NO142911B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142911B NO142911B NO753020A NO753020A NO142911B NO 142911 B NO142911 B NO 142911B NO 753020 A NO753020 A NO 753020A NO 753020 A NO753020 A NO 753020A NO 142911 B NO142911 B NO 142911B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylenedioxyphenyl
- preparation
- propyl
- therapeutic active
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 1-phenyl-propyl Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 YSJHCQGGIPTMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 QACLELNFVSMAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye racemiske eller optisk aktive 1-fenyl-propyl (2)-piperaziner med den gene-reile formel
og syreaddisjonssaltet derav, hvor R., betyr klor og betyr klor, eller betyr metyl og R- betyr metoksy. Fra tysk off.skrift 16 70 144 er det kjent at forbindelser med den generelle formel
hvor Ar betyr en aromatisk rest med to sammenknyttede ringer, av hvilke den ring som ikke er bundet til restmolekylet, -kan være en iso- eller heterocyklisk, mettet eller en aromatisk ring, og R^og R£betyr hydrogen, halogen, gruppen CF^eller en alkyl-eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer, og syreaddisjonssalter derav, oppviser verdifulle sentraldepresive egenskaper.
Det er nå funnet at forbindelsene med den ovenstående formel I og syreaddisjonssaltene derav, som ikke er beskrevet i tysk off.skrift 16 70 144, ved siden av den sentraldepressive virkning også har en utmerket blodfettspeil- og kolesterolsenkende virkning og derfor kan anvendes i preparater som skal tjene til å senke blodfettspeilet. De er for dette formål bedre enn de forbindelser som er kjent fra tyske off.skrifter 16 70 144 og 21 36 929 samt britisk patent 1.176.672. Som daglig dose kan det anvendes en mengde på 25-75, fortrinnsvis 40-60 mg. Som enkeltdose for administrering 1-5 ganger daglig kan benyttes 5-75 mg.
Toksisiteten av de aktive forbindelser med den generelle formel I er meget lav, slik at de har en særdeles gunstig terapeutisk indeks.
For forebyggende behandling av coronartromboser kan de aktive stoffer med formel I også kombineres med coronardilatatorer, f.eks. dipyridamol (= 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin), og det kan da anvendes en daglig dose på 50-15o mg (enkeltdose 10-150 mg) av coronardilatatorene.
De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater på i og for seg kjent måte. De kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendelses former så som tabletter, dragéer, emulsjoner, pulver, kapsler eller depotformer, og for fremstilling av prepa-ratene kan man anvende vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og vanlige tilberedelsesmetoder.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved innføring av en 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl(2)-rest i en piperazinforbindelse med den generelle formel
hvor og R ? har den ovenfor angitte betydning. Innføringen skjer ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med et elektrofilt 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivat så som et 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propyl-(2)-klorid, -bromid,
-mesylat eller -tosylat i nærvær av et syrebindende middel eller ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med
1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) i nærvær av reduserende midler så som katalytisk dannet hydrogen eller metallhydrider (f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid).
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten er delvis
kjente. De tidligere ukjente forbindelser kan lett frem-
stilles ved metoder som er beskrevet i vanlige kjemiske håndbøker, f.eks. ved egnede fremgangsmåter fra Houben-Weyl 1. og 2. opplag.
Forbindelsene med den generelle formel III kan f.eks. fremstilles ved de i J. Am. Chem. Soc. 76/s. 1853 (1954) og J. med. Chem. 8/S. 332 (1965) beskrevne fremgangsmåter. De elektro-file 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivater så som 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-klorid, -bromid, -tosylat eller -mesylat kan f.eks. fremstilles ved forestring av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-propan-(2) (se eksempel 1), mens l-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) f.eks. kan fremstilles ved metoden ifølge Org. Synth. Coll. Vol. IV/s. 573.
Forbindelsene med den generelle formel I har i -CHCCH^)-grupperingen et asymmetrisk C-atom og forekommer derfor i form av racemater og i form av optisk aktive antipoder. De optisk aktive forbindelser kan erholdes ved' at man ved fremgangsmåten enten går ut fra et optisk aktive utgangsmateriale som allerede inneholder grupperingen - CE ( CR^)-, eller ved at de racemater som oppnås ved fremgangsmåten overføres til de diastereomere salter ved hjelp av optisk aktive hjelpesyrer, f.eks. dibenzoyl-D-vinsyre eller brom-kamfersulfonsyre, og disse salter separeres ved fraksjonert ut-felling eller fraksjonert krystallisasjon.
De nye forbindelser kan på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med egnede syrer, overføres til de fysiologisk for-
likelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer for dette formål er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, ravsyre og vinsyre.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
N-[ 1-( 3, 4- metylendioksyfenyl) propyl-( 2)]- N'-( 2- metyl- 4- metoksy-fenyl) piperazin
29,0 g (0,14 mol) (2-metyl-4-metoksy)fenylpiperazin
sammen med 41,5 g (0,16 mol) 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanol-(2)-metansulfonat (fremstilt ved forestring av propanolen med mesyl-
klorid) og 44 g vannfri pottaske i 250 ml xylen kokes i 7 timer under tilbakeløpskjøling, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra vandig, metanolisk saltsyre. Hydrokloridet av tittelforbindelsen smelter ved 256-259°C.
Eksempel 2
N-[ 1-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- propyl( 2)]- N'-( 2, 4- diklorfenyl)-piperazin
32,5 g (0,14 mol) 2,4-diklorfenylpiperazin sammen med 41,5 g (0,16 mol) 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanol-(2)-metansulfonsyreester og 44 g vannfri pottaske i 250 ml xylen kokes i 7 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelsen foretas som i eksempel 1. Smeltepunkt for hydrokloridet av tittelforbindelsen: 259-263°C.
E ksempel 3
N- [ 1- ( 3, 4- metylendioksyfenyl)- propyl( 2)]- N'-( 2- metyl- 4- metoksy)-fenylpiperazin
1,78 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) og 1,76 g N-(2-metyl-4-metoksy)fenylpiperazin hydrogeneres i 20 ml metanol
i nærvær av 0,2 g platinaoksyd ved 60°C. Efter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen isoleres den dannede tittel-forbindelse. Smeltepunkt for monohydrokloridet er 256-259°C.
På samme måte kan man fremstille N-[1-(3,4-metylendioksyfenyl) -propyl- (2) ]-N'-(2,4-diklor)-fenylpiperazin'hydro-klorid med sm.p. 261-263°C.
Farmakologiske forsøksdata for sentralnervesystem-virkningen.
Forsøkene ble utført på mus av stammen NMRI. Ved rutsje-prøven ble musene anbragt på en skrå glassplate, og man iakttok dem for å finne hvilken dose som medførte at de begynte å rutsje nedover, dvs. at de mistet holderefleksen. Ved ataksiprøven finner man den dose ved hvilken det opptrer ataktisk (ukoordinert gang). Forbindelsen ble administrert i suspensjon oralt med svelgsonde. Beregningen fant sted i henhold til den såkalte "probit"-metode. Resultatene viser at de nye forbindelser (sammenlignet med de kjente stoffer) nesten ikke er sentralvirksomme, hvilket er ønskelig for cholesterolsenkende midler. Den gode cholesterolsenkende virkning fremgår av det følgende.
Ved det foreliggende forsøk ble det foretatt en sammenlignende undersøkelse av stoffene Me 317, Me 318, Me 358, Ren 88 og Ren 89 (betydninger: se ovenfor) med hensyn til cholesterolsenkende egenskaper. Som positiv kontroll ble benyttet den vanlig anvendte lipidsenker klofibrat.
I løpet av forsøksperioden på 3 uker ble serumspeilet av cholesterol målt på ialt 85 hannrotter med 1 ukes mellomrom.
Materiale og metodikk
Forsøksdyr: For undersøkelsene ble anvendt 85 hannrotter av stammen Chbb:Thorn (SPF) med en kroppsvekt på ca. 2 50 g. Dyrene ble holdt enkeltvis i makrolonbur under SPF-betingelser. Bortsett fra dagen før blodprøve ble tatt, fikk dyrene så mye mat og vann som de ønsket.
Administrering: Administreringen ble foretatt daglig p.o. ved
hjelp av maveconde.
Dosering og
Forsøksvarighet: 3 uker
Analysemetode: Samlet cholesterol i serum mg/100 ml med Auto-Analyzer ifølge Liebermann-Burchard,
Lit.: J. Levine et al. Technicon-Symposium, 1967, vo1. 1, s. 25.
Undersøkelses-
tidspunkt: Det samlede cholesterol innhold ble bestemt hos alle dyrene før forsøkets begynnelse (dag 0) såvel som på forsøksdagene 8, 14 og 21. Blodprøven ble tatt
i den retrobuibære veneplexus. Før bestemmelse av serumcholesterolet ble dyrene holdt fastende i ca. 16 timer.
Resultater
Resultatene fra cholesterolundersøkelsene i serum er sammenfattet i den følgende tabell. Det er der angitt gruppe-middelverdiene og standardavvikelsene ved de enkelte undersøkelses-tidspunkter. I figuren er middelverdiene for de enkelte stoff-grupper angitt grafisk som kurveforløp i løpet av forsøkstiden.
Som det fremgår av tabellen, bevirker alle stoffene som ble undersøkt ved dette forsøk, en betydelig reduksjon av det samlede cholesterolinnhold i serum, basert på gruppen av kontroll-dyr som ble tatt med på hvert undersøkelsestidspunkt og som bare fikk en 0,9%ig koksaltoppløsning. Riktignok forekommer meget betydelige forskjeller med hensyn til virkningsstyrke hos de enkelte stoffer. Mens Me 317 ved en dosering på 50 mg/kg virker tydelig svakere enn 300 mg/kg klofibrat, var senkningen av cholesterol-speilet hos dyrene behandlet med 50 mg/kg Me 318 omtrent like høy som med sammenligningsstoffet. Tydelig mer aktive var stoffene Me 358, Ren 88 og Ren 89. Selv om de bare ble gitt i en dose på 25 mg/kg, var den cholesterolsenkende virkning bedre enn den som ble oppnådd med 300 mg/kg klofibrat.
Av figuren fremgår det at med alle stoffer fikk man allerede efter ca. 14 dager en maksimal virkning. Forandringene i den siste forsøksuke var bare uvesentlige.
Hvis man betrakter den prosentvise reduksjon av serumspeilet for det samlede cholesterolinnhold ved forsøkets slutt,
i forhold til de aktuelle utgangsverdier (dag 0) for den behandlede gruppe, kan følgende rekkefølge for virkningsstyrken oppstilles: Me 317 -» 27%; Me 318 41%; klofibrat ->45%; Me 357 -> 70%;
■Ren 89 -* 78%; Ren 88 87%.
Sammenfatning og bedømmelse
Som en sammenfatning kan man si at ved det foreliggende forsøk på hannrotter medførte alle de undersøkte stoffer en reduksjon av det samlede cholesterolinnhold i serum. Me 317
(50 mg/kg) var svakere og Me 318 (50 mg/kg) var omtrent like sterk som sammenligningsforbindelsen klofibrat (300 mg/kg). En tydelig sterkere cholesterolsenkning enn klofibrat ble oppnådd med stoffene Me 358, Ren 88 og Ren 89, selv om de bare ble gitt i en dose på 25 mg/kg.
Med hensyn til virkningsstyrken kan for de anvendte doseringer den følgende rekkefølge oppstilles:
Me 317 < Me 318 < Klofibrat < Me 358 < Ren 89 < Ren 88
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater med den generelle formelhvor R betyr klor og R2klor, eller betyr metyl og R,, metoksy, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formelhvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et elektrofilt 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivat så som et 1- (3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-klorid, -bromid, -mesylat eller -tosylat i nærvær av et syrebindende middel, eller med 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) i nærvær av reduserende midler så som katalytisk aktivert hydrogen eller metallhydrider.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2442158A DE2442158C3 (de) | 1974-09-03 | 1974-09-03 | Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753020L NO753020L (no) | 1976-03-04 |
| NO142911B true NO142911B (no) | 1980-08-04 |
| NO142911C NO142911C (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=5924765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753020A NO142911C (no) | 1974-09-03 | 1975-09-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52287A (no) |
| AT (1) | AT344699B (no) |
| BE (2) | BE833003A (no) |
| BG (1) | BG26381A3 (no) |
| CA (2) | CA1061343A (no) |
| CH (1) | CH615174A5 (no) |
| CS (1) | CS192521B2 (no) |
| DD (1) | DD124118A5 (no) |
| DE (1) | DE2442158C3 (no) |
| DK (1) | DK137387C (no) |
| ES (5) | ES440630A1 (no) |
| FI (1) | FI60006C (no) |
| FR (1) | FR2283682A1 (no) |
| GB (3) | GB1521051A (no) |
| HU (1) | HU176754B (no) |
| IE (2) | IE41667B1 (no) |
| IL (2) | IL48033A (no) |
| LU (2) | LU73316A1 (no) |
| NL (1) | NL7510319A (no) |
| NO (1) | NO142911C (no) |
| NZ (1) | NZ178566A (no) |
| PH (1) | PH13631A (no) |
| PL (1) | PL95233B1 (no) |
| RO (1) | RO68380B (no) |
| SE (1) | SE419084B (no) |
| YU (1) | YU37164B (no) |
| ZA (2) | ZA755601B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54109307U (no) * | 1978-01-19 | 1979-08-01 | ||
| US4647606A (en) * | 1982-12-27 | 1987-03-03 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Blend of rapid set asphaltic emulsion with slow set asphalt emulsion |
| HU187229B (en) * | 1983-04-14 | 1985-11-28 | Koezponti Valto Hitelbank | Method for producing fodder increasing yield or additional fodder composition |
| AUPN359095A0 (en) * | 1995-06-19 | 1995-07-13 | Mount Shamrock Pty Ltd | Saw system |
-
1974
- 1974-09-03 DE DE2442158A patent/DE2442158C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-08-13 FI FI752288A patent/FI60006C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-25 AT AT653875A patent/AT344699B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-28 RO RO83281A patent/RO68380B/ro unknown
- 1975-09-01 BG BG7530900A patent/BG26381A3/xx unknown
- 1975-09-01 DD DD188118A patent/DD124118A5/xx unknown
- 1975-09-01 CS CS755930A patent/CS192521B2/cs unknown
- 1975-09-02 NO NO753020A patent/NO142911C/no unknown
- 1975-09-02 PL PL1975183066A patent/PL95233B1/pl unknown
- 1975-09-02 BE BE159687A patent/BE833003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 NL NL7510319A patent/NL7510319A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-02 GB GB36147/75A patent/GB1521051A/en not_active Expired
- 1975-09-02 IL IL48033A patent/IL48033A/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB36152/75A patent/GB1514546A/en not_active Expired
- 1975-09-02 DK DK393775A patent/DK137387C/da active
- 1975-09-02 ES ES440630A patent/ES440630A1/es not_active Expired
- 1975-09-02 YU YU2219/75A patent/YU37164B/xx unknown
- 1975-09-02 HU HU75BO1570A patent/HU176754B/hu unknown
- 1975-09-02 JP JP50106441A patent/JPS52287A/ja active Pending
- 1975-09-02 IL IL48036A patent/IL48036A/xx unknown
- 1975-09-02 BE BE159686A patent/BE833002A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 SE SE7509746A patent/SE419084B/xx unknown
- 1975-09-02 GB GB3218/78A patent/GB1521052A/en not_active Expired
- 1975-09-03 ZA ZA755601A patent/ZA755601B/xx unknown
- 1975-09-03 CA CA234,707A patent/CA1061343A/en not_active Expired
- 1975-09-03 ZA ZA755602A patent/ZA755602B/xx unknown
- 1975-09-03 PH PH17540A patent/PH13631A/en unknown
- 1975-09-03 IE IE1929/75A patent/IE41667B1/en unknown
- 1975-09-03 LU LU73316A patent/LU73316A1/xx unknown
- 1975-09-03 LU LU73317A patent/LU73317A1/xx unknown
- 1975-09-03 CA CA234,708A patent/CA1063027A/en not_active Expired
- 1975-09-03 FR FR7527056A patent/FR2283682A1/fr active Granted
- 1975-09-03 NZ NZ178566A patent/NZ178566A/xx unknown
- 1975-09-03 IE IE1930/75A patent/IE43338B1/en unknown
-
1976
- 1976-12-03 ES ES453932A patent/ES453932A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453933A patent/ES453933A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453934A patent/ES453934A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 ES ES453935A patent/ES453935A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-05-07 CH CH425779A patent/CH615174A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2277094C2 (ru) | Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| DK164450B (da) | Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| US6395738B1 (en) | Benzofuran derivatives | |
| US11634407B2 (en) | Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| WO2000059882A9 (en) | Anticancer calcium channel blockers | |
| KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JP5404607B2 (ja) | 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
| JP2010520291A (ja) | 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体 | |
| JP4248245B2 (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| NO142911B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater | |
| KR101880965B1 (ko) | 피페라지닐 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
| KR20130101503A (ko) | 5ht2b 수용체 길항제 | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| EP0000693B1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0116268B1 (en) | Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| WO2008049950A1 (es) | Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih | |
| JPH05502867A (ja) | ピペリジン化合物及び医薬組成物 | |
| US3925409A (en) | 4-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo{8 3,4-b{9 indoles | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| CN116041322B (zh) | N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途 | |
| JPH04312585A (ja) | ピロリジン誘導体 |