PL95233B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, racemicznych lub optycznie czynnych N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo-prop-2-ylo]-N'- fenylopiperazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R: oznacza atom chloru i R2 oznacza atom wodoru lub chloru lub Rx oznacza rodnik metylowy, a £2 oznacza rodnik metoksylowy, jak równiez soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Z opisu patentowego RFN nr 1 670 144 wiadomo, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe .aromatyczna o 2 skondensowanych pierscieniach, z których pierscien nie zwiazany z reszta czasteczki moze byc nasyconym pierscie¬ niem izocyklicznym hetarocyklicznym albo pier¬ scieniem aromatycznym, a R: i R2 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluorometylowa, rod¬ nik alkilowy lub alkokisylowy o 1—4 atomach we¬ gla, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami maja cenne dzialanie uspakajajace na srodkowy uklad nerwowy.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym wytwarza sie przez wprowadzenie do zwiazku pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, grupyl-(3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)prop-2-ylowej. Wprowadzanie tej grupy odbywa sie np. na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3 z elektrofilowa pochodna l-(3,4-metyleno- dwuokisyfenylo)-prop-2-ylQwa, taka jak chlorek 1- -(3,4-!metylenodwuoksyfenylo)-prop-2-ylu lub bro¬ mek, mezylan lub tozylan l-(3,4-metylenodwuoiksy- ienylo)prop-2-ylu, w obecnosci srodka wiazacego kwas, albo przez reakcje zwiazku o wzorze 3 z 1- -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propanonem-2 w obe¬ cnosci srodków redukujacych, takich jak wodór w obecnosci katalizatora lub wodorki metali, np. wodorek litowoglinowy lub borosodowy.Produkty wyjsciowe sa czesciowo zwiazkami znanymi, a te które sa zwiazkami nowymi, mozna latwo wytwarzac znanymi sposobami, np. podany¬ mi w dziele Houben-Weyl, wydanie 1 i 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna wytwarzac np. w sposób opisany w J. Am. Chem. Soc 76/str. 1853 (1954) i J. Med. Cham. 8 str. 332 (1965).Elektrofilowe pochodne l-(3,4-metylenodwuoksyfe- nylo)-prcp-2-ylu, takie jak chlorek, bromek, tozy¬ lan lub mezylan l-(3,4-metalenodwuoksyfenylo)- -prop-2-ylu mozna wytworzyc przez estryfikacje z l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)ilpropanolu-2 (patrz przyklad I), podczas gdy l-(3,4-metylenodwuodksy- fenylo)-propanon-2 otrzymuje sie np. wedlug me¬ tody podanej w Org. Synth. Coli. tom 4, str. 573.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja przy ugrupo¬ waniu -CH(CH3) asymetryczny atom wegla, totez wystepuja w postaci racematów i optycznie czynnych antypodów. Zwiazki optycznie czynne mozna wy¬ twarzac stosujac produkt wyjsciowy optycznie 95 233czynny, zawierajacy ugrupowanie -GHCGHa), albo otrzymane racematy przeprowadza sie za pomoca optycznie czynnych kwasów pomocniczych, np. kwasu dwubenzoilo-D-winowego lub bromokamfo- rosuifonowego, w sole diastereoizomeryczne i sole te rozdziela sie iprzez frakcjonowane wytracanie lub frakcjonowana krystalizacje.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób, np. przez reakcje z odpowiednimi kwasami, przeprowadzac w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednie do tego celu sa np. takie kwasy jak solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfo- nowy, .bursztynowy i winowy.Nie opisane w opisie patentowym RFN nr 1 670 144 zwiaztoi o podanym wyzej wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami maja oprócz wspomnia¬ nego dzialania uspakajajacego ma centralny uklad nerwowy równiez bardzo dobre dzialanie obniza¬ jace zawartosc tluszczu i cholesterolu we krwi, totez moga byc stosowane w srodkach do obniza¬ nia stezenia tluszczu we krwi. Maja one poza 4ym wlasciwosci lepsze od wlasciwosci zwiazków znanych z opisu patentowego RFN nr 21136 929. lon dzienna dawka wynosi 25^75, korzystnie 40— 60 mg, a pojedyncza dawka, stosowana 1—'5 razy dziennie, wynosi odpowiednio 5—'75 mg. Toksycz¬ nosc zwiazków o ogólnym wzorze I, jest bardzo imala, totez maja one bardzo korzystny wskaznik leczniczy.Przy zapabiegawczym traktowaniu zakrzepicy wiencowej zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac ze srodkami rozszerzajacymi naczynia wiencowe, np. z preparatem o nazwie dipyridaimol, bedacym 2,6-bis(dwuetanoloamino)-4,8-dwupirydyno[5,4-id]- pirymidyna, przy czym dzienna dawka srodków rozszerzajacych naczynia wiencowe wynosi 50—ii50 mg, a pojedyncza dawka 10—150 mg.Srodki lecznicze zawierajace zwiazki o wzorze 1 Jako substancje czynna wytwarza sie znanym spo¬ sobem. Stosuje sie je we wszystkich galenowych formach uzytkowych, takich jak tabletki, drazetki; emulsje, proszki, kapsulki lub preparaty o prze¬ dluzonym dzialaniu, przy czym preparaty takze wytwarza sie przy uzyciu znanych srodków pomo¬ cniczych i sposobów wykonczenia, stosowanych przy wytwarzaniu leków. Tabletki wytwarza sie n^. przez mieszanie substancji czynnych ze znanymi sub&tancjami pomocniczymi, np. obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan waipnia lub cukier mlekowy, substancjami ulatwia¬ jacymi rozpadanie tabletek, takimi jak skrobia kukurydziana lub Kwas alginowy, substancjami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, sub¬ stancjami zwiekszajacymi poslizg, takimi jak ste¬ arynian magnezu, lub talk i/albo z substancjami powodujacymi przedluzone dzialania, takimi jak karboksypolinietylen, karbo^syme^yloceMoza, octa- naftalan celulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga tez skladac sie z wiecej niz jed¬ nej warstwy, a przez powlekanie rdzeni wytwo¬ rzonych jak tabletki powlokami zwykle stosowany- ^*i do wytwarzania drazetek, np. kolidanem, sze- ^fciem, guma arabska* talkiem, dwutlenkiem ty- 4 tanu lub cukrem, wytwarza sie drazetki. W celu przedluzenia dzialania tych zwiazków lub w celu unikniecia niezgodnosci z innymi zwiazkami, rdzen drazetki moze skladac sie z kilku warstw. W celu opóznienia dzialania równiez powloka drazetek mo¬ ze skladac sie z kilku warstw, przy czym do wy¬ twarzania drazetek stosuje sie wyzej wymienione substancje pomocnicze.Preparaty, zawierajace substncje czynne' wytwa- rzane sposobem wedlug wynalazku lub kombina¬ cje substancji czynnych i majace postac soków, zawieraja dodatkowo skladniki slodzace, takie jak sacharyna,- cyklomenian, gliceryna, lub cukier oraz dodatki polepszajace smak, pn. substancje zapa- chowe, takie jak wanilina lub wyciag z pomaran¬ czy. Poza tym moga one zawierac substancje ulat¬ wiajace wytwarzanie zawiesiny lub srodki zage¬ szczajace, takie jak sól sodowa karboksymetyloce- " lulozy, substancje zwilzajace, .np. produkty kon- densacji aillkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo sulbsitainicje ochronne, takie jak pnhydroksy- benzoesany.Kapsulki zawierajace substncje czynne lub kom¬ binacje substancji czynnych wytwarza sie np. mieszajac substancje czynne z obojetnymi nosni¬ kami, takimi jak cukier mlekowy, lub sorbit i umieszczajac otrzymana mieszanine w kapsulkach.Preparaty w postaci -czopków wytwarza sie np. przez .mieszanie substancji czynnych lub kombina- cji sustancji czynnych ze znanymi nosnikami, taki¬ mi jak obojetne tluszcze lub polietylenoglikol albo jego pochodne.Przyklad I. N-(l-(C3,4-metylenodwuoksyfenylo)" prop-2-ylo]-N^(2-metylo-4-metoksyfenylo)-pipera- zyna 29,0 g (0,14 mola) (2-metylo-4-metoksy)-fenylopi- perazyny i 41,5 g (0,16 mola) l^metanosulfonianu (3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propanolu-2 (otrzyma- manego przez estryfikowanie propanolu chlorkiem imezylu) oraz 44 g bezwodnego weglanu potasowego w 250 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym csinieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z wodnometanoloweigo roztworu kwasu solnego.Otrzymany chlorowodorek zwiazku podanego w tytule topnieje w temperaturze 256—259°C.Przyklad II. N-[ 1-(3,4-metylenodwuokisyfeny- 50 lo)-prop-2-ylo]-N'-(2-chlorofenylo)-piperazyna 27,5 g (0,14 mola) 2-ohlorofenylopiperazyny z 41,5 g (0,16 mola) 1-metanosulfonianu (3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-propanolu-2 i 44 g bezwodnego weglanu potasowego w 250 ml ksylenu ogrzewa .$5 sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dalsza Obróbke prowadzi sie jak w przykladzie I. Tem¬ peratura topnienia chlorowodorku zwiazku tytu¬ lowego wynosi 248°C.Przyklad III. N-[l-(3,4-metylenodwuoksyfany- 60 lo)-prop-2-yloJ-N'-2,4-dwuchlorofenylo)^piperazyna 32,5 g (0,14 mola) 2,4-dwuchlorofenylopiperazyny, 41,5 g (0,16 moja) 1-metanosulfonianu (3,4-metyle- nodwuoksyfenylo)-propanolu-2 i 44 g bezwodnego - weglanu potasowego w 250 ml ksylenu utrzymuje «5 sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w5 95233 6 ciagu 7 godzin, po czym postepujac dalej w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku podanego w tytule topniejacy w temperaturze 259—'263°C. go hltiiil l!»¦¦••• ' ' ,: PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych N- -[l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)^prop-2-ylo]-N'- -fenylopiperazyn o wzorze ogólnym .1, w którym Rx oznacza atom chloru, i R2 oznacza atom wodo¬ ru lub chloru lub Rx oznacza grupe metylowa i 10 R2 oznacza grupe metoksylowa w postaci race- matu lub optycznie czynnych izomerów oraz fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze do zwiazku o wizorze ogólnym 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie grupe l-(3,4-!metyleno- dwuoksyfeinylo)-prop-2-ylowa, po ozym otrzymany w postaci iracematu zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewantualmie rozdziela za pomoca kwasów pomoc¬ niczych na optyczne antypody i/lub przez reakcje z odpowiednimi kwasami, przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. o < 0' CH2-CH-N N^~y_R R WZÓR 1 i ^ R ArCH2- CH - N N —f^f ^ R2 WZÓR 2 H-rflj -^L-r2 R. WZÓR 3 HCZYTELNIA Urzedu P PL PL PL PL PL PL