CH615174A5 - Process for the preparation of novel substituted N-[1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-phenylpiperazines - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Aus der DE-OS 1 670 144 ist es bereits bekannt, dass Verbindungen der Formel II
Ar - CK„ -
(II)
worin
Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander anel-lierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer, gesättigter oder aromatischer Ring sein kann; und
Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, die in der DE-OS 1 670 144 selbst nicht beschrieben sind, und ihre physiologisch verträglichen Säureädditions-salze neben der zentraldepressiven Wirkung auch eine ausgezeichnete blutfettspiegel- und cholesterinsenkende Wirkung aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2 136 929 bekannten Verbindungen noch überlegen.
30 Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durch-35 geführt. Von den Ausgangsverbindungen der Formel III sind diejenigen bevorzugt, bei denen Hai Chlor bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechen-40 des, aus l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-brompropanon(2) durch Umsetzung mit einem N-(subst. Phenyl)-piperazin gewonnenes N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl]-N'-(subst. phe-nyl)-piperazin nach dem Verfahren der JP-PS 23 412/64 reduziert und das erhaltene N-[l-3,4-MethylendioxyphenyI]-l-45 -hydroxypropyl(2)-N'-(subst. phenyl)-piperazin auf übliche Weise, beispielsweise nach dem Verfahren der DE-AS 1 212 973 mit SOCl2 oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963/S. 1385 mit PC15 halogeniert.
Zur Überführung der Verfahrensprodukte in ihre physio-50 logisch verträglichen Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise die folgenden Säuren: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CH(CH3)-55 Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen, wie auch von optisch aktiven Antipoden, vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von, die -CH(CHq-) Gruppierung bereits enthaltendem, optisch aktivem Aus-60 gangsmaterial ausgeht oder indem man die Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Wein-säure oder Bromcampfersulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
65 Wie bereits erwähnt, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I neben einer guten zentraldepressiven Wirkung eine ausgezeichnete blutfettspiegel- und cholesterinsenkende Wirkung auf und können des
3
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halb in Präparaten zur Senkung des Blutfettspiegels Verwendung finden.
Die Toxizität der Verbindungen der Formel I ist sehr ge-. ring, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt.
Als Tagesdosis kommt eine Menge von 25 bis 75, vorzugsweise 40 bis 60 mg in Betracht. Als 1- bis 5-mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kömmt dementsprechend eine Menge von 5 bis 75 mg in Betracht.
Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrom-bosen können die Verbindungen der Formel I auch mit Co-ronardilatatoren, z.B. Dipyridamol (= 2,6-Bis-(diäthanolami-no)-4,8-dipiperidino-[5,4-d]-pyrimidin), kombiniert werden, wobei eine Tagesdosis von 50 bis 150 mg (Einzeldosis 10 bis 150 mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt.
Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe üblicher Konfektionierungsmethoden zu Arzneimitteln der entsprechenden Indikation verarbeitet werden. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen, gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können.
Den Tabletten können neben den in der Galenik üblichen Hilfs- und Trägerstoffen noch Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes beigefügt werden. Ausserdem können die Tabletten auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die bei Tabletten üblichen galenischen Hilfsstoffe verwendet werden können.
Unter Verwendung von Verbindungen der Formel I hergestellte Säfte können zusätzlich noch Süssungsmittel oder geschmacksverbessernde Mittel enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, Netzmittel oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Für die orale Applikation geeignete Kapseln können bei-5 spielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Ver-io mischen der Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen, mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie 15 zu beschränken.
Beispiel
N-[l~(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(2-methyl--4-methoxyphenyl)-piperazin • HCl
20
25,7 g (0,1 Mol) 3,4-Methylendioxy-brompropiophenon werden in 200 ml abs. Toluol mit 41,2 g (0,2 Mol) 4-Meth-oxy-2-methylphenylpiperazin zum 3',4'-Mèthylendioxy-2-[4--(4-methoxy-2-methylphenyl)-piperazino]-propiophenon (Fp.: 25 116 bis 118°C) umgesetzt. 35 g dieser Verbindung werden mit Natriumborhydrid (7 g) in Alkohol zu l-(3,4-Methylen-dioxyphenyl)-2-[4-(4-methoxy-2-methylphenyI)-l-piperazino]-propanol (Fp.: 124 bis 126°C) reduziert.
25 g dieser Verbindung werden in 200 ml Acetonitril 30 gelöst und bei Raumtemperatur mit 17 g Phosphorpenta-chlorid umgesetzt. Man rührt etwa 1 Stunde lang weiter,
wobei das Dihydrochlorid des l-(3,4-Methylendioxyphe-nyl)-2-[4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-l-piperazino]-chlor-propan, Fp.: 246 bis 249°C, ausgefällt wird.
35 9,5 g dieses Salzes werden in 50 ml Methanol nach Zugabe von 4,9 g Dimethylanilin und Raneynickel hydriert. Man erhält die Titelverbindung in guter Ausbeute (79% d. Th.).
Das Monohydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 256 bis 259°C.
v
Claims (2)
- 6151742PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer, racemischer oder optisch aktiver, substituierter N-[-l-(3,4-Methylendioxyphe-nyl)-propyl-(2)]-N'-phenylpiperazine der Formel ICH-. /i'Vworin entweder Ri und R2 Chlor oder Ri Methyl und R2 Methoxy bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIIHai0)15CH., , ,I V\CIÏ—CH-N N(III)worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I mittels optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optisch aktiven Antipoden auftrennt.
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