FI60006C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2))-n'-(substituerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2))-n'-(substituerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI60006C FI60006C FI752288A FI752288A FI60006C FI 60006 C FI60006 C FI 60006C FI 752288 A FI752288 A FI 752288A FI 752288 A FI752288 A FI 752288A FI 60006 C FI60006 C FI 60006C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylenedioxyphenyl
- general formula
- propyl
- piperazine
- substituted phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical class [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 (4-methylenedioxyphenyl) propyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 4
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXFYAFDHWSXVLU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-Methylenedioxyphenyl)-propane-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 PXFYAFDHWSXVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLDPUKTWZCCTM-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1C(C(N(CC1)C(C)(C)C1=CC2=C(C=C1)OCO2)=O)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C(C(N(CC1)C(C)(C)C1=CC2=C(C=C1)OCO2)=O)=O YMLDPUKTWZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ESr^l ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu ,πηπ LBJ (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 600 06 c (45) iri·: ^ v ^ (51) Kv.ik.Wci.3 C 07 D 405/06 SUOM I —FI N LAN D (21) Pit.nttihtk.mui-P.t.nttnrfkninj 752288 (22) Hakamitpilvl — An*eknlr>gsdk( 13*08.75 (23) AlkupUvt — Gllti|h«tsda| 13.08.75 (41) Tullut JulklMlul — Bllvlt offantllg 0U . 03.76
Patentti· ja rekisterihallitut .... , „ . . , .
\ (44) NthUvikalpanon ja kuuL|ulkiloin pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Amökan utlajd och utl.»krift«n pubik«r»d 31.07.8l (32)(33)(31) Fyy^etty «tuoikaut —Begird prlorltat 03.09.71+
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 21+1+2158.7 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland (DE) (72) Ernst-Otto Renth, Ingelheim, Anton Mentrup, Ingelheim, Kurt Schromm, Ingelheim, Wilhelm Frölke, Ingelheim, Saksan LiittotasavaLta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden N-/I-(3»l+-metyleenidioksifenyyli)-propyyli(2)7-N’-(substituoitu fenyyli)piperatsiinien ja niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farraa-kologiskt värdefulla Ν-/Ϊ-(3 ,l+-metylendioxifenyl )propyl (2 )7-N’-(substi-tuerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden N-/l-(3,4 -metyleenidioksifenyyli)-propyyli(2^7~Ν'(substituoitu fenyyli)piperatsiinien/ joilla on yleiskaava I
CHq jossa joko ja R2 tarkoittaa klooria tai R^ tarkoittaa metyyliä ja R2 metoksia, sekä niiden fysiologisesti sopivien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan voidaan uusia yhdisteitä valmistaa seuraavasti: 2 60006 a) yleiskaavan III mukaisen (2,4-substituoitu fenyyli)-piperatsiinin h- *\ / ——r2 111 R1 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida 1- (3,4-metyleenidioksifenyyli)propanoni(2)-kloridin, -bromidin -mesylaatin tai -tosylaatin kanssa happoa sitovan aineen kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, b) annetaan yleiskaavan III mukaisen (2,4-substituoitu fenyyli)-piperatsiinin reagoida 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)propanoni(2):n kanssa pelkistävän aineen, kuten katalyyttisesti aktivoidun vedyn tai metallihydridien (esimerkiksi litiumalumiinihydridin tai natrium-boorihydridin) läsnäollessa, tai että c) käsitellään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä yleiskaavan IV mukaista l-halogeeni-l-.(3,4-metyleenidioksifenyylij -2-fenyyli-piperatsino-propaania CH^ I / \ /~\ \XJ Ha.
jossa R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai että d) yleiskaavan V mukainen 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)- 2- /bis (/J-substituoitu etyyli) -amino/propaani 3 60006 CHo (°^X"CH2~™~N~ICH2~CH2~x>2 (V) jossa R.^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on helposti anionisesti poislohkaistavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhirä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen aniliinin kanssa r2—NH2 (VI) jossa ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä tai että e) sekundäärinen, yleiskaavan VII mukainen diamiini CHo 1 -J~\_ ch-nh-ch2-ch2-nh-v 7— r2 '0^ R, (VII) jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen ebaaniy hdisteen kanssa x - ch2 - ch2 - X (VIII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että f) pelkistetään yleiskaavan IX mukaista 1-(fenyyli)-4-(3,4-metyleeni-dioksifenyyli-isopropyyli)-piperatsiinidioni-2,3:a 0 0
ch3 I I
I /—c\ f\ o^w h R! 4 60006 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä tai että g) yleiskaavan X mukainen N-[l-(3,4-dihydroksifenyyli)-propyyli-2J-N'-fenyyli-piperatsiini ch3 h°YYch^-ch-0—,s jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen metaaniyhdisteen kanssa
X - CH2 - X
(31) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jollakin edellä olevalla menetelmällä saatu yhdiste haluttaessa muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla keksinnön mukaiset aineet tavalliseen tapaan reagoimaan sopivien happojen kanssa. Tähän sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, meripihka-happo, ja viinihappo.
patenttijulkaisussa DT-PS 16 70 144 on jo tunnettua, että yleiskaavan Il mukaisilla yhdisteillä CH3
Ar ch-L-Q-q^ 'm jossa Ar on aromaattinen ryhmä, jossa on kaksi toisiinsa liittynyttä rengasta, jossa rengas, joka ei ole sidottu muuhun molekyyliin, voi olla iso- tai heterosyklinen tyydytetty tai aromaattinen rengas, ja Rl ja r2 tarkoittavat vetyä, halogeenia, CFg-ryhmää tai alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuo- ς 60006 5 loilla on arvokkaita keskushermostoa depressoivia ominaisuuksia.
Nyttemmin on havaittu, että edellä mainitun kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on keskushermostoa depressoivan vaikutuksen lisäksi myös erinomainen verenrasvakuvaa ja kolesteriiniarvo a laskeva vaikutus, ja siten niitä voidaan käyttää verenrasvakuvan laskemiseen tarkoitetuissa preparaateissa.
Tässä suhteessa ne ovat vielä parempia kuin patenttijulkaisusta DT-OS 21 36 929 tunnetut yhdisteet. Sopiva päiväannos on 25 - 75, parhaiten 40 - 60 mg. 1-5 kertaa päivässä annettava yksittäisannos on siten 5-75 mg.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on erittäin vähäinen, joten niillä on erittäin suotuisa terapeuttinen Indeksi.
Koronaaritromboosin profylaktiseen hoitoon tarkoitetut yleiskaavan I mukaiset tehoaineet voidaan yhdistää myös koronaaridilataattorin kanssa, esimerkiksi dipyridamolin (= 2,6-bis-(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-/5,4-d7’-pyrimidiinin) kanssa, jolloin päiväannos on 50 - 150 mg (yksittäisannos 10 - 150 mg) koronaaridilataattoreille.
Farmakologiset vertailukokeet.
Seuraavassa on kuvattu farmakologisia vertailukokeita, joissa on käytetty seuraavien merkintöjen mukaisia tekniikan tasosta tunnettuja sekä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä: I. Tekniikan taso
Me 358 = N/l-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli (2)_7-N'-(2-kloorifenyyli)-piperatsiini,, GB-PS 1 176 672
Me 317 = N/l-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli (2)J?-N'-(2-metoksifenyyli) , DT-OS 16 70 .144
Me 318 = N/l-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli(2)-7-N'-(2,6-dimetyylifenyyli), DT-OS 16 70 144 6 60006 II. Keksinnön mukaan valmistettuja
Ren 88: N-[l-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli(2)J-N' -(2,4-dikloori fenyyli)-piperatsiini
Ren 89: N-Cl-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli(2)J-N'-(metyyli-4-metoksifenyyli)-piperatsi ini
Kokeissa käytettiin NMRI-hiiriä, jotka asetettiin kaltevalle lasilevylle ja tarkkailtiin millä koeyhdisteen annosmäärällä koe-eläimet alkoivat liukua, eli siis niiden paikallaan pysymisrefleksi alkoi heikentyä. Ataksiakokeessa selvitettiin se annosmäärä, jolla alkoi esiintyä ataktista eli kooridnoimatonta liikettä. Kokeet, joiden tulokset on arvioitu niinsanotulla "Probif-menetelmällä, osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat heikommin keskushermostoon vaikuttavia kuin tekniikantason yhdisteet. Koetulokset on annettu seuraavassa taulukossa 1:
Taulukko 1
Liukukoe Ataksia ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg)
Me 358 2,2 2,2
Me 317 14 39
Me 318 25 105
Ren 88 190 160
Ren 89 690 120 2. Yhdisteiden kolesteriinia alentava vaikutus
Kokeissa käytettiin koe-eläiminä 85 koiraspuolista rottaa, joiden paino oli noin 250 g. Koe-eläimiä pidettiin erillään ja veren näytteiden ottopäiviä lukuunottamatta niillä oli vettä ja ravintoa vapaasti käytettävissä. Koeyhdistettä annettiin koe-eläimille vatsa-sondin kautta. Kokeissa käytetiin vertailueläiminä koe-eläinryhmää, joille annettiin pelkästään fysiologista suolaliuosta ja koe-eläiminä eläinryhmää, joille annettiin lipidiä alentavaa Clofibrate-val-mistetta. Yhdisteitä annosteltiin seuraavasti: 7 60006
Yhdiste _Annos _Eläinten lukumäärä
Fysio1.
NaCl-liuos Vertailu 15
Me 317 50 mg/kg 15
Me 318 25 mg/kg 15
Me 358 25 mg/kg 10
Ren 88 25 mg/kg 10
Ren 89 25 mg/kg 10 "Clofibrate" 300 mg/kg 10 "Clofibrate" = 2-(4-kloorifenoksi)-2-metyyli-propionihappoetyyliesteri. Koeaika oli 3 viikkoa jolloin viikon välein mitattiin seerumin kolesteriinipitoisuus, joka analysoitiin auto-analyser-laitteella (Liebermann-Burchard, Lit.: J. Levine et ai. Technicon-Symposium, 1967, Voi. 1, S 25).
Kokeen alussa (päivä 0) mitattiin kaikkien eläinten kokonaiskoles-teripitdsuus veressä ja myöskin koepäivinä 8, 14 ja 21.
Kokeissa saadut arvot on esitetty taulukossa 2.
8 60006 οι 4-> Ιβ Β1 Ο ΙΑ 00 \ο Ο so L ' · * mm · · · ·
J3 CO O <*» W O SO O OS
f ON· P. N IA (O H
H- —S
O
O
σ> σι © cm n* « ♦ cmo CO * m mm m m » m
N «O LO 10 H IA rt 1C
C OI »H . CO (M CM
V
rs OH
S
O — M ·'" — " ...... " " .....— .1
O
H
^ CO N .<· LO CM LO VO O O)
Sr CO · m mm mm mm
O « 9 NN N H <n CM
C O* *1 (M ' »rt rrt W 0)
S
VJ
•H
O —- I » — »HM· — — — '! u
5“ CO n rrt N» IA ro CT» CM O
S LO · · mm m m mm' μ <n oo ro »-· n* « co so o
Mia oo r-ι ro «M «M »rt M ·Η g) X mr O CO “
X «I
3 “__
rt C
3 -rt
H -rt 00 ro LO CM *· N» rrt U) CM
•rt »rt ·» ·· ·· mm' *-» Π N» LO rrt LO rrt O «O rt 2 O rrt rrt LO CM IO<*> U 0J rrt
V
pH
o -* _ .
tn .
•rt (0 e n» σ> cm n s on »-· «t O rrt · · mm mm mm ·% m CM O N. Oi LOLA CM N.
•S rrt CM 00 rrt 00 rrt 00 rrt O) -rt «3 3 n N. co N rrt LO LO ro <1 1—4·· ·· · m ·· φ
O en rrt CM N 00 rrt o X
2 rrt O rrt Ok O rrt X
^ «H
0) O
> Du
- ........ ............-............ O -H
> Ό
IX VI IX M IX VI IX VI M U
(0 cfl — , -.1,- .. I .......—... ..I .1 -H Ό X e O CO m· rrt M (0
rrt CM Φ -U
£ * “ a s * * n n —l-fr----M....... __________ IX en 9 60006
Saadut arvot osoittavat, että kaikilla kokeiltavilla yhdisteillä on veren seerumin kolesteripitoisuutta alentava vaikutus, jolloin vertailtavien yhdisteiden vaikutusteho voidaan esittää seuraavasti:
Me 317^g|Me 318^g|Clof ibrate^ Me 358.^* Ren 89.«*· Ren 88.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä:
Esimerkki 1 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) propyyli (2)_7~N'- (2-metyyli-4-metoksifenyyli)piperatsiini (menetelmävaihtoehto a)_ 29,0 g (0,14 moolia) (2-metyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiinia, 41.5 g (0,16 moolia) 1-(3,4-metyleenidioksifenyylU-propanoli(2)-metaanisulfonaattia (valmistettu esteröimällä propanoli mesyyli-kloridin kanssa) ja 44 g vedetöntä potaskaa keitetään refluksoiden 7 tuntia 250 mlrssa ksyleeniä ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen vesi-metanolipitoisesta suolahaposta. Otsikkoyhdisteen hydrokloridin sulamispiste on 235 - 259°.
Esimerkki 2 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) propyyli (2)_/-N(2,4-dikloori~ fenyyli)-piperatsiini (menetelmävaihtoehto b)_ 32.5 g (0,14 moolia) 2,4-dikloorifenyylipiperatsiinia, 41,5 g (0,16 moolia) 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propanoli(2)-metaanisul-fonihappoesteriä ja 44 g vedetöntä potaskaa keitetään 7 tuntia refluksoiden 250 ml:ssa ksyleeniä. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Otsikkoyhdisteen hydrokloridin sulamispiste: 259-263°C.
Esimerkki 3 N-/1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli(21/-N'-(2-metyyli-4-metoksi)fenyyllpiperatsilnl(menetelmävaihtoehto b)_ 1,78 g 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propanonia-(2)ja 1,76 g N-(2-metyyli-4-metoksi)fenyylipiperatsiinia hydrattiin 20 ml:ssa metanolia 0,2 g platinaoksidin läsnäollessa lämpötilassa 60°C. Kun teoreettinen määrä vetyä oli kulunut erotettiin muodostunut otsikko-yhdiste, jonka monohydrokloridin sulamispiste oli 256 - 259°C.
ίο 6 0 0 0 6
Esimerkki 4 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) -propyyli- (2)_7-N' - (2,4-dikloori) fenyylipiperatsiini (menetelmävaihtoehto b)_
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa otsikkoyhdisteen hydrokloridia, jonka sulamispiste on 261 - 263°C.
Esimerkki 5 N-/1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)propyyli{2)J-N'-(2-metyyli-4-metoksifenyyli)-piperatsiini (menetelmävaihtoehto c)_ 10 g l-kloori-l-/3,4-metyleenidioksifenyyH/-2-/‘(4-metoksi-2-metyyli) -fenyylipiperatsiino-l7-propaanihydrokloridia (Sp. = 189 - 193°) liuotettiin 150 ml:aan metanolia ja hydrattiin lisäämällä 20 g N,N-dimetyylianiliinia ja Raney-nikkeliä normaalipaineessa kunnes kulutus oli päättynyt. Katalysaattori erotettiin ja lisättiin 1-n suolahappoa kiehumislämpötilassa kunnes saavutettiin heikosti hapan reaktio. Jäähdytettiin, ja sakka otettiin talteen sekä uudelleen kiteytettiin se vielä kerran vesipitoisesta metanolista. Saanto oli 50 % otsikkoyhdisteen hydrokloridia, Sp. = 256 - 259°C.
Esimerkki 6 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) propyyli (2)_7-N' - (2,4-dikloori-fenyyli)-piperatsiinia (menetelmävaihtoehto d)_ 8,5 g 1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) -2-/E>is- (8-kloorietyyli) -amino7~ propaanin hydrokloridia (Sp. 177°C), 4,1 g 2,4-dikloorianiliinia ja 10,3 g kaliumkarbonaattia keitettiin 50 ml:ssa metyyliglykolia samalla sekoittaen 10 tuntia palautusjäähdytintä käyttäen.
Sekoitusken jälkeen lisättiin 100 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 5 väkevällä suolahapolla. Sekoitusta jatkettiin noin tunnin ajan^ jolloin otsikkoyhdisteen hydrokloridi saostui.
Esimerkki 7 N-/1- ( 3,4-metyleenidioksifenyyli) propyyli (2)_7-N' (2,4-dikloorifenyyli) -piperatsiini (menetelmävaihtoehto e)_ 11 60006 20,3 g N- (2,4-dikloorifenyyli)-N'-/a-metyyli-3,4-metyleenidioksi-fenetyyli/-etyleenidicuniinihydrokloridia keitettiin yhdessä 10 g:n 1,2-dibromietaania ja 20 g:n potaskan kanssa 150 ml:ssa n-butanolia 10 tuntia palautusjäähdytintä käyttäen. Lopuksi seos tehtiin heikosti happamaksi vesipitoisella suolahapolla ja tuote erotettiin imun avulla suodattamalla. Sakka pestiin hyvin vedellä ja kloroformilla ja kiteytettiin uudestaan metanolista. Otsikko-yhdisteen hydrokloridin sulamispiste oli 259 - 263°C.
Esimerkki 8 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli) propyyli (2]_7“N' “ (2-metyyli-4-metoksi-fenyyli)-piperatsiini (menatelmävaihtoehto f)_ 9,5gLiAlH4 keitettiin 400 ml:ssa absoluuttista THF sekoittaen ja palautusfäähdytintä käyttäen, jollpin 2 tunnin aikana uutettin 39,6 g (0,1 mol) 1-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-4-/3,4-metyleeni-dioksifenyyli-isopropyyli7-piperatsiinidioni-2,3 ja (Sp. 144 - 145°C) kuumauuttolaitteen uutesäilöstä seosta keitettiin yhteensä 24 tuntia paluujäähdytintä käyttäen, jäähdytettiin ja hajoitettiin ylimääräinen LiAlH^ tiputtamalla 36 ml I^O 200 ml:ssa THF. Tuote erotettin imun avulla suodattamalla, pestiin huolellisesti THFrllä, liuotin tislattiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudestaan metanolista. Saanto oli 33,7 g emästä, Sp. = 95 - 96°C.
HCl-suola saatiin liuottamalla emäs kiehumislämpötilassa metanoliin ja laskettu määrä 1-n vesiptiosta suolahappoa lisättiin. Jäähdytettiin ja erotettiin imemällä ja kuivattiin kiertoilmakuivaus-kaapissa. Saanto oli 90 % teoreettisesta,
Sp. = 256 - 259°C.
Esimerkki 9 N-/1- (3,4-metyleenidioksifenyyli)propyyli (2)_7-N' - (2,4-dikloori-fenyyli)-piperatsiini (menetelmävaihtoehto g)_
Seosta jossa oli 9,5 g N-/l-(3,4-dihydroksifenyyli)-propyyli-27-N'-/2,4-dikloorifenyyli7~piperatsiinia (Sp. = 141 - 143°C), 5 g metyleenibromidia, 7 g potaskaa ja 1 g Cu-jauhetta sekä 50 ml dimetyyliformamidia keitettiin 24 tuntia palautusjäähdytintä käyttäen. Tuotteen sisältämä liuos erotettiin kiehumislämpötilassa 12 60006 imun avulla suodattamalla ja lisättiin heikosti happaman reaktion aikaansaamiseksi vesipitoista suolahappoa. Jäähdyttämällä kiteytyi hitaasti otsikkoyhdiste hydrokloridina. Tuote erotettiin imun avulla suodattamalla se kiteytettiin uudestaan vesipitoisesta metanolista ja kuivatiin kiertoilmakuivauskaapissa.
Claims (1)
- 60006 13 Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden N-£l-(3,4-metyleenidioksife-nyyli)-propyyli(2)J-Ν'-(substituoitu fenyyli)-piperatsiiniaä joilla on yleiskaava I CH-s 1. f~\ (°y^z*2~CH~N^~)==/R2 (I) jossa joko Ri ja R2 molemmat tarkoittavat klooria tai R^ tarkoittaa metyyliä ja R2 nietoksia, sekä niiden fysiologisesti sopivien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan III mukainen (2,4-substituoitu fenyyli)-piperatsiini H—N ^—A-s, OH) jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida ΙΟ, 4-metyleenidioksifenyyli)propyyli(2)-kloridin, -bromidin, -mesy-laatin tai -tosylaatin kanssa happoa sitovan aineen kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa, b) annetaan yleiskaavan III mukaisen (2,4-substituoitu fenyyli)-pipe-ratsiinin reagoida 1-(3i4-metyleenidioksifenyyli)propanoni(2):n kanssa pelkistävän aineen, kuten katalyyttisesti aktivoidun vedyn tai me-tallihydridien (esimerkiksi litiumalumiinihydridin taivnatriumboori-hydridin) läsnäollessa, tai että c) käsitellään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä yleiskaavan IV mukaista l-halogeeni-2-f3,4-metyleenidioksifenyylij-2-fenyyli-pipe-ratsino-propaania ru Yh3 I JT\ /0^CH-CH-^-y-R2 (ΒΠ \XJ> hQt H f jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai että d) yleiskaavan V mukainen l-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-2-Cbis-{β-substituoitu etyyli)-aminojpropaani 14 60006 ch3 /°^^i^/CH2"CH~N-1 CH2_CH2“ X I? <Xf jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on helposti anionisesti poislohkaistavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen aniliinin kanssa r2-^3”nh2 (VI) Rl jossa R^ ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä tai että e) sekundäärinen, yleiskaavan VII mukainen diamiini CH3 NH~ CH2-CH2-NH -/JVr2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen etaaniyhdisteen kanssa x - ch2 - ch2 - X (VIII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että f) pelkistetään yleiskaavan IX mukaista l-(fenyyli-4-(3,4-metyleeni-dioksifenyyli-isopropyyli)-piperatsiinidioni-2,3:a 0 0 h3 I I I /C-CN /—\ (IX) <0xt y is 60006 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä tai että g) yleiskaavan X mukainen N-/l-(3,4-*dihydroksifenyyli)-propyyli-2/ N'-fenyyli-piperatsiini ch3 l jT\ H°YYCH2-CH-Vv~yJ"R2 R' jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen metaaniyhdisteen kanssa X - CH2 - X (XI) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jollakin edellä olevalla menetelmällä saatu yhdiste haluttaessa muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla reagoimaan sopivien happojen kanssa. 60006 16 Förfarande för framställning av fannakologiskt värdefulla N-/l-(3,4-metylendioxifenyl)-propyl(2)J-n1-(substituerad fenyl)-piperazin med den allmänna formeln I Γ3 där antingen och R2 bäda avser klor eller R^ avser metyl och R2 metoxi, samt deras fyslologiskt lämpliga syraadditionssalter/ kännetecknat därav, att a) (2,4-substituerad fenyl)-piperazin med den allmänna formeln III H-v>P"R; Rt (III) där R^ och R2 avser det sarama som ovan, f kr reagera med 1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2)-klorid, -bromid, - mesylat eller -tosylat under närvaro av ett syra bindande ämne, säsom kaliumkarbonat, b) (2,4-substituerad fenyl)-piperazin med formeln III fär reagera med 1-(3,4-metylendioxifeny1)propanon(2) i närvaro av ett reducerande ämne, säsom kätalytiskt aktiverat väte eller metallhydrid, t.ex. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, c) 1-halogen-l- (3,4 -metylendioxifenyl)'-2-fenyl-piperatsino-propan med ^ i ; i7 6 O O O 6 CH3 /0n^/i"'cm"O O'Rj <„xj '« y där och R2 avser samma sora ovan, och Hai avser en klor-, brom- eller jodatom, behandlas med katalytiskt aktiverat väte, eller att d) 1-(3,4-metylendioxifenyl)-2-/bis(β-substituerad etyl)-amino/ propan med den allmänna formeln V CH3 / “ CH_ N~,CH2~ ch2~ X>2 \XJ där R1 och R2 avser samma som ovan och X avser en lätt anjoniskt avspjälkbar grupp, s&som en halogenatom eller en alkyl- eller arylsulfonyloxigrupp, bringas att reagera med en anilin med den allmänna formeln VI κ2~^Λ—nh2 St, ,vi) där R^ och R2 avser samma som ovan, eller att e) en sekundär diamin med den allmänna formeln VII CH3 /0S^VCHj*CH"NH'CHrCHrNH ~\VR2 <VII) <„Xj ,r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2442158A DE2442158C3 (de) | 1974-09-03 | 1974-09-03 | Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine |
| DE2442158 | 1974-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752288A FI752288A (fi) | 1976-03-04 |
| FI60006B FI60006B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60006C true FI60006C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=5924765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752288A FI60006C (fi) | 1974-09-03 | 1975-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2))-n'-(substituerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52287A (fi) |
| AT (1) | AT344699B (fi) |
| BE (2) | BE833002A (fi) |
| BG (1) | BG26381A3 (fi) |
| CA (2) | CA1061343A (fi) |
| CH (1) | CH615174A5 (fi) |
| CS (1) | CS192521B2 (fi) |
| DD (1) | DD124118A5 (fi) |
| DE (1) | DE2442158C3 (fi) |
| DK (1) | DK137387C (fi) |
| ES (5) | ES440630A1 (fi) |
| FI (1) | FI60006C (fi) |
| FR (1) | FR2283682A1 (fi) |
| GB (3) | GB1514546A (fi) |
| HU (1) | HU176754B (fi) |
| IE (2) | IE41667B1 (fi) |
| IL (2) | IL48036A (fi) |
| LU (2) | LU73316A1 (fi) |
| NL (1) | NL7510319A (fi) |
| NO (1) | NO142911C (fi) |
| NZ (1) | NZ178566A (fi) |
| PH (1) | PH13631A (fi) |
| PL (1) | PL95233B1 (fi) |
| RO (1) | RO68380B (fi) |
| SE (1) | SE419084B (fi) |
| YU (1) | YU37164B (fi) |
| ZA (2) | ZA755601B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109307U (fi) * | 1978-01-19 | 1979-08-01 | ||
| US4647606A (en) * | 1982-12-27 | 1987-03-03 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Blend of rapid set asphaltic emulsion with slow set asphalt emulsion |
| HU187229B (en) * | 1983-04-14 | 1985-11-28 | Koezponti Valto Hitelbank | Method for producing fodder increasing yield or additional fodder composition |
| AUPN359095A0 (en) * | 1995-06-19 | 1995-07-13 | Mount Shamrock Pty Ltd | Saw system |
-
1974
- 1974-09-03 DE DE2442158A patent/DE2442158C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-08-13 FI FI752288A patent/FI60006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-25 AT AT653875A patent/AT344699B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-28 RO RO83281A patent/RO68380B/ro unknown
- 1975-09-01 BG BG7530900A patent/BG26381A3/xx unknown
- 1975-09-01 CS CS755930A patent/CS192521B2/cs unknown
- 1975-09-01 DD DD188118A patent/DD124118A5/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB36152/75A patent/GB1514546A/en not_active Expired
- 1975-09-02 IL IL48036A patent/IL48036A/xx unknown
- 1975-09-02 NO NO753020A patent/NO142911C/no unknown
- 1975-09-02 JP JP50106441A patent/JPS52287A/ja active Pending
- 1975-09-02 BE BE159686A patent/BE833002A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 GB GB3218/78A patent/GB1521052A/en not_active Expired
- 1975-09-02 HU HU75BO1570A patent/HU176754B/hu unknown
- 1975-09-02 YU YU2219/75A patent/YU37164B/xx unknown
- 1975-09-02 PL PL1975183066A patent/PL95233B1/pl unknown
- 1975-09-02 SE SE7509746A patent/SE419084B/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB36147/75A patent/GB1521051A/en not_active Expired
- 1975-09-02 DK DK393775A patent/DK137387C/da active
- 1975-09-02 BE BE159687A patent/BE833003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 IL IL48033A patent/IL48033A/xx unknown
- 1975-09-02 ES ES440630A patent/ES440630A1/es not_active Expired
- 1975-09-02 NL NL7510319A patent/NL7510319A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-03 IE IE1929/75A patent/IE41667B1/en unknown
- 1975-09-03 FR FR7527056A patent/FR2283682A1/fr active Granted
- 1975-09-03 IE IE1930/75A patent/IE43338B1/en unknown
- 1975-09-03 ZA ZA755601A patent/ZA755601B/xx unknown
- 1975-09-03 CA CA234,707A patent/CA1061343A/en not_active Expired
- 1975-09-03 NZ NZ178566A patent/NZ178566A/xx unknown
- 1975-09-03 LU LU73316A patent/LU73316A1/xx unknown
- 1975-09-03 PH PH17540A patent/PH13631A/en unknown
- 1975-09-03 LU LU73317A patent/LU73317A1/xx unknown
- 1975-09-03 ZA ZA755602A patent/ZA755602B/xx unknown
- 1975-09-03 CA CA234,708A patent/CA1063027A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-12-03 ES ES453935A patent/ES453935A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453933A patent/ES453933A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453932A patent/ES453932A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453934A patent/ES453934A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-07 CH CH425779A patent/CH615174A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080280941A1 (en) | 8-Phenoxy-Gamma Carboline Derivatives | |
| DK168535B1 (da) | 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater | |
| EP1948607B1 (en) | Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor | |
| GB1569225A (en) | N-(2-aminocycloalkyl)amides | |
| AU588757B2 (en) | Phenylisopropyl omine derivative | |
| FI60006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(1-(3,4-metylendioxifenyl)propyl(2))-n'-(substituerad fenyl)piperaziner och deras syraadditionssalter | |
| IE53827B1 (en) | Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| DK157864B (da) | Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse | |
| PL125663B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of n-(trimethoxybenzyl)-piperazine | |
| EP0042366B1 (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
| PL163028B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL | |
| EP0080992B1 (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2870152A (en) | Unilcu | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| JPS606349B2 (ja) | ２―（ω‐アミノアルコキシ）ジフエニルメタン類 | |
| TERA et al. | Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. VIII. 1 “’ | |
| TANIGUCHI et al. | Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. VIII. Synthesis and Pharmacological Properties of 4, 4-Diphenyl-2-cycloalkenylamines Including FK584 and 3, 3-or 4, 4-Diphenylcycloalkylamines | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| FI66365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-cykloalkano-oxazepiner vari oxazepinringen och cykloalkanogruppen aer i cis-staellningen i foerhaollande till varandra | |
| Glushkov et al. | Synthesis and biological activity of hydroxyphencyclidine homologs | |
| Jílek et al. | 1-(3-Dimethylamino-1-phenylpropyl) piperazines and related compounds: Synthesis and pharmacological screening | |
| FI84265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. | |
| DAHLBOM | Substituted 1, 3-Diamino-2-propanols RICHARD DAHLBOM* and ALFONS MISIORNY | |
| CN111617085A (zh) | 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |