NO142911B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO142911B
NO142911B NO753020A NO753020A NO142911B NO 142911 B NO142911 B NO 142911B NO 753020 A NO753020 A NO 753020A NO 753020 A NO753020 A NO 753020A NO 142911 B NO142911 B NO 142911B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylenedioxyphenyl
preparation
propyl
therapeutic active
general formula
Prior art date
Application number
NO753020A
Other languages
English (en)
Other versions
NO142911C (no
NO753020L (no
Inventor
Ernst-Otto Renth
Anton Mentrup
Kurt Schromm
Wilhelm Froelke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO753020L publication Critical patent/NO753020L/no
Publication of NO142911B publication Critical patent/NO142911B/no
Publication of NO142911C publication Critical patent/NO142911C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye racemiske eller optisk aktive 1-fenyl-propyl (2)-piperaziner med den gene-reile formel
og syreaddisjonssaltet derav, hvor R., betyr klor og betyr klor, eller betyr metyl og R- betyr metoksy. Fra tysk off.skrift 16 70 144 er det kjent at forbindelser med den generelle formel
hvor Ar betyr en aromatisk rest med to sammenknyttede ringer, av hvilke den ring som ikke er bundet til restmolekylet, -kan være en iso- eller heterocyklisk, mettet eller en aromatisk ring, og R^og R£betyr hydrogen, halogen, gruppen CF^eller en alkyl-eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer, og syreaddisjonssalter derav, oppviser verdifulle sentraldepresive egenskaper.
Det er nå funnet at forbindelsene med den ovenstående formel I og syreaddisjonssaltene derav, som ikke er beskrevet i tysk off.skrift 16 70 144, ved siden av den sentraldepressive virkning også har en utmerket blodfettspeil- og kolesterolsenkende virkning og derfor kan anvendes i preparater som skal tjene til å senke blodfettspeilet. De er for dette formål bedre enn de forbindelser som er kjent fra tyske off.skrifter 16 70 144 og 21 36 929 samt britisk patent 1.176.672. Som daglig dose kan det anvendes en mengde på 25-75, fortrinnsvis 40-60 mg. Som enkeltdose for administrering 1-5 ganger daglig kan benyttes 5-75 mg.
Toksisiteten av de aktive forbindelser med den generelle formel I er meget lav, slik at de har en særdeles gunstig terapeutisk indeks.
For forebyggende behandling av coronartromboser kan de aktive stoffer med formel I også kombineres med coronardilatatorer, f.eks. dipyridamol (= 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin), og det kan da anvendes en daglig dose på 50-15o mg (enkeltdose 10-150 mg) av coronardilatatorene.
De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater på i og for seg kjent måte. De kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendelses former så som tabletter, dragéer, emulsjoner, pulver, kapsler eller depotformer, og for fremstilling av prepa-ratene kan man anvende vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og vanlige tilberedelsesmetoder.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved innføring av en 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl(2)-rest i en piperazinforbindelse med den generelle formel
hvor og R ? har den ovenfor angitte betydning. Innføringen skjer ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med et elektrofilt 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivat så som et 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propyl-(2)-klorid, -bromid,
-mesylat eller -tosylat i nærvær av et syrebindende middel eller ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med
1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) i nærvær av reduserende midler så som katalytisk dannet hydrogen eller metallhydrider (f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid).
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten er delvis
kjente. De tidligere ukjente forbindelser kan lett frem-
stilles ved metoder som er beskrevet i vanlige kjemiske håndbøker, f.eks. ved egnede fremgangsmåter fra Houben-Weyl 1. og 2. opplag.
Forbindelsene med den generelle formel III kan f.eks. fremstilles ved de i J. Am. Chem. Soc. 76/s. 1853 (1954) og J. med. Chem. 8/S. 332 (1965) beskrevne fremgangsmåter. De elektro-file 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivater så som 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-klorid, -bromid, -tosylat eller -mesylat kan f.eks. fremstilles ved forestring av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-propan-(2) (se eksempel 1), mens l-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) f.eks. kan fremstilles ved metoden ifølge Org. Synth. Coll. Vol. IV/s. 573.
Forbindelsene med den generelle formel I har i -CHCCH^)-grupperingen et asymmetrisk C-atom og forekommer derfor i form av racemater og i form av optisk aktive antipoder. De optisk aktive forbindelser kan erholdes ved' at man ved fremgangsmåten enten går ut fra et optisk aktive utgangsmateriale som allerede inneholder grupperingen - CE ( CR^)-, eller ved at de racemater som oppnås ved fremgangsmåten overføres til de diastereomere salter ved hjelp av optisk aktive hjelpesyrer, f.eks. dibenzoyl-D-vinsyre eller brom-kamfersulfonsyre, og disse salter separeres ved fraksjonert ut-felling eller fraksjonert krystallisasjon.
De nye forbindelser kan på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med egnede syrer, overføres til de fysiologisk for-
likelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer for dette formål er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, ravsyre og vinsyre.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
N-[ 1-( 3, 4- metylendioksyfenyl) propyl-( 2)]- N'-( 2- metyl- 4- metoksy-fenyl) piperazin
29,0 g (0,14 mol) (2-metyl-4-metoksy)fenylpiperazin
sammen med 41,5 g (0,16 mol) 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanol-(2)-metansulfonat (fremstilt ved forestring av propanolen med mesyl-
klorid) og 44 g vannfri pottaske i 250 ml xylen kokes i 7 timer under tilbakeløpskjøling, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra vandig, metanolisk saltsyre. Hydrokloridet av tittelforbindelsen smelter ved 256-259°C.
Eksempel 2
N-[ 1-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- propyl( 2)]- N'-( 2, 4- diklorfenyl)-piperazin
32,5 g (0,14 mol) 2,4-diklorfenylpiperazin sammen med 41,5 g (0,16 mol) 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanol-(2)-metansulfonsyreester og 44 g vannfri pottaske i 250 ml xylen kokes i 7 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelsen foretas som i eksempel 1. Smeltepunkt for hydrokloridet av tittelforbindelsen: 259-263°C.
E ksempel 3
N- [ 1- ( 3, 4- metylendioksyfenyl)- propyl( 2)]- N'-( 2- metyl- 4- metoksy)-fenylpiperazin
1,78 g 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) og 1,76 g N-(2-metyl-4-metoksy)fenylpiperazin hydrogeneres i 20 ml metanol
i nærvær av 0,2 g platinaoksyd ved 60°C. Efter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen isoleres den dannede tittel-forbindelse. Smeltepunkt for monohydrokloridet er 256-259°C.
På samme måte kan man fremstille N-[1-(3,4-metylendioksyfenyl) -propyl- (2) ]-N'-(2,4-diklor)-fenylpiperazin'hydro-klorid med sm.p. 261-263°C.
Farmakologiske forsøksdata for sentralnervesystem-virkningen.
Forsøkene ble utført på mus av stammen NMRI. Ved rutsje-prøven ble musene anbragt på en skrå glassplate, og man iakttok dem for å finne hvilken dose som medførte at de begynte å rutsje nedover, dvs. at de mistet holderefleksen. Ved ataksiprøven finner man den dose ved hvilken det opptrer ataktisk (ukoordinert gang). Forbindelsen ble administrert i suspensjon oralt med svelgsonde. Beregningen fant sted i henhold til den såkalte "probit"-metode. Resultatene viser at de nye forbindelser (sammenlignet med de kjente stoffer) nesten ikke er sentralvirksomme, hvilket er ønskelig for cholesterolsenkende midler. Den gode cholesterolsenkende virkning fremgår av det følgende.
Ved det foreliggende forsøk ble det foretatt en sammenlignende undersøkelse av stoffene Me 317, Me 318, Me 358, Ren 88 og Ren 89 (betydninger: se ovenfor) med hensyn til cholesterolsenkende egenskaper. Som positiv kontroll ble benyttet den vanlig anvendte lipidsenker klofibrat.
I løpet av forsøksperioden på 3 uker ble serumspeilet av cholesterol målt på ialt 85 hannrotter med 1 ukes mellomrom.
Materiale og metodikk
Forsøksdyr: For undersøkelsene ble anvendt 85 hannrotter av stammen Chbb:Thorn (SPF) med en kroppsvekt på ca. 2 50 g. Dyrene ble holdt enkeltvis i makrolonbur under SPF-betingelser. Bortsett fra dagen før blodprøve ble tatt, fikk dyrene så mye mat og vann som de ønsket.
Administrering: Administreringen ble foretatt daglig p.o. ved
hjelp av maveconde.
Dosering og
Forsøksvarighet: 3 uker
Analysemetode: Samlet cholesterol i serum mg/100 ml med Auto-Analyzer ifølge Liebermann-Burchard,
Lit.: J. Levine et al. Technicon-Symposium, 1967, vo1. 1, s. 25.
Undersøkelses-
tidspunkt: Det samlede cholesterol innhold ble bestemt hos alle dyrene før forsøkets begynnelse (dag 0) såvel som på forsøksdagene 8, 14 og 21. Blodprøven ble tatt
i den retrobuibære veneplexus. Før bestemmelse av serumcholesterolet ble dyrene holdt fastende i ca. 16 timer.
Resultater
Resultatene fra cholesterolundersøkelsene i serum er sammenfattet i den følgende tabell. Det er der angitt gruppe-middelverdiene og standardavvikelsene ved de enkelte undersøkelses-tidspunkter. I figuren er middelverdiene for de enkelte stoff-grupper angitt grafisk som kurveforløp i løpet av forsøkstiden.
Som det fremgår av tabellen, bevirker alle stoffene som ble undersøkt ved dette forsøk, en betydelig reduksjon av det samlede cholesterolinnhold i serum, basert på gruppen av kontroll-dyr som ble tatt med på hvert undersøkelsestidspunkt og som bare fikk en 0,9%ig koksaltoppløsning. Riktignok forekommer meget betydelige forskjeller med hensyn til virkningsstyrke hos de enkelte stoffer. Mens Me 317 ved en dosering på 50 mg/kg virker tydelig svakere enn 300 mg/kg klofibrat, var senkningen av cholesterol-speilet hos dyrene behandlet med 50 mg/kg Me 318 omtrent like høy som med sammenligningsstoffet. Tydelig mer aktive var stoffene Me 358, Ren 88 og Ren 89. Selv om de bare ble gitt i en dose på 25 mg/kg, var den cholesterolsenkende virkning bedre enn den som ble oppnådd med 300 mg/kg klofibrat.
Av figuren fremgår det at med alle stoffer fikk man allerede efter ca. 14 dager en maksimal virkning. Forandringene i den siste forsøksuke var bare uvesentlige.
Hvis man betrakter den prosentvise reduksjon av serumspeilet for det samlede cholesterolinnhold ved forsøkets slutt,
i forhold til de aktuelle utgangsverdier (dag 0) for den behandlede gruppe, kan følgende rekkefølge for virkningsstyrken oppstilles: Me 317 -» 27%; Me 318 41%; klofibrat ->45%; Me 357 -> 70%;
■Ren 89 -* 78%; Ren 88 87%.
Sammenfatning og bedømmelse
Som en sammenfatning kan man si at ved det foreliggende forsøk på hannrotter medførte alle de undersøkte stoffer en reduksjon av det samlede cholesterolinnhold i serum. Me 317
(50 mg/kg) var svakere og Me 318 (50 mg/kg) var omtrent like sterk som sammenligningsforbindelsen klofibrat (300 mg/kg). En tydelig sterkere cholesterolsenkning enn klofibrat ble oppnådd med stoffene Me 358, Ren 88 og Ren 89, selv om de bare ble gitt i en dose på 25 mg/kg.
Med hensyn til virkningsstyrken kan for de anvendte doseringer den følgende rekkefølge oppstilles:
Me 317 < Me 318 < Klofibrat < Me 358 < Ren 89 < Ren 88

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater med den generelle formel
    hvor R betyr klor og R2klor, eller betyr metyl og R,, metoksy, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
    hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et elektrofilt 1-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-derivat så som et 1- (3,4-metylendioksyfenyl)propyl-(2)-klorid, -bromid, -mesylat eller -tosylat i nærvær av et syrebindende middel, eller med 1-(3,4-metylendioksyfenyl)-propanon-(2) i nærvær av reduserende midler så som katalytisk aktivert hydrogen eller metallhydrider.
NO753020A 1974-09-03 1975-09-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater NO142911C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2442158A DE2442158C3 (de) 1974-09-03 1974-09-03 Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO753020L NO753020L (no) 1976-03-04
NO142911B true NO142911B (no) 1980-08-04
NO142911C NO142911C (no) 1980-11-12

Family

ID=5924765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753020A NO142911C (no) 1974-09-03 1975-09-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS52287A (no)
AT (1) AT344699B (no)
BE (2) BE833003A (no)
BG (1) BG26381A3 (no)
CA (2) CA1061343A (no)
CH (1) CH615174A5 (no)
CS (1) CS192521B2 (no)
DD (1) DD124118A5 (no)
DE (1) DE2442158C3 (no)
DK (1) DK137387C (no)
ES (5) ES440630A1 (no)
FI (1) FI60006C (no)
FR (1) FR2283682A1 (no)
GB (3) GB1521051A (no)
HU (1) HU176754B (no)
IE (2) IE41667B1 (no)
IL (2) IL48033A (no)
LU (2) LU73316A1 (no)
NL (1) NL7510319A (no)
NO (1) NO142911C (no)
NZ (1) NZ178566A (no)
PH (1) PH13631A (no)
PL (1) PL95233B1 (no)
RO (1) RO68380B (no)
SE (1) SE419084B (no)
YU (1) YU37164B (no)
ZA (2) ZA755601B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54109307U (no) * 1978-01-19 1979-08-01
US4647606A (en) * 1982-12-27 1987-03-03 Owens-Corning Fiberglas Corporation Blend of rapid set asphaltic emulsion with slow set asphalt emulsion
HU187229B (en) * 1983-04-14 1985-11-28 Koezponti Valto Hitelbank Method for producing fodder increasing yield or additional fodder composition
AUPN359095A0 (en) * 1995-06-19 1995-07-13 Mount Shamrock Pty Ltd Saw system

Also Published As

Publication number Publication date
NO142911C (no) 1980-11-12
GB1514546A (en) 1978-06-14
SE7509746L (sv) 1976-03-04
PL95233B1 (no) 1977-09-30
NL7510319A (nl) 1976-03-05
DK137387B (da) 1978-02-27
CA1063027A (en) 1979-09-25
ATA653875A (de) 1977-12-15
FI752288A (no) 1976-03-04
BG26381A3 (no) 1979-03-15
LU73317A1 (no) 1977-01-28
YU221975A (en) 1983-04-27
CS192521B2 (en) 1979-08-31
IL48036A (en) 1978-07-31
DE2442158A1 (de) 1976-03-18
RO68380B (ro) 1983-04-30
YU37164B (en) 1984-08-31
DK393775A (da) 1976-03-04
SE419084B (sv) 1981-07-13
BE833002A (fr) 1976-03-02
GB1521051A (en) 1978-08-09
IE41667B1 (en) 1980-02-27
BE833003A (fr) 1976-03-02
PH13631A (en) 1980-08-14
LU73316A1 (no) 1977-01-28
ES453933A1 (es) 1977-11-16
RO68380A (ro) 1983-04-29
NO753020L (no) 1976-03-04
ES440630A1 (es) 1977-06-16
IL48033A0 (en) 1975-11-25
ES453934A1 (es) 1977-11-16
AU8445575A (en) 1977-03-10
IE43338B1 (en) 1981-02-11
IE41667L (en) 1976-03-03
ZA755602B (en) 1977-05-25
CH615174A5 (en) 1980-01-15
DE2442158C3 (de) 1979-08-30
HU176754B (en) 1981-05-28
DE2442158B2 (de) 1979-01-04
DD124118A5 (no) 1977-02-02
IE43338L (en) 1976-03-03
ZA755601B (en) 1977-05-25
AU8445675A (en) 1977-03-10
IL48036A0 (en) 1975-11-25
FI60006B (fi) 1981-07-31
CA1061343A (en) 1979-08-28
DK137387C (da) 1978-09-04
IL48033A (en) 1978-07-31
FR2283682A1 (fr) 1976-04-02
AT344699B (de) 1978-08-10
ES453935A1 (es) 1977-11-16
GB1521052A (en) 1978-08-09
JPS52287A (en) 1977-01-05
FR2283682B1 (no) 1978-11-10
FI60006C (fi) 1981-11-10
ES453932A1 (es) 1977-11-01
NZ178566A (en) 1978-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2277094C2 (ru) Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
US6395738B1 (en) Benzofuran derivatives
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2000059882A9 (en) Anticancer calcium channel blockers
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
JP5404607B2 (ja) 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体
JP2010520291A (ja) 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体
JP4248245B2 (ja) 6−フェニルベンゾナフチリジン
JPS6322082A (ja) 1―(ヒドロキシスチリル)―5h―2,3―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
NO142911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylpiperazinderivater
KR101880965B1 (ko) 피페라지닐 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도
KR20130101503A (ko) 5ht2b 수용체 길항제
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0116268B1 (en) Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
NO155056B (no) Sprengstoff.
JPS63154663A (ja) 3,5−ジ−タ−シヤリ−ブチル−4−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
WO2008049950A1 (es) Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih
JPH05502867A (ja) ピペリジン化合物及び医薬組成物
US3925409A (en) 4-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo{8 3,4-b{9 indoles
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
CN116041322B (zh) N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途
JPH04312585A (ja) ピロリジン誘導体