DE2428470C2

DE2428470C2 -

Info

Publication number: DE2428470C2
Application number: DE2428470A
Authority: DE
Inventors: Tsung-Ying Westfield N.J. Us Shen; Howard Holmdel N.J. Us Jones; Conrad Peter Plainfield N.J. Us Dorn; George Gustave Westfield N.J. Us Hazen; Thomas Bing Kin Edison N.J. Us Lee; David Gregory Woodbridge N.J. Us Melillo; Meyer North Plainfield N.J. Us Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-06-15
Filing date: 1974-06-12
Publication date: 1988-10-13
Also published as: NO741962L; IE39896L; SE411208B; CH605764A5; DE2428470A1; SE7711211L; ES427187A1; NL187395B; IL44958A; GB1473591A; FR2233055B1; NL7407212A; AU6976574A; EG11578A; DK148594C; ZM9274A1; JPS5040574A; FR2233055A1; NL187395C; CA1021342A

Description

Trotz der in den beiden letzten Jahrzehnten durchgeführten umfangreichen Forschung auf dem Gebiete der entzündungshem menden Wirkstoffe besteht immer noch ein offensichtliches Be dürfnis nach einem wirksamen und gut verträglichen Mittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Herkömmliche, nicht steroide, entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyre tische Mittel, wie Aspirin und viele neue Versuchsheilmittel, die zur Zeit klinisch ausgewertet werden, führen meist nur zu einer symptomatischen Linderung des akuten Syndroms. Infolge dessen hat die antirheumatische Wirkung von zwei alten Heil mitteln, nämlich Gold und D-Penicillamin, trotz ihrer mögli chen Nebenwirkungen in den letzten Jahren erneute Beachtung gefunden. Die klinische Wirksamkeit beider Mittel wurde durch unter genauer Kontrolle durchgeführte klinische Mehrzentren- Untersuchungen wieder bestätigt. Mehrere Rheumatologen haben die Ansicht geäußert, daß eine bessere wirkende D-peni cillaminartige Verbindung einen wertvollen Beitrag in der Me dizin auf diesem wichtigen Gebiet darstellen würde.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindung der Erfindung gehören die Salze von Mineralsäuren und or ganischen Säuren, die üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie die Salze von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Malein säure, Fumarsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure.

Penicillamin wurden in einem klinischen Langzeitversuch an Patienten mit rheumatoider Arthritis verarbeitet; vgl. The Lancet, 1973, S. 275-280. Dabei ergaben sich bei oraler Ver abreichung von täglich 1,5 g Penicillamin in bezug auf ver schiedene klinische Parameter signifikante Verbesserungen.

Eine entsprechende klinische Studie wurde auch mit der Verbin dung der Erfindung durchgeführt; vgl. W. L. Norton et al., J. Rheumatol., Bd. 9, S. 951-953. Dabei ergab sich, daß die Ver bindung der Erfindung bereits in Tagesdosen bis zu 300 mg praktisch ebenbürtige Behandlungserfolge gewährleistet, wie sie bei Penicillamin erst in Tagesdosen von 1,5 g erreicht wurden.

Auch aus P. F. Merryman et al., Biochemical Pharmacology, Bd. 29 (1979), S. 2297-2302 ergibt sich, daß die Verbindung der Er findung wesentlich günstiger wirkt als Penicillamin.

Für therapeutische Zwecke kann die Verbindung der Erfindung oral, lokal, parenteral, durch Sprühinhalation oder rektal in Einheitsdosisformulierungen angewandt werden, die herkömmli che, nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger oder Hilfsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" bezieht sich auf subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intra sternale, intraartikuläre Injektions- oder Infusionsmethoden. Die Verbindungen sind nicht nur für die Behandlung der Warm blüter unter den Tieren, wie die Behandlung von Mäusen, Rat ten, Pferden, Hunden und Katzen, sondern auch zur Behand lund des Menschen geeignet.

Die den Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Mittel können zur oralen Darreichung beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierba ren Pulvern oder Körnern, Emulsionen, harten oder weichen Kap seln, Sirupen oder Elixieren angewandt werden. Für die orale Darreichung bestimmte Mittel können nach bekannten Methoden hergestellt werden und können zusätzlich Süßungsmittel, ge schmackgebende Mittel, Farbstoffe und/oder Konservierungsmit tel enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und schmackhafte Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Streckmitteln, die sich für die Herstellung von Tabletten eig nen. Diese Streckmittel können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphos phat oder Natriumphosphat, Granuliermittel oder den Zerfall begünstigende Mittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazienharz, und Gleit mittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Methoden beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darmkanal zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung zu erzielen. Ein solches Verzögerungsmittel ist z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.

Formulierungen für die orale Darreichung können auch die Form von Hartgelatinekapseln haben, in denen der Wirkstoff in Mi schung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Cal ciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vorliegt, oder sie können in Form von Weichgelatinekapseln hergestellt werden, in denen der Wirkstoff in Mischung mit Wasser oder einem Öl, wie Erdnußöl, flüßigem Paraffin oder Olivenöl, vorliegt.

Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit für wäßrige Suspensionen geeigneten Streckmitteln. Solche Streckmittel sind Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethyl cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Na triumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantharz und Akazien harz. Als Dispergier- oder Netzmittel kann man in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder Kondensationspro dukte von Alkylenoxiden mit Fettsäuren, wie Polyoxyäthylen stearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit lang kettigen aliphatischen Alkoholen, wie Heptadecaäthylenoxy cetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern, wie Poly oxyäthylen-sorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukt von Ähtylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleite ten Teilestern, wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, verwen den. Diese wäßrigen Suspensionen können auch Konservierungs mittel, wie p-Hydroxybenzoesäureäthyl- oder -n-propylester, Farbstoffe, geschmackgebende Mittel, Süßstoffe, wie Saccha rose oder Saccharin, enthalten.

Ölsuspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirk stoff in einem pflanzlichen Öl, wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüs sigem Paraffin, suspendiert. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetyl alkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die oben genannten, und geschmackgebende Mittel können zugesetzt werden, um ein schmackhaftes, oral darreichbares Präparat zu erhalten. Diese Mittel können durch Zusatz von Oxydationsverzögerern, wie As corbinsäure, haltbar gemacht werden.

Dispergierbare Pulver und Körner für die Herstellung von wäß rigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser enthalten den Wirk stoff im Gemisch mit einem Dispergier-, Netz- oder Suspendier mittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel. Geeig nete Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel sind bereits oben genannt worden. Weitere Streckmittel, die ebenfalls in solchen Pulvern enthalten sein können, sind Süßungsmittel, geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe.

Die pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch aus solchen Ölen sein. Geeignete Emulgiermittel sind in der Natur vorkommende Harze, wie Akazienharz und Tragantharz, in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, und von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, wie Sorbitanmonooleat, sowie Kondensationsproduk te solcher Teilester mit Äthylenoxid, wie Polyoxyäthylen sorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und geschmackgebende Stoffe enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulie rungen können auch ein Liderungsmittel, ein Konserverierungs mittel sowie geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel können in Form von sterilen inji zierbaren Präparaten, z. B. als sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Suspensionen, vorliegen. Diese Suspensionen können in bekannter Weise mit den oben erwähnten Dispergier-, Netz- oder Suspendiermitteln hergestellt werden. Sterile injizier bare Präparate können auch sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem nicht-toxischen, parenteral verträgli chen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Lösungen in Butan diol-1,3, sein. Zu den unbedenklichen Trägern und Lösungsmit teln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Außerdem verwendet man üblicherweise sterile, nicht-trocknende Öle als Lösungs- oder Suspendiermittel. Zu diesem Zweck kann man jedes milde, nicht-trocknende Öl einschließlich der synthetischen Mono- oder Diglyceride verwenden. Ferner finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.

Die Verbindung gemäß der Erfindung kann auch rektal in Form von Zäpfchen dargereicht werden. Diese können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten reizfrei en Streckmittel mischt, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rectum unter Freigabe des Wirkstoffs schmilzt. Solche Stof fe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.

Für die lokale Applikation werden Creme, Salben, Gelees, Lö sungen oder Suspensionen verwendet, die die entzündungs hemmenden Wirkstoffe enthalten.

Dosismengen in der Größenordnung von 0,5 bis 140 mg je kg Körpergewicht je Tag eignen sich für die Behandlung der oben angegebenen Krankheiten (25 mg bis 7 g je Patient je Tag). Entzündungen werden z. B. wirksam behandelt und antipyretische sowie analgetische Wirksamkeit wird erzielt durch Darreichung von etwa 0,1 bis 50 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag). Bei Darreichung von etwa 1 bis 15 mg je kg Körpergewicht je Tag erzielt man äußerst wirksame Ergebnisse (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägerstoffen zu einer einzel nen Dosis kombiniert wird, richtet sich nach dem zu behandeln den Patienten oder Tier und nach der jeweiligen Applikations art. Ein für orale Darreichung an Menschen bestimmtes Mittel kann z. B. 5 mg bis 5 g Wirkstoff im Gemisch mit einer geeig neten Menge an Trägerstoffen enthalten, wobei der Anteil der letzteren im Bereich von 5 bis etwa 95% des Gesamtmittels variieren kann. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff.

Die jeweilige Dosis für einen bestimmten Patienten hängt je doch von verschiedenen Faktoren, wie der Aktivität der be treffenden Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allge meinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Darreichungszeit, der Darreichungsart, der Ausscheidungsge schwindigkeit, der Wirkstoffkombination und der Schwere der Krankheit des behandelten Patienten, ab.

Die neue Verbindung gemäß der Erfindung wird aus be kannten Pyridinderivaten hergestellt.

Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, die eine freie α-Mercaptomethylgruppe aufweisen, die einem Hydroxylsubsti tuenten benachbart ist, wie bei 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercap- tomethyl-5-vinylpyridin, lassen sich leicht herstellen, in dem man die entsprechende α-Hydroxymethylverbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, löst, welches ein Al kalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, enthält, die Lösung mit Schwefelkohlenstoff versetzt, 2 bis 8 Stunden auf eine Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erhitzt, sodann ansäuert und das Gemisch kühlt. Die Isolierung erfolgt nach normalen Methoden, wie Eindampfen zur Trockne und Extra hieren mit einem Lösungsmittel.

Ein anderes Verfahren zur Erzeugung einer freien α-Mercapto methylgruppe ist die Abspaltung von Schutzgruppen von einer zuvor herge stellten Thioverbindung. So werden z. B. S-Acylverbindungen, wie S-Benzoylverbindungen, nach bekannten Hydrolyseverfahren, z. B. durch Verseifung mit verdünntem Alkali bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 75°C, in die freie Mercaptoverbindung übergeführt.

Die Mercaptomethylgruppe kann auch erzeugt werden, indem man zunächst die entsprechende Hydroxymethylgruppe durch 1- bis 4stündiges Erhitzen mit Thionylchlorid oder mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure auf Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur in die Chlormethyl- bzw. Brommethylgruppe überführt. Die so erhaltene Halogenmethylverbindung wird dann nach einem der beiden fol genden Verfahren weiterbehandelt:

(a) Die Halogenmethylverbindung wird in wäßriger Lösung bei 5 bis 10°C 1 bis 4 Tage mit einem niederen Alkalialkyl xanthogenat, wie Kaliumäthylxanthogenat, umgesetzt und das als Produkt anfallende Xanthogenat mit einem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert und mit Lithiumaluminiumhydrid oder Na triumborhydrid reduziert. Man kann das Xanthogenat auch in die Mercaptoverbindung umwandeln, indem man es mit wäßrigem alkoholischem Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, auf Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erhitzt.
(b) Die Halogenmethylverbindung wird in einem niederen Al kanol, wie Methanol, 1 bis 4 Stunden mit Thioharnstoff auf Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Das Isothioureid wird dann in Wasser oder einem niederen Al kanol, wie Äthanol, das ein Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, enthält, vorzugsweise in einer inerten Atmo sphäre, wie unter Stickstoff, auf Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man kann das Thioureid auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, wie oben beschrieben, reduzieren.

Das Buntesalz der Mercaptomethylverbindung wird aus der entsprechenden Chlor- oder Brommethyl verbindung und Natriumthiosulfat in wäßrigem Alkohol durch Erhitzen des Gemisches für einen Zeitraum von einigen Minuten bis etwa 2 Stunden auf Temperaturen von 50°C bis zur Rück flußtemperatur hergestellt.

Das Buntesalz findet Anwendung als Zwischenprodukt für die Verbindung der Erfindung.

Die Mercaptomethylverbindung wird aus dem Buntesalz durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbor hydrid bei Temperaturen von -10 bis +10°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Tetrahydrofuran und Äther, hergestellt.

Das Disulfid wird aus dem Buntesalz durch Vermischen von un gefähr äquimolekularen Mengen des Buntesalzes und 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin mit einem wäßrigen Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kalium hydroxid, bei 20 bis 100°C hergestellt.

Nach einer anderen Methode wird das Buntesalz, des 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridins, nach einem der folgenden Verfahren in Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)- disulfid umgewandelt: (a) durch Behandeln mit wäßrigem Al kali oder verdünnter Mineralsäure bei 20 bis 100°C; (b) durch Behandeln mit Na₂S₂ in einem wäßrigen Alkanol bei 20 bis 100°C für eine Dauer von 3 bis 24 Stunden; (c) durch Behandeln mit Na₂S in einem wäßrigen Alkanol bei 20 bis 100°C für eine Zeitdauer von wenigen Minuten bis etwa 4 Stun den; oder (d) durch Behandeln mit Jod bei Raumtemperatur in einem wäßrigen Alkanol für eine Dauer von 8 bis 24 Stunden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)- disulfid ist die Behandlung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridin, mit Phosphor pentasulfid in einem Lösungsmittel wie Pydrin, bei Tempera turen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur für eine Zeit dauer von 2 bis 10 Stunden und anschließendes Ansäuern sowie weiteres Erhitzen für einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-di sulfid ist die Behandlung des 2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methylisothiuroniumsalzes bei 10°C bis Raumtemperatur mit verdünnter wäßriger Alkali lauge, wie 5- bis 15prozentiger Natronlauge, und wäßrigem Wasserstoffperoxid für einen Zeitraum von weniger Minuten bis 2 Stunden.

In ähnlicher Weise kann ein Isothiuroniumsalz in das Disulfid umgewandelt werden, indem man die obrige Reaktion mit Natrium tetrathionat durchführt und dann auf einen pH-Wert von 5 bis 7 ansäuert.

2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyläthylxanthogenat, wird durch Behandeln mit Ammoniumhydroxid und langsamen Zusatz von Was serstoffperoxid bei 0 bis 15°C in wäßrig-alkanolischer Lö sung im Verlaufe von 1 bis 5 Stunden in das Disulfid übergeführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfid ist die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Q eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder dergleichen bedeutet, mit Natriumsulfid (Na₂S₂). Diese Umset zung wird in einem wäßrigen Alkanol bei etwa Raumtemperatur im Verlaufe von 2 bis 24 Stunden durchgeführt; jedoch ist die Temperatur nicht ausschlaggebend.

Das Disulfid kann auch aus dem entsprechenden mono meren Xanthogenat durch Umsetzung mit konzentriertem Ammo niumhydroxid im Verlaufe von 12 Stunden bis 4 Tage bei Raum temperatur hergestellt werden.

Eine andere Methode zur Herstellung des Disulfids ist die Oxydation des entsprechenden Monomeren durch Hindurchlei ten von Luft durch eine Lösung des Monomeren in verdünntem Ammoniumhydroxid bei 20 bis 50°C für eine Zeitdauer von 15 bis 30 Stunden oder in einem organischen Lösungsmittel bei 20 bis 50°C für eine Zeitdauer von 1 bis 4 Tagen.

Das Monomere kann auch mit einer Persäure, wie m-Chlorbenzoe säure, Peressigsäure, Perphthalsäure, mit Natriumhypochlorit, Jod oder Wasserstoffperoxid in wäßriger Lösung bei etwa 0 bis 15°C oxydiert werden.

Derivate anderer Art, die als Schutzgruppen wertvoll sind, weil sie so wohl eine Hydroxylgruppe als auch eine vizinale Hydroxy methyl- oder Mercaptomethylgruppe binden, sind cyclische Ke tale und Acetale. Sie werden hergestellt, indem man z. B. eine 3-Hydroxy-4-mercaptomethylverbindung mit einer Carbonylver bindung, wie mit Chlorwasserstoff gesättigem Aceton oder Benzaldehyd, bei -5 bis +5°C im Verlauf von 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.

Weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung sind nachstehend angegeben.

Eines der Verfahren wird durch das fol gende Reaktionsschema erläutert:

worin R¹ Wasserstoff, Acetyl oder

bedeutet, während R²

bedeutet.

Das Verfahren wird durchgeführt, indem man ein Gemisch aus den beiden Reaktionsteilnehmern in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder derglei chen, in Gegenwart einer starken organischen Säure, wie Tri chloressigsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen, 10 bis 30 Stunden auf Tem peraturen von 50°C bis Rückflußtemperatur erhitzt.

Das Ausgangsmaterial, nämlich 5-Mercaptopentadien-(1,3), wird aus 5-Brompentadien-(1,3) durch Erhitzen mit Thioharnstoff auf Rückflußtemperatur in 95prozentigem Äthanol und an schließendes Behandeln des entstandenen Thiuroniumbromids mit Alkali hergestellt. Nach dem Ansäuern wird das ausgefal lene ölige Produkt destilliert.

Der andere Ausgangsstoff, nämlich 5-Acethylthiopenta dien-(1,3), wird durch Acylieren der Mercaptoverbindung mit Essigsäureanhydrid und Triäthylamin bei 130°C im Ver laufe von etwa 3 Stunden hergestellt.

Der dritte Ausgangsstoff, nämlich Bis-(1,3-Pentadien-5-yl)-di sulfid, wird hergestellt, indem man durch ein Gemisch von 5-Mercaptopentadien-(1,3) in Ammoniumhydroxidlösung Luft hin durchperlen läßt.

Ein anderes Verfahren wird durch die folgende Gleichung dar gestellt:

Hierin bedeutet R³

R⁴ bedeutet

und B ist eine Funktion, die bei der Reduktion die Vinylfunk tion ergibt; solche Gruppen sind

Das cyclische Oxid oder Sulfid wird durch 1- bis 5stündiges Erhitzen eines etwa äquimolekularen Gemisches aus Phosphorig säuretriäthylester und dem Epoxid bzw. Episulfid auf Tempera turen von 50°C bis Rückflußtemperatur reduziert.

Nach einem anderen Verfahren können das Epoxid und Episulfid mit Magnesiumamalgam in Gegenwart von Magnesiumbromid zu der Vinylgruppe reduziert werden, indem man das Gemisch in einem inerten organischen Lösungmittel, wie einem hochsieden den Äther, z. B. 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldi methyläther, auf 50 bis 100°C erhitzt. Die Magnesiumkomplex verbindungen werden dann mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zerstört. Diese Reaktion verläuft über eine Zwischen- oder Teilstruktur folgender Art:

Andere zur Umwandlung des Epoxids und Episulfids in die Vinylgruppe geeignete Reduktionsmittel sind Cr(C10₄)₂ und Äthylendiamin in Dimethylformamid, Zink und Essigsäure, ein Gemisch aus Zink, Natriumjodid, Natriumacetat und Essigsäure, ein Gemisch aus Triphenylphosphin, Triphenylboran in Äther bei 70°C, Triphenylphosphin bei 180°C und Kaliumseleno cyanat in Methanol.

Die acetylenische Seitenkette wird leicht durch katalytische Hydrierung mit einem Lindlar-Katalysator oder mit Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart einer organischen Base, wie Chinolin, in einem niederen Alkanol, wie Methanol, zur Vinyl gruppe reduziert.

Andere geeignete Reagenzien zum Reduzieren der acetylenischen Gruppe zur Vinylgruppe sind Wasserstoff und Nickelacetat, die Elektrolyse mit Lithiumchlorid und Methylamin, Chromsulfat in Dimethylformamid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat in Diäthylenglykoldimethyläther, Diisobutylaluminiumhydrid in Benzol, Lithiumaluminiumhydrid in Diäthylenglykoldimethyläther bei 120°C und Dibortetrachlorid.

Die Ausgangsstoffe werden nach dem folgenden Reaktions schema hergestellt:

Die Herstellung dieser Zwischenprodukte in den nachstehenden Beispielen ist beschrieben.

Ein anderes Verfahren wird durch die Reaktionsgleichung

dargestellt, worin R⁵

und R⁴

bedeuten.

Im wesentlichen besteht das Verfahren darin, daß man eine Aldehydfunktion in eine Vinylfunktion überführt oder, mit an deren Worten, ein Carbonylsauerstoffatom gegen eine Methylen guppe austauscht. Dies erfolgt mittels einer Carbonylolefi nierungsreaktion, an der verschiedene Reagenzien, wie Methylendilithium, Methylenmagnesium, Methylenmagnesiumhaloge nide, wie Methylenmagnesiumbromid oder-jodid, und Phosphorver bindungen, wie Triphenylmethylphosphoniumbromid, α-Lithio methylphosphonsäure-bis-(dimethylamid), α-Lithio-dimethyl methylphosphonothioat, α-N-Dilithio-methansulfinyl-p-toluidin, Phenylthiomethyllithium, Methylenzink, Methylenquecksilber(II)- halogenide und Bis-(trimethylsilyl)-methyllithium, teilnehmen können. In den oben genannten Reagenzien kann das Lithium durch Natrium als Metallkomponente ersetzt werden.

Zur Durchführung dieser Reaktionen setzt man die Aldehydver bindung mit dem Metallreagens in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, unter wasserfreien Bedingungen 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur um.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Endprodukts ist die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R⁶

bedeutet, worin M die Bedeutung -CH=CH₂ oder

hat, während X₁ und X₂ Wasserstoff, Hydroxyl, R⁷SO₃, wobei R⁷ ein Alkylrest (vorzugsweise C_1-5-Alkyl) oder ein Arylrest (vor zugsweise Phenyl oder ein substituierter Phenylrest), z. B. Tosylat oder Mesylat, ist, oder Halogen (Chlor, Brom, Jod, Fluor), vorzugsweise Chlor und insbesondere β-Chlor, bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der beiden Reste X₁ und X₂ Wasser stoff bedeutet, zu dem gewünschten Endprodukt durch Halogen wasserstoffabspaltung, Dehydrosulfonylierung oder Wasserab spaltung.

Die Halogenwasserstoffabspaltung oder die Dehydrosulfonylie rung kann unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder, wie es üblicher ist, unter gleichzeitigem Zusatz einer Base. Demgemäß wird die Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Erd alkali- oder Alkalibase oder einer organischen Base erhitzt. Geeignete Basen sind Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Ba riumcarbonat oder die entsprechenden Hydroxide. Auch das Lö sungsmittel selbst kann als Base wirken. Demgemäß können außer Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, auch basische Lösungsmittel, wie Pyridin und N,N-Dimethylanilin, verwendet werden. Die anzuwendende Menge der Base ist nicht ausschlaggebend; vorzugsweise arbei tet man jedoch mit mindestens 1 Äquivalent Base je Äquivalent der Verbindung der Formel 3. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Tempera turen von etwa 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungs mittels und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 120°C durchgeführt, bis sie im wesentlichen vollständig ist.

Die Verbindung der Formel (3) kann zweckmäßig aus der entsprechenden α- oder β-Hydroxyäthylverbindung unter den Bedingungen herge stellt werden, die normalerweise angewandt werden, um eine Hydroxygruppe in eine Halogen- oder Sulfonylgruppe überzufüh ren. Demgemäß kann man die Hydroxyäthylverbindung z. B. mit einem Thionylhalogenid (vorzugsweise Thionylchlorid) bei, un ter oder über der Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen 25 und 50°C, reagieren lassen, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Anstelle des Thionylhalogenids kann man an dere Halogenspender, wie Zinn(IV)-chlorid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff. Sulfurylchlorid oder Phosphor pentachlorid, verwenden. Wenn X₁ und X₂ die Bedeutung R⁷SO₃ haben sollen, wird die Reaktion in ähnlicher Weise unter Verwendung eines Aryl- oder Alkylsulfonylhalogenides, wie Methansulfonyl chlorid oder Toluolsulfonylchlorid, durchgeführt. Die β-Hydroxyäthylverbindung kann aus dem entsprechenden 3-Aldehyd durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder einer Lithiumverbindung in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppe auf weisenden Lösungsmittels bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise von 20 bis 30°C, herge stellt werden. Die so erhaltene Metallkomplexverbindung kann unter sauren Bedingungen neutralisiert werden. Für diese Zwecke eignen sich Mineralsäuren, organische Säuren und be sonders Ammoniumhalogenide.

Die α-Hydroxyäthylverbindung kann aus der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung hergestellt werden, indem man zu nächst die Hydroxygruppe, wie oben beschrieben, in die Halo gengruppe umwandelt. Dann wird die Halogenmethylverbindung bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Magnesium mit Paraformaldehyd umgesetzt und die entstehende Metallkomplex verbindung in Gegenwart einer Säure zu der α-Hydroxyäthylver bindung gespalten.

Bei der Wasserabspaltungsreaktion gelangt man unmittelbar von der α oder β-Hydroxyäthylverbindung zum Endprodukt, ohne zu nächst die 3-Halogenäthylverbindung herzustellen. Die α- oder β-Hydroxyäthylverbindung kann thermisch in Gegenwart ver schiedener Reagenzien, wie saurem Kaliumsulfat, Aluminiumoxid, Kieselsäuregel und dergleichen, in bekannter Weise dehydrati siert werden. Das oben beschriebene Verfahren wird durch das folgende Fließdiagramm erläutert:

Ein weiteres mögliches Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung eines Ylids der folgenden allgemeinen Formel mit Formaldehyd:

worin Y die Bedeutng -CH=P⁺Ph₃X^- oder -CH=CH₂ hat, X bedeutet Halogen und Ph bedeutet Phenyl, einen substi tuierten Phenylrest oder C_1-5-Alkyl.

Die Umsetzung wird mit Formaldehyd in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art der Base ist nicht ausschlaggebend, und man kann daher mit organischen, aliphatischen, metallorganischen Basen, Metall oxiden, heterocyclischen oder anorganischen Basen arbeiten. Als Basen eignen sich N-Butyllithium, Trialkylamine (Triäthyl amin), tert. Aralkylamine, Alkali- und Erdalkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Calciummethylat, Alka li- und Erdalkalibasen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Lithiumcarbonat, -bicarbonat, -hydroxid oder -oxid. Beispiele für solche Basen sind Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Na triumbicarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium hydroxid und dergleichen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann in ert oder ein basisches Lösungsmittel sein, das gegebenenfalls anstelle einer zusätzlichen Base verwendet werden kann. Man kann jedes Lösungsmittel verwenden, in dem die Reaktionsteil nehmer löslich genug sind, um zu reagieren. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. aromatische Lösungsmittel (Benzol, Toluol), heterocyclische (Tetrahydrofuran, Dioxan), aliphatische Lö sungsmittel (Hexan, Methylendichlorid, Dimethylformamid), Alkanole (Methanol, Isopropanol) sowie Wasser und Gemische aus Wasser und wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln. Vor zugsweise arbeitet man jedoch mit hydroxylgruppenfreien orga nischen Lösungsmitteln oder mit Wasser, insbesondere mit Was ser. Das Molverhältnis von Base zu Ylid und Formaldehyd ist nicht ausschlaggebend; vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem Molverhältnis von 1 : 1, obwohl auch Molverhältnisse von Ylid zu Formaldehyd von 0,5 : 3 bis 3 : 0,5 und von Base zu Form aldehyd von mindestens 0,5 : 1 angewandt werden können und größere Mengen Base angewandt werden, wenn die Base gleich zeitig als Lösungsmittel dient.

Die Umsetzung kann zweckmäßig bei Temperaturen von 15°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden und wird vorzugs weise bei etwa 50 bis 100°C durchgeführt, bis sie praktisch vollständig ist.

Die Ylidverbindung wird aus der entsprechenden 5-Halogen methylverbindung durch Umsetzung mit einem Triarylphosphin, insbesondere Triphenylphosphin, in einem inerten Lösungsmit tel bei erhöhten Temperaturen hergestellt. Man kann hydroxyl gruppenfreie Lösungsmittel, wie Toluol, Äthylacetat, Hexan, Tetrahydrofuran und dergleichen, verwenden. Die Umsetzung er folgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50°C und der Rückflußtemperatur, für eine zum vollständigen Ver lauf der Umsetzung ausreichende Zeitdauer. Die Reaktionszeit richtet sich nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur und beträgt gewöhnlich 1 bis 100 Stunden. Die 5-Halo genmethylverbindung ihrerseits wird, wie oben beschrieben, aus der Hydroxymethylverbindung hergestellt.

Zwischenprodukt 1 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin- hydrochlorid Stufe A Herstellung des 3,4α-Di-O-isopropylidenderivats von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-vinylpyridin

67 ml n-Butyllithium (1,9 Mol in n-Hexan) werden unter Rühren in eine Suspension von 42,7 g (0,12 Mol) Triphenylmethylphos phoniumbromid in 300 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur un ter Stickstoff einlaufen gelassen. Zu dieser Lösung wird im Verlaufe einer Stufe eine Lösung von 24,7 g (0,119 Mol) des 3,4α-Di-O-isopropylidenderivats von 2-Methyl-3-hydroxy-4- hydroxymethyl-5-formylpyridin in 300 ml Tetrahydrofuran zuge tropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtem peratur stehen und erhitzt dann 4 Stunden auf Rückflußtempe ratur.

Die Lösung wird zunächst unter Hauspumpenvakuum und dann unter Hochvakuum bei 30 bis 50°C zur Trockne eingedampft. Das rote ölige Produkt wird mit 400 ml Äther verrührt. 17,0 g festes Triphenylphoshinoxid werden abfiltriert, und das Ätherfiltrat wird zweimal mit je 200 ml gesättigter Natriumbisulfitlösung extrahiert und zur Trockne eingedampft, wobei ein rötlichgel bes Öl hinterbleibt. Das Produkt wird für die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe B Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- 5-vinylpyridin-hydrochlorid

Eine Lösung von 25 g (0,122 Mol) des oben beschriebenen roten Öls wird 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff in 500 ml 2,5 g Salzsäure und 500 ml Aceton gerührt. Das Aceton wird bis zu einer Temperatur von 90°C abdestilliert und die gekühlte Lösung dreimal mit je 400 ml Äthylacetat ex trahiert. Die wäßrige Schicht wird in 700 ml gesättigte Na triumbicarbonatlösung gegossen.

Die wäßrige Schicht wird mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert und zu einem weißlichen festen Rückstand einge dampft, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird; Ausbeute 9,4 g; F. 164-166°C.

Stufe C Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercapto methyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid

Ein mit Stickstoffeinleitungsrohr, Thermometer, Kühler und einem über dem Kühler angeordneten Zusatztrichter ausgestatte ter 1 Liter-Dreihalskolben wird mit 530 ml 90prozentigem Äthanol und 53,4 g NaOH beschickt. Nachdem vollständige Lö sung eingetreten ist, setzt man 50 g des Produkts der Stufe B zu. Zu der Lösung werden unter Stickstoff im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren bei 10 bis 15°C 30 ml Schwefel kohlenstoff zugetropft. Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei 20°C gerührt, dann auf 15°C gekühlt und tropfenweise mit weiteren 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, worauf man 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 10°C ge kühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. (Hierzu sind 80 ml Salzsäure erforderlich.) Das Gemisch wird über Nacht im Eisbad gehalten und dann unter vermindertem Druck (bei einer Badtemperatur von 20°C) einge engt, um das Äthanol abzutreiben. Der Rückstand wird unter Stickstoff und unter Rühren zu einer kalten Suspension von 120 g Natriumbicarbonat in 1 l Wasser zugesetzt. Das organi sche Material wird dreimal mit je 300 ml Äthylacetat (unter möglichstem Luftausschluß) extrahiert. Die vereinigten Ex trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 1 kg SiO₂ (Baker) unter Verwendung von Äthylacetat zum Eluieren gereinigt. Die geeigneten Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat zum Entwickeln) werden vereinigt und auf ein geeignetes Volumen eingeengt. Man erhält die freie Base in Form von weißen Kristallen.

Erste Ausbeute 33 g; F. 115-117°C.
Zweite Ausbeute 6 g; F. 114-116°C.

Analyse für C₉H₁₁NOS:

Berechnet:C = 59,66%; H = 6,12%; N = 7,73%; S = 17,7%; gefunden:C = 59,64%; H = 6,35%; N = 7,26%; S = 17,30%.

Die Base wird nach dem folgenden Verfahren in das Hydro chlorid übergeführt: 39 g freie Base werden in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und in die Lösung wird unter Rühren trockener Chlor wasserstoff eingeleitet, wobei man die Temperatur unter 25°C hält, bis ein geringer Überschuß an Chlorwasserstoff anwe send ist. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetra hydrofuran gewaschen im Vakuum getrocknet; Ausbeute 45 g; F. 149-152°C.

Analyse für C₉H₁₂CINOS (Molekulargewicht 217,7):

Berechnet:C = 49,65%; H = 5,56%; N = 6,44%; S = 14,73%/; gefunden:C = 49,87%; H = 5,82%; N = 6,44%; S = 15,10%.

Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinyl pyridin Stufe A Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlormethyl- 5-vinylpyridin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,65 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- vinylpyridin-hydrochlorid, 1 ml Thionylchlorid und 20 ml Tetrahydrofuran wir 6 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So erhält man 2-Methyl-3- hydroxy-4-chlormethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid.

Stufe B Herstellung des Buntesalzes von 2-Methyl-3-hydroxy- 4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-

Eine Lösung von 20 g Natriumthiosulfat-pentahydrat in 15 ml Wasser wird zu einer Lösung von 18 g 2-Methyl-3-hydroxy-4- chlormethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid in 100 ml 50prozen tigem Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 75°C erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält das Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinyl pyridin; F. 198-200°C.

Beispiel 1 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

9 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydro chlorid werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2n Ammonium hydroxid auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Durch die Lösung wird 24 Stunden Luft hindurchperlen gelassen. Der Nie derschlag von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridyl methyl)-disulfid wird abfiltriert und getrocknet; F. 178 bis 180°C (zers.).

Beispiel 2 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

4,36 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin- hydrochlorid werden unter Stickstoff in 40 ml Wasser bei 2 bis 7°C gelöst. Diese Lösung wird im Verlaufe von 2 Minuten mit 2,0 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt, wobei man die Temperatur auf 2 bis 7°C hält. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Stickstoff 10 Minuten bei 2°C mit über schüssiger gesättigter Natirumbicarbonatlösung gerührt. Das Gemisch wird schnell filtriert und der Filterkuchen zweimal mit je 40 ml Acetonitril gewaschen. Die Feststoffe werden über Phosphorpentoxid getrocknet. So erhält man 1,5 g Bis-(2- methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid; F.<300°C. Das Monohydrat schmilzt bei bei 178-180°C.

Zwischenprodukt 3 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin

0,1 Mol 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-vinylpyridin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf man 0,1 Mol Thionylchlorid zusetzt. Nach 3stündigem Sieden am Rückfluß kühler wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das gewünschte 4-Chlormethyl-Zwischenprodukt abfiltriert.

0,1 Mol der 4-Chlormethylverbindung in 100 ml absolutem Äthanol werden mit solcher Geschwindgkeit zu einer Lösung von 0,35 Äquivalenten Kaliumäthylxanthogenat in 200 ml Was ser von 0 bis 5°C zugetropft, daß die Temperatur 10°C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsge misch 1 Stunde auf 5 bis 10°C und 4 Stunden auf Raumtempera tur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 150 ml Äther gegossen und gut geschüttelt. Nach dem Trennen der Schichten wird die Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu dem 4-Äthylxanthatomethyl-Zwischenprodukt einge dampft.

Eine Lösung des Xanthogenats in 200 ml eines Gemisches aus 3 Raumteilen Tetrahydrofuran und 1 Raumteil Äther wird unter Stickstoff bei 0°C im Verlaufe von 30 Minuten zu überschüs sigem Lithiumaluminiumhydrid unter Äther zugesetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in ein Ge misch aus Tetrahydrofuran und gesättigter Ammoniumchloridlö sung. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 400 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Tetra hydrofuranlösungen werden getrocknet und zur Trockne einge dampft. So erhält man 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5- vinylpyridin.

Beispiel 3 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

0,05 Mol des beim Zwischenprodukt 3 erhaltenen Xanthoge nats in 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 100 ml Äthanol werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extra hiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lö sung wird filtriert und bei 0°C mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. So erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl- 4-pyridylmethyl)-disulfid-dihydrochlorid.

Beispiel 4 Bis-(2-Methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid- dihydrochlorid

0,1 Mol Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5- vinylpyridin wird 18 Stunden mit 1 N Schwefelsäure auf Rück flußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, filtriert und wie der zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit wäßriger Na triumbicarbonatlösung versetzt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, in Isopropanol gelöst und mit gasförmigem Chlor wasserstoff behandelt. Nach dem Zusatz von Äther kristalli siert Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-di- sulfid-dihydrochlorid aus.

Beispiel 5 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

Ein Gemisch aus 0,035 Mol Natriumsulfid-nonahydrat und 0,034 Mol Schwefel in 50 ml Wasser wird unter Rühren mit 0,02 Mol 4-Brommethyl-3-hydroxy-2-methyl-5-vinylpyridin-hydro bromid in 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert, um das Rohprodukt und den Schwefel zu isolieren. Der Niederschlag wird mit 8prozen tiger wäßriger Salzsäure extrahiert, filtriert und das Fil trat dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Nieder schlag wird abfiltriert und man erhält Bis-(2-methyl-3- hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl-disulfid.

Beispiel 6 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl-disulfid

2,6 g Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- pyridin werden in einer Lösung von 1,9 g 2-Methyl-3-hydroxy- 4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin in 16 ml Natronlauge, die je 100 ml 10 g Natriumhydroxid enthält, gelöst. Der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure auf 6,5 eingestellt. Der Nie derschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther ge waschen und getrocknet. So erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy- 5-vinyl-4-pyridylmethyl-disulfid.

Beispiel 7 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl-disulfid

Eine Lösung von 3,3 g Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mer captomethyl-5-vinylpyridin in 50 ml 60volumprozentigen wäß rigen Methanols wird 3 Stunden mit 0,85 g Natriumsulfid (Na₂S₂) in 5 ml Wasser gerührt. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfil triert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl- disulfid.

Wenn man die in diesem Beispiel verwendeten 0,85 g Na₂S₂ durch 1,2 g Na₂S · 9H₂O ersetzt, erhält man das gleiche Ergeb nis.

Beispiel 8 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl-disulfid

Eine Lösung von 12,2 g Buntesalz von 2-Methyl-3-hydroxy-4- mercaptomethyl-5-vinylpyridin in 200 ml 50volumprozentigen wäßrigen Methanols wird mit 6,4 g Jod versetzt und das Ge misch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. So erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4- pyridylmethyl)-disulfid.

Beispiel 9 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

Eine Lösung von 4,9 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- vinylpyridin in 250 ml Pyridin wird mit 2,5 g frisch herge stelltem Phosphorpentasulfid versetzt und das Gemisch 4 Stun den auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstnd wird mit 200 ml 2,5 N Salzsäure versetzt und das Gemisch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen gießt man in ge sättigte Natriumbicarbonatlösung. Der Niederschlag wird ab filtriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrock net. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl) -disulfid.

Beispiel 10 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

Eine Lösung von 10 g 2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4- methylisothiuroniumbromid in 35 ml Methanol und 15 ml Wasser wird mit 50 ml wäßriger Natromlauge versetzt, die 5 g NaOH enthalten. Bei 20°C setzt man 8,0 g 10prozentiges wäßri ges Wasserstoffperoxid zu und rührt das Gemisch 5 Minuten, worauf man es mit 10prozentiger Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy- 5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid.

Beispiel 11 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

Ein Gemisch aus 77,8 g 2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methylisothiuroniumbromid in 250 ml Wasser, 27 g Natriumtetrathionat in 500 ml Wasser und 350 ml 4n Natronlauge wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann stellt man mit 4n Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und ge trocknet. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridyl methyl)-disulfid:

Beispiel 12 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid

Ein Gemisch aus 36,5 g 2-Methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridyl methyl-äthylxanthogenat in 730 ml Methanol und 365 ml konzen triertem Ammoniumhydroxid wird auf 5°C gekühlt, worauf man im Verlaufe von 30 bis 45 Minuten 190 ml 3prozentige Wasser stoffperoxidlösung zutropft. Nach 2stündigem Rühren bei 2 bis 5°C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. So erhält man Bis-(2-methyl- 3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid.

Beispiel 13 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid Stufe A Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-methan- sulfonyloxymethyl-5-vinylpyridin

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- vinylpyridin und 0,1 Mol Methansulfonylchlorid in 100 ml trockenem Pyridin wird 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird zwischen 100 ml Chlorofrom und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Methyl-3-hydroxy-4-methansulfonyloxymethyl-5-vinylpyridin.

Stufe B Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4- pyridylmethyl)-disulfid

Der in Stufe A erhaltene Rückstand wird in 100 ml 60volum prozentigen wäßrigen Methanols aufgenommen und mit 0,1 Mol Na₂S₂ in 10 ml Wasser versetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. So erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid.

Zwischenprodukt 4 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid Stufe A Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- pyridin-5-äthylenoxid

Dimethyloxosulfoniummethylid wird hergestellt, indem man ein Ge misch aus 0,04 Mol Natriumhydrid, 5,12 g (0,04 Mol) Trimethyl oxosulfoniumchlorid und 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis sich kein Wasser stoff mehr entwickelt (ungefähr 2 Stunden). Zu dem Reaktions gemisch wird bei 55°C eine Lösung von 0,03 Mol 2-Methyl-3- hydroxy-4-mercaptomethyl-5-formylpyridin in 30 ml Tetrahydro furan langsam unter Rühren im Verlaufe von 1,5 Stunden zuge tropft und das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 55°C ge rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Frak tionen werden mit wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethylpyridin-5-äthylenoxid.

Stufe B Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinyl pyridin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,02 Mol des Produkts der Stufe A, 11,0 g Magnesiumbromid, 0,02 g-Atom Magnesiumamalgam und 0,04 Mol Natriumhydrid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird 1,6 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Äther und 30 ml gesättig ter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ver einigten organischen Fraktionen werden über wasserfreien Na triumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Rohprodukt aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin, welches durch Umwandeln in das Hydrochlorid in 2-Methyl-3-hydroxy-4- mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid übergeht; F. 149 bis 152°C.

Zwischenprodukt 5 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid Stufe A Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl pyridin-5-äthylenepisulfid

Eine Lösung von 1,9 g (0,02 Mol) Kaliumthiocyanat in 5 ml Wasser wird unter gutem Rühren mit 0,02 Mol 2-Methyl-3-hydroxy-4- mercaptomethylpyridin-5-äthylenoxid versetzt. Die trübe Lösung wird über Nacht bei 25°C gerührt. Die wäßrige Schicht wird ab getrennt, beiseite gesetzt und die organische Schicht weitere 5 Stunden mit einer zweiten wäßrigen Lösung von Kaliumthio cyanat (1 g in 5 ml Wasser) umgesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit der ersten wäßrigen Phase vereinigt und dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat extrakte und die organische Phase werden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, und das Lösungs mittel wird abgedampft. So erhält man 2-Methyl-3-hydroxy-4- mercaptomethylpyridin-5-äthylenepisulfid.

Stufe B Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,02 Mol des Produkts der Stufe A und 3,3 g (0,02 Mol) Phosphorsäuretriäthylester wird 2 Stunden auf Rück flußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Äthylacetat und 100 ml 2,5N Salzsäure versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abge trennt. Die wäßrige Lösung wird einmal mit 20 ml Äther ge waschen und dann mit 2N Natronlauge auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Frak tionen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Kiesel säuregel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Man erhält 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin, das durch Umwandeln in das Hydrochlorid in 2-Methyl-3-hydroxy- 4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid übergeht, F. 149 bis 152°C.

Zwischenprodukt 6 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid Stufe A Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- 5-äthinylpyridin

Eine Lösung von 0,02 Mol 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- 5-formylpyridin in 50 ml Methylenchlorid wird 1 Stunde bei 25°C mit 26,5 g Tetrabromkohlenstoff, 1 g Zinkstaub und 10,3 g Tri phenylphosphin umgesetzt. Dann setzt man zu dem Reaktionsge misch 200 ml Pentan zu. Der unlösliche Rückstand wird abfil triert. Das organische Filtrat wird unter vermindertem Druck zu dem Dibromolefin eingedampft, welches unmittelbar 1 Stunde bei -78°C und dann noch eine Stunde bei +25°C mit 0,08 Mol n- Butyllithium in 50 ml Tetrahydrofuran umgesetzt wird. Die Reak tion wird durch Zusatz von 20 ml Wasser unterbrochen und der pH-Wert der wäßrigen Schicht auf 5 eingestellt. Nach Zusatz von 80 ml Äthylacetat und Vermischen wird die organische Schicht abgetrennt und mit 30 ml wäßriger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Kiesel säuregel chromatographiert. Durch Eluieren mit Äthylacetat er hält man 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-äthinylpyridin.

Stufe B Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- 5-vinylpyridin

Eine Lösung von 0,01 Mol 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl- 5-äthinylpyridin in 15 ml Methanol wird mit 0,06 g 5prozen tigem Palladium auf Bariumsulfat und 0,06 g reinem Chinolin versetzt. Nach Absorption von 0,01 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Methanols hin terbleibt 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin. Dieses Produkt wird in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit gasförmigen Chlorwasserstoff behandelt, wobei 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid ausfällt; F. 149-152°C.

Beispiel 14 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethy)-disulfid

Wenn man (1) das Zwischenprodukt 4 2-Methyl-3-hydroxy-4- mercaptomethylpyridin-5-äthylenoxid, (2) das Zwischenpro dukt 5 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethylpyridin-5- äthylenepisulfid bzw. (3) das Zwischenprodukt 6 2-Methyl- 3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-äthinylpyridin mit alkoholischem Ammoniak auf einem pH-Wert von 9 oder mehr einstellt und 24 Stunden Luft oder Sauerstoff durch die Lösung leitet, erhält man (4) Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-äthoxiranylpyridin-4- yl-methyl)-disulfid, (5) Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-äthylen thiiranylpyridin-4-ylmethyl)-disulfid bzw. (6) Bis-(2-methyl- 3-hydroxy-5-äthinylpyridin-4-yl-methyl)-disulfid.

Die Weiterverarbeitung der Produkte (4), (5) bzw. (6) ergibt in jedem Falle Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridyl- methyl)-disulfid; F.<300°C.

Beispiel 15 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid Stufe A Herstellung von 4-Mercaptopyridoxal-diäthylacetal

0,01 Mol Pyridoxal-diäthylacetal werden in 125 ml Äthanol, die 3 g Kaliumhydroxid enthalten, gelöst Nach 10 Minuten langem Rühren setzt man 5 ml Schwefelkohlenstoff zu und er hitzt das Gemisch 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das ge kühlte Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Dann wird das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen ein geengt und der Rückstand zwischen Wasser Äthylacetat ver teilt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Stufe B Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-formyl-4- pyridylmethyl)-disulfid

Der Rückstand der Stufe A wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 25 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Durch das Ge misch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur Luft hindurchgelei tet. Das überschüssige Ammoniak und der größte Teil des Äthanols werden unter vermindertem Druck abgetrieben, und das Gemisch wird mit 2,5N Salzsäure neutralisiert und 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird zur Trockne einge dampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-formyl-4-pyridylmethyl)- disulfid.

Stufe C Herstellung von Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4- pyridylmethyl)-disulfid

Ein Gemisch aus 50 ml Dimethylsulfoxid und 5 g (0,1 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydridemulsion wird auf dem Dampf bad unter Stickstoff auf 70-85°C erhitzt. Wenn die Wasser stoffentwicklung aufgehört hat, tropft man eine Lösung von 37 g Triphenyläthylphosphoniumbromid in warmen Dimethylsulf oxid zu, wobei man die Temperatur auf 10-20°C hält. 30 Minu ten nach beendetem Zusatz setzt man eine Lösung von 18,2 g Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-formylpyridin-4-methyl)-disulfid in warmen Dimethylsulfoxid zu und rührt das Gemisch noch 16 Stun den bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Gemsich in Wasser, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Acetonitril. Der Filterrückstand wird über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)- disulfid; F.<300°C.

Beispiel 16 Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid- sulfat-monohydrat

Man gibt zu einer Lösung von 6,1 g 95,6%ige Schwefelsäure in 100 ml Wasser bei 35°C unter Rühren 10,0 g Bis-(2-methyl- 3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid. Man erhitzt die Lösung, bis man bei 90°C eine hellgelbe, klare Lösung erhält. Man kühlt die Lösung langsam auf 0 bis 5°C ab und altert sie eine Stunde. Man sammelt den Niederschlag auf einem Filter, wäscht ihn zweimal mit 3 ml Eiswasser und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur, wobei man 11,05 g (84%) Bis-(2- methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid-sulfat- monohydrat vom F. 159 bis 162°C erhält.

Claims

1. Bis-(2-methyl-3-hydroxy-5-vinyl-4-pyridylmethyl)-disulfid der Formel und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (a) die Verbindung der Formel mit Säure oder Alkali umsetzt,(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit Ammoniumhydroxid umsetzt,(c) die Verbindung der Formel mit einem Oxidationsmittel umsetzt,(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Q Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Benzol sulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder 2,4-Dinitro benzoyloxy bedeutet, mit Natriumsulfid umsetzt,(e) die Verbindung der Formel mit einem Alkalihydroxid und der Verbindung der Formel umsetzt,(f) die Verbindung der Formel mit Na₂S₂ oder Na₂S umsetzt,(g) die Verbindung der Formel mit Jod umsetzt,(h) die Verbindung der Formel mit P₂S₅ umsetzt,(i) die Verbindung der Formel mit einem Alkalihydroxid und einem Oxidationsmittel umsetzt, oder(j) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit Ammoniumhydroxid und einem Oxidationsmittel umsetzt,
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- oder Hilfsstoffe.