DE3010752A1

DE3010752A1 - Substituierte aethanolamine

Info

Publication number: DE3010752A1
Application number: DE19803010752
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro Kubo; Yoshimasa Oiji; Hiroshi Takizawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1979-03-20
Filing date: 1980-03-20
Publication date: 1980-10-02
Also published as: FR2451910B1; FR2451910A1; GB2046259A; JPS6215062B2; CH643809A5; JPS55124742A; US4450115A; US4381398A; GB2046259B

Description

Γ Π

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Bei der Therapie der Hypertonie (Bluthochdruck) ist die Verwendung von die peripheren Gefäße erweiternden Stoffen bein

kannt, deren Wirkung/einer Erhöhung des Blutdurchflusses bestimmter Organe durch Entspannung der glatten Arterienmuskulatur zur Verminderung des peripheren Widerstandes und Blutdrucks besteht; vgl. N. Kaplan, Clinical Hypertension 125 (1973). Beispielsweise ist 4~Hydroxy-©C-fi-/.(1-methyl-3-phenylpropyl)-aiaino/-äthyl}-benzolmethanol der Formel

OH

KO- (θ/ -CH-Ch-NH-CH-CH₀CH₀- iÖ\

CH₃ CH₃

(übliche.Bezeichnung: Fylidrin) und seine erweiternde Wirkung auf die periphere^. Blutgefäße bekannt; vgl. Merck Index, 9· Ausgabe.

Ferner ist bekannt, daß cx-adr energische Rezeptorenblocker eine Gefäßerweiterung durch Inhibierung der Stimulierung der <x-Rezeptoren auf dem vaskulären glatten Muskuel oder der Herzmuskelmembran bewirken, die eine Verengung der Arteriolen oder Venulen erzeugen. Zu den Verbindungen mit blockierender Wirkung auf die oc-adr energischen Rezeptoren gehören N-(2-Chloräthyl)-N-Z(1-methyl)-2-phenoxyäthyl7-benzolmethanamin (Bezeichnung: Phenoxybenzamin) und 3-/^4·, 5-Dihydro-1H-imidasol-2-yl)-iaethyl/-(4-methylphenyl)-aminophenol (Bezeichnung: Phentolamin); vgl. J. Laragh, Hypertension Manual

908 (1973)· Das Phenoxybenzamin hat folgende Strukturformel: 35

030040/0765

CH₀-N-CHCH₀-OC,H₁-I 2 , 2 6 5

CH₃

Ferner ist bekannt, daß sich die "blutdrucksenkende Wirksamkeit der ß-adrenergischen Rezeptorenblocker unter anderem in einer Abnahme des Herzminutenvolumens und der Herzmuskelkontraktilität äußert, ungeachtet ihrer leichten Förderung der Gefäßverengung; vgl. Fröhlich, The Use of Beta-Adrenergic Blockade on Hypertension, in "Hypertension" : Mechanisms and Management 333, Herausgeber G. Oresti u.Mitarb. (1973)· Zu den ß-adrenergischen Rezeptorenblockemgehört beispielsweise das 1-(Isopropylamino)-3-1-naphthyloxy)-2-propanol (Bezeichnung: Propranolol) der nachstehenden Formel; vgl. Merck Index, 9. Ausgabe.

OH CH₀

_9n OCH₀CHCh₀NHCH

X 2 2 ι

Obwohl die vorstehend erwähnten Verbindungen eine gute pharmakologische Aktivität zeigen, besteht ein dauernder Bedarf nach Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue substituierte ithanolamine sur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die neuen substituierten Ithanolamine und ihre Salze mit Säuren besitzen die allgemeine Formel I

or Ob R,

^ot} I .· ι¹

R₄ -CH - CH - NH - CH (I)

R₃ R₂

_L 030040/0765

Γ ■ ■

~¹²~ CH

in der R. einen der Reste f To', j O

CH₃-CH-CH₂-O-(C^ '

or -CH₂-O- <2> -OCH₃,

darstellt, Rq und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methy!gruppen und R/, einen substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxymethyl-, substituierten Heterocyclyl- oder substituierten Heterocyclyloxymethylrest bedeuten.

Die Erfindung umfaßt auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgenäSen Verbindungen besitzen blockierende Wirkung auf die oC- und ß-adrenergischen Rezeptoren oder bewirken einen Anstieg des Blutflusses in bestimmten Organen. Die Verbindungen sind folglich wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertonie und Angina pectoris, sowie von cerebrovaskulären Erkrankungen. Die Erfindung betrifft deshalb ferner die Verwendung der neuen substituierten Äthanolamine. zur Behandlung dieser Erkrankungen, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R folgende Reste: Γ lT°] (nachstehend als R₁-A bezeichnet) !

foT J (nachstehend als R^-B bezeichnet)

ΓοΤ

*o

-CH₂-N-CH₂- i^qJ (_nacllstehend als R₁-D bezeichnet) CH₃-CH-CH₂-O-J^i.

r^ , , _λ

-CH -CH XPj (nachstehend als R₁-E bezeichnet)

2 2

-CH -O- Co) -OCH₃ (nachstehend als R₁-G bezeichnet) ^L 03004 0/0765

Γ "1

Die Reste R und R-, können gleich oder verschieden sein und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten. Der Rest R^ stellt einen substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxymethyl-, substituierten Heterocyclyl- oder einen

⁵ substituierten Heterocyclyloxymethylrest dar.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Der substituierte Phenylrest R kann 1 bis 3 Substituenten am Benzolring tragen. Beispiele für geeignete Substituenten sind Alkylacyl-, Acylamid-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkoxycarbonylmethylreste, wobei der Alkylteil in diesen Substituenten Λ bis 4- Kohlenstoff atome aufweist, sowie Cyan-, Carbamoylmethyl-, Garbamoyl-, Hydroxyl-, Carboxymethyl- und Hydrazinocarbonylmethylgruppen, sowie Halogenatome.

Als Substituenten in den substituierten Phenoxymethyl-, substituierten Heterocyclyl- und substituierten Heterocyclyloxymethylresten R^ kommen alle vorstehend als Substituenten für den substituierten Phenylrest bezeichneten Reste in Frage. Die Anzahl der Substituenten am Benzol- oder heterocyclischen Ring kann hier ebenfalls 1 bis 3 sein.

Die Säureadditionssalse der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sein, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, sowie mit Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure,

³⁰ Oxalsäure oder Benzoesäure.

Die erfindungsgeaäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

030040/0765

r ■ - ι

— Ί4- —

Verfahren Λ

R» RC

/°\ T OH γ

H^C

R₄CH

; III IV .. - II

In vorstellendem Reaktionsschema liaben R., R„, R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung. Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe. Falls Y in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom darstellt, ist diese eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn Y in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, kann die entsprechende erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I daraus

^ durch Abspaltung der Schutzgruppe in üblicher Weise erhalten werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Umsetzung eines Epoxyds der allgemeinen Formel III mit einer mindestens äquimolaren Menge, im allgemeinen 1 bis 2 KoI, eines Amins der allgemeinen Formel IV pro Mol des Epoxyds unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. !lach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wir·! hierauf säulenchromatographisch au Kieselgel mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, als Laufmittel, durch UmkrLstallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder nach einem anderen geeigneten Verfahren gereinigt. Die gewünschten Verbindungen werden in kristalliner Form oder als Öl erhalten.

Als Lösungsmittel eignen sich für diese Umsetzung beispielsweise Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Chloroform oder

Acrylnitril. In Abhängigkeit von dem als Ausgangsverbindung ³^ verwendeten Amin kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel

(wobei dann das Amin als Lösungsmittel dient) oder in einem

030040/0765 -¹

anderen als den vorstehend genannten Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird im allgemeinen beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, üblicherweise bei O bis 10O⁰C. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 1 bis 2 Stunden bei Rückflußtemperatur beendet.

Venn Y in der Verbindung der allgemeinen Formel II eine Amino-Schutzgruppe, beispielsweise die Benzylgruppe darstellt, wird zur Herstellung der erwünschten Verbindung dem Reaktionsgemisch Palladium-auf-Kohlenstoff zugesetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck im Wasserstoffstrom hydriert. Hach Beendigung der Um-Setzung wird das Palladium-auf-Kohlenstoff von der Lösung abfiltriert» Sodann wird das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diäthyläther extrahiert. Die erhaltene Verbindung wird danach in üblicher Weise gereinigt und abgetrennt. Falls sie in Form eines Öls anfällt, wird die Verbindung beispielsweise in Diäthyläther gelöst und Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, um die erwünschte Verbindung als kristallines Hydrochlorid zu erhalten. Falls in dem Reaktionsgemisch auch ein Nebenprodukt entstanden ist, wird zur Überwindung der bei der Abtrennung der gewünschten Verbindung aus dem Reaktionsgemisch gelegentlich auftretenden Schwierigkeiten die Säulenchromatographie an Kieselgel benutzt, die leichte Trennung ermöglicht.

Die erfindungsgemäS verwendeten Epoxyde der allgemeinen For-

mel III können leicht in übi.icher Weise erhalten werden. Beispielsweise können die Epoxyde üblicherweise durch Umsetzung eines Epihalogenhydrins mit einem Phenolderivat, das dem gewünschten Epoxyd entspricht, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Geeignete Epoxyde einschließlich der in

35

den Beispielen verwendeten sind in nachstehender Tabelle I

aufgeführt, wobei Me in den Strukturformeln eine Methylgrupxje L 030G40/0765 -I

bedeutet. Mit Ausnahme der Verbindung EP-11, die im Bezugsbeispiel 1 beschrieben ist, sind diese Epoxide bekannt.

Tabelle I

Verbindung Fr.

EP-I

EP-2

EP-3

Struktur fο rme1

Me

Ol V

ile

CU

Literatur

Zh. Org. Khiin 465 (1971)

J. Med, Chem. Vol. 14, '

(WO,S

DE-PS 1 493 490

030040/0765

ΕΡ-4

J. Med. Chem. Vol. 19
(1976),S.399

EP-5

Me

EP-6 Me

Me

Arzneimittel-Forseliung (1975), S. 275

EP-7

ΟΙΟ

J. Med. Chem. Vol. 11,
(.1968), S. 1009

EP-8

US-PS 3 663

EP-9 DE-OS 2 048

EP-IO

NH, DE-OS 2 106 .509

EP-Il

"O] V Bezugsbeispiel 1

EP-12

EP-13

—O

ot^ DE-OS 1 94-8

030040/0765

Die verwendeten Imine der allgemeinen Formel IV können leicht in üblicher Weise erhalten werden. Geeignete Amine einschließlich der in den Beispielen verwendeten sind nachstehend in Tabelle II aufgeführt. Dabei sind auch die entsprechenden Literatursteilen angegeben. In den Strukturformeln bedeutet Me eine Methylgruppe, Et eine Äthylgruppe und Bz eine Benzylgruppe.

Amin Nr.

Tabelle II

Strukturformel

Literatur

AM-I

BE-PS 613 213

AM-2

AM-3

AM-4

AM-5

BzN

Ke

BzN

Me

H₂N

Me

OMe

Aria. Khiiu. Zh. Vol. 21,(1968),

s. 509

J. Med. Pharia. Chem. Vol.3, (1961),S. 167

JP-AS 4334-1/73

GB-PS 832 286

Bezugsbeispiel 2

030040/0765

AM-7

AM-8

Me

Bezugsbeispiel 3 ΕΉ-PS 1 4-76 752

10 Mit Ausnahme der Verbindung AM-7 sind die vorstehend aufgeführten Amine bekannt. Ihre Herstellung wird durch die nachstehenden Eeaktionsschemata erläutert. Die in Tabelle II angegebene Literatursteile beschreibt die Herstellungsverfahren im einzelnen, so daß jeder Sachverständige diese Amine

15 leicht herstellen kann.

Br

OH

Br

CH

OH

SOCl,

H₂N-NH₂-H₂O

(ΛΗ-1)

CHO

NH.

NaBH,

ο ι —^ ι ο

030040/0765

.Ol NH.

.Me

Na3H„

H ,NBz

pd-c, H,

• Me (ΑΗ-4)

MeO

Cl

^Me0>

NH,

Me

(ΆΜ-3)

NH.

MeO

NaBH,

MeO

Me (AM-6)

pd-c,

Me

NH,

HCl

35 Phenoxybenzaminhydroclilorid

N-

Mg

030040/0765

H₂N,

'Br

Me
(AM-7)

HO

NH.

LiAlH.

(AM-8)

Die erfindungsgeniäüan Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen 8, 9> 10 und 21 können, wie nachstehend beschrie-20 ben, auch nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren

R. C-CHX ⁴ I

^R3 V

HN-CHR₁R₂ ■

IV

O 11

y t

-^. R₄C-CH-M-CHR₁R₂

Reduktion

OH

Y
/

R₁₁CH-CH-N-CHR₁R-4 j LZ

II

0300A0/0765

In vorstehendem Reaktionsschema haben R_x., Rp, R,, R^ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung und X stellt ein Halogenatom dar. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Amin der allgemeinen !Formel IT wird bei Rückflußtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methyläthylketon oder Acetonitril, durchgeführt. Sie ist im allgemeinen nach einigen Stunden beendet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthanol und Natriumborhydrid versetzt und die gewünschte Verbindung wird durch Reduktion des bei der Umsetzung erhaltenen Produkts erhalten.

Spezielle Beispiele für Halogenverbindungen der allgemeinen Formel V sind in nachstehender (Tabelle III aufgeführt. Sofern es sich um neue Verbindungen handelt, ist das entsprechende Bezugsbeispiel aufgeführt, in dem das Herstellungsverfahren und die physikalischen Eigenschaften der neuen Verbindung angegeben sind.

030040/0765

- 23 Tabelle III

Verbin-₅ dung,Ur.

X-I

Strukturformel

X-2

X- 3

-4

X-5

Me

MeO'

Br

Me

Br

KsO

? CoI

^Br Literatur

Bezugsbeispiel 4

Bezugsbeispiel 5

JP-AS 4334-1/68

J. Med. Chem. Vol. ²°/ (1977), 8.1029

DE-OS 2 43O O77

0300A0/0765

Verfahren zur Herstellung, dieser Halogenverbindungen sind in den nachstehenden Eeakt ions schemata erläutert _% wobei Me eine Methylgruppe, Et eine Ithylgruppe_t Bz eine Benzylgruppe und Ic eine Acetylgruppe bedeuten»

fM

Ol CV U

O =

co

O O

030Q4O/0 76 5

O=

Ο-

ο-

ro U

O =

0 30040/076 5

¹ Verfahren 3

Zur Herstellung eines Aminoalkohol-Derivates mit einer endständigen Amidbindung wird eine Verbindung als Au sgang smarterial eingesetzt, -die eine Ester bindung an der der Amidbind.ung entsprechenden Stelle aufweist und deren übrige Struktur mit derjenigen der gewünschten Verbindung übereinstimmt. Diese Ausgangsverbindung wird dann mit Ammoniak umgesetzt, um den Ester in ein Amid umzuwandeln»

Beispielsweise wird die eine Estergruppe enthaltende Ausgangs verbindung in Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wird in ein Druckrohr gefüllt. Dann wird flüssiger Ammoniak zugesetzt und das Rohr verschlossen, üblicherweise wird das Rohr sodann ■ 1 bis 2 Wochen.bei Raumtemperatur stehengelassen, um den Ester in ein Amid umzuwandeln. Nach diesen Verfahren können die Verbindungen 1*-, 15, 19, 21, 26 und· 32 leicht in die Verbindungen 11, 16, 20, 22, 30 bzw. 34 umgewandelt werden.

Verfahren 4-Ein Aminoalkohül-Berivat der allgemeinen Formel I mit einer endständigen Carboxylgruppe kann durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung mit einer Estergruppe erhalten werden. Dazu wird die entsprechende, die Estergruppe enthaltende Verbindung in Äthanol gelöst. Sodann wird die Lösung mit einer

Säure, wie Salzsäure, versetzt und unter Rückfluß gekocht. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung erhalten und nötigenfalls aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Verbindung I7 kann nach diesem

Verfahren aus der entsprechenden Verbindung 14 hergestellt

werden.

Verfahren 5

Ein Aminoalkohol-Derivat der allgemeinen ibrmel I mit einer endständigen Hydrasingruppe kann auf folgende Weise hergestellt werden. Eine entsprechende Esterverbindung wird in

Q30Q40/0765

Γ _₂₇_

1 Äthanol gelöst, mit Hydrazinhydrat versetzt und unter Rückfluß erhitzt. DurchAbdestillieren des Lösungsmittels aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch kann sodann die erwünschte Verbindung erhalten und nötigenfalls aus einem organischen

5 Lösungsmittel umkristallisiert werden. Nach diesem.Verfahren kann die Verbindung 1:8 aus der entsprechenden Verbindung 14-erhalten werden.

Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Verfahren können ¹⁰ Verbindungen der allgemeinen Formel I auch unter Verwendung folgender bekannter Verfahren erhalten werden:

Ϊ5 ^0H T ?^H

> H

Verfahren	6	y
OH		I
ι		KN
R, CH-CHX + ⁴ I

^R3

R₃

VI

20 Die Umsetzung wird unter Rückfluß in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Verfahren 7

OH
25 R. CH-CH-NK Y + XCHR₁R₇ > II

^R3

- viii · ■

Die Umsetzung wird unter Rückfluß in einem Lösungsmittel 30 durchgeführt.

Verfahren 8

Hydrierung

OH ,

1 1

₃₅ R₄CH-CHR₃- NHY + OCR,R₂ - -> II

IX X

. 030040/0765

Verfahren	■ 4	9	- 28 ·	Hydrierung	301.	0752
O i!	O It -CR₃-	CHR₁R₂ -	/ J—I

Y I l· HN -

ix · rv

Die Umsetzung verläuft rasch und die Verbindung der allgemeinen Formel II i*ird durch Hydrieren des erhaltenen Imins mit iaUadium -auf-Kohlenstoff und H₂ oder Natriumborhydrid erhalten.

Verfahren 10

OH γ .

15 Il

Z - OH + XH C-CH-CH-N-CHR R > H

^R3

In den vorstehend aufgeführten Formeln bedeutet Z eine substituierte Pheny!gruppe oder eine substituierte Heterocyclylgruppe und R^, R_p, E_z, R^ und Y haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Σ stellt ein Halogenatom dar.

Die Verfahren 6 bis 10 können unter Anwendung der in folgenden Literaturstellen beschriebenen Methoden durchgeführt werden: A.F. Crowther u.Mitarb., Journal of Medicinal Chemistry 12 (1969), S. 658, DE-PS 2 106 209, C. Kaiser u.Mitarb., Journal of Medicinal Chemistry 18 (1975), S. 674- und JP-ASen 21775/66, 14-54-1/67, 1984-/67 und 14-94-2/67.

Alle nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Aminoalkohol-Derivate (substituierte Ithanolamine der allgemeinen Formel I) sind schwach basische Verbindungen. Säureadditionssalze dieser Verbindungen, beispielsweise-mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronen-

030040/0785

säure, Oxalsäure und Benzoesäure, können leicht in üblicher Weise hergestellt werden.

nachstehend sind besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgelistet. Die angegebene Nummer wird auch in den Beispielen zur Bezeichnung einer bestimmten Verbindung verwendet.

1-(3-Methylphenoxy )-3-(1,4~benzodioxan-2-methylamino )-2-propanol

(2) 1-(4~Acetamidophenoxy )-3-(1,4~benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

(3) 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(1,4—benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol .

(4·) 1-(4—Butyr7lamido-2-acetyl)-phenoxy-3-(1,^/^-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

(5) 1-(4—lthoxj?carbonylmethyl )-phenoxy-3-(1,4—^benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

(6) 1-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

(7) 1-(1-Naphthylo2y)-3-(1,4—benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

(8) 1-(3-MetJiyl-4-methoxy )-phenyl-2-(1,4~benzodioxan-2-methylamino)-propanol

(9 ) 1-( 5-i^lluor-3-methyl-2-benzof uranyl )-2-(1,4-benaodioxan-2-methylamino)-äthanol

(10) 1-(3-Kethoxycarbonyl-4~hydroxy)-phenyl-2-(1,4~benzodioxan-2-methylamino)-äthanol

(11) 1-(4~Carba2ioylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropylammo )-2-propanol

(12) 1-(2-Cy anphenoxy)-3-(1_rmethy1-3-phenylpropylamino)-2-propanol

(13 ) 1-(2,3-Dimethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-plienylpropyl-

amino)-2-propanol

(14-) 1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(1-methy 1-3-pheny lpropy lamino )-2-propanol

L 0300A0/0765

(15) 1-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenyl-

propylamino)-2-propanol
(16) 1-(2-Gar"bamoylplienoxy )-3-(1-methyl-3-pb-enylpropylamino)-2-propanol
(17) 1-(4-Carboxymethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-pnenylpropyl-

amino)-2-propanol

(18) 1-(4-Hydrazinocarbonylmethylph.enoxy )-3-(1-metnyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol

(19) 1-(3-Ätnoxycarbonylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-plienylpropylamino )-2-propanol

(20) 1-(3-Carbamoylmetb_ylpn.enoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol

(21) 1-(4-lthoxy car "bony lmetiLylphenyl )-2-(1-methyl-3-pfc.enyl- - propylamine) )-äthanol . .

(22) 1-(4- Carbanioylmethylplienyl)-2-(i-meth.yl-3-ph.enylpropyl-

amino )-äti.anol (23) 1-(4-Acetanidop3aenoxy )-3-(1 amino)-2-propanol

(2M-) 1-/3,4-Diliydro-1 (2H)-naplithalinon-5-yl7-oxy-3-(1, benzodioxan-6-sietlianamino )-2-propanol

(25) 1-(4- Carbanioylmethylphenoxy )-3-(1 ,^--benzodioxan-e-

methylamino)-2-propanol
( 26 ) 1 - (4—Itiioxy carbony lmethy lphenoxy )-3- [ß-/N-b enzy 1-Ή-(1-methyl-2-p>ienoxyät]iylj7-aminoät]ayl] -amino-2-propanol (27) 1-(4-Acetaniidophenoxy)-3-iß-Zi-benzyl-lT--(1-methyl-2-

phenoxyäthyl_)7-aminoäthyl) -amino-2-propanol (28) 1-(^-Butyryl amido-2-acetylphenoxy )-3- fß-Zir-benzyl-ΪΓ-(1-methyl-2-plienoxyäthyl^7-aminoäthylj -amino-2-propanol

(29) 1-(3-Methylphenoxy-3{ß-ZN-benzyl-N-(1-methyl-2-pb.enoxyäthyl^7-£iainoä"fcliylj -amino-2-propanol

(30) 1-(4-Carbamoylmethylph.enoxy )-3-{ß-/N-benzyl-N-(i-metliyl 2-pnenoxyä-frliyl^7-aminoäthy I^-amino-2-propanol

(31) ^/I-(2-Cyanoplienoxy )-3-^1-methyl-2-(-ⁱJ—methoxyphenoxy )-äthy!aminof-2-propanol

030040/0765

1 (32) 1-(4-lthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-ii-methyl-2-(4-

methoxyphenoxy)-äthylamino]-2-propanol (33 ) 1-(4--Acetamidophenoxy )-3- [i-methyl-2-(4~methoxyphenoxy )-

äthylamino|-2-propanol ⁵ (3¹O 1-(^zl-Carbamoylmethylphenoxy)-3-fi-methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-äthylaminoj-2-propanol

Die Strukturformeln der vorstehend angegebenen Verbindungen sind in nachstehender Tabelle IV aufgeführt. Dabei bedeutet 10 Me eine Methylgruppe, Et eine Äthylgruppe und Bz eine Benzylgruppe. Ferner werden folgende Abkürzungen für die verschiedenen Reste R,- verwendet :

¹⁵ ^ /\^-^Ον> -CH₀-N-CH

• ^{Β :}aSJ^O^ ' ^{D :} CH₃-CH-CH₂-O-^O,

030040/0765

co ο ο

co cn	co O	ro cn	IO O	IV
			Tabelle
Verbindung Nr.		Strukturformel
1	(o	oil C ⁰V^ CKX¹- ¹V K Ki I
	V Me	J

cn

on

•0

HO

Me H

¹I ^R2 ^R3

Λ Η Η

Me

^{A H H} J |O

Mg

OH

Λ H H

CN

OH

L ^H

v/VN

J.To

Λ II II

Me

.J[oT _M©

"Λ

33 -

O CJ

25 δ

>—<

O O

GJ

co

030040/0765

\> ^κ

GJ

OJ

\8

OJ

OJ 2!

QJ S

Ao g

GJ

■Η

030040/0765

O O U

> I

OJ

■ a

O U

ζ ο

ιη 00

030040/0765

\Ο

O)

O S

CN

030040/0765

O =1

es

3Q1Q7S2

f£)

O

^-4

^

ο \ ο

Ι*-4

VO

es CO CM

CTl

030040/0765

ο \

QJ

G)

KZ

ο δ

Z O U

. G)

O =

G)

οι ro

30040/0765

^Γ -39-

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand folgender Versuchs aufgezeigt: (a) Diastolischer Blutdruck (DBP) und systolischer Blutdruck (SBP),

5 (b) Blutfluß in Organen

(c) blockierende V/irkung auf oC-,β,.- und ßo-Rezeptoren

(d) Herzfrequenz

(e) Änderung des Blutdrucks von spontanhypertonischen Ratten (SHR-BP)

10 (f) akute Toxizität

Die Versuche (a), (b), (c) und (d) wurden mib 3 bis 4- männli chen oder weiblichen Bastard-Hunden (Gewicht: 10 bis 20 kg) als eine Gruppe durchgeführt. Die Tiere wurden durch intravenöse Verabreichung von 3O mg/kg Pentobarbital-Na anästhetisiert. Alle zu prüfenden Verbindungen werden in Polyäthylenglykol 4-00 gelöst und durch die Oberschenkelvene verabreicht.

Jeder Test wird nachstehend im einzelnen beschrieben:

(a) Wirkung auf den diastolischen Blutdruck (DBP) und den systolischen Blutdruck (SBP)

In diesem Test wird 1 mg/kg einer jeden der in den Tabellen 5 und 7 aufgeführten Verbindungen den Hunden ver abreicht. Es wird die Änderung im Blutdruck (mm Hg) gemessen. Ein Minuszeichen zeigt eine Abnahme des Blutdrucks an.

(b) Wirkung auf den Blutfluß M in Organen (%)

In diesem Tsst wird 1 mg/kg der in den Tabellen 5 und 7 aufgeführten Verbindungen den Hunden verabreicht. Eine elektromagnetische Sonde wird an der Hauptarterie des betreffenden Organs des Hundes befestigt, um den Blutdurchfluß zu messen. Die prozentuale Änderung des

5*6 Blutflusses im Vergleich zu dem Durchfluß vor der Verab reichung der zu prüfenden Verbindungen ist in den Tabel

030040/0765

Γ Π

¹ len V und VII angegeben.

(c) Blockierende Wirkung auf die ex-, β - und ßp-Rezeptoren (c-1) Blockierende Wirkung auf cc -Rezeptoren In diesem Test werden den Hunden 3 μg/kg Korepinephrin intravenös verabreicht, um einen Instieg des systolischen Blutdrucks zu verursachen,, Die prozentuale Hemmung (%) des Anstiegs durch die Verabreichung von O₂I mg/kg der zu prüfenden Verbindun-'ⁱ⁰ gen ist in Tabelle VI angegebene

(c-2) 31ockierenle Wirkung auf ß--Rezeptoren

In dieses Test werden den Hunden 0,5 ug/kg Isoproterenol intravenös verabreicht, um einen Anstieg ^1;' der Herzfrequenz zu verursachen» Die prozentuale

Hemmung ■',".·) des Anstiegs durch Administration von O₅I mg/l-rg der zu prüfenden Verbindungen ist in Tabelle TI aufgeführt.

^:-° (c-3) Blockierende Wirkung auf ß_p-Rezeptoren

Ir^ diese™ Test werden den Hunden 0,5 }ig/kg Isoproterenol intravenös verabreicht, um eine Abnahme d"s diastolischen Blutdrucks zu verursachen» Die prozentruaLe Hemmung (%) der Abnahme bei Verabreiellung von 0,1 mg/kg der zu prüfenden Verbindungen

ist in Tabelle VI aufgeführt» 5-Zi-Hydroxy-2-(1-msr"i7i-3~phenylprop3?l)-aminoäthyl/-salicylamidhjdrochlorid (Bezeichnung: Labetalol) mit blockierender Wirkung auf cL- oder ß-adrenergische Rezep-

"Λ t:ren vjird sum Vergleich verwendet.

(d) Wirkurj' auf die Herzfrequenz (Schläge/min)

Die ATü-jaliine der Herzfrequenz bei Verabreichung von /Lg der zu prüfenden Verbindungen bei Hunden ist in

Tabelle VII aufgeführt.

0 3 0040/0766

- 4-Ί -

(e) Änderung des Blutdrucks (mm Hg) von spontanhypertonischen Ratten (SHR)

In diesem Test werden den SHR 3O mg/kg der zu prüfenden Verbindungen oral verabreicht und die Änderung des Blutdrucks wird nach dem plethysmographischen Schwanzverfahren gemessen. Die Änderung des Blutdrucks im Vergleich zum Blutdruck vor der Verabreichung ist in Tabelle V aufgeführt. Ein negatives Vorzeichen bezeichnet eine Abnahme des Blutdrucks.
10

(f) LD₅₀ (g/kg)

Die zu prüfenden Verbindungen werden oral an männliche Mäuse vom dd-3tamm mit einem Gewicht von 20 bis 25 g

verabreicht. 15

^L 030040/0765

- 4-2 Tabelle V

Verbindun	ρ DBP/SBP	Blutfluß in Organen	Crotch	SHR-BP,	LD50,
Nr.	ItUTiHg	Malleus	+35	mrnHg	g/kg
1	-40/ -	+67	+20	-28	1-2
2	-50/-	+50	■ -21	-85	0,5 - 1
3	-Ö5/-34	+18	-18 (0.1 mg Verabrei chung	0	0_;42
4	-S5/-49	-46 (0.1 mg Verabrei chung '·	-26	-73	> 1
5	-50/-40	-84	+17	-60	> 1
6		-9	-36	0	> 1
7	-15/-13	+59	-67	0	> 1
8	-17/-18	-4	+42	0	0,45
9	-24/-2S	+35	-50	-48
10	-5/-6	-16	+90	-52
23	-30/-32	+67	+106	0	> 1
24	-45/-15	+60	+90	0	> 1
25	-3 2/-15	+22	0	> 1

030040/0765

Tabelle VI

Verbindung Nr.	α	ßl	ß 2	LD₅ 0 , g/Kg
11 *	%	'ό	C, Ό	> 1
12 *	-78	-86	-22	0,125 - 0_;25
13	-52	-100	-100	0,5 -1,0
14	-20	-73	-34	> 1
15	+13	-11	+ 2	O₇ 5 - I₁ 0
16	- 2	-30	-4 0	0,25-0,5
17	-28	-57	-19	> 1
Xu	+15	+13	-13	> 1
19	+10	~ 3	+ 2	> 1
2 0	+2 3	— 7	+14	> 1
21	+ 7	- 9 ■	+ 9	> 1
22	+ 9	-IC	- 8	> 1
31	4-19	- 8	-Il	0,125 - 0,25
32	-20	-54	-30	> 1
33	0	-11	- 2	> 1
34		-52	-13	> 1
Vergl eichsv er - bindung	-36	-55	-57	0,76 -■ 1
; -32	-69

* : Dosis der verbind« ;-¹ nc;/];c:

Tabelle VII

Verbindung	1. ί	Ilerafx'equ
Nr.	-1S/-22	Scliläge/in
26	»- -, — /	·" -20
2 7	-T7/-1S	-13
2 S	-1S/-14	- 8
2 9	-V-7	^ 4
30	- 5

BXutfluß	in	Organ.
Maileus _f	Cr	otch _f
+67		-12
-!1OG		•ι 3 !
■ibj.		+ 4 ι I
+ 100		-4 5 j
+ 10		-19 j

LD₅

> 1

ι

03004 0/0765

Γ

Die Werte in den Tabellen Y bis VII zeigen die deutliche blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ⁰^- und ß-adrenergische Rezeptoren und ebenso ihre blutdruckerhöhende Wirkung in Organen. Die Verbindungen sind demnach wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, wie Hypertonie und Angina ρectoris sowie von cerebrovaskulären Erkrankungen.

Im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Pharmazeutische Zubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können durch gleichmäßiges Vermischen einer wirksamen Menge einer Verbindung als Wirkstoff, in freier Form oder als Säureadditionssalz, mit üblichen pharmazeutischen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen hergestellt werden. Die Art des verwendeten Trägerstoffes hängt dabei von der beabsichtigten Verabreichung Sforza ab. Vorzugsweise liegen die Arzneimittel in einer einzigen Verabreichungsform vor, die sich zur oralen Gabe und zur Injektion eignet.

Bei der Herstellung der Formulierungen zur oralen Gabe kann jeder geeignete pharmazeutische Trägerstoff verwendet werden. Beispielsweise können flüssige Zubereitungen, wie Suspensionen oder Sirupe, unter Verwendung von Wasser, Glykole^, ölen und Alkoholen hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Sprengmitteln und ähnlichen Hilfsstoffen formuliert werden.

Tabletten und K-pseln sind die geeignetste einzelne orale Verabreichungsfora., da sie die Gabe erleichtern. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln werden feste pharmazeutische Trägerstoffe verwendet.

ü5 Zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Verabreichung besteht der Trägerstoff meist aus sterilen wäßrigen

0300A0/0765

-15- ^Π

301Q752 Lösungen. Er kann jedoch auch andere Komponenten enthalten, die die Lösung der Aminoalkohol-Derivate fördern.

Eine injizierbare Lösung kann beispielsweise unter Verwendung eines Trägers hergestellt werden, der aus einem Gemisch aus einer Salzlösung und einer Glucoselösung oder einer Kochsalzlösung und Glucoselösung besteht. Die Suspensionen zur Injektion können unter· Verwendung eines geeigneten flüssigen Träger stoffes und Dispergiermittels hergestellt werden. Die Menge des Wirkstoffs ist zwar nicht besonders kritisch, 1 bis 50 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen erweist sich jedoch im allgemeinen als geeignet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 15

Beispiel 1 Herstellung der Terbindung 4

2,8 g 1-(A-Butjr7la2iido-2-acetyl)-phenoxy-2,3-epoxypropan und 1,7 g 1,^-Benzodioxan-2-methj7lämin werden 1 Stunde in 70 ml 99,5% Ithanol u.nter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Äthanol aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird zweimal aus 50 ml Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (29%) 1-(4-Bu-C7r7lamido-2-acetyl)-phenoxy-3-(1,4-benzodioxan-2-iaeth;7laiair>o)-2-propanol vom S¹. 133 "bis 135°C. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm : 334-0» 2930, 1650, 1550, 1495, 1265

liMR-Spektrum (GI)Gl₅) f , T.p.M. : 1,12 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,40 - 4,43 (m, 15Ξ), 6,63 - 8,00 (m, 8H)

30 Elementaranalyse für C_?4H qTT-CL:

	G	14	H	83	N	33
ber. :	65,	07	6,	10	6,	45
gef. :	65,	7,	6,

030040/0765

Beispiele 2 bis 13

Gemäß Beispiel 1 werden bei Verwendung der in Tabelle VIII aufgeführten Epoxyde und Amine die ebenfalls in Tabelle VIII genannten Verbindungen erhalten.

Tabelle VIII

Beispiel	10	2	Verbind.- TSV»	Epoxyd, g ■	Amin, g .-	-	Aus beute,	Aus beute,	30	Bemerkung
3			AM -1/1.7	ε	%	16
4	1	E? - 1/1.6	AM- 1/1.7	1,0	50	*1
5	2	E? -2/2.1	AM - 1/1. 7	0_;6	20	*1
¹⁵ 6	3	E? - 3/1.8	AM - 1/1. 7		23	*1
7	5	Ξ? -5/2.4	AM- 1/1,7	0_;8	42	*1 -
8	6	Ξ? - 6/1.8	AM -1/1.7	0,8	52
9	'7	Ξ? -7/2,0	AM - 3/1.5	l_r7	49	**•k 1 ~k )***
10	13	E? - 6/1.8	AM -8/2.0	1,7	47
20 _ιχ	23	S? -2/2.1	AM - 8/2 . 0	1,8	6
12	24	EP -13/2.2	AJ-I - 8/3 . 3	1,8	19
13	25	E? - 8/4.0	AM -7/5.7	0,4	36	*1
26	Ξ? - 5/4.7	AM -7/2.9	2,3	1, 2
29	EP -1/1.6	1,6	*1

*1: Die erhaltene verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel statt durch Umkristallisieren aus Toluol gemäß Beispiel 1 gereinigt.

*2: Die erhaltene freie Base wird in einem Lösungsmittel gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, um die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid in kristalliner Form zu erhalten.

030040/0765

r "I

Verbindung 1

1-(3-Methylphenoxy )-3-(1 ,4-benzodioxan-2-methylamino )-2-

propanol

P. 90 bis 92°C
Infrarotabsorptionsspektrum (KBiu,Preßling), cm :

2920, 1595, 1495, 1290, 1265, 1175

NMR-Spektrum (CDCl₅), S , T.p.M.: 2,30 (s, 3H), 2,47 - 4,53

(m, 12H), 6,53 - 7,40 (m, 8H) Element ar analyse für

	C	28	H	04	N
ber. :	69,	03	7,	98	4,
gef. :	69,	6,	4,

• 25
,52

Verbindung 2

1-(4-Acetamidop]ienoxy )-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-2-

propanol

F. 114 bis 115°C

Infrarotabsorptionsspektrum ( KBr-Pr eßlingl cm :

2930, 1665, 1515, 14-95, 1265, 1245 20

NMR-Spektrum (CDCl₇ +dg - DMSO), <$ , T.p.M.:

2,70 (s, 3H), 2,53"- 4,47 (m, 12H), 6,67 - 7,73 (m, 8H),

9,30 (s, 1H)

Element ar analyse für Cp_nHp^NpOj-:

CHN

ber.: 64,50 6,50 7,52 gef.: 64,77 6,55 7,38

Verbindung 3

30 1-(2-Cyanophenory )-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol

P. 83 bis 85°C

—1 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm :

2920, 223O, 1600, 1495, 1295, 1265

35 NMR-Spektrum (CDCl₅), £, T.p.M.: 2,67 - 3,20 (m, 6H), 3,80 - 4,40 (m, 6H), 6,70 (s, 4H), 6,70 - 7,60 (m, 4H)

0300A0/0765

Elementaranalyse für

	- 4ö	_	H	92	N	23	1	3010752
für C.	9^H20^N	2°4^:	5,	04	8,	20
	G		6,		8,
ber. :	67	,05
gef. :	66	,84

Verbindung 5

1-(4-lthoxycarbony!methyl)-phenoxy-3-(1,4-benzodioxan-2-

methylamino)-2-propanl

F. 82 bis 85°C Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm :

2900, 1725, 1495, 1300, 1255, IO35

NMR-Spektrum (GDCl₃) <5, T.p.M. : 1,22 (t, 3H), 2,42 - 4,50

(m, 16H), 5,70 - 7,27 (m, 8H)

Elementaranalyse für ^G22^H27ⁱⁱ⁰6 ^: C H N

ber. : 65,82 6,78 3,4-9 gef.: 66,01. 6,71 3,27

Verbindung 6

1-(2,3-Dimethy!phenoxy )-3-(1,4-benzodioxan-2-meth.ylamino )-

2-propanol

P:Da die Verbindung als konzentriertes trockenes Pulver erhalten wird, zeigt sich, kein deutlicher Schmelzpunkt. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm : ²⁵ 2920, 1595, 15ΟΟ, 147Ο, 1265, 1110

NMR-Spektrum (CDCl^+dg -DMSO) S₁ T.p.M.: 2,13 (s, 2,22 (s, 3H), 2,37 - 4,50 (m, 12H), 6,43 - 7,40 (m, Elementaranalyse für

	C	95	H	34	N	08
ber. :	69,	22	7,	08	4,	11
5CI · ·	70,	7,	4,

0300A0/0765

3Q10752

Verbindung 7

1-.(1-ITaphthyloxy )-3-(1 ,^-"benzodioxan-2-methylamino )-2-propanol-hydrochlorid
F. 166 bis 168°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm : 2920, 1595, 1500, 1400, 127O, IIO5

NMR-Spektrum der freien Base (CDCl ),<$, T.p.M. : 2,70 (s, 2H), 2,83 - 4,50 (m, 10H), 6,82 (s, A-H), 7,10 - 8,40 (m, 7H) Element ar analyse für C^Hp^NO^Cl:
¹⁰ CHN

ber.: 65,75 6,02 3,4-9 gef.: 65,98 5,93 3,26

Verbindung 13

¹⁵ 1-(2,3-Diiaethy !phenoxy )-3-(1-methyl-3-pb.enylpropylamino )-2-propanol

F. 82 bis 84°C

Infrarotabsorpticnsspektrum (KBr-Preßling), cm 2920, 1590, 1470, 1260, 1110, 1090

²⁰ NMR-Spektrum COLCl₃;), 6 , T.p.M,: 1,13 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,40"- 4,23 (m, 12H), 6,48 - 7,4-7 (m, 8H) Elementaranalyse für CoJH

Verbindung 23

<1_(4-Acetamidop]aenoxy )-3-(1 ^-benzodioxan-ö-methylamino )-30 2-propanol

P. 149 bis 151°C

Infrarot absorptions spektrum (KBr-Preßling), cm : 5270, 1660, 1515, 1290, 1250, 1035

NMR-Spektrum (d₆ - DMSO), £, T.p.M.: 1,99 (s, 3H), 4,17 (s,4H) So 2,95 - 4,00 (m, 9H), 6,70 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,^3 (d, 2H), 9,67 (s, 1H)

^L 0300A0/0765

	C	02	H	93	N	28
ber. :	77,	98	8,	01	4,	03
sef. :	76,	9,	4-,

Elementaranalyse für C₂₀H₂₄NpO₅:

CHN ber.: 64,50 6,50 7,52 gef.: 64,71 6,53 7,29

Verbindung 24

1_/3,4-DihydrO-I (2H)-naphthalinon-5-yl7-oxy-3-(1,4-benzo-

dioxan-6-methylamino)-2-propanol F. 125 bis 130⁰C

Infrarotabsorptionsspektrum (EBr-Preßling^, cm :

327Ο, 293Ο, 1690, 1585, 1460, 1285

HMB-Spektrum (dg - DMSO),S , T.p.M. : 1,90 - 4,03 (m, 15H),

4,13 (s, 4H), 6,57 - 7,43 (m, 6H), Elementaranalyse für

CHN ber.: 68,91 6,57 3,65 gef.: 68,87 6,50 3,48

Verbindung 25

1_(4_Carbamoylmethylphenoxy)-3-(1^-benzodioxan-ö-methyl-

amino)-2-propanol

1. 133 bis 136°C
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßlingj), cm" :

335O, 3170, 1640, 1510, 129O, 1240

NMR-Sp-ektrum (dg- DMSO), δ, T.p.M. : 3,26 (s, 2H), 3,83 (s, 2H) 4,15 (s, 4H), 2,77 - 4,17 (m, TH), 6,43 - 7,^0 (m, 9)

Elementaranalyse für ^C20^H24^2°5^: CHN

ber.: 64,50 6,50 7,52 gef.: 64,22 6,57 7,28

030040/0765

Verbindung 26

1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-£ß-^N-benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthylj7-aminoäthyl^-amino-2-propanol-dihydrochlorid P.: Da die Verbindung als konzentriertes trockenes Pulver erhalten wird, zeigt sich kein deutlicher Schmelzpunkt.

—i Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling} cm :

2930, I73O, 1615, 1515, 1240, IO3O
NMR-Spektrum der freien Base (CDOl,), S , T.p.M. : 1,15 (d, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,33 - 4,37 (m, 19H), 6,67 7,50 (m, 14H)

Element ar analyse für 0-,.

	C	73	H	13	N	72
ber. :	62,	58	7,	99	4,	70
gef. :	62,	6,	4,

Verbindung 29

1-(3-Methy !phenoxy }-3- {ß-/N-benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthylj7-aminoäthy1^-amino-2-propanol Erhalten als freie Base in Form eines Öls.

Infrarotabsorpticnsspektrum (NaCl-ZeIIe, cm ): 292Ο, 1600, 1495, 1245, 1160, 1040

NMR-Spektrum (CDCl₃), S, T.p.M. : 1,12 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 - 4,23 (m, 16H), 6,43 - 7,53 (m, 14H) Element ar analyse für ^G28^H36^li2⁰3 ^:

CHN
ber.: 74,97 8-,09 6,24 gef.: 75,03 8,37 5,98

Beispiel 14
Herstellung der Verbindung 12

1,5g i-Methyl-3-phenylpropylamin und 1,8 g 1-(2-Cyanphenoxy)-2,3-epoxypropan werden 1 1/2 Stunden in 50 ml 99,5% athanol unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter \ermindertem Druck eingedampft. Der

030040/0765

Γ

- Jc -

3010702 erhaltene Rückstand wird auf eine mit Kieselgel gepackte Säule gebracht und mit Methanol eluiert. Die Hauptfraktion des EIuats wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird aus 200 ml η-Hexan umkristallisiert.

Ausbeute: 20 g (62%) kristallines 1-(2-Cyanphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol vom i¹. 63 bis 66°C. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pr eßling\ cm : 2920, 2230, 1600, 1495, 1455, 1290

NMR-Spektrum (CDCl₃),6 , T.p.M. : 1,13 (d, 3H), 1,33 - 4,43 (m, 12H), 6,80 - 7,73 (m,
Elementar analyse für

	C	05	H	46	Ή	63
ber. :	74,	79	7,	19	8,	59
gef. :	73,	7,	8,

Beispiel 15 Herstellung der "Verbindung 9
5,1 g IT-Benzyl-1,4-benzodioxan-2-methylamin werden in 50 ml Acetonitril gelöst und unter Kühlen in Eis mit 2,7 g 2-Bromacetyl-3-methyl-5-fluorbenzofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt, danach mit 80 ml 99,5% Ithanol und O,5 g Natriumborhydrid versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Sodann wird der Extrakt entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird hierauf auf eine mit Kieselgel gepackte Säule gebracht und mit Chloroform eluiert. Als Hauptfraktion werden 3,7 g öliges 2-QT-Benzyl-1 ,-4-benzodioxan-2-methylamino )-1-(3-methyl-5-fluor-2-benzofuranyl)-äthanol erhalten. Diese Verbindung wird in 200 ml 99,5% Äthanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure und 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zur Hydrierung versetzt.

0300A0/0765

- 53 -

Nach. Beendigung der Umsetzung wird das Palladium-auf-Kohlenstoff abfiltriert. Das erhaltene JTiltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand in Diäthyläther aufgeschlämmt. Ausbeute: 2,3 g (58%) 1-(5-KLuOr-3-methyl-2-benzofuranyl )-2-(1,4-benzodioxan-2-met]iylamino )-äthanol-hydrochlorid als kristalliner Pest stoff vom Ϊ¹. 181 bis 183°C.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling, cm

-1

294-0, 1600, 1500, 1480, 1260, 1180

NMR-Spektrum (dg - DMSO), $ , T.p.M. : 2,27 (a, 3H), 2,43 5,67 (m, 9H), 6,70 - 7,60 (m, TH), 9,86 (s, 2H) Element ar analyse für

	σ	99	H	38	N	56
ber. :	60,	78	5,	09	3,	61
	60,	5,	3,

Beispiele 16 bis 18

Gemäß Beispiel 15 werden bei Verwendung der in Tabelle IX aufgeführten .Ausgangsverbindungen die Verbindungen 10, 21 und 8 erhalten.

Tabelle IX

Beisp.	Verbindung Nr.	Verbindung 5, S	Amin, g	Ausbeu te, g	Ausbeu te, %
16 17 18*	10 21 8	Σ-4/7,2 X-5/5,7 X-1/2,6	AM-2/10,2 AM-V 9,6 AM-V 1,7	6,0 2,0 0,8	76 25 23

* Äthanol wird als Lösungsmittel verwendet und eine Hydrierung wird nicht durchgeführt.

030040/0765

Verbindung 10

1-(3-Methoxyearbonyl-4-hydroxy )-phenyl-2-(i ,4~benzodioxan-2

methylamino)-äthanol-hydrochlorid

F. 189 bis 192°C
Infrarotabsorptionsspektrum (KBR-Pr eßl ing), cm :

29^0, 1680, 1495, 1440, 1265, 1210

NMR-Spektrum (dg - DMSO),δ , Τ.ρ.Μ.: 3,90 (s, 3H), 2,33 -

5,00 (m, 12H), 6,83 (s, 4H), 6,80 - 8,80 (m, 3H) Elementaranalyse für G

	C	65	H	60	N	54
ber. :	57,	24	5,	61	3,	73
gef. :	57,	5,	3,

Verbindung 21

1-(4-lthoxycarbQny laethy !phenyl )-2-(1-methyl-3-phenylpropyl-

amino)-äthanol-hjdrochlorid

F. 96 bis 98°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pr eßl ing), cm : 2980, 1735, 14-25, 1220, II50, IO3O NMR-Spektrum der freien Base (CDCl₅ ),£ , T.p.M. :

0,92 - 1,30 (m, 6H), 1,39 - 4,82 (m, 9H), 3,4-9 (s, 2H),

4,03 (q, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,17 (s,

Elementaranalyse für
25

	C	42	H	72	N	,44
ber. :	67,	54	7,	81	3
gef. :	67,	7,	3

Verbindung 8

1-(3-Methyl-4-iaethoxy )-phenyl-2-(1,4-benzodioxan-2-methyl-

amino)-propanol

F. 181 bis 183°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm , :

2920, 1595, 14-95, 1255, 1130, 1035

NMR-Spektrum (CDCl ), £, Τ.ρ.Μ. : 0,92 (d, 3H), 2,22 (s,3H),

3,79 (s, 3H), 2,37 - 4-,77 (m, 9H), 6,67 - 7,33 (m, ^L Q30040/076S

Elementaranalyse	für	C₂₀H₂₅NO	4^:	H	34	N
		C		7,	39	4,08
	ber	. : 69,	95	7,		4,16
	gef	69,	72

Beispiel 19 Herstellung der Verbindung 27
2,8 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-äthylendiamin und 2,1 g 1-(4-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan werden 1 Stunde in 40 ml 99,5% Äthanol unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf eine mit Kieselgel gepackte Säule gebracht und mit Methanol eluiert. -Die Hauptfraktion des Eluats wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das 1-(4-Acetamidophervoxy )-3-£ß-/F-benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl^/-aminoätiijli -amino-2-propanol in Form der freien Base als öl erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird in einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther gelöst und mit Chlorwasserstoff gas versetzt. Ausbeute 0,9 g (16%) des kristallinen Dihydrochlorids vom F. 70 bis 73°C. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm : 2920, 1665, 1600, 1510, 1240, IO35

²⁵ NMR-Spektrum der freien Base (CDCl₅), <5 , T.p.M. :

1,16 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,30 - 4,53 (m, 16H), 663 -

7,97 (m, 15Ξ)

Element ar analyse für C₂qH_:,qN,0^C1₂ :

	C	,70	H	96	N	44
ber. :	61	,65	6,	68	7,	50
gef. :	61	6,	7,

Beispiel 20 35 Herstellung der Verbindung 28

2,8 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-äthylendiamin

030Q40/0765

und 2,8 g 1-(2-Acetyl-4—butyrylamidophenoxy)-2,3~epoxypropan vierden 2 Stunden in 50 ml 99,5% Äthanol unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhalten Rückstand wird auf eine mit Kieselgel gepackte Säule gebracht und mit Methanol eluiert. Die Hauptfraktion des Eluats wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das 1-(4—Butyrylamido-2-acetylphenoxy )-3- {ß-/lT-benzyl-lT-(1-methyl-2-phenoxyäthyl.)/-aminoäthylj-amino-2-propanol in Form der freien Base als Öl erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird in einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Ausbeute: 1,1 g (17Jo) des Dihydrochlorids vom F. 62 bis 65°G.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling\ cm :

2950, 1660, 1600, 14-95, 1235, 1025

HI-IR-Sp ek tr us der freien Base (CDCl,), & , T.p.Il. :

1,13 (d, 3Ej₁ 1,16 (-, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,4-0 - 4,57 (m, 20H), M^ - 8,30 (m, 1-rH)

El em ent ar ana Iy se für C

für	:	C	3 5	2^:	H	15	U	62
	;	62		7,	OO	6,	67
her.		62		7,		6,
Kef.	,17

2ö B e i s ρ i e 1 21

Herstellung der Verbindung 14-

24-,O g N-Bensvl-':-2ethyl-3-phenylpropylamin und 23,6 g 1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden 1 Stunde in 200 nl 99,5% Äthanol unter Rückfluß gekocht.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml konzentrierter Salzsäure und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Palladium-auf-Kohlenstoff von der Lösung abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in 1 Liter Wasser gelöst und zweimal mit

^l- 030040/0765

3Q1Q7S2 200 ml Diäthy lather gewaschen. Nach, dem Waschen wird der
pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 11,5 eingestellt und die
Lösung dreimal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 34-,O g (81%) 1-(4-A'thoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol in Form der freien Base als Öl erhalten werden. 4,0 g dieser Verbindung werden sodann in 100 ml Diäthyläther gelöst und mit Chlorwasser st off gas behandelt. Ausbeute: 4-,O g

10 kristallines Hydrochlorid vom F. 80 bis 83°C Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm :

2930, 1735, 1515, 1250, 1150, 1050

NMR-Spektrum der freien Base (CDCl₃), ö , T.p.M.

1,05 (t, 3K), 1,12 (d, 3H), 1,40 - 4,43 (m, 16H), 6,37 -

15 7,60 (m, 9H)

Elementaranalyse für ^,

	C	47	H	64	N	32
V₁ O Tl ·	65,	55	7,	60	3,	03
gef. :	65,	7,	3,

Beispiele 22 bis 26

Gemäß Beispiel 21 werden bei Verwendung der in nachstehender Tabelle X aufgeführten Ausgangsverbindungen die Verbindungen 15, 19, 31, 32 Mnd 33 erhalteii. Ihre Eigenschaften sind
nachstehend aufgeführt.

In den Beispielen 25 und 26 werden die Verbindungen in Form der freien Basen erhalten. In Beispiel 23 wird die freie
Base in einem Lösungsmittel gelöst und mit Fumarsäui-e versetzt, wobei das Fumarsäuresalζ der gewünschten Verbindung erhalten wird.

030040/0765

- 58 Tabelle X

Beisp.	Verbindung	Ep oxy d, g	Amin, g	Ausbeute	Ausbeute
	Nr.				%
22	15	EP-9 /6,2	AM-4/7,2	4,3	44
23	19	EP-11/4,0	AM-4/4,1	4,3	57
24	31	EP-3 /1,8	AM-6/2,7	1,3	33
25	32	EP-5 /4,7	AM-6/5,4	4,5	54
26	33	EP-2 /2,1	AM-6/2,7	2,8	72

-1

Verbindung 1p

1-(2-Meth.o.cycarbonylpb.enoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropyl-

amino )-2-propanol-iiydrochlorid

F. 124 bis 127°G

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling, cm" 3180, 294O, 27SO, 1725, 1250, 1085 NMR-Spektrum der freien Base (CCl^),S , T.p.M. : 1,07 (d, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,31 - 4,25 Cm, 12H), 6,67 7,93 Cm, 9H)
Elementaranalyse für C_O/1H„„N0„Cl

oer.

gef.

28 4

64,03 64,05

7,16

7,08

3,56

3,29

-1

Verbindung 19

1-(3-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropyl-

amino)-2-propanol-fumarat

P. 86 bis 89°G

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm

293O, 1730, 1600, 1260, 1155, IO3O

NMR-Spektrum der freien Base (CDGl,), 8 , T.p.M. :

1,01 - 1,33 Cm, 6Ξ), 3,48 (s, 2H), 1,45 - 4,77 Cm, 14H),

6,57 - 7,40 Cm, 9H)

030040/0765

El ement aranaly β o für

	C	70	II	H	16
bor. :	67,	42	η cn	3,	97
gef. :	67,	/, P^£-	2,

Verbindung 3*1

1-(2-Cyanphenoxy )-3-£i-methyl-2-(4HuietI]oxyphenoxy )-äthyl-

anrinoj ^-propanol-hydrochlorid

1>'. 128 bis 132°C

Infrarotabsorptionsspektrum CEBr-Preßlin^). cm

2940, 2G30, 223Ο, 1605, I23O, 103?

HHR-Spelrtrun der freien Base (CCl^ ),«$, T.p.Il. :

1,09 (d, 3H>, 3,ei Ts, 3H), 2,50 -4,33 (m, IQH), 6,62 (s, 4H),

Elümentaranalrs; für

C	14	II	1	Ii	13
61	02	6	3	7,	89
61		b,

Verbindung

1-(4-lthoxycarbc.r7lniethylphenoxy )~3~i'l-iiitthyl~2-(4—methoxy

phenoxy )-äthyIan:.r ο 5 -2-propanol

F. 85 bis 87°G

Infrarotabsoi'ptionsspektrum (KBr-Preßling), cm :

2920, 1735, 15"! 5, 125Ο, 1165, 104-0

IiHR-Spektrum (C^CI₃),J, T.p.Il.: 1,10 - 1,33 (m, 6H),

3,71 (s, 3H), 2,iC~- 4,32 (m, 1411), 6,57 - 7,27 (m, BH)

Elementaranal"s c- für C₀-JH-J^lTO,-.:

dp ρ I b

C II Ii

ber. : 66,17 7,48 3,35 gef.: 66,41 7,52 3,07

030040/0765

_ΒΛ0

¹ Verbindung 33

1-(4-Acetamidophenoxy )-3-$1-methyl-2-(4- methoxyphenoxy )-äthylamino3-2-propanol
F. 123 bis 128°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pr eß ling), cm 3260, 2920, 1655, 1515, 123O, 1040 UMR-Spektrum (dg - DMSO), £, T.p.M. : 1,08 (d, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,31 - 4,10 (m, 10H), 6,57 7,63 Cm₁ 8H), 9,63 (s, 1H)
Elementaranalyse für ^G ₂i^H28^N2°5^:

	C	93	H	26	N	21
ber. :	64,	01	7,	21	7,	98
prof .	65,	7,	6,

Beispiel 27 Herstellung der Verbindung 11

1,7 S 1-(4-Äthox7carbonylmethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino )-2-propanol (Verbindung 14) v/erden in 100 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird in ein Druckrohr gegossen und danach mit 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Sodann wird das Rohr verschlossen und 10 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Äthanol aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylisobutylketon umkristallisiert. Ausbeute: 0,9 g (57%) 1-(4-Carbamoylmethy!phenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol vom ?. 106 bis 109⁰C.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm : 30 3360, 2920, 1635, 1515, 1415, 1245 HMR-Spektrum (CDOT^rdg-DMSO),S , T.p.M. :

1,13 (d, 3H), 1,40 - 4,27 Cm, 14H), 6,00 - 7,57 Cm, 11H),

Element ar analyse für

	C	76	H	92	Ή	86
ber. :	70,	51	7,	00	7,	11
gef. :	70,	8,	8,

^L 030040/0765 ^J

1 Beispiele 28 bis 32

Herstellung der Verbindungen 16, 20, 22, 30 und 34 Gemäß Beispiel 27 werden bei Verwendung der in Tabelle XI angegebenen Verbindungen anstelle von Verbindung 14 die Verbindungen 16, 20, 22, 30 und 34 erhalten. In Beispiel 29 wird die freie Base in einem Lösungsmittel gelöst und mit Fumarsäure versetzt, wodurch die Verbindung als Fumarsäuresalζ erhalten wird.

Tabelle XI

Beisp.	Verbindung	Aus gang sverb indung, g	Ausbeute, S	Ausbeute, %
28	16	Verb indung 15/6,2	4,3	I 72
29	20	19/4,5	1,0	21
30	22	21/3,2	1,1	37
31	30	26/1,5	0,3	21
32	34	32/2,9	1,4	52

Die Eigenschaften -jpr erhaltenen Verbindungen sind nachstehend

aufgeführt.

Verbindung 16
₂1-(2-Carbamoylphenoxy)-3-(1-methyl~3-phenylpropylamino)-2-

propanol

F. 111 bis 113°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm

3390, 317O, 1640, 1455, 1280, 1240
₃NMR-Spektrum (CDCl + dg-DMSO),h , T.p.M.:

1,07 (d, 3H), 1,32 - 4,30 (m, 12H), 6,63 - 8,13 (m, 11H),

Elementaranalyse für

-1

ber.: gef.:

CHN
70,15 7,65 8,18 70,37 7,79 7,95

030040/0766

Verbindung 20 1-(3-Carbamoylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-fumarat

P. 83 bis 87°C Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm~ 2930, 1660, 1600, 1410, 1260, 1160 NtIR-Spektrum als freie Base (CDCl^),<5, T.p.M. :

1,13 (d, 3H), 1,51 - 4,30 (m, 14H), 5,83 - 7,53 (m, 11H) El eine nt ar analyse für CpJE JTpO,. :

CHN

ber. : 66,65 7,30 6,76 gef. : 66,28 7,26 6,61

Verbindung 22 1 - (4- Carbamoy Ime th.ylph.eny 1 )-2- (1 -methy 1-3-pheny Ipr opy 1-amino)-äthanol

P. 156 bis 160=0 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pr eßl ing], cm : 3360, 3I8O, 292O, 1635, 1^15, 1070 NMR-Spektrum (dg - DMSO),£ , T.p.M. : 1,02 (d, 3H),

3,33 (s, 2H), 1°37 - ^,70 (m, 12H), 7,13 (s, 4H), 7,19 (s, Element ar analyse für

	C	59	H	03	N	58
ber. :	73,	41	8,	78	8,	32
gef. :	73,	7,	8,

Verbindung 3Q 1-(4-Carbamoylaethylphenoxy )-3-[ß-^N-benzyl-N-(1-met]ayl-2 phenoxy äthyl.}// -amino-2-propanol Die Verbindung wird in Form der freien Base als Öl erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum (NaCl-Zelle),cm :

29IO, 1660, 1600, 1510, 1240, IO35 NMR-Spektrum (dg - DMSO), S , Τ.ρ.Λ. : 1,12 (d, 2,33 - 4,27 (m, 18H), 6,00 - 7,50 (m, 16H)

^L 030040/0765 ^J

Γ Π

Elementaranalyse für C„H Jf O^:

CHN ber.: 70,85 7,59 8,55 gef.: 71,02 7,77 8,29

Verbindung 34

1-(4-Carbamoylmethylphenoxy )-3- fi-methyl-2-(4-methoxyphen-

oxy)-äthylamino)-2-propanol
j¹. 140 bis 143⁰C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling^ cm :

34-90, 1685, 1515, 1250, 1035, 83O NMR-Spektrua (CdCI₅ + d₆ - DMSO),S , T.p.M. :

1,12 (d, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,38 - 4,05 (m, 14H), 6,62 - 7,27 (e, SH)

Elementaranal3'se für C_nJl_nJSJd₁-:

di\ da d y

CHN ber.: 64,93 7,26 7,21

gef.: 64,88 7,29 7,01 20

Beispiel 33 Herstellung der Verbindung I7
3 g 1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-phenyl-

25 propylamino )-2-propanol (Verbindung 14) werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der er-

30 haltene Rückstand aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g (4-9%) 1-(4-Carb oxy methy !phenoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino )-2-propanol-hydrochlorid vom i¹. 160 bis 164°C. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Preßling), cm :

293O, I7OO, I3OO, 1240, 1180, IO5O

^L 030040/076S

301Q752

NMR-Spektrum (ODOl₃ + dg - DMSO), 6 , T.p.M.: 1,4-5 (d, 3H), 3,^-8 (s, 2H), 1,68 - 4,68 (m, 11H), 6,60 - 7,47 (m, 9H), 9,10 (breit, 2H) Element ar analyse für 02χ|Η₂₈Ν0^01: OHN

ber. : 64,03 7,16 3,56 gef.: 63,79 6,99 3,52

Beispiel 34 Herstellung der Verbindung 18

4- S 1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-plienylpropylamino )~2-propanol (Verbindung 14-) werden in 3O ml Äthanol gelöst und mit 6,1 g 85% Hydrazinhydrat versetzt.

¹⁵ Danach, wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthylather umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (42%) 1-(4-Hydrazinocarbo-

²⁰ nylmethy!phenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol vom F. 101 bis 1O5°C.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pr eßl ing), cm :

	C	90	H	87	JN	,31
ber. :	67,	01	7,	88	11	,23
gef. :	68,	7,	11

292Ο, 1645, 1515, 15IO, 1245, 1015 NMR-Spektrum (GDCl- + d_ß - DMSO), S , T.p.M. : 1,10 (d, 3H), 3,37^(S, 2H), 1,37 - 4-,2O (m, 14H), 6,67 - 7,4-3 (si, 9H), 8,87 (s, 1H) Elementar ans Ly se für C^HpgN^O-,:

Bezugsbeispiel 1

Herstellung der Verbindung EP-11

18,0 g m-Hydroxyphenyläthylessigsäureäthylester werden in 150 ml Methylisobuty!keton gelöst und mit 10,2 g Natrium-

^L 030040/0765 ^J

Γ Π

äthylat (Pulver) und 27,8 g Epichlorhydrin versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und zweimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute: 17,7 S (75%) m-(2,3-Epoxypropoxy)-phenylessigsäureäthylester vom Kp. 140 his 142°C/ 0,3 mm Hg.
10

Bezugsbeispiel 2 Herstellung der Verbindung AM-6

50,0 g p-Acetonyloxyanisol werden in 200 ml Diäthyläther gelöst und mit 60,0 g Benzylamin und 30 S wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Sodann wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Magnesiumsulfat von der Lösung abfiltriert unldas Filtrat unter verminderneia Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und unter Kühlen mit Eis mit 7,6 g Natriunbcrhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch erneut e~wa 15 Stunden unter Kühlen in Eis stehengelassen.

Das ReaktionsgezLisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird sodann destilliert. Ausbeute: 60,2 g (80,0%) 3i-Benzyl-1-methyl-2-(4-methoxyphenoxy )-äthylamin vom Kp. 175 bis 180°C/0,5 mm Hg.

Bezugsbeispiel 3

Herstellung der Verbindung AM-7

50 g Phenoxybenzylaminhydrochlorid werden in 150 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit Natronlauge auf 11,0 eingestellt. Sodann wird die Lösung zweimal

^L 030040/0765 ^J

mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand in 150 ml DMF gelöst und mit 27,8 g Kalxumphthalimxd versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Danach wird das DMF von der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das Gemisch wird zweimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und unter verminderten! Druck eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in 300 ml Äthanol gelöst und mit 9₅4- g 85°/° Hydrazinhydrat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mit 3°0 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Sodann werden die ausgefallenen Kristalle von der Lösung abfiltriert und der pH-Wert des Filtrates mit Natronlauge auf 11,0 eingestellt. Die Lösung wird nun zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 38 g (91%) lT-Benzyl-Er-(2-phenoxy-1-methyläthyl)-äthylendiamin in Form eines Öls, das in dieser Form rein genug s"ur Verwendung ohne Reinigung in den-folgenden Umsetzungen ist. Das ölige Produkt wird in Diäthyläther gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Es wird das Dihydrochiorid als kristalliner Niederschlag vom F. 194- bis 198°C erhalten.

Bezugsbeispiel 4-

³⁰ Herstellung der Verbindung X-1

14-, 8 g 3-Methyl-4—methoxypropiophenon werden in 80 ml Essigsäure gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur mit 12,8 g Brom versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Farbe des Broms verschwindet.

Hierauf wird die Essigsäure von der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit

030040/0765

100 ml η-Hexan gewaschen. Ausbeute: 15,6 g ( 76%) kristallines κ—Brom-3-methyl-^zl—methoxypropiophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff hat die Verbindung den F. 83 bis 86°C.
5

Bezugsbeispiel 5 Herstellung der Verbindung X-2

38,4 g 5-Fl'u.or-3-methyl-2-acetylbenz/b/-furan werden to 200ml Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 32,0 g Brom versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Farbe des Broms verschwindet und sich Kristalle aus der Lösung abscheiden, die abfiltriert werden. Ausbeute: 38»0 g (70%) kristallines 5-?luor-3-methyl-2-( <x-bromacetyl)-benz/b/-furan vom F. 120 bis 123°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.

030040/0765

Claims

VOSSIUS-VOSSIUS- TA UC:-: NE R · HEUNEMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE. 3 Q 1 Q 7 5

SI E B ERTSTRASS E 4-8ODO MÜNCHEN 86 - PHONE: (O 8 9) 47 4-O CABLE: B ENZOUP AT ENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D

⁵ u.Z.: P 580(Ea/H) ₂₀. Mär₂l₉80

Case: 24-9-4-

KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD. Tokio, Japan

10

"Substituierte Äthanolamine"

Priorität: 20. März 1979, Japan, Nr. 31750/79 15

Pat entansprüche

ΓΧ

\ 1. !Substituierte Äthanolamine der allgemeinen Formel I

20 ^—J

OH J₁

R₄-CH-CH-NH-CH (J)

in der R^ einen der Reste der Formeln 25

, CH₃-CH-CH₂-Ot

^oder -CE₂-O-ζθ\ -OCH₃,

darstellt, R^ vnä. R, gleich, oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R^ einen substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxy-

methyl-, substituierten Heterocyclyl- oder einen substituierten Heterocyclyloxymethylrest bedeutet, mit der

L 030040/0765 _i

-Z-

Maßgabe, daß der Substituent, falls R^, den Rest -CH₂-CH₂-0 bedeutet und R₂. eine substituierte Phenylgruppe darstellt, keine Hydroxylgruppe ist, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1der allgemeinen Formel Ia

oh Γ°ΎηΊ

I — ,,,„ ™τ _ l^J (Ia)

in der R^ einen der folgenden Reste darstellt

^Me

Me

Me

Me

Me

Me ,

CN

Me

ofö

Ma

oder

0 MeO I

HO

wobei Me eine Kethylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch Λ der Formel Ib

^0H " .Xo®

^CIi⁾

I

in der Me eine Methylgruppe darstellt.

030040/0765

. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic

^oh

R₄-CH-CH₂-NH-CH₂

(Ic)

in der R^ einen der folgenden Reste darstellt

. Me

oder

9 IO

wobei Me eine Methy!gruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id

OH R₄-CH-CH₂-NH-CH₂-Ch₂-N-CH₂-(O

in der R^ einen der folgenden Reste darstellt

Me H

O!

ti

35 wobei Me eine Methylgruppe bedeutet.

030040/0766

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ie

CH

in der R^ einen der folgenden Reste darstellt

H„N-N H

H₂N

Me

⁰ Π

Me

oder

3f> in der Me eine Methylgruppe und Et eine Äthylgruppe bedeuten.

030040/0765

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel If OH ,—,

R,-CH-CH₀-NH-CH-CH₉-O-( O /OCH₃ (If)

CH₃
in der E^ einen der folgenden Reste darstellt

oder

wobei Me eine Methylgruppe und Et eine Äthylgruppe bedeuten.

8. 1-(3-Methylphenoxy)-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamin^-2-

propanol.
20

· 1-(4-Acetamidophenoxy )-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamin<^-2-propanol.

10. 1-(2-Gyanphenoxy)-3-(1,^-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol.

11. 1-(4-Butyrylamido-2-acetyl)-phenoxy-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol.

12. 1-(4-Äthoxycarbonylmethyl)-phenoxy-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol.

13. 1-(2,3-Dimethylphenoxy )-3-(1,4-benzodioxan-2-methylamino)-

2-propanol.
35

^L 0300A0/0765

^Γ -6- 3Q10752

14. 1-(1-Haplith.yloxy )-3-(1,4-'benzodioxan-2-methylamino)-2-propanol.

15- 1-(3-Methyl-4-methoxy )-phenyl-2-(i ,4-benzodioxan-2-methylamino )-propanol.

16. 1-(5-i^lluor-3-metliyl-2-benzofuranyl)-2-(1,4-benzodioxan-2-m ethylamino )-äthanol.

17· 1-(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy )-phenyl-2-(1,4- benzodioxan-2-methylamino)-äthanol.

18. 1-(4-Garbamoylmethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropyl-

amino )-2-prot)anol. 15

19· 1-(2-Gyanpheno3Tv )-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol.

20. 1-(2,3-Dimethy!phenoxy)-3-(i-methyl-3-phenylpropylamino)-

2-propanol.

21. 1-(4-lthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol.

22. 1-(2-Methox7carbonylphenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol.

23. 1-(2-carbamoy!phenoxy)-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-

2-propanol. 30

24. 1-(4-Carboxyniet;hylphenoxy )-3-(1-methyl-3-pkenylpropylamino)-2-propanol.

25· 1-(4-Hydrazinoc3.rbonylmethylphenoxy )-3-(1-methyl->phenylpropylamino)-2-propanol.

T- 030040/0765 -J

-7- 301Q752

26. I-O-Äthoxycarbonylmethylphenoxy )-3-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol.

2?. 1-(3-Carbamoylmethylph.enoxy )-3~("1-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol.

28. 1-(4-Äthoxycarbonylmethylplienyl)-2-(-1-metliyl-3-phenylpropylamino )-äthanol.

29. 1-(A--Garbamoylmeth.ylp]ienyl)-2-(1-methyl-3-ph.en7lpropylamino )-äth.anol.

30. 1-C4—Acetamidoplienoxy )-3-(Ί ,^-Taenzodioxan-e-methylamino )-

2-propauol.
15

31. 1-Z3,4-Diliydro-1 (2H)-naplxtlialinon-5-yl7-oxy-3-(i,^/»-- benzodioxan-o-methylamino)-2-propanol.

32. 1-(4~ Carbamoylmethylphenoxy)-3-(1,4-benzodioxan-6-methylamino )-2-propanol.

33. 1-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(ß-/N-

methyl-2-phenoxyäthyl,}7-aminoäthylj -amino-2-propanol

34. 1-(4-Acetamidopiienoxy)-3-{S-ZN-benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl_)7-aiiiiiioäthyl^ -amino-2-propanol.

35. 1-(4-Butyrylamido-2-acetylplienoxy )-3- [ß-ZN- (1-methyl-2-plienoxyäthyl^/-aminoäthyl) -amino-2-propanol.

36. 1-(3-Metnylpiienoxy )-3-{ß-/N-benzyl-N-(1-methyl-2-phenoxy

äthyl X7-aminoäthyl$-amino-2-propanol.

37. I-C^-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(ß-^N-35 2-pb.enoxyäthyl^7-aminoäthylj -amino-2-propanol.

0300A0/0765

38. 1-(2-Cyanphenoxy )-3-|i-methyl-2-(4-methoxyphenoxy )-äthylaminoj-2-propanol.

39. 1- (4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy )-3- /i-methyl-2-(4- methoxyphenoxy)-äthylamino}-2-propanol

40. 1-(4-Acetamidophenoxy )-3-{i-methyl-2-(4-methoxyphenoxy )-äthylamino] ~2-propanol.

41. 1-(4-Garbamoylmetliylplienoxy)-3-[i-meth.yl-2-(4-niet]ioxyphenoxy)-äthylaminoJ -2-propanol.

42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Epoxid der allgemeinen Formel III

O
K₄C^CHR₃ (HD

in der R^ und E^ die vorstehend angegebene Bedeutung ha- ^O ben, in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluß mit einem Amin der allgemeinen Formel IV umsetzt

HN-CHR₁R₂ (IV) 25

in der R_x. und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und T ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe

darstellt,

oder eine Carbonyiverbindung der allgemeinen Formel V

³⁰ O

Il

in der R und R,. die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

_Λ „. 5 4 unter llückfluß

und X em Halogenatom darstellt/mit einem Amin der allgemeinen Formel IV umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung

L 030040/0765 J

■9- 3Q10752

1 reduziert,

falls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II

OH Υ

R₄CH-CH-N-CHR₁R₂ (II)

^R3

der Rest Y eine Amino-Schutzgruppe darstellt, diese
Schutzgruppe abspaltet,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz umwandelt.

43. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 41 zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertonie und Angina pectoris, sowie von cerebrovaskularen Erkrankungen.

44. Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären und
cerebrovaskularen Erkrankungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 41 sowie übliche Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe.

^L 030040/0765 ^J