HU176754B - Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines - Google Patents
Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines Download PDFInfo
- Publication number
- HU176754B HU176754B HU75BO1570A HUBO001570A HU176754B HU 176754 B HU176754 B HU 176754B HU 75BO1570 A HU75BO1570 A HU 75BO1570A HU BO001570 A HUBO001570 A HU BO001570A HU 176754 B HU176754 B HU 176754B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bracket
- formula
- compound
- defined above
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 abstract description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RVMKZYKJYMJYDG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RVMKZYKJYMJYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HFKHFMWMKUNLQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-bromopropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)C1=CC=C2OCOC2=C1 HFKHFMWMKUNLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű racém vagy optikailag aktív, új l-fenil-4-(propil-2)-piperazinok és savaddíciós sóik előállítására.
Az 1 általános képletben Rj és R2 klóratomot jelentenek, vagy R] metilcsoportot és R2 metoxicsoportot jelent.
Ismeretes az 1 670 144 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból, hogy a II általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben Ar olyan két egymással összekapcsolt gyűrűből álló aromás csoportot jelent, amelyek közül az a gyűrű, amely a molekula többi részéhez nem kapcsolódik, izo- vagy heterociklusos telített vagy aromás gyűrű lehet, és Rj és R2 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot jelent —, valamint savaddíciós sóiknak a központi idegrendszerre gyakorolt értékes depresszív hatásuk van.
Azt találtuk, hogy az 1 670 144 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban (156 575 In. magyar szabadalmi leírás) le nem írt, fent említett I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik azonkívül, hogy a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakorolnak, még a vér zsírszintjének és koleszterintartalmának csökkentését is kitűnően befolyásolják; és ennek megfelelően gyógyszerkészítményekben a vér zsírszintjének csökkentésére használhatók. Ebben a tekintetben felülmúlják még a 2 136 929 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert vegyületeket is. Napi adagként 25— 75 mg, előnyösen 40—60 mg mennyiség használható. Ennek megfelelően a napi egy-öt alkalommal beadható egyszeri adag 5—75 mg lehet.
A találmány szerinti új vegyületek farmakológiai hatását az 1 670 144 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyületek jellegzetes képviselőivel összehasonlítva vizsgáltuk.
Központi idegrendszeri hatás
A vizsgálatokat NMRI törzsből származó egerekkel végeztük. A csúszási vizsgálatnál az állatokat ferde üveglapra helyeztük, és megfigyeltük, hogy milyen adagnál csúsznak meg, azaz kapaszkodás) reflexük megszűnik. Az ataxia-vizsgálatnál azt az adagot határoztuk meg, amelyik beadására ataktikus járás lép fel. A vegyületeket perorálisan szuszpenzióban nyelőszondán adtuk be. A kiértékelést az ún. „probit módszerrel végeztük. Az eredményekből kitűnt, hogy a találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekhez viszonyítva a központi idegrendszerre rendkívül kis mértékben hatnak, és ez koleszterin-szintet csökkentő tulajdonságuk szempontjából rendkívül kedvező.
Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
| Vegyület ' | Csúszási vizsgálat | Ataxia ED30 tag/kg |
| 1. Ismert vegyületek N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propii-2]-N’-(2-klór-fenil)-piperazin (A) | 2,2 | 2,2 |
| N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil- -2]-N’-(2-metoxi-fenil)-piperazin (B) | >14 | 1 39 |
| N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin (C) | 25 | i 105 |
| II. Találmány szerinti vegyületek N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil- -2]-N’-(2,4-diklór-fenil)-piperazin (D) | 190 | i 160 |
| N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-metil-4-metoxi-fenil)-piperazin (E) | 960 | 120 |
Koleszterin-szintet csökkentő hatás
A vizsgálatokat a fenti A—E vegyületekkel és a gyógyászati gyakorlatban bevált 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészterrel (Clofibrate) végeztük Chbb: Thom (SPF) törzsből származó, 85 db, átlagosan 250 g-os hím patkányon. Az állatokat elkülönítve standard körülmények között tartottuk és a 3 hetes vizsgálati perió dus alatt a koleszterin-szintet hetenként határoztuk meg. A vérvétel napjától eltekintve táplálékot és vizet szükség szerint kaptak. Az adagolás naponta perorálisan gyomorszondával történt. 15 állatból álló kontroll 5 csoport fiziológiás nátriumklorid-oldatot kapott, az A vegyületből 10 állat 25 mg/kg-ot, a B vegyületből 15 állat 50 mg/kg-ot, a C vegyületből 15 állat 50 mg/kg-ot, és a D és E vegyületből 10—10 állat 25—25 mg/kg-ot kapott, míg a Clofibrate adagja 10 állatnál 300 mg/kg 10 volt.
A vérszérum össz-koleszterin tartalmát mg/100 miben Liebermann—Burchard-féle analizátorral [J. Levine és munkatársai, Technicon-Symposium, 1. kötet, 25 (1967)] mértük.
Az eredményekből kitűnt, hogy az összes vizsgált vegyület a 0,9%-os nátriumklorid-oldattal kezelt kontroll csoporthoz képest a koleszterin szintet csökkenti, azonban a hatáserősség tekintetében rendkívül nagy különbségek mutatkoznak. Míg a B vegyület 50 mg/kg 20 adagban lényegesen gyengébb hatásúnak bizonyult a 300 mg/kg mennyiségben beadott Clofibrate-nél, rendkívül kiemelkedő hatásúnak mutatkozott a D és E vegyület 25 mg/kg mennyiségben. A B és C vegyület 27— 41%-ban csökkentette a koleszterin-szintet, a Clofibrate 25 45%-ban és a D és E vegyület 78, illetve 87%-ban csökkentette.
A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.
Átlagos össz-koleszterin (mg/100 ml)
| Napok száma | i Kontroll ! | B | c | A | D | E | Clofibrate | |
| θ | X | i 110,3 ' | 112,9 | 107,3 | 88,3 | 96,7 | 97,9 | 108,5 |
| s | 9,7 | 20,2 | 16,5 | 13,1 | 19,4 | 16,0 | 20,7 | |
| 8 ; | X | 101,8 | 87,3 | 71,2 | ; 31,7 | 27,5 | 35,2 | 73,0 |
| s | 12,7 | 19,7 | 15,4 | 7,5 | 7,2 | 6,7 | 23,5 | |
| 14 | X | 97,1 | 86,3 | 61,7 | 1 24,3 | 12,5 | 21,3 | 50,8 |
| s | 8,6 | 16,1 | 20,1 | , 8’9 | 1,5 | 5,4 | 5,6 | |
| 21 ! | X | 101,6 | 82,1 | i 63,5 | 26,2 | 13,0 | 21,2 | 60,0 |
| s | 10,3 ; | 17,4 | 34,2 | 10,0 | 2,9 | 6,0 | 19,6 |
Az Γ általános képletű hatóanyagok toxicitása nagyon csekély, és ebből következik, hogy terápiás indexük rendkívül kedvező.
A koszorúér-trombózis profilaktikus kezelésére az I általános képletű vegyületeket koszorúértágítókkal együtt, például dipiridamollal, vagyis 2,6-bisz(dietanolamino)-4,8-dipiperidino[5,4-d]pirimidinnel kombinálva alkalmazhatjuk, és ilyenkor a koszorúértágító napi adagja 50—150 mg (és az egyszeri adag 10—150 mg) lehet.
A hatóanyagok feldolgozása gyógyszerkészítményekké ismert módon hajtható végre. A szokásos gyógyszerkészítmények, például a tabletták, drazsék, emulziók, porok, kapszulák vagy késleltetett hatású készítmények a szokásos gyógyszerészi segédanyagokkal össze ke verten, a szokásos módszerek segítségével állíthatók elő. A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal.
például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztató anyagokkal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást előidéző szerek kel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze.
A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően a drazsékat a tabletták előállításával analóg módon készült magokból állítjuk elő, és a drazsébevonathoz szokásosan használt anyaggal, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be a magokat. A késleltetett hatás elérésére vagy összeférhetetlenség elkerülésére a drazsémag is több rétegből állhat. A késleltetett hatás elérésére a drazsébevonat hasonlóképpen több rétegből állhat, és erre a célra a tablettáknál említett segédanyagokat alkalmazhatjuk.
A szörpök a találmány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt édesítőszerrel, például szacharinnal, ciklamáttal, glicerinnel vagy cukorral, valamint ízjavítószerrel, például aromás anyagokkal, vaníliavagy narancskivonattal együtt tartalmazzák. Ezenkívül szuszpendáló- vagy töltőszereket, például nátriumkarboximctilcellulózt, nedvesitőszereket, például zsíralkoholok és etiléndioxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például p-hidroxibenzoátot adhatunk hozzá. 5
A hatóanyagot vagy hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners vivőanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltve lezárjuk.
Alkalmas végbélkúpokat például hatóanyagnak vagy hatóanyagkombinációnak a szokásos vivőanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival valóelkeverésével állíthatunk elő.
Az új vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
a) Egy III általános képletű piperazinvegyületbe — ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek — egy l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-csoportot viszünk be, például oly módon, hogy egy III általános képletű ve- 20 gyületet elektrofil l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2származékkal, például l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-kloriddal, -bromiddal, -meziláttal vagy -toziláttal savlekötőszer jelenlétében reagáltatunk, vagy egy III általános képletű vegyületet l-(3,4-metiléndioxi-fenil)- 25 -propán-2-onnal redukálószer, például katalitikusán aktivált hidrogén vagy fémhidrid, például lítiumalumíniumhidrid vagy nátriumbórhidrid jelenlétében redukálunk.
b) Egy IV általános képletű, halogénatomot tartalmazó vegyületet — ebben a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent — katalitikusán aktivált hidrogénnel reagáltatunk.
c) Egy V általános képletű vegyületet —ebben a kép- 35 letben Q [a] képletű csoportot vagy [b] általános képletű csoportot (ahol Rt és R2 a fenti jelentésűek) és X anionosan könnyen lehasítható csoportot, például halogénatomot vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportot jelent —· egy VI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Q] az [a] vagy a [b] képletű csoportot jelentheti, de jelentésének Q-tól eltérőnek kell lennie — reagáltatunk.
d) Egy VII általános képletű kétszeresen helyettesített etilén diamint — ebben a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek — egy VIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — alkilezünk.
A b)—d) eljárásokat célszerűen savlekötőszer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek előállításának egy további módszere a következő:
e) Egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R( és R2 a fenti jelentésűek, és A egy —COCH2-, —CO—CO- vagy —CH2—CO- képletű csoportot jelent — fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel redukálunk.
Az I általános képletű vegyületek még a további módszerrel is elöállíthatók:
f) Egy X általános képletű vegyületet — ebben a kép- letben R( és R2 a fenti jelentésűek — egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. Ezt a reakciót is előnyösen savlekötőszer jelenlétében és melegítés közben hajtjuk végre. 65
Az a)—f) eljárásokban kiindulási anyagként használt vegyületek részben ismertek. Az eddig ismeretlen vegyületek az ismert módszerek segítségével könnyen elöállíthatók. Alkalmas módszerek például a HoubenWeyl 1. és 2. kiadásában találhatók.
A III általános képletű vegyületeket például a J. Am. Chem. Soc., 76, 1853 (1954) és J. Med. Chem., 8, 332 (1965) közlemények szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az elektrofil l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-szárma10 zékokat, például az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-kloridot, -bromidot, -tozilátot vagy -mezilátot észterezéssel l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-olból állíthatjuk elő (lásd az 1. példát), míg az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-ont például az Org. Synth. Coll., IV.
kötet, 573. szerinti módszerrel kaphatjuk.
A IV általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-l-bróm-propán-2-ont egy N-(szubsztituált fenil)-piperazinnal reagáltatunk, és a kapott N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)]-N’-(szubsztituált fenil)-piperazint a 23 412/1964. számú japán szabadalmi leírás szerint redukáljuk, majd a kapott N-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-l-hidroxi-propil-2]-N’-(szubsztituált fenil)-piperazint szokásos módon, például az 1 212 973 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat szerinti eljárással tionilkloriddal vagy a J. Chem. Soc. (London) 1385 (1963) közlemény szerinti eljárással foszforpentakloriddal halogénezzük.
A c) eljárásban kiindulási anyagként használt V általános képletű bisz([3-haíogénetil)-amin úgy állítható elő, 30 hogy a Q-NH2 általános képletű amint — ebben a képletben Q a fenti jelentésű — etilénoxiddal, illetve halogénetanollal reagáltatjuk, és az így kapott bisz-(3-hidroxietil)-amint tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk.
A VI és VII általános képletű kiindulási vegyületeket például az 1 212.973 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban leírt módszerek alkalmazásával és a VIII, illetve IX általános képletű vegyületeket rész40 ben a megfelelő glikolok észterezésével, részben a megfelelő alkének halogénaddíciójával vagy a megfelelő alkánokon hidrogénatomnak klóratommal való helyettesítésével állíthatjuk elő. A IX általános képletű kiindulási vegyületek például a J. Med. Chem., 7, 154—158 45 (1964) cikk szerinti módszerrel állíthatók elő, és a X általános képletű vegyületeket előnyösen bejelentésünk szerinti a) eljárásváltozattal analóg módon kapjuk, de a III általános képletű vegyületeket 3,4-metiléndioxi-fenil-származék helyett 3,4-dihidroxi-fenil-propiI-2-szár50 mazékkal reagáltatjuk.
Az I általános képletű vegyületek —CH(CH3) képletű csoportján aszimmetrikus szénatom van, és ennek következtében racemátok vagy optikailag aktív antipó55 dók alakjában fordulhatnak elő. Az optikailag aktív vegyületeket úgy nyerhetjük ki, hogy az a)—f) eljárásváltozatokban kiindulási anyagokként a már —CH(CH3) képletű csoportot tartalmazó optikailag aktív vegyülete60 két használjuk, vagy az a)—f) eljárásváltozatokban kapott racemátokat optikailag aktív savakkal, például dibenzoil-D-borkősavval vagy brómkámforszulfonsawal reagáltatva diasztereoizomer sóvá alakítjuk, és ezt frakcionált kicsapással vagy frakcionált kristályosítással választjuk szét.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon, például alkalmas savakkal reagáltatva, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az erre a célra alkalmas sav például sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, borostyánkősav vagy borkősav lehet.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
N-[l -(3,4-Metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N ’-(2-metil-4-metoxi-fenil)-piperazin és sója
29,0 g (0,14 mól) N-(2-metil-4-metoxi-fenil)-piperazint, valamint az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propán-2-olból és mezilkloridból kapott 41,5 g (0,16 mól) 1-(3,4- 20 -metiléndioxi-fenil)-propanol-2-metánszulfonátot 44 g vízmentes káliumkarbonáttal 250 ml xilolban visszafolyatás közben 7 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot vizes-metanolos sósavból átkristályosítva a cím szerinti ve- 25 gyület hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja 256— 259°.
2. példa
Drazsék
Egy drazsé tartalma:
N-[l-(3’,4’-Metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-metil-4-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid 40mg
2,6-bisz(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin 70mg kukoricakeményítő 60mg szék, kalciumfoszfát 50mg magnéziumsztearát 3mg oldható keményítő 3mg kolloid kovasav 4mg
230 mg
Előállítás:
A hatóanyagokat a segédanyagok egyrészével összekeverjük, majd a keményítő vizes oldatával összegyúrjuk, és szokásos módon granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok megmaradt részével összekeverjük, és 380 mg súlyú drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat szokásos módon talkum, cukor és arab mézga bevonattal látjuk el.
2. példa
N-[l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2,4-diklór-fenil)-piperazin és sója
32,5 g (0,14 mól) N-(2,4-diklór-fenil)-piperazin, 41,5 g (0,16 mól) l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propanol-2-metánszulfonsavészter és 44 g vízmentes káliumkarbonát keverékét 250 ml xilolban visszafolyatás közben 7 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 259—263°.
Gyógyszerkészítmények
1. példa
Tabletták
Egy tabletta tartalma :
| N-[ 1 -(3 ’,4’-Metiléndioxi-fenil)-propiI-2]-N ’- | |
| -(2,4-diklór-fenil)-piperazin-hidroklorid | 50 mg |
| tejcukor | 50 mg |
| kukoricakeményítő | 93 mg |
| szekunder kalciumfoszfát | 47 mg |
| oldható keményítő | 3 mg |
| magnéziumsztearát | 3 mg |
| kolloid kovasav | 4 mg |
| 250 mg | |
| Előállítás: |
A hatóanyagot a segédanyagok egyrészével összekeverjük, majd a keményítő vizes oldatával összegyúrjuk, és szokásos módon granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok megmaradt részével összekeverjük, és 250 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
3. példa
Száraz kapszulák
Az alább felsorolt alkotórészeket tartalmazó, perorális adagolásra alkalmas zselatinkapszulákat ismert módon állítjuk elő úgy, hogy a kapszulákat a száraz porral megtöltjük és lezárjuk.
N-[l-(3’,4’-Metiléndioxi-fenil)-propil-2]-N’-(2-metil-4-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid iners szilárd hígítóanyag 60 mg (keményítő, laktóz vagy kaolin) 240 mg
300 mg
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás koleszterin-szintet csökkentő általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben Rj és R2 klóratomot vagy Rj metil- és R2 metoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogya) egy III általános képletű vegyületbe — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — az l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propil-2-csoportot bevisszük, vagyb) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és Hal klór-, brómvagy jódatomot jelent — katalitikusán gerjesztett hidrogénnel kezelünk, vagy ej egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol R] és R2 a fenti jelentésűek, és X anionosan könynyen lehasítható csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot jelent — egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Qi jelentése [a] képletű csoport, ha Q [b] általános képletű csoport, s [b] általános képletű csoport, ha Q [aJ képletű csoport — reagáltatunk, vagyd) egy VJI általános képletű kétszeresen helyettesített etilén-diamint — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — egy VIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagye) egy IX általános képletű vegyületet — ebben a kép- 5 létben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és A —CO—CH2-, —CO—CO- vagy —CH2—CO-csoportot jelent — redukálunk, vagyf) egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — reagáltatunk, és bármely eljárásváltozattal kapott vegyületet kívánt esetben egy optikailag aktív savval optikai antipódjaira szétválasztjuk, és/vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2442158A DE2442158C3 (de) | 1974-09-03 | 1974-09-03 | Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176754B true HU176754B (en) | 1981-05-28 |
Family
ID=5924765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU75BO1570A HU176754B (en) | 1974-09-03 | 1975-09-02 | Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52287A (hu) |
| AT (1) | AT344699B (hu) |
| BE (2) | BE833002A (hu) |
| BG (1) | BG26381A3 (hu) |
| CA (2) | CA1063027A (hu) |
| CH (1) | CH615174A5 (hu) |
| CS (1) | CS192521B2 (hu) |
| DD (1) | DD124118A5 (hu) |
| DE (1) | DE2442158C3 (hu) |
| DK (1) | DK137387C (hu) |
| ES (5) | ES440630A1 (hu) |
| FI (1) | FI60006C (hu) |
| FR (1) | FR2283682A1 (hu) |
| GB (3) | GB1521052A (hu) |
| HU (1) | HU176754B (hu) |
| IE (2) | IE41667B1 (hu) |
| IL (2) | IL48033A (hu) |
| LU (2) | LU73316A1 (hu) |
| NL (1) | NL7510319A (hu) |
| NO (1) | NO142911C (hu) |
| NZ (1) | NZ178566A (hu) |
| PH (1) | PH13631A (hu) |
| PL (1) | PL95233B1 (hu) |
| RO (1) | RO68380B (hu) |
| SE (1) | SE419084B (hu) |
| YU (1) | YU37164B (hu) |
| ZA (2) | ZA755601B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109307U (hu) * | 1978-01-19 | 1979-08-01 | ||
| US4647606A (en) * | 1982-12-27 | 1987-03-03 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Blend of rapid set asphaltic emulsion with slow set asphalt emulsion |
| HU187229B (en) * | 1983-04-14 | 1985-11-28 | Koezponti Valto Hitelbank | Method for producing fodder increasing yield or additional fodder composition |
| AUPN359095A0 (en) * | 1995-06-19 | 1995-07-13 | Mount Shamrock Pty Ltd | Saw system |
-
1974
- 1974-09-03 DE DE2442158A patent/DE2442158C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-08-13 FI FI752288A patent/FI60006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-25 AT AT653875A patent/AT344699B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-28 RO RO83281A patent/RO68380B/ro unknown
- 1975-09-01 BG BG030900A patent/BG26381A3/xx unknown
- 1975-09-01 CS CS755930A patent/CS192521B2/cs unknown
- 1975-09-01 DD DD188118A patent/DD124118A5/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB3218/78A patent/GB1521052A/en not_active Expired
- 1975-09-02 GB GB36147/75A patent/GB1521051A/en not_active Expired
- 1975-09-02 BE BE159686A patent/BE833002A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 PL PL1975183066A patent/PL95233B1/pl unknown
- 1975-09-02 IL IL48033A patent/IL48033A/xx unknown
- 1975-09-02 HU HU75BO1570A patent/HU176754B/hu unknown
- 1975-09-02 DK DK393775A patent/DK137387C/da active
- 1975-09-02 IL IL48036A patent/IL48036A/xx unknown
- 1975-09-02 NL NL7510319A patent/NL7510319A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-02 ES ES440630A patent/ES440630A1/es not_active Expired
- 1975-09-02 JP JP50106441A patent/JPS52287A/ja active Pending
- 1975-09-02 SE SE7509746A patent/SE419084B/xx unknown
- 1975-09-02 YU YU2219/75A patent/YU37164B/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB36152/75A patent/GB1514546A/en not_active Expired
- 1975-09-02 NO NO753020A patent/NO142911C/no unknown
- 1975-09-02 BE BE159687A patent/BE833003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-03 ZA ZA755601A patent/ZA755601B/xx unknown
- 1975-09-03 PH PH17540A patent/PH13631A/en unknown
- 1975-09-03 ZA ZA755602A patent/ZA755602B/xx unknown
- 1975-09-03 LU LU73316A patent/LU73316A1/xx unknown
- 1975-09-03 IE IE1929/75A patent/IE41667B1/en unknown
- 1975-09-03 CA CA234,708A patent/CA1063027A/en not_active Expired
- 1975-09-03 IE IE1930/75A patent/IE43338B1/en unknown
- 1975-09-03 NZ NZ178566A patent/NZ178566A/xx unknown
- 1975-09-03 LU LU73317A patent/LU73317A1/xx unknown
- 1975-09-03 FR FR7527056A patent/FR2283682A1/fr active Granted
- 1975-09-03 CA CA234,707A patent/CA1061343A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-12-03 ES ES453932A patent/ES453932A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453934A patent/ES453934A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453935A patent/ES453935A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453933A patent/ES453933A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-07 CH CH425779A patent/CH615174A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| DK166149B (da) | Antipsykotiske 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne | |
| JPS5915911B2 (ja) | インドリン化合物の製造法 | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| EP0029707B1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| US3752810A (en) | Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2) | |
| HU176754B (en) | Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| GB2073747A (en) | Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU203887B (en) | Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them | |
| JPH0441149B2 (hu) | ||
| FI76794C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. | |
| AU594840B2 (en) | 1-aryloxy-3-amino-2-propanols | |
| US3846549A (en) | Pharmaceutical compositions containing an n-(1-bicyclic aryl-propyl -2)-n-phenyl-piperazine | |
| US3314970A (en) | Pykrolidino ketones | |
| US4010158A (en) | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts | |
| HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
| GB2043060A (en) | 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| JPS587635B2 (ja) | インドリンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| US3812126A (en) | (1-(4-(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1-piperazinyl)-alkyl)-3-alkyl-2-imidazolidinones | |
| US4220659A (en) | 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes and salts thereof |