DK165918B - 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

DK 165918B

Opfindelsen angår terapeutisk aktive 4-phenylpiperidinfor-bindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne. De nye forbind-5 eiser er fordelagtige ved behandling af iltmangel, iskæml, migræne og epilepsi.

Det er velkendt at der ses en ophobning af kalcium i hjerneceller (kalcium overload) efter perioder med ukontrolle-10 ret hyperaktivitet i hjernen, f.eks. efter kramper, migræne, iltmangel og iskæmi. Da koncentrationen af kalcium i cellerne er af stor betydning for reguleringen af cellefunktionen, vil en ukontrolleret høj koncentration af celle-kalcium føre til, eller indirekte forårsage, de symptomer, og 15 muligvis også de degenerative forandringer, der er knyttet til ovennævnte sygdomme.

Derfor vil kalcium-ophobningsblokerende stoffer, der er selektive for hjerneceller, være gunstige ved behandling 20 af iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi.

Velkendte kalcium antagonister, så som nifedipin, verapamil og diltiazem har aktivitet mod perifer kalciumoptagelse, f.eks. i blodkar og i hjertet, men har kun vist meget 25 lav aktivitet mod kalcium ophobning i hjerneceller.

Det er derfor formålet med opfindelsen at tilvejebringe hidtil ukendte forbindelser, der udviser aktivitet mod kalciumophobning i hjerneceller.

30 I USA-patent nr. 4,442,113 beskrives femoxetin, som er (+)trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-l-methyl-4-phenyl-piperidin som havende effekt mod migræne. Femoxetin er imidlertid en serotonin (5-HT)-optagelseshæmmer, og der 35 er således tale om en helt anden virkningsmekanisme.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er 2

DK 165918 B

piperidinforbindelser med den generelle formel I

X

JLxh2yr3 (i) I, 10 " hvor 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen, 15 C^_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C2_^-alkenyl, C-^g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg _ g -alkylengruppe, R1 er forgrenet eller uforgrenet C^^-alkyl substitueret 20 med en eller flere cyano, C1_2-alkoxycarbonyl, dimethyl-amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C1_g-alkoxy eller Cg_g-cyclo-alkyl, eller R^ er forgrenet eller uforgrenet C,-_g-alkyl 25 enten usubstitueret eller substitueret med en eller flere cyano, C^ _ 2 - alkoxy carbonyl, dimethyl amino, hydroxy, carbamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetrahydrof uranyl , C1_g-alkoxy eller Cg _g-cycloalkyl, 30 X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano eller C^__g-alkoxy, Y er 0, forudsat at R3- ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, g-alkoxy-C^_g-alkyl eller Cg g-cycloalkyl-C^ g-alkyl, når 35 3 3

DK 165918B

R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C1_g-alkyl eller C^_g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg_g-alkylengruppe, og X samtidig er hy-5 drogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre.

Foretrukne forbindelser ifølge formel I er forbindelser 10 hvor 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i orthostilling der tilsammen udgør en 15 Cg_g-alkylengruppe, og/eller R"*- er lige eller forgrenet C5_g-alkyl, og/eller X er hydrogen, halogen, trifluoro-methyl eller g-alkoxy.

Eksempler på salte omfatter uorganiske og organiske syre-20 additionssalte så som hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, laktat, tartrat, oxalat, eller lignende farmaceutisk-acceptable uorganiske eller organiske syreadditionssalte.

25 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte forbindelser. Denne fremgangsmåde er kendetegnet ved:

a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel 30 II

35

X

5 X^C^YR3 (II) 4

DK 165918 B

H

3 10 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R^-Z , hvor Z er en fraspaltelig gruppe så som halogen og R1 har den ovenfor definerede betydning, eller

15 b) omsætning af en forbindelse med den generelle formel III

X

20 I

Jl CH52 2 (III) R1 25

hvor R^" og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z

er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er 0 og R har den ovenfor definerede betydning, eller 30 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel I, 35 5 JL^CH2Yr3 (d 5

X

DK 165918B

il 1 3 10 hvor X, R , R og Y har de ovenfor definerede betydninger, 3 med brom, hvilket medfører indførelse af brom i R -substi-tuenten, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I om ønsket kan omdannes til et farmaceutisk-acceptabelt salt deraf med en syre.

15

De farmakologiske egenskaber ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at hæmme kalciumoptagelse i hjernesynaptosomer.

20

PRINCIP

Depolarisering af neuronmembraner medfører en åbning af såkaldte 'spændingsstyrede kalciumkanaler' (VOC) i membra- 25 nerne, hvilket tillader en massiv indstrømning af kalcium fra det extracellulære rum. Et rå-synaptosompræparat (en såkaldt ?2 fraktion) indeholder små vesikler omgivet af en neuronmembran, og det er muligt i et sådant præparat

at studere en depolariseringsinduceret åbning af VOC. I

45 30 den aktuelle model induceres Ca indstrømning i synapto-somerne ved depolarisering ved forhøjede kaliumkoncentrationer, og testsubstansernes effekt på denne stimulerede optagelse studeres (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P.,

Mol. Pharmcol., 16, 579 (1979)).

35 6

DK 165918 B

FORSØGSPROCEDURE

En han Wistar rotte halshugges og cerebral cortex fjernes og homogeniseres i 10 ml iskold 0,32 M sukrose ved hjælp af 5 en glashomogenisator med teflon støder. Alle efterfølgende trin i isoleringen af synaptosomerne foretages ved 0-4°C. Homogenatet centrifugeres ved 1000 x g i 10 min og den fremkomne supernatant centrifugeres atter ved 18000 x g i 20 min. Bundfaldet (P2) gensuspenderes i 0,32 M sukrose (5 ml per 10 g oprindeligt væv) med en teflon støder.

Portioner (0,050 ml) af denne rå synaptosomsuspension tilsættes til glasrør indeholdende 0,625 ml NaCl buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris 15 HCl(2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol HC1) 12 mM

glukose, pH 7,4) og 0,025 ml af forskellige teststofopløsninger i 48% ethanol. Rørene for-inkuberes i 30 min. på is og derefter i 6 min. ved 37°C i vandbad.

20 Optagelsen påbegyndes straks ved tilsætning af 0,4 ml 45 10 3CaCl? (specifik aktivitet = 107,3-144,3xl0A Bq/g;l,85x 4 ^ 10 Bg/testforsøg), i 145 mM NaCl for ikke-depolariserede prøver og i 145 mM KC1 for depolariserede prøver. Inkube-ringen fortsættes i 15 s.

25

Optagelsen stoppes ved hurtig filtrering gennem GF-C glasfiberfiltre, som vaskes tre gange med 5 ml af en kold opløsning indeholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA (ethylenglykol-bis-(β-aminoethylæter )N,N,N', N'-tetraeddikesyre) og 20 mM Tris 30 HC1, pH 7,4. Mængden af radioaktivitet på filter-disken bestemmes ved væske-scintillationsspektrometri.

FORSØGSBESKRIVELSE

Teststofferne opløses i 10 ml 48% ethanol til en koncentration på 0,44 mg/ml. Fortynding sker i 48% ethanol. Ekspe- 35 7 5

DK 165918B

rimenterne udføres fire gange. Kontroller for depolarise-rede og ikke-depolariserede prøver inkluderes i forsøget, og teststofferne testes kun i depolariserede prøver.

RESULTATER

Forsøgsresultatet opgives som MEC (minimale effektive koncentration (pg/ml) af teststoffet, som hæmmer stimuleret 45 10 optagelse af Ca signifikant forskelligt (P < 0,05,

Student’s t-test) fra kontrollen.

Forsøgsresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse vil fremgå af nedenstående 15 tabel 1.

20 25 30 35 5 3'4'"ans ]T,CH2OR3 8

DK 165918 B

TABEL 1 X

__R·1__

10 OPTIC MEC

R1 X FORM yg/ml -(CH2)3CH3 -Top*2 4_f (_) · °·3 15 -(CH2)4CH3 η (-) 0.3

Br -(CH,)4CH3 ~(2Λ^2 4-°CH3 <+-> 1 20 -CH3 HjCh-chJ H (+-) 1 0CH3 25 (CH2)4CH3 —^O) H i+_) 1 C‘3 -(CH 2)3-0 4_F <> °·3 30 -^2-0 2 - <’> 1 ySN,tj -CH3 \£}~* 2 3_CF3 (+_) 1 -(CH2->3-0 4'? ' 1 B r 35 5 -(ch2)4ch3 ~~(£y * 3"CF3 (+_) °'3 9

DK 165918B

-(CH2)4CH3 2 4_0(CH2)4CH3 (+_) °'3 -(CH2)3CH3 —/^^ca2cs-ca2 H (+-) 0-3 OCM3 -'CH2>4CH3 -(0^2 4_F < + > °’3

Br 20 25 30 35 10

DK 165918 B

Forbindelserne ifølge opfindelsen, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortynder, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf, kan formuleres som farmaceutiske præparater og en-5 hedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes som faststoffer, som f.eks. tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, så som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral anvendelse, i form af suppositorier til rektal indgivelse; el-10 ler i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og 15 sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde af den aktive forbindelse i overensstemmelse med den påtænkte daglige anvendelsesdosis. Tabletter indeholdende ti (10) milligram aktiv ingrediens, eller bredere ti (10) til hundrede (100) 20 milligram, per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes i formuleringen af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral 25 og parenteral indgivelse til pattedyr, inklusiv mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder i galenisk farmaci.

Konventionelle excipienser er farmaceutisk-acceptable orga-30 niske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller enteral anvendelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, 35 alkoholer, polyethylenglykoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider.

DK 165918B

11 pentaerythritol fedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og blandes, om 5 ønsket, med hjælpestoffer, emulgatorer, salt der påvirker det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

10 Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral anvendelse.

15 Ampuller er passsende enhedsdosisformer.

Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/-eller karbohydrat eller lignende som bærestof eller bindestof er specielt velegnede til oral anvendelse. Bærestoffet 20 er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes.

Generelt dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i 25 enhedsdosisform indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutiskacceptabelt bærestof per enhedsdosis.

Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, bredere 10-100 mg/dag, når indgivet til patienter, 30 f.eks. mennesker, som et lægemiddel.

En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder: 35 Aktiv forbindelse 5,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel 31,4 mg 12

DK 165918 B

Amberlite IRP 88 1,0 rag

Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

På grund af deres stærke kalcium-ophobningsblokerende aktivi-5 tet, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige ved behandling af symptomer, der relaterer til en ophobning af kalcium i hjerneceller hos pattedyr, når de indgives i en mængde der er effektiv til blokering af kalcium-ophobning i hjerneceller. Den vigtige kalcium-ophobningsblokerende ak-10 tivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både aktivitet mod iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til en forsøgsperson, d.v.s. en levende dyrekrop, inklusiv et menneske, der har behov for et kalcium-ophobningsblokerende 15 stof, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf (så som hydrobromid, hydrochlorid eller sulfat, i alle tilfælde fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, d.v.s. inddampning til tørstof af den frie base i opløsning med syren), sædvanligvis side-20 løbende med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutiskacceptabelt bærestof eller fortynder, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant) i en effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde, og i alle til-25 fælde i en mængde, som er effektiv ved behandling af iltmangel, iskæmi, migræne eller epilepsi, på grund af deres kalcium overload blokerende aktivitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, især 10-100 milligram daglig, og specielt 30-70 milligram daglig, som sædvanlig åf-30 hængigt af den faktiske indgivelsesmåde, under hvilken form det indgives, hvilket symptom indgivelsen er rettet mod, den involverede person og den involverede persons krops-vægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer, med henvisning til følgende eksempler: 35 13

DK 165918B

EKSEMPEL 1 (-)-trans-l-(2-cyanoethyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid 5 ......-.........

1 g (-)-trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(3,4-methylendioxyphen-oxymethyl)-piperidin hydrochlorid i 50 ml 99,9% ethanol blev blandet med 3-brompropionitril (7 ml) og 2 g kalium-10 karbonat. Blandingen blev refluxet i 70 timer. Efter afkøling tilsattes 25 ml acetone og 25 ml æter, bundfaldet fra-filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Inddamp-ningsresten ekstraheredes med 1 N NaOH/æter, æterfasen tørredes (MgS04) og inddampedes. Inddampningsresten opløstes 15. i acetone og et overskud af kone. HC1 tilsattes. Efterfølgende inddampning gav en hård glas, som oprensedes på en silieagel kolonne under anvendelse af 99.5% ethanol som eluent. Titelforbindelsen isoleredes, og dens struktur bekræftedes ved hjælp af IR og NMR data. Smp. 156°C.

20 Følgende forbindelser fremstilledes på samme måde fra (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid og den relevante halogenforbindelse (det faktiske halogenid opgivet). Oxalater frem-25 stilledes fra den frie base ved at blande ækvimolære mængder af amin og oxalsyre (vandfri) i acetone opløsning, hvilket forårsagede udfældning af oxalatet efter få minutter ved stuetemperatur eller i køleskab: 30 (-)-trans-l-(3-(4,4-dimethyl-l-piperidyl)-propyl)-4-(4- fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin dihydrochlorid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen. Refluxtid 190 timer, smp. 267°C.

35

DK 165918B

14 (- )-trans-l-( 3-dimethylaminopropyl )-4-( 4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl) -piperidin dihydrochlorid, fra chlorforbindelsen ved reflux i 50 timer, tilsat nogle få iodkrystaller. Smp. 295°C.

5 (-) -trans-4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl )-1-(3-( 2-methyl-1-piperidyl) -propyl) -piperidin di-hydrochlorid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen ved reflux i 3 timer, tilsat nogle få 10 iodkrystaller. Smp. 250°C.

(-) -trans- (2-ethoxycarbonylethyl) -4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl) 7piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, refluxtid 2 timer, smp. 51°C, oprenset ved kolon-15 nechromatografi på silicagel med C^C^/CH^OH 9:1 som eluent.

(-) -trans-4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl ) -1-(3-thiomorpholinylpropyl)-piperidin dihydrochlo-20 rid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, refluxtid 3 timer, smp. 267°C.

(-) -trans-l-carbamoylmethyl-4- (4-fluorphenyl) -3- (3,4-25 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid, fra iodforbindelsen, reflux i 2 timer, smp. 104°C.

(-) -trans-4- (4-fluorphenyl) t3- (3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-(3-morpholinopropyl)-piperidin dihydrochlorid, 30 fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, reflux i 30 timer, smp. 108°C.

(-) -trans-1- (4-cyanobutyl) -4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylen-35 dioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen ved tilsætning af nogle få iodkrystaller, og reflux i 1 time.

15

DK 165918 B

Den frie base oprensedes på en silicagel kolonne med CI^C^/ CHgOH 9:1 som eluent, smp. 89°C.

(-)-trans-l-(1,3-dioxolyl-2-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-5 (3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, tilsat en iodkrystal, reflux i 120 timer, smp. 53°C.

(-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-tetrahydrofurfuryl-3-(3,4-10 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, refluxtid 7 timer, oprenset på silicagel kolonne, eluent d^C^/CH^OH 9:1, hård glas. Identificeret ved NMR og MS data. MS (m/e, % af basis-signal): 413,5; 343,38; 342,100; 204,25; 137,28; 109,38; 83,42; 58,100; 57,55.

15 (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-(6-hydroxyhexy1)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, reflux i 24 timer, oprenset ved kolonnechromatografi på silicagel, 20 CH^C^/CHgOH 9:1 som eluent, hård glas. Identificeret ved IR, NMR og MS- data. MS (m/e, % af basis-signal): 429,3; 343,15; 342,55; 204,10; 171,10; 137,12; 109,15; 58,100.

(-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-(3,4-25 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, reflux 7 timer, isoleret som hård glas, identificeret ved IR og NMR.

EKSEMPEL 2 30 Følgende forbindelser blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne alkyleringsmetode: (+-)-trans-3-(3-trifluormethylphenoxymethyl)-l-pentyl-4-35 phenylpiperidin oxalat, fra (+-)-trans-3-(3-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-4-phenylpiperidin og pentylbromid ved reflux i 10 timer. Smp. 130°C.

DK 165918B

16 (+-)-trans-4-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-pentylpiperidin oxalat, fra den tilsvarende usub-stituerede piperidin og 1-brompentan ved reflux i 12 timer, smp. 213°C.

5 (+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenylpiperidin oxalat, ved reflux af den tilsvarende usub-stituerede piperidin med pentylbromid i 16 timer, smp.

116°C.

10 (+ -)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl- 4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin hydrochlorid fra den tilsvarende usubstituerede piperidin ved reflux i 1 time med pentylbromid, smp. 166,6°C.

15 (+-)-trans-l-pentyl-3-(3-phenoxyphenoxymethyl)-4-phenyl-piperidin oxalat fra den tilsvarende usubstituerede piperidin og pentylbromid ved reflux i 2 timer, smp. 77°C.

20 (+-)-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3- trifluormethylphenyl)-piperidin oxalat, fremstillet fra 1-brompentan og 3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin ved reflux i 10 timer, smp. 130,4°C.

25 (+-)-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl-l-pentyl-4-(4-tri-fluormethylphenyl)-piperidin oxalat, fremstillet fra den tilsvarende usubstituerede piperidin som oxalatet og pentylbromid, renset på silicagelkolonne med Ct^C^/CH^OH 30 9/1 som eluent, smp. 141,2°C.

(+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-cyclopro-pylmethyl)-4-phenylpiperidin oxalat, fra cyclopropylmethyl-bromid og usubstitueret piperidin ved reflux i 2 timer, 35 smp. 80,1°C.

DK 165918B

17 (+ -) - trans - 3- (4-allyl-2 -methoxyphenoxymethyl) -1 -hexyl-4-phenylpiperidin oxalat, fra den tilsvarende usubstituerede piperidin og 1-bromhexan ved reflux i 144 timer, smp.

114°C.

5 EKSEMPEL 3 (- )-trans-3-( 2-brom-4, 5-methyl endioxyphenoxymethyl)-l-butyl- 4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlorid 10 - (-)-trans-l-butyl-4- (4-f luorphenyl )-3-(3,4-methylendioxy-phenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid (1 g) opløstes i CH2C12 (50 ml). Brom (0.124 ml) tilsattes dråbevis ved stuetempera-15 tur. Efter omrøring i 2 timer tilsattes vandig NaOH og CH2C12-fasen isoleredes, tørredes over Na2S04, filtreredes og inddampedes. Inddampningsresten opløstes i acetone, et overskud af kone. HC1 tilsattes, og den ovennævnte bromforbindelse udfældedes ved tilsætning af æter. Smp. 116°C.

20 På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser fra de tilsvarende ikke-bromerede forbindelser.

(-) -trans-3- (2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl) -1-pentyl-25 4-phenylpiperidin hydrochlorid, smp. 156°C.

(-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-4-(4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid. Smp. 105°C.

30 (-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-1-(3- dimethylaminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin dihydro-chlorid. Smp. 250°C. (d).

(-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-4-(4-35 fluorphenyl)-l-(2-methoxyethyl)-piperidin hydrochlorid.

Smp. 65°C (hård glas).

18

DK 165918 B

(-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-l-cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlo-rid. Smp. 60°C (hård glas).

5 (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-l- (2,3-dibrompropyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlo-rid. Råproduktet oprensedes på silicagel med CH^C^/CH^OH 9/1 som eluent, smp. 108°C.

10 (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4- (4-fluorphenyl)-1-(3-thiomorpholinopropyl)-piperidin di-hydrochlorid. Råproduktet oprensedes på silicagel med CI^C^/CHgOH 9/1 som eluent, smp. 241°C.

15 (+)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4- (4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid, smp.

112,3-113,3°C.

EKSEMPEL 4 20 (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyloxyphenyl)-piperidin hydrochlorid 25 fremstilledes ved reflux af 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid (0,35 g) med 1-brompentan (1,8 ml) og K2COg (1 g) i abs. ethanol (25 ml) i 2 timer. Oprensningsproceduren som er beskrevet i eksempel 1 gav titelforbindelsen. Smp. 148,2°C.

30 EKSEMPEL 5 (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(2-iod-4,5-methylendioxy-phenoxymethyl)-1-pentylpiperidin oxalat 35 - (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- 19

DK 165918B

methyl)-l-pentylpiperidin (1,2 g) opløstes i CH2C12 (50 ml). Sølvtrifluoracetat (0,66 g) tilsattes efterfulgt af iod (0,76 g) i CH2C12 som tilsattes i løbet af en 10 min. periode. Omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Blanding-5 fen filtreredes, ekstraheredes med OH-, CH2Cl2~fasen tørredes (NaSO^) og inddampedes derefter til tørhed. Inddamp-ningsresten oprensedes på silicagel og udfældede som oxa-latet i acetoneopløsning Smp. 93,6-94,0°C.

10 EKSEMPEL 6 (+-)-trans-3-(4-propenyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin oxalat 15 3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin (1 g) opløst i tør DMF tilsattes til en opløsning af eugenol (0,6 g) og natrium (0,09 g) i abs. ethanol (50 ml). Blandingen opvarmedes til 100°C i 5 dage. Efter 4 dage tilsat-20 tes NaH.

Reaktionsblandingen ekstraheredes med OH~/æter, æterfasen tørredes (MgSO^), inddampedes til tørhed og oprensedes på en silicagelkolonne med C^C^/CH^OH som elueringsmiddel.

25 Udfældet som oxalatet fra en acetoneopløsning. Identificeredes ved ΧΗ og 13C NMR. Smp. 128,0-128,4°C.

30 35

Claims (20)

1. 20 DK 165918 B 1. 4-Phenylpiperidinforbindelser med den generelle formel I
2. 5 X Ixn-iYR3 (I)
3. 10. T R1 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som 15 valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen, C1_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C£_g-alkenyl, C^_g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg _ ^-alkylengruppe,
4. 20 R·*" er forgrenet eller uforgrenet C^_^-alkyl substitueret med en eller flere cyano, _ 2 -alkoxycarbonyl, dimethyl- amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C^_g-alkoxy eller Cg_g-cyclo-25 alkyl, eller R^ er forgrenet eller uforgrenet Cg_g-alkyl enten usubstitueret eller substitueret med en eller flere cyano, -alkoxycarbonyl, dimethylamino, hydroxy, car bamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetra-30 hydrofuranyl, C^_g-alkoxy eller Cg_g-cycloalkyl, X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano eller C1_g-alkoxy, 35. er 0, DK 165918B 21 forudsat at R^ ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, C-^g-alkoxy-C1_g-alkyl eller Cg_g-cycloalkyl-C1_g-alkyl, når R^ er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C^_g-alkyl eller 5 Cj g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg_ ^-alkylengruppe, og X samtidig er hydrogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre. 10 3
5. 2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^_g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i orthostilling der tilsammen udgør en Cg _ alky lengruppe. 15.
6. 3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R^ er lige eller forgrenet usubstitueret C5_g-alkyl.
7. 4. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X er hydrogen, halo-20 gen, trifluormethyl eller C^_g-alkoxy. 3
8. 5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^_g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i 25 orthostilling der tilsammen udgør en Cg g-alkylengruppe, og R^" er lige eller forgrenet usubstitueret Cg_g-alkyl, og X er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C^_g-alkoxy.
9. 6. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-4-(4- 30 methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl- piperidin oxalat.
10. 7. Forbindelse ifølge krav 1 som er (- )-trans-4-(-4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3- 35 thiomorpholinylpropyl)-piperidin dihydrochlorid. DK 165918 B 22
11. 8. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin hydrochlorid. 5 9^ Forbindelse ifølge krav 1 som er (+)-trans-3-(2- brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin hydrochlorid.
12. 10. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-3-(3,4- 10 methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyloxyphenyl)-piperidin hydrochlorid.
13. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KARAKTERISERET ved: 15 a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel II X 20 A^ch2yr3 (I1) 25 H 3 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R^-Z, hvor Z er 30 en fraspaltelig gruppe så som halogen og R^ har den ovenfor definerede betydning, eller b) omsætning af en forbindelse med den generelle formel III 35 X 23 DK 165918B
14. 5. JyCH22 (III) R1 10 hvor R^- og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er 0 og R har den ovenfor definerede betydning, eller 15 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel I, X 20 Χγ™!*** (I)
15. 25 R1 1 3 hvor X, R , R og Y har de ovenfor definerede betydninger, 3 med brom, hvilket medfører indførelse af brom i R -substi-tuenten, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I om 30 ønsket kan omdannes til et farmaceutisk-acceptabelt salt deraf med en syre.
16. 12. Farmaceutisk præparat KENDETEGNET VED, at det indeholder en effektiv mængde af en 4-phenylpiperidinforbind-35 else ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk- acceptabelt bærestof eller fortynder. DK 165918B 24
17. 13. Farmaceutisk præparat egnet til anvendelse ved behandling af kalcium-ophobning i hjerneceller hos pattedyr, KENDETEGNET VED, at det indeholder en mængde af en 4-phenyl-piperidinforbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til 5 hæmning af kalciumoptagelse i hjernecellerne sammen med et farmaceutisk-acceptabelt bærestof eller fortynder.
18. 14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12 eller 13, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed inde- 10 holdende 1-100 mg af den aktive forbindelse.
19. 15. Anvendelse af en 4-phenylpiperidinforbindelse med formlen I X 15 J^-CHjYR3 (!) 20 R1 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen,
20. 25 C^_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C2_g-alkenyl, C^_g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg_g-alkylengruppe, R^ er forgrenet eller uforgrenet C^_^-alkyl substitueret 30 med en eller flere cyano, 2~alkoxycarbonyl, dimethyl-amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C, „-alkoxy eller C0 Q-cyclo-alkyl, eller R1 er forgrenet eller uforgrenet Cg g-alkyl 35 enten usubstxtueret eller substitueret med en eller flere cyano, 2~alkoxycarbonylr dirnethylamino, hydroxy, carbamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret 25 DK 165918 B piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetra-hydrofuranyl, C1_g-alkoxy eller Cg_g-cycloalkyl, X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano 5 eller C^_g-alkoxy, Y er O, forudsat at ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, C^_g-10 alkoxy-C1_g-alkyl eller C^g-cycloalkyl-C^g-alkyl, når er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C^_g-alkyl eller g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg^-alkylengruppe, og X samtidig er hy-15 drogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre til fremstilling af et medikament, der er nyttigt i behandlingen af kalcium-ophobning i hjerneceller hos dyr, 20 inklusive mennesker. 25 30 35