NO173826B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO173826B
NO173826B NO89891762A NO891762A NO173826B NO 173826 B NO173826 B NO 173826B NO 89891762 A NO89891762 A NO 89891762A NO 891762 A NO891762 A NO 891762A NO 173826 B NO173826 B NO 173826B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
trans
methylenedioxyphenoxymethyl
compound
halogen
Prior art date
Application number
NO89891762A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173826C (no
NO891762L (no
NO891762D0 (no
Inventor
Palle Jakobsen
Joergen Drejer
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO891762D0 publication Critical patent/NO891762D0/no
Publication of NO891762L publication Critical patent/NO891762L/no
Publication of NO173826B publication Critical patent/NO173826B/no
Publication of NO173826C publication Critical patent/NO173826C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser. De nye forbindelsene er anvendbare ved behandling av anoxi, ischemi, migrene og epilepsi.
Det er godt kjent at akkumulering av kalsium i hjernecellene (kalsiumoverbelastning) ses etter perioder med ukontrollert hyperaktivitet i hjernen, slik som etter krampe-anfall, migrene, anoxi og ischemi. Ettersom konsentrasjonen av kalsium i cellene er av vital betydning for reguleringen av cellefunksjon, vil en ukontrollert høy konsentrasjon av cellekalsiumet føre til, eller indirekte forårsake, symptomene og eventuelt også de degenerative endringer som er forbundet med de ovenfor nevnte sykdommer.
Blokkeringsmidler for kalsiumoverbelastning som er selektive for hjerneceller, vil derfor være anvendbare ved behandlingen av anoxi, ischemi, migrene og epilepsi.
Godt kjente kalsiumantagonister, slik som nifedipin, verapamil og diltiazem, har virkning mot perifert kalsiumopptak, f.eks. i blodkar og hjertet, men har imidlertid ut-vist bare svært lav aktivitet mot kalsiumoverbelastning i hjerneceller.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe nye forbindelser med virkning mot kalsiumoverbelastning i hjerneceller.
De nye forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen,
er 4-fenylpiperidinforbindelsermed den generelle formel I
hvor
R3 er 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, én eller flere C^-alkoxy-, fenoxy-, C2.6-alkenyl-, C^-alkyl- eller trifluormethylgrupper,
R<1> er rettkjedet eller forgrenet C1.4-alkyl substituert med en eller flere cyan-, C^-alkoxycarbonyl-, dimethylamino-, hydroxy-, carbamoyl-, methylsubstituerte eller usubstituerte piperidyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, dioxolyl-, tetrahydrofuranyl-, C1.8-alkoxy- eller C3.8-cycloalkylgrupper, eller R<1> er rettkjedet eller forgrenet C5.8-alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere cyan-, C^-alkoxy-carbonyl-, dimethylamino-, hydroxy-, carbamoyl-, halogen-, methylsubstituerte eller usubstituerte piperidyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, dioxolyl-, tetrahydrofuranyl-, C-^g-alkoxy- eller C3.8-cycloalkylgrupper,
X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, cyan eller C^g-alkoxy, forutsatt at R<1> ikke er usubstituert C5.8-alkyl, ^.g-alkoxy-Ci.g-alkyl eller C3_8-cycloalkyl-C1_8-alkyl, når R3 er 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere C1.5-alkyl eller C^-alkoxy, og X samtidig er hydrogen eller halogen,
eller salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Foretrukne forbindelser med formel I er
( - ) -trans-4- ( 4-methoxyf enyl) -3- (3, 4-methylendioxy-fenoxymethyl)-l-pentylpiperidin-oxalat,
( + ) - trans-4 - ( 4-methoxyf enyl) - 3- (3, 4-methylendioxy-fenoxymethyl)-1-pentylpiperidin-oxalat, (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3, 4-methylendioxy-fenoxymethyl)-l-(3-thiomorfolinylpropyl)-piperidin-dihydroklorid,
( + )-trans-3-( 2-brom-4, 5-methylendioxy f enoxymethyl)-4-( 4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid,
(+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyloxyfenyl)-piperidin-hydroklorid,
(+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-(3-trifluormethylenfenyl)-piperidin-hydroklorid.
Eksempler på salter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, lactat, tartrat, oxalat eller lignende farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med den generelle formel II
hvor R<3> og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<1->! hvor Z er en uttredende gruppe, slik som halogen, og R<1> har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel III
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger og Z er en
uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<3->OH hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<3> inneholder en brom- eller jodsubstituent, omsettes en
forbindelse med den generelle formel I
hvor X, R<1> og R3 har de ovenfor angitte betydninger, med mole-kylært brom eller jod, og hvoretter det eventuelt dannes et farmasøytisk akseptabelt salt med en syre.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan illustreres ved å bestemme deres evne til å inhibere kalsiumopptak i hjernesynaptosomer.
Depolarisering av neuronmembraner fører til en åpning av såkalte "spenningsdrevne kalsiumkanaler" (VOC) i membranene som muliggjør en massiv innstrømning av kalsium fra de ekstra-cellulære rom. Et ubehandlet synaptosompreparat (såkalt Pj-fraksjon) inneholder små vesikler omgitt av neuronmembran, og det er mulig i et slikt preparat å undersøke en depolariser-ingsindusert åpning av VOC. Ved foreliggende modell induseres 45 Ca-innstrømning i synaptosomene ved depolarisering med forhøyede kaliumkonsentrasjoner, og effekten av teststoffer på dette stimulerte opptak undersøkes (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol. , _16, 579 (1979)).
En Wistar-rotte av hannkjønn halshugges og hjerne-barken fjernes og homogeniseres i 10 ml iskald 0,32 M sucrose under anvendelse av en glasshomogenisator med en teflonpistel. Alle etterfølgende trinn for isolering av synapto-somer utføres ved 0-4°C. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g i 10 minutter, og den resulterende supernatant resentrifugeres ved 18.000 x g i 20 minutter. Denne pellet (P2) oppslemmes på nytt i 0,32 M sucrose (5 ml pr. g av det opprinnelige vev) med en teflonpistel.
Aliquoter (0,050 ml) av denne ubehandlede synaptosom-suspensjon tilsettes til glassrør inneholdende 0,625 ml NaCl-buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris-HCl, 12 mM glucose, pH 7,4) og 0,025 ml for-skjellige legemiddeloppløsninger i 48% ethanol. Rørene for-inkuberes i 30 minutter på is og så i 6 minutter ved 37°C i et vannbad. Opptaket startes øyeblikkelig ved å tilsette 0,4 ml 45CaCl2 (spesifikk aktivitet = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/ana-lyse) , i 145 mM NaCl for ikke-depolariserte prøver og i 145 mM KC1 for depolariserte prøver. Inkubasjonen fortsettes i 15 sekunder.
Opptaket avsluttes ved hurtig filtrering gjennom GF-C-glassfiberfiltere som vaskes tre ganger med 5 ml av en kald oppløsning inneholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA og 20 mM Tris-HCl, pH 7,4. Mengden av radioaktivitet på filterskiven bestemmes ved hjelp av væskescintillasjonsspektrometri.
Teststoffer oppløses i 10 ml 48% ethanol ved en konsentrasjon på 0,44 mg/ml. Fortynning gjøres i 48% ethanol. Forsøkene utføres in kvadruplo. Kontroller for depolariserte og ikke-depolariserte prøver er inkludert i analysen, og teststoffer testes bare i depolariserte prøver.
Resultater
Testverdier er angitt som MEC (minimal effektiv konsentrasjon, yg/ml) som inhiberer stimulert opptak av 45
Ca signifikant forskjellig (P < 0,05, Students t-test) fra kontroll.
Testresultater erholdt ved å teste noen forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er gjengitt i den følgende tabell 1.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et vanlig hjelpestoff, bærer eller fortynningsmiddel,
og om ønsket, i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kan anbringes i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav. I slike former kan de anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eddiksyrer eller kapsler fylt med disse, alle for oral bruk,
i form av suppositorier for rektal administrering eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan
inneholde enhver egnet effektiv blokkeringsmengde for kalsium-overfylling av den aktive bestanddel som er i samsvar med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktiv bestanddel eller, mer generelt, 10-100 mg, pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan så-ledes anvendes til formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Vanlige tilsetningsstoffer er slike farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon og som ikke reagerer på skadelig måte med de aktive forbindelser.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxylert ricinusolje, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider og -diglycerider, pentaerythritol-fettsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpestoffer, emulgeringsmidler, salt for å påvirke osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
For parenteral applikasjon er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, særlig vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroxylert ricinusolje, særlig egnet.
Ampuller er passende enhetsdoseformer.
Tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en carbohydratbærer eller et carbohydratbindemiddel eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er lactose og/eller mais-stivelse og/eller potetstivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes i tilfeller hvor det kan anvendes en søtet bærer.
Generelt dispenseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsform som omfatter 0,05-100 mg i en farma-søytisk akseptabel bærer pr. enhetsdose.
Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er 0,1-300 mg/dag, fortrinnsvis 10-100 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et lege-middel.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
På grunn av den høye blokkeringsaktivitet mot kalsiumoverbelastning er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært nyttige ved behandlingen av symptomer som skriver seg fra en akkumulering av kalsium i hjerneceller hos pattedyr, når de administreres i en effektiv mengde for blokkering av kalsiumoverbelastning i hjerneceller. Den viktige blokkeringsaktivitet mot kalsiumoverbelastning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter både virkning mot anoxi, ischemi, migrene og epilepsi. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger et blokkeringsmiddel mot kalsiumoverbelastning, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sulfatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller konvensjonelle måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, samtidig med eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller for-tynner, særlig og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (inkludert subkutan) vei, i en effektiv blokkerende mengde for kalsiumoverbelastning, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv for behandlingen av anoxi, ischemi, migrene eller epilepsi, traumatisk hodeskade og nervenedbrytende sykdommer, på grunn av deres blokkerende virkning mot kalsiumoverbelastning. Egnede doseringsområder er 1-200 mg daglig, 10-100 mg daglig og særlig 30-70 mg daglig, som vanlig av-hengig av den nøyaktige administreringsmåte, administrerings-form, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til behandlende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil nedenunder bli beskrevet nærmere i de følgende eksempler: Eksempel 1 (-)-trans-1-(2-cyanethyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylen-dioxyfenoxymethyl)- piperidin- hydroklorid 1 g (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylen-dioxyf enoxymethyl) -piperidin-hydroklorid i 50 ml 99,9% ethanol ble blandet med 7 ml 3-brompropionitril og 2 g kaliumcarbonat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 70 timer. Etter avkjøling ble 25 ml aceton og 25 ml diethylether tilsatt, utfellingen frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble ekstrahert med 1 N NaOH/ether, etherlaget tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i aceton og overskudd konsentrert HC1 tilsatt. Etterfølgende inndamping ga et hardt glass som ble renset på en silicagelkolonne under anvendelse av 99,5% ethanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble isolert og dens struktur bekreftet ved hjelp av IR- og NMR-data. Sm.p. 156°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte fra (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxy-methyl) -piperidin-hydroklorid og den relevante halogenfor-bindelse (det aktuelle halogen er angitt). Oxalater ble fremstilt fra den frie base ved å blande ekvimolare mengder av amin og oxalsyre (vannfri) i acetonoppløsning, noe som ga utfelling av oxalatet etter få minutter ved værelsetemperatur eller i kjøleskapet: (-)-trans-1-(3-(4,4-dimethyl-l-piperidyl)-propyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-dimethylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-dihydroklorid, fra ekvimolare mengder av "piperidinet" og klorforbindelsen. Tilbakeløpstid 190 timer, sm.p. 267°C. (-)-trans-1-(3-dimethylaminopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-dihydroklorid, fra klorforbindelsen ved koking under tilbakeløpskjøling i 50 timer, noen få krystaller jod tilsatt. Sm.p. 295°C. (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxy-methyl) -1-(3-(2-methyl-l-piperidyl)-propyl)-piperidin-dihydroklorid, fra ekvimolare mengder av "piperidin" og klorforbindelsen ved koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer, noen få krystaller I2 tilsatt. Sm.p. 250°C. (-)-trans-(2-ethoxycarbonylethyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra brom-forbindelsen, tilbakeløpstid 2 timer, sm.p. 51°C, renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av CH2C12/CH20H 9:1 som elueringsmiddel. (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxy-fenoxymethyl)-1-(3-thiomorfolinylpropyl)-piperidin-dihydroklorid, fra ekvimolare mengder av "piperidin" og klorforbindelsen, noen få krystaller I2 tilsatt, tilbakeløpstid 3 timer, sm.p. 267°C. (-)-trans-l-carbamoylmethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid, fra jod-forbindelsen, koking under tilbakeløpskjøling i 2 timer, sm.p. 104°C. (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxy-methyl )-1-(3-morfolinopropyl)-piperidin-dihydroklorid, fra ekvimolare mengder av "piperidin" og klorforbindelsen, noen få krystaller jod tilsatt, koking under tilbakeløpskjøling i 30 timer, sm.p. 108°C. (-)-trans-1-(4-cyanbutyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra bromforbind-elsen ved tilsetning av noen få jodkrystaller, og koking under tilbakeløpskjøling i 1 time. De frie baser ble renset på en silicagelkolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H 9:1 som elueringsmiddel, sm.p. 89°C. (-)-trans-1-(1,3-dioxolyl-2-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra brom-forbindelsen, tilsetning av ett jodkrystall, koking under tilbakeløpskjøling i 120 timer, sm.p. 53°C. (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-l-tetrahydrofurfuryl-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra brom-forbindelsen, tilbakeløpstid 7 timer, renset på silicagelkolonne, elueringsmiddel Cr^Cl^CH^OH 9:1, hardt glass. Identifisert ved hjelp av NMR- og MS-data. MS (m/e, % av basistopp): 413,5, 343,38, 342,100, 204,25, 137,28, 109,38, 83,42, 58,100, 57,55. (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra klorforbindelsen, tilsetning av noen få krystaller jod, tilbakeløps-kjøling i 24 timer, renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silicagel Cr^C^/CH^OH 9:1 som elueringsmiddel, hardt glass. Identifisert ved hjelp av IR-, NMR- og MS-data.
MS (m/e, % av basistopp): 429,3, 343,15, 342,55, 204,10, 171,10, 137,12, 109,15, 58,100.
(-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-oxalat, fra brom-forbindelsen, tilbakeløpstid 7 timer, isolert som et hardt glass, identifisert ved hjelp av IR og NMR. IR-spektrum
oppnådd i CHCl3-oppløsning (cm'<1> styrke):
3350 w, bred; 3000 m; 2930 s; 2875 m, sn; 2775 w; 1615 w; 1602 w; 1550 s; 1485 s; 1470 s; 1378 w; 1345 w; 1263 m; 1210 m, bred; 1185 s; 1160 m; 1130 m; 1102 s; 1060 m; 1035 m.
Eksempel 2
De følgende forbindelser ble -fremstilt ved å bruke alkyleringsmetoden beskrevet i eksempel 1.
(+-)-trans-3-(3-trifluormethylfenoxymethyl)-1-pentyl-4-fenylpiperidin-oxalat, fra (+-)-trans-3-(3-trifluormethy1-fenoxymethyl)-4-fenylpiperidin og pentylbromid ved tilbake-løpskoking i 10 timer. Sm.p. 130°C.
(+-)-trans-4-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxy-fenoxymethyl)-1-pentylpiperidin-oxalat, fra det tilsvarende usubstituerte piperidin og 1-brompentan ved koking under til-bakeløpskjøling i 12 timer, sm.p. 213°C.
(+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyfenoxymethyl)-1-pentyl-4-fenylpiperidin-oxalat, ved koking under tilbakeløpskjøling av det tilsvarende usubstituerte piperidin med pentylbromid i 16 timer, sm.p. 116°C.
(+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperidin-hydroklorid fra det tilsvarende usubstituerte piperidin ved tilbakeløpskjøling i 1 time med pentylbromid. Sm.p. 166,6°C.
(+-)-trans-l-pentyl-3-(3-fenoxyfenoxymethyl)-4-fenyl-piperidin-oxalat fra det tilsvarende usubstituerte piperidin og pentylbromid ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Sm.p. 77°C.
(+-)-3-(4-allyl-2-methoxyfenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperidin-oxalat, fremstilt fra 1-brompentan og 3-(4-allyl-2-methoxyfenoxymethyl)-4-(3-tri-fluormethylfenyl)-piperidin ved tilbakeløpskjøling i 10 timer. Sm.p. 130,4°C.
(+-) -3- (4-allyl-2-methoxyfenoxymethy])-l-pentyl-4- (4-trifluormethylfenyl)-piperidin-oxalat, fremstilt fra det tilsvarende usubstituerte piperidin som oxalatet og pentyl-bromidet, renset på silicagelkolonne CI^C^/CH^OH 9/1 som elueringsmiddel. Sm.p. 141,2°C.
(+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyfenoxymethyl)-1-cyclo-propylmethyl -4-fenylpiperidin-oxalat, fra cyclopropylmethyl-bromid og usubstituert piperidin ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Sm.p. 80,1°C.
(+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyfenoxymethyl)-1-hexyl-4-fenylpiperidin-oxalat, fra det tilsvarende usubstituerte piperidin og 1-bromhexan ved tilbakeløpskjøling i 144 timer. Sm.p. 114°C.
Eksempel 3
(- ) -trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-1-butyl-4-( 4- fluorfenyl)- piperidin- hydroklorid 1 g (-)-trans-l-butyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-piperidin-hydroklorid ble oppløst i 50 ml CH2C12. 0,124 ml brom ble tilsatt dråpevis ved værelsetemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble vandig NaOH tilsatt, og CH2Cl2-laget ble isolert, tørket over Na2S0^, filtrert og inndampet til tørrhet i Resten ble oppløst i aceton, overskudd konsentrert HC1 ble tilsatt, og den ovenfor nevnte bromfor-bindelse ble utfelt ved tilsetning av ether. Sm.p. 116°C.
På nøyaktig samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra de tilsvarende ikke-bromerte forbindelser. (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 156°C. (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 105°C. (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-dihydroklorid. Sm.p. 250°C (d). (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(2-methoxyethyl)-piperidin-hydroklorid. Sm.p. 65°C (hardt glass). (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-hydroklorid. Sm.p. 60°C (hardt glass). (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(2,3-dibrompropyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-hydroklorid. Det urene produkt ble renset på silicagel under anvendelse av CH2C12/CH30H 9/1 som elueringsmiddel. Sm.p. 108°C.
( -)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(3-thiomorfolinopropyl)-piperidin-dihydroklorid. Det urene produkt ble renset på silicagel under anvendelse av CH2C12/CH30H 9/1 som elueringsmiddel.
Sm.p. 241°C.
(+)—trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin-hydroklorid. Sm.p. 112,3-113,3°C.
Eksempel 4
(+_)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-( 4- pentyloxyfenyl) - piperidin- hydroklorid
ble fremstilt ved koking under tilbakeløpskjøling av 0,35 g 4-(4-hydroxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-. piperidin-hydroklorid med 1,8 ml 1-brompentan og 1 g K2C03 i 25 ml absolutt ethanol i 2 timer. Opprenskningsprosedyren beskrevet i eksempel 1, ga tittelforbindelsen. Sm.p. 148,2 C.
Eksempel 5
(-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-jod-4,5-methylendioxy-fenoxymethyl)- 1- pentylpiperidin- oxalat
1,2 g (-)-trans^4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxy-fenoxymethyl)-1-pentylpiperidin ble oppløst i 50 ml CH2C12. 0,66 g sølv-trifluoracetat ble tilsatt, etterfulgt av 0,76 g jod i CH2C12 tilsatt i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Omrøring i 24 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ble filtrert, ekstrahert med 0H~, CH2Cl2-fasen tørket (Na2S04) og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble renset på silicagel og utfelt som oxalatet i acetonoppløsning. Sm.p. 93,6-94,0°C.
Eksempel f>
(+-)-trans-3-(4-propenyl-2-methoxyfenoxymethyl)-4-(4-fluor-fenyl)- 1- pentylpiperidin- oxalat 1 g 3-klormethyl-4-(4-fluorfenyl)-1-pentylpiperidin oppløst i tørr DMF ble tilsatt til en oppløsning av 0,6 g eugenol og 0,09 g natrium i 50 ml absolutt ethanol. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 5 dager. Etter 4 dager ble NaH tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med OH /ether, etherlaget tørket (MgS04), inndampet til tørrhet og renset på en silicagelkolonne under anvendelse av CH2C12/CH30H som elueringsmiddel. Utfelt som oxalatet fra acetonoppløsning. Identifisert ved hjelp av <1>H- og <13>C-NMR. Sm.p. 128,0-128,4°C.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser med den generelle formel I
hvor R3 er 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, én eller flere C^g-alkoxy-, fenoxy-, C2.6-alkenyl-, C^-alkyl- eller trifluormethylgrupper, R<1> er rettkjedet eller forgrenet C1.4-alkyl substituert med en eller flere cyan-, C1.2-alkoxycarbonyl-, dimethylamino-, hydroxy-, carbamoyl-, methylsubstituerte eller usubstituerte piperidyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, dioxolyl-, tetrahydrofuranyl-, C^.g-alkoxy- eller C3.8-cycloalkylgrupper, eller R<1> er rettkjedet eller forgrenet C5.8-alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere cyan-, C1.2-alkoxy-carbonyl-, dimethylamino-, hydroxy-, carbamoyl-, halogen-, methylsubstituerte eller usubstituerte piperidyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, dioxolyl-, tetrahydrofuranyl-, Ci.g-alkoxy- eller C3_8-cycloalkylgrupper, X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, cyan eller C^g-alkoxy, forutsatt at R<1> ikke er usubstituert C5_8-alkyl, C-^g-alkoxy-C^g-alkyl eller C3.8-cycloalkyl-C1_8-alkyl, når R3 er 3,4-methylen-dioxyf enyl, fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere C-^-alkyl eller C^g-alkoxy, og X samtidig er hydrogen eller halogen, eller salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre,karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<1->Z hvor Z er en uttredende gruppe, slik som halogen, og R<1> har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel III hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger og Z er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel R<3->OH hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R3 inneholder en brom- eller jodsubstituent, omsettes en forbindelse med den generelle formel I hvor X, R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med mole-kylært brom eller jod, og hvoretter det eventuelt dannes et farmasøytisk akseptabelt salt med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-trans-4- (4-methoxyf enyl) -3- (3, 4-methylendioxyf enoxymethyl) -1-pentylpiperidin-oxalat,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-trans-4-( 4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentylpiperidin-oxalat,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-1-(3-thiomorf olinylpropyl) -piperidin-dihydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-trans-3- ( 2-brom-4,5-methylendioxyfenoxymethyl)-4-(4-fluor-fenyl )-1-pentylpiperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyl-oxyfenyl)-piperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyfenoxymethyl)-l-pentyl-4-(3-tri-fluormethylenfenyl)-piperidin-hydroklorid,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
NO891762A 1988-04-28 1989-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser NO173826C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK231088A DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891762D0 NO891762D0 (no) 1989-04-27
NO891762L NO891762L (no) 1989-10-30
NO173826B true NO173826B (no) 1993-11-01
NO173826C NO173826C (no) 1994-02-09

Family

ID=8111522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891762A NO173826C (no) 1988-04-28 1989-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0339579B1 (no)
JP (1) JP2857414B2 (no)
KR (1) KR900016175A (no)
CN (1) CN1037332A (no)
AT (1) ATE168375T1 (no)
AU (1) AU631121B2 (no)
DE (1) DE68928735T2 (no)
DK (1) DK231088D0 (no)
ES (1) ES2118708T3 (no)
FI (1) FI92822C (no)
HU (1) HUT55387A (no)
IL (1) IL89903A0 (no)
NO (1) NO173826C (no)
NZ (1) NZ228895A (no)
PT (1) PT90412B (no)
ZA (1) ZA893003B (no)
ZW (1) ZW4889A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
CA2227634A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
US6455549B1 (en) 1996-07-22 2002-09-24 Suntory Limited Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
CA2284732C (en) 1997-04-07 2008-06-17 Georgetown University Analogs of cocaine
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
WO2001032178A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-substituted piperidines
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
CN114773318A (zh) * 2015-09-02 2022-07-22 特维娜有限公司 含有六元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物、其使用和制备方法
AU2018221148B2 (en) 2017-02-17 2022-05-05 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
HUT55387A (en) 1991-05-28
EP0339579A2 (en) 1989-11-02
CN1037332A (zh) 1989-11-22
ATE168375T1 (de) 1998-08-15
ZW4889A1 (en) 1989-08-09
ZA893003B (en) 1989-12-27
DE68928735D1 (de) 1998-08-20
DE68928735T2 (de) 1998-11-19
AU631121B2 (en) 1992-11-19
DK231088D0 (da) 1988-04-28
JP2857414B2 (ja) 1999-02-17
JPH01313461A (ja) 1989-12-18
EP0339579B1 (en) 1998-07-15
KR900016175A (ko) 1990-11-12
AU3336689A (en) 1989-11-02
PT90412B (pt) 1994-09-30
NO173826C (no) 1994-02-09
FI92822C (fi) 1995-01-10
FI92822B (fi) 1994-09-30
NZ228895A (en) 1992-05-26
PT90412A (pt) 1989-11-10
FI892012A (fi) 1989-10-29
NO891762L (no) 1989-10-30
ES2118708T3 (es) 1998-10-01
NO891762D0 (no) 1989-04-27
EP0339579A3 (en) 1991-12-18
IL89903A0 (en) 1989-12-15
FI892012A0 (fi) 1989-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173826B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser
US5019582A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US6696468B2 (en) (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
NO174342B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
EP0318727B1 (en) Aryloxphenylpropylamines and their preparation and use
PT98375B (pt) Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5017585A (en) Method of treating calcium overload
JPH04225917A (ja) 記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
US5208232A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
EP0639568A1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
DK165918B (da) 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
NO172235B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser