DE68928735T2 - Piperidin-Verbindungen und ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Piperidin-Verbindungen und ihre Herstellung und Verwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf therapeutisch wirksame Piperidinverbindungen, ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen. Die neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne und Epilepsie brauchbar.
  • Es ist bekannt, daß eine Ansammlung von Calcium in den Gehirnzellen (überhöhter Calciumgehalt) nach Zeiträumen mit unkontrollierter Hyperaktivität im Gehirn, wie nach Krämpfen, Migräne, Anoxie und Ischämie auftritt. Da die Konzentration von Calcium in den Zellen für die Regulation der Zellfunktion eine lebenswichtige Bedeutung hat, führt eine unkontrolliert hohe Konzentration des Calciums in der Zelle zu den Symptomen und möglicherweise auch den degenerativen Veränderungen, die mit den vorstehend genannten Krankheiten verbunden sind, oder verursacht diese indirekt.
  • Deshalb sind für Gehirnzellen selektive Blocker überhöhter Calciumgehalte bei der Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne und Epilepsie brauchbar.
  • Bekannte Calciumantagonisten wie Nifedipin, Verapamil und Diltiazem besitzen eine gegen eine periphere Calciumaufnahme, z.B. in Blutgefäßen und dem Herzen, gerichtete Wirkung, haben jedoch nur eine sehr geringe Wirkung gegen überhöhte Calciumgehalte in Gehirnzellen gezeigt.
  • GB-A-1422263 beschreibt 4-Phenylpiperidin-Verbindungen, die als Antidepressiva und Antiparkinsonmittel brauchbar sind.
  • EP-A-0190496 beschreibt Piperidinderivate mit einer Wirkung gegen Erkrankungen, die mit beschädigtem Magen-Darm-Gewebe und einer beeinträchtigten Magen-Darm- Beweglichkeit verbunden sind.
  • EP-A-0266574 beschreibt Piperidinverbindungen mit der folgenden Formel
  • worin
  • R³ 3,4-Methylendioxyphenyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen- oder Aralkoxy-Gruppen substituiert sind,
  • R¹ geradkettiges oder verzweigtes C&sub4;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-C&sub4;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryloxy-C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub4;&submin;&sub8;-Alkenyl oder C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkylalkyl bedeutet, oder R¹ auch Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeuten kann, wenn R³ Aryl ist, welches mit zwei oder mehr C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, Aralkoxy-Gruppen oder mit C&sub3;&submin;&sub5;-Alkylen substituiert ist,
  • X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und worin
  • Y O oder S bedeutet,
  • und Salze davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von Anoxie, Migräne, Ischämie und Epilepsie brauchbar.
  • Folglich ist es eine Aufgabe der Erfindung neue Verbindungen mit einer Wirkung gegen einen überhöhten Calciumgehalt in Gehirnzellen bereitzustellen.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung sind Piperidinverbindungen ausgewählt aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
  • worin
  • R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind,
  • R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Cyano-, Hydroxy-, Amido-, Halogen-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofuranyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen substituiert ist,
  • X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeutet,
  • Y O oder S bedeutet,
  • einem Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und den Verbindungen
  • (±)-trans-1-Methyl-3-(6-brom-2-naphthoxymethyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
  • und
  • (±)-trans-3-(4-Chlor-1-naphthoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-oxalat,
  • mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, wenn R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Resten substituiert ist, und gleichzeitig X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
  • und
  • mit der weiteren Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
  • cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid,
  • cis-3-Phenoxymethyl-1-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid,
  • (-)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid,
  • (+)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid,
  • (±)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid,
  • (-)-trans4-(4'-Fluorphenyl)-1-methyl-3-(3'-trifluormethylphenoxymethyl)-piperidin,
  • (±)-trans-3-(4'-Fluorphenoxymethyl)-4-(4'-fluorphenyl)-1-methylpiperidin und α-3-((4-Chlorphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen in denen
  • R³ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist, undloder R¹ geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, und/oder X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet.
  • Zu Beispielen für solche Salze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säureadditionssalze.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen der vorstehend erwähnten Verbindungen. Diese Verfahren umfassen
  • a) das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II
  • worin R³, X und Y die vorstehend angegeben Bedeutungen haben, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R¹-Z, worin Z eine Austrittsgruppe wie etwa Halogen bedeutet und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
  • b) das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel III
  • worin R¹ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und Z eine Austrittsgruppe ist, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R³-YH, worin Y O oder S bedeutet und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
  • c) das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
  • worin X, R¹, R³ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom, und gegebenenfalls danach das Bilden eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung, die ausgewählt ist aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
  • worin
  • R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind,
  • R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Cyano-, Hydroxy-, Amido-, Halogen-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofuranyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen substituiert ist,
  • X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeutet,
  • Y O oder S bedeutet,
  • einem Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und den Verbindungen
  • (±)-trans-1-Methyl-3-(6-brom-2-naphthoxymethyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
  • und
  • (±)-trans-3-(4-Chlor-1-naphthoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-oxalat
  • mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, wenn R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Resten substituiert ist, und gleichzeitig X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
  • zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung eines überhöhten Calciumgehalts in Gehirnzellen von Säugetieren brauchbar ist.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können durch Bestimmung ihres Vermögens zur Hemmung der Calciumaufnahme in Gehirnsynaptosomen veranschaulicht werden.
    • Prinzip
  • Die Depolarisation von neuronalen Membranen führt zu einer Öffhung der sogenannten "spannungsgesteuerten Calciumkanäle" (VOC) in den Membranen, was ein massives Einströmen von Calcium aus dem extrazellulären Raum gestattet. Ein rohes Synaptosomenpräparat (die sogenannte P&sub2;-Fraktion) enthält kleine Vesikel, die von einer neuronalen Membran umgeben sind, und es ist möglich, in einem solchen Präparat eine durch Depolarisation bewirkte Öffnung der VOC zu untersuchen. In dem vodiegenden Modell wird das Einströmen von &sup4;&sup5;Ca in die Synaptosomen durch Depolarisation mit erhöhten Kaliumkonzentrationen herbeigeführt, und die Wirkung von Prüfsubstanzen auf diese stimulierte Aufnahme wird untersucht (Nachshen, D.A. und Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol., 16, 579 (1979)).
    • Versuchsansatz
  • Eine männliche Wistar-Ratte wird enthauptet und die Hirnrinde entfernt und in 10 ml eiskalter 0,32 M Sucrose unter Verwendung eines Glashomogenisators mit einem Teflonpistill homogenisiert. Alle nachfolgenden Schritte zur Isolierung von Synaptosomen werden bei 0-4ºC durchgeführt. Das Homogenat wird bei 1000 x g 10 min lang zentrifugiert und der sich dabei ergebende Überstand wird bei 18000 x g 20 min lang erneut zentrifugiert. Dieses Pellet (P&sub2;) wird in 0,32 M Sucrose (5 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) mit einem Teflonpistill resuspendiert.
  • Aliquots (0,050 ml) dieser rohen Synaptosomen-Suspension werden Glasröhrchen zugegeben, welche 0,625 ml NaCl-Puffer (136 mM NaCl, 4 mM KCl, 0,35 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM MgCl&sub2;, 20 mM Tris-HCl, 12 mM Glucose, pH 7,4) und 0,025 ml von verschiedenen Arzneimittellösungen in 48%-igem Ethanol enthalten. Diese Röhrchen werden 30 min lang auf Eis und danach 6 min lang bei 37ºC in einem Wasserbad vorinkubiert.
  • Die Aufnahme wird durch Zugabe von 0,4 ml &sup4;&sup5;CaCl&sub2; (spezifische Aktivität = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/Versuchsansatz) in 145 mM NaCl für nichtdepolarisierte Proben und in 145 mM KCl für depolarisierte Proben unmittelbar gestartet. Die Inkubation wird 15 s lang fortgesetzt.
  • Die Aufnahme wird durch rasche Futration durch GF-C-Glasfaserfilter beendet, welche dreimal mit 5 ml einer kalten Lösung gewaschen werden, die 145 mM KCl, 7 mM EGTA und 20 mM Tris-HCl, pH 7,4 enthält. Die Radioaktivitätsmenge auf der Filterscheibe wird durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt.
    • Prüfverfahren
  • Die Prüfsubstanzen werden in 10 ml 48%-igem Ethanol in einer Konzentration von 0,44 mg/ml gelöst. Verdünnungen werden in 48%-igem Ethanol durchgeführt. Die Experimente werden vierfach durchgeführt. In dem Versuchsansatz sind Kontrollen für depolarisierte und nichtdepolarisierte Proben enthalten und die Prüfsubstanzen werden nur in depolarisierten Proben geprüft.
    • Ergebnisse
  • Die Prüfdaten werden als MEC (minimale wirksame Konzentration, pglml) angegeben, welche die stimulierte Aufnahme von &sup4;&sup5;Ca signifikant verschieden (P < 0,05, t-Test nach Student) von der Kontrolle hemmen.
  • Die durch Prüfen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Prüfungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, und falls gewünscht in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon gebracht werden. In solchen Formen können sie als Feststoffe, wie etwa als Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder Kapseln, die mit diesen gefüllt sind, allesamt zur oralen Verwendung; in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkstofllverbindungen oder Wirksubstanzen umfassen, und solche Einheitsdosisformen können eine beliebige geeignete, wirksam überhöhte Calciumgehalte blockierende Menge des Wirkstoffs enthalten, welche im Einklang mit dem beabsichtigten Bereich der einzusetzenden täglichen Dosis steht. Tabletten, welche zehn (10) Milligramm des Wirkstoffs oder, allgemeiner angegeben, zehn (10) bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können somit zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere einschließlich der Menschen, gemäß den herkömmlichen Verfahren der Galenik verwendet werden.
  • Herkömmliche Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch annehmbaren, zur parenteralen oder enteralen Anwendung geeigneten organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, welche nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffverbindungen reagieren.
  • Beispiele für solche Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrit-Fettsäure- Ester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln, Emulgatoren, Salz zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern unwoder färbenden Substanzen und dergleichen vermischt werden, welche nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffverbindungen reagieren.
  • Zur parenteralen Anwendung sind besonders geeignet injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, in denen die Wirkstoflverbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
  • Ampullen sind bequem handhabbare Einheitsdosisformen.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist, sind besonders geeignet zur oralen Anwendung. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in den Fällen verwendet werden, wo ein gesüßter Träger eingesetzt werden kann.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in Einheitsform umfassend 0,05-100 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Einheitsdosis abgegeben.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 0,1-300 mg/Tag, vorzugsweise 10-100 mg/Tag, wenn sie Patienten, z.B. Menschen, als Arzneimittel verabreicht werden.
  • Eine typische Tablette, welche durch herkömmliche Tablettiermethoden hergestellt werden kann, enthält:
  • Wirkstoffverbindung 5,0 mg
  • Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
  • Avicel 31,4mg
  • Amberlite LRP 88 1,0 mg
  • Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
  • Aufgrund der hohen Wirkung im Hinblick auf die Blockierung überhöhter Calciumgehalte sind die Verbindungen der Erfindung äußerst n"tzlich bei der Behandlung von Symptomen, die mit einer Ansammlung von Calcium in Gehirnzellen von Säugetieren verbunden sind, wenn sie in einer Menge verabreicht werden, die wirksam überhöhte Calciumgehalte in Gehirnzellen blockieren kann. Die bedeutende Wirkung der Verbindungen der Erfindung im Hinblick auf die Blockierung überhöhter Calciumgehalte schließt eine Wirkung sowohl gegen Anoxie, Ischämie, Migräne als auch Epilepsie ein. Die Verbindungen der Erfindung können folglich einem Lebewesen, z.B. einem Menschen oder Tier, das einen Blocker eines überhöhten Calciumgehalts braucht, und falls es gewünscht wird in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon (wie etwa des Hydrobromids, Hydrochlorids, oder Sulfats, das in jedem Fall auf übliche oder herkömmliche Weise, z.B. durch Eindampfen der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure bis zur Trockne hergestellt wird), gewöhnlich nebeneinander, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, entweder auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Weg, in einer Menge, die wirksam überhöhte Calciumgehalte blockiert, und jedenfalls in einer Menge, welche zur Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne oder Epilepsie, einer traumatischen Kopfverletzung und neurodegenerativen Erkrankungen aufgrund ihrer Wirkung im Hinblick auf die Blockierung überhöher Calciumgehalte wirksam ist, verabreicht werden. Geeignete Dosisbereiche sind 1-200 mg/Tag, 10-100 mg/Tag und insbesondere 30-70 mg/Tag, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in der verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem betroffenen Subjekt und seinem Körpergewicht und der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben:
    • Beispiel 1 (-)-trans-1-(2-Cyanoethyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendloxyphenoxymethyl)piperidin-hydrochlorid
  • 1 g (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl) -3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid in 50 ml 99,9%-igem Ethanol wurde mit 3-Brompropionitril (7 ml) und 2 g Kaliumcarbonat vermischt. Das Gemisch wurde 70 h lang refluxiert. Nach dem Abkühlen wurden 25 ml Aceton und 25 ml Diethylether zugegeben, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 1 N Naohiether extrahiert, die Etherschicht getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und überschüssige konzentrierte HCl wurde zugegeben. Die anschließende Eindampfung ergab ein hartes Glas, welches an einer Silicagelsäule gereinigt wurde, wobei 99,5%-iges Ethanol als Elutionsmittel verwendet wurde. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde isoliert und ihre Struktur durch die IR- und NMR-Daten bestätigt. Schmelzpunkt 156ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise aus (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid und der zweckdienlichen Halogenverbindung (dem tatsächlich angegebenen Halogen) hergestellt. Oxalate wurden aus der freien Base durch Vermischen von äquimolaren Mengen des Amins und von Oxalsäure (wasserfrei) in einer Acetonlösung hergestellt, was zur Ausfällung des Oxalats nach wenigen Minuten bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank führte:
  • (-)-trans-1-(3-(4,4-Dimethyl-1-piperidyl)-propyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin-dihydrochlorid aus äquimolaren Mengen des "Piperidins" und der Chlorverbindung. Rückflußdauer 190 h, Schmelzpunkt 267ºC.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3-(2-methyl-1- piperidyl)propyl)-piperidin-dihydrochlorid, aus äquimolaren Mengen des "Piperidins" und der Chlorverbindung durch 3 h dauernden Rücktluß, wobei einige I&sub2;-Kristalle zugegeben wurden. Schmelzpunkt 250ºC.
  • (-)-trans(2-Ethoxycarbonylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendloxyphenoxymethyl)piperidin-oxalat, aus der Bromverbindung, Rückfiußdauer 2 h, Schmelzpunkt 51ºC, gereinigt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9:1 als Elutionsmittel.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3-thiomorpholinylpropyl)-piperidin-dihydrochlorid, aus aquimolaren Mengen des "Piperidins" und der Chlorverbindung, wobei einige I&sub2;-Kristalle zugegeben wurden, Rückflußdauer 3 h, Schmelzpunkt 267ºC.
  • (-)-trans-1-Carbamoylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-hydrochlorid, aus der Iodverbindung, 2 h dauernder Rückfluß, Schmelzpunkt 104ºC.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3-morpholinopropyl)piperidin-dihydrochlorid, aus äquimolaren Mengen des "Piperidins" und der Chlorverbindung, wobei einige Iodkristalle zugegeben wurden, 30 h dauernder Rückfiuß, Schmelzpunkt 108ºC.
  • (-)-trans-1-(4-Cyanobutyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-oxalat, aus der Bromverbindung durch Zugabe einiger odkristalle und 1 h dauerndem Rückfluß Die freien Basen wurden an einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9:1 als Elutionsmittel gereinigt, Schmelzpunkt 89ºC.
  • (-)-trans-1-(1,3-Dioxolyl-2-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin-oxalat, aus der Bromverbindung, mit Zugabe eines Iodkristalls, 120 h dauerndem Rückfluß, Schmelzpunkt 53ºC.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-1-tetrahydrofurfuryl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)- piperidin-oxalat, aus der Bromverbindung, Rückflußdauer 7 h, gereinigt an einer Silicagelsäule, Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9:1, hartes Glas. Identifiziert durch NMR- und MS-Daten. MS (mle, % des Basispeaks): 413, 5; 343, 38; 342,100; 204, 25; 137, 28; 109, 38; 83, 42; 58,100; 57, 55.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)- piperidin-oxalat, aus der Chiorverbindung, mit Zugabe von einigen Iodkristallen, 24 h dauerndem Rücktluß, gereinigt durch Säulenchromatographie an Silicagel mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9:1 als Elutionsmittel, hartes Glas. Identifiziert durch IR-, NMR- und MS-Daten. MS (mle, % des Basispeaks): 429, 3; 343,15; 342, 55; 204,10; 171,10; 137,12; 109,15; 58, 100.
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-oxalat, aus der Bromverbindung, Rückfluß 7 h, isoliert als hartes Glas, identifiziert durch IR und NMR.
    • Beispiel 2 (-)-trans-1-Methyl-3-(6-brom-2-naphthoxymethyl)-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid
  • 6-Brom-2-naphthol (2,45 g) wurde in MIBC (40 ml) gelöst. NaOH (0,52 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1/2 h lang gerührt. (±)-trans-1-Methyl-4-phenyl-3-phenylsulfonyloxymethyl-piperidin (3,5 g), gelöst in MIBC (50 ml), wurde zu der "Phenolat"-Lösung zugegeben, wobei 6 h lang auf 110ºC erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit OH/Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), flltriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silicagel mit Petrolether/CH&sub3;OH 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Ether gelöst und mit überschüssiger konzentrierter HCl-Lösung ausgefällt. Die Umfällung aus Acetonlether ergab 0,7 g der Verbindung, Schmelzpunkt 225ºC.
  • Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus (±)-trans-1-Methyl-4- phenyl-3-phenylsulfonyloxymethyl-piperidin und dem geeigneten substituierten Phenol oder Naphthol hergestellt. Oxalate wurden hergestellt durch Vermischen von äquimolaren Mengen der "Piperidin-Base" und wasserfreier Oxalsäure in einer Acetonlösung.
  • (±)-trans-1-Methyl-3-(3-trfluormethylphenoxymethyl-4-phenylpiperidin-oxalat. Erwärmen auf 130ºC bis der Sulfoester reagiert hat, was durch Dünnschichtchromatographie überprüft wird. Schmelzpunkt 92ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Chlor-1-naphthoxymethyl)-1-methyl-4-phenyl-piperidin-oxalat. 14 h dauerndes Erwärmen auf 110ºC. Schmelzpunkt 88ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin-oxaiat. Reaktionsdauer 40 h bei 110ºC. Schmelzpunkt 137ºC.
  • (±)-trans-1-Methyl-3-(3-phenoxyphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin-oxalat. Schmelzpunkt 166ºC.
  • (±)-trans-3-(2-Cyanophenoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-oxalat. Schmelzpunkt 108-110ºC.
    • Beispiel 3 (±)-trans-3-(3-Trifluormethylphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
  • wurde mittels &alpha;-Chlorethyl-chlorformiat unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, das in J. Org. Chem. 49 (1984) 2081 (R.A. Olofson, J.T. Martz, J.P. Senel, M. Piteau und T. Malfroot) beschrieben ist. Mit Na getrocknetes Toluol wurde anstelle von 1,2-Dichlorethan in der Primärreaktion als Lösungsmittel verwendet. Schmelzpunkt 171ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die genau gleiche Weise durch N-Desalkylierung der entsprechenden N-Methyl-Verbindung hergestellt.
  • (±)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendloxyphenoxymethyl)-piperidin. Das Hydrochlorid wurde mit NaOH/Ether extrahiert, die vorstehend erwähnte Verbindung wurde aus Acetonlether ausgefällt. Schmelzpunkt 184ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl)-2-methoxyphenoxymethyl)-phenylpiperidin. Das Hydrochlorid wurde mit OH&supmin;/Ether extrahiert, die Etherphase bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge von wasserfreier Oxalsäure in Acetonlösung ausgefällt. Schmelzpunkt 101ºC.
  • (±)-trans-3-(3-Phenoxyphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin-oxalat. Das Hydrochlorid wurde mit OH&supmin;/Ether extrahiert, die Etherphase bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in Aceton gelöst und mittels einer äquimolaren Menge von wasserfreier Oxalsäure in Acetonlösung ausgefällt Schmelzpunkt 138-142ºC.
    • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Alkylierungsverfahrens hergestellt.
  • (±)-trans-3-(3-Trifluormethylphenoxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidin-oxalat aus (±)-trans-3-(3-Trifluormethylphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin und Pentylbromid durch 10 h dauernden Rückfluß Schmelzpunkt 130ºC.
  • (±)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentylpiperidinoxalat, aus dem entsprechenden unsubstituierten Piperidin und 1-Brompentan durch 12 h dauernden Rückfluß, Schmelzpunkt 213ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidin-oxalat, durch 16 h dauernden Rückfluß des entsprechenden unsubstituierten Piperidins mit Pentylbromid, Schmelzpunkt 116ºC.
  • (±)-trans-3-(3,4-Methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin-hydrochlorid aus dem entsprechenden unsubstituierten Piperidin durch 1 h dauernden Rückfluß mit Pentylbromid. Schmelzpunkt 166,6ºC.
  • (±)-trans-1-Pentyl-3-(3-phenoxyphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin-oxalat aus dem entsprechenden unsubstituierten Piperidin und Pentylbromid durch 2 h dauernden Ruckfluß. Schmelzpunkt 77ºC.
  • (±)-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidinoxalat, hergestellt aus 1-Brompentan und 3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(3- trifluormethylphenyl)piperidin durch 10 h dauernden Rückfluß Schmelzpunkt 130,4ºC.
  • (±)-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl-1-pentyl-4-(4-trirluormethylphenyl)-piperidinoxalat, hergestellt aus dem entsprechenden unsubstituierten Piperidin als Oxalat und Pentylbromid, gereinigt auf einer Silleagelsäule mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1 als Elutionsmittel. Schmelzpunkt 141,2ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-butyl-4-phenylpiperidin-oxalat. Herstellung aus 1-Brombutan und dem unsubstituierten Piperidin durch 5,5 h dauernden Rückfluß. Schmelzpunkt 74,9ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-cyclopropylmethyl)-4-phenylpiperidinoxalat, aus Cydopropylmethylbromid und unsubstituiertem Piperidin durch 2 h dauernden Rückfluß Schmelzpunkt 80,1ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-phenyl-1-propylpiperidin-oxalat, aus 1-Brompropan und unsubstituiertem Piperidin durch 6 h dauernden Rückfluß Schmelzpunkt 81ºC.
  • (±)-trans-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-hexyl-4-phenylpiperidin-oxalat, aus dem entsprechenden unsubstituierten Piperidin und1-Bromhexan durch 144 h dauernden Rückfluß Schmelzpunkt 114ºC.
    • Beispiel 5 (±)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-hydrochlorid
  • (±)-trans-3-Methoxycarbonyl-4-(4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin wurde aus Arecolin und 4-Bromanisol wie von Plati et al. (J. Org. Chem. 22 (1957)261) beschrieben, hergestellt.
  • 9,6 g dieser Verbindung wurden mit LiAlH&sub4; (2,8 g) in trockenem Ether (150 ml) durch 6 h dauernden Rückfluß reduziert, wobei sie (±)-trans-3-Hydroxymethyl-4-(4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin (6,5 g) als Öl ergab, wenn das normale Aufarbeitungsverfahren verwendet wurde.
  • Das Rohprodukt wurde in Toluol (300 ml) gelöst, Triethylamin (7,7 ml) wurde zugegeben und nach 112 h dauerndem Rühren wurde Benzolsulfonylchlorid (4,3 ml) zugegeben und das Gemischs h lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Toluolphase wurde mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 7,9 g (±)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-3- phenylsulfonyloxymethylpiperidin als gelbes Öl erhalten wurde.
  • 4,1 g dieses Öls, gelöst in MIBC (200 ml), wurde zu einer Lösung von Sesamol (1,7 g) und NaOH (0,5 g) in MIBC (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur 1,5 h lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit H&sub2;O extrahiert. Die MIBC-Phase wurde isoliert und zur Trockne eingedampft.
  • Die sich daraus ergebende Masse wurde aus wäßrigem Naohiether extrahiert, die Etherschicht wurde isoliert, über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das sich dabei ergebende Öl wurde in Aceton gelöst und durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter HCl-Lösung als Hydrochloridsalz ausgefällt.
  • Ausbeute 1,7 g (±)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 212,2ºC. Die Identität wurde durch die IR-, NMR- und MS-Daten bestätigt.
  • (±)-trans-1 Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl) piperidin wurde hergestellt unter Verwendung der gleichen Reaktionsfolge ausgehend von Arecolin und 1-Brom-3-trrlluormethyl-benzol. Schmelzpunkt 93,6ºC.
    • Beispiel 6 (-)-trans-3-(2-Brom4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-1-butyl-4-(4-fluorphenyl)- piperidin-hydrochlorid
  • (-)-trans-1-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidinhydrochlorid (1 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst. Brom (0,124 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Nach 2 h langem Rühren wurde wäßrige NaOH zugegeben und die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde isoliert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, überschüssige konzentrierte HCl wurde zugegeben und die vorstehend erwähnte Bromverbindung wurde durch Zugabe von Ether ausgefällt. Schmelzpunkt 116ºC.
  • Auf die genau gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden nichtbromierten Verbindungen hergestellt.
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 156ºC.
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pentylpiperidinhydrochlorid. Schmelzpunkt 105.C.
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 65ºC (hartes Glas).
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-1-cyclopropylmethyl-4-(4- fluorphenyl)-piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 60ºC (hartes Glas).
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(2,3-dibrompropyl)-4-(4- fluorphenyl)-piperidin-hydrochlorid. Das Rohprodukt wurde an Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1 als Elutionsmittel gereinigt. Schmelzpunkt 108ºC.
  • (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(3- thiomorpholinopropyl)piperidin-dihydrochlorid. Das Rohprodukt wurde an Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1 als Elutionsmittei gereinigt. Schmelzpunkt 241ºC.
  • (+ )-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 112,3-113,3ºC.
    • Beispiel 7 (±)-1-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)- piperidin
  • 3-Methoxycarbonyl-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin wurde als cis/trans- Gemisch aus Arecolin und 3-Brom-trifluormethylbenzol wie beschrieben (J.Org.Chem. 22 (1957)261) hergestellt. Das Produkt wurde durch Vakuumdestillation gereinigt. Siedepunkt 90-110ºC/0,7 mmHg.
  • 19,2 g dieser Verbindung wurden mittels LiAlH&sub4; (4,85 g) in trockenem Ether (325 ml) in einer N&sub2;-Atmosphäre durch 4 h langen Rückfluß reduziert. Nach der normalen Aufarbeitung gefolgt von einer Reinigung an einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; (1/1) als Elutionsmittel wurden 13,2 g Öl isoliert. Es wurde als cis/trans- Gemisch aus 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin mittels ¹H-NMR identifiziert.
  • Die Verbindung wurde in Toluol (300 ml) gelost, Triethylamin (13,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Anschließend wurde Benzolsulfonylchlorid (7,5 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 70 h lang gerührt. Die Toluolphase wurde mit H&sub2;O extrahiert; die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Ether- und Toluolphasen wurden mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei sie 10,3 g eines Öls ergaben.
  • 5 g des Öls, welches als 1 -Methyl-3-phenyl-sulfonyloxymethyl-4-(3-trifluormethyl)- piperidin durch ¹H-NMR identifiziert worden war, wurden anschließend in MIBC (50 ml) gelöst und zu einer Lösung von Sesamol (1,9) und NaOH (0,5 g) in MIBC (150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang refluxiert, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit H&sub2;O extrahiert. Die MIBC-Phase wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Naohiether extrahiert, die Etherschicht abgetrennt, Aceton und konzentrierte HCl (2 ml) zugegeben, was zu einem Niederschlag führte.
  • Dieser wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1 als Lösungsmittel gereinigt, wobei er 1,1 g (±)-trans-1 Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, Schmelzpunkt 93,5ºC
  • und
  • 0,1 g (±)-cis-1-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin, das als Oxalat isoliert und durch sein ¹H-NMR- und Massenspektrum identifiziert wurde, ergab.
  • (±)-3-(4-Allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidinoxalat wurde aus 1-Methyl-3-phenylsulfonyloxymethyl-4-(3-trifluormethyl)-piperidin und Eugenol wie vorstehend beschrieben durch 1,5 h dauernden Rückfluß hergestellt. Schmelzpunkt 43,5ºC.
    • Beispiel 8 (±)-trans-3-(3,4-methylendloxyphenoxymethyl)-1-pentyl4-(4-pentyloxyphenyl)- piperidin-hydrochlorid
  • wurde hergestellt durch 2 h dauerndes Refluxieren von 4-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3,4- methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-hydrochlorid (0,35 g) mit 1-Brompentan (1,8 ml) und K&sub2;CO&sub3; (1 g) in absolutem Ethanol (25 ml). Die in Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung ergab die in der Überschrift genannte Verbindung. Schmelzpunkt 148,2ºC.
    • Beispiel 9 (±)-3-3-(Allyl-2-methoxyplhenoxymethyl)-1-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- piperidin-oxaiat
  • Diese Verbindung wurde durch die genau gleiche Reaktionsfolge hergestellt, die in Beispiel 7 beschrieben ist, wobei Arecolin und 4-Bromtrifluorbenzol als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Zwischenprodukte wurden mittels ¹H-NMR identifiziert und so wurde die Identität des Produks bestätigt.
    • Beispiel 10 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(2-iod-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentylpiperidin-oxaiat
  • (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentylpiperidin (1,2 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst. Silbertrifluoracetat (0,66 g) wurde zugegeben, gefolgt von bd (0,76 g) in CH&sub2;Cl&sub2;, welches während eines Zeitraums von 10 min zugegeben wurde. Dann wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, mit OH&supmin; extrahieit, die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel gereinigt und als Oxalat in Acetonlösung ausgefällt. Schmelzpunkt 93,6-94,0ºC.
    • Beispiel 11 (±)-trans-3-(4-propenyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin-oxalat
  • 3-Chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin (1 g), das in trockenem DMF gelöst war, wurde zu einer Lösung von Eugenol (0,6 g) und Natrium (0,09 g) in absolutem
  • Ethanol (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Tage lang auf 100ºC erwärmt. Nach 4 Tagen wurde NaH zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit OH&supmin;/Ether extrahiert, die etherische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), zur Trockne eingedampft und an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH als Elutionsmittel verwendet wurde. Dann wurde die Verbindung als Oxalat aus einer Acetonlösung ausgefällt und durch ¹H- und ¹³C-NMR identifiziert. Schmelzpunkt 128,0-128,4ºC.

Claims (13)

1. Piperidinverbindungen, ausgewählt aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
worin
R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind,
R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Cyano-, Hydroxy-, Amido-, Halogen-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofuranyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen substituiert ist,
X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeutet,
Y O oder S bedeutet,
einem Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und den Verbindungen
(±)-trans-1-Methyl-3-(6-brom-2-naphthoxymethyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid und
(±)-trans-3-(4-Chlor-1-naphthoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-oxalat,
mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, wenn R³ 3,4- Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Resten substituiert ist, und gleichzeitig X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
mit der weiteren Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid,
cis-3-Phenoxymethyl-1-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid,
(-)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid,
(+)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidin hydrochlorid,
(±)-cis-3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-trifluorethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid,
(-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-1-methyl-3-(3'-trifluormethylphenoxymethyl)-piperidin,
(±)-trans-3-(4'-Fluorphenoxymethyl)-4-(4'-fluorphenyl)-1-methylpiperidin und
&alpha;-3-((4-Chlorphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche (-)-trans-3-(2-Brom-4,5-methylendioxy phenoxymethyl)-1-butyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-hydrochlorid ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche (-)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)- 3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl-piperidin-oxalat ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, welche (+)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,4- methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl-piperidin-oxalat ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, welche (-)-trans-4-(4-Fluor-phenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3-thiamorpholinylpropyl)-piperidin-dihydrochlorid ist.
9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte:
a) Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II
worin R³, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R¹-Z, worin Z eine Austrittsgruppe wie Halogen bedeutet und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
b) Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel III
worin R¹ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und Z eine Austrittsgruppe ist, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R³-YH, worin Y O oder S bedeutet und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
c) Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
worin X, R¹, R³ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 101 welche in der Form einer oralen Dosiseinheit, die 1-100 mg der Wirkstoffverbindung enthält, vorliegt.
12. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Heilmittel.
13. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel I
worin
R³ 3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind,
R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Cyano-, Hydroxy-, Amido-, Halogen-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofuranyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen substituiert ist,
X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy bedeutet,
Y O oder S bedeutet,
einem Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und den Verbindungen
(±)-trans-1-Methyl-3-(6-brom-2-naphthoxymethyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid und
(±)-trans-3-(4-Chlor-1-naphthoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-oxalat
mit der Maßgabe, daß R¹ nicht unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet, wenn R³ 3,4- Methylendioxyphenyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Resten substituiert ist, und gleichzeitig X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung eines überhöhten Calciumgehalts in Gehirnzellen von Säugetieren brauchbar ist.
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