JPH05502867A

JPH05502867A - ピペリジン化合物及び医薬組成物

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Publication number: JPH05502867A
Application number: JP3501812A
Authority: JP
Inventors: ヤコブセン　パレ; ソンネヴァルド　ウルスラ
Original assignee: ノヴォ　ノルディスク　アクティ―ゼルスカブ
Priority date: 1989-12-18
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1993-05-20
Also published as: PT96235A; ATE135704T1; ES2084151T3; EP0505465A1; IE904435A1; AU6971691A; NO922313D0; AU645722B2; PT96235B; DK640289D0; CA2071480A1; NO1994003I1; DE69026110T2; IL96592A; FI922826A; DK0505465T3; US5102894A; IL96592A0; FI922826A0; DE69026110D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピペリジン化合物及び医薬組成物本発明は、治療上活性なピペリジン化合物、その製造方法、その化合物を含む医薬組成物に関するものである。この新規な化合物は、無酸素症、外傷、虚血症、片頭痛及びＭｍの治療に有用である。

脳における制御されていない活動亢進の期間の後、例えば、痙彎、片頭痛、無酸素症及び虚血症の後で、脳細胞にカルシウムの蓄積（カルシウムの過剰負荷）が見られることは周知である。細胞におけるカルシウムの濃縮が、細胞機能の調節に関連し、生命維持上重要！−ので、細胞カルシウムの制御されていない高度の濃縮は、前記疾患に伴う症状及びまた起こりつる退行性の変化をもたらし、又は間接的に引き起こす。

したがって、脳細胞に選択的なカルシウム過剰負荷遮断剤は、無酸素症、外傷、虚血症、片頭痛及び癲澗の治療に有用である。

周知のカルシウム遮断剤、例えば、ニフェジピン、ベラパミル及びジルチアセンは、血管及び心臓におけるような、抹消的なカルシウム摂取に対して、活性を有する。しかし、これらの薬剤は、脳細胞におけるカルシウムの過剰負荷に対して非常に低い活性しか示さない。

したがって、本発明の目的は、脳細胞におけるカルシウムの過剰負荷に対して活性を有する新規な化合物を提供することである。

本発明の新規な化合物は、一般式Ｉを有するピペリジン化合物、及び医薬として許容し得る酸と結合したその塩である。

（式中、Ｒ３は、１以上のハロゲン、γミノ、Ｃｌ−ｓアルキルモノ又はジ置換アミノ基、Ｃ４−６アルコキシ、シアノ、モノ−、ジー又はトリハロゲン化Ｃ＋ −ｓアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ３−、アルキレン、トリフルオロメトキン又はトリフルオロメチル基で任意に置換された３、４−メチレンジオ牛ジフェニル、フェニル又はナフチル；Ｒ１は、水素、直鎮又は分枝Ｃ＋−ｅアルキル、Ｃ５−１ｌアルコキン−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ８−、ツク０アルキル、Ｃ２，、□６アルケニル、Ｃ１−・−ンクロアルキルアルキル、Ｃ２４−アルケニル；Ｚは水素、直鎖又は分枝Ｃ＋−ｓ　７Ｊｌ／キル；Ｙｌ；！Ｏ又はＳ：ｘは、Ｏ，Ｓ又ｉ；！ＮＲ（式中Ｒは、水素又はＣ，−、アルキルである。））。

このような塩の例として無機及び有機酸付加塩があり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、あるいは同様な医薬として許容できる無機又は有機酸付加塩である。　また、本発明は前記化合物の製造方法に関するものである。これらの方法は下記の工程を含む：ａ）式１１を有する化合物を、一般式Ｒ ’　−Ｖを有する化合物と反応させる工程：（式中、Ｘ、Ｙ、ＺＳＲ及びＲ３は、前記の定義のものを意味する。また、■は、ハロゲン又はスルホネートのような離脱基であり、かつＲ１は、前記定義のものを意味する。）又は、ｂ）式ＩＩ＋を有する化合物を有機又は無機酸塩化物と反応させて、式ＩＶの化合物を得：（式中、Ｘ、Ｚ及びＲ１は、前記定義のものを意味する。）（式中、■は、前記定義のような離脱基である。）、かつこの式ＩＶの化合物を、一般式Ｒ’ＹＨを有する化合物と反応させ、（式中Ｙ及びＲ３は、前記定義の意味を有する。）、式■の化合物を形成する工程；又は、Ｃ）式Ｉｌ＋を有する化合物と式Ｖを有する化合物とを、強い塩基く例えば、Ｎａ１（又はアルコキシド）で反応させ、式Ｉの化合物（式Ｉ中、ＹがＯｌであり、かつＲ３がトリフルオロメチル又はニトロで置換されたフェニルである。）を形成する工程：（式中、ｘ、Ｚ及びＲ１は、前記定義の意味を有する。）（式■中、Ｗは、トリフルオロメチル又はニトロ基である。）である。

本発明の化合物の薬理学的な特性は、脳のシナブトソームへのカルシウム摂取を阻害する能力を測定することにより、示すことができる。

要理ニューロン膜の消極は、細胞外空間からのカルシウムの定量以上の流入を許容する膜において、いわゆる“電位作動カルシウムチャンネル（ｖｏｌｔａｇｅ　ｏｐｅｒａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｒｌｓ）　（ＶＯＣ）”を開放する。粗シナブトソーム調製物（いわゆるＰ。

両分）は、ニューロン膜に取り巻かれた小水泡が含まれてふり、そのような調製物において、ｖＯＣの消極誘導開放を研究することが可能である。この現行モデルにふいて、４ＳＣａの流入が、高カリウム濃度による消極により誘導される。

この刺激された摂取に関し、試験物質の効果を研究する（Ｎａｃｈｓｈｅｎ、　Ｄ、Ａ、ａｎｄ　Ｂｌａｕｓｔａｉｎ。

雄ウィスターラント（Ｗｉｓｔａｒ　Ｒａｔ）を新顔し、大脳皮質を取り出し、テフロン乳棒を備えたガラスホモノエナイザーを使用して、水冷０．３２Ｍスクロース溶液ｌＯ園ｌ中で、ホモシュネート化する。シナブトソームの分離を行うだめの、続く全ての工程は、０〜４℃で行う。ホモシュネートを１０００　Ｘ　ｇで１０分間、遠心分離し、得られた上清を１８０００Ｘ　ｇで２０分間、再度遠心分離した。このペレッ）（Ｐ、）を、テフロン乳棒を用いて０．３２Ｍスクロース溶液（もとの組織１ｇ当たり５ｍｌ＞に再懸濁する。

この粗シナブトソーム懸濁液の部分標本（０，０５０ｍｌ＞を、ＮａＣｌ緩衝液（ＮａＣ１１３６ＩＩＩＭ、ＫＣＩ　４　ｍＭ、　ＣａＣＩｚ　Ｏ，３５ｍＭ、　ＭｇＣｌ２１．２　ｍＭ、）リスＨＣＩ　２０　ｍＭ、グルコース１２　ｍＭ、　ｐＨ７，４）及び４８％エタノールを溶媒とする各種薬剤の溶液０．０２５ｍ１を入れたガラス管に加える。この管を氷上で３０分間予備的に、ついで、水浴において３７℃で６分間、インキュベートする。

非消極試料に、＋４５　ｍＭ　Ｎａ［：Ｉ液に溶かした”ＣａＣＩａ（特異的活性−２９−３９Ｃｉ／ｇ：０．５Ｃｉ／アッセイ）０．４ｍｌを、消極された試料には、１４５　ｍＭ　ＫＣＩ液に溶かした前記”ｃａｃ１２溶液０．４ｍｌを加えることにより、当該摂取が直ちに開始された。インキュベートを１５秒間、継続した。

ＫＣＩ　１４５　ｍＭ、　ＥＧＴＡ　７　ｍＭ及びトリスＩＩｃＩ　２０　ｍＭを含む冷溶液（ｐＨ７，４）　５　ｍｌで３回洗浄する、ＧＦ−Ｃグラスファイバーフィルターを通す速やかな濾過を行い、この摂取を終わらせる。

試験方法試験物質を、４８％エタノール１０ｍ１に、濃度０．４４　暉／ｍｌで溶かず。

４８％エタノールで希釈し、最終１度０．１，０．３．１，３及び１０μｇ／ｍ　Ｉとする。実験を３連で実施する。アッセイにおいて、消極された試料及び非消極試料のコントロールを含め、試験物質は、消極された試料でのみ試験する。

ＩＣ，。の値を３４算する前に、刺激された摂取の阻害が２５〜７５％でなければならない。

結果試験の値は、ＩＣ１゜で示される。このＩＣ７゜は、４５［：ａの刺激された摂取（消極された試料における摂取）の５０％を阻害する試験物質の濃度（μｇ／ｍ　ｌ　）を意味する。

Ｉｃｓ。の値は、投与量一応答曲線から出す。

試験した若干の本発明の化合物によって得られた試験結果は、下記の表１から明らかになる。

表１化　合　物　ＩＣ，。（μｇ／ｓｌ＞化合物　３５．３化合物　１２１８化合物　１５　７．２化合物　２５　９．１化合物　２７１３化合物　２８３０化合物　３１　４．７化合物　３０　４．９化合物　３７　３．６化合物　３９　２．７化合物　４３１０化合物　４７　５．８化合物　４８１２化合物　４４　２．８（＊ニフェジピン）２６（＊ベナパミル）１６（＊ンルチアゼム）〉９０本発明の化合物、及び所望ならば、医薬として許容できるそれらの酸付加塩を、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及びその単位投与量の態形にすることができ、これらを錠剤又は充填カプセル剤のような固体、又は溶液、訃濁液、乳液、エリキシル又はそれらを充填したカプセル剤のような液体の態形で、全て経口的に投与でき、生薬の態形で直腸投与に使用でき、又は、滅菌した注射用溶液の態形で非経口的投与く皮下投与又は注入を含む）に使用できる。このような医薬組成物及びその単位投与量列形は、付加的な活性化合物又は元素を含み又は含まず、通常の比率で、従来の成分を含んでもよい。このような単位投与量列形は、使用予定の一日の投与範囲と釣り合った、カルシウム過剰負荷遮断に適切な効果がある量の活性成分を含むことができる。−錠につき、活性成分を１０　ｍｇ　、又はさらに広くいうと１０〜ｔｏｏ　ｍｇを含む錠剤が、代表的な単位投与量列形として適している。

したがって、本発明の化合物は、調剤処方、たとえばヒトを含む哺乳類への経口的及び非経口的投与のために、ガレノス製剤の通常の方法に従って、使用することができる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない、非経口又は腸への適用にあった医薬として許容できる有機又は無機の担体物質である。

このような担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマン油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。

医薬製剤は、滅菌し、必要であれば、活性化合物と有害な反応をしない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー及び／又は着色剤などと混合することができる。

非経口的使用には、特に注射用溶液又は懸濁液が適していて、ポリヒドロキシル化しマシ油に溶解した活性化合物の水溶液が好ましい。

アンプルは単位投与量列形きして便利である。

経口的使用には、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤などを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が特に適している。担体として、ラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンが好ましい。甘いビヒクルを使用できる場合は、シロップ、エリキシルなどが使用できる。

一般に、本発明の化合物は、単位投与量当たり、医薬として許容できる担体の中に、０．０５〜］００ｍｇ含まれる単位剤形で調剤する。

本発明の化合物の投与量は、薬剤として例えば、ヒトのような疾患を有する対象に投与する場合、Ｏ１１〜３００　ｍｇ１日、好ましくは１０〜１００　ｍｇ／日である。

通常の錠剤化技術で作られる代表的な錠剤は、下記の成分を含む：活性化合物　５．Ｑｍｇラクトスム化ａｃｔｏｓｕｍ）　６７．８　ｍｇ　ヨーロッパ薬局方アヒ゛セル（八ｖｉｃｃｌ）　（商邊票）　３１．４　ｍｇアンバーライト（八１Ｔｌｂｅｒ　Ｉ　１ｔｅ）　（商標）　ＩＲＰ８ｇ　１．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉ　ｉ　５ｔｅａｒａｓ）　０．２５　ｍｇ　ヨーロッパ薬局方無酸素症、外傷、虚血症、片頭痛及び癲澗に対する活性を有する本発明の化合物を遮断活性に効果的な量で投与した場合、本発明の化合物は、その高いカルシウム過剰負荷遮断活性から、哺乳類の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連する症状の治療に、非常に有効である。したがって、本発明の化合物は、カルシウム過剰負荷遮断剤を必要とする対象、例えば、ヒトを含む生きている動物に投与することができる。所望であれば、該化合物を、医薬として許容できるそれらの酸（＝ｊ加塩の形態（臭化水素酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩のような、いずれにせよ一般的又は通常の方法、例えば、酸とともに溶液中にある遊離塩基を蒸発乾固する方法で調製されたもの）に、通常、共に、同時に、又は−緒に医薬として許容できる担体又は希釈剤を加えた態形とする。好ましいのは経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれかの経路で、本発明の化合物のカルシウム過剰負荷遮断活性に基づき、カルシウム過剰負荷遮断に有効な量、少なくとも無酸素症、外傷、虚血症、片頭痛、癲鯛又は神経の退行性疾患に有効な量の本発明の化合物を含む、医薬組成物の態形である。至適投与範囲は、−日当たり１〜２００１ｏｇ、−日当たり１０〜１００暉、及び特に−日当たり３０〜７０ｍｇであり、通常そうであるように、投薬の正確な方法、投薬剤形、投薬を要する適応症、投薬される患者及びその体重、及び担当する医師又は獣医の選択と経験によって決まる。

下記の実施例に関連して、本発明を、さらに詳細に説明する。

実施例　１トランス１−メチル−４−（２−チェニル）−３−（３−）リフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、ＭＣＩ　（１，）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（２−チェニル）ピペリジン（９，５ｇ）を、乾燥トルエン（３０軸１）に溶かし、トリエチルアミン（１２，５ｍ１）とベンゼンスルホニルクロリド（７１Ｉｌｌ）とを加え、この反応混合物を室温（Ｒ，Ｔ）で５時間攪拌した。水を加え、トルエン相を分離し、Ｍｇ５Ｏｓを用いて乾燥し、蒸発させて乾燥物とした。得られ化合物（２）　（４，８ｇ）をＭＩＢＣ（１２５ｍｌ）に溶かし、Ｍ！ＢＣ（１０ｋｌ）を溶媒とするＮａ０Ｈ（０，５ｇ）及び３−トリフルオロメチルフェノール（１，８ｍ１）の溶液に加えた。２時間、還流し、１１．０で抽出した。ＭＩＩＩＣ相を蒸発させ、０■− ／エーテルで抽出した。併せたエーテル層を蒸発させ乾燥物とした。得られた塊を、溶出液としてＣＨ，ＯＨ／Ｃ）Ｉ、ＣＩ　２　（１／９）を使用し、シリカゲルで精製し、化合物（１）　（１，Ｉｇ）を得た。この化合物（１）をアセトン／エーテルから塩酸塩として沈澱させた（Ｍ、ｐ、　１５８．４℃）。

同様に、塩酸塩として沈殿させることにより、化合物（２）及び３，４−メチレンジオキシフェノールから製造した。

トランス３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルー４−（３−チェニル）ピペリジン、オキサレート（５）　（Ｍ、ｐ、　９４℃）を、化合物（１）の製造において記載した方法を使用し、アセトンからオキサレートとして沈澱させることにより、３−ヒドロキシメチル−１−（３−チェニル）ピペリジン及びセサモル（ｓａｓａｍｏｌ）から製造した。

実施例　２４−（２−チェニル）−３−（３−）リフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、オキサレート（６）化合物（１）（乾燥物として０．８ｇ）を乾燥トルエンに溶かし、１−クロロエチルクロロホルメー）　（０，４３ｍ１）を滴下し、この混合物を４時間、還流した。次に、この混合物を蒸発させ、はとんど乾燥物とし、ＣＨ，ＯＨを加え、還流を２時間続けた。

蒸発させて乾燥とし、次いで溶出液としてＣｌｌ２ＣＩ、　１０１３０Ｈ（９／ｌ）を用い、シリカゲルカラムで精製し、化合物（６）　（（０，４ｇ）、Ｍ、ｆｌ、　１５０℃）を、エーテル／ア七トンから、オキサレートとして沈澱させた。

を使用し、オキサレートとして沈澱させることにより化合物（４）から製造した。

実施例　３トランス１−ペンチルー４−　（２−チェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキンメチル）ピペリジン、オキサレート（８）化合物（６）　（０，３ｇ）、ｌ−ブロモペンタン（１，３＋ｏｌ）及びに、ＣＯ，（ｌｒ；）を、無水エタノール（２５ｍｌ）において、４時間、還流した。アセトン／エーテルを加えた後、この混合物を濾過し、蒸発させて乾燥物にした。この残渣を０■−／エーテルで抽出し、エーテル層を乾燥させ、かつ蒸発させた。得られたオイル状物をアセトンに溶かし、無水シュウ酸を用いて沈澱させ、化合物（８）　（０，１２ｇ）（＆Ｌｐ、　１２０．８℃）を得た。

ル溶液において１−ＩＣＩで沈澱させることにより、塩基形態の化合物（８）から製造して記載したように、化合物（７）及びペンチルプロミドから製造した。

アセトン／エーテルからオキサレートとして分離した。

実施例　４トランス１−ブチル−４−（５−メチル−２−フリル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン、１−ＩＣＩ　（１０）１−ブチル− ３−ヒドロキシメチル−４−（５−メチル−２−フリル）ピペリジン（６，７ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（７＋ａｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（３，８ｍ１）に加え、この混合物を室温で一晩、続いて還流温度で１時間、’ＨＮＭＲで同定を行った。

化合物（１１）　（４，９ｇ）を、ＭｌｏＣ（７℃ｍ　ｌ　）に溶かし、ＭＩＢＣ（５０ｍｌ＞を溶媒とするセザモル（１，７５ｇ）とＮａＯＨ（０，５５ｇ）との溶液に加え、還流を５時間、行った。実施例１に記載されているのと同様に精製し、化合物（１０）　＜０．５ｇ＞　（Ｍ、ｐ、　１４６−１４７℃）を得た。

チルフェノールを用いて化合物（１０）について記載したと同様に、化合物（１１）から製造した。

実施例　５トランス１−ブヂルー４−　（１−メチル−２−ピロルイル）−３−（４−）リフルオロメチルフェノキンメチル）ピペリジン、オキサレート（１３）１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチル−２−ピロルイル）ピペリジン（２，２ｇ）を、乾燥ＤＭＦに溶かした。Ｎａｔｌ（１当量）を加え、この混合物を１．５時間、還流した。続いて、４−フルロオトリフルオロメチルベンゼン（１，７５ｇ＞を加え、この混合物を一晩、還流した。蒸発させて乾燥物とし、次いでＨ２０／エーテルで抽出し、エーテル層を分離し、蒸発させて乾燥物とし、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製した。オキサレートとして沈澱した化合物（１３）を得た（Ｍ、ρ、　１．２：３−１．２５℃）。

実施例　６した３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー１−　（２−チェニル）　ピペリジン（１３ｇ＞、ベンゼンスルホニルクロリド（１，３ｍ　ｌ　＞及びトリエチルアミン（１２，５＋ｏｌ）から製造した。収量・２０．４ｇ、提示された構造に従って、質量スペクトルは（Ｍ”　４０７）であった。

次の化合物を、化合物（１）の製造で記載したのと同じ方法を用いて、化合物（１４）及び適当に直塗されたフェノールから製造した。

製造した。収量：化合物（１５）　０．５ｇ、閤、ｐ、　２１６−２１９℃であった。

ら製造した。収量：化合物（１６）０．６ｇ、Ｍ、ｐ、　７４Ｊ℃であった。

から製造した。収量：化合物（１，７）０．４ｇ、　Ｍ、ｐ、　７３．２℃であった。

ｇ）から製造した。ＮａＯＨに代えてＮａＨを塩基として、ＤＭＰを溶媒として使用した。

１００℃で１時間、加熱処理を行った。化合物（２Ｇ）の収量：　０．７５ｇ、　Ｍ、ρ、　７８−８０℃３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４−（２−チェニル）ピペリジン（２ｇ）を、ジメ０．５時間、加温した。ｐ−フルオロペンゾトリフルオリド（１羨Ｉ）を加え、この混合物を、１０時間、還流した。続いて、この混合物を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。このエーテル層を乾燥し、蒸発させて乾燥物とし、得られた生成物を、オキサレートとして沈澱させた。

化合物（Ｉ８）の収Ｉｔ：　１．４ｇ　、　Ｍ、ｐ、　８７’８８℃であっ！こ。

←−）トランス１−（２−メチルブチル）−４−（３−チェニル）−３−（４− ）リフルオロメチルフェノキシメチノリ　ピペリジン、＋１ＣＩ　（１９）を、化合物＜１８）の製造で記載したのと同じ方法で、還流を３時間行って、３−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルブチル）−４−（３−チェニル）ピペリジン（２ｇ）から製造した。収量：化合物（１９）が１．４ｇ、Ｍ、Ｐ、１６０℃であった。

（＋−）　）　ランス１−ペンチルー４−（３−チェニル）−３−（４〜　トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、ＩＩｃＩ　（２０）を、化合物（１８）の製造で記載したのと同じ方法で、還流を３時間行って、３−ヒドロキシメチル−１−ベンチルー４−（３−チェニル）ピペリジン（０，７ｇ）及びｐ −フルオロベンゾトリフルオリド（０，３８ｍ１＞から製造した。収量：　０．２２　ｇ　、Ｍ、ｐ、１３１−１３３℃であった。

（４，−）　）ランス１−ブチル−４−（２−チェニル）−３−（２−）リフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリノン、ＩＩｃＩ　（２１）を、化合物（１８）の製造で記載したのと同じ方法で、還流を２０時間行って、１−ブチル−３ −ヒドロキシメチル−４−（２−チェニル）ピペリジン（１ｇ）　及びＯ−フルオロベンゾトリフルオリド（０，５ｍ１）から製造した。

収量：硬質ガラス状物０８５ｇであった。

実施例　８３−ベンゼンスルホニルオキシメチル−１−ブチル−４−（２−チェニル）ピペリジン（２２）を、化合物（１４）の製造で記載したのと同じ方法で、１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（２−チェニル）ピペリジノ（ｌｏｇ）から製造した。収量：化合物（２２）　ＩＱｇ、質量スペクトルは、提示構造（Ｍ’　３９３）に従う崩壊パターンを示した。

次の化合物を、化合物（１）の製造で記載したのと同じ方法を用いて、化合物（２２）及び適当に置換されたフェノールから製造した。

（＋−）　トランス１−ブチル−４−（２−チェニル）−３−（３−）リフルオロメトキシフェノキシメチル）ピペリジン、ＨＣＩ　（２３）を、還流を８時間行って、２−トリフルオロメトキンフェノール（１，３ｇ）及び（２２）　（２，５ｇ）から製造した。収量：化合物（２３）０．４５ｇ　、　Ｍ、ｐ、　１３０−１３２℃であった。

（＋−）　）ランス１−ブチル−４−（２−チェニル）−３−（４−）リフルオロメトキシフェノキシメチル）ピペリジン、ＨＣＩ　（２４）を、加熱を１０時間、行って、化合物（２２）　（２，５ｇ）及び４−トリフルオロメトキシフェノール（１，、３ｇ）から製造した。化合物（２４）の収量：０．５５ｇ、閘、ｐ、　１．５５−１５６℃であった。

（＋−）　）ランス１−ブチル−４−（２−チェニル）−３−（３−メトキシフェノキシメチル）ピペリジ人　１１ｃＩ　（２４）を、加熱を１００℃で８時間、行って、化合物（２２）　（２，Ｉｇ＞及び３−メトキンフェノール（１，０ｇ）から製造した。化合物（２５）の収量：０．６　ｇ　、　Ｍ。

ｐ、　１４ｇ−１４９℃であっノこ。

（＋−）　）ランス１−ブチル−３−（２−イソプロポキンフェノキシメチル） −４−（２−チェニル）ピペリジン、オキサレート（２７）を、加熱を１１０℃ で６時間行って、化合物（２２）　（２，Ｉｇ）及び２−イソプロピルオキシフェノール（１，、２ｇ）から製造した。収量コ１、、ＯｇＳ　Ｍ、ρ、　８！Ｊ −９０℃であった。

実施例　９（←）トランス３−（３−アミノメチルフェノキシメチツリー１−ペンチルー４ −（２−チェニル）ピペリジン、ＩＩｃＩ　（２８）を、化合物（１，６）　０．４２ｇを乾燥ＴＨＦ　（２５ｍｌ）に溶かし、ＬｉＡ１１Ｉ４（ＴＨＦ２５　ｍｌ中に０．１８ｇ　）を用い、５０℃で５時間還元することにより製造した。

ＯＨ−／エーテル抽出により精製を行い、Ｉ（Ｃ１で沈澱させ、化合物（２８）　０．１５ｇ（Ｍ、ｐ、　１２７−１２８℃）を得た。

実施例　１０３−ベンゼンスルホニルオキシメチル−１−ペンチルー４−　（３−チェニル）　ピペリジン（２９）を、化合物（２）の製造で記載したのと同じ方法で、乾燥トルエン（５０ｍｌ）に溶カした３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー４−（３−チェニル）ピペリジン（４ｇ＞及びベンゼンスルホニルクロリド（２ｍｌ）から製造した。　’ＩＩ　ＮＭＲスペクトルで同定されたものは、収量：４．７ｇであった。

次の化合物を、Ｎａ１ｌを塩基として、ＤＭＦを溶媒として使用し、化合物（１）の製造で記載したのと同じ方法を用いて、化合物（２９）及び適当に置換されたフェノールから製造した。

（＋−）トランス３−　（３，４−メチレンジオキンフェノキシメチル）−１− ペンチルー４（１，５ｇ＞、から、８０℃で２時間加熱することにより製造した。収量：　０．９８．　Ｍ、ρ、１１２−３１５℃であった。

（＋−）　）ランス１−ペンチルー４−（３−チェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、オキサレート　（３１）を、化合物（２ｇ）　５ｇ及び３−トリフルオロメチルフェノール１．５ｍＩから、８５℃ で３時間、加熱することにより製造した。収量：３．２ｇ、　Ｍ、ｐ、１１７− １１８℃であった。

（４，−）　）ランス３−（４−メトキシフェノキシメチル）−１−ペンチル− ４−（３−チェニル）ピペリジン、ＩＩｃＩ　＜３２）を、ｐ−メトキシフェノール（０，５ｇ）及び化合物（２９）　１．５＆から、８０℃で２時間、加熱することにより製造した。収量：０．７７ｇ、Ｍ、ｐ、１００−１０２℃であった。

（＋−）　）ランス３−（４−フルオロフェノキシメチル）−１−ペンチルー４ −（３−チェニル）ピペリジン、１１０（３３）を、４−フルオロフェノール０．５６ｇ及び化合物（２９）　２ｇから、８５℃で１０時間、加熱することにより製造した。収量：０，７ｇ％織２．１４１℃であった。

（４−）トランス３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−ペンチル− ４−（３−チェニル）ピペリジン、ＨＣＩ　（３４）を、３．４−ジクロロフェノール（０，９ｇ）及び化合物（２９）（２ｇ）から、８０℃で４時間、加熱することにより製造した。収量＋　０．７ｇ　、　Ｍ、ｐ。

１３３、５℃であった。

（＋−）　）ランス１−ペンチルー３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフトキシメチル）−４−（３−チェニル）ピペリジン、ＨＣＩ　（３５）を、５．６．７．８−テトラヒドロ−２−ナフトール（０，８ｇ）及び化合物（２９）　＜２ｇ）から、８０℃で４時間、加熱することにより製造した。収量：　１゜Ｉｇ　ＳＭ、ｐ、　１７５−１７６℃であった。

（４，−）　）ランス３−　（３−メチルフェノキシメチル）−１−ペンチルー４−　（３−チェニル）　ピペリジン、ＨＣＩ　（３６）を、繭−クレゾール（０，７ｇ）及び化合物（２９）　（２ｇ＞から、８０℃で４時間、加熱することにより製造した。収量：　０．８７ｇ、　Ｍ、ｐ、　１１７−１１８℃であった。

（＋−）トランス３−　＜４−クロロフェノキシメチル）−１−ペンチル−４− （３−チェニル）ビた。

ら、１００℃で３時間、加熱することにより製造した。収量：　’Ｈ−ＮＭＲで同定した硬質ガラス状物質、２ｇであった。

から、１．００℃で３時間、加熱することにより製造した。収量：　１．２ｇ％Ｍ、ｐ、　１１０℃から、１００℃で３時間、加熱することにより製造した。収量：　ｌ　ｇＳＭ、ｐ、　１２１℃であった。

（＋−）　トランス３−　（４〜ニトロフ工ノ手ジメチル）−１−ペンチルー４ −（３４エニル）ピペリジン、ＨＣＩ　（４１）を、４−ニトロフェノール（０，８５ｇ＞及び化合物（２９）　（２，０ｇ）から１００℃で２時間、加熱することにより製造した。収量：　１．Ｏｇ、　ｋＡ、ｐ、　１７７−１７８℃であった。

（＋−）トランス３−（３−メトキシフェノキシメチル）−１−ペンチルー４− （３−チェニル）ピペリジン、ＩＩｃＩ　（４２）を、３−メトキシフェノール（０，７ｇ）及び化合物（２９）　＜２ｇ）から、９０℃で２時間、加熱することにより製造した。収量：　１．３ｇ、　Ｉｔ　Ｐ、　１４８℃であった。

（＋−）　トランス３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシメチル）−１− ペンチルー４−（３−チェニル）　ピペリジン、ＨＣＩ　（４３）を、４−トリフルオロメトキシフェノール（１，０ｇ）及び化合物（２９）　（２ｇ＞から、９０℃で２時間、加熱することにより製造した。収量：１．Ｏｇ、Ｍ、ｐ、　１３２℃であった。

実施例　１１（＋−）　）ランス４−　（３−チェニル）−３−（３−）リフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、ＨＣＩ　（４４）を、１．２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かした塩基性の形態の化合物（３１）　（３，２ｇ）及び１−クロロエチルクロロホルメート（１ｍｌ＞から製造した。

クロロホルメートを、０℃で化合物（３１）の溶液に滴下し、続いて、この混合物を７０℃で２時間、加熱した。室温で一装置いた後、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＩＩ５０ｍ１中で２時間、還流させた。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０８９／１を用いて、シリカゲルカラムで精製した。収量：　１．２５ｇ、　ｔｐ、　１４０−１４１℃であった。

（１００ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルブチル）− ４−（３−チェニル）ピペリジン（１４ｇ＞及びベンゼンスルホニルクロリド（６，７ｉｏｌ）から製造した。収量：　’ＨＮＭＲスペクトルで同定したもの、１７ｇであった。

（０，５５ｇ）から製造した。Ｍａｉｌ　（０，５ｇ）を加え、この混合物を７０℃で０．５時間、加熱した。続いて、化合物（４５）　（１，５ｇ）を加え、８０℃で２時間、加熱した。この混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を蒸発させ、得られた生成物を溶出液として酢酸エチルを用いてノリ力ゲルで精製した。収量：　１．Ｏｇ、　Ｍ、Ｐ。

１８６−１．８８℃であった。

同じ方法で、３−トリフルオロメチルフェノール（０，６５ｇ）及び化合物（４５）　（１，５ｇ＞から、８０℃で２．５時間、加熱することにより製造した。

収量：　１．１　ｇ、　Ｍ、ｐ、　１４９１．５ｇから、化合物（４６）の製造で記載したのと同じ方法で、８０℃で加熱することにより製造した。収量゛１．２臥闘、１．　１２９−１３５℃であった。

（４５）　（１，５ｇ）から、化合物（４６）の製造で記載したのと同じ方法で、８０℃で１０時間、加熱することにより製造した。収量：　０．４　ｇ、　Ｍ、ｐ、　１５０−１５２℃であった。

−ル（０，７１，ｇ＞及び化合物（４５）　（１，５ｇ）から、化合物（４６）の製造で記載したのと同じ方法で、８０℃で６時間、加熱することにより製造した。収！：０．４ｇ、Ｍ、ｐ。

１．６７−１６８℃であった。

（４４）　（０，７ｇ）及びブロモメチルシクロプロパン（０，２９ｍ１）から、化合物（８）の製造で記載したのと同じ方法で製造した。収量：５６．５％、Ｍ、ｐ、　１４０−１４２℃であった。

ペンチル（０，４５ｇ）から、化合物（８）の製造で記載したのと同じ方法で製造した。

収量：　２７．３％、Ｍ、　ｐ、　２２１．８℃であった。

−メチルブタン（０，４５ｇ）から、化合物（８）の製造で記載したのと同じ方法で製造した。収量：４１．４％、Ｍ、ｐ、　１４１．７℃であった。

！１１式（１）を有する新規なピペリジン化合物又は医薬として許容し得る酸と結合したその塩（式中、Ｒ３は、１以上のハロゲン、アミノ、ｃ＋−ｉアルキルモノ又はジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、モノ−、ジー又はトリハロゲン化Ｃ＋ −ｇアルキル、Ｃ２−Ｉｔアルケニル、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ３−Ｓアルキレン、トリフルオロメトキン又はトリフルオロメチル基で任意に置換された３、４− メチレンジオキシフェニル、フェニル又はナフチル：Ｒ′は、水素、直鎮又は分枝Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキンーＣ１−、アルキル、Ｃ３４シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６−アルケニル；Ｚは水素、直鎖又は分枝Ｃ１４アルキル、Ｙは○又はＳＥＸは、０、Ｓ又はＮＲ（式中Ｒは、水素又はＣト禰アルキルである。））。

この新規な化合物は、無酸素症、外傷、虚血症、片頭痛及び癲廟の治療に有用である。

国際調査報告 −惰−＾−１＾伸しく一神＾１１ａ　ρＣＴ／Ｄに９０１００３２５国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉを有するピペリジン化合物及び医薬として許容し得る酸と結合したその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ３は、１以上のハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルモノ又はジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、モノ−、ジ−又はトリハロゲン化Ｃ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルキレン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基で任意に置換された３，４−メチレンジオキシフェニル、フェニル又はナフチル；Ｒ１は、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ４−６シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６−アルケニル；Ｚは水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル；ＹはＯ又はＳ；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（式中Ｒは、水素又はＣ１−４アルキルである。））。
２．下記の群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物：トランス１−メチル −４−（２−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、トランス１−ペンチル−４−（３−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、４−（２−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、１−ペンチル−４−（２−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、トランス３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチル− ４−（２−チエニル）ピペリジン、トランス１−ブチル−４−（１−メチル−２−ピロルイル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、トランス１−ブチル−４−（５−メチル−２−フリル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン、トランス１−ブチル−４−（５−メチル−２−フリル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、（＋−）トランス（２−メチルブチル）−４−（３−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、（＋−）トランス１−ペンチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、（＋−）トランス３−（４−クロロフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（３−チエニル）ピペリジン、（＋−）トランス３−（４−シアノフェノキシメチル）−１−ペンチル−４−（３−チエニル）ピペリジン（＋−）トランス４−（３−チエニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン、又は医薬として許容し得る酸と結合したこれらの塩。
３．請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法であって、下記工程を有することを特徴とする方法：ａ）式ＩＩを有する化合物を、一般式Ｒ′−Ｖを有する化合物と反応させる工程：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ及びＲ３は、前記の定義のものを意味する。また、Ｖは、ハロゲン又はスルホネートのような離脱基であり、かつＲ１は、前記定義のものを意味する。）又は、ｂ）式ＩＩＩを有する化合物を有機又は無機酸塩化物と反応させて、式ＩＶの化合物を得： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ及びＲ１は、前記定義のものを意味する。）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｖは、前記定義のような離脱基である。）、かつこの式ＩＶの化合物を、一般式Ｒ３ＹＨを有する化合物と反応させ、（式中Ｙ及びＲ３は、前記定義の意味を有する。）、式Ｉの化合物を形成する工程；又は、ｃ）式ＩＩＩを有する化合物と式Ｖを有する化合物とを強い塩基（例えば、ＮａＨ又はアルコキシド）で反応させ、式Ｉの化合物（式Ｉ中、ＹがＯであり、かつＲ３がトリフルオロメチル又はニトロで置換されたフェニルである。）を形成する工程： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ及びＲ１は、前記定義の意味を有する。）▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式Ｖ中、Ｗは、トリフルオロメチル又はニトロである。）。
４．医薬として許容できる担体又は希釈剤とともに、脳細胞のカルシウム摂取を阻害するのに有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を含む、ヒトを含む捕乳動物の脳細胞において、カルシウムの過剰負荷を防止に使用するのに適した医薬組成物。
５．活性化合物１〜１００ｍｇ含む、経口投与単位形態である、請求の範囲第４項記載の医薬組成物。
６．ヒトを含む捕乳動物の脳細胞におけるカルシウムの過剰負荷に関連する症状を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、カルシウムの過剰負荷を阻害する量の式Ｉを有するピペリジン化合物を投与する工程を含む方法：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ３は、１以上のハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルモノ又はジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、モノ−、ジ−又はトリハロゲン化Ｃ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルキレン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基で任意に置換された３，４−メチレンジオキシフェニル、フェニル又はナフチル；Ｒ１は、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ４−６−シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６ −アルケニル；Ｚは水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル；ＹはＯ又はＳ；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（式中Ｒは、水素又はＣ１−４アルキルである。））。
７．ヒトを含む捕乳動物の脳細胞におけるカルシウムの過剰負荷を治療するのに有用な薬剤を製造するために、式Ｉを有する化合物又は医薬として許容し得る酸と結合したその塩の使用： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ３は、１以上のハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルモノ又はジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、モノ−、ジ−又はトリハロゲン化Ｃ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルキレン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基で任意に置換された３，４−メチレンジオキシフェニル、フェニル又はナフチル；Ｒ１は、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ４−８シクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル；Ｚは水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル；ＹはＯ又はＳ；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（式中Ｒは、水素又はＣ１−４アルキルである。））。