HU190669B - Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and -1,1-dioxides - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hisztamin Hj-antagonista tulajdonságú 3,4-diszubaztituált-l,2,5-tiadiazol-l-oxidok ós -1,1-dioxidok előállítására.

A (XVIII) általános képletű (R»=H, Z=CHj,

X=S) Burimamide volt az első kinikailag hatásos Hi-receptor antagonista. Ez a vegyület gátolja állatokban és emberben a gyomorsav kiválasztását, orális abszorpciója azonban gyenge. Ezután kifejlesztették az (XVIII) általános képletű (R³=CHj, Z=S, X=S) Metiamidof, ez a Hi-antagonista erősebb hatású, mint a Burimamide, és emberben orálisan is aktív. Klinikai felhasználhatósága azonban korlátozott, mivel toxikus (agranulócitózis). A (XVIII) általános képletű Cimetidin (R³=CHi, Z=S, X=NCN) legalább olyan aktív, mint a Metiamid Hi-antagonistakánt, agranulócitózist azonban nem okoz, ás jelenleg fekélyellenes gyógyszerként forgalmazzák. A Cimetidin felezési ideje viszonylag rövid, ily módon 200300 rag-os tabletták naponta többszöri szedése szükséges a terápiához. Ily módon szükség van olyan fekályellenes gyógyszerre, amely hosszabb ideig hat ás/vagy hatásosabb a Cimetidinnél.

A találmány tárgya eljáráe állatok, továbbá az ember gyomorsav-kiválasztását hatásosan gátló hisztamin Hi-antagoniata hatású, a fekélyes elváltozások kezelésére használható I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben p 1 vagy 2,

R* hidroxilcsoport vagy egy -NR²R³ általános képletű csoport,

R² ós R³ azonosan hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomoe alkilcsoport, vagy

R³ hidrogénatom és

R³ 1-12 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szónatomos)-alkil-, piridil-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2,3-dihidroxi-propil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy metiléndioxi-fenil-(l4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy A’-CH»-S(CHi)j- általános képletű csoport, ahol

A’ (1-4 ezénatoraoe) monoalkil- vagy dialkil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-furil-csoport, vagy

R² és R³ . együttesen pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3,

Z kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoporl,

A adott esetben egyszer helyettesített furil-, fenil- vagy piridil-, vagy egyszer helyettesített imidazolil- vagy tiazolilcsoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tíenilcsoport, ahol az első szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletű csoport, ée az adott esetben jelenlevő második szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (XXI) általános képletben:

R4	bármelyike hidrogénatom vagy Ιό szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy a két R4 együttesen etiléncsoportot alkot, és
a (XX)	általános képletben:
<4	0-4,
Rs	1-4 Bzénatomoe alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom,
R’	1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szén-

atomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy hidrogénatom, vagy

R¹ és R* a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, metil-piperidino-csoportot vagy homopiperidino-csoportot alkot.

A találmány tárgya továbbá eljárás β fenti vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak, hidrótjainak, szolvátjainak vagy N-oxidjainak előállító sára.

A lálálmány tárgykörébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer alakjai, geometriai izomerjei, optikai izomerjei és kettős-ionjai, továbbá ezek keverékei is.

A «nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók kifelezés alatt nemcsak savaddíciós sókat, de alkálifém- és alkálí-földféra-sókat is értünk. Az (I) általános képletű vegyületek fémsókat, például kálium-, nátrium- és kalciumsókat is képeznek. Ezek a sók úgy képződnek, hogy a hidroxilcsoport (ha R¹ hidroxilcsoport) egy protonja helyettesitődik, vagy a tiadiazol-gyűrűvel szomszédos egyik nitrogénatom képez sót,

A Z előnyösen kénatom vagy oxigénatom; az R¹ előnyösen egy -NR³R³ általános képletű csoport, ahol R³ és R³ előnyösen azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomoe alkilcsoport, vagy R³ hidrogénatom és R³ max. 4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy egy A’-CHa-S-(CH₂)j- általános képletű csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek , ahol R³ és R³ hidrogénatom, vagy metilcsoport. Egy másik, különösen előnyös kivitelezési változat szerint olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R³ hidrogénatom és R³ hidrogénatom, 1-4 szén atomos alkilcsoport (különösen metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport), 2-4 szénatomos alkenilcsoport (különösen 2-propenil-csoport), 2-4 szénatomoe alkinilcsoport, különösen 2-propinil-csoport, vagy egy A’-CH»-S-(CHi)i- általános képletű csoport, ahol A' egy fent megadott helyetteaített furilcsoport (különösen dimetil-amino-metil-csoporttal szubsztituált furílcsoport).

A találmány szerinti (I) általánoe képletű vegyületek előállítására különbözőképpen járhatunk el, előnyösen egy olyan (II) általános képletű vegyűletből indulunk ki, ahol R⁷ könnyen hasadé csoport, például halogénatom, fenoxiesoport, szubsztituált fenoxiesoport, fenil-tio-csoport, szubsztituált fenil-tio-csoport, alkoxicsoport, alkil-tio-csoport vagy hasonló. Hasítható csoportok jól ismertek a szakemberek körében. R⁷ előnyösen rövidszénláncú alkoxicsoport, különösen metoxiceoport.

Az alábbiakban ismertetjük a kiindulási vegyületek előállítását.

Azoknak a (II) általáos képletű kiindulási vegyületeknek az előállítása, ahol az általános képletben p 2 és R⁷ mindegyike klóratom, metoxicsoport vagy etoxicsoport, ismeretes, leírásukat megtaláljuk az alábbi helyen: J. Org. Chem., 40, 2743, 1975. Azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek, ahol p 2 és R⁷ mindegyike alkoxicsoport, alkil-tiocsoport, fenoxiesoport, fenil-tiocsoport, szubsztituált fenoxiesoport vagy szubsztituált fenil-tiocsoport (a (IV) és (V) általános képletű vegyületek], az előállítására úgy járunk el, hogy a (III) képletű diklór-származékot megfelelő alkanollal, alkil-tiollal, fenollal, tio-fenollal, szubsztituált fenollal vagy szubsztituált tio-fenollal reagáltatjuk, amikor megkapjuk azokat a megfelelő (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R· alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport. A reakciókat az A reakcióegyenletnek megfelelően végezzük.

A reakciót nemreakcióképes szerves oldószerrel, például éterrel, dimetil-formamiddal, etb. készült reakcióelegyben végezzük. Abban az esetben ha az ROH vagy az RSH általános képletű reagens folyadék, például metanol vagy etanol, vagy etil-roerkaptán vagy tio-fenol, úgy a reakciót ezeknek a reagenseknek, mint oldószereknek a feleslegében végezzük.

Azoknak a (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek az előállítására, ahol p 1 a (VII) és (VIII) általánoe képletű vegyületek előállítására, a fentiekhez hasonlóan járunk el, egy olyan (II) általáos képletű vegyűletból kiindulva, ahol R⁷ klóratom, [(VI) képletű vegyület). A reakciót a B reakcióegyenlet szerint végezzük.

A (VI) képletű vegyület új vegyület, előállítása ismert vegyűletből kiindulva történik. Ez a vegyület a 3,4-dihidroxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, amit az alábbiak ezerint állítunk eló: Org. Prol. Proced., 1, 255, 1969. Az eljárás során azt a módszert használjuk, amit a (III) képletű vegyület előállítása során használunk a 3,4-dihidroxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhól kiindulva (lásd: J. Org. Chem., 40, 2743, 1975). A (VII) és (VIII) általánoe képletű vegyületek új vegyületek, leírásukat az irodalomban nem találjuk meg.

A (IV)ée (VII) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására eljárhatunk oly módon is, hogy a (IX) általánoe képletű, megfelelő szubsztituált oxál-diimidát-észtert SCh vagy SjClj-vel reagáltatjuk nemreakcióképes oldószerrel, például dimetil-formamiddal készült reakcióelegyben, araikor megkapjuk a 3,4-diBzubsztituélt-l,2,5-tiadiazolt [a (X) általánoe képletű vegyület], amit ezután a megfelelő képletű 1-oxiddá vagy a IV képletű 1,1-dioxiddá oxidálunk a C reakcióegyenlet értelmében.

A (IX) általános képletű oxál-diimidát-észterek, ahol az általános képletben R’ metilcsoport, etilcsoport, n-propoilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport vagy n-pentilcsoport, ismert vegyületek; előállításukat az alábbi közleményben írják le: Chem. Bér., 107, 3121, 1974.

Azokat a vegyületeket, ahol R· fenilcsoport, adott eeetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, szintén a fentiek szerint állítjuk elő. Azoknak a (X) általános képletű vegyületeknek a leírását, ahol az általános képletben R⁸ metilcsoport vagy etilcsoport, az alábbi közleményben találjuk meg: 3. Org. Chem., 40, 2749, 1975.

Az irodalom szerint az 1,2,5-tiadiazol-mag oxidációra érzékeny, a tiadiazol oxidációját persavakkal általában gyűrűhasadáe követi, és szulfátion-képződés; a perecetsavas oxidációval végrehajtott 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítások gyürűhasadást eredményeznek.

Úgy találtuk, hogy a (VII) általános képletű 3,4-diszubsztituált-l,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és a (IV) általános képletű -1,1-dioxidokat jó kitermeléssel könnyen előállíthatjuk a megfelelő 3,4-diszubsztituált-l,2,5-tiadiazolok [(X) általános képletű vegyületek] persawal, például m-klór-perbenzoesavval kivitelezett oxidációjával, egy nemreakcióképes oldószerben, például kloroformban. A 4. példa A. lépésében bemutatjuk a 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítását; az előállítás hasonló az alábbiakban bemutatott 1,1-dioxid előállításéhoz.

Az alábbiakban ismertetjük a 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiad iazol-1,1 -d ioxid előáll! tá sát, szemléltető jelleggel.

1,48 g (10,1 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazolt (amit az alábbi közleményben megadottak szerint állítunk elő: J. Org. Chem., 40, 2749, 1975.) 20 ml kloroformban oldunk, az oldatot egy perc alatt, keverés közben

4,11 g (20,3 mM; 80%-os), 60 ml kloroformban oldott m-klór-perbenzoesavhoz adjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd visszafolyató hűtő alatt 8 órán ét forraljuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk a reakcióelegyet, és elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, majd nátrium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot metanollal kezeljük éa szűrjük, amiután 1,03 g terméket kapunk. Ezt metanolból kikristélyosltva 200202 ’C hőmérsékleten olvadó 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. Elemanalizis C^HeNjO^S-re:

számított: C: 26,97; H: 3,39; N: 15,72;

S: 18,00%;

mért: C: 26,82; H: 3,18; N: 16,09;

S: 18,00%.

Olyan látványos eljárást találtunk, amelynek segítségével a (VII) általános képletű vegyületek egy reakciólépésben közvetlenül előáUíthatók a (IX) általános képletű vegyületekből oly módon, hogy az utóbbit tionil-kloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót a D reakcióegyenleten mutatjuk be. A reakciót nemreakcióképes szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal, kloroformmal vagy más, hasonló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. Bár a reakciót bázis, mint savlekölő adagolása nélkül is elvégezhetjük, előnyösen két ekvivalens mennyiségű bázist adagolunk a reakció sorén képződő hidrogén-klorid eltávolítására. Ily módon nagyobb mennyiségű (VII) általános képletű vegyületet kapunk. Bázisként előnyösen szerves bázisokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-bikarbonátot vagy kálium-bikarbonátot, továbbá szerves bázisokat, például trietil-amint, piridint vagy hasonlókat használunk. Az eljárás során nemcsak egy lépéssel kevesebbet kell végeznünk, de gazdaságosabb is abból a szempontból, hogy nem kell drága oxidálóezereket, például m-klór-perbenzoesavat használnunk. A reakciót -20 ’C és 25 ’C közötti, előnyösen 0 °C és 10 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Az alábbiakban bemutatjuk annak a (VII) általános képletű vegyületnek a fenti eljárással való előállítását, ahol az általános képletben R^s metilcsoport.

A 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol- 1-oxid előállítása

4,0 g (34,5 mM) dimetil-oxál-diimidátot és 5,71 ml (5,58 g, 70,6 mM) piridint oldunk 8 ml diklórmetánbán, az oldatot cseppenként, nitrogénáram alatt 2,61 ml (4,25 g, 34,7 mM) 18 ml diklórmetánbán oldott tionil-klorid lehűtött oldatához adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 0 ’C között maradjon. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd ezt követően kétszer 11 ml vizee 0,055 n hidrogén-kloriddal mossuk. Kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk a vizes fázist, egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, szárítjuk és csökkentett nyomáson kivitelezett desztillácicval szárazra pároljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot izopropil-alkoholból kikristélyosltva 3,0 g 137-139 ’C hőmérsékleten olvadó 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot kapunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva különböző módon több új köztes vegyületen ét állítjuk elő. Az eljárást az E reakcióegyenleten mutatjuk be. Az E reakcióegyenletben szereplő vegyületek általános képleteiben R’ egy -NR^J-R’ vagy egy -NH(CHa)aSCHíA’ általános képletű csoport. Abban az esetben, ha A’ azonos A-val úgy a reakciót természetesen egy lépésben végezhetjük oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet két ekvivalens ACHaS(CHa)jNHi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (XI) általános képletű köztes vegyületek is újak.

A (XII) általános képletű köztes vegyületek is újak; kivéve azt, ahol P 2 és R⁷ metoxicsoport, R’ pedig morfolinocsoport. Ezt a vegyületet az alábbi közleményben ismertetik:

J. Org. Chem., 40, 2743, 1975. Λ reakciót nem reakcíóképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, oldószerként előnyösen metanolt használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges. A legtöbb kiindulási vegyület reakcióképes, igy a reakciót előnyösen szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, például 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Kevésbé reakcióképes vegyületekkel a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le. Esetenként előnyös, ha a reakcióelegy hőmérsékletét a reakció teljessé tételére 50-60 ’C-ra emeljük.

Az F reakcióegyenleten további eljárásváltozatot mutatunk be. A reakcióegyenletben szereplő általános képletű vegyületekben M fén kation, ez előnyösen kálium-, lítium- vagy nátriumion. A reakció körülményeit és az oldószereket az E reakcióegyenlet ismertetésekor megadtuk. Az összes (XI) általános képletű köztes vegyület új vegyület. További eljérésvéltozatot mutatunk be a G reakcióegyenleten. A reakcióegyenletben szereplő általános képletű vegyületekben R¹⁰ egy -NR^JR³ vagy egy -NHÍCHahSCHjA’ általános képletű ceoport és X egy könnyen lehasadó csoport. Könnyen lehasadó csoport például flucratom, klóratom, bóratom, jódatom. A kényelmesség! és gazdaságossági meggondolások alapján olyan vegyületeket használunk, ahol X klóratom. A (XIII), (XIV), (XV) általános képletű vegyületek előállításának reakciókörülményeit az E reakcióegyenlet ismertetésekor adjuk meg. A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy nemreakcióképes szerves oldószerrel, például alkanollnl, acetonitrillel, dimetil-formamiddal, dimeti;-szulfoxiddal, acetonnal vagy hasonló oldószerekkel készítünk reakcióelegyet. A reakciót előnyösen alkanolban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban végez-59 zük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük el. Alacsony hőmérsékleten a reakció lassú, magas hőmérsékleten a melléktermékek képződése és bomlás miatt kevésbé tiszta termékhez jutunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük. Az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására a (XV) általános képletű vegyületet egy A(CHi)aX vegyülettel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a bázis savakceptorként van jelen. Bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot, trietil-amint, dimetil-anilint, nátrium-etoxidot vagy hasonló vegyületet használunk. Abban az esetben, ha X hidroxilcBoport, úgy a reakciót tömény ásványi savban, például hidrogén-kloridban végezzük. Az összes (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyület új vegyület.

A találmány ezerinti eljárás egyik előnyős kivitelezési változata szerint olyan (Id) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol p 1 vagy 2; R² és R³ azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R^J hidrogénatom, R³ max. 4 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomosj-alkilcsoport, piridil- (1-4 szénatomoa)-alkilcsoport, A’-CHsS(CHi)i- általános képletű csoport, fenil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport vagy 3,4-metilendi- oxi-benzil-ceoport is lehet, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3, Z kénatom, oxigénatom vagy metilóncsoport, A és A’ az előzőekben megadott; az A csoportnál lehetséges egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletű csoport, mint első szubsztituens, továbbá egy második szubsztituens, egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a két R⁴ a (XXI) általános képletben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomoa alkilcsoport, vagy a két R⁴ csoport együttesen etiléncsoportot alkot; a (XX) általános képletben R^s és R^e egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R^s ós R⁶ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, metil-piperidino-, N-metil-piperazino- vagy homopiperidino-csoportot alkot.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak, hidrátjainak, szolvátjainak vagy N-oxid jajnak az előállítása is.

A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint olyan (le) általános képletű vegyületeket éllitqnk elő, ahol p 1 vagy 2, Z kénatom vagy metiléncsoport, R³ éa R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, abban az esetben, ha R² hidrogénalom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenílcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, fenil(1-4 szénatomosj-alkilcsoport, pirid il-metilcsoport vagy egy (XXIII) általános képletű csoport is lehet, ahol R¹³ hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány a fenti vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak, hidrátjainak, szolvátjainak vagy N-oxidjainak előállítására is vonatkozik.

A találmány szerinti eljárás egy következő előnyös kivitelezési változata szerint olyan (If) általános képletű vegyületeket vagy ezek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, hidrátjait, szolvétjait vagy N-oxidjait állítjuk elő, ahol az általános képletben p 1 vagy 2;

Z kónatom, vagy metiléncsoport;

R* mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy metilcsoport, vagy a két R⁴ csoport együttesen etiléncsoportot alkot;

R³ és R³ azonosan hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ hidrogénatom, R³ max. 4 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, vagy piridil-metilcsoport.

A találmány szerinti eljárás egy következő előnyös kivitelezési változata szerint olyan lg általános képletű vegyületeket, vagy az ezeknek megfelelő nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat, hidrátokat, szolvátokat, vagy N-oxidokat állítjuk elő, ahol p 1 vagy 2;

Z kénatom, vagy metiléncsoport;

R^J és R³ azonosan hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R² hidrogénatom, R³ max. 4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint olyan Ih általános képletű vegyületeket, vagy az ezeknek megfelelő nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót, hidrátot, szolvátot vagy N-oxidot állítjuk elő, ahol az általános képletben p 1 vagy 2;

Z kénatom, vagy metiléncsoport;

R² és R³ azonosan hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R² hidrogénatom, R³ max. 4 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, piridil-metilcsoport vagy 3,4-metiléndioxi-benzilcsoport.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint olyan Ii általános képletű vegyületeket, vagy ezeknek megfelelő nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót, hidrátot, szolvátot vagy N-oxidot állítjuk elő, ahol az általános képletben p 1 vagy 2;

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos

-611 alkilcsoport, vagy abban az esetben, ha R³ hidrogénatom, úgy R¹ 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport is lehet.

A találmány szerinti eljárás egy következő előnyős kivitelezési változata szerint olyan Ij általános képletű vegyületeket, vagy az ezeknek megfelelő nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontbál elfogadható sót, hidrátot, szolvátot, vagy N-oxidot állítjuk elő, ahol az általános képletben p 1 vagy 2;

Z kénatom vagy metiléncsoport;

R³ és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy abban az esetben, ha R³ hidrogénatom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénátomos alkinilcsoport ie lehet, továbbá, ahol

R^s és R* egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány ezerinti eljárás egy másik előnyős kivitelezési változata szerint olyan lk általános képletű vegyületeket, vagy ezeknek megfelelő, nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót, hidrátot, szolvátot vagy N-oxidot állítunk elő, ahol az általános képletben p 1 vagy 2;

R³ és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy abban az esetben ha R³ hidrogénatom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy

2-4 szénatomos alkinilcsoport is lehet; továbbá, ahol

R⁵ ós R® egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy abban az esetben, ha R^s hidrogénatom, úgy R^e 2-4 szénátomos alkenilcsoport, vagy

2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy R⁵ ós R* a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino-, piperidino- vagy homopiperidino-csoportot alkot.

Jelenlegi vizsgálataink szerint, a találmány szerinti eljárással előállítható, különösen előnyös tulajdonságú vegyületek az alábbiak:

a. 3-(2-( (5-dimetilaminomθtil-2-furίl)-metil-tίo^-etilamino^-4-metilamino-l,2,5-t^adiazol-1,1-dioxid,

b. 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid,

c. 3-(2-((5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-etilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid,

C. 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-[(n-propil)-amino]-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

e. 3-allilamino-4-(2-( (5-dimetilaminometil-2- furil )-metil-tio]-elilamino) -1,2,5-tiad iazol-1,1— -dioxid,

f. 3-{2-((5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilaminol-4-[(2-piOpinil)-amino]-l,2,5tiadiazol-l,l-dioxid,

g. 3-(2-(( 5-dime Lilaminometil-2-f u ril) -me til—

- tio]-etilamino) -4-amino-1,2,5-tiad iazol-1,1-dioxid,

h. 3-(2-(( 5-dimetilaminome til-2-fu ril)-me til- tio ]-e tilamino) -4-amino-1,2,5-tiadiazol-1 -oxid,

i. 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-dimetilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

j. 3-(4-(5-dimetilamino-2-furil)-butilamino}- 4- me tilamino-1,2,5-tiad iazol-1,1- dioxid,

k. 3,4-bisz-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-aetil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid,

l. 3-(2-( (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio)-otilamino) -4-metilamino-l ,2,5-tiadiazol-1,1 -dioxid,

m. 3-(2-( (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio)-utilamino)-4-[(2-propinil)-amino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid,

o. 3-(2-( (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio)-<;tilaminoJ-4-amino-l,2,5-tiadiazol-I,l-dioxid, p 3-{2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazol-il)-metil-tio]-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, q 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-t iol-etilamino)-4-me tilami no-1,2,5-tÍadiazol-1,1-dioxid,

r. 3-(2-( (5-dimetilaminomelil-2-furil)-metil-t io]-e tilamino)-4-e tilami no-1,2,5-tiad iazol-1-oxid,

s. 3-(2-( (5-metilaminometil-2-furil)-metil-t iol-etilamino)-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

t. 3-amino-4-(2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamÍno}-4-metilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

u. 3-benzilamino-4-(2-r (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio)-etilamino}-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

v. 3-{2-[(3-dimetilaminomelil-fenil)-metil- t io) -e tilamino}-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

w. 3-amino-4-(2-[ (3-dimetilaminometil-fenil)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1-oxid,

x. 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tiol-etil-amino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid,

y. 3-amino-4-((4(5-dimetilaminometil-2-furil)-butil]-amino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

z. 3-amino-4-(2-( (2-dinietilaminometil-4-tiazol-il)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1.1-díoxid, aa 3-butilamino-4-(2-((5-dimetilaminometil-2 -furil)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid,

-713 bb. 3-ciklopropilmetil-4-(2-f (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etil-araino)-l,2,5-tiad iazol-1,1 -d ioxid, cc. 3-{2-[ (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etil-amino}-4-[(2-piridíl)-metil-amino]-1,2,5-tiadiazol-1,1-d ioxid, dd. 3-amino-4-(2-( (5-dimetilaminometil-2-tiθnil)-metil-tio)-etίl-aminoJ-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, ae. 4-l2-[(5-dimetilamino-metil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino)-3-(l-propil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-,l-dioxid, ff. 3—{2—I (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etll-amino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, gg. 3-amino-4-(2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metíl-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, hh. 3-[3-(3-dimetilaminomatil-fenoxi)-propil-aminol-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, ii. 3-benzilamino-4-{2-[ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino]-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, jj. 4-(2-( (5-dimetilaminometÍl-2-tienil)-metil-tio]-etilamino}-3-( (3-piridil)-metilaminol-1. ,<s,o-iiaaiazoi-l, l-dioxid, kk. 3- (2-([2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-4-il]-metil-tio)-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid,

11. 3-amino-4-{2-([2-(2,3-dimetil-guanÍdino)-tiazol-4-ill-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadÍazol-l-oxid, ram. 3-amino-4-[3-(3-diraetilaminometil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, nn. 3— í 2—[ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino}-4-((2-piridil)-metilaminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, pp. 3-amino-4-i2-{[2-(2-metil-guanidino)-tiazol-4-ilJ-ma til-tio)-etilami no}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, rr. 3-amino-4-[ 3- {3-piperidinometil-fenoxi) -propilamino]-1,2,5-tiad iazol-l-oxid, qq. 3-metilamino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, se. 3-{2- [ (5-dimetilarainometil-2~tienil)-metil-tio]-etiiamÍno)-4-etilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, tt. 3-amino-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, uu, 3—{2—[ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino)-4-[(4-piridil)-metÍlamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid.

A találmány szerinti eljárás Borán alkalmazott kiindulási anyagok, valamint a (XVII) általános képletű vegyületek ia újak.

A leíráa során nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alatt olyan (I) általános képletű vegyületből ezármazó sót értünk, amelyet egy nem-toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves, vagy szervetlen eavval állítunk elő. Ilyen sav például hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, ezulfanilsav, foezforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, benzol-szulfonsav, ecetsav, propionsav, bórkősav, cítromsav, kámfor-szulfonsav és hasonlók. A sókat az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk eló. A szakember számára világos, hogy a leírásban ismertetett (I) általános képletű vegyületek és köztes termékek közül egyesek kettős, hármas vagy többszörös sókat képeznek. Nyilvánvaló továbbá, hogy az intermedierek sói alatt, ha ezeket a köztes vegyületeket magukat gyógyszerként nem használjuk, nemcsak nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képzett sók lehetnek.

Ügy találtuk, hogy a leírás szerint előállított (I) általános képletű vegyületek erőteljesen megkötik azt az oldószert, amelyből kikristályositjuk őket. Egyes esetekben, úgy tűnik, hogy a termék valódi szolvát, mig más esetben a termék csupán megtart valamennyi oldószert, vagy szolvátból és valamennyi oldószert visszatartó vegyület keverékéből áll. Bár az oldószer magasabb hőmérsékleten való szárítással eltávolítható, ez gyakran azzal jár együtt, hogy a tökéletesen kristályos termék gumiszerü anyaggá változik. Mivel a szolvatált termék általában éles olvadásponttal rendelkezik, úgy jártunk el, hogy a terméket szobahőmérsékleten szárítottuk. Amikor még hosszú szárítás után is oldószert tartalmazott a termék, úgy ezt az oldószermennyiséget például mágneses magrezonanciaspektroszkópiásan határozzuk meg. A későbbiekben ismertetett példákban adott esetben megadjuk az oldószer mennyiségét és az analitikai adatok és az olvadáspontok, ha másként nem adjuk meg, erre a szolvatált termékre vonatkoznak.

Terápiás használatkor a találmány szerinti, farmakológiailag aktív terméket általában gyógyszerészeti készítmény alakjában adagoljuk, amely készítmény tartalmazza bázis, vagy nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, savaddíciós sóként az aktív összetevőt és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivóanyagot.

A gyógyszerészeti készítményt orálisan, parenterálisan, rektélisan adagolhatjuk. Többféle gyógyszerészeti készítményt használhatunk. így például, ha szilárd halmazállapotú vivőanyagot alkalmazunk, úgy a készítményből tablettákat állíthatunk elő, a por-alakú vagy darabos készítményt szilárd, zselatinkapszulákban helyezhetjük el, de előállíthatunk más készítményeket is. Ha folyékony halmazállapotú vivőanyagot használunk, úgy a készítmény lehet szirup, emulzió; előállíthatunk légy zselatin kapszulákat, injekcióra steril oldatokat vagy vizes, vagy nem vizes folyékony halmazállapotú szuszpenziót. A gyógyszerészeti készítményeket a készítménynek megfelelően, ismert módszerekkel állítjuk elő.

Egy dózis előnyösen 0,5 mg és 150 mg, előnyösebben 2 és 50 mg közötti mennyiségben tartalmazza az aktív összetevőt. Az aktív Összetevők előnyösen naponta 2-4 alkalommal,

-815 azonos dózisban adagolandók. A napi dózisigény előnyösen 1 mg és 600 mg, előnyösebben 4 mg és 200 mg között változik.

A hisztamin Hi-receptor-antagonisták, hatásosan gátolják állatokban és emberben a gyomorsav kiválasztását (Brimblecombe és munkatársai, J. Int. Med. Rés., 3, 86, 1975.). A hisztamin Hj-receptor-antagonista Cimetidin klinikai vizsgálata során hatásoe terápiás szernek bizonyult a fekélyes elváltozások kezelésekor (Gray és munkatársai, Láncét, 1, 8001, 1977.). A hisztamin Hj-antagonisták gyomorsav-kiválasztást gátló aktivitásának standard állati modellben való vizsgálatához, pylorus-elzárt patkányt használunk. Az alábbi elsó táblázatban megadjuk a találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület gyomorsav-kiválasztást gátló hatását, EDso értékben (μΜ/kg). A vizsgálatokat pylorus-kezelt patkányon végeztük.

Az alábbiakban ismertetjük a két órán át pylorus-kezelt (Shay szerint) patkányon végzett gyomorsav-kiválaeztáet gátló aktivitásra vonatkozó vizsgálatunkat.

Az eljárást patkányokon végezzük, Shay és munkatársai szerint (Gastroenterology, 5, 53, 1945.), amely lehetővé teszi az emésztőrendszer fekélyeinek perforálásával végzett vizsgálatokat. A módszert, ismertté válása után, felhasználták a patkány gyoraorsav-kiválasztásának vizsgálatára is (Shay és munkatársai, Gastroenterology, 26, 906, 1954;

Brodie, Am. J. Óig. Die., 11, 231, 1966.). Eljárásunk során a gyomorsav-kiválasztást gátló aktivitást vizsgáljuk különböző vegyületekkel, a fenti módszer szerint, módosítással.

A kísérletek során 280-300 gramm súlyú, hím Long Evans patkányokat használunk. A patkányokat egyenként ketrecben elhelyezzük, és 24 órán át, igény szerint adagolunk nekik vizet. É teres altatás közben, felnyitjuk a gyomrot, és a pylorus kóré pamutszálat helyezünk. A nyílás lezárása után, megszűntetjük az éter adagolását ós a vizsgált vegyületet vagy a kontroll anyagot intraperitoneálisan, vagy szubkután adagoljuk, test8Úly/kilogrammonként számítva 1 ml térfogatban. Az összes vegyületet egy ekvivalens mennyiségű hidrogén-kloridban oldjuk és vízzel megfelelő térfogatra hígítjuk. Visszaeresztjük az állatokat a ketreceikbe, a ketrecekből eltávolítjuk a vizet, és 2 órával később, éteres altatást követően, leőljük az állatokat. Eltávolítjuk a gyomort, és a 2 óra alatt felgyülemlett váladékot, térfogatbeosztással rendelkező edénybe töltjük, a térfogat meghatározására. A titrálható savasságot oly módon határozzuk meg, hogy 1 ml mintát 0,02 n nátrium-hidroxiddal 7,0 pH-júra titrálunk, Autoburet büreltát és elektrometrikus pH-métert (Radiometer) használva. A titrálható savmennyiséget mikroekvivalensben adjuk meg, oly módon, hogy a milliekvivalens/liter koncentrációban megadott eavmennyiséget a térfogat milliliterjeivel szorozzuk be. A eavképzódés %-os gátlását, az alábbi egyenlet szerint határozzuk meg:

savkép- savképSavkép- ződós (kont- - zódés (kezödés roll) zelt) = - x 100.

%-os savképződés gátlása (kontroll)

Mindegyik dózisérték vizsgálatához, legalább öt patkányt használunk, és a dózis-válaszgörbe meghatározáséhoz legalább három dózisértéket vizsgálunk. A vizsgálatokat eredetileg a vizsgált vegyület vagy a kontroll anyag intraperitoneális injekcióval való adagolásával végeztük. Később ügy találtuk, hogy a vizsgálat valamivel érzékenyebb akkor, ha szubkután injekcióval adagolunk, igy az összes további vizsgálatot ilyen adagolással végeztük. Mindegyik vizsgált vegyület adagolásának a módját az első táblázatban megadjuk.

1. táblázat

A találmány szerinti vegyületek hatása a gyomorsav kiválasztásra 2 órás pylorus kezelt patkányon

A példa Az adago- EDso ezerinti lés módja pmol/kg* vegyület

1.	i.p.	12.5 (4.90-33.0)
2.	8.C.	10
3.	i.p.	0.46 (0.26-0.74)
5.	i.p.	31.1 (11.1-82.8)
6B.	i.p.	0.69 (0.31-1.33)
6C.	S.C.	0.20 (0.03-2.9)
7.	i.p.	0.28 (0.11-0.69)
8.	s.c.	0.46 (0.02-3.1)
9.	8.C.	10
12.	S.C.	33 (11,7-141)
13.	s.c.	0.38 (0.02-5.33)
14.	s.c.	0.34 (0.15-5.33)
15.	S.C.	1.15 (0.32-3.7)
16.	S.C.	0.30 (0.09-1.0)
19.	8.C.	1.39 (0.39-4.91)
20.	i.p.	0.41 (0.19-0.81)
21.	i.p.	0.08 (0.03-0.15)
22.	s.c.	0.57 (0.16-1.84)
24.	s.c.	0.08 (0.02-0.22)
24	s.c.	1.59 (0.48-6.46)
27.	s.c.	350
26.	s.c.	0.07 (0.02-0.32)
30.	s.c.	0.14 (0.05-0.41)
31.	s.c.	0.04 (0.015-0.12)
32.	s.c.	0.02 (0.006-0.04)
31.	s.c.	0.08 (0.04-0.22)
34.	s.c.	0.25 (0.07-0.84)
35.	s.c.	0.86 (0.24-2.69)
31.	s.c.	0.14 (0.07-0.32)
41.	s.c.	0.52 (0.08-2.33)
4).	s.c.	0.61 (0.15-1.88)

-917

50.	a.c.	1.65	(0.45-4.45)
55.	s.c.	0.05	(0.03-0.14)
58.	s.c.	0.07	(0.03-0.14)
62.	s.c.	0.5
67.	s.c.	10.0
77.	s.c.	0.04
78.	s.c.	0.04

¹ A zárójel közötti számok a 95%-os biztonsági hatért jelzik.

A találmány szerinti vegyűletek közül néhányat megvizsgáltunk izolált tengerimalac jobboldali artéria-vizsgálattal, és kutya gyomrába bevezetett fisztulával (intravénás), továbbá Heydenhay kutyákkal végzett vizsgálattal (orálisan) szerint. Az elsó két vizsgálatot a 4.112.234. számú amerikai szabadalmi leírás szerint végeztük. A harmadik vizsgálat Grossman és Konturek (Gastroenterology, 66, 517, 1974.) szerint történt.

A kísérleti részben felhasznált Celite regisztrált kereskedelmi név, a Jonhs Manville Products Corporation Diatomaföldje. A Skellysolve B a Skelly Oil Company regisztrált kereskedelmi neve, olyan petrol-éter-frakciót jelent, amelynek forráspontja 6068 ’C, és gyakorlatilag n-hexénból áll.

Egyes példákban használjuk a flash kromatográfia kifejezést; az viszonylag új, kromatográfiás eljárást jelent, amit Still és munkatársai dolgoztak ki [J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978)]. A módszer szerint igen finom eloszlású kromatográfiás közeget használunk, éa a gyorsabb kromatográfiás elkülönítés érdekében az atmoszférikus nyomásnál nagyobb nyomást alkalmazunk.

1. példa

A 3—í2-[ (5-metilimidazol-4-il)-metil-tioletilamino)-4-f (2-propinil)-amino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A. 3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-e tilamino)-4-me toxi-1,2,5-tiadiazol-1,1 -dioxid előállítása

A J. Org. Chem., 40, 2743, 1975., közlemény szerint előállított 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 2,0 grammját (11,2 mM) 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten 2,73 g (11,2 mM), 25 ml metanolban oldott 2-[ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamint adunk (amit a 779.775. számú belga szabadalmi leírás ezerint állítunk elő). 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, miután megkapjuk a 3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid metanolos oldatát.

A szilikagél vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a futtatást diklórmetán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve, az Rr-érték: 0,44.

B. A 3—{2—[ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-4-[ (2-propinil)-amino]-l ,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

Az A. lépés termékének metanolos oldatához 7 ml 2-propinil-amint adunk. 20 percen ét szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a desztillációs maradékként kapott olajos anyagot szilikagélre helyezzük, és metilén-klorid és metanol elegyével előállított gradiens-elució közben kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 2,74 g olajos termékként 3—{2—Γ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino}-4-r (2-propinil)-aminol-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot kapunk.

Az anyagot továbbtisztítjuk oly módon, hogy a fenti terméket egy második kísérlet során kapott termékkel egyesítjük, és a keveréket szilikagélre helyezzük, majd metilén-klorid és metanol elegyével gradiens-elució közben kromatografáljuk. Metanollal elegyítjük a megfelelő frakciókat, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ez 2,93 g 3—ί2—Γ(5— -metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilaminol-4-f (2-propinil)-aminol-l, 2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid. Az előállított vegyület 82-103 “C-on olvad. A de-dimetil-szulfoxiddal 100 MHz-en végzett mágneses magrezonancia-spektrum Bzerint 1/3 mól metanol van jelen.

Elemanalizis CnHieNeOiSj’ 1/3 CHjOH-ra:

számított: C: 42,19; H: 4,97; N: 23,95; S: 18,27%;

mért: C: 42,05; H: 5,05; N: 24,01;

S: 18,45%.

2. példa

A 3-(2-[ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol1,1-dioxid előállítása

250 ml vízmentes metanolban 2,5 g (14 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, majd 2 ’C-ra hűtjük a szuszpenziót, és erőteljes keverés közben cseppenként, 25 perc alatt 3,42 g (14,0 mM, dihidrogén-kloridként), 25 ml metanolban oldott 2-[ (5-metil-imidazol-4-iI)-metil-tio]-etilamint adagolunk. 20 percen át jégfürdőben 2 ’C-on hűlve keverjük b reakcióelegyet, 6 percen ét vízmentes metil-amint buborókoltatunk át rajta, majd 30 percen ét szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot 50 g szilikagélből készült oszlopra helyezzük és grádiens-eluciót végezve metilén-klorid és metanol elegyével kromatografálunk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amiután 3,2 g 3-{2-Γ(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot kapunk. A terméket oszlopkromatográflásan to10

-1019 vább tisztítjuk, amiután amorf szilárd halmazállapotú termékként 98-110 ’C hőmérsékleten olvadó analitikai mintát kapunk. A 100 MHz-en de-dimetil-szulfoxiddal végzett mágneses magrezonancia-spektrum szerint az alábbi rezonanciák jelentkeznek: d: 7,46 (szinglet, H); 3,70 (szinglel, 2H); 2,53 (triplet, 2H); 2,86 (szinglet, 3H); 2,72 (triplet, 2H);

2,15 (szinglet, 3H).

Elemanalízis CieHieNeOiSi-re:

számított: C: 37,96; H: 5,09; N: 26,56; S: 20,27%;

mért: (1,60% víztartalomra korrigálva)

C: 37,79; H: 5,16; N: 26,52;

S: 20,24%.

3. példa

A 3-{2-((2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-(2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása (oltalmi körön kívüli vegyület)

Az 1. példa A. pontja szerint eljárva 2,73 g (11,2 mM) 2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-tio]-etilamino-dihidrogénkloridból kiindulva 3-(2-[ (5-metil-lH-Ímidazol-4-il)-metil-tioJ-etilaraino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot állítunk elő, majd ennek -10 °C hőmérsékletű, erőteljesen kevert oldatához egy adagban 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamint adunk 35 ml metanolban (ez utóbbi vegyületet dihidrogén-kloridként adagoljuk 3,41 g-os, azaz 11,2 raM-os mennyiségben, és a 78/2129. számú dél-afrikai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő).

percen át -10 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékot 45 g sziiikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és metanol 4:1 arányú elegyónek 1 literével végezve. A megfelelő frakciókat egyesítjük ée desztilláljuk, az 5,85 g súlyú desztillációs maradékot 80 g alumínium-oxidból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluéláel etil-acetát és metanol elegyével, gradiene-elucióval végezzük. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, miután amorf, ezilárd halmazállapotú termékként 2,5 g 3-(2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-to]-etilaminol-4-(2-1(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. A 100 MHz-en de-dimetil-szulfoxidban végzett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 2/3 mól etil-acetátot tartalmaz. Elemanalízis CieHj«NioOjSex2/3C«HsOa-re:

számított: C: 38,96; H: 5,14; N: 24,34;

S: 22,29%;

mért: C: 39,08; H: 4,96; N: 24,48;

S: 22,26%.

4. példa

A 3-(2-( (5-me til-1 H-imidazol-4 -il )-melil-tioI-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A. A 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előáll itása

100 ml kloroformban 35,2 g (24,1 mM), a

J. Org. Chem., 40, 2749, 1975. közleményben megadottak szerint előállított 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazolt oldunk, az oldatot 3 perc alatt 50,7 g (25,0 mM, 85%) 900 ml 20 ’C hőmérsékletű kloroformban oldott m-klór-perbenzoesavhoz adjuk keverés közben, miközben a reakcióedényt hűtőfürdőben tartjuk, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 32 ’C fölé az exoterm reakció következtében. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegy at, a fölös persav reagáltatására további 2,C g 3,4-dimeloxi-l,2,5-tiadiazolt adagolunk, majd egy órán ét folytatjuk a keverést.

2x300 ml 1%-os nétrium-hidrogén-karbonál-oldattal extraháljuk a szerves oldószeres oldatot, 250 ml vízzel mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiutón 47,0 g terméket kapunk. Ezl izopropanolból átkristályositva 4,0 g 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot kapunk. A terméket izopropil-alkoholból ismét kikristályosítjuk, amiután 135-137 ’C hőmérsékleten olvadó anelitikai mintát kapunk.

Elemanalízis CeHeNsCbS-re:

számított: C: 29,63; H: 3,72; N: 17,27; S: 19,77%;

mért: C: 29,53; H: 3,75; N: 17,26;

S; 19,83%.

B. A 3-{2-f (5-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-tic1-etilaniino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-ox^:.d előállítása

Az A. lépésben kapott 3,4-dimeloxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot oldjuk és ekvimoláris mennyiségű 2-Γ (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-'.iol-etilaminnal reagáltatjuk, majd az így kap >tl 3-(2-[ (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tio l-etilamino|-4-metoxi-l ,2,5-tiadiazol-1-oxidot fölös mennyiségű metil-aminnal kezeljük, amikor megkapjuk a 3-{2-[ (5-metil-lH-imi dazol-4-il)-metil-tio 1-etilamino )-4-metilamino- ,2,5-tiadiazol-l-oxidot.

5. példa

A 3-hidroxi-4-(2-f 5-me til-1 H-imidazol-4ii)-metil-tio|-elilamino)-l,2,5-tiadiazol1,1-dioxid előállítása

Az 1. példa A. pontja szerint előállított

3-(2-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-liol-etilamino)-4-meloxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot

-1121 metanolban oldjuk, az oldathoz a 12. példa B. lépése szerint eljárva metanolos nátrium-hidroxidot adunk, amiutén megkapjuk a 263-265 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 3-hidroxÍ-4-{2-[{5-metil-lH-imidazol-4-il)-me til-tio]-etí laminol-1,2,5-tiad iszol-l,l-díoxidot.

Elemanalízis CjHnNsSíCb-ra:

számított: C: 35,64, H: 4,32; N: 23,09; S: 21,13%;

mért : C: 35,56; H: 4,38; N: 23,01; S: 21,13%.

6. példa

A 3—{2—[ (5-dimetilaminometil-2-f uril)-metÍl-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadíazol-l,l-dioxid és a 3,4-bisz-(2-[(5-dimetilaminometil_2-f u ril) -me til-tio] -etilamino-1,2,5- tiad iazol-1,1 -oxid elóállí tása

A. A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metoxi-1.2.5-tiadiaznl-l .1-dioxid előállítása

A 857.388 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2-((5-dimetilarainometil-2-furil)-metil-tio]-etilamin 2,41 g-ját (11,2 mM) 20 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldatot egy adagban 2,0 g (11,2 mM) 200 ml metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz adjuk erőteljes keverés közben, 8 ⁴C hőmérsékleten. 15 percen át 8-10 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyület metanolos oldatát.

B. A 3-(2-( (5-diraetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

Az A. lépés során kapott termék metanolos oldatán 1 °C hőmérsékleten, 6 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át, 10 percen át folytatjuk a keverést, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. A desztillációs maradókot 45 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást gradiens-elucióval végezzük metilén-klorid és metanol elegyeivel. A megfelelő, a metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elogyében lévő frakciókat egyesítjük Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor megkapjuk a terméket. Ezt metanolból átkristályosítva 1,76 g súlyú, 82-90 °C hőmérsékleten olvadó előállítani szándékozott vegyületet kapunk, A de-dimetil-szulfoxidban (100 MHz) felvett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 2/3 mól metanolt tartalmaz, Elemanalizis CuHnNsO3Sjx2/3CH3OH-ra:

számított: C: 43,10; H: 6,26; N: 18,38;

S: 16,83%;

mért: C: 43,30; H: 6,12; N: 18,57;

S: 16,96%.

C. A 3,4-bisz-(2-[ (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilaminoi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A B. lépésben metilén-klorid ée metanol 9:1 arányú elegyével végzett kromatografálás során lassabban eluélódó komponenst 45 g aluminium-oxidból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol elegyével kivitelezett gradiens-elucióval végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, a desztillációs maradékot éter és acetonitril elegyével kezeljük, amikor színtelen, szilárd halmazállapotú anyag vélik ki. Ezt szűréssel elkülönítjük, amiután monohidrátként 428 mg, 92,5-96 °C hőmérsékleten olvadó 3,4-bisz-{2-((5-dimelilaminoraetil-2-furil]-metil-tio J-etilamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-oxidot kapunk.

Elemanalizis CjiHseNeSaOexHjO-ra:

számított:	C: 47,12;	H:	6,47;	N:	14,99;
S: 17,15%;
mórt:	C: 47,28;	H:	6,48;	N:	15,09;
S: 17,39%.
Számított:	HsO: 3,21%.
mért:	3,32%.

7. példa

A. 3-(2-((5-dimetilaminometil-2-furil)-metil- tiol-etilamino) -4-etilamino-1,2,5-tiad iazol- 1,1-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot erőteljes keverés közben 200 ml 1 °C hőmérsékletre hűtött és 2,0 g (11,2 mM) 3,4-dimetoxi-l, 2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot tartalmazó metanolhoz öntjük. 15 percen át 1-5 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 4,0 ml etil— -amint adunk hozzá, és 20 percen ót 5 ^CC hőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradókot 46 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és metanol elegyeit alkalmazó gradiens-elucióval végezve. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat, desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott zselatinszerü anyagot éterrel kezeljük, emikor szűrést követően 2,81 g színtelen, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt metanolból átkristályoaitjuk és 17 órán ét, szobahőmérsékleten foszfor-pentoxid felett szárítjuk, amikor megkapjuk a 3-Í2-Í(5-dimetÍlaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino}-4-etilamino-l ,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot. A termék 155-160 °C hőmérsékleten olvad, 94-96 ’C hőmérsékleten átrendeződik.

A de-dimetil-szulfoxidban 100 MHz-en felvett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termák 0,8 mól metanolt tartalmaz. Elemanalizis CuHjaNeOjSjxO.eCHíOH-ra:

számított: C: 44,54; H: 6,62; N: 17,55; S: 16,07%;

-1223 mért: C: 44,35; H: 6,58; N: 17,44; S:

16,18%.

8. példa

A 3-(2-[(5-dimetilarainometil-2-furil)-metil-tio]-etilaraÍno)-4-((2-propinil)-amino]-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[(5-dimetilarainometil-2-furil)-metil-tio]-etilaroint oldunk, az oldatot cseppenként, 25 perc alatt, erőteljes keverés közben 200 ml, 2,0 g (11,2 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l,-dioxidot tartalmazó 1 ’C hőmérsékletű metanolhoz adjuk. 15 percen át

1-2 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 4,0 ml, 10 ml metanolban lévő (v(zmentes) 2-propmil-amin.t adunk hozzá, egy adagban. Egy órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keveréet. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, desztillációs maradékot 50 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid és metanol elegyét alkalmazó gradiene-elucióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük, desztilláljuk, a desztillációs maradékot metanolból kikristályoeltjuk, amiután 4,0 g terméket kapunk. Ezt metanolból, majd izopropil-alkoholból újra kikrietályoeitjuk, amiután 2,90 g 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-( (2-propinil)-aminol-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxidot kapunk.

Az előállított vegyület 92-100 ’C hőmérsékleten olvad. A de-dimetil-ezulfoxidban 100 MHz-en felvett mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék ezolvátkónt 1 mól metanolt tartalmaz.

Elemanalízis CisHíiNeOaSjxCHjOH-ra:

számított: C: 46,25; H: 6,06; N: 16,85; S:

15,43%;

mért: C: 46,36; H: 6,22; N: 16,95: S:

15,73%.

9. példa

A 3-metiIamino-4-(2-5-fN-metil-N-(2-propinil)-amino-metÍll-2-furil-metil-tio-etilaminoj-1,2,5-tiadiazol-l, 1-oxid előállítása litása

A. Az 5-[N-metil-N-(2-propinil)-amino-metil]-2-furán-metanol előállítása

2,49 g (25,4 mM) furfuril-alkoholt jeges vízfürdőben 5 ’C hőmérsékletre hűtünk, majd 4,0 g (37,9 mM) N-metil-propargilamin-hidrogénkloridot és 3,13 ml (41,7 mM) 40%os formaiint adunk hozzá. Keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet. 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 4,5 napon ét szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Jeges vízhez öntjük az elegyet, pH-jét 40%-os, vizes nátrium-hidroxiddal erősen bázikusra állítjuk be, majd ötször metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves extraktumot, vízmentesitjűk, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor kvantitatív kitermeléssel olajos terméket kapunk. Ezután csökkentett nyomású térben desztilláljuk a terméket, így 0,3 Hgmm nyomáson 102-106 ’C hőmérsékleten forró 5-[N-metil-N-(2-propinil)-amino-melill-2-furán-metanolt kapunk.

Elemanalízis CioHnNOj-re:

számított: C: 67,02; H: 7,31; N: 7,82%; mért: C: 66,80; H: 7,44; N: 7,93%;

B. A 2-(5-fN-metil-N-(2-propinil)-amino-metil 1-2-f u ril- me til- tio) -e tilamin e lóállítása

Az A. lépés szerint előálított 5-[N-metil-N-(2-propinil)-amino-metil]-2-furán-metanol 40,0 g-jét (223 mM) 100 ml jéghideg, tömény hidrogén-kloridban oldjuk, az oldatot keverés közben hozzáadjuk 27,9 g (24,6 mM) 125 ml tömény, 5 ’C hőmérsékletű hidrogén-kloridban oldott ciszte-amin-hidrogón-kloridhoz. 2,5 napon át 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd a reakció teljessé tételére 7 órán át szobahőmérsékleten. Jeges vízfürdőben lehűtjük az elegyet, 200 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 40%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen lúgosra állítjuk be, majd három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves extraktumokat, vízmentesitjűk, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor tiliéciós maradékként 46,4 g eűrű, olajoe terméket kapunk. Ennek csökkentett nyomáson kivitelezett gyors desztillációját követően 0,2 Hgmm nyomáson 136-140 ’C hőmérsékleten forró 2-(5-[N-metil-N-(2-propinil)-amino-metilj-2-furil-metil-tio)-etilamint kapunk. Elemanalízis CnHieNiOS-re:

számított: C: 60,47; H: 7,61; N: 11,76; S:

13,46%;

mért: C: 59,82; H: 7,68; N: 11,61; S:

13,27%.

C. A 3-raetilamino-4-(2-f5-(N-metil-N-/2-propínil/-amino-metil)-2-furil-metil-tiol-e tilamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1 -dioxid előállítása

200 ml vízmentes metanolban 2,0 g (11,2 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5tia-diazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, majd 3 °C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót, és keverés közben 2,68 g (11,2 mM), a B. lépésben elóéllítctt 2-(5-[N-metil-N-(2-propinil)-amino-metil]-2-furÍl-metil-tio)-etilamint adunk hozzá, oldatban. 15 percen ét 3—7 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 16 percen ót

3-7 ’C hőmérsékleten metil-amint buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, az olajos desztillációs maradékot 100 g szilikagélből készült oszlopor kromatografáljuk, gradiene-elucióval,

-1325 amit acetonitril és metanol elegyével végezünk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, éa 100 g szilikagélen ismét kromatografáljuk; az eluálást gradiena-elucióval, metilén-klorid és metanol elegyével folytatjuk. A megfelelő frakciókat metilén-kloridban oldjuk és 1%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 5%-os, vizes hidrogén-klorid-oldattal 9-re állítjuk be, és a kivált olajos terméket háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat és vízmentesítjük, majd ezűrés után csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor habos desztillációs maradókot kapunk. Ezt izopropil-alkoholból kikristályositva 3-metilamino-4-{2-(5-{N-metiI-N-/2-propinil/-amino-metil)-2-furil-metil-tio)-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk.

Az előállított vegyület 50-51 ’C, 5456 ’C hőmérsékleten pedig egyértelműen olvad; a de-dimetil-szulfoxidban 100 MHz-en vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum szerint a termék 1/4 mól izopropil-alkoholt tartalmaz.

Elemanalizis CísHuNsOsSixl /4C3H»O-ra:

számított: C: 47,47; H: 5,82; N: 17,57; S:

16,09%;

mért : C: 47,51; H: 6,21; N: 16,40; S: 15,97%.

10. példa

A 3— {2—f (5-dimetilaminometil-3-metil-2-furil)-metil-tio1-etilamino}-4-metilamino-1,2,5-tiadiazol-l,l,-dioxid előállítása (Oltalmi körön kívüli vegyület)

A. Az 5-dimetilaminometil-3-metil-2-furán-metanol előállítása

A J. Am. Chem. Soc., 72, 2195, 1950., közleményben megadottak szerint 3-metil-2-furfurilalkoholt állítunk elő. 11,2 g (0,1 mól) ilyen vegyületet, 12,23 g (0,15 mól) dimetilamin-hidrogén-klorid és 12 ml 37%-os, vizes formaldehidet (0,15 mól) egyesítünk, majd 2,5 órán át 5 ’C hőmérsékleten és azt követően egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 10 percen át gőzáramban melegítjük a reakcióelegyet, 12 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-karbonáttal lügosítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres oldatot vízmentesítjük, szűrjük, ée csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. A termék 0,05-0,08 Hgmm nyomáson 88-96 ’C hőmérsékleten forr.

B. A 2-((5-dimetilaminometil-3-metil-2-furil)-metil-tio 1-etilamin előáll!tása ml tömény hidrogén-klorid hoz 2,27 g (20,0- mM) 2-aminoetán-tiol-hidrogén-kloridot adunk, majd a jeges-sós fürdőben -10 ’C hőmérsékletre hűtött oldathoz cseppenként 3,38 g (20,0 mM), az A. lépés szerint előállított 5-dimetilaminometil-3-nie tíl-2-furán-me tanolt adunk. 15 percen ét keverjük a reakcióelegyet, majd egy éjszakán át 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni. 17 óra múltán vizes kálium-hidroxid-oldattal erősen lúgosra állítjuk be az oldal pH-ját, majd ötször metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a 4,16 g súlyú, 0,1 Hgmm nyomáson 110-120 ’C hőmérsékleten forró terméket, a

2-[{5-dimetilaminometil-3-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamint.

C. A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-3-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metilaminoI, 2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A fenti vegyület előállítására a metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot ekvimoláris mennyiségű, a B. lépés szerint előállított 2-[(5-dimetilamino-metil-3-metil~2-furil)-metil-tiol-etilani innal reagáltatjuk, majd az így kapott 3-(2—[(5—di— metilaminometil-3-metil-2-furil)-metil-tio]-etilaminoJ-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot fölős mennyiségű metil-aminnal reagáltatjuk.

II. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-4-metil-2-furil)-metil-tiol-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása (Oltalmi körön kívüli vegyület)

A. A 2-dimetilaminometil-3-metil-furén előállítása 200 ml metilén-kloridban 25,2 g (22,5 mM) 3-metil-2-furfurilalkoholt és 27,3 g (27,0 mM) trietil-amint oldunk, az oldatot jeges-sós fürdőben -15 ’C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként úgy adunk hozzá 18,0 ml (24,8 mM), 30 ml metilén-kloridban oldott tionil-kloridot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 és -15 ’C között maradjon. 15 perc múlva jeges vízhez öntjük a reakcióelegyet, és elkülönítjük a szerves oldószeres fázist.

400 ml vízmentes etanolban 137,0 g (3,04 mM) dimetil-amint oldunk, az oldatot C ’C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a fenti, 3-metil-2-klórmetil-furánt tartalmazó metilén-kloridos oldatot. 17 órán ét szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradókhoz 400 ml vizet adunk, pH-ját 40%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen bézikusra állítjuk be, és ötször metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 26,0 g, 20 Hgmm nyomáson 64-70 ’C hőmér14

-1427 sékleten, forró 2-dimetilaminometil-3-metil-furánt kapunk.

Az előállított vegyület szilikagél vékonyrétegkromatográfiás Ri-értóke (kloroform és metanol 85:15 arányú elegye) 0,50.

B. A 2-klórmetil-5-dimetilaminometil-4-metil-furén előállítása

250 ml kloroformban 6,5 g (37 mM), az A. lépés szerint előállított 2-dimetilaminometil-3-metil-furánt oldunk, az oldathoz 1,67 g (55,7 mM, paraformaldehidet és 312 mg cink-kloridot adunk, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben lassú ütemben hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át rajta. A keverést ezután két órán át folytatjuk, és ezt követően 1 órán ét folytatjuk a keverést. Ekkor 1,67 g (55,7 mM) paraformaldehidet adagolunk a reakcióelegyhez és 15 percen át, lassú ütemben hidrogén-klorid-gázt vezetünk át rajta. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 4,79 g előállítani kívánt anyagot kapunk. A termék állás közben kikristályosodik, a kristályos anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a C. lépésben.

Az előállított vegyület CDCb-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d:6,33 (b, ÍH); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).

C. A 2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furil)-metil-tiol-etilamin előállítása

773 mg (3,45 mM), a B. lépés során előállított 2-klórmetil-5-dimetilaminometil-4-metil-furánt 20 ml tömény hidrogén-kloridban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és 392 mg (3,45 mM) 2-amino-etántiol-hidrogénkloridot adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük a reakcióelegyet. 3 napon át 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, pH-ját 50%-os, vizes kéliumhidroxid-oldattal erősen bázikusra állítjuk be, vízzel hígítjuk, majd ötször metilénkloriddal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, vízmentesítjük, szűrjük és végül csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor olajos desztillációs maradékként megkapjuk a terméket.

Az előállított anyagot vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot forró izopropil-alkoholban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és a hidrogénklorid-só kikristályosítására töményítjük. A terméket izopropil-alkoholból újra kikristályosítjuk, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyület dihidrogén-klorid-sóját. A termék 185-190 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.

D. A 3-{2-[(5-dÍmetilaminometil-4-metil-228

-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metílamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1 ,-dioxidot metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz ekvimolárie mennyiségű, a C. lépésben előállított 2-((5-dimetilaminometíl-4-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamint adunk, majd az igy kapott 3-(2-( (5-dimetilaminometil-4-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot fölös mennyiségű metil-aminnal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet.

12. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-díoxid előállítása

A. A 3-[2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxj-l,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid előállítása 25 ml vízmentes metanolban 2,14 g (10,0 mM) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-elilamint oldunk, az oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben, 35 perc alatt 1,78 g (10,0 mM), 180 ml, jeges vízfürdőben 1 ’C hőmérsékletre hűtött vízmentes metanolban azuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz adjuk. 15 percen át 0 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, amiután megkapjuk a termék metanolos oldatát.

A termék szilikageles vékonyrétegkromatográfiás Rr-értéke 0,48 (diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye).

6,0 n hidrogén-klorid-oldattal savasra áll tjük be 2,0 ml fenti oldat pH-ját, majd melegítés nélkül, csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. Ily módon megkapjuk a termék hidrogén-kloridos sóját.

A vegyület DiO-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: d:6,45 (d, ÍH); 6,19 (d, ÍH); 4,14 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 3,64 (a, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).

B. A 3-(2-((5-dimetiIaminometil-2-furil)-metil-tio)-etilamino)-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid előállítása

Az A. reakciólépésben kapott termék metanolos oldatát jeges vízfürdőben 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd 25 ml vízmentes metanolban 2,10 g (52,5 mM) nátrium-hióroxic-darabkákat adunk hozzá. 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, a keverést 68 órán ét szobahőmérsékleten folytatjuk, majd ezt követően 6,0 n vizes hidrogén-klorid-oldattal pH-jál 8,75-re állítjuk be. 10 percen ét keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 95X-os etanolból kikristályoeítjuk, az így kapott nyersterméket metanolban oldjuk, a nátrium15

-1529 klorid eltávolítására szűrjük, a szürletet pedig 60 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és metanol elegyeivel, gradiens-elucióval végezzük. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután 3,19 g súlyú terméket kapunk. Ezt vizes metanolból kikristályositva megkapjuk a 109-122 ’C hőmérsékleten olvadó tiszta terméket.

Elemanalízis CuHieN«O«Sj-re:

számított: C: 41,61; H: 5,24; N: 16,17; S:

18,51%;

mért: C: 41,59; H: 5,32; N: 16,33; S:

18,18%.

13. példa

A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tia-diazol-1-oxid előállítása

A. A 3-f2-f(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio)-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml metanolban 3,30 g (15,4 mM) 2-f(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilaraint oldunk, az oldatot cseppenként, 14 perc alatt 2,50 g (15,4 mM), a 4. példa A. lépése szerint előállított 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid jegee vizes fürdőben 12-15 ’C hőmérsékletre hűtött és erőteljesen kevert szuezpenziöjához adjuk. 1,5 órán ót szobahőmérsékleten keverjük az oldatot, amiután megkapjuk a termék metanoloe oldatét.

B. A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása

Az A. lépés szerint előállított terméket metanolos oldatként jeges vízfürdőben 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, az oldathoz 8 percen át vízmentes metil-amint adunk. 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott sárga színű, olajos anyagot 55 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Az eluálás metilén-kloriddal és metanollal, gradienselucióval történik. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot dietil-éterrel hígítjuk; amiután megkapjuk a terméket. A szilárd halmazállapotú anyag súlya 2,32 g, amit szobahőmérsékleten, csökkentett nyomású térben foszfor-pentoxid felett 3 órán át szárítunk. A termék olvadáspontja 86-92 ’C.

Élemanalizis CuHjiNjOjSj-re:

számított: C: 45,46; H: 6,16; N: 20,39; S:

67%’ mért: C: 45,24; H: 6,24; N: 20,41; S:

18,90%.

14. példa

A 3-allilamino-4-{2-[(5-dimetilaminometil2-furil)-metil-tio)-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

200 ml metanolban részlegesen ezuezpendalunk 2,08 g (11,7 mM) 3,4-dimeloxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot, jeges vizes fürdőben 0 ’C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót, majd cseppenként, 45 perc alatt 30 ml metunolban oldva 2-f (5-dinietilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint adunk hozzá. Az adagolás befejezése után 10,5 ml allil— -amint adunk a reakcióelegyhez és 18 órán ót szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 120 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid-metanollal, gradiens-elucióval végezzük. Egyesítjük a megfeleld frakciókat, csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig izopropil-alkoholból kikriatályostítjuk. fgy megkapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 83-86 ’C.

A de-dimetil-szulfoxidban felvett mágneses magrezonancia-spektrum {100 MHz) szerint a vegyűlet 0,9 mól izopropil-alkoholt tartalmaz.

Elemanalízis CuHiaNaOsSaxO.gCjHsO-ra:

számított: C: 48,36; H: 6,92; N: 15,93; S:

14,58%;

mért: C: 48,46; H: 6,96; N: 16,13; S:

14,58%.

15. példa

A 3-metilamino-4-(2-[ (5-metilarainometil2-furil)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-1, l-dioxid és a

3,4-bisz-(2-[(5-metilaminometil-2-furil)me Lil-tiol-etilaminol-1,2,5 - tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A. A 3-metilamino-4-(2-[ (5-metilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-dioxid előállítása

210 ml metanolban 1,89 g (10,5 mM) 3,4—dimetoxi-1,2,5—tía-diazolt részlegesen szusz— pendálunk, 8 ’C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót, majd egy adagban 0,7 g (3,51 m), a 857.388. számú belga szabadalmi leírás szerint előállított és 21 ml metanolban oldott 2-f /5-metilaminometil-2-furil/-metil-tiol-etilamint adunk hozzá. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízfürdőben 1 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően 6 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta. 15 percen át keverjük az elegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 110 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, a gradiens-eluciót acetonitrillel kezdve

-1631 és acetonitril, metanol és jégecet 50:50:0,5 arányú elegyóvel folytatva végezzük. Az először eluálódó komponenst (R»'.0,50, szilikagél vékonyrétegkromatográfia, acetonitril, metanol és jégecet 50:50:1) tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiutón habos, desztillációs maradékként megkapjuk az 50-56 °C hőmérsékleten olvadó terméket.

A vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma szerint (100 MHz) d:6,20 <m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (β, 3H).

A spektrum szerint 0,2 mól metanol van jelen.

Elemanalizis CuHwNsOjSíxO^CHjOH-ra:

számított: C: 41,65; H: 5,65; N: 19,96; S:

18,28%;

mért: C: 41,98; H: 5,69; N: 19,54; S:

18,54%.

A mért érték 1,42% vízre korrigálva van.

B. A 3,4-bisz-{2-[(5-metilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

Az A. lépésben végzett kromatográfálás sorén lassabban eluálódó (Rf-érték 0,07; vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen, acetonitril, metanol és ecetsav 50:50:1 arányú elegye) komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk és a desztillációs maradékot 2,5 n nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát elegyével extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízmentesítjűk, csökkentett nyomóson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amikor olajos anyagként megkapjuk a terméket.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő d:6,22 (m, 4H); 3,82 (s, 4H) 3,65 (s, 4H); 3,50 (t, 4H); 2,72 (t, 4H); 2,30 (s, 6H).

16. példa

A 3-[4-(5-dimetilaminometil-2-furil)-butil-amino]-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

1,5 g (7,64 mM), a 4.128.658. számú amerikai szabadalmi leirás szerint előállított 4-{5-dimetilaminometil~2-furil)-butilamint 40 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot cseppenként 45 perc alatt, erőteljes keverés közben 1,36 g (7,64 mM), 200 ml vízmentes metanolban oldott és jeges vízfürdőben előzetesen 3 ’C hőmérsékletre hűtött 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxídhoz adjuk. 15 percen ót 3 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 10 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot pedig 60 g szilikagélből készüli oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanol-gradiens-elucióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük, ebből 2,16 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályosítva megkapjuk a 152-153 °C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt vegyületet.

Elemanalizis Ci«Hi3NsOjS-re:

számított: C: 49,25; H: 6,78; N: 20,51; S:

9,39%;

mért: C: 49,41; H: 6,87; N: 20,61; S:

9,28%.

17. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metjlamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A. A 3-metilamino-4-(2-merkapto-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolban 1,91 g (16,8 mM) 2aminoetén-tiol-hidrogénkloridot oldunk, az oldatot cseppenként 15 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 3,0 g (16,8 mM) előzőleg 250 ml, jeges vízben 1 ®C hőmérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 10 percen át 2-4 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, amjd 6 percen át vízmentes metilamint buborékoltatunk át rajta, hidegen. Ezt követően 30 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 45 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilénklorid-metanolos gradiens-elucióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, a desztillációs maradókként kapott 2,43 g súlyú terméket pedig vízmentes etanolból kikristályosítjuk. Etanolból végzett ismételt kikrístólyosítást követően megkapjuk a 259-260 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó előállítani szándékozott terméket.

Elemanalizis CsHioN^OsSí-re:

számított: C: 27,03; H: 4,54; N: 25,20%; mért: C: 27,13; II: 4,55; N: 24,86%.

B. A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)~metil -tio]-etÍlamino}-4-nietilamino-l,2,5-tiadiezol-l,l-dioxid előállítása ml tömény hidrogén-klorid bán 1,0 g (4,5 mM , az A. reakciólépés során előállított

3-metilamino-4-(2-merkapto-eti2-amino)-l,2,5tiadiazol-l,l-dioxidot és 0,82 g (4,5 mM), a J. Chem. Soc., 4728 1958. közlemény szerint előállított 5-dimetilaminometil-2-furán-me tanolt oldunk, a reakcióelegyet jeges vízfürdőben 2 órán át keverjük, majd 64 órán át 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően 23

-1733 órán át szobahőmérsékleten keverjük, melegítés nélkül, csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig víz és metilén-klorid elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját nátrium-bikarbonát-oldattal lúgosra állítjuk be, és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, telített vizes sóoldattal mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 25 g szilikagélből készült oszlopon metilón-klorid-metanolos gradienselucióval kromatografáljuk. Egyesitjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a terméket pedig metanolból kikristólyosítjuk. Az így kapott anyagot metanolból újra kikristályosítva megkapjuk az előállítani kivánt vegyületet.

Az előállított termék 92-96 ’C hőmérsékleten olvad.

18. példa

A 3-12-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A. A 3-metilamino-4-(2-merkapto-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml metanolban 2,04 g (18 mM) 2-aminoetán-tiolt (hidrogén-kloridból) oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben 2,92 g (18,0 mM), a 4. példa

A. lépése szerint előállított és előzetesen 150 ml, jeges vízfürdőben 3 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi1,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz adjuk. 10 perc múlva vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, 6 percen át, majd további 20 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 45 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilénklorid-metanolos gradiens-elucióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztillációval eltávolítjuk az oldószert. A

2,74 g súlyú desztillációs maradékot metanolból és ezután 95%-os etanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyület 191-193 ’C hőmérsékleten olvad.

B. A 3-(2í(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio)-elilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

Az A. lépésben előállított 3-metilamino-4-(2-merkapto-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot a 17, példa B. lépése szerint eljárva tömény hidrogén-klorid bán egy ekvivalens mennyiségű 5-dimetilaminometil-2-furán-metanollal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet, amely azonos a 13. példában előállított vegyülettel.

19. példa

A 3-(2-[{5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino}-4-dimelilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

200 ml metanolban 2,08 g (11,7 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, majd 6 ’C hőmérsékletre hűtjük a részleges szuszpenziót és cseppenként 45 perc alatt 2,5 g (11,7 mM), 50 ml metanolban oldott 2-f (5-dimet.ilaminometil-2-furil)-metiltiol-etilamint adunk hozzá. Az adagolás befejezése után 10 percen át vízmentes dimetilamint buborékoltatunk ót a reakcióelegyen, miközben hőmérsékletét 6 ’C-on tartjuk. 18 órán ét szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, csökkentett nyomáson desztilláljuk, majd a desztillációs maradékot 200 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilénklorid-raetanolos gradiens-elucióval.

Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot 75 g aluminium-oxidból készült oszlopon, metilén-klorid-metanoloe gradiens-elucióval kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat ós csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület 139-142 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanallzis CisHjíNsOjSj-re:

számított: C: 44,90; H: 6,46; N: 18,70; S: 17,12%;

mért: C: 44,77; H: 6,25; N: 18,89; S:

17,42%.

20. példa

A 3-(2-((2-guanidino-tiazoí-4-il)-raetil-tio l-etilamino}-4-me tilamino-1,2-5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolban 4,27 g (14,0 mM) 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-melil-tio]-eLilaminl oldunk (a dihidrogén-klorid-sót használjuk), az oldatot hozzáadjuk 2,50 g (14,0 mM), 250 ml metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz, miután az utóbbi oldatot 10 ’C hőmérsékletre hűtöttük és erőteljesen keverjük. 15 percen ét 10 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd hűtöfürdóben 1 ’C hőmérsékletre hűtjük és 10 percen ét vízmentes metil-amint buborókoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 60 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, metilénklorid-metanolos gradiens-elucióval. A 4,53 g terméket tartalmazó megfelelő frakciókat 80 g alumínium-oxidból készített oszlopon etil-acetát-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amikor habos desztillációs maradékot kapunk. Ezt metanolból kikristályosítva

-1835

2,38 g terméket kapunk.

Az előállított vegyület 196-198 ^eC hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanalizis CioHieNeOjS3-ra:

számított: C: 31,90; H: 4,28; H: 29,77; S:

25,55%;

mért: C: 31,85; H: 4,24; N: 29,79; S:

25,45%.

21. példa

A 3— í 2—[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-(2-propiníl)-aminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolban 3,42 g (11,2 mM; a dihidrogén-klorid-sóból) 2-í (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilaminl oldunk, az oldatot erőteljes keverés közben 2,0 g (11,2 mM), 200 ml 8 ’C hőmérsékletű metanolban oldott

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz adjuk. 15 percen ét 8-10 ’C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd jégfürdöben 1 ’C-ra hűtjük és 6,0 ml, 15 ml metanolban oldott 2-propiníl-amint adunk hozzá. Eltávolítjuk a jégfürdőt és 15 percen ét folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. A frakciók közül kettőből metanolos kristályosítást kővetően 1,74 g terméket kapunk. Ezt forró metanolban oldjuk, az oldatot Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük (hidegen), amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet.

A termék 176-178 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CuHi«Ne0iS3-ra:

számított: C: 35,99; H: 4,03; N: 27,98; S:

24,02%;

mért: C: 35,82; H: 4,12; N: 28,41; S:

24,28%.

22. példa

A 3—í 2—Γ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-me til-tiol-e tilamino)-4-metilaraino-1,2,5tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A Az N-karbofenoxi-N-metil-amino-acetonitril előállítása 1 liter metilén-kloridban 100 g (0,94 mól) metil-amino-acetonitrilt szuszpendálunk, jeges vízfürdőben lehűtjük a szuszpenziót és 260 ml (1,88 mól) trietil-amint és 155,0 g (0,99 mól), 500 ml metilén-kloridban oldott klórhangyasavas-fenilészlert adunk hozzá. 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott félszilárd terméket 1 liter dietil-éterben szuszpendáljuk és szűrjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a szűrletet, a desztillációs maradékként kapott olajos anyagot vákuumdesztillációnak vetjük alá. 0.25 Hgmm nyomáson 111-113 ’C hőmérsékleten forró termékként megkapjuk az előállítandó vegyületet. A termék súlya 123 g.

A CDCb-ben vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum (60 MHz) a következő: d: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).

B Az (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-tioacetamid előállítása

917 ml dimetil-formamidban (vízmentes) 131,0 g (0,69 mól), az A. lépés szerint előállított N-karbofenoxi-N-metil-amino-acetonitrilt és 57,1 g (0,71 mól) tio-acetemidot oldunk, az oldatot addig kezeljük gázalakú hidrogén-kloriddal, míg exoterm reakció nem zajlik le. Ezt követően 20 percen át gőzfürdőben hevítjük. Csökkentett nyomáson részlegesen bepóroljuk az elegyet az oldószer részbeni eltávolítására, majd pH-jét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosra állítjuk be- Ezt követően víz es éter elegyóvel extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Egyesítjük az éteres oldatokat, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentesítjük. Szűrés után desztillációval eltávolítjuk az oldószert, ara kor olajoa desztillációs maradékot kapunk. Ezl metil-ciklohexánnal kezeljük, amiután szilárd halmazálapotú terméket kapunk. Ezt izopropil-alkoholból kikristályosítva megkapjuk a 101-103 ’C hőmérsékleten olvadó, előállítandó vegyületet.

Elemanalizis CioHuNjOjS-re:

számított: C: 53,55; H: 5,40; N: 12,49; S:

14,30%;

mért: C: 53,65; H: 5,51; N: 12,69; S:

14/1%.

C. A 4-klórmetil-2-[(N-karbofenoxÍ-N-metilamino)-metil]-tiazol előállítása ml vízmentes metanolban 1,0 g (4,46 mM) (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-tioacetamidot és 0,36 ml (4,46 mM) vízmentes pirídint oldunk, lehűtjük az elegyet és 0,57 g (4,49 mM), 3 ml vízmentes etanolban oldott 1,3-diklór-propanont adunk hozzá. 1,5 órán ál vísszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd ezt követően csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az olajos desztillációs maradékot víz és éter elegyével extraháljuk. A v zes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Egyesítjük az óteres fázisokat, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentesítjük. Szűrést kővetően desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként, viszkózus olajos anyegként 1,02 g kívánt terméket kapunk.

Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,82 (szilikagél; diklór-metán és acetonitril 85:15 arányú elegye)

-1937

190659

A vegyület CDCh-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő (60 MHz): d: 7,16 (m, 6H); 4,77 (széles s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (széles s, 3H).

D. A 2-{2-[(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-metill-4-liazolil-metil-tio)-etilamin előállítása ml vízmentes etanolban 26,1 g (0,48 mól) nátrium-metoxidot oldunk, az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűljük és nitrogénatmoszféra alatt 27,6 g (0,24 mól) ciszteamin -hidrogénkloridot adunk hozzá. 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük a rakcióelegyet, majd 72,5 g (0,24 mól), 218 ml vízmentes etanolban oldott 4-klórmetil- 2-4 (N-karbofenoxi-N-raetil-amino)-metíll-tiazoIt adunk hozzá, 15 perc alatt. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ezt követően szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapoti olajos anyagot metilén-klorid és viz elegyével extrahéljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk, majd egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vízzel mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradókként 68,5 g súlyú olajos terméket kapunk. Ezt n-propanollal készített reakcióelegyben 23,6 g fumáreavval reagáltatjuk, amiután 47,0 g sót kapunk. A termeket vízmentes etanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítandó vegyület fumársavas sóját, amely 145-146 ’C hőmérsékleten olvad. Elemanalizis Ci»Hi9N30jS»xC«H»O«-re:

számított: C: 50,31; H: 5,11; N; 9,27; S: 14,14%;

mért : C: 50,02; H: 5,16; N: 9,47; S: 14,22%.

E. A 2-[ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-me til-tiol-etilamin előállítása.

ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,50 g (1,48 mM), a D. lépésben előállított 2- (2-{(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-metil]-4-tiazolil-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldathoz nitrogénalmoezféra alatt 0,17 g (4,48 mM) lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. További 10 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, majd 3 órán át folytatjuk a hevítést. 0,17 ml vizet, 0,17 ml, 15%-os vizes, nátrium-hidroxid-oldatol és 0,51 ml vizet adunk az elegyhez, majd Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, a szűrletet vizmentesitjük. Szűrés utón csökkentett nyomóson desztilláljuk az elegyet, az olajos desztillációs maradékot vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot dietil-éterrel hígítjuk és pH-ját vízmentes hidrogén-kloriddal savasra állítjuk be. Összegyűjtjük a termék higroszkópos hidrogén-klorid-sóját, és 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel mossuk, vízmentesítjük és szűrjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a szűrletet, amikor olajos maradékként (desztillációs) megkapjuk a 0,22 g (0,95 mM) súlyú ezabad bázist. Ezt 30 ml forró acetonitrilben 0,24 g (1,90 mM) vízmentes oxálsavval reagáltatjuk. Az elegyet forró vízmentes etanolból desztilláljuk, amiután megkapjuk az előállítandó vegyület bisz-oxalátját. Az előállított vegyület 168-171 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis C₉Hi7N3O«Six2CiHjO«-re:

számított: C: 37,95; H: 5,15; N: 10,21; S:

15,59%;

mért: C: 37,95; H: 5,04; N: 9,81; S:

15,27%.

F. A 3-í2-((2-dimetiLaminometil-4-tiazolil)-me til-tio 1-e tilamino) -4-metilamino-l ,2,5tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolban 0,74 g (4,17 mM) 3,4-dimetoxi-l,2-5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, 6 ’C hőmérsékletre hűljük a szuszpenzíót és ceeppenkénl, 45 perc alatt 0,96 g (4,17 mM), az E. lépés során előállított és oldott 2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tioj-elilamint adunk hozzá. így megkapjuk a 3-2-f (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)metil-tiol-etilamino-4-metoxi-l,2,5-tiadiBzolΤ,Ι-dioxidot. Az előállított vegyület szilikagél vékonyréteg kromatográfiás Rf-értéke 0,64 (metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegyével végezve a futtatást).

’C hőmérsékleten tartjuk az oldatot és 8 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 80 g szilikagélből készített oezlopon kromatografáljuk, metilón-kloríd-metanolos gradiene - elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és a maradékot 25 g alumínium-oxidból készített oszlopon metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. így 0,52 g termékhez jutunk. Ezt izopropil-alkohol és éter elegyéből kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. Ez 144-148 ’C hőmérsékleten olvad (habzik).

Elemanalizis CnlIaoNeOaSa-ra:

számított: C: 38,28; H: 5,35; N: 22,32; S:

25,55%;

mért: C: 37,89; H: 5,43; N: 22,19; S:

25,40%.

23. példa

A 3-{2-((2-dimetilaminometíl-4-liazolil)-me til-tio 1-e tilamino)-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítási».

A. Az N-karbetoxi-N-metil-amino-acotonitril előállítása

-2039 ml metilén-kloridban 2,0 g (18,8 mM) metilamino-acetonitril-hidrogénkloridot szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5,2 ml (37,6 mM) trietil-amint adunk. Jégfürdőben lehűtjük a kapott ezuezpenziót ée 30 perc alatt 2,14 g (19,8 mM), 10 ml metilén-kloridban oldott etil-kloroformétot adunk hozzá. 18 órán ét viaszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezt kővetően csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott félszilárd terméket dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot szűrjük, a szűrletet csökketett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos anyagként megkapjuk a terméket. A termék BÜlya 2,2 g;

5,2 Hgmm nyomáson 96-98 °C hőmérsékleten forr.

B. Az (N-karbetoxi-N-metil-araino)-tioacet amid előállítása

175 ml vízmentes dimetil-formamidban

9,8 g (6,9 mM), az A. lépés szerint előállított N-karbetoxi-N-metil-amino-acetonitrilt és

10,35 g (13,8 mM) tio-acetamidot oldunk, az oldaton addig vezetünk át vízmentes hidrogán-klorid-gázt, míg erőteljes exoterm reakció indul meg. Ezután 15 percen át gőzfürdőben melegítjük a reakcióelegyet. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lú- gosra állítjuk be az elegy pH-ját, majd éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az éteres oldatot, a desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot pedig vízzel mossuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután

2,5 g desztillációs maradékot kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből kikristályosítva 91-93 °C hőmérsékleten olvadó előállítandó vegyületet kapunk.

Elemanalizis CeHuNsChS-re:

számított: C: 40,89; H: 6,87; N: 15,96; S:

18,92%;

mért : C: 40,73; H: 6,85; N: 16,13; S: 18,86%.

C. A 2-f (N-karbetoxi-N-metil-amino)-metil]-4-karbetoxi-tíazol előállítása

180 ml vízmentes etanolban 30,7 g (0,17 mól), a B. lépés szerint előállított (N-karbetoxi-N-metil-amino)-tÍoacetamidot oldunk, az oldathoz 25,0 ml (0,20 mól), 130 ml vízmentes etanolban oldott etil-bróm-piruvátot adunk. 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a desztillációs maradékot éter és víz elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékul ként kapott olajat szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítve megkapjuk a terméket. Ennek szilikagél-vékonyróteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,50 (a futtatóelegy összetétele: metilén-klorid és acetonitril 85:15 arányú elegye).

A termék de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a kővetkező: d: 8,49 (b, IH); 4,79 (s, 2!1); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H>.

D. A 2-dimetilaminometil-4-hidroximetil-tiazol előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban

8,4 g (0,22 mól) litium-alumínium-hidridet szuszpendálunk, lehűtjük a szuszpenziót és 1 óra alatt 20,0 g (0,07 mól), a C. lépés szerint előállított és 160 ml vízmentes tetrahidro-furénban oldott 2-[(N-karbetoxi-N-metil-amino,-metil]-4-karbeloxi-tiazolt adunk hozzá. 8 órán át visszafoíyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük és nátrium-szulfáttal és 40%-os, vizes kálium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Szűrjük az elegyet, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos terméket kapunk.

Az előállított vegyület alumínium-oxidos vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,45 (a futtatást acetonitrillel végezzük).

A termék CDCb-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d: 7,17 (s, IH); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).

Ε. A 2-Γ (2-diinetilaminometil-4-liazolil)-metil-tio]-etilamin előállítása

A D. lépés szerint előállított 2-dimetilairinometil-4-hidroximetil-tiazolt tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott 2-dimetilaminomelil—4-klórmetiI-tiazolt ekvimoláris menynyiségű ciszteamin-hidrogénkloriddal és két ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk a 22. példa D. lépése szerint eljárva,; így megkapjuk a 2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil) -metil-tiol-etilamint.

F. A 3-Í2-Í (2-dinietilaminometil-4-tiazolil)-me Lil- tio ]-e lila minő )-4-me lilami no-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A 4. példa A. lépése szerint előállított

3,4-dinié toxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxidot metanolban szuszpendáljuk, és a fenti E. lépés szerint előállított, ekvimoláris mennyiségű 2-((2-d inelilaminome lil-4-tiazolil )-metil-tio 1-etil-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott 3-(2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tiol-etilamino)-4-me toxi-1,2,5-1 iád iazol-l-oxidol meül-aminnal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet.

-2141

24. példa

A 3-amino-4-{2-[ (2-guanidino-tiazol-4il)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxíd előállítása

4,0 g (13,0 mM) 2-[{2-gusnidino-4-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamin-dihidrogénkloridot

2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítünk, és etil-acetáttal extrahálunk. Az így kapott 2,75 g (11,9 mM) 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaraint 30 ml metanolban oldjuk és az oldatot 1 óra alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,12 g (11,9 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 220 ml metanollal készült és 0 °C hómérsékletre hűtött szuszpenziójához. 6 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, miközben hőmérsékletét 0 ’C-on tartjuk. Ezután 30 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést.

Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 120 g szilikagélből készített oszlopon metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a deeztillációs maradékot 40 g szilikagélből készült oszlopon újra kromatograféljuk metilén-klorid-metanol-eleggyel kivitelezett gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, csökkentett nyomáson desztilláljuk, szűrjük és erősen csökkentett nyotnéeú térben szárítjuk, fgy megkapjuk az előállítandó vegyületet, amely 134-149 ’C hőmérsékleten habzés közben olvad.

A termék de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: d: 7,16 (s, IH); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); a spektrum szerint 1,2 mól metanolt tartalmaz a termék. Elemanalizis CeHuNsOiSixl^CHiOH-ra:

számított: C: 30,56; H: 4,72; N: 27,95; S: 23,99%;

mért: C; 30,19; H: 4,32: N: 27,91; S:

24,71%.

A mért értéket 1,31% vízre számítottuk át.

25. példa

A 3-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etil-aminof-4-{2-hidroxietilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

200 ml vízmentes metanolban 2,05 g (11,5 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-di-oxidot szuszpendálunk, majd 3 ’C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót és erőteljes keverés közben, cseppenként, 30 perc alatt

3,5 g (11,5 mM; a dihidrogén-klorid-sóból), 40 ml vízmentes metanolban oldott 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamint adunk hozzá. 15 percen át 3 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 1,03 ml (17,3 mM), 10 ml metanolban oldott etanol-amint adunk hozzá gyors csepegtetéssel. Ezt követően 15 percen ét keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként (hab) megkapjuk a terméket. Ezt metanolból kikristályosítjuk. A kristályos anyagot metanolból még kétezer kikristályosítjuk, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. Olvadáspont: 115 ’C -hőmérsékleten átrendeződnek a kristályok, 175 ’C hőmérsékleten bomlik. Elemanalizis CuHisNeOiSj-ra:

számított; C; 32,50; H; 4,46; N: 27,57; S: 23,66%;

mért : C: 32,77; H: 4,21; N: 27,90; S:

24,39%.

A mórt értéket 3,85% víztartalomra korrigáltuk.

26. példa

A 3-|2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-hidrazino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot erőteljes keverés közben, cseppenként 45 perc alatt hozzáadjuk 2,0 g (11,2 mM) 250 ml metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz, jégfurdőben való hűtés közben. 15 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egy adagban

1,8 g (56,13 mM), 30 ml vízmentes metanolban oldott vízmentes hidrazint adunk hozzá. 30 percen át folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket kloroformmal extraháljuk, amikor szűrést követően elkülöníthetjük a 3,28 g súlyú és 170 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket.

27. példa

A 3-metilamino-4-f2-[ (2-piridil)-metil-tio]-etil-ammo}-l,2,5-tiadiazol~l,l~dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 3,5 g (10,6 mM; a dihidrogén-bromid-sót használjuk, a 779 775. számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2-í (2-piridil)-metil-tio]-etil—amint oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 200 ml vízmentes metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz, miközben jeges vízfürdőben 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. 15 percen át hidegen keverjük a szuszpenziót, majd 15 percen át vízmentes metil-amint buborókoltatunk át a reakcióelegyen. 45 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést,

-2243 majd csökkentett nyomáson desztilláljuk és a desztillációs maradékot metanolból kikriatályosltjuk. A kristályosítást metanolból még kétszer megismételjük, amiután megkapjuk a 168-171 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt vegyületet.

Elemanalizis CnHisNjOjSj-re:

számított: C: 42,15; H: 4,82; N: 22,35; S:

20,46%;

mért : C; 42,07; H: 4,75; N: 22,28; S: 20,73%.

28. példa

A 3-{2-[(5-dimetilarainometil-2-tienil)-metil-tiol-etil-araino)-4-metilaraino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása.

ml vízmentes metanolban 1,0 g (4,34 mM), a 867 105. számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tío]-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 35 perc alatt, keverés közben 0,77 g (4,34 mM), 150 ml vízmentes és jeges vízfürdőben 0-3 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz adjuk. Az adagolás befejezése után 10 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk ét a reakcióelegyen, majd 10 percen át folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon, acetonitril-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. A megfelelő frakciók egyesítését kővetően 1,0 g terméket kapunk. Ezt metanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet.

Az előállított anyag 60,5-66 ’C hőmérsékleten olvad.

29. példa

A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino}-4-etilamino-l,2,5-tia-diazol-l-oxid előállítása.

ml vízmentes metanolban 2,64 g (12,3 mM) 2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, keverés közben 2,0 g (12,3 mM), 75 ml, jeges vízfürdőben 8 ’C hőmérsékletre hűtött vízmentes metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tíadiazol-l-oxídhoz adjuk. 15 perc múlva 4,0 ml etil-amint adunk a reakcióelegyhez, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 55 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig éterrel kezeljük. Dekantélást követően friss éterrel extraháljuk a terméket, amiután 1,5 g 6874 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani szándékozott termékeket kapunk.

Elemanalizis CnHjjNeOjSj-re:

számított: C; 47,04; H: 6,48; N: 19,59; S:
17,94%;
mért: C: 46,54; H: 6,33;	N: 19,37; S:
17,96%.
A mért értéket 1,24% víz	jelenlétére

korrigáltuk.

30. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilaminol-4-propilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[(5-dimetüaminoetil-2-furil)-raetil-tíoj-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben 2,0 g (11,2 mM), 200 ml, jeges vízfürdóbenm 2 ’C hőmérsékletre hűtött vízmentes metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1— -dioxidhoz adjuk, 15 perc múlva egy adagban 4,0 ml propil-amint adunk a reakcióelegyhez és 30 percen át keverjük, szobahőmérsékleten. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 55 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradi^ ens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő· frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot éterrel kikristályosítjuk. így 3,7 g, 164-166 ’C hőmérsékleten olvadó előállítandó vegyületet kapunk.

Ez előállított vegyület de-dimetil-szulfoxídban vizsgált mágneses mag rezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 0,9 mól metanolt tartalmaz.

Elemanalízis CisHisNsOaSjxO^CHíO-ra:

számítolt: C: 45,86; H: 6,92; N: 16,82; S:

15,40%;

mért; C; 45,60; H: 6,93; N: 17,03; S:

15,47%.

31. példa

A 3-amino-4-{2-[(5-dimetilaminometil-2-f uril)-metil-tiol-etilamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása ml metanolban 3,3 g (15,4 mM) 2-í(5— - dimetilaminometil-2-furil)-metÍI-tioJ-etilaniÍnl cldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben 2,5 g (15,4 mM), ”5 ml, jeges vízfürdőben 8 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5t iád iazol- 1-oxid hoz adjuk. 1,5 óra múlva 8 percen át vízmentes ammóniát buborékoltaf.unk át a reakcióelegyen, majd 30 percen ét szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett íyomáeon desztilláljuk az elegyet, a desztll23

-2345 lációe maradékot 60 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-eluciével. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, desztilláljuk, a desztillációs maradékot acetonitrilből kikristályosltjuk. A kapott anyagot izopropil-alkoholból kikrietályosítva megkapjuk a 2,59 g súlyú, 139142 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt vegyületet.

Elemanalízis CnHiíNsOjSi-re:

számított: C: 43,75: H: 5,81; N: 21,26; S:

19,46%;

mért: C: 43,71: H: 6,05; N: 21,32; S:

19,51%.

32. példa

A 3-amino-4-{2-[ (5-dimetílaminometil-2-furil)-melil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,5 g (11,7 mM) 2-[{5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 45 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,08 g (11,8 mM), 200 ml jeges vízfürdőben 5 ’C hőmérsékletre hűtött vízmentes metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 30 perc múlva 10 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk ót a reakcióelegyen, majd 8 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot pedig 200 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 3,6 g terméket kapunk. Ezt metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet. Ez 156158 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CuHieNsOsSj-re:

számított: C: 41,72; H: 5,54; N: 20,28; S:

18,56%;

mért: C: 41,50; H: 5,52; N: 20,33; S:

18,74%.

33. példa

A 3-amino-4-{2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása.

.' ί 50 ml metanolban 6,08 g (20,0 mM; a dihidrogén-klorid-sót használjuk) 2-[(2-guani ' dino-tiazol-4-il)-metil-tio]-elilamint oldunk, ’ . az oldatot cseppenként, 45 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 3,24 g (20,0 mM), 150 ml metanolban 5 ’C hőmérsékleten oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 1,5 órán ót 5-10 ’C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 10 percen ót vízmentes ammóniát buborékoltatunk át rajta. 18 órán ét szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot 65 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot metanolból kikristályoeítjuk, amikor 4,16 g terméket kapunk. Ezt metanolból ismételten kikristályosítva megkapjuk az előállítandó vegyületet. Ez 1Ö7-170 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanalízis CíHuNeOSí-ra:

számított: C: 31,20 H: 4,07; N: 32,35; S:

27,26%;

mért: C: 30,39 H: 3,97; N: 32,25; S:

27,91%.

A mért értéket 0,48% viz jelenlétére számítva korrigáltuk.

A nyersterméket 95%-os metanolból kikristólyosltva megkapjuk a 136-138 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 3-amino-4-{2-[(2-guanldino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etil-amino)-|_f2,5-tiadiazol-l-oxidot monohidrátjeként.

r

Elemanalízis CsHnNeOSsxHjO-ra:

szállított: C: 29,66; H: 4,42; N: 30,75; S:

26,39%; _]( mért: C: 29,93; H: 4,42; N: 30,84; S:

26,58%. 7 ’

A termék szabad bázis mintáját 95%-os etanolban^ szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz ekvivalens mennyiségű 6 n hidrogén-kloridot adunk, majd a hidrogón-klorid-só elkülönítésére szűrjük a reakcióelegyet. Az előállított vegyület 200-201 ’C hőmérsékleten bomlás közben plyad.

Elemanalízis CaHisCINsOSa-ra:

számított: C: 28,23; H: 3,95; N: 19,26; Cl:

9,26%;

mért: C: 28,26; H: 3,83; N: 29,41; Cl:

9,53%.

A mért értéket 1,02%-os víz jelenlétét figyelembevéve korrigáltuk.

34. példa

A 3-benzilamino-4-{2-[ (5-dimetilaminometil-2-f uril)-metil-tiol-e tilaminol-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,4 g (11,2 mM) 2-[{5-dimetilaminomelil-2-furil)-metil-tio)-e lila mint oldunk, az oldatot cseppenként 35 perc alatt, erőteljes keverés közben 2,0 g (11,2 mM), 200 ml, jeges vízfürdőben 1-3 ’C hömreékletre hűtött, vízmentes metanolban oldott 3,4-dimeloxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz adjuk. 15 percen át 1-3 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd

1,8 g, (1,83 ml; 16,8 mM) benzil-amint adunk hozzá. 1 jórán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt kővetően csökken24

-2447 tett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot 50 g szílikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metÍlén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. A megfelelő frakciók egyesítése után 4,1 g terméket kapunk.

A nyersterméket először vizes metanolból, majd metanolból kikristályositjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet, amely 152 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

A termék de-diraetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma szerint 1,0 mól metanolt tartalmaz.

Elemanalizis CisHjsNsOaSjxCHeO-ra:

számított: C: 51,37; H: 6,25; N: 14,98%; mért: C: 51,51; H: 6,05; N: 14,78%.

35. példa

A 3-(2-[(3-dimetilaminometil-fenil)-metil-liol-etilamino)-4-raetilamino-l,2,5-tiadizol-l.l-dioxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,51 g (11,2 mM), a 867 106. számú belga szabadalmi leirás szerint előállított 2-[(3-dimetilaminometil-feni])-metil-tio]-eti]amint oldunk, az oldatot ceeppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,0 g (11,2 mM) 200 ml vízmentes, jeges vízfürdőben 2 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 15 percen ét 2-5 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 10 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk ét rajta. Ezt követően 30 percen ót szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 60 g szílikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, amiutón 2,96 g terméket kapunk. Ezt acetonítrilből, majd metanolból kikristályositva megkapjuk a 153-158 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt vegyülett.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma szerint 0,6 mól metanolt tartalmaz.

Elemanalízis Ci5H₂3NsOjS2xO,6CH4O-ra:

számított: C: 48,20; H: 6,59; N: 18,02; S:

16,49%;

mért: C: 47,99; H: 6,78; N: 17,81; S:

16,09%.

36. példa

A 3-amino-4-{2-[ (3-dimelilamiriometil-fenil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol1-oxid előállítása ml vízmentes metanolban 2,77 g (12,3 mM) 2-Γ (3-dimetilaminometil-fenil)-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,0 g (12,3 mM), 100 ml vízmentes, jeges vízfürdőben 5 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxidhoz. Az adagolás befejezése után 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük és 8 napon át vízmentes ammóniái buborákollatunk át rajta. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 55 g szílikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilón-klorid-metanolos gradiens-elucióval. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat ós a terméket acetonitriíből kikristályosítjuk. Az így kapott 3,0 g terméket acetonból újra kikristályositva megkapjuk az előállítadó vegyületet, ami 122-125 ’C hőmérsékleten olvad.

Elsmanalízis Ci«HnNsOSi-re:

számított: C: 49,53; H: 6,23; N: 20,63; S:

18,89%;

mért: C: 49,18; H: 6,08; N: 20,93; S:

19,25%.

37. példa

A 3-{2-Γ(5-dimetilannnometil-2-tienil)-metil-lioI-etilamino)-4-metilaraino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml vízmentes metanolban 1,5 g (6,5 mM) 2-r(5-dÍmetilerninometil-2-tienil)-metil-tiol-etílamint oldunk, az oldatot cseppenként 45 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 1,06 g (6,5 mM), 150 ml vízmentes, jeges vízfürdőben 3 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-diadiazol-l-oxidhoz. 15 percen át 3 ’C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 5 percen ót vízmentes metil-amint buborókoltatunk át rajta. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 75 g szílikagélből készített oszlopon kromatografáljuk acetonilril-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, majd acetonitrilből kikristályosí'.juk a terméket. Ezt acetonitrilből újra kikristályosítva megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet, ami 98,5-102 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis Ci3HjiNsOS3-ra:

számított: C: 43,42; H: 5,89; N: 19,48; S:

26,76%;

mért: C: 43,70; H: 5,58; N: 19,71; S:

26,79%.

38. példa

A 3-amino-4-[ 4-(5-dimetilaniinomolil-2-furil)-butil-aminol-l,2,5-tiadiozol-l,l-dioxid előállítása

-2549 ml vízmentes metanolban 1,61 g (8,2 mM) 4-(5-dimetilamio-metil-2-furil)-buti]amint oldunk, az oldatot cseppenként 35 perc alatt hozzáadjuk erőteljes keverés közben 1,46 g (8,2 mM), 150 ml vízmentes, jeges vízfürdőben 0-3 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban ezuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 15 perc múlva 5 percen ál vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen át keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztilláiós maradékot 60 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanolos gradiens-elucióval.

Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,68 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályositva megkapjuk a 154-156 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvadó előállítani kívánt termékeket.

Elemanalízis CiaHaiNsOsS-re:

számított.· C: 47,69; H: 6,47; N: 21,39; S:

9,80%;

mért : C: 47,73; H: 6,28; N: 21,43; S: 9,84%.

39. példa

A 3-amino-4-{2-((2-dimetilaminometil-4-tiazolil)~metil-tioj-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása .

ml vízmentes metanolban 0,9 g (3,89 mM) 2-f (2-dimetilaininometil-4-tiazolil)roetil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 40 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 0,69 g (3,89 mM), 70 ml, 8 ’C hőmérsékletre hütött metanolban ezuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 8 percen át vízmentes ammóniát buborókoltatunk át a reakcióelegyen, majd 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 150 g szilikagélből készített oszlopon, acetonitril-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, amikor ^desztillációs maradékként 0,66 g terméket kapunk. Ezt a habos anyagot 2-propanolban oldjuk, az oldatot desztilláljuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet, amely 60-65 ’C hőmérsékleten olvad.

A vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 0,15 mól 2-propanolt tartalmaz.

Elemanalízis CuHieNeSjOixO.lSCjHsO-ra:

számított: C: 37,02; H: 5,21; N: 22,62; S:

25,89%;

mért: C: 36,75; H: 5,13; N: 21,75; S:

25,03%.

A mért értéket 2,79% víz jelenlétére módosítottuk.

40. pólda

A 3-(2-( (2-guanidino-tiazol-5-il)-metilliol-etilaminol-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítására

A. Az etil-2-guanidino-5-tiazol-karboxiláthidrogénklorid előállítása

3,5 liter vízmentes etanolban 117 g (0,99 mól) amidino-tio-karbamidot és 150 g (1,0 mól) etil-oc-klór-cc-formil-acetátot oldunk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 1 órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd 20,0 g (0,13 mól) etil-oc-klór-oc-formil-acetátol adagolunk a reakcióelegyhez és egy óra múlva további 20,0 g etil-oc-klór-«c-formil-acetátot adagolunk. 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradókhoz 1,5 1 acetont adunk, szűrjük, amiután 103 g terméket kapunk. Ezt 2-propanolböl kikristályoBÍtva megkapjuk az előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyülel 204-206 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CjHnClNíOjS-re:

számított: C: 33,53; H: 4,43; N: 22,35; Cl: 13,97; S: 12,79%;

mért: C: 33,38; H: 4,40;'N: 22,54; Cl:

13,97; S: 12,92%.

Β. Λ 2-guanidino-5-hidroximetil-tiazol előállítása ml tetrahídrofuránban 0,46 g (12,1 mM) lítium-aluniínium-hídridet szuszpendálunk, jeges vízfürdőben lehűljük a szuszpenzíót és 1,0 g (3,99 mM), az A. lépés szerint előállított etil-2-guanidino-5-tíazol-karboxilát-hidrogén-kloridot adunk hozzá. 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd lehűljük, 0,46 ml víz, 0,46 ml 15%-os, vizes, nátrium-hidroxid-oldat és 1,38 ml víz adagolásával megbontjuk, majd szűrjük. A szürletet vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 0,61 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályositva megkapjuk a 168—170 ’C hőmérsékleten olvadó előállítandó terméket.

Elemanalízis CsHeNiOS-re:

számított: C: 34,87; H: 4,68; N: 32,54; S:

18,62%;

mért: C: 34,55; H: 4,52; N: 32,63; S:

18,54%.

C. A 2-[(2-guanidino-tiazol-5-il)-metil-tiol-elilamin előállítása ml tömény hidrogén—kloridban 10,6 g (9,3 mM) ciszte-amin-hidrogén-kloridoL és 16,0 g (9,3 mM), a B. lépés szerint előállított 2-guanidino-5-hidroximetil-tiazolt oldunk, az

-2651 elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Ezután lehűtjük, 40%-os, vlzeB nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be a pH-jét és szűrjük, amiután 15 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikriatályosítva megkapjuk az előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyület 150-153 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CiHuNsSi-re:

számított: C: 36,34; H: 5,66; N: 30,27; S: 27,72%;

mért: C: 36,29; H: 5,70; N: 30,40; S:

27,64%.

D. A 3-(2-[(2-guanidino-tiazol-5-il)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolban 2,0 g (8,64 mM), a C.

lépés szerint előállított 2-[(2-guanidino-tiazol-5-il)-metil-tio]-etiolamint oldunk, az oldatot cseppenként 40 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 1,54 g (8,64 mM) 160 ml, jégfürdőben 8 °C hőmérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol—1,1-dioxidhoz. 8 °C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet 8 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. A desztillációs maradékot 175 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 1,3 g terméket kapunk. Ezt metanolból kikristélyosítva megkapjuk az előállítandó terméket.

Az előállított vegyület 225-226 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CioHieN«OjS3-ra:

számított: C: 31,90; H: 4,28; N: 29,76: S: 25,55%;

mért: C: 32,07; H: 4,14; N: 29,91; S:

25,60%.

41.példa

A 3-amino-4-{2-[(2-guanidino-tiazol-5-il)-metíl-tio]-etilaraino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml metanolban 3,0 g (13,0 mM) a 40. példa C. lépése szerint előállított 2-[(2-guanidino-tiazol-5-il)-metil-tio]-etil-amint oldunk, az oldatot cseppenként 40 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,1 g (13,0 mM), 200 ml 8 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxidhoz. 8 percen ét vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 225 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 3,6 g előállítandó vegyületet kapunk.

Az előállított vegyület 85-132 ’C hőmérsékleten olvad; d»-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 0,3 mól acetonitrilt tartalmaz.

Eiemanalizis C»Hi«NsOSjxO,3CaH3N-re:

számított: C: 32,24; H: 4,22; N: 32,41; S:

26,71%;

mórt: C: 32,63; H: 4,33; N: 32,55; S:

26,62%.

A mórt értéket 1,84% víz jelenlétére számítva módosítottuk.

42. példa

A 3-ciklopropilamino-4-[2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 8. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-prop.nilamin helyett ekvimoláris mennyiségű ciklopropilamint használunk, és a terméket metanolból kristályosítjuk ki. A terméket izopropil-alkoholból kikristélyosítva 3,5 g előállítandó vegyületet .kapunk.

Az előállított vegyület 194-195 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad; de-dimetilszulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 1,0 mól izopropil-alkoholt tartalmaz.

Elemanalizis CisHirfJsOaSaxCaHeO-ra:

számított: C: 48,52; H: 7,01; N: 15,72%; mért: C: 48,36; H: 6,95; N: 14,87%.

43. példa

A 3-ciklopropÍlmelilamino-4-(2-í (5-dimetilaminome til-2-furil) -me til-tiol-e tilamino)-l ,2^5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A 8. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-propinilamin helyett ekvimoláris mennyiségű ciklopropil-metilamint használunk, és a terméket metanolból kristályosítjuk ki.

A terméket metanolból újból kikristályosítva 1,6 g, 86-89 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvadó előállítandó vegyületet kapunk.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses mngrezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 1,25 mól metanolt tartalmaz.

Elemanalizis CieHisNsCbSjxl ,25CH»O-ra:

számított: C: 47,14; H: 6,88; N: 15,93%; mért: C: 47,40; H: 6,49: N: 15,77%.

A mért értéket 0,68% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

-2753

44. példa

A 3- {2- [ (5-dimetilaminome til—2— f u r il) -metil- tio ] -etilamino) -4-mor f olino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 19. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dimetil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű morfolinl használunk. Oszlopkromatografiálást követően izopropil-alkoholból kristályosltjuk ki a terméket. Az elegyet Skellysolve B-vel hígítjuk és szűrjük, amiutén megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet, amely 122-127 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalíze CieHasNsOíSa-re:

számítolt: C: 46,24; H: 6,06; N: 16,86%; mért: C: 45,82; H: 6,06; N: 16,62%.

A mórt értéket 0,61% vízre számítva korrigáltuk.

45. példa

A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilan>ino)-4-(metoxietil-amino)-1,2,5-tiadiazol-l ,1-dioxid előállítása

A 8. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-propinilamin helyett ekvimoláris mennyiségű 2-metoxi-etilamint használunk. Az oszlopkromalografálás után kapott terméket izopropil-alkohollal kezeljük, desztilláljuk az elegyet, majd a közel száraz desztillációs maradékot lehűtjük, amikor 3,79 g terméket kapunk. Ezt izopropil-alkoholból kikristályosítva megkapjuk az 56-58 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-epektruma (100 MHz) szerint 0,6 mól izopropil-alkoholt tartalmaz.

Elemanalizis CisHasNjO«SjxO,6C3HaO-ra:

számított: C: 45,90; H: 6,83; N: 15,93%; mórt: C: 45,50; H: 6,72; N: 15,63%.

A mórt értéket 0,74% vízre számítva korrigáltuk.

46. példa

A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-pirrolidino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 19. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dimetil-amin helyett ekvimolárie mennyiségű pirrolidint használunk. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a nyers reakcióelegyet, a desztillációs maradékot izopropil-alkohollal extraháljuk és szűrjük, amiután megkapjuk a

3,9 g súlyú, 151-152 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt termeket.

Elemanalizis CuHasNsOsSa-re:

számított: C: 48,09; H: 6,31; N: 17,53%; mért: C: 48,00; H: 6,10; N: 17,71%.

47. példa

A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-piperidino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 19. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dimelilamin helyett ekvimolárie mennyiségű piperidint használunk. A kromatografálást kővetően 3,8 g terméket kapunk. Ezt forró vizes etanolból kikristélyosítjuk, amikor megkapjuk a 106-108 ’C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt termeket.

Elemanalizis CiaHasNsCbSa-re:

számított: C: 49,37; H: 6,58; N: 16,94%. mórt: C: 49,17; H: 6,52; N: 17,14%.

A mért értéket 0,2% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

48. példa

A 3-butilamino-4-(2-[ (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 8. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-propinilamin helyett ekvimoláris mennyiségű bulilaminl használunk. A nyersterméket háromszor kromatografáljuk, a terméket 3,5 órán át erősen csökkentett nyomású térben hevítve szárítjuk, amiután enyhén gumiszerű anyagként megkapjuk az 1,81 g súlyú terméket.

Elemanalizis CieHaaNsCbSa-re:

számított: C: 47,86; H: 6,78; N: 17,44%; mért: C: 47,60; H: 6,81; N: 17,81%.

A mért értékel 1,34% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

49. példa κ

A 3-(2-í (5-dimetiIaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-[(2-piridil)-metilamino 1-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása A 8. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-propinilamin helyett ekvimoláris mennyiségű 2-aininometil-piridint használunk. Az oszlopkromatografálást kővetően egyesítjük a megfelelő frakciókat, amiből 3,9 g terméket kapunk. Ezt izopropil-alkoholból kétszer kikristályosítjuk, amiután megkapjuk a 43-45 ’C hőmérsékleten előállítandó terméket.

Egy mintát vízmentes etanolból kikristályosítunk és a szilárd halmazállapotú anyagot 6 órán ét csökkentett nyomású térben

-2855 hevítjük 60 °C hőmérsékleten, amikor olvadékot kapunk. Az olvadékot forró izopropil-alkoholban oldjuk, szobahőmérsékleten szűrve összegyűjtjük és erősen csökkentett nyomású térben szárítjuk, amikor megkapjuk a 45-47 °C hőmérsékleten olvadó előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) szerint 1,25 mól izopropil-alkoholt lartalamz.

Elemanalizis CieHuNeOaSjxl ,25C3HeO-ra:

számított: C: 51,05; H: 6,70; N: 16,42%; mért: C; 51,08: H: 6,32; N: 16,03%.

A mért értéket 0,68% víztartalomra számítva korrigáltuk.

50. példa

A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-hidroxiamino-l,2,5- tiad íazol-1,1 -dioxid előállító sa A 8. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 2propinil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű hidroxil-amint használunk. Az olajos, nyers reakcióterméket addig hevítjük visszafolyató hűtő alatt, míg a termék teljes egészben kikristályosodik. Ezután szűrjük és szárítjuk, amiután 2,59 g előállítandó terméket kapunk, amely 203-205 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalizis CiiHisNsOtSz-re:

számított: C: 39,87; H: 5,30; N: 19,38; S;

17,74%;

mért ; C: 39,53; H: 5,04; N: 19,61; S:

17,62%.

sítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk, a kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, amikor 2,13 g súlyú terméket kapunk. Az előállított vegyület 136-139 ’C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis CnHíjNsOsSj-re:

számított: C: 55,89: 11: 8,79; N: 13,58; S: 12,43%;

mért: C: 56,16; H: 8,57; N: 13,38; S:

12,61%.

52. példa

A 3-[2-[(5-dimetilaminometil-2-furíl)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxiamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A 8. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 2propinil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű metoxi-amint használunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt kristályos termék keletkezik. Lehűtjük az oldatot, szűrjük és az elkülönített szilárd halmazállapotú anyagot szárítjuk, amikor 3,8 g előállítani szándékozott terméket kapunk.

Az előállított vegyület 224-226 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanalízis CnHnNsOíSa-re:

számított: C: 41,59; H: 5,64; N: 18,65; S: 17.08%;

mért: C: 41,25; H: 5,54; N: 18,50; S:

17.16%.

A mért értéket 0,79% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

51. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-dodecilamino-l,2,5-liadiazol-1,1-dioxid előállítása ml metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[ (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,0 g (11,2 mM), 200 ml lehűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 15 percen át 2-5 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egy adagban

4,15 g (22,4 mM), 25 ml metanolban oldott dodecil-amint adunk hozzá. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ezt követően szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot 60 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, desztilláljuk, a desztillációs maradékot 60 g szilikagélből készült oszlopon újra kromatografáljuk, acetonitril-metanolos gradiens elucióval eluálva a terméket. Egye53. példa

A 3-(2-((5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tiol-e tilamino 1-4-propilamino-1,2,5-tindinzol-1,1-dioxid előállítása

A 28. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű propil-amint használunk. Kromatografálást követően

3,5 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályosítva megkapjuk az előállítani szándékozott vegyületel.

Az előállított vegyület 194-196 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanalízis CisHjsNsOjSs-ra:

számított: C: 44,64; H: 6,24; N: 17,35; S: 23,84%;

mért: C: 44,66; H: 6,02; N: 17,88; S:

23,87%.

54. példa

A 3-amino-4-|2-[(5-dimetilaminomelil-2- tienil)-metil- tio 1-e tilamino)-1.2,5-tiadia29

-2957 zol-l-oxid előállítása ml metanolban 2,84 g (12,3 mM) 2-[ (5-dimetilaminometil-2-tieml)-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként, 35 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,0 g (12,3 mM) 200 ml, jégfürdőben 3 °C hőmérsékletre hütött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 5 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át rajta. Ezt követően csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 60 g szilikagélből készített oszlopon metilénklorid-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, amikből 1,73 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályositva megkapjuk az előállítani szándékozott terméket.

Az előállított vegyület 149-152 °C hőmérsékleten olvad (bomlik).

55. példa

A 3-(2-( (5-dimetilaminoraetil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino)-4-[(3-piridil)-raetilaminol-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid előállítása

A 28. példában ismertetett eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ekvimolárie mennyiségű 3aminometil-piridint használunk. Az oszlopkromatográfiás lépést követően egyesítjük a megfelelő frakciókat, amiután olajos anyagként 3,10 g terméket kapunk. Ezt fölös mennyiségű 5%-os hidrogén-klorid-oldatban feloldjuk, az oldatot desztilláljuk, a desztillációs maradékot izopropil-alkohollal kezeljük, amiután szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt 95%-os, vizes etanolból kikristályositva megkapjuk az előállítani kívánt terméket.

Az előállított vegyület 143-146,5 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CieHjeCIaNeChSj-ra:

számított: C: 41,13; H: 4,99: N: 15,99; S: 18,30%;

mért : C: 41,25; H: 4,90; N: 16,18; S:

18,52%.

56. példa

A 3-amino-4-(2-[(5-dimetilaminometil-2- tienil)-metil-tio]-e tilamino 1-1,2,5-tíadiazol-1,1-dioxid előállítása ml metanolban 2,0 g (8,68 mM) 2-Γ (5dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 35 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,55 g (8,68 mM), 200 ml, jeges vízfürdőben 3 °C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 10 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, amikor 3,3 g előállítani szándékozott, vegyületet kapunk.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: d: 6,88 (d, ÍH); 6,78 (d,lH); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H); A spektrum szerint a termék 2/3 mól metanolt tartalmaz.

57. példa

A 3-benzilamino-4-(2-( (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilaniino)-l ,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A 28. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ezúttal benzil-aminl használunk. A terméket a reakcióelegy csökkentett nyomáson való desztillációjával kapjuk meg. Ezt aktív szénnel kezeljük, és metanolból kikristályosítjuk; amikor megkapjuk a 2,63 g előállítandó vegyületet. Az előállított vegyület 20-3205,5 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanlízis CieHasNsOjSj-ra:

57. ámltott: C: 50,53; H: 5,58; N: 15,51; S: 21,30%;

mért: C: 50,79; H: 5,34; N: 15,78; S:

20,94%.

58. példa

A 3-r3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)-propilaminol-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,ldioxid előállítási!

inl metanolban 2,73 g (14,0 mM), a 867.106. számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 3-(3-dimetilaminometil-fenoxi]propil-amint oldunk, az oldatot cseppenként, 60 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,5 g (14,0 mM) 250 ml, jeges vízfürdőben 4 °C hőmérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 10 percen át vízmentes metíl-emint buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot pedig 75 g szilikagélből készített oszlopon, metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot npropanolban oldjuk és ekvivalens mennyiségű hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, a termék hidrogén-klorid-só jé nak előállítására.

-30Az így kapott anyagot vizes etanolból kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyület hidrogón-klorid-sóját.

Az előállított vegyület 140-145 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CisíIuClNaCbS-re:

számított: C: 46,20; H: 6,20; N: 17,96; S: 8,22; Cl: 9,09%;

mórt: C: 46,21; H: 6,06; N: 18,24; S:

8,38; Cl: 9,05%.

59. példa

A 3-{2-[ (2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A. Az 5-karbetoxi-2-í (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-metil]-liazol előállítása

270 ml 1,2-diklór-etónban 46,7 g (0,21 mól) (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-tio -acetamidot és 30,0 g (0,20 mól) etil-cc-formil-oc-klór-acetátot oldunk, majd 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. További 3,0 g (0,02 mól) etil-oc-formil-oc-klór-acetátot adunk az elegyhez, és 1,5 órán át folytatjuk a hevítést. 2x300 ml hideg, 5%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk az elegyet, majd 2x300 ml vízzel mossuk, és ezt követően nátrium-szulfáttal vizmentesítjük. Desztillációt kővetően lassan kikristályosodó olajos desztillációs maradékként megkapjuk a terméket. Ezt 2-propanolból kikrietályosítjuk, amikor 26 g előállítani kívánt vegyületet kapunk.

Az előállított vegyület 81-83 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CuHieNiOíS-re:

számított: C: 56,24; H: 5,03; N: 8,74; S: 10,01%;

mért: C: 56,48; H: 4,97; N: 8,54; S:

10,17%.

B. Az 5-hidroxiraetil-2-dlmetilaminometil-tiazol előállítása

544 ml vízmentes tetrahidro-furánhoz

19,8 g ((0,62 mól), az A. lépée szerint előállított 5-karbetoxi-2-[ (N-karbofenoxi-N-metilamino)-metil]-tiazolt és 6,12 g (0,16 mól) lítium- alumínium-hidridet adunk, majd 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a szuszpenziót. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és megbontjuk, majd Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, ós a szürletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradókot 80 ml 3 n hidrogén-kloridban oldjuk és éterrel extraháljuk.A vizes fázis pH-ját 8-ra állítjuk be, és raetilén-kloriddal extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vizmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillált' 60 cica maradékként 6,0 g olajos terméket kapunk.

Az előállított vegyület CDCh-ban vizsgáit mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: á: 7,50 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (a, 6H).

C. Az 5-klórraetil-2-dimetilaminometil-tiazolhidrogénklorid előállítása

300 ml metilén-kloridban 8,9 g (52,0 mM), a B. lépés szerint előállított 5-hidroximetil-2-dimetilarainometil-tiazolt oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és cseppenként 27,4 g (0,16 mól) tionil-kloridct adunk hozzá. 2 órán ét visszafolyató hűtő alatt hevítjük a reakcióelegyet, majd lehűtjük ós csökkentett nyomáson desztilláljuk. Deeztillációs maradókként 12,3 g terméket kapunk. Ezt acetonitrilből kikristólyoeltva megkapjuk az előállítani szándékozott terméket.

Az előállított vegyület 143-144 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CiHuCbNíS-re:

számított: C: 37,01; H: 5,32; N: 12,33; Cl: 31,63%;

mért : C: 36,88; H: 5,11; N: 12,14; Cl: 31,65%.

A mórt értéket 0,91% víz jelenlétére számítva módosítottuk.

D. A 2-f (2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-metil-tio]-etilamin előállítása

2,5 ml tömény hidrogén-kloridban 0,2 g (1,76 mM), ciszleamin-hidrogén-kloridol és 0,4 g (1,76 mM), a C. lépésben megadottak szerint előállított 5-klórmetil-2-dimetilaminometil-tiazol-hidrogénkloridot oldunk, majd 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben hevítjük a reakcióelegyet. 2 óra múlva csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradék pH-ját 40%-os, vizes nótrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be. Met il-acetáttal extraháljuk a vizes fázist, majd > lkülön!tjük a szerves oldószeres oldatot éa vízmentesítjük, szűrjük, majd desztilláljuk. Desztillációs maradékként 0,3 g olajos terméket kapunk.

Az előállított vegyület CDCb-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma Í60 MHz) a következő: 7,50 (s,lH); 3,95 (s,

2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H); 2,40 (s, 6H); 1,85 (s, 2H).

E. A 3-{2-f(2-dimotilaminometii-tiazol-5-il)-!netil-tiol-etilainino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1, 1-d ioxid előállítása ml metanolban 1,55 g (6,7 mM), a D. lépésben megadottak szerint előállított 2-f (2-dimetilaminome til-tiazol-5-il)-metil-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként, 40 perc alatt hozzáadjuk 1,19 g (6,7 mM) 130 ml,

-316 1 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban részlegesen szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz. Az adagolás befejezését kővetően 8 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 150 g szilikagélből készített oszlopon kromatografájluk acetonitril-metanolos gradiens-elucióval.

Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 1,05 g terméket kapunk. Ezt 2-propanolból kikristályoeítva megkapjuk az előállítani kivánt vegyületet.

Az előállított vegyület 170-172 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CnHjoN»OjS3-ra:

számított: C: 38,28; H: 5,36; N: 22,33; S: 25,56%;

mért: C: 38,31; JI: 5,32; N: 22,13; S:

25,96%.

60. példa

A 3-{2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A 20. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadíazol-l,l-dioxid helyett a megfelelő -1-oxid ekvimoláris mennyiségét használjuk. Az oszlopkromatografálást követően egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 4,5 g terméket kapunk. Ezt vízmentes etanolból kikristályoeítva 3,05 g 175-177 ’C hőmérsékleten olvadó vegyületet kapunk. Elemanalízis CjoHieNeOSs-ra:

számított: C: 33,32; H: 4,47; N: 31,09; S: 26,68%;

mért: C: 33,10; H: 4,42; N: 31,00; S:

26,51%.

61. példa /

A 3-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-raetil-tiol-etilamino)-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása ml metanolban 4,15 g (17,9 mM) 2[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-met.il-tiol-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 2,91 g (17,9 mM), 350 ml, jeges vízfürdőben hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid hoz. Ezután

3,58 g (89,5 mM), metanolban szuszpendált nátrium-hidroxid-szemcséket adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 14,9 ml (89,5 mM), 6,0 n vizes hidrogón-klorid-oldattal semlegesítjük az elegyet, majd 10 perc múlva csökkentett nyomáson desztilláljuk. A szilárd desztillációs maradékol 2 órán át szobahőmérsékleten ml vízzel kezeljük, majd szűrjük, a termékelkülönitésre. Ezt vízből kikristályoeítva megkapjuk a vegyületet.

Az előállított termék 148-151 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis CeHnNTOjSj-ra:

számított: C: 31,11; H: 3,77; N: 28,22; S: 27,69%;

mért: C: 30,95; H: 3,76; N: 28,27; S:

28,11%.

62. példa

A 3-amino—4-{2-f 2-(2-metil—guanidino) — tiazol-4-il-metil-tiol-e tilamino)-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid előállítása

A. A 2-{[2-(2-metil-guanidino)-tiazol-4-ilJ-me til- tio )-etilamin elóá Ilitása ml tömény hidrogén-kloridban 1,89 g (16,6 mM) ciszteamin-hidrogén-kloridot és 4,0 g (16,6 mM), (N-metil-amidino)-tiokarbamidból és l,3-diklór-2-propanonból előállított 2-{2-melil-guanidino)-4-klórmetil-tiazol-hidrogén-kloridot oldunk, az elegyet olajfürdőben 100 ’C hőmérsékleten hevítjük. 2 óra múlva csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradék pH-ját 40%-os, vizes nátriumhidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be. A vizes fáziet többször metil-acetátlal extraháljuk, majd vízmentesítjük a szerves oldószeres extraktumot, szűrjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 3,35 g terméket kapunk.

Az előállított vegyület DjO-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: é: 6,52 (s, IH); 3,60 (s, 211); 2,70 (m, 7H).

B. A 3-amino-4-f2-12-(2-melil-guanidino)-tiazol-4-il-me til-tio 1-etilam inol -1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

2,1 g (8,56 inM), az A. lépés szerint előállított 2-l2-(2-metil-guanidino)-tiazol-4-ilmetil-tiol-etil-amint oldunk 50 ml metanolban, az oldatot cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 1,39 g (8,56 mM), 170 ml 7 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 7 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk ál a reakcióelegyen, majd egy éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyel, a desztillációs maradékot 100 g 230-400 mesh szemcseméretű ezilikagólból készült oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanolos gradiens elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig p-prasil szilikagélen kromatografáljuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, kis térfogatig desztilláljuk, és a

-3263 desztillációs maradékot ezűrjük, amikor megkapjuk az előállítandó terméket.

Az előállított vegyület 86-91 ’C hőmérsékleten olvad.

Az előállított vegyület de-dimetil-szulfoxidban vizsgált (100 MHz) mágneses magrezonancia-spektruma szerint 0,8 mól etanolt tartalmaz.

Elemanalízis CioHieNeOSj-ra (+ 0,8CjHeO):

számított: C: 35,06; H: 5,28; N: 28,20; S:

24,21%;

mért; C: 35,66; H: 5,05; N: 28,33; S:

23,96%.

63. példa

A 3-amino-4-[ 3- (3-dimetilaminometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml metanolban 2,5 g (12,8 mM) 3—Γ3— -dimetilarainometil-fenoxil-propilamint oldunk, az oldatot cseppenként, 30 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 200 ml, jeges vízfürdőben 2 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 15 percen át Jteverjük a reakcióelegyet, majd öt percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, desztillációs maradékként kristályos, terméket kapunk. Ezt metanolból kikristályositva megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az . előállított vegyület 165,5-166,5 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Elemanalízis Ci«HaiNsSj-re:

számított: C: 51,99; H: 6,55; N: 21,66; S; 9,92%;

mért: C: 51,58; H: 6,49; N: 22,03; S:

10,19%.

64. példa

A 3-amino-4-(2-((2-metilamino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A. A 2-[(2-metilarnino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamin előállítása ml tömény hidrogón-kloridban 2,8 g (24,6 mM) ciszteamin-hidrogén-kloridot és 4,0 g (24,6 mM) 2-metilamino-4-klór-metil-tiazoll (az utóbbi vegyületet N-metil-tiokarbamidból és l,3-diklór-2-propanonból állítjuk elő) oldunk, az oldatot 100 ’C hőmérsékletű olajfürdóben melegítjük. 30 órán ét folytatjuk a hevítést, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradék pH-ját 40%-oa, vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be, és az elkülönített vizes fázist metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentesltjük, szűrjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,75 g terméket kapunk, olajos anyagként. Ezt további tisztítás nélkül használjuk a B. lépésben.

B· A 3-amino-4-(2-[ (2-metilamino— tiazol—4-il)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A 62. példában megadott B. pont szerint eljárva, egymás után 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxiddal és vízmentes ammóniával reagáltatjuk az A. lépésben előállított vegyületet, és a terméket kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként habos anyagot kapunk. Ezt acetonból kikristályositva megkapjuk a 180-183 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvadó, előállítani szándékozott vegyületet.

Elemanalízis CsHnNeOS3-ra:

számított: C: 33,95; H: 4,43; N: 26,39; S:

30,21%;

mért: C: 33,96; H: 4,11; N: 26,27; S:

30,44%.

65. példa

A 3-amino-4-{2-[2-(2,3-dimetil-guanidino)—tia zol-4-il-me til-tio]-etilamino 1-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A.. A 2-f 2-(2,3-diinetil-guanidino)-tiazol-4-il-metil-tiol-etilamin-dihidrogén-klorid előállítása l,3-diklór-2-propanonból és dinietil-ciano-ditio-imino-karbonátból és metilaminból előállított (N,N’-dimetil-amidino)-tiokarbamidtól 4-klórme lil-2-(2,3-diniét il-guanidino)-tiazolt készítünk. Az utóbbi vegyület 5 g-ját (19,6 mM) ós 2,25 g (19,6 mM) ciszteamin-hidrogén-kloridot 17,5 ml tömény hidrogén-kloridban oldunk és az oldatot 24 órán át olajfürdőben 100 ’C hőmérsékleten hevítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot vízmentes etanolból kikristályosítjuk, amikor megkapjuk ez előállítandó vegyületei.

Az előállított vegyület 243-245 ’C hőmérsékleten olvad.

P. A 3-amino-4-l2-í2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-4-il-metil-lio]-etilamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

Az A. lépés során előállított vegyületet ε 62. példa B. pontjában megadottak szerint eljárva egymás után 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxiddal és vízmentes ammóniával reagáltatjuk. A nyers reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot metanolból kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítani szándékozott terméket.

Az előállított vegyület 201-203 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

-3365

Elemanalizis CuHjaNeOSs-ra:

számított: C: 35,28; H: 4,84; N: 29,92; S:

25,69%;

márt: C: 34,93; H: 4,56; N: 30,27; s:

25,92%.

66. példa

A 3,4-bisz-[2-í (2-guanidino-tiazol-4-il)~ -metil-tiol-e tilaminol-1,2,5-118013201-1-oxid előállítása (Oltalmi körön kívüli vegyület)

100 ml, jeges vízfürdőben 0 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban 2,16 g {40,0 mM) nátrium-metoxidot oldunk, az oldathoz 6,09 g (20,0 mM) 2-f (2-guanidino-tiazol-4~il)-metil-tiol-etilamint adunk, majd 20 percen ét keverjük a reakcióelegyet. Ezután 1,62 g (10 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot adunk hozzá. 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, A desztillációs maradékot 100 g 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélböl készített oszlopon kromatografáljuk acetonitril-metanolos gradiens-elucióval.

Egyesítjük a megfelelő frakciókat ás desztilláljuk. A desztillációs maradékot μ-porasil Bzilikagéltel kivitelezett preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat ós csökkentett nyomóson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként amorf, szilárd halmazállapotú anyagként megkapjuk a terméket.

A de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum (100 MHz) ezerint az előállított vegyület 0,11 mól etanolt tartalmaz.

Elemanalizis CieHuNkOSíxO, l lCjHeO-ra:

számított: C: 34,42; H: 4,39; N: 29,71: S:

28,33%;

mért: C: 34,95: fi: 4,41; N: 29,04; S:

27,71%.

A mért értéket 1,86% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

67. példa

A 3—f 2—f (2-amino-tiazol-4-il)-nietil-lio]-etüamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A. A 2-í(2-amino-tiazol-4-il)-metil~tiof-etilamin-dihidrogén klorid előállítása ml tömény hidrogén-kloridban 5,56 g (50,0 mM) ciszteamin-hidrogén-kíoridot és 9,25 g (50,0 mM) 2-amino-4-klórmetil-tiazolhidrogénkloridot oldunk, az oldatot 65 órán át 105 ’C hőmérsékletű olajfürdóben hevítjük. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot acetonnal kezeljük. Összegyűjtjük a termékei ós etanollal extraháljuk, majd szűrjük, szárítjuk, amiután megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület 170-200 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CeRnChNiSj-re:

számított: C: 27,48; H: 4,90; N: 16,02: S: 24,46; Cl: 27,04%;

mért: C: 27,29; H: 5,07; N: 15,91; S:

24,15; Cl: 27,24%.

B. A 3-(2-( (2-araino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaminol-4-metilamíno-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása ml metanolban 3,0 g (11,4 mM), az A. lépés szerint előállított 2-f (2-amino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamint oldunk (a dihidrogén-klorid-sót használjuk), az oldatot cseppenként, 90 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,03 g (11,4 mM), 55 ml, 5 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban részlegesen szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadíazol-l,l-dioxidhoz. 1,5 óra múlva 30 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk ét a reakcióelegyen, majd 19 órán át 5 ’C hómérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 400 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást aceton és metilén-klorid 7:3 arányú elegyével végezve. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk az előállítandó terméket. Ezt 95%-os etanolból kikristályosítjuk.

Az előállított vegyület 200-201 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CeHuNsOjSa-ra:

számított: C: 32,32; H: 4,32; N: 25,13; S: 28,76%;

mért: C: 32,25; H: 4,20; N: 25,06; S;

29,14%.

68. példa

A 3-smino-4-(2-f (2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-metil-tiol-etílamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállitása ml metanolban 2,05 g (8,86 mM), az 59. példa 0. pontjában megadottak szerint előállított 2-f (dimetilaminometíi-tíazol-5-il)metÍl-tiol-stilamint oldunk, az oldatot cseppenként keverés közben hozzáadjuk 1,44 g (8,88 mM), 170 ml, 8 ’C hőmérsékletű metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 8 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen át keverjük, szobahőmérsékleten. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a terméket, a desztillációs maradékot acetonitrillel kezeljük, amikor 1,76 g terméket kapunk. Ezt 100 g 230-400 mesh szemcseméretű szilíkagél34

-3467 lel készített oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást acetonitril ós metanol elegyeivel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig acetonból kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítandó terméket.

Az előállított vegyület mérsékleten olvad. Elemanalizis CnHiTNeOSs-ra:	131-133 ’C	hő-
számítolt: C: S: 27,76%;	38,13; H:	5,24; N:	24,26;
mért: C: S: 27,68%.	37,86; H:	5,06; N:	24,34;

69. példa

A 3-amino-4-(2-((2-araino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása ml metanolban 2,62 g (10,0 mM), a 67. példa A. pontjában megadottak ezerint előállított 2-Γ (2-amino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamint oldunk (a dihidrogén-klorid-sót használjuk), az oldatot cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,62 g (10,0 mM), 50 ml 5 ’C hőmérsékletű metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 1,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 30 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át rajta. Ezután 17 órán át 5 ’C hőmérsékleten tartjuk. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot μ-porasil szilikagélből készített preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszerrel tisztítjuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor amorf, szilárd halmazállapotú desztillációs maradékként megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület de-diraetil-Bzulfoxidban vizególt mágneses magrezonancia-spektruma szerint (100 MHz) 0,4 mól etanolt tartalmaz.

Elemanalízis CeHuNeOSaxtMCzHeO-ra:

számított: C: 32,74; H:	4,50;	N:	26,03;
S: 29,80%;
mért : C: 32,39; H:	4,28;	N:	28,39;
S: 30,02%.
A mért értéket 1,39%	víz	jelenlétére

számítva korrigáltuk.

70. példa

A 3-metilamino-4-[2-í 2-(2,3-dimelil-guanidino)-tiazol-4-il-metil-tiol-etilamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

Metanolban 2,5 g (9,64 mM), 2-(2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-4-il-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot, cseppenként 40 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,72 g (9,64 mM), 270 ml 8 ’C hőmérsékletű metanolban szuszpendált 3,4-dímetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz. 7 percen ál vízmentes inetil-aminl buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 100 g 230-400 meeh szemesemére tű szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, amikor habos desztillációs maradékként 2,5 g terméket kapunk. Ezt vizes etanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület 132-137 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CuHaeNjOjSa-ra:

számított: C: 35,63; H: 4,98; N: 27,70;

S: 23,78%;

mért: C: 35,74; H: 5,04; N: 27,87;

S: 23,56%.

A mért értékel 4,78% viz jelenlétére számítva korrigáltuk.

71. példa

A 3-{2-[(2-dimetilamino-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamino)-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása

A. A 2-r(2-dimetilamino-tiazol-4-il)-meti]-tiol-etilamin előállítása.

ml tömény hidrogén-kloridban 5,24 g (45,9 mM) ciezteamin-hidrogén-kloridot s N,N-dimetil-tiokarbamidból és l,3-diklór-2-propanonból előállított 9,8 g (45,9 mM) 2-dimetilamino-4-klórmetil-tiazol-hidrogénkloridot oldunk. 96 órán át 100 ’C hőmérsékletű olajfürdőben hevítjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradék pH-ját 40%-os, vizes ná'.rium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be. Metil-acetáttal extraháljuk a vizes fázist, az exiraktumot vízmentesítjük és desztilláljuk. Az olajos desztillációs maradékként kapott terméket a B. lépésben további tsiztítás nélkü^: használjuk.

Az előállított vegyület DzO-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d: 6,97 (s, 1H); 3,94, (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).

B. A 3-{2-[(2-dimetilamino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-4-araino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása ml metanolban 3,5 g (16,1 mM), az A. lépésben megadottak szerini előállított 2-((2-dimetilamino-tiazol-4-il)-melil-tio)-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,61 g (16,1 mM), 200 ml 7 ’C-hőmérsékletű metanolban oldott

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 8 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen ót keverjük ós csökkentett nyomáson desztillál35

-3569 juk. A desztillációs maradékot izopropil-alkohollal kezeljük, majd metanolban oldjuk, szűrjük és desztilláljuk, araikor megkapjuk a terméket. Ezt 100 g 230-400 mesh azemceeméretü szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid-metanolos elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat éa μ -porasil szilikagéles nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomáson desztilláljuk.

Az igy előállított vegyűlet 116-122 ’C hőmérsékleten olvad.

A vegyűlet a de-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektrum ezerint (100 MHz) 1/3 mól etanolt tartalmaz. Élemanalizis CieHi«NeOSsxl/3CaHeO-ra:

számított: C 36,83; H: 5,22; N: 24,16%; mért: C 36,61; H: 4,06; N: 24,22%.

72. példa

A 3-(2-1 (2-dimetilamino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-melilamino-l,2-5-tiadiazol-1,l-dioxid előállítása

Oldatot készítünk 2,5 g (11,5 mM), a 71. példa A. lépése szerint előállított 2-[(2-dimetilaroino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaminból, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,05 g (11,5 mM), 200 ml metanolban 7 ’C hőmérsékleten szuszpendált

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 7 percen ót vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen át keverjük. Ezt követően csökkentett nyomóson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig metanolból kikristályosítjuk. igy 1,6 g termékhez jutunk, amit kétszer 2-metoxi-etanolból ismételten kikristélyoaítunk.

Az így előállított vegyűlet 227-229 °C hőmérsékleten olvad.

73. példa

A 3-(2-f2-(2-imidazolidinil-imino)-tiazol-4-il-metÍl-tiol-etilamíno)-4-metílamino-1,2,5-tiadiazol-l, l-dioxid előállítása

A. A 2-(2-(2-imidazolidinil-imino)-tiazol-4-il-metil-tiol-etilamin előállítása l,3-diklór~2-propanonból ée N-(2-imidazoIidin-2-il)-tio-karbamidból (ezt 2-(cián-imino)-imidazolidínből állítjuk elő) 2-f (2-imidazoiidinil)-imino)-4-klórmetil-tiazol-hidrogónkloridot állítunk elő, és ennek 4,94 g-jat (19,51 mM) 2,22 g (19,5 mM) ciszteamin-hidrogén-klorid dal együtt 20 ml tömény hidrogén-kloridban oldjuk. 5,5 órán ót 100 ’C hőmérsékletű olajfűrdőben hevítjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomóson desztilláljuk. A desztillációs maradék pH-ját 40%-os, (V vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be, és az elkülönített vizes fázist metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizmenteBÍtjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 2,02 g előállítandó terméket kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk.

B. A 3-{2-(2-(2-ímidazolidinil-imino)tiazol-4-il-metiV-tio]-etilamino)-4-metilamino-1,2,5-liadiazol-1,l-dioxid előállítása ml metanolban 2,02 g (7,85 mM), az A. lépésben megadottak szerint előállított 2-(2-(2-imidazolidinil-imino)-tiazol-4-il-metil-tíol-etil-amint oldunk, az oldatot cseppenként 40 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,4 g (7,85 mM), 190 ml 8 ’C hőmérsékletű metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-liadiazol-1,1-dioxídhoz. 7 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen ét szobahőmérsékleten tartjuk* Ezt kővetően csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 3,5 g terméket kapunk. Ezt μ-porasil szilikagéles preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, desztilláljuk, és a desztillációs maradékot metanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet.

Az előállított vegyűlet 229-231 ’C hőmérsékleten olvad.

A terméket etanolból újra kikristályositjuk, ez az anyag 136-140 ’C hőmérsékleten

olvad, majd újra megszilárdul, és hőmérsékleten felolvad. Élemanalizis CisHisNeOiSj-ra:	219-224 ’C
számítolt: C: 35,81; H: S: 23,90%;	4,51;	N; 27,84;
mért: C: 35,51; H: S: 23,56%.	4,43;	N: 27,98;
A mért értéket 4,59% számítva korrigáltuk.	víz	jelenlétére

74. példa

A 3—f2—Γ(5-dimetilaminomelil-2-lienil)-metil-tiol-etil-aminoJ-4-((2-piridil)~metilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása

A 28. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ekvimorális mennyiségű 2-amino-metil-piridint használunk. A nyerstermék oszló pk roma tograf alá sát követően 3,08 g terméket kapunk. Ezt izopropil-alkoholból kikristélyosítva megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előáltitott vegyűlet 162-164 ’C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Élemanalizis CjeHuNeOjSj-ra:

számított: C: 47,76; H: 5,34; N: 18,57%; mért: C: 47,80; H: 5,32; N: 18,75%.

-3671

75. példa

A 3—{2—[ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tiol-e tilamino)-4-[(4-piridil)-metil-arainol-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid előállítása

A 28. példában megadottakat ismótetjük meg, azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű 4-aminometil-piridint használunk. A kromatografálást követően kapott nyersterméket forró izopropil-alkoholban oldjuk, dekantáljuk az oldatot az oldhatatlan anyagokról, éa az oldathoz hidrogén-kloridot adunk az előállítandó vegyület hidrogén-klorid-sójának képzésére. Ezt a sót vízben oldjuk, az oldat pH-ját telített, vizes nétrium-bikarbonét-oldattal lúgosra állítjuk be. Szűrést követően megkapjuk az előállítandó vegyület szabad bázis alakját.

Az előállított vegyület 88-90 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis Ci»Ha«NeOaSs-ra:

számított: C: 47,76; H: 5,34; N: 18,57%; mért: C: 47,54; H: 5,32; N: 19,09%.

A mért értéket 3,73% víz jelenlétére számítva korrigáltuk.

76. példa

A 3—f2—[ (5-diraetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etil-aminol-4-etilamino-l-2-5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása

A 28. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a metil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű etil-amint használunk. Az oszlopkromatografáléet követően kapott frakciókat desztilláljuk, a terméket pedig meleg izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. Szűréssel elkülönítjük a kristályos, szilárd halmazállapotú anyagot, acetonnal mossuk és szárítjuk, amiután 2,9 g előállítandó vegyületet kapunk hidrogén-klorid-sójaként.

Az előállított vegyület 246-247 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Elemanalizis CuHnClNsOiSj-ra:

számított: C: 39,47; H: 5,68; N: 16,44,

Cl: 8,32%;

mért: C: 39,81; H: 5,74; N: 16,62;

Cl: 8,20%.

77. példa

A 3-metilamino-4-í3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propil-aminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása ml metanolhoz 2,35 g (9,45 mM), a 2 023 133. számú brit szabadalmi leírás szerint előállított 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamint oldunk, az oldatot cseppenként perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,68 g (9,45 mM), jeges vízfürdőben 1 ’C hőmérsékletre hűtött 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Bzuszpenziójához. 15 perc múlva 5 percen át vízmentes metil-amint buborókolttunk át a reakcióelegyen, majd 30 perben ét Bzobahőroárseklelen keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 100 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metanol-acetonitriles elúcióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 2,2 g terméket kapunk. Ezt acelonitrilből aktív szenes kezelés közben kikristályositjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület 182-184 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízie CieHaaNsOsS-re:

számított: C: 54,94; H: 6,92; N: 17,80;

S: 8,15%;

mért: C: 54,90; H: 7,07; N: 18,14;

S: 8,29%.

78. példa

A 3-amino-4-f 3- (3-piperidinometil-fenoxi) -propilamino]-1,2,5- Liadiazol- 1-oxid előállítása ml metanolban 4,0 g (12,4 mM) 3—(3— -piperidinometil-fenoxi)-propilamint (a dihidrogén-klorid-sót használjuk) oldunk, az oldatot cseppenként 50 perc alatt hozzáadjuk 2,01 g (12,4 mM), 200 ml, jeges vízfürdőben 0 ’C hőmérsékletre hütött metanolban oldott

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 15 perc múlva 5 percen ét vízmentes ammóniát buborókoltatunk át a reakcióelegyen, majd 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 100 g 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metanol-acetonitriles elúcióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 4,18 g terméket kapunk. Ezt 95%-os, v;zes etanolból kikristélyosltva megkapjuk az előállítandó vegyületet.

Az előállított vegyület 155-157 ’C hőmérsékleten olvad, (bomlás közben) Elemanalizis CnHasNsOaS-re:

számított; C: 56,17; H: 6,93; N: 19,27;

S: 8,82%;

mért: C: 55,97; H: 7,04; N: 19,57;

S: 8,63%.

79. példa

A 3-amino-4-( 3-( 3-piperidinomelil-f en— oxi)-propilamino 1-1,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása

-3773 ml metanolban 4,0 g (12,4 mM; a dihid rogén- klorid- sóból) 3- (3- piper idinometil-fenoxi)-propilaminl oldunk, az oldatot cseppenként 65 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,22 g (12,4 mM), 200 ml, jeges vízfürdőben 2 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban részlegesen szuszpendált 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz. 15 perc múlva 5 percen át vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd 30 percen ét szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztiláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot pedig 100 g 230-400 mesh szemcsenagyságú szílikagélből készített oszlopon kromatografáljuk metanol-acetonitriles elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat éa desztilláljuk, amikor desztillációs maradékkét 3,2 g terméket kapunk.

Az előállított vegyület d«-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: á: 7,2 (ra, IH); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,4 (s, 2H); 2,3 (ra, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (széles 8, 6).

80. példa

A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino)-4-(3,4-metiléndioxi-benzilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása.

ml metanolban 2,02 g (8,8 mM, 2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tioi-etil-amint oldunk, az oldatot cseppenként 40 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 1,56 g (8,8 mM), 200 ml, jeges vízfürdőben 0 ’C hőmérsékletre hűtött metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidhoz. 20 perc múlva 1,46 g (9,6 mM) piperonil-amint adunk a reakcióelegyhez, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Közel szárazra desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékhoz étert adunk, majd szűrjük, amikor 3,47 g terméket kapunk. Ezt metanolból kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet.

Az előállított vegyület 180-182 ’C hőmérsékleten olvad.

Elemanalizis CioHjsNsCUSj-ra:

számított: C: 48,46; H: 5,08; N: 14,13%; mért: C: 48,92; H: 4,88; N: 14,52%.

A mért értéket 0,38% viz jelenlétére számítva korrigáltuk.

81. példa

A 3-amino-4-{2-[ (6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio]-etilaraino)-l,2,5-tiadia~ zol-l-oxid előállítása

A. A 6-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-karbometoxí-pirid in előállítása ml tionil-kloridban 22,8 g (0,13 mól) (6-karbometoxi-2-pikolineavat oldunk, az oldatot olajfürdoben 100 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékot 200 ml dioxánban oldjuk. Ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 70 g dioxánban oldott dimetil-aminhoz. 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd egy éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután szűrjük és csökkenteti nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot toluolban oldjuk, az oldatot metil-ciklohexánnal hígítjuk és szűrjük. így 20,7 g előállítandó terméket kapunk.

Az előállított vegyület 90-92 ’C hőmérsékleten. olvad.

Elemanalízis CioHnNiCb-ra:

számított: C: 57,68; H: 5,81; N: 13,46%; mért: C: 57,64; H: 5,85; N: 13,77%.

B. A 6-dimetilamino-metil-2-hidroximetil-piridin előállítása

200 ml tetrahidro-furánban 20,3 g (97,5 mM), az A. lépés szerint előállított 6-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-karbometoxi-piridint oldunk, az oldatot hozzáadjuk 9,6 g (0,25 mól), 500 ml tetrahidro-furánban szuszpendált lítium-alumínium-hidridhez. 3 órán ét viaszafolyató hűtő alatt keverjük és forraljuk a reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk. Telített, vizes nátrium-szulfét-oldattal megbontjuk az elegyet, szűrjük, vízmentesítjűk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 275 g alumínium-oxid ból készített oszlopon kromatografáljuk metilén-kloridos eluálással. öszszegyűjtjük a megfelelő frakciókat ée desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként

5,2 g előállítandó terméket kapunk.

Az előállított vegyület CDCla-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a kővetkező: d: 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H): 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).

C. A 2-[ (6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio]-etilamin előállítása ml 48%-os hidrogén-bromidban 3,58 g (31,5 mM) ciszteamin-hidrogén-kloridot és 5,0 g (30)1 mM), a B. lépésben megadottak szerint előállított 6-din\etilaminometil-2-hidroximetil-piridint oldunk, majd 12 órán át vieszafolyató hűtő alatt hevítjük a reakcióelegyet. Ezután 8 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Csökkentett nyomáson térfogatának felére desztilláljuk az elegyet, 40%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH-ját lúgosra állítjuk be és metilén-kloriddal többszőr extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, kevés vízzel mossuk, a mosást telített, vizes sóoldattal megismételjük, majd vízmentesítjűk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradókként 3,14 g

-3875 tí előállítandó vegyületet kapunk.

Az előállított vegyület CDClj-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a kővetkező: (60 MHz) d: 7,5 (m, 3H); 3,83 (b, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H).

D. 3-Amino-4-{2-((6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadia zol- 1-oxid

1,77 g (0,012 mól) 3-amino-4-metoxi1,2,5-liadiazol-l-oxidnak és 2,71 g (0,012 mól) 2-[(6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tiol-etilaminnak (készült a C. lépésben) 60 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten

1,75 óra hosszat keverjük, majd az oldószert nyomás alatt eltávolítjuk. A nyers olajat 2 ízben 70 g kovasavgélen (230-400 mesh) flaeh kromatografálással tisztítjuk 0,5% aramónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid-metanol-eleggyel gradiens eluálást végezve. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 1,285 g (31,5%) cím szerinti vegyületet kapunk laza hab alakjában.

Elemi összetétel a CnHzoNeOSi képlet alapján:

számított: C: 45,86; H: 5,92; N: 24,69; S: 18,83%;

talált: C; 46,58; H: 6,23; N: 24,00;

S: 18,28%.

(0,84% vízzel korrigálva)

82. példa

3-12—[ (5-Metil-1 H-imidazol-4-il) -me tiltio)-etilamino)-4-[(2-propÍnil)-amino]-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid

3,4-dimetoxi-l, 2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid metanolos szuszpenzióját egy egyenérték 2-propinil-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott

3-metoxi-4-propinilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1— -dioxidot egy egyenérték 2-K5-metil-lH-inndazol-4-il)-metil-tio]-etilaminnal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk; azonos az 1. példában kapott termékkel.

83. példa

3-{2-[(5-Metil-lH-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiad iazol-1,1-dioxid

3-Metilamino-4-(2-merkaptoetil-amino)-1,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid (készült a 17. példa

A. lépése szerint) oldatát 4-klórmetil-5-metil-imidazol-hidrokloriddal és erős bázissal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk; azonos a 2. példában kapott termékkel.

84. példa

3-(2-f (5-Dimetilaminometil-2-furil)-metoxil-etilamino)-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

3.4- dime toxi-1,2,5-tiad iazol-1,1-dioxidnak metanolos szuszpezióját egy egyenérték 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metoxi]-etil -aminnal (készült a 4 128 658 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) majd metil-amin feleslegével reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

85. példa

3- f 2—f (5-Dimetilaminometil-2-f uril) -metil- tio ]-e tilamino) -4-etilamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid

3.4- dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidnak metanolos szuszpenzióját egy egyenérték etil-aminnal reagáltatva, majd a kapott 3- metoxi-4-etilamino-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dixidot egy egyenérték 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-Liol-etilaminnar kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 7. példában kapott termékkel.

86. példa

3-{2-[(5-Dimetilaminometil-2-furil)-metiltiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

3,4-dimetoxi-l, 2,5-tiadia zol-1-oxid nak (készül a 4. példa A. lépésében) metanolos oldatát egy egyenérték metil-aminnal reagáltatva és a kapott 3-meloxi-4-metilaraino-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot egy egyenérték 2-[{5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilaminnal kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonoe a 13. példában kapott termékkel.

87. példa

3-(3-[ (5-Dimetilaniinometil-2-f ur il)-metil-tio]-propilamino)-4-etilaraino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

Ha l-ftálimido-3-[ (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-propánt (készül a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon) hidrazinnal kezelünk, majd a kapott szubsztituált propil-amint a 7. példa általáros módszere szerint reagálhatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

-3977

88. példa

A 8. példa szerinti általános módszert ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az ott használt 2-propinil-amint egyenértéknyi mennyiségű ciklobutil-aminnal, vagy etanol-aminnal helyettesítjük, igy

3-(ciklobutil-amino)-4-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot, illetve

3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino|-4-(2-hid roxietilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot állítunk eló.

89. példa

3- (2,3-Dihídroxipropil-amino) -4- (2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid

Ha 2-t (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamínnak metanolos oldatát 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiddal reagáltatjuk a 20. példában leírt módon ás a kapott 3-metoxi-4-(2-[(2-guanidino-tiazol-4-íl)-metil-tio]-etilaraino)-l,2,5-tiadíazol-l,l-dioxidot 3-araino-l,2-porpón-diollal kezeljük, a cím ezerinti vegyületet kapjuk.

90. példa

3-Metilamino-4-(2-((tiazol-2-il)-metil-tio)-etilaraino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid

Ha 2-[(tiazol-2-il)-metil-tio]-etilamin raeLanolos oldatát (készült a 3 950 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) 3,4-dimetoxí-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiddal reagáltatjuk és a kapott 3-metoxi-4-(2-[(tiazol-2-il)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot metil-aminnal a 20. példában leírt általános módszer szerint kezeljük, a cim szerinti vegyületet kapjuk.

91. példa

Ha 2-klórmetil-4-metil-tiazolt [készül tionil-klorid és 2-hidroximetil-4-metil-tiazol reagáltatásával; utóbbi a J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. 1), 106-111. pont (1966) vagy Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966) közleményekben megadott módszerrel állítható eló] cisztamin-hidrokloriddal és körülbelül két egyenérték erős bázissal (így nátrium-metoxiddal) reagáltatunk és a kapott amint 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiddal kezeljük, 3-metoxi-4-{2-[ (4-metil-tiazol-2-il)-metíl-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. Ha az utóbbi vegyületet a 20. példában leírt éltalános módszer szerint metil-aminnal reagáltatjuk, 3-metilamino-4-{2-[ (4-me til- tiazol- 2-il)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk.

Ha a fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az ott használt 2-klórmetil-4-metil-tiazolt olyan klónnetil-tiazol egyenértéknyi mennyiségével helyettesítjük, amely tionil-klorid és

2- amino-4-hidroxinietil-tiazoP,

4- hidroximetil-2-metil-LiazoP,

5- hidroximetil-2-metil-tiazol⁵,

5-hidroximetil-4-metil-tiazol^í, illetve

-dimetilaminome til-2- h id r oxime til-tiazol· reagáltatásával készül,

3- {2-[ (2-amino-tiazol-4-il) -me til-tio ] - e til— amino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot,

3-{2-[(2-metil-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tíadiazol-l,l-dioxidot,

3-(2-[(2-metil-tiazol-5-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot,

3—í 2—[ (4-metil-tiazol-5-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5~tiadiazol-l,l-dioxidot,

3-(2-[(4-dimetilaminometil-tiazol-2-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot állítunk elő.

A fenti kiindulási anyagokat a következő közleményekben leírt módszerek ezerint állítjuk eló:

(1) J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946);

(3) és (5) Zh. Obshch. Khim., 32, 570 (1962) [C. A., 58, 2525b (1963)1;

(6) J. Am. Chem. Soc., 67, 400 (1945);

(8) dimetil-amin etanolos oldatát 2~bróm-4-klórmetil-tíazollal reagáltatjuk és a kapott 2-bróm-4-dimetilaminometil-tiazolt erős bázissal és formaldehiddel kezeljük az Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966) közleményben ismertetett általános módszer szerint, és így a kívánt 4-dimetilaminometil-2-hidroximetil-tiazolt kapjuk.

92. példa

3-(3-[(2-Dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tÍo]-propilannno)-4-metilamino-l,2,5- tiad iazol-1,1-dioxid

Ha 2-dimetilaminometil-4-hidroximetil-tiazolt (készült a 23. példa D. lépésében) 3-merkaplo-propilamin-hidroklorid dal [készül a J. Org. Chem., 27, 2846 (1962) közleményben ismertetett módon] 48%-os vizes hidrogén-broraidban reagáltatunk és a kapott amint egymást követően 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiddat és metil-amin-feleelegével reagáltatjuk a 20. példában leírt általános módszer szerint, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

-4079

93. példa

3-(2-[(2-Guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

3,4-Dimetoxi-1,2,5-tiadiazoi-l ,1 -dioxid inetanolos szuszpenziójának egy egyenértéknyi metil-aminnal végzett reakciója és a kapott 3-me toxi-4-metilamino-1,2,5-tiad iszol-1,1-dioxidnak egy egyenérték 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaniinnal való kezelése a cim szerinti vegyületet szolgáltatja, amely azonos a 20. példában kapott termékkel.

97. példa

3-(2-( (2-Dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l ,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

3-metilamíno-4-(2-merkapto-etil-araino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot (készül a 17. példa A. lépésében) körülbelül egy egyenérték 2-dimetilaminomelil-4-hidroximetil-tiazollal (készül a 23. példa D. lépésében) tömény sósavban reagáltatva, majd meglúgosítva és feldolgozva, a cím ezerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 22. példában előállított termékkel.

94. példa

3-(2-( (2-Guanidino- tiazol-4-il)-raetil-tio]-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

Ha 3-metilamino-4-(2-merkapto-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid oldatát (készült a 17. példa A. lépése szerint) 4-klórmetil-2-guanidino-tiazol-hidrokloriddal és erős bázissal reagáltatjuk, a cím ezerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 20. példában kapott termékkel.

98. példa

3-(2-(( 2-Dimetilaminometil-4-tiazolil) -metil-tio l-etilamino)-4-hidroxi-l, 2,5- tiadiazol-1, 1-dioxid

Ha 3-(2-( (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etil-amino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (készül a 22. példa F. lépésében leirt módszer szerint) oldatát nátrium-hidroxiddal a 12. példa B. lépésében leírt módon reagáltatjuk, a cim szerinti vegyületet kapjuk.

95. példa

3-(2-( (2-Guanidino-tiazol-4-il)-roetil- tio]-etilaminol-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

Ha 3,4-dime toxi-1,2,5-tiadiazol-1,1 -d ioxidot egy egyenérték 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilaminnal reagáltatunk, és a kapott 3-{2-({2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l ,1-dioxidot nátrium-hidroxiddal a 12. példa B. lépésében leírt módon reagáltatjuk, a cim szerinti vegyületet kapjuk.

99. példa

3-Amino-4- (2-[ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino) 1,2,5-tiadiazol-1-oxid

Ha 3-(2-( (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-m atil-tiol-etilamino)-4-metoxi-1,2,5-tiadíazol-l-oxid (készül 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidból a 23, példa F. lépésében leírt általános módszerrel) metanolos oldatát vízmentes ammóniával a 24. példában leírt általános módszer szerint reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

96. példa

3-{2-[(2-Dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil- tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid

3,4-Dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid metanolos szuszpenzióját egy egyenérték metil-aminnal reagáltatva és a kapott 3-metoxi-4-metilamino-1,2,5-tiadiazol-l ,1-dioxidot egy egyenérték 2-[ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tiol-etilaminnal (készült a 22. példa E. lépésében) kezeljük, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 22. példában kapott termékkel.

100. példa

3-(2-( (2-Dímetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

3-me tilamino-4-(2-mer kap lo-etil-amino)-1,2,5-tiadiazol-l-oxidnak (készül 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidnak 2-amino-etántíollal és metil-aminnal a 17. példa A. lépésében leírt módon való reagáltatásával) körülbelül egy egyenérték 2-dimetilaminometil-4-hidroximetil-tiazollal való reagáltatása (készül a 23. példa D. lépésóben) a cím szerinti vegyületet szolgáltatja.

-4181

101. példa

3-Amino-4-f4-(2-guanidino-tiazol-4-il)-butilaminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

Ha 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid melanolos oldatát egymást kővetően 4-{2-guanidino-tiazol-4-il)-butilaminnal (készül a 4 165 377 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszere szerint) és vízmentes ammónia feleslegével reagáltatjuk a

24. példában leírt általános módszer szerint, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

102. példa

3—{2—Γ (6-Diraetilaminometil-2-piridil)-raetil-tio]-etilamino)-4-metilaraino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

Ha 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid metanolos oldatát egymást kővetően egyenértéknyi mennyiségű 2-[(6-dimetilaminometil-2-piridíl)-raetil-tio]-etilaminnal (készül a 81. példa C. lépésében) és metil-amin feleslegével kezeljük, a cim szerinti vegyületet kapjuk.

103. példa

A 27. példa szerinti általános módszert ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az ott használt 2-[(2-piridil)-metil-tiol-etilamint egyenértéknyi mennyiségű

2-[(3-metil-2-piridil)-metil-tiol-etilaminnal, illetve

2- [(3-amino-2-piridil)-metil-tio)-etilaminnal helyettesítjük (készülnek a 779 775, 804 144 és 844 504 számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett általános módszerek szerint), így

3- (2- [ (3-me til-2- pir id il) - me til- tio 1 -e til— amino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazoI-l,l-dioxidot, illetve

3-12-( (3-amino-2-piridil)-metil-tiol-etilamino)-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot állítunk elő.

104. példa

3-(2-[ (6-Dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio l-e tilamino)-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid

Ha 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (készül a 4. példa A. lépésében) metanolos oldatát egymást követően egyenértéknyi mennyiségű 2-[ (6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio]-etilaminnal (készül a 81. példa C. lépésében) és metil-amin feleslegével reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

105. példa

3-í2-r(3-Dimetilaininometil-fenil)-metiltiol-etil-amino)-4-amino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid

Ha 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid metanolos szuszpenzióját egymást követően egyenértéknyi mennyiségű 2-((3-dimetilaminometil-fenil)-metil-tio]-etilaminnal (készül a 867 106 számú belga szabadalomban leírt módon) és ammónia feleslegével a 24. példában leírt általános módszer szerint kezeljük, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

106. példa

3-{3-[(3-Dimetilaminometil)-fenoxil-propilamino)-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid

Ha 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-d ioxi d metanolos szuszpenzióját egymást követően egyenértéknyi mennyiségű 3-[3-dimetilaminometil-fenoxij-propilaminnal (készült a 867 106. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon) és ammónia feleslegével a 24. példában leírt általános módszer szerint reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

107. példa

3-(2-í (5-DiinetilaiiiinometiI-2-tienil)-metil-tiol-etiIamino)-4-etilaraino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

Ha 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiad iazol- 1-oxid (készül a 4. példa A. lépésében) oldatét egymást követően egyenértéknyi mennyiségű 2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metiltio]-etilamin és etilamin feleslegével a 13. példában leírt általános módszer szerint reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

108. példa

3— f 2—Γ (2-Dimelilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio ]-e tilamino J-4-d íme tilamino-1,2,5- tiad iazol-1 -oxid

Hn 3,4-dÍmetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (készül a 4. példa A. lépésében) oldatát egy egyenérték 2-[ (2-dimetilaminometil-4-Liazolil)-metil-tioj-etilaminnal reagáltatjuk (készül a 22. példa E. lépése szerint) és a kapott 3—f2— -[(2-dimetilamino-metil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot dimetilamin feleslegével a 19. példa eljárása szerint kezeljük, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

-4283

109. példa

Az előző példa szerinti általános módszert ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az ott használt dimetil-amin helyett pirrolidint vagy piperidint használunk, így

3-(2-( (2-dime tilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino }-4-( 1-pirrolidinil)-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot, vagy

3-(2-( (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino)-4-(l-piperidinil)-l,2,5-tiad iazol-1-oxidot állítunk elő.

110. pálda

3-Amino-4-(2-[(6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio J-etilamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid

Ha 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid metanolos oldatát egymást követően egyenértéknyi mennyiségű 2-[(6-dimetilaminometil-2-piridil)-metil-tio]-etilaminnal (készül a 81. példa C. lépésében) és ammónia feleslegével reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

111. példa ~

A 77. példa általános módszere szerint járunk el, de az ott használt 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamin helyett egyenértéknyi mennyiségű

3-(3-pirrolidinometil-fenoxi)-propilamint,

3-(3-( (4-metil-piperidino)-metill-fenoxi}-propilamint, illetve 3-(3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilamint, használunk, így

3-metilamino-4-F 3- (3-pirrolidinometil-f enoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot (op. 156-157 ’C),

3-metilamino-4-(3-(3-(/4-metil-piperidino/-metil)-fenoxi]-propilamÍno}-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot (op. 186-189 ’C), illetve

3-metilaraino-4-[ 3-( 3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilarainol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid-hidrokloridot, (op. 174-176 ’C) állítunk elő.

A fenti kiindulási anyagokat a 2 023 133 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozott) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

112. példa

A 78. példa általános módszere szerint járunk el, de az ott használt 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamin helyett egyenértéknyi mennyiségű

3-(3-pirrolidinometil-fenoxi)-propilamint,

3-{3-r(4-meliI-piperidino)-metil]-fenoxil-propilaminl, illetve

3-(3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilamint használunk, és igy

3-amino-4-(3-(3-pirrolidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-1-oxidot (op. 168-170 ’C, bomlik),

3-amino-4-(3-(3-(/4-metil-piperidino/-metil)-fenoxil-propilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot (op. 157-159 ’C), illetve

3-amino-4-(3-(3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilaminoj-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot (op. 167-169 ’C) állítunk elő.

113. példa

A 79. példa általános módszere szerint járunk el, de az ott használt 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamin helyett egyenértéknyi mennyiségű

3-(3-pirrolidinometil-fenoxi)-propilamint,

3-(3-( (4-metil-piperidino)-metilJ-fenoxiJ-propilamint illetve

3-(3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilamint, használunk, és igy

3-βιηϊηο-4-Γ 3- (3-pirrolidinome til-fenoxi) -propilaminoj-l,2,5-tiadiazol-l,l-díoxidot (op. 160-163 ’C, bomlik),

3-amino-4-(3-r3-(/4-metil-piperidino/-metil)-fenoxil-propilaminoj-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3-amino-4-(3-(3-homopiperidinometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot állítunk elő.

114. példa

A 77. példa általános módszere szerint járunk el, de az ott használt metil-amin helyett egyenértéknyi mennyiségű etil-amint, propil-amint, n-butil-araint, allil-amint,

2-propinil-amint, ciklopropil-amint, aminometil-ciklopropánt, etanol-amint,

2-metoxi-etil-amint, hidroxi-amint, benzil-amint, piperonil-amint,

2- arainometil-piridint,

3- aminometil-piridint, illetve

4- aminometil-piridint használunk és így

3-etilamino-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaraino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot,

3-propilamino-4-r3-(3-piperidinometilf enoxi)-prop ilamino 1-1,2,5-tiad iazol-1,1-dioxiiof,,

3-bulilamÍno-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-liadiazol-l,l-dioxidot,

-4385

190569

3-allilamino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxidot,

3-f (2-propinil)-aminol-4-r3-(3-piperidinome til-f enoxi)-propilaminol-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3-(ciklopropil-amino)-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot,

3-[ (ciklopropil)-inetil-amino]-4-[ 3-( 3-piperidinome til-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3-(2-hidroxietil-amino)-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadia zol-1,1-dioxidot,

3- (2-metoxietil-amino) -4-[ 3- (3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3-hidroxiamino-4-[3-(3-piperidinoraetil-f enoxi)-propilaminol-1,2,5-tiadiazol-1,1 -dioxidot,

3-benzilamino-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxij-propilaminol-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxidot,

3-(3,4-metiléndioxi-benzilamino)-4-[3-(3-piperidinometil-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3- [ (2-piridil) -me til-amino 1- 4- [ 3- (3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidot,

3-[(3-piridil)-metil-aminol-4-r3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxidot, illetve

3-[(4-piridil)-metil-amino]-4-(3-piperidinome til-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadia zol-1,1-dioxidot állítunk elő.

115. példa

Az előző példában leírt általános módszer szerint járunk el, de az ott használt

3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid helyett egyenértéknyi mennyiségű 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot használunk és így

3-etilamino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-propilamino-4-[3-(3-piperidinometil-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-butilamino-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino ]-l ,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-allilamino-4-[3-(3-piperidinome til-f enoxi)-propilamino]-l, 2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-[ (2-propinil )-amino 1-4-(3-( 3-piperidinome til-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-1-oxidot,

3-(ciklopropil-amino)-4-(3-( 3-piperidinome til-fenoxi)-propilaminol-1,2,5-tiad íazol-1-oxidot,

3-[ (ciklopropil)-metil-aminol-4-[3-(3-piperidinome til-f enoxi )-propilaminol~ 1,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-(2-hidroxietil-amino)-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-(2-metoxietil-amino)-4-[3-(3-piperidinometil-f enoxi)-propilamino]-1,2,5-tiazol-1-oxidot,

3-hidroxiamino-4-(3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-benzilamino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminol-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3- (3,4-metiléndioxi-benzil-amino)-4-f 3- (3-piperidinometil-f enoxi)-propilamino ]-l, 2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-Γ (2-piridil)-metil-aminol-4-r3-(3-piperidinome til-f enoxi)-propilamino 1-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot,

3-[(3-piridil)-metil-amino]-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot (op. 139,5-143 ’C), illetve

3-[(4-piridil)-metil-aminol-4-r3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oxidot állítunk elő.

116. példa

3-[(3-Piridil)-metil-aminol-4-r3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5- tiadiazol-1 -oxid

3,21 g (10 mmól) 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propil-aminnak (a díkloridból) 30 ml metanollal készült oldatát 60 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,62 g (10 mmól) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidnak részleges oldatához, amelyet jeges vízfürdőn 5-7 ’C-ra lehűtöttünk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 1,14 g (10,5 mmól) 3-aminometil-pirid innék 10 ml metanollal készült oldatát és 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgelen (230-400 mesh) metilén-klorid, metanol és ammónia elegyével flash kromatografálásnak vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és acetonitrillel eldörzsölve 4,05 g terméket kapunk. Izopropil-alkoholból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 139,5-143 ’C-on olvad.

117. példa

3-Amino-4-f 3-(3-guanidino-f enoxi)-propilamino (-1,2,5-tiadiazol-1-oxid

A. 2-[ 3-(3-Nitro-f enoxi)-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

6,0 g (43,0 mmól) n-nitro-fenolnak, 10,0 g (37,0 mmól) N-(3-bróm-propil)-ftálimidnek éa 0,8 g (58,0 mmól) kálium-karbonátnak 50 ml dimetil-formamiddal készült részleges szuszpenzióját szobahőmérsékleten 70 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 80 ml vízzel hígítjuk és szűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2-Metoxi-etanolból átkristályosítva 9,15 g cím szerinti vegyületet ka44

-4487 púnk, amely 149-152 ’C-on olvad.

B. 2-[3-(3-Amino-fenoxi)-propilJ-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

1,0 g (3,1 mmól) 2-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dion (készül az A. lépésben) és

0,2 g 10%-os palládiumszén 100 ml 2-metoxi-etanollal készült szuszpenziójét Parr-készülékben szobahőmérsékleten 45 percig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűredéket szárazra bepárolva 0,91 g nyers terméket kapunk.

Kovasavgélen (230-400 mesh) metilén-klorid és metanol elegyével flash-kromatografálést végezve és vízmentes etanolból átkristályoaítva analitikai mintát készítünk; a cím szerinti vegyület 157-162 ’C-on olvad.

C. 2-[3-(3-Guanidino-fenoxi)-propill-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

13,27 g (45,0 mmól) nyers 2-[3-(3-aminofenoxi)-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dionnak (készült a B. lépésben), 7,9 ml 50%-os vizes ciánamidnak és 3,78 ml (45,0 mmól) 12 n sósavnak 39,4 ml vízmentes etanollal készült elegyét 2,25 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. További 7,9 ml 50%-os vizes ciánamidot adunk hozzá és a melegítést még 15 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 120 g kovasavgélen (230-400 mesh) metilén-klorid és metanol elegyével flash-kromatografálásnak vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és hideg acetonitrillel eldörzsőlve 5,85 g terméket kapunk. Vízmentes etanolból átkristályositva a cim szerinti vegyületet hidrokloridként kapjuk; olvadáspontja 185-187 ’C.

D. 3-Amino-4-[3-(3-guanidino-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

0,962 g (19,76 mmól) hidrazin-hidrátot hozzáadunk 3,7 g (9,9 mmól) 2-[3-(3-guanidino-fenoxi)-propil)-lH-izoindol-i,3(2H)-dion-hidrokloridnak (készült a C. lépésben) 37 ml 95%-os etanollal készült szuszpenziójához és elegyet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra hosszat 50 ’C-on (olajfürdő hőmérséklete) melegítjük. Az etanolt 37 ml metanollal helyettesítjük, hozzáadunk 2,18 g (14,81 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot és a kapott szuszpenziót 4 óra hosszat 50 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, szárazra bepároljuk és a maradékként kapott gumit 120 g kovasavgélen (230-400 mesh) 85:15 arányú metilén-klorid és metanol eiegyável eluálva flesh-kromatografáléssal tisztítjuk. A megfelelő frakciók egyesítése után a félig szilárd terméket másodszor 70 g kovesavgélen (230-400 mesh) metilén-klorid és metanol elegyével végzett gradiens-eluálással kromatografáljuk. Az elkülönített terméket metanol és ecetsav elegyéből kristályosítva 0,27 g cim szerinti vegyületet kapunk, amely 1,1 mól hidrokloridot tartalmaz; olvadáspontja bomlás közben 207-209 ’C.

118. példa

3-Amino-4-(2-((5-piperídinometil-2-furil)-metil-liol-etil-amino)-l ,2,5-tiadiazol-1-oxid

A. 3-Amino-4-metoxi-l ,2,5-tiadiazol-l-oxid

56,0 ml (0,154 mmól) 2,75 n metanolos ammónia-oldatot egy óra alatt 20 ’C-on hozzácsepegtetünk 24,3 g (0,15 mól) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidnak 725 ml metanollal készült és alaposan kevert oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 125 ml-nyire bepároljuk. 16 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk, majd szűrjük és szárítva 19,9 g terméket kapunk.

Metanolból való átkristályosítással a cím szerinti vegyület analitikai mintáját kapjuk, amely bomlás közben 182-184 ’C-on olvad.

B. 3-Amino-4-(2-f (5-piperidinometil-2-furil)-metil-tiol-etilaminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

4,0 g (15,7 mmól) 2-r(5-piperidinometil-2-furil)-metil-tio]-etil-aminnak (készült a 357 388 számú belga szabadalmi leírás illetve a 4 128 658 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás - módszere szerint) 25 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben egyszerre hozzáadjuk 2,31 g (15,7 mmól) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidnak 25 ml metanollal készült szuszpenziójához. 16 órás keverés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgélen (230-400 mesh) metanol és acetonitril elegyével flaeh-kromatografélásnak vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 3,71 g terméket kapunk. 95%-os vizes etanolból átkristályositva aktivszén jelenlétében a cím szerinti vegyületei kapjuk; olvadáspontja 161-163 ’C.

119. példa

3-Amino-4-(2-r(5-metil-lH-imidazol-4-il)- metil-tio 1-etilamino!-1,2,5-tiad iazol-1- fid

-oxid

2,5 g (17 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidnak éa 4,15 g <17 mmól) 2-f (5-metil-lH-imidazol-4-ill-meti]-tio)-etilaminnak (a dihidrokloridból) 90 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 óra

-4589 hosszat keverjük, majd szárazra bepároljuk.

A terméket 100 g kovasavgólre juttatjuk, majd acetonitril éa metanol elegyével gradiens eluálással kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük ée bepárolva gumiszerű anyagot kapunk. Nagyvókuumban való alapos szárítás után a cim szerinti vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk.

Elemi összetétel a CíHuNíOSi képlet alapján számított: C 37,75 H 4,93 N 29,35% talált : C 37,97 H 5,22 N 26,61%.

1,81% vízzel korrigált.

120. példa

3-Amino-4-[3-(6-piperidinometil-2-pirid ίΐ-oxi) -propilamino]-l ,2,5-tiad iazol-1 -oxid

A. 2-Klór-6-piperidinometil-piridin

50,0 g (0,392 mól) 2-klór-6-metil-piridinhez 393 ml széntetrakloridban 87,2 g (0,49 mól) N-bróm-szukcinimidet ós 1,0 g benzoil-peroxidot adunk. Az elegyet 22 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük, majd 10 ’Cra lehűtjük és szűrjük. A lehűtött ezűredéket lassan 83,5 g (0,98 mól) piperidinnel kezeljük, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A piperidin-hidrobromidot kiszűrjük, a szüredéket körülbelül fele térfogatára bepároljuk) majd 65 ml 6 n sósavval ós 40 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas kivonatokat 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgOBÍtjuk, és a terméket metilen-kloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot desztillálva 41% színtelen olajat kapunk, amely 0,45 Torr nyomáson 101-103 ’C-on forr.

B. N-[ 3- (6-Piperidinome til-2-piridil-oxi) -propill-formamid

12,84 g (0,171 mól) 3-amino-propanolt hozzáadunk 7,96 g (0,166 mól) ásványolajos 50%-os nátrium-hidridnek 180 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójóhoz és az elegyet 80-83 ’C-ra felmelegítjük. Ezután hozzácsepegtetjük 34,0 g (0,161 mól) 2-klór-6-piperidinometil-piridinnek (készült az A. lépésben) 180 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a hozzáadás után 3 óra hosszat 125-128 ’C-on, majd 17 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált sót kiszűrjük és az oldószert vákuumban lehajtjuk. Az olajos maradékot metilén-klorídban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk éa az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilben ismét feloldjuk és extraháljuk (skelly B.). Az oldószer eltávolítása után a nyers olajat 270 g kovasavgélen (230-400 mesh) 0,5% ammónium-hídroxidot tartalmazó metanol-metilén-klorid-eleggyel gradiens eluálással falsh-kromatografálósnak vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük ée bepárolva a cím szerinti vegyületet 21,63 g (48,4%) sárga olajként kapjuk.

C. 3-(6-Piperidinometil-2-piridil-oxi)-propilamin

19,6 g (70,7 mmól) N-r3-(6-piperidinometil-2-piridiI-oxi)-propil]-formamidot (készült a B. lépésben) hozzáadunk 18,63 g (0,332 mól) 85%-os kélium-hidroxid-szemcséknek 180 ml metanollal készült oldatához, ós az oldatot 20 óra hosszat enyhe visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ós a maradékot részlegesen tisztítjuk 180 ml 20%-os metanol-metilén-klorid-elegyben oldva, majd 38 g kovasavgél rétegen átengedve. A kovasavgélt további 120 ml eluenssel mossuk, és az egyesített szüredóket bepárolva borostyánkő színű olajat kapunk. A végső tisztítást 120 g kovasavgélen (230-400 mesh) végezzük 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol-metilén-klorid-eleggyel gradiens eluálással flash-kromatografálás révén. A cím szerinti vegyülelet sárga olajként 63%-os kitermeléssel kapjuk.

D. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinometil-2-piridil-oxi)~propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

3,12 g (11,9 mmól) 3-(6-píperidinometil-2-piridil-oxi)-propil-aminnak (készült a C. lépésben) és 1,75 g (11,9 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidnak 40 ml metanollal készült elegyél 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen (230-400 mesh) metilén-klorid és metanol elegyóvel (0,5% aramónium-hidroxidot tartalmaz) végzett gradiens eluálással flash-kromatografálásnak vetjük, aló. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra bepárolva szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitrillel eldörzsölünk. Metanolt tartalmazó acetonitrilből átkristályosítva 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 145-147 ’C-on olvad.

121. példa

3-Amino-4-[3-(6-dimetilaminometil-2-piridil-oxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

Az előző példában ismertetett általános módszert ismételjük meg, de az A. lépésben használt piperidin helyett dimetil-amin-gáz feleslegét alkalmazzuk. Flash-kromatografálás, majd acetonitrilből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet 44%-os kitermeléssel kapjuk.

Olvadáspontja 141-144 ’C.

-4691

122. példa

3—f 2—Γ (5-Dimetilaminometil-2-furil)-metiltiol-etilamino)-4-f (3-pÍridil)-metil-amino}-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid

2,02 g (18,7 mmól) 3-aminometil-pirídinnek 80 ml metanollal készült oldatát 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,03 g (18,7 mmól)

3,4-ditnetoxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxidnak 150 ml metanollal készült részleges Bzuszpenziójóhoz, majd hozzáadjuk 4,0 g (18,7 mmól) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilaminnak 30 ml metanollal készült oldatét. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 g kovasavgélre (230-400 mesh) juttatjuk ós flash-kromatografálással tisztítjuk acetonitril ós metanol elegyével való gradiens eluálással. A megfelelő frakciók egyesítése után a cim szerinti vegyületet 4,25 g borostyánkő színű olajként kapjuk, amely 1 mól metanolt tartalmaz.

Elemi összetétel a CisHnNeOjSa.CHaOH képlet alapján számított: C 50,42 H 6,23 N 18,57 S 14,17% talált : C 49,86 H 6,14 N 18,74 S 14,77% (1,82% vizzel korrigált)

123. példa

3-Amino-4-{2-[ (2-furil)-metil-oxi]-etilaraino) -1,2,5-tiadiazol- 1-oxid

A. 2-[ (2-Furil)-metil-oxi]-etilamin

4,8 g (0,1 mól) 50%-os nátrium-hidridet ásványolajban részletekben hozzáadunk 9,8 g (0,1 mól) furfuril-alkoholnak 100 ml dimetil-formamiddal készült hideg oldatához és miután a hidrogénfejlódés befejeződött, egyszerre hozzáadunk 11,6 g (0,1 mól) 2-kloretil-amin-hidrokloridot és 4,8 g (0,1 mól) 50%-os nátrium-hidridet (ásványolajban) körülbelül 60 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on, majd 4 óra hosszat 20 ’C-on keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves réteget elpárologtatjuk, a maradékot aceto— nitrilben feloldjuk ée n-pentánnal extrahél— juk. Az acetonitril eltávolítása után eötétszi— nű olajat kapunk, amelyet preparatív nagynyomású folyadék-kromatografálással tisztítunk (10 μ-porasil, mozgó fázis: 100:5,0:0,5 arányú diklórmetán-2-propanol-ammóniumhidroxid-elegy). A megfelelő frakciókat egyesítve 4,2 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk.

B. 3-Amino-4-(2-[(2-furil)-metil-oxil-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-1-oxid

0,564 g (4 mmól) 2-f (2-furíI)-metil-oxil- etilarainnak (készült az A. lépésben) és 0,589 g (4 mmól) 3-ainino-4-metoxi-l,2,5-tiadiEzol-l-oxidnak a keverékét 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet szűrve 0,525 g cím szerinti vegyületet karunk, amely 178-179 ’C-on olvad.

124. példa

3-Amino-4-(2-f (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-oxi]-e tilamino)-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid

A. 3,2 g (22,7 mmól) 2-({2-furil)-metil-oxi]-etil-amint (készült az előző példa A. lépésében) és 3,4 g (23 mmól) ftólsav-anhídridet 50 ml toluolban összekeverünk és az elegyet Eean-Stark feltéttel felszerelt lombikban 1,5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet bepóroljuk és a kapott olajat kovasavgélen raetilón-klorid-mozgófózist használva preparatív nagynyomású folyadék kromatografálással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva

5,2 g N-[2-(2-furil-metil-oxi)-etill-ftálimidet kapunk halványsárga olajként.

Β. N— {2—Γ (5-Dimetilaminometil—2-furil)-meloxi-etil}-flálimid

1,4 g (15 mmól) N,N-dimetil-metilén-ammónium-kloridot hozzáadunk 2,71 g (10 mmól) N -(2-[(2-furil)-metoxil-etil)-ftálimidnek (készült az A. lépésben) 30 ml acetonitrillel készült oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat, majd 4,5 óra hosszal visszafolyatás közben keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A szerves réteget elválasztjuk ós bepárolva sárga gumit kapunk. Kovasavgélen 100:3:0,5 arányú metilén-klorid, 2-propanol ós ammónium-hidroxid elegyével, mint mozgó fázissal preparatív nagynyomású fclyadék-kromatografáláseal 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

C. 2-[(5-Dimetilaminometil-2-furil)-metoxi J-etilamin

2,6 g (7,92 mmól) N-í2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-oxi)-e til (-ftálimid nek (készült a B. lépésben) 25 ml vízmentes etanollal készült oldatát 0,5 ml hidrazin-hidráttal kezeljük ós az oldatot 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet szűrjük ós az oldószert elpárologtatva körülbelül 2,3 g gumiszerű anyagot kapunk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk kovasavgélen 100:5:0,5 arányú metilén-klorid, 95%-os etanol és ammónium-hidroxid elegyével, mint mozgó fázissal végzett prepa47

-4793 rativ nagynyomású folyadék-kromatografálás révén. Kitermelés 1,26 g (80,2%).

D. 3-Amino-4-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metoxi]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

1,26 g (6,36 mmól) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metoxi]-etilamint (készült a C. lépésben) és 0,94 g (6,36 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot 25 ml metanolban szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, ós az amorf maradékot kovasavgélen 100:10:0,5 arányú metilén-klorid, 95%-os etanol és ammónium-hidroxid elegyével, mint mozgó fázissal nagynyomású folyadék-kromatografóiéssal tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 1,6 g terméket kapunk.

1,4 g (4,47 mmól) terméket feloldunk 20 ml forró metanolban ós kristályos oxálsavval (0,56 g; 4,44 mmól) kezeljük. Az oldatot beoltjuk, 16 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, és a cím szerinti vegyületet hidrogón-oxalát-sójaként különítjük el. Olvadáspontja 132-134 ’C.

125. példa

3-{2-[(2-Guanidino-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamino)-4-[(3-piridil)-metilamino]-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid

7,0 g (23 mmól) 2-[(2-guanidino-tiazol-4-Íl)-metil-tioJ-etilamÍnnsk (a dihidrokloridból) 180 ml metanollal készült oldatát 8 ’C-on hozzácsepegtetjük 4,1 g (23 mmól) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidnak 400 ml metanollal készült részleges szuszpenziójához. Ezután hozzáadunk 2,74 g (25,3 mmól) 3-pikollil-amint és a reakcióelegyet 8 ’C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 125 g kovasavgélen (230-400 mesh) 90:10:0,5 arányú metil-cianid, metanol és ammónium-hidroxid elegyével eluálva flash-kromatografélásnak vetjük alá. Egy második tisztítás, araikovasavgélen 85:15:0,5 arányú metilén-klorid, 95%-os etanol és ammónium-hidroxid elegyével, mint mozgó fázissal végzett preparativ nagynyomású folyadék-kromatografálás, 0,78 g cím szerinti vegyületet szolgáltat barnéssárga hab alak-jéban, amely 0,4 mól etanolt tartalmaz. Olvadáspontja 128-138 ’C (habzik).

180 mg terméket feloldunk 12 ml metanolban, 6 ml éterrel hígítjuk és száraz hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyület dihidroklorid-sóját kapjuk színtelen, szilárd anyagként. Olvadáspontja 206-209 ’C.

126. példa

3-Amino-4-([2-(2-/2-acetil-guanidino/-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamino}-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

1,064 g (2,8 mmól) 3-amino-4-{2-[(2-guanid ino-tiazol-4-il) -melil-tioj-etil-amino )-1,2,5tiadiazol-l-oxid-hidroklorid, 6 ml metilén-klorid, 7 ml 1 mólos acetil-imidazol-oldat ée 0,305 g (3 mmól) trietil-amin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 15 ml metilén-kloriddal hígltjuk, vízzel mossuk és szárazra bepároljuk. A nyers maradékot preparatív nagynyomású folyadék-kromatografáléssal ezilícium-dioxidon tisztítjuk mobil fázisként 500:100:3 arányú metílén-klorid, 95%-os etanol és ammónium-hidroxid elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítve 0,418 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja bomlás közben 180-183 ’C.

127. példa

3-Amino-4-{2-[ (5-dimetilaminometil-3-tienil )-raetil-tio J-etil-amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid

1,8 g (7,81 mmól) 2-[(5-dimetilaminometil-3-tienil)-metil-tio]-etilamin és 3-amino-4metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid keverékét 60 ’Cos olajfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot majdnem szárazra bepároljuk és a kristályos maradékot 155 g kovasavgélre (230-400 mesh) helyezzük és flash-kromatografálással 1,0% ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid-metanol-eleggyel gradiens eluálást végzünk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra bepárolva 2,07 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Acetonitrilból átkristályosítva a cím ezerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 141-143 ’C.

128. példa

3-Amino-4-{2-[( 5-piperidinometil-3-tienil) -metil- tio]-etilamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid

Az előző példa általános módszere szerint járunk el, de az ott használt 2-[{5-dime tilaminome til-3-tienil)-metil-tio 1-etilaniin helyett egyenértéknyi mennyiségű 2-[(5-piporidinometil-3-tieniI)-metií-tio1-etiIamint használunk. Flash-kromatografálást kővetően a nyers terméket acetonitrilből kristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyagként kapjuk. Olvadásponja 143-145 ’C.

-4895

129. példa

3-Araino-4-(2-f (5-dimetilaminometil-4-metil-2-tienil)-raetíl-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid.

3,0 g (12,3 mmól) 2-f(5-dimetilaminometil-4-metil-2-tionil)-melil-tiol-etilamin és

1,81 g (12,3 mmól) 3-araino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid keverékét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd kózel szárazra bepároljuk. A maradékként kapott olajat 80 g kovasavgélen (230-400 mesh) metilén-klorid és metanol elegyóvel gradiens eluálást végezve flash-kromatografálással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott gumiszerü anyagot acetonitrillel eldörzsölve lassan kristályosítjuk. A terméket acetonitrilből átkristályoaitva 3,0 g cim ezerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 102-110 ’C.

130. példa

3-Araino-4-{2-[(5-piperidinometil-4-metil-2-tienil)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiad iazol-l-oxid

Az előző példa szerinti általános módszer szerint járunk el, de az ott használt 2[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-tienil)-metiltio]-etilamin helyett egyenértéknyi mennyiségű 2-[(5-piperidinometil-4-metil-2-tíenil)-metil-tio]-etilamint használunk. A kromatografált termék könnyen kristályosítható acetonitrillel eldörzsőlve, majd 95%-os etanolból étkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadásponja bomlás közben 159-162 ’C.

131. példa

3-Amino-4-[2-(benzil-oxi)-etilaminol-1,2,5- tia d iazol-1 -oxid

A. N~r2-(Benziloxi)-etill-f Láiimid

9,6 g (50 mmól) N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidnek 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 ’C-on 2,4 g (50 mmól) 50%-os nátrium-hidriddel (ásványolajban) kezeljük és 20 perc múlva 12,7 g (0,1 mól) benzil-klorid-felesleget adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 68 óra hosszat keverjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilón-klorid és víz között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk szárazra bepároljuk és acetonitrilben ismét feloldjuk. Az oldatot π-pentánnal extraháljuk, majd az acetonitrilt elpárologtatva sárga olajat kapunk. Az olajat körülbelül 80 ml forró, vízmentes etanolban feloldjuk, szűrjük és lehűtve a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd anyagként kapjuk. Kitermelés 8,35 g (59,2%). Olvadáspontja 69-71 ’C.

B. 2-(Benzil-oxi)-elilamin

Az A. lépésben kapott 8,3 g (29,5 mmól) terméket feloldjuk 100 ml vízmentes etanolban, 1,65 g (33 mmól) hidrazin-hidráttal kezeljük és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük ée a szüredéket bepárolva 1,8 g sárga olajat kapunk. Λ kiszűrt szilárd anyagot feloldjuk híg káli— um-hidroxid-oldatban, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és bepárolva további 3,0 g olajat kapunk. A két maradékot egyesítjük és szilícium-dioxidon metilén-klorid, 2propanol és ammóniura-hidroxid 95,5:4:0,5 arányú elegyével eluálva preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen olaj alakjában.

C. 3-Amino-4-f 2-(benzil-oxi)-etilaminoJ-1,2,5-tiadiazoI-l-oxid

4,23 g (28 mmól) 2-(benzil-oxi)-etilamint (készül a B. lépésben) és 4,12 g (28 mmól) 3amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot 100 ml metanolban 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd szűrjük. Az anyalúgot tepárolva további terméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspontja bomlás közben 200-203 ’C. Összkitermelés 6,37 g (83%).

132. példa

3-i (l,2-Dihidroxi-3-propil)-aminol-4-[3-(3-diraetilaminometil-fenoxi)-propil-aminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

3,0 g (14,4 mmól) 3-(3-dimetilaminometil-fsnoxi)-propilaminnak 30 ml metanollal készült oldatát lassan hozzáadjuk 2,34 g (14,4 mmól) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-loxidnak 80 ml metanollal készült hideg szuszpenziójához és az oldatot 70 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáacunk 1,54 g (14,4 mmól) 85%-os glicerines 3-amino-l,2-propán-diolt 15 ml metanolban és további 20 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a mnradékot acetonitrillel eldörzsöljük. Szűrés után a terméket 100 g kovasavgólre (2)0-400 mesh) helyezzük és 1,5% amniónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid-metanol-e’oggyel gradiens eluálást végezve flash-kromatografálásnak vetjük alá. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk és a kristályos maradékot acetonitrillel eldörzsóive a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk. Kitermelés 2,45 g (43%). Olvadáspontja 146-148 ’C.

-4997

133. példa

3-Amino-4-(3-(3-diallilaminometil-fenoxi)-propil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1-oxid

A. 3-(Ν,Ν-Diallil-ami no- metil)-fenol

48,85 g (0,4 mól) 3-hidroxi-benzaldehid és 47,22 g (0,486 mól) diallil-amin keverékét 8,0 g (0,21 mól) nátrium-bórhidriddel kezeljük és az elegyet fokozatosan 100 “C-ra melegítjük. Ezután 200 ml vízmentes etanolt adunk hozzá olyan ütemben, hogy mérsékelt refluxot és hidrogén-fejlődést tartsunk fenn. A visszafolyatást további 1 óra hosszat folytatjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat 300 ml éter, 300 ml petroléter és 450 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist félretesszük és a vizes rétegei 70 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezt több ízben éterrel mossuk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal ismét meglúgosítjuk. A terméket több adag éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 17,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

B. 2-{3-[3-(Diallilamino-metil)-fenoxn~propil) -1 H-izoindol-1,3 (2H)-dion

17,1 g (84,2 mmól) A. lépésben kapott nyers terméket 20 ml dimetil-formamidban néhány adagban hozzáadjuk 3,93 g (90 mmól) 55%-os nátrium-hidrid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához és a gázfejlódés befejeződéséig keverjük. Ezután hozzáadunk 24,66 g (92 mmól) N-(3-bróm-propil)_-ftálimidet és 18 óra hosszat keverjük. További 4,0 g (15 mmól) Ν-3-bróm-propil)-ftáliraidet és 435 mg (10 mmól) 55%os nátrium-hidridet adunk hozzá, majd 3 óra hosszat 40-50 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet 200 ml éter és 400 ml viz között megosztjuk, majd a szerves fázist 80 ml π sósavval extraháljuk. A kivonatot ammónium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, 3:2 arányú éter-pentán-eleggyel alaposan extraháljuk, és a ezerves oldatot 10 g kovasavgél-rétegen szűrjük. Az oldószert elpárologtatva 23,74 g cím Bzerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

Elemi összetétele a CaiHjeNaOj képlet alapján:

ezámított: C 73,82 H 6,71 N 7,17% talált : C 73,79 H 6,82 N 6,97%.

C. 3-(3-Amino-propoxi)-N,N-diallil-benzilamin

9,76 g (25 mmól) B. lépésben készült ftálimid és 6,25 g (125 mmól) 64%-os hidrazin-oldat 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 óra hosszal állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat 55 ’C-on melegítjük. A kapott elegyet szűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat éterben feloldjuk és 5,0 g cellil-kovasavgél-rétegen szűrjük. Vákuumban való bepárlás után 4,92 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Forráspontja 0,02 Torr nyomáson 120-130 ’C.

D. 3-Amino-4-[3-(3-diallilaminometil-fenoxi)-p ropilam i no 1-1,2,5- tiad iazol-1 -o xi d

1,3 g (5 mmól) 3-(3-amino-propoxi)-N,N-diallil-benzilamin (készül a C. lépésben) és 0,735 g (5 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid keverékét 10 ml metanolban 60 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szüredéket szirupszerű maradékká bepároljuk és 10 ml acetonitrillel 20 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 95:5 metilén-klorid-metanol-elegyben oldjuk és 25 g kovasavgél-rétegen szűrjük. A réteget további eluenssel mosva és a szűredéket bepárolva félig szilárd anyagot kapunk. Acetonitrillel eldörzaölve a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspontja 134-137 ’C.

134. példa

3-Amino-4-í3-(3-dipropilaminometil-fenoxi)-propilaminol-1,2,5-tiad iazol-1-oxid

A. 3-(3-Amino-propoxi)-N,N-dipropil-benzilamin

2,6 g (10 mmól) 3-(3-amino-propoxi)-N,Ndiallil-benzilaminnak (készült az előző példa

C. lépésében) 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát 0,40 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 3,8 atm nyomáson hidrogénezzük, a hidrogénfelvótel befejeződéséig. Ezután az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot desztillálva 2,1 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Forráspontja 0,02 Torr nyomáson 114-118 ’C.

B. 3-Amino-4-[3-(3-dipropilaminometil-fenoxi)-propil-aminol-l ,2,5-tiadiazol-1-oxid

Az előző példa D. lépése szerinti általános módszert ismételjük meg, de az ott alkalmazott 3-(3-amino-propoxi)-N,N-diallil-benzilamin helyett egyenértékű mennyiségű 3(3-amino-propoxi)-N,N-dipropil-benzilamin t (készült az A. lépésben) használunk. A tisztított terméket metilén-klorid és acetonitrii elegyéből étkristályositva a cím szerinti vegyületet 40%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 136-138 ’C.

-5099

100

135. példa

3-Amino-4-[2-(3-piperidinometil-benzil-oxi)-etilaminol-l, 2,5-tiadiazol-1-oxid

A. 2-(3-Piperidinometil-benzil-oxi)-etilamin

3,0 g (60 mmól) 50%-os nátriuro-hidridnek (ásványolajban) 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 6,16 g (30 mmól) 3-piperidinometil-benzil-alkoholt adunk (készült a 867 106 számú belga szabadalmi leírás általános módszere szerint, azzal az eltéréssel, hogy az ott használt dimetil-amint piperidinnel helyettesítjük) és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -20 *C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 3,48 g (30 mmól) 2-klóretil-amin-hidrokloridot, a hűtőfürdőt eltávolitjuk és további 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist 30 ml n sósavval extraháljuk, a kivonatot tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 5,1 g olajat kapunk. A nyers terméket preparatív nagynyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk szilicium-dioxidon mozgó fázisként metilén-klorid, 2-propanol és ammónium-hidroxid 100:20:0,5 arányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítve a vókuum-desztillálás után 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspontja 0,02 Torr nyomáson 124-126 ’C.

B. 3-Amino-4-[2-(3-piperidinometil-benzil-oxi)-etilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

0,441 g (3 mmól) 3-arnino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid és 0,744 g (3 mmól) 2-(3-piperidinometil-benzil-oxi)-etilamin (készült az A. lépésben) keverékét 11 ml metanolban 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat 50 ’C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott amorf, szilárd anyagot metilén-klorid, acetonitril és éter elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket vizzel mossuk és acetonitrilből a cím szerinti vegyületet monohidratként kapjuk. Olvadáspontja 98-103 ’C.

136. példa

3-Amino-4-[3-(piperidinometil-fenoxi)-etilaminol-l,2,5-tiad iazol-1-oxid

A. 3-Piperidinometil-fenoxi-acetonitril

Az előző példa A. lépésének általános módszere szerint járunk el, de az ott használt 2-klóretil-amin-hidroklorid helyett egyenértéknyi mennyiségű klór-acetonitrilt alkalmazunk, s 3-piperidinometil-fenolt. A nyers termék feldolgozása után vákuumban desztillálva a cím szerinti vegyűleteL 85,7%-os kitermeléssel kapjuk. Forráspontja 0,02 Torr nyomáson 87-92 ’C.

8. 2-(3-Pi per idinomelil-fenoxi)-etilamin

3,16 g (13,6 mmól) 3-piperidinoraetil-fenoxi-acetonitrilnek körülbelül 15 ml telrahid-ofuránnal készült oldalát hozzáadjuk lítium-alumlnium-hidrid szuszpenziójához (készült 1,04 g (27,4 mmól) litium-alumínium-hidridből és 0,76 ml tömény kónsavból 70 ml tetrahidrofuránbanl és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután hozzécsepegtetünk

3,1 ml telített nátrium-szulfát-oldatot, majd kevés n nátrium-hidroxid-oldatot, 2 óra hosszat melegítjük, szilárd nátrium-szulfátot adunk hozzá ée az oldatlan anyagot kiszűrjük. A tetrahidrofuránt metilén-kloriddal helyettesítjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatva a cim szerinti vegyületet nagy tisztaságban kapjuk. Egy mintát vákuumban desztillálva színtelen olajat kapunk. Forráspontja 0,03 Torr nyomáson 120 ’C.

C. 3-Araino-4-[3-(piperidinometil-fenoxi)~

-e tilaminol -1,2,5-tiad iazol-1 -oxid

0,75 g (5 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5- tiad iazol- 1-oxid és 1,17 g (5 mmól) 2-(3-piperidinometil-fenoxi)-etil-amin (készült a B. lépésben) keverékét 25 ml metanolban olajfürdőn 3 óra hosszat körülbelül 50 ’C-on melegítjük, majd 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk, és szárítás után 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk nagyon tiszta formában. Olvadáspontja bomlás közben 191-192 ’C.

137. példa

3-Amino-4-(2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-me til-tiol-etilaminol-1,2,5-tiad iazol-1-oxid

A. 3-Amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

56,0 ml (0,154 mmól) 2,75 n ammónia metanolos oldatát egy óra alatt hozzácsepegtetjük 20 ’C-on 24,3 g (0,15 mól) 3,4-dimetoxi1,2,5-tiadiazol-l-oxidnak 725 ml metanollal készült és alaposan kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 125 ml-nyire bepároljuk. 16 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk, majd az elegyet szűrjük és szárítva 19,9 g terméket kapunk. Analitikai mintát készítünk metanolból való étkristályosítással. A cím szerinti vegyület olvadáspontja bomlás közben 182-184 ’C.

B. 3-Amino-4-{2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio)-etilaraino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

-51101

102

816,5 g (3,53 mól) 2-[ (guanidino-tiazol—4—il)—metil-tiol-etil—aminnak 7790 ml metanollal készült oldatához 519,4 g (3,53 mól) 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot (készült az A. lépésben), majd 115,8 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 24 ’Con keverjük, további 1012 ml vizet adunk hozzá és még 17 óra hosszat keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A nyers terméket 2 részletben 2-metoxi-etanol és víz elegyóvel ótkristályosítva a cím szerinti vegyületet 80%-os kitermeléssel kapjuk halványsárga por alakjában, amely 1 mól vizet tartalmaz. Olvadáspontja bomlás közben 144,5-146 ’C. A termék azonoe a 33. példában kapott vegyülettel.

138. példa

3-Amino-4-(2-[ (5-dimetilaminometil-2-f uril)-metil-tio]-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

17,16 g (0,117 mól) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid ée 25,0 g (0,117 mól) 2-[(5-dimétilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamin keverékét 250 ml metanolban 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük és a csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot 50%-os vizes metanolból átkristélyositva a cim szerinti vegyületet színtelen kristályos por alakjában kapjuk, amely bomláe közben 153-154,5 ’C-on olvad és azonos a 31. példában kapott vegyülettel.

139. példa

3-Amino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid

9,16. g (62,25 mmól) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid és 15,46 g (62,25 mmól) 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propil-amin (a dihidroklorid-sóból) keverékét 500 ml metanolban szobahőmérsékleten 2,5 napig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradók szilárd anyagot metanolból álkristályosítva 13,12 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos por alakjában, amely 157-159,5 ’C-on bomlés közben olvad és azonos a 78. példában kapott vegyülettel.

Claims (22)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik éa N-oxidjaik előállítására, ahol az általános képletben p 1 vagy 2,

   R* hidroxilcsoport vagy egy -NR³R³ általános képletű csoport, ahol

   R³ ós R³ azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R³ hidrogénatom, és

   R³ 1-12 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkilnil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, piridil-(l-4 ezénatomoa)-alkil-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2,3-dihidroxi-propil-, fenil-(l-4 ezénatomos)alkil- vagy metiléndioxi-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy A'-CHjS(CHj)j- általános képletű csoport, ahol

   A’ (1-4 szénatomos) monoalkil- vagy dialkil-amino (1-4 szénatomos), alkil-furil-csoport, vagy

   R³ és R³ együttesen pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez, m 0 vagy 1, n 2 vagy3,

   Z kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport,

   A adott esetben egyszer helyettesített furil-, fenil- vagy piridil-, vagy egyszer helyettesített imidazolil- vagy tiazolilcsoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tíenilcsoport, ahol az első szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletű csoport, és az adott esetben jeleplevő második szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport a (XXI) általános képletben

   R⁴ bármelyike hidrogénatom, 1-4 szénatoraos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy a két R⁴ együttesen etiléncsoportot alkot, és a (XX) általános képletben:

   q 0-4,

   R^s 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom,

   R^e 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy hidrogénatom, vagy

   R^s és R® a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, melil-piperidinoceoportot, vagy horaopiperidinocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R^l egy -NR³R³ általános képletű csoport, és ahol

   R³ és R³, továbbá A, Z, m, n és p a fent megadott jelentésű, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol p 1 vagy 2,

   R⁷ mindegyike halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszenléncu alkil-tio-, adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubszti52

   -52103

   104 tuált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport aa) először egy A(CHj)bZ(CHj)bNHj általános képletű vegyülettel, majd egy R’H általános képletű, ahol

   R’ egy -NR³R³ általános képletű csoport, vegyülettel reagáltatunk, vagy ab) megfordítva, egy inért ezerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük a reagáltatást, vagy ac) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben minden csoport az előző jelentésű, de Z csak kénatomot jelenthet, egy nemreakcióképee, ezerves oldószerben két lépésben, bármilyen sorrendben egy HS(CHi).NHj ós egy HNR’R³ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így nyert vegyületet egy bázis vagy sav jelenlétében egy A(CHi)aX általánoe képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben n, R¹ ós R³ a fenti jelentésű,

   X halogénatom, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol

   R^l hidroxilcsoport, és

   A, Z, m, n és p a fenti, egy (II) általánoe képletű vegyületet, ahol

   P 1 vagy 2,

   R’ mindegyike halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövidszénláncú alkilceoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal ezubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport, valamely nemreakcióképee oldószerrel készült reakcióelegyben ekvivalens mennyiségű A(CHz)«Z(CHa)aNHi általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy kapott vegyületet kálium-, lítium- vagy nátrium-hidroxiddal kezelünk, majd kívánt eeetben egy aa), ab), ac) vagy b) eljárással kapott terméket nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá, hidráttá, szolváttá vagy N-oxiddá alakítunk.

   (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), ac), vagy b) eljárás olyan (I) általánoe képletű vegyűletek és ezek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik, hid rá tjeik, szolvátjaik és N-oxidjaik előállítására, ahol az általános képletben p 1 vagy 2,

   R¹ hidroxilcsoport vagy egy -NR²R³ általános képletű csoport, ahol

   R² és R³ azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidrogénR² hidrogénatom, és

   R³ 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-5 BzénBtomos cikloalkil-, 3-5 ezénatomos cikloalkll-(l-4 szónatomos)-alkil-, hidroxi—(1—4 ezónatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

   2,3-dihidroxi-propil, fenil-(l-4 szénalomos)-alkil- vagy metiléndioxi-fenil-(l-4 ezénatomos)-alkil-csoport, vagy egy A'-CHj-S(CHa)2- általános képletű csoport, ahol

   A' (1-4 szénatomos) monoalkil- vagy dialkil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-furilcsoport, vagy

   R² és R³ együttesen pirrolidino-, piperidinovagy morfolinocsoportol képez, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3, ΐ kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport,

   A adott esetben egyszer helyettesített furil-, fenil- vagy piridil-, vagy egyezer helyettesített imidazolil- vagy tiazolilceoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tienilcsoport, ahol az első szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletű csoport, és az adott esetben jelenlevő második szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport β (XXI) általános képletben:

   R⁴ egyike hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-csoport vagy hidrogénatom, és a (XX) általános képletben:

   q 0-4,

   R⁵ 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom,

   R® 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy hidrogénatom, vagy

   R⁵ és R* a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot vagy homopiperidinocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:

   1979. szeptember 4.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), ac) vagy b), eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek és ezek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik, szolvátjaik és N-oxidjaik előállítására, ahol az általános képletben p 1 vagy 2,

   R¹ hidroxilcsoport vagy egy -NR’R³ általános képletű csoport, ahol

   R² és R³ azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

   K² hidrogénatom, és

   FI³ 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szónatomos)-alkil-, hidroxi-(l-4 szánatomoej-alkil-, 1-4 szénalomos alkoxi-(l-4 ezénatomos)-alkil-, amino—, hidroxil-, 2,3—dihidroxi—propil—, fe— nil-(l-4 ezónatomos)-alkil-csoport, vagy egy A’-CHi-S(CHj)i- általánoe képletű csoport, ahol A’ (1-4 szénatomos) mono53

   -53105

   106 alkil vagy dialkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-furil-csoport, vagy

   R* és R³ együttesen pirrolidino-, piperidinovagy morfolinocsoportot képez, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3,

   Z kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport,

   A adott esetben egyszer helyettesített furil-, fenil- vagy piridil-, vagy egyszer helyettesített iraidazolil- vagy tiazolilcsoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tienilcsoport, ahol az első szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletű ceoport, és az adott esetben jelenlevő második szubsztituens egy

   1-4 szénatomos alkilcsoport, a (XXI) általános képletben:

   R⁴ egyike hidrogénatom, és a másik 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy hidrogénatom, és a (XX) általános képletben:

   q 0-4,

   R’ 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom,

   R· 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy hidrogénatom, vagy

   R* és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot vagy homopiperidinocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:

   1980. január 31.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti aa) és ab) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót két ekvivalens mennyiségű A{CHa)mZ(CH2)_aNHa általános képletű vegyülettel végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), vagy ac) eljáráe az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

   R^l egy -NR²R³ általános képletű csoport, R³ és R³ mintegyike azonosan hidrogénatom, vagy

   R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidrogénatom, és

   R³ 1-12 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-5 szénatomoe cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, piridil-(l-4 szénatomos)-alkil-, egy A’CH2S(CHj)j - általános képletű csoport, fenil-(1-4 szénatomos) alkil- vagy 3,4-metiléndioxi-benzil-csoport, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3,

   Z kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport,

   A' (1-4 szénatomos) monoalkil- vagy dialkil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-furilceoport,

   A adott esetben egyszer helyettesített fenil-, furil- vagy piridilcsoport, vagy egyszer helyettesített ímidazolil— vagy tiazolilcsoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tienilcsoport, ahol az első szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkil-csoport, egy (XXI) vagy (XX) általános képletű csoport lehet, és ahol a második szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (XXI) általános képletben:

   R* mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R⁴ csoport együttesen etiléncsoportot alkot, és a (XX) általános képletben: q 0-4,

   R⁵ és R⁴ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R^s és R· a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, metil-piperidino-csoportot vagy homopi-peridinocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

   R¹ az 2. igénypontban megadott,

   Z kénatom vagy metiléncsoport

   R^J és R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, abban az esetben, ha R³ hidrogénatom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, fenil(1-4 szénatomosj-alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, piridil-metil vagy egy (XXIII) általános képletű csoport, is lehet ahol

   R¹³ hidrogénatom vagy metilcsoport, és A, m és n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti aa), ab) vagy ac) eljárás olyan (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

   Z kénatom vagy metiléncsoport,

   R⁴ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy, ahol a két R⁴ együttesen etiléncsoportot alkot,

   R³ és R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, abban az esetben, ha R² hidrogénatom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy pirid il-metil-csoport ie lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti aa), ab) vagy ac) eljárás az (lg) általános képletű

   -54107

   108 vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

   R¹³ hidrogénatom vagy metilcsoport,

   Z kénatom vagy metiléncsoport,

   R³ éa R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, ha R¹ hidrogénatom, akkor R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően azubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti aa), ab) vagy ac) eljárás az (Ih) általánoe képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

   Z kénatom vagy metiléncsoport,

   R^J ée R^s mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és, abban az esetben, ha R¹ hidrogénatom, akkor R³ 2-4 szénatomoe alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporl, piridil-metil-csoport, vagy 3,4metilén-dioxi-benzil-csoport is lehet, és

   R¹³ hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti aa), ab) vagy ac) eljárás az (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

    R³ és R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, abban az esetben, ha R¹ hidrogénalom, úgy R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti aa), ab) vagy ac) eljárás az (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

    Z kénatom vagy metiléncsoport,

    R³ és R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, ha R³ hidrogénatom, akkor R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti aa), ab), vagy ac) eljárás az (Ik) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p 1 vagy 2,

    R³ és R³ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, abban az esetben, ha R^s hidrogénatom, akkor R³ 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti au), vagy ab) eljárás a 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-fu'il)-metil-tio]-etilaniino)-4-f (n-propil)-aminoll,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-f (5-dimelilaminometil-2-fuil)-metil-tio]-etilaminból, 3,4-dimetoxi-l,2,5tiadiazol-l,l-dioxidból és propil-aminból indulunk ki. (Elsőbbsége 1979. szeptember 4.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ab) eljárás a 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-fuPÍl)-metil-tio]-etilaraino)-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-r(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil--tio]-etilaminból, 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol1,1-dioxidból és ammóniából indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
15. 15. Az 1. igénypont aa) vagy ab) eljárás a 3-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]etilamino)-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-f(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaminból, 3,4dimeloxi-l,2,5-tiazol-l,l-dioxidból és ammóniából indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti aa), vagy &b), eljárás a 3-f2-f(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino)-4-metilamino-l,2,5tiadiazol-l,-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[(5-dinietilaminometil-2-tienil)netil-tio]-etilaminból, 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiczol-l,l-dioxidból és metilaminból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptemer 4.)
17. 17. Az 1. igénypont ezerinti aa) vagy sb), eljárás a 3-araino-4-(2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, e vegyület monohidrátjának és/vagy Eidrokloridjának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaminból, 3,4-dÍmetoxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxidból és ammóniából indulunk ki, majd kívánt esetben a kapott szabad vegyületet monohidrátként kikristályosítjuk és/vagy sósavval reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti aa), vagy ab) eljárás a 3-amino-4-(2-[ (2-dimetilaminoir elil-4-tiazolil)-me til-tiol-e tilamino)-1,2,5-tiadiazol-l,l-díoxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)metil-tiol-elilaminból, 3,4-dime toxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidból és ammóniából indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ab) eljárás a 3-amino-4-f3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-{3-dimetilaminometil-fenoxi)-propilaminból, 3,4-diiretoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidból és ammóniából indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4 )
20. 20. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ab) eljárás a 3-metilamino-4-[3-(3-piperidino55

    -55109

    110 metil-fenoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol-l, 1dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 3(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminból, 3,4dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidból ás metilaminból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ab) eljárás a 3-amino-4-f3-(3-piperidinometilfenoxi)-propilaniinol-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilaminból, 3,4-dimetoxi1,2,5-tiadiazolból éa ammóniából indulunk ki. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 4.)
22. 22. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vívőanyaggal keverünk össze egy, az 1-21. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem-toxikus

    10 savaddiciós sóját, hidrátját vagy N-oxidjét, ahol R¹, A, Z, m, n és p az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 3.)

    11 lap képletekkel

    A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

    88.81.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató