DK160611B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider Download PDF

Info

Publication number
DK160611B
DK160611B DK371880A DK371880A DK160611B DK 160611 B DK160611 B DK 160611B DK 371880 A DK371880 A DK 371880A DK 371880 A DK371880 A DK 371880A DK 160611 B DK160611 B DK 160611B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thiadiazole
alkyl
dioxide
methylthio
amino
Prior art date
Application number
DK371880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160611C (da
DK371880A (da
Inventor
Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK371880A publication Critical patent/DK371880A/da
Publication of DK160611B publication Critical patent/DK160611B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160611C publication Critical patent/DK160611C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

DK 16061 1 B
i
Den foreliggende opfindelse vedrører en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af histamin H2-antagonister, som er effektive inhibitorer for mavesyresekretion hos dyr og mennesker, som er nyttige til behandling af sygdommen peptisk ulcer, og som har formlen 5 (0)p /s\
N N
M ' 10 WCV.tlCTjyiH ,1 hvori p betegner 1 eller 2, 1 2 3 R betegner hydroxy eller NR R , 15 R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)al kyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)alkyl, hydroxy(lavere)alkyl, (lavere)alkoxy-(lavere)alkyl, (lavere)alkylthio(lavere)alkyl, amino(lavere)alkyl, (lavere)alkylamino(lavere)alkyl, di(lavere)alkylamino(lavere)alkyl, 20 pyrrolidino(lavere)al kyl, piperidino(lavere)alkyl, morpholino(lavere)-alkyl, piperazino(lavere)alkyl, pyridyl(lavere)al kyl, amino, (lavere)-alkylamino, di(lavere)alkyl amino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, hydroxy, (lavere)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lavere)-alkyl, amidino, (lavere)al kyl amidino, A/-(CH2)m/Z,(CH2)n/-, phenyl, 25 phenyl(lavere)al kyl, substitueret phenyl eller substitueret phenyl -(lavere)al kyl, hvori phenyl ringen kan indeholde en eller to substi-tuenter uafhængigt valgt blandt (lavere)alkyl, hydroxy, (lavere)alkoxy og halogen eller en substituent valgt blandt methyl endioxy, trifluor-methyl og di(lavere)al kyl amino, under den forudsætning at R og R ikke 30 begge er cyclo(lavere)al kyl, phenyl, substitueret phenyl, amino, (lavere)alkyl amino, di(lavere)alkyl amino, hydroxy, (lavere)alkoxy, cyano, amidino, (lavere)alkylamidino eller A'-(CH2)m, Z/(CH2)n,-, eller R2 og R3 betegner tilsammen -CH2CH2X(CH2)r-, r er et helt tal fra 1 til 3, inklusive, 4 35 X betegner methyl en, svovl, oxygen eller N-R under den forudsætning, at når r er 1, er X methylen, R4 betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (1avere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, (lavere)alkanoyl eller benzoyl, 2
DK 16061 1 B
m og m' er hver især uafhængigt af hinanden et helt tal fra 0 til 2, inklusive, n og n' er hver især uafhængigt af hinanden et helt tal fra 2 til 4, inklusive, 5 Z og V er hver især uafhængigt af hinanden svovl, oxygen eller methyl en, A og A' er hver især uafhængigt af hinanden phenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A 10 og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (lavere)alkoxy, NHR4 15 ~(CH«) N=C og -(CH,) NR5R6 L h "*—^ λ t q NHR4 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, 4 20 q er et helt tal fra 0 til 6, inklusive, begge R er uafhængigt 4 af hinanden som ovenfor defineret, eller de to R -grupper kan tilsammen betegne ethyl en, og 5 6 R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)al kyl 5 6 25 eller phenyl, under den forudsætning at R og R ikke begge kan være 5 6 cyclo(lavere)al kyl eller phenyl, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyrrolidino, morpholino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino eller homopiperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, sol-30 vat eller N-oxid deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Burimamid (Ila) var den første klinisk effektive Hg-receptor--antagonist. Det inhiberer gastrisk sekretion i dyr og mennesker, men oral absorption er ringe.
35 * c( 'i 2 CH2 zch2ch2nh-c-nhch3
DK 16061 1 B
3
Ila; R2=H, Z=CH2, X=S Burimamid b; R2=CH3, Z=S, X=S Meti amid c; R2=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin 5 Metiamid (IIb), som er en senere undersøgt Hg-antagonist, er mere kraftig end burimamid og er oralt aktiv i mennesker. Den kliniske anvendelighed var imidlertid begrænset på grund af toxicitet (agranulocytosis). Cimetidin (Ile) er lige så effektiv en ^-antagonist som metiamid uden at fremkalde agranulocytosis, og den er fornylig 10 markedsført som et anti-ulcus lægemiddel. Halveringstiden for cimetidin er relativt kort, og den nødvendiggør derfor en terapeutisk kur af multiple daglige doser af 200-300 mg tabletter. Der er således et behov for anti-ulcus midler, som er længere virkende og/el-ler mere kraftige end cimetidin.
15 Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse falder alle mulige tautomere former, geometriske isomere, optiske isomere og zwitterionformer af forbindelserne med formlen I såvel som blandinger deraf. Som udtrykkene "(lavere)al kyl", "(lavere)alkenyl", "(lavere) al kynyl", "(lavere)alkoxy" og "(lavere)alkylthio" anvendes i 20 beskrivelsen og kravene betyder de i deres bredeste betydning ligekædede eller forgrenede al kyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy- og al kyl thiogrupper med fra 1 til 12 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder disse grupper fra 1 til 8 carbonatomer, og mest foretrukket fra 1 til 6 carbonatomer.
Udtrykket "ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte" inkluderer ikke 25 blot syreadditionssalte, men også alkalimetalog jordal kalimetal salte. Forbindelser med formlen I har vist sig at danne metalliske salte, såsom kalium-, natrium- og calciumsalte. Det antages, at disse salte dannes ved fjernelse af en proton fra hydroxygruppen (når R1 er hydroxy) eller fra et af de nitrogenatomer, der støder op til thi adiazolri ngen, men 30 dette er kun teori og begrænser på ingen måde opfindelsen dertil.
Fortrinsvis betegner i forbindelserne med formlen I, A og A' uafhængigt af hinanden eventuelt substituerede phenyl-, imidazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, furyl-, thienyl-eller pyridylringe. Mest foretrukket betegner A og A' uafhængigt af 35 hinanden eventuelt substituerede phenyl-, imidazolyl-, thiazolyl-, furyl-, thienyl- eller pyridylringe. Særligt foretrukne A- og A'--grupper er guanidino-substituerede thiazolyl-, di(lavere)alkylamino-(lavere)alkyl-substituerede (og især dimethylaminomethyl-substituerede) 4
DK 16061 1 B
furyl-, (lavere)alkyl-substituerede (og især methyl-substituerede) imidazolyl-, di(lavere)alkylamino(lavere)alkyl-substituerede (og især dimethylaminomethyl-substituerede) thi azolyl-, di(lavere)al kylamino-(lavere)alkyl-substituerede (og især dimethylaminomethylsubstituerede) 5 phenyl- og di(lavere)alkylamino(lavere)alkyl-substituerede (og især dimethylaminomethyl-substituerede) thienyl grupper.
Det foretrækkes, at m er 0 eller 1, og n er 2 eller 3, Fortrinsvis betegner X svovl, oxygen eller methylen (og mest foretrukket svovl 1 2 3 2 3 eller oxygen). R betegner fortrinsvis NR R , hvori R og R fortrinsvis 10 og hver især uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller 2
A,-(CH2)m/Z'(CH2)n,-. I særligt foretrukne udførelsesformer betegner R
og R^ begge hydrogen eller methyl. I andre særligt foretrukne udførel- 2 3 sesformer betegner R hydrogen, og R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, 15 (især methyl, ethyl eller propyl), (lavere)alkenyl (især 2-propenyl), (lavere)alkynyl (især 2-propynyl) eller A'-iCHgJ^Z'iCHg)^-, hvori m' fortrinsvis er 0 eller 1, n' fortrinsvis er 2 eller 3, 1' fortrinsvis betegner svovl eller oxygen, og A'fortrinsvis betegner en substitueret thiazolyl-, phenyl- eller furylring (og især guanidino-substitueret 20 thiazolyl eller dimethylaminomethyl-substitueret phenyl eller furyl. Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, fortrinsvis ud fra en forbindelse med formlen (°>p 25
N N
X
R7 R
30 hvori R7 betegner en let fraspaltelig gruppe, såsom halogen, phenoxy, substitueret phenoxy, phenylthio, substitueret phenylthio, alkoxy, al kyl thi o, og lignende. Egnede fraspaltelige grupper er velkendte for fagmanden. Fortrinsvis betegner R7 (lavere)alkoxy (især methoxy). Udgangsmaterialer med formlen II, hvori p er 2, og begge R7 35 betegner chlor, methoxy eller ethoxy, er kendte, idet fremstillingen deraf er beskrevet i J. Org. Chem. 40, 2743 (1975). Udgangsmaterialer med formlen II, hvori p er 2, og begge R7 betegner alkoxy, al kyl thio, phenoxy, phenylthio, substitueret phenoxy eller substitueret phenylthio
DK 16061 1 B
5
(forbindelser med formlen IV og V), kan fremstilles ved omsætning af dichlor-forbindelsen med formlen III med den passende al kano!, al kyl -thiol, phenol, thiophenol, substituerede phenyl eller substituerede thiophenol, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen IV
O
5 eller V, hvori R betegner al kyl, phenyl eller substitueret phenyl, som følger: °2 ,o , yj °2 R 0 OR8 u 15 / ' .4*
Cl Cl °2 III ^ M^s\ N n 20 R8S SR8
V
Omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom ether,
O O
25 dimethyl formamid, eller lignende. Når reaktanten R OH eller R SH er en væske, f.eks. methanol, ethanol, ethyl mercaptan eller thiophenol, kan reaktionen udføres i et overskud af denne reaktant som et opløsningsmiddel. Tilsvarende udgangsmaterialer med formlen II, hvori p er 1 (forbindelser med formlen VII og VIII), kan fremstilles på samme måde ud 7 30 fra en forbindelse med formlen II, hvori begge R betegner chlor (forbindelse VI).
35
16061 1 B
6 /s\ ° )m; S \ R 0 °*8
M
C1 C1 0 5 vi /s\ i
V, N
M
R8S SR8
VIII
10 Forbindelse VI er en hidtil ukendt forbindelse, men den kan fremstilles ud fra den kendte forbindelse 3,4-dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxid [der selv fremstilles i henhold til fremgangsmåden beskrevet i Org. Prep.
Proced., 1, 255 (1969)] ved den samme fremgangsmåde, der benyttes til fremstilling af forbindelsen med formlen III ud fra 3,4-dihydroxy-l,2,5-15 thiadiazol-l,l-dioxid [se J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)]. Udgangsmaterialerne med formlerne VII og VIII er hidtil ukendte forbindelser, der ikke tidligere har været beskrevet i litteraturen.
Alternativt kan udgangsmaterialerne med formlerne IV og VII fremstilles ved omsætning af en passende substitueret oxaldiimidatester 20 med formlen IX med SCI g eller SgClg i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, til dannelse af den tilsvarende 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol med formlen X, som derpå oxideres til det tilsvarende 1-oxid med formlen VII eller 1,1-dioxid med formlen IV.
25 g o 8 /OR ΓΛ, — Forbindelse p80 OR cd R _/ [O] S?
\ ' VII
a \ or S2C1^ „ s HN NH —2^[Ol 30 „ Forbindelse
IX X
IV
O
Oxaldi imidatesterne med formlen IX, hvori R betegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og n-pentyl, er kendte, og fremstillingen 35 deraf er beskrevet i Chem. Ber., 107, 3121 (1974). Tilsvarende o forbindelser, hvori R betegner phenyl, eventuelt substitueret med (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, halogen eller nitro, kan fremstilles ved o en lignende fremgangsmåde. Forbindelser med formlen X, hvori R betegner 7
DK 16061 1 B
methyl eller ethyl, er beskrevet i J. Org. Chem., 40, 2749 (1975).
I litteraturen er det beskrevet, at 1,2,5-thiadiazolkernen er følsom over for oxidation, at oxidation af thiadiazoler med persyrer sædvanligvis ledsages af ring-destruktion og dannelse af sulfation, 5 og at forsøg på at fremstille l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid ved pered-dikesyreoxidation af basisringen resulterer i ring-spaltning. Det har nu overraskende vist sig, at 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1--oxiderne med formlen Vil og 1,1-dioxiderne med formlen IV let kan fremstilles i godt udbytte ved oxidation af den tilsvarende 3,4-disub-10 stituerede 1,2,5-thiadiazol med formlen X med en persyre, såsom m-chlorperbenzoesyre, i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform. Fremstillingen af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid er vist i eksempel 4, trin A; fremstillingen af det tilsvarende 1,1-dioxid er vist nedenfor.
15
Illustrativ procedure nr. 1 3,4-dimthox.y-l, 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
En opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol (1,48 g, 10,1 mmol) [fremstillet i henhold til fremgangsmåden beskrevet i J. Org. Chem., 40, 20 2749 (1975)] i 20 ml chloroform sattes i løbet af en periode på 1 minut til en omrørt opløsning af m-chlorperbenzoesyre (4,11 g, 20,3 mmol, 85% analyse) i 60 ml chloroform. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time opvarmedes blandingen ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer og omrørtes derpå ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen 25 ekstraheredes med vandig natriumbicarbonat og vand, og den organiske fase tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen behandledes med methanol og filtreredes til dannelse af 1,03 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titel forbindelsen, smp. 200-202°.
30 Analyse beregnet for C^HgN^S: C: 26,97, H: 3,39, N: 15,72, S: 18,00,
Fundet: C: 26,82, H: 3,18, N: 16,09, S: 18,00.
*\ x "'w*' · x -¾ ri
HIT XNH
O
IX VII
8
DK 16061 1 B
Der er nu fundet en særlig elegant fremgangsmåde, hvorved en forbindelse med formlen VII kan fremstilles i en én-trins-omsætning direkte ud fra en forbindelse med formlen IX ved omsætning af sidstnævnte med thionylchlorid. Denne omsætning udføres i et inert organisk 5 opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, eller lignende.
Skønt reaktionen kan udføres uden tilsætning af en base som et syrebindende middel, foretrækkes det at tilsætte ca. to ækvivalenter af en base til fjernelse af det HC1, der dannes under omsætningen. Der opnås derved højere udbytter af forbindelse VII. Egnede baser inkluderer 10 uorganiske baser, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi -carbonat og kaliumbicarbonat, og organiske baser, såsom triethylamin, pyridin, og lignende. Denne fremgangsmåde eliminerer ikke blot et trin, men den er meget mere økonomisk, forsåvidt som den undgår anvendelsen af dyre oxideringsmidler, såsom m-chlorperbenzoesyre. Reaktionen kan 15 udføres ved en temperatur på fra ca. -20° til ca. 25°, og fortrinsvis ved ca. 0° til ca. 10°. Illustrativ procedure nr. 2 viser fremstillingen, ved denne fremgangsmåde, af forbindelsen med formlen
O
VII, hvori R betegner methyl.
20 Illustrativ procedure nr. 2 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mmol) og pyridin (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 mmol) i 8 ml CHgCl2 sattes dråbevis til en kold opløsning af thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34,7 mmol) i 25 18 ml CHgClg under en nitrogenstrøm med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen forblev mellem 0 og 15°. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 minutter vaskedes reaktionsblandingen med to 11 ml portioner vandig 0,055N HC1. Den vandige fase ekstraheredes med to 20 ml portioner CHgC^, og den kombinerede organiske fase tørredes og inddam-30 pedes til tørhed under reduceret tryk. Den faste remanens omkrystalliseredes fra isopropyl al kohol til dannelse af 3,0 g af titel forbindelsen, smp. 137-139°.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II ved forskellige alternative reaktionsskemaer via 35 adskillige typer af hidtil ukendte mellemprodukter.
DK 16061 1 B
9
Reaktionsskema 1 - (O) g r
Forbindfelse A(CH_) Z(CH-)wNH- ^
2 m 2 n 2 \\ H XI
, "--* M,
A(CH2)raZ(CH2)nNH R
9 9 kH rh
1C
if ψ (O)p <0)p 15 /K /s\ HH A(CH2)mZ(CH2)nWH2 ^ ^ R7 R9 A(CH2)mZ(CH2)nNH R9 20 XII la 9 2 3 I reaktionsskema 1 kan R betegne -NR R eller -NH(CH2)n,Z'(CH2)m/A'. Når A', Z', m' og n' er det samme som A, Z, m og 25 n, kan reaktionen naturligvis udføres i ét trin ved omsætning af forbindelsen med formlen II med to ækvivalenter af A(CH2)mZ(CH2)nNH2* Mellemprodukterne med formlen XI er alle hidtil ukendte. Mellemprodukterne med formlen XII er hidtil ukendte, bortset fra forbindelsen hvori p er 2, R betegner methoxy, og R betegner morpholino, idet denne 30 forbindelse er beskrevet i J. Org. Chem., 40, 2743 (1975). Omsætningerne udføres i et inert organisk opløsningsmiddel; det har vist sig, at methanol er et hensigtsmæssigt og let tilgængeligt opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. De fleste udgangsmaterialer er temmelig reaktive, og det foretrækkes at udføre omsætningen ved en 35 temperatur under stuetemperatur, f.eks. 0-10°. Med nogle mindre reaktive forbindelser er det hensigtsmæssigt at udføre omsætningen ved stuetemperatur. Undertiden er det ønskeligt senere at hæve reaktionsblandingens temperatur (f.eks. til 50-60°) for at fuldende omsætningen.
10
DK 16061 1 B
Reaktionsskema 2 (O)p
Forbindelse /Sk M A(CH2)»2(™2,nN82 / \ vt 5 -> yj
A(CH2)mZ<CH2)nHH/ V
y/ MOH
io (0)p
M
A(CH2)mZ('CH2)nNH °H
Ib 20 I reaktionsskema 2 betegner M én metal kation, som fortrinsvis er K+, Li+ eller Na+. Reaktionsbetingelserne og opløsningsmidlerne er som beskrevet for reaktionsskema 1. Alle mellemprodukterne med formlen XI er hidtil ukendte forbindelser.
DK 16061 1 B
11
Reaktionsskema 3
Forbindelse -II
5 A10 H \HS(CH2)nNH2 P \ (0)p (O)p Μ M,
7 R10 HS(CH2)nNH R XIV
R
XIII \ /
Vs /lOH
(0)p N N
HS(CH2)nNH R
A(CH2)mX
V
> u,
hW2)as(cn2)nm io R
12
DK 16061 1 B
I reaktionsskema 3 betegner R10 -NR2R3 eller -NH(CH2)n,Z'(CH2)m,A', og X er en konventionel fraspaltelig gruppe. Egnede fraspaltelige grupper omfatter f.eks. fluor, chlor, brom, iod, -OgSR^, hvori R^ betegner (lavere)alkyl (f.eks. methansulfonat), aryl eller substitueret 5 aryl (f.eks. benzensul fonat, p-brombenzensulfonat eller p-toluen- sulfonat), O^SF, acetoxy og 2,4-dinitrophenoxy. Af nemheds og økonomiske grunde foretrækkes det at anvende en forbindelse, hvori X betegner chlor. Reaktionsbetingelserne for fremstillingen af forbindelserne med formlerne XIII, XIV og XV er som beskrevet for reaktionsskema 1.
10 Omsætningen af forbindelsen med formlen XV med A(CH2)mX kan udføres i et hvilket som helst inert organisk opløsningsmiddel, såsom en alkanol, acetonitril, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid, acetone, og lignende.
Det foretrækkes at udføre omsætningen i en alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropanol. Reaktionstemperaturen er ikke kritiskj omsæt-15 ningen kan udføres ved temperaturer på fra ca. 0° til ca. 200°C. Ved lave temperaturer er omsætningen langsom, medens høje temperaturer normalt fører til mindre rene produkter på grund af nedbrydning og dannelse af biprodukter. Det foretrækkes sædvanligvis at udføre omsæt-- ningen ved stuetemperatur. Omsætningen af forbindelsen med formlen XV 20 med A(CH2)mX til dannelse af forbindelsen med formlen Ic udføres fortrinsvis i nærværelse af en base, som letter omsætningen ved at optræde som en syreacceptor. Egnede baser omfatter f. eks. NaOH, KOH,
LiOH, triethylamin, dimethyl anil in, natriumethoxid, og lignende. Hvor X betegner hydroxyl, kan omsætningen udføres i koncentreret mineral syre, 25 f.eks. HC1 (se eksempel 25). Alle mellemprodukter med formlen XIII, XIV og XV er hidtil ukendte forbindelser.
Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen Id
30 (°}P
/S\
N N
y~{ A-(CH-) Z(CH-) NH NR2R3 2. ni z n 35
DK 160611 B
13 hvori p betegner 1 eller 2, R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)-5 al kyl (lavere) al kyl, pyridyl (lavere) al kyl, A'-(CH2)B,Z'(CH2)n,-, phenyl(lavere)al kyl eller 3,4-methyl endioxybenzyl, under den forudsætning at R2 og R3 ikke begge er A/-(CH2)|n/Z,(CH2)n/-, m og m' er hver især uafhængigt af hinanden 0 eller 1, n og n' er hver især uafhængigt af hinanden 2 eller 3, 10 Z og V er hver især uafhængigt af hinanden svovl, oxygen eller methylen, A og A' er hver især uafhængigt af hinanden phenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet 15 den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, ^NHR4 -N=C og -CH2NR5R6 ^ NHR4 20 og den anden er udvalgt blandt (lavere)alkyl, 4 begge R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)- 4 al kyl, eller de to R -grupper betegner tilsammen ethyl en, og 5 6 R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen, eller 5 6 25 (lavere)al kyl, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyrrolidino, morpholino, piperidino, methyl-piperidino, N-methylpiperazino eller homopiperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, sol-vat eller N-oxid deraf.
30 Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen le <0)p * Ie
» ‘V J~\ M
ca3 /KH!A0/-CH2 ZCH2CH2 NH \rV
DK 160611 B u hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methylen, og betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-re)alkenyl, (lavere)alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)alkyl-5 (lavere)al kyl, pyridylmethyl eller ΓΛ y3
-CHCH,ZCH,—>—CH,N
2 2 2 xox 2 -^ch3 10 13 og R betegner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen If 15 4H WJp
Vi jm.
20 hH2ZCH2CH2NH ^nr2r3 4
hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, hvert R
4 betegner uafhængigt hydrogen eller methyl, eller de to R -grupper 2 3 kan tilsammen betegne ethyl en, og R og R betegner hver især uaf- 2 25 hængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)alkyl, eller, når R be- 3 tegner hydrogen, kan R også betegne (lavere)alkenyl, (lavere)al-kynyl, pyridylmethyl,
H
X l XNH, -CH2CH2SCH2J-N
-ch2ch2sch2 35 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, sol vat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen Ig
DK 160611B
15
R13 (0,P
. ·Λ M „ CH2ZCH2CH2NH nr r 2 3
hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R
betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-2 3 10 al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lavere) alkenyl, (lavere)alkynyl eller -CH2CH2SCH2 13 og R betegner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, far-20 maceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen Ih (0)p
25 _/r\ yJ
ch^/NCH2’\s/>- CH2ZCH2CH2NIT \nr2r3 2 3
30 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methylen, R og R
betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-2 3 al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-re)alkenyl, (1avere)alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, pyridylmethyl, 3,4--methylendioxybenzyl eller 35 5 16
DK 16061 1 B
r-V R13 -CH2CH2ScH2-^s3^--CH2H\CH3 og R*3 betegner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen 10 fremstilles forbindelser med formlen li H <0)p /NVCH3 » li \J \Jl
15 ”CHjSC^CHjNH^NrV
2 3 hvori p er 1 eller 2, R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R2 betegner hydro-20 gen, kan R3 også betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, eller
cvO
-CH-CH-SCH-x -N
25 Å λ 2 eller et Ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udføre1sesfo(1„ af opf1ndelsen 30 fremstilles forbindelser med formlen Ij (0,p 35 N^^ch2zch2ch21,83-^nr2r3 13
DK 160611 B
17 2 3 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-alkyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-rejalkenyl, (lavere)alkynyl eller
(TtL /rS
-CH2CH2 ZCH2-lvsii?J— CH2V 6 5 6 10 og R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)al kyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen Ik 15 (0)p ^ J\ XX 2 3 " /nch2-OCH2CH2CH2NH^ ^nrzrj 20 R6 2 3 hvori p er 1 eller 2, R og R betegner hver især uafhængigt af o hinanden hydrogen eller (lavere)al kyl eller, når R betegner hydro-gen, kan R også betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl eller 25
CX /rS
-CHjCHjCHjO CH2B\ 6 5 6 30 og R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller 5 6 (lavere)alkyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne 5 6 (lavere)alkenyl eller (1avere)alkynyl, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyrrolidino, morpholino, piperidino eller homopiperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk 35 acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf.
På det foreliggende grundlag antages de mest foretrukne forbindelser at være a) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-
DK 16061 1 B
18 4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, b) 3-{2-[(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethyl amino}-4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1-oxid, c) 3-{2-[(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}- 5 4-ethyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, d) 3-(2-[(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethyl amino}-4-(n-propyl) ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, e) 3-allylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl -thi o]ethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, 10 f) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}- 4-(2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, g) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, h) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethyl amino}-15 4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, i) 3-(2-((5-dimethyl ami nomethyl-2-furyl)-methylth i o]ethyl ami no}-4-dimethyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, j) 3-(4-(5-dimethyl amino-2-furyl)butylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 20 k) 3,4-bis-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylami no}-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, l) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-me-thylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, m) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-(2-25 propynyl) ami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d, n) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-(2--[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid, o) 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-amino-30 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, p) 3-(2-((2-dimethyl ami nomethyl-4-thi azolyl)-methylthi o]ethyl-ami no}-4-methyl ami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-dioxid, q) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 35 r) 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthiojethylamino}-4-ethylami no-1,2,5-thi adi azol-1-oxi d, s) 3-(2-[(5-methyl aminomethyl-2-furylJmethylthio]ethyl amino-4-methylami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid,
DK 160611 B
19 t) 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid, u) 3-benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 5 y) 3-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}pheny1)methylthio]ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, w) 3-ami no-4-{2-[(3-{dimethyl ami nomethyl}phenylJmethylthi o]-ethyl amino)-1,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, x) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-10 4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, y) 3-ami no-4-{4-(5-dimethylami nomethyl-2-furyl) butyl amino}-1,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, z) 3-amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]-ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 15 aa) 3-butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, bb) 3-cyclopropylmethyl-4-{2-[(5-dimethylami nomethyl-2-furyl)-methylth i o]ethyl ami no}-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d, cc) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-20 [(2-pyridyl)methylamino]-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, dd) 3-amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, ee) 4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-3-(1-propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 25 ff) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, gg) 3-amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthi o]-ethyl ami no}-1,2,5-th i ad i azol-1-oxid, hh) 3-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl ami no]-4-methyl-30 amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, i i) 3-benzyl amino-4-{2- [ (5-dimethyl aminomethyl -2-thienyl )methyl -thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, jj) 4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-3-(3-pyridyl)methylami no-1,2,5-thiadiazol-1,1-di oxid, 35 kk) 3-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)methylthio]- ethylamino}-4-methylami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-dioxid, 11) 3-amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)methyl-thio]ethylarnino}-!,2,5-thiadiazol-1-oxid,
DK 16061 1 B
20 mm) 3-amino-4-[3-(3-dimethyl ami nomethylphenoxy)propyl ami no]--1,2,5-thiadiazol-l-oxid, nn) 3-{2-[(5-dimethyl ami nomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-[(2-pyridyl)methylami no]-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxid, 5 oo) 3,4-bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, pp) 3-amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, qq) 3-methyl ami no-4-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami no]-10 l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, rr) 3-ami no-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, ss) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethyl-amino}-4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 15 tt) 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid, uu) 3-{2-[(5-dimethyl ami nomethyl-2-thi enyl)methylthi o]ethyl ami no}-4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid.
Som udtrykket "ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt" anvendes 20 i det foreliggende, betyder det saltet af en forbindelse med formlen I med en ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabel, organisk eller uorganisk syre. Sådanne syrer er velkendte og indbefatter saltsyre, hydrobromid-syre, svovlsyre, sulfamsyre, phosphorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oxalsyre, benzoesyre, methansulfonsyre, ethandi-25 sulfonsyre, benzensul fonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, kamfersul fonsyre, og lignende. Saltene fremstilles ved velkendte metoder. Det vil forstås af fagmanden, at nogle af de her omtalte forbindelser med formlen I vil danne di-salte, tri-salte, osv.
Det må ligeledes forstås, at salte af mellemprodukterne ikke er 30 begrænset til salte med ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syrer, når sådanne mellemprodukter ikke selv anvendes som lægemidler.
Det har vist sig, at mange af de heri fremstillede forbindelser med formlen I kraftigt tilbageholder opløsningsmidler, hvorfra de er krystalliseret. I nogle tilfælde viser det sig, at produkterne er æg-35 te solvater, medens produkterne i andre tilfælde blot kan tilbageholde ekstra opløsningsmiddel eller være en blanding af solvat og noget ekstra opløsningsmiddel. Skønt opløsningsmidlet kan fjernes ved tørring ved forhøjet temperatur, ændrer dette ofte et pænt krystallinsk
DK 16061 1 B
21 produkt til et gummiagtigt faststof. Da de solvatiserede produkter sædvanligvis har temmelig skarpe smeltepunkter, er det sædvanlig praksis at tørre produkterne ved stuetemperatur. Hvor der tilbageholdes opløsningsmiddel selv efter langvarig tørring, bestemmes mængden af 5 opløsningsmiddel, såsom ved NMR. De nedenfor anførte eksempler angiver mængder af opløsningsmiddel (hvor det er egnet) og analyserne og smeltepunkterne gælder for det solvatiserede produkt, med mindre andet er angivet.
Til terapeutisk brug vil de her omhandlede farmakologisk aktive 10 forbindelser normalt blive administreret som et farmaceutisk præparat omfattende som den (eller en) væsentlige aktive bestanddel 1 det mindste én sådan forbindelse på baseform eller i form af et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.
15 De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt ved hjælp af suppositorier. En lang række forskellige farmaceutiske former kan anvendes. Såfremt der anvendes en fast bærer, kan præparatet således tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel på pulver-eller pilleform, eller i form af en pastil eller sugetablet.
20 Såfremt der anvendes en flydende bærer, kan præparatet være i form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril opløsning til injektion eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder, som er hensigtsmæssige for den ønskede fremstilling.
25 Fortrinsvis vil hver dosisenhed indeholde den aktive bestanddel i en mængde fra ca. 0,5 mg til ca. 150 mg, og mest foretrukket fra ca. 2 mg til ca. 50 mg. Den aktive bestanddel vil fortrinsvis blive administreret i lige store doser fra to til fire gange daglig. Den daglige dosismængde vil fortrinsvis være fra 1 mg til ca. 600 mg, og mest 30 foretrukket fra ca. 4 mg til ca. 200 mg.
Histamin Hg-receptor antagonister er påvist at være effektive inhibitorer af mavesyresekretion i pattedyr og mennesker, jfr.
Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Klinisk afprøvning af histamin H2-receptor antagonisten cimetidin har vist, at 35 den er et effektivt terapeutisk middel til behandling af sygelig peptisk ulcus, jfr. Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4, (1977). En af standard dyremodellerne til bestemmelse af gastrisk antisekretionsaktivitet for histamin Hg-antagonister er den pylorus-afsnørede rot-
DK 16061 1 B
22 te. Tabel (I) nedenfor angiver den gastriske antisekretions EDgg (i μιτιοΐ/kg) i den pylorus-afsnørede rotte for mange af forbindelserne ifølge opfindelsen.
5 Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet på 2-timers pylorus-afsnøret (Shay) rotte
Pylorus-afsnøringsmetoden på rotten blev udformet af Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945) til studium af perforeret gastrisk ulcus, men da metoden blev kendt, blev den også anvendt som middel til studium 10 af mavesyresekretion hos rotter, Shary et al., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D.A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). En modifikation af denne metode anvendes for tiden til vurdering af forbindelser for gastrisk antisekretorisk aktivitet.
Long Evans hanrotter, 280-300 g, anvendes. Dyrene anbringes i 15 individuelle bure og faster i 24 timer med fri adgang til vand. Under ether-anæstesi nås maven gennem et midteriinie-indsnit, og en bomuldstrådsligatur anbringes omkring pylorus. Efter lukning af såret standses etheradministrering, og testforbindelsen eller kontrol bæreren administreres enten intraperitonealt eller subcutant i et volumen på 1 ml/kg.
20 Alle forbindelser gøres opløselige med et ækvivalent HC1 og bringes til det rette volumen med vand. Dyrene returneres til deres bure, hvorfra vandflaskerne er fjernet, og dræbes 2 timer senere med ether. Maven fjernes, og de 2 timers gastriske opsamling drænes i et gradueret reagensglas til volumenbestemmelse. Titrerbar surhed måles ved titrering 25 af en 1 ml prøve til pH-værdi 7,0 med 0,02N NaOH, under anvendelse af en autoburette og et elektrometrisk pH-meter (Radiometer). Det titrerbare syre-output beregnes i mi kroækvival enter ved at multiplicere voluminet i ml med syrekoncentrationen i milliækvivalenter pr. liter. Den procentuelle inhibering af syre-output beregnes som følger: 30
Syre-output Syre-output (kontrol) - (aktiv forbindelse) % Inhibering af __χ jqq syre-output 35 Syre-output (kontrol)
Der anvendes mindst fem rotter på hvert dosisniveau, og et minimum
DK 16061 1 B
23 af dosisniveauer anvendes til bestemmelse af en dosis-response-kurve. I starten udførtes denne prøve under anvendelse af intraperitoneal injektion af testforbindelsen eller kontrol bæreren. Senere viste det sig imidlertid, at prøven var noget mere følsom, når der anvendtes subkutane 5 injektioner, og alle efterfølgende prøver udføres ad subkutan vej. Administrationsvejen for hver forbindelse er anført i tabel (I).
Tabel (I) 10 Virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på mavesyre-output i den 2-timer pylorus-afsnørede rotte
Forbindelse ifølge Administrations ED^q /unol/kg* eksempel nr._ vej_ _ 15 1 i.p. 12,5 (4,90-33,0) 2 s.c. -10 3 i.p. 0,46 (0,26-0,74) 5 i.p. 31,1 (11,1-82,8) 6 B i.p. 0,69 (0,31-1,33) 20 6 C s.c. 0,20 (0,03-2,9) 7 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 8 s.c. 0,46 (0,02-3,1) 9 s.c. -10 12 s.c. 33 (8,7-141) 25 13 s.c. 0,38 0,02-5,33) 14 s.c. 0,34 (0,15-0,81) 15 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 16 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 19 s.c. 1,39 (0,39-4,91) 30 20 i.p. 0,41 (0,19-0,81) 21 i.p. 0,08 (0,03-0,15) 22 s.c. 0,57 (0,16-1,84) 24 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 25 s.c. 1,59 (0,48-6,46) 35 27 s.c. -350 31 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 33 s.c. 0,14 (0,05-0,41) 34 s.c. 0,04 (0,015-0,12) 5
DK 16061 1 B
24
Tabel (I) (fortsat)
Forbindelse ifølge Administrations EDgQ /anol/kg* eksempel nr._ vej___ _ 35 s.c. 0,02 (0,006-0,04) 36 s.c. 0,08 (0,04-0,22) 37 s.c. 0,25 (0,07-0,84) 38 s.c. 0,86 (0,24-2,69) 10 41 s.c. 0,14 (0,07-0,32) 46 s.c. 0,52 (0,08-2,33) 52 s.Ci 0,61 (0,15-1,88) 53 s.c. 1,65 (0,45-4,45) 58 s.c. 0,05 (0,03-0,14) 15 61 s.c. 0,07 (0,03-0,14) 65 s.c. -0,5 70 s.c. -10,0 80 s.c. -0,04 81 s.c. -0,04 20 _ *Tallene i parantes angiver 95% konfidensgrænserne.
Nogle af de her omhandlede forbindelser testedes ligeledes og viste aktivitet i "Isolated Guinea Pig Right Atria"-prøven, i "Gastric 25 Fistula Dog"-prøven (intravenøs) og "Heidenhain Pouch Dog"-prøven (oral). De første to prøver udførtes i overensstemmelse med de i U.S.A. patentskrift nr. 4.112.234 beskrevne fremgangsmåder.
"Heidenhain Pouch Dog"-prøven fulgte den af Grossman og Konturek i Gastroenterology, 66, 517 (1974) beskrevne almene fremgangsmåde.
30 "Celite" er et registreret varemærke, der indehaves af Johns-Manville Products Corporation, for diatoméjord. "Skellysolve B" er et registreret varemærke, der indehaves af Skelly Oil Company, for en petroleumetherfraktion, der koger ved 60-68°, og som i det væsentlige består af n-hexan.
35 Udtrykket "lynkromatografi", som det anvendes i nogle af eksemplerne, refererer til en forholdsvis ny kromatografisk teknik beskrevet af W.C. Still et al., i J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978). Den anvender mere findelte kromatografiske medier, og tryk, der ligger noget
DK. 16061 1 B
25 over atmosfæretryk, hvilket forårsager hurtigere kromatografiske separationer.
I de efterfølgende eksempler er alle temperaturer angivet i grader Celcius.
5
Eksempel 1 3-(2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthiolethylamino)-4-(2-propynyl)- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 3-(2-ri5-methy1-lH-imidazol-4-yl)methylthiolethylamino>- 10 -4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i J. Org.
Chem., 40, 2743 (1975) beskrevne fremgangsmåde) i 200 ml methanol ved omgivelsernes temperatur sattes en opløsning af 2-[(5-methyl-lH-15 imidazol-4-yl)-methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 2,73 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til belgisk patentskrift nr. 779.775) i 25 ml methanol. Efter omrøring i 30 minutter fremkom en methanol i sk opløsning af titelforbindelsen. TLC (silica/CHgClgiCHgOH (90:10)) gav Rf = 0,44.
20 B. 3-(2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino)--4-(2-propynyl)amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Til den methanoliske opløsning af produktet ifølge trin A sattes 7 ml 2-propynylamin. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 25 20 minutter inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie anbragtes på silicagel og kromatograferedes ved gradienteluering under anvendelse af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,74 g af titel forbindel sen som en olie.
30 En yderligere rensning opnåedes ved at forene det ovenfor nævnte materiale med det, der opnåedes i et identisk andet forsøg, og blandingen anbragtes på silicagel og kromatograferedes ved gradienteluering under anvendelse af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes med methanol og inddampedes under reduceret tryk til dannelse 35 af titel forbindel sen (2,93 g) som et letsmuldrende faststof, smp. 82-103°. NMR-spektrum (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af 1/3 mol methanol.
DK 16061 1 B
26
Analyse beregnet for CjgHjgNgOgSg.l/SCHjOH: C: 42,19, H: 4,97, N: 23,95, S: 18,27,
Fundet: C: 42,05, H: 5,05, N: 24,01, S: 18,45.
5 Eksempel 2 3-(2-Γ (5-methyl-IH-imidazol-4-ylImethylthiolethyl ami no)-4-methyl -amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Til en godt omrørt suspension af 3,4 dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mmol) i 25o ml tør methanol, der var blevet 10 afkølet til 2° i et is-vandbad, sattes dråbevis i løbet af en periode på 25 minutter en opløsning af 2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl-thio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 3,42 g, 14,0 mmol) i 25 ml methanol. Efter omrøring ved 2° i 20 minutter bobledes vandfri methyl -amin til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgive!-15 sernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes ved gradienteluering under anvendelse af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 3,2 g af titel forbindel sen. Yderligere rensning af produktet un-20 der anvendelse af søjlekromatografi gav en analytisk prøve af titel -forbindelsen som et amorft faststof, smp. 98-110°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulfoxid gav følgende resonanser S: 7,46 (s, IH), 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,15 (s, 3H).
25 Analyse beregnet for ciqh16N602S2: C: 37,96, H: 5,09, N: 26,56, S: 20,27,
Fundet (korrigeret for 1,60% H20): C: 37,79, H: 5,16, N: 26,52, S: 20,24.
30 Eksempel 3 3-(2-f(2-guanidinothiazol-4-vl)methylthiolethylamino>-4-f2-r(5-methyl-1H-imi dazol-4-ylImethylthiolethyl ami nol-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d Til en godt omrørt opløsning ved -10° af 3-{2-[(5-methyl-1H--imidazol-4-yl)methylthiojethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thi adi azol-1,1-35 dioxid (fremstillet ud fra dihydrochloridet af 2-{(5-methyl-lH-imida-zol-4-ylJmethylthiojethylamin (2,73 g, 11,2 mmol) ved fremgangsmåden ifølge trin A fra eksempel 1) sattes hurtigt en opløsning af 2-[(2-guani di no-ehi azol-4-yl)methylthi o]ethyl ami n (fra di hydrochlori -
DK 16061 1 B
27 det, 3,41 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i sydafrikansk patentskrift nr. 78/2129 beskrevne fremgangsmåde) i 35 ml methanol.
Efter omrøring ved -10° i 30 minutter henstod opløsningen til opvarmning til omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen inddam-5 pedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 45 g si 1 i -cagel og kromatograferedes under anvendelse af 1 liter methylenchlo-rid-methanol (4:1). De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen (5,82 g) anbragtes på 80 g aluminiumoxid og kromatograferedes under anvendelse af gradienteluering af ethylace-10 tat-methanol. De relevante fraktioner forenedes, filtreredes gennem "Cel ite" og inddampedes under højvakuum til dannelse af titel forbinde! sen (2,5 g) som et amorft faststof indeholdende ca. 2/3 mol ethyl -acetat som bekrsftet ved NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulf-oxid.
15 Analyse beregnet for CjgHg^NjQOgS^^/SC^HgOg: C: 38,96, H: 5,14, N: 24,34, S: 22,29.
Fundet: C: 39,08, H: 4,96, N: 24,48, S: 22,26.
Eksempel 4 20 3-(2-r(5-methyl-lH-imidazol-4-y1)methy1thiolethylamino)-4-methyl -amino-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid A. 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid En opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol (35,2 g, 24,1 mmol) (fremstillet i henhold til den i J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) 25 beskrevne fremgangsmåde) i 100 ml chloroform sattes i løbet af en periode på 3 minutter til en omrørt opløsning af m-chlorperbenzoesy-re (50,7 g, 25,0 mmol, 85% prøve) i 900 ml chloroform ved 20° under anvendelse af et kølebad for at forhindre den exotermiske reaktion i at stige over 32°. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsernes 30 temperatur omsattes den overskydende persyre med yderligere 2,0 g 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol og omrørtes i 1 time. Den organiske opløsning ekstraheredes med to 300 ml portioner af en 1% opløsning af NaHC03, vaskedes med 250 ml vand, tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 47,0 g af produktet. Omkrystal-35 lisation fra isopropylal kohol gav titel forbindel sen (34,0 g). En yderligere omkrystallisation fra isopropylal kohol gav en analytisk prøve, smp. 135-137°.
DK 16061 1 B
28
Analyse beregnet for C^HgNgOgS: C: 29,63, H: 3,72, N: 17,27, S: 19,77,
Fundet: C: 29,53, H: 3,75, N: 17,26, S: 19,83.
5 B. 3-(2-r(5-methyl-lH-imidazol-4-y1)methylthio1ethylamino)- -4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid En opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid opnået ifølge trin A ovenfor omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5--methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 10 3-{2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy--1,2,5-thiadiazol-l-oxid behandledes med et overskud af methylamin, og titel forbindelsen fremstilledes derved.
Eksempel 5 15 3-hydrox.y-4-(2-r(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methy1thio1ethylaminol--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3-{2-[(5-methyl-lH-imidazol-4--yl )methylthi o]ethyl ami no)-4-methoxy-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d (fremstillet i henhold til den i trin A i eksempel 1 beskrevne frem-20 gangsmåde) behandledes med en opløsning af natriumhydroxid i methanol ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 12, trin B, fremstilledes titel forbindel sen, smp. 263-265° (dek.).
Analyse beregnet for C9H13N5S2°3: C: 35,64, H: 4,32, N: 23,09, S: 21,13, 25 Fundet: C: 35,56, H: 4,38, N: 23,01, S: 21,13.
Eksempel 6 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)meth.ylthiolethylamino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid og 3,4-bis-(2-r(5-dimethyl-30 aminomethyl-2-furylImethylthiolethyl amino)-1,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 3-(2-Γ(5-dimethyl ami noethyl-2-furyl)methylthi olethyl ami no)- -4-methoxy-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furylJmethylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk 35 patentskrift nr. 857.388 beskrevne fremgangsmåde) i 20 ml tør methanol sattes på én gang til en godt omrørt, kold (8°) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 8-10° i 15 minutter fremstille-
DK 16061 1 B
29 des en methanol i sk opløsning af titel forbi ndel sen.
B. 3-(2-r(5-dimethylaminoethyl-2-furvl)methylthio1ethv1airiino>--4-meth.yl amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 5 Vandfri methylamin bobledes til den afkølede (1°) methanol i ske opløsning af produktet ifølge trin A i 6 minutter. Omrøring fortsattes i 10 minutter, og blandingen inddampedes under reduceret tryk.
Remanensen anbragtes på 45 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De rele-10 vante fraktioner, under anvendelse af methylenchlorid-methanol (95:5) forenedes i methanol, filtreredes gennem "Celite" og koncentreredes derpå under reduceret tryk til dannelse af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titel forbindelsen (1,76 g), smp. 82--90°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstede-15 værelsen af 2/3 mol methanol.
Analyse beregnet for C13H21N5°3S2 *2/3CH3OH: C: 43,10, H: 6,26, N: 18,38, S: 16,83,
Fundet: C: 43,30, H: 6,12, N: 18,57, S: 16,96.
20 C. 3,4-bis-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-fur,y1)methylthiol-ethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Den langsommere elueringskomponent under anvendelse af methyl enchl orid-methanol (9:1) fra kromatografien ifølge trin B anbragtes på 45 g aluminiumoxid og kromatograferedes under anvendelse af 25 en gradienteluering af ethylacetat-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, og remanensen tritureredes under ether-acetonitril til dannelse af et farveløst faststof, som opsamledes ved filtrering til dannelse af titel forbi ndel sen (428 mg) som et monohydrat, smp.
92,5-96°.
30 Analyse beregnet for C22H34N6S3°4‘H20: C: 47,12, H: 6,47, N: 14,99, S: 17,15,
Fundet: C: 47,28, H: 6,48, N: 15,09, S: 17,39.
Beregnet for HgO = 3,21%
Fundet * 3,32%.
35 DK 16061 1 B ! 30
Eksempel 7 3-(2-r(5-dimethylaminometh.y1-2-fury1)methy1thio]ethvlamino)-4-ethvl- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-5 ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 20 ml tør methanol sattes på én gang til en godt omrørt kold (1°) suspension af 3,4-dimethoxy--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol.
Efter omrøring i 15 minutter ved 1-5° tilsattes ethylamin (4,0 ml), og omrøring fortsattes ved ca. 5° i 20 minutter. Reaktionsbiandin-10 gen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 46 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af gradient-eluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og den gelatinagtige remanens tritureredes under ether og filtreredes til dannelse af produktet som et farveløst 15 faststof (2,81 g). To omkrystallisationer fra methanol og tørring over PgOjj ved omgivelsernes temperatur i 17 timer gav titel forbindelsen som udbytte, smp. 155-160° med variabel sintring ved 94-96°.
NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,8 mol methanol.
20 Analyse beregnet for C-j.0,8CH3OH: C: 44,54, H: 6,62, N: 17,55, S: 16,07,
Fundet: C: 44,35, H: 6,58, N: 17,44, S: 16,18.
Eksempel 8 25 3-(2-Γ(5-dimethylami nomethyl-2-furyl)methylthi olethyl ami no)-4-(2--propynyl)ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methy1thio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 20 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 25 minutter til en godt omrørt kold (1°) sus-30 pension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 1-2° i 15 minutter tilsattes på én gang en opløsning af 2-propynylamin (4,0 ml) i 10 ml tør methanol, og omrøring fortsattes derpå ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret 35 tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-me-thanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes og krystalliseredes fra methanol til dannelse af 4,0 g af produktet. Omkrystalli- 31
DK 160611B
sation fra methanol og derpå fra isopropylal kohol gav som udbytte titel forbindel sen (2,90 g), smp. 92-100°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste, at produktet var solvatiseret med 1 mol methanol.
5 Analyse beregnet for jN^O^Sg.CH^OH: C: 46,25, H: 6,06, N: 16,85, S: 15,43,
Fundet: C: 46,36, H: 6,22, N: 16,95, S: 15,73.
Eksempel 9 10 3-methylamino-4-f2-[(5-([N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl)-2-furyl)methyl thi olethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d A. 5-([N-meth.yl-N-(2-propynyl)amino]methy1)-2-furan-methanol
Til furfurylal kohol (2,49 g, 25,4 mmol), som var afkølet i et 15 is-vandbad til 5°, sattes N-methylpropargylamin,hydrochlorid (4,0 g, 37,9 mmol) og 40% formalin (3,13 ml, 41,7 mmol), og blandingen omrørtes, medens temperaturen steg til omgivelsernes temperatur.
Efter 1 times røring henstod opløsningen ved omgivelsernes temperatur i 4½ dag. Reaktionsblandingen hældtes i isvand, gjordes 20 stærkt basisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes med fem portioner methylenchlorid. Den forenede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en olie (kvantitativt udbytte). Vakuumdestillation gav som udbytte titel forbindel sen, kp. 102-106°/0,3 mm Hg.
25 Analyse beregnet for cio^l3^°2: C: 67,02, H: 7,31, N: 7,82,
Fundet: C: 66,80, H: 7,44, N: 7,93.
B. 2-r(5-frN-methyl-N-(2-propyn.yl)aminolmethyl>-2-furyl)-methylthio]ethylamin 30 En opløsning af 5-{[N-methyl-N-(2-propynyl)amino]methyl}-2--furanmethanol (40,0 g, 223 mmol) (fremstillet ifølge trin A) i 100 ml iskold koncentreret HC1 sattes til en kold (5°) omrørt opløsning af cysteamin,hydrochlorid (27,9 g, 24,6 mmol) i 125 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen henstod ved 0° i 2½ dag og derpå ved omgi- 35 velsernes temperatur i 7 timer for at fuldende reaktionen. Reaktionsblandingen afkøledes i et i s-vandbad, fortyndedes med 200 ml vand, gjordes stærkt alkalisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes derpå med tre portioner methylenchlorid. Den forenede organiske fase
DK 16061 1 B
32 tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en tyk olie (46,4 g). En hurtig vakuumdestillation af olien gav som udbytte titel forbindel sen, kp. 136-140°/-0,2 mm Hg.
5 Analyse beregnet for CjgHjgNgOS: C: 60,47, H: 7,61, N: 11,76, S: 13,46,
Fundet: C: 59,82, H: 7,68, N: 11,61, S: 13,27.
C. 3-methylami no-4-(2-Γ(5-f ΓΝ-methyl-N-(2-propynyl1ami nol- 10 methyl)-2-fury1)methylthiolethylamino>-l,2,5-thiadiazol-1,1- -dioxid
Til en omrørt kold (3°) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør methanol sattes en opløsning af 2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propynyl)aminojmethyl}-2-furyl)-15 methylthio]ethylamin (2,68 g, 11,2 mmol) (fremstillet i trin B). Efter omrøring ved 3-7° i 15 minutter bobledes methylamin til opløsningen i 16 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og den olieagtige remanens anbragtes på 100 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradient af acetonitril-me-20 thanol. De relevante fraktioner forenedes og rekromatograferedes på 100 g silicagel under anvendelse af en gradient af methylenchlorid--methanol. De relevante fraktioner opløstes i methylenchlorid og eks-traheredes med 1% vandig NaOH. Den vandige fase bragtes til pH--værdi 9 med 5% vandig HC1, og den fraskilte olie ekstraheredes med 25 tre portioner methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som et skum. Omkrystallisation fra isopropylal kohol gav som udbytte titel forbi ndel sen, smp. 50-51°, klar smelte 54-56°. NMR--spektret (100 MHz) i Dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af 30 ca. 1/4 mol isopropylal kohol.
Analyse beregnet for CjgHgjNgOjSg.l^CjHgO: C: 47,47, H: 5,82, N: 17,57, S: 16,09,
Fundet: C: 47,51, H: 6,21, N: 16,40, S: 15,97.
35
DK 16061 1 B
33
Eksempel 10 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthiolethyl-ami no)-4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d A. 5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol 5 En blanding indeholdende 3-methyl-2-furfurylalkohol (11,2 g, 0,1 mol) (fremstillet i henhold til den i J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950) beskrevne fremgangsmåde), dimethylamin,hydrochlorid (12,23 g, 0,15 mol) og 37% vandig formaldehyd (12 ml, 0,15 mol) omrørtes i 2,5 timer ved ca. 5°, og derpå ved omgivelsernes temperatur nat-10 ten over. Opløsningen opvarmedes i 10 minutter på et dampbad, fortyndedes med 12 ml vand og gjordes basisk med natriumcarbonat.
Blandingen ekstraheredes med ethylacetat, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen som udbytte, kp. 88-96/0,05-0,08 mm H.
15 B. 2-r(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-fur.yl )methylthiol-ethylamin
Til en opløsning af 2-aminoethanthiol,hydrochlorid (2,27 g, 20,0 mmol) i 20 ml koncentreret HC1, der var afkølet i et is-saltbad 20 til -10°, sattes dråbevis 5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol (3,38 g, 20,0 mmol) (fremstillet i trin A), og blandingen omrørtes i 15 minutter og henstod derpå i kulden (0°) natten over.
Efter 17 timer gjordes den kolde opløsning stærkt basisk med vandig KOH-opløsning og derpå ekstraheredes med fem portioner me-25 thylenchlorid. Den forenede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbi ndel sen som udbytte (4,16 g), kp. 110-120°/0,1 mm Hg.
C. 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthi o]- 30 ethyl-amino)-4-methy1amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-di oxid Når en methanol suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin B), og den resulterende 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-35 -furyl)methylthio]ethylamino)-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandledes med et overskud af methylamin, fremstilledes titel forbi ndel sen derved.
DK 16061 1 B ; 34
Eksempel 11 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)meth.ylthiolethylamino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 2-dimethylami nomethyl-3-methylfuran 5 En omrørt opløsning af 3-methyl-2-furfurylalkohol (25,2 g, 22,5 mmol) og triethylamin (27,3 g, 27,0 mmol) i 200 ml methylen-chlorid afkøledes til -15° i et is-saltbad, og en opløsning af thionyl-chlorid (18,0 ml, 24,8 mmol) i 30 ml methylenchlorid tilsattes dråbevis, idet temperaturen holdtes mellem -10 og -15°. Efter 15 minutter 10 hældtes blandingen i is-vand, og det organiske lag fraskiltes. Methyl enchl or idf asen indeholdende 3-methyl-2-chlormethylfuran sattes til en omrørt opløsning, ved 0°, af dimethylamin (137,0 g, 3,04 mol) i 400 ml absolut ethanol, og den resulterende opløsning omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer. Reaktionsblandingen ind-15 dampedes under reduceret tryk, og remanensen blandedes med 400 ml vand, gjordes stærkt basisk med 40% vandig NaOH og ekstrahe-redes med fem portioner methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 26,0 g af titel forbindel sen, kp. 64-70°/20 mm Hg. En TLC 20 (silica(CHCl3:CH3OH (85:15)) gav Rf = 0,50.
B. 2-chlormethyl -5-dimethylaminomethyl -3-meth.yl furan
Til en opløsning af 2-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (6,5 g, 37,0 mmol) (fremstillet i trin A) i 250 ml chloroform sattes para-25 formaldehyd (1,67 g, 55,7 mmol) og zinkchlorid (312 mg), og en langsom strøm af HCl-gas bobledes igennem, medens der omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 15 minutter. Omrøring fortsattes i 2 timer, derpå bobledes HC1 gas igennem i 15 minutter, og blandingen omrørtes i 1 time. På dette tidspunkt sattes yderligere paraformalde-30 hyd (1,67 g, 55,7 mmol) til reaktionsblandingen, og en langsom strøm af HCl-gas ledtes igennem i 15 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer filtreredes reaktionsblandingen gennem "Celite", og filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbi ndel sen (4,97 g), som krystalliserede ved hen-35 stand, og som anvendtes uden yderligere rensning i trin C.
NMR-spektret (60 MHz) i CDC13 gav følgende resonanser 8: 6,33 (s, IH), 4,55 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 2,83 (d, 6H), 2,13 (s, 3H).
DK 16061 1 B
35 C. 2-r(5-dimethylaminomethyl-4-meth.yl-2-fur.yl)-meth.ylthiol-eth.ylamin
Til en opløsning af 2-chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-me-thylfuran (773 mg, 3,45 mmol) (fremstillet i trin B) i 20 ml koncen-5 treret saltsyre, der var afkølet i et is-vandbad, sattes 2-aminoethan-thiol»hydrochlorid (392 mg, 3,45 mmol), og blandingen omrørtes i 30 minutter. Opløsningen henstod ved 0° i 3 dage, gjordes derpå stærkt basisk med 50% vandig KOH, fortyndedes med vand og ekstraheredes med fem portioner methylenchlorid. Den forenede ekstrakt tørredes, 10 filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titelforbindelsen som en olie.
Produktet opløstes i absolut ethanol, behandledes med vandfri hydrogenchlorid og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i varm isopropyl al kohol, behandledes med trækul, filtrere-15 des og koncentreredes til krystallisation af hydrochloridsaltet. Omkrystallisation fra isopropyl al kohol gav titel forbindelsen som dihydro-chloridsaltet, smp. 185-190° (dek.).
D. 3-(2-r(5-dimethvlaminomethy1-4-meth.y1-2-fury1)methylthiol- 20 ethyl ami no)-4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d Når en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsattes med en ækvimolær mængde af 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin C), og den resulterende 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-25 -furyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid behandledes med et overskud af methylamin, fremstilledes titelforbindelsen.
Eksempel 12 30 3-f2-f(5-dimeth.ylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4-h,ydroxv- l,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid A. 3-f2-f(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )meth.ylthiolethylamino)-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-35 ethylamin (2,14 g, 10,0 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 35 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,78 g, 10,0 mmol) i 180 ml tør methanol, som var blevet afkølet til 1° i et is-vandbad. Efter 15 minutter
DK 16061 1 B
36 ved 0° fremkom en methanol-opløsning af titel forbindel sen. En TLC (silica(CH2Cl2:CH30H (9:1)) gav Rf = 0,48.
En 2,0 ml aliquot af opløsningen gjordes sur med 6,ON HC1 og inddampedes under reduceret tryk uden opvarmning til dannelse af 5 titelforbindel sen som hydrochloridsaltet. NMR-spektret (100 MHz) i D20 gav følgende resonanser 6: 6,45 (d, IH), 6,19 (d, IH), 4,14 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,61 (t, 2H).
10 B. 3-f2-r(5-dimethylaminometh.yl-2-furyl)methylthiolethy1amino)-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Til den methanol i ske opløsning af produktet ifølge trin A, afkølet til 0° i et is-vandbad, sattes en opløsning af natriumhydroxid-pellets (2,10 g, 52,5 mmol) i 25 ml tør methanol. Efter omrøring ved 15 0° i 2 timer og ved omgivelsernes temperatur i 68 timer neutraliseredes reaktionsblandingen med 8,75 ml (52,5 mmol) vandig 6,ON HC1 og inddampedes under formindsket tryk efter 10 minutters omrøring.
Remanensen krystalliseredes under 95% EtOH til dannelse af det rå produkt, som opløstes i methanol, filtreredes til fjernelse af natri -20 umchlorid, anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 3,19 g af produktet. Omkrystallisation fra vandig methanol gav titel forbindel sen, smp. 109-122°.
25 Analyse beregnet for ci2H18N4°4S2: C: 41,61, H: 5,24, N: 16,17, S: 18,51,
Fundet (korrigeret for 1,15% H20): C: 41,59, H: 5,32, N: 16,33, S: 18,81.
30 Eksempel 13 3-(2-Γ(5-d i methy1 ami nomethy1 -2-fury1)methylth i o1ethyl ami no)-4-methyl -amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 3-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethyl- amino)-4-methoxy-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid 35 En opløsning af 2-[(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (3,30 g, 15,4 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 14 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,50 g, 15,4 mmol) (fremstillet i henhold
DK 16061 1 B
37 til den i eksempel 4, trin A, beskrevne fremgangsmåde), der var afkølet til 12-15° i et is-vandbad. Opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1,5 time til dannelse af en methanol i sk opløsning af titel forbi ndel sen.
5 B. 3-(2-r(5-dimeth,y1aminometh.yl-2-fur.yl)methylthiolethyl-amino)-4-methyl amino-1,2,5-thi adiazol-1-oxid Til den methanol i ske opløsning af produktet ifølge trin A, der var afkølet til 5° i et is-vand bad sattes vandfri methylamin i 8 mi -10 nutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer, derefter inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som en gul olie, der anbragtes på 55 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af me- * thylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, oplø-15 stes i methanol og fortyndedes med di ethyl ether til dannelse af titelforbindelsen (2,32 g) som et faststof, der tørredes i vakuum ved omgivelsernes temperatur over P20g i 3 timer, smp. 86-92°.
Analyse beregnet for Cj3H2jN502S2: C: 45,46, H: 6,16, N: 20,39, S: 18,67, 20 Fundet: C: 45,24, H: 6,24, N: 20,41, S: 18,90.
Eksempel 14 3-an.ylamino-4-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-fur.yl)meth.ylthiolethyl- aminol-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 25 Til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l--dioxid (2,08 g, 11,7 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad, sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter en opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)me-thylthio]ethylamin i 30 ml methanol. Da tilsætningen var tilendebragt, 30 tilsattes 10,5 ml allylamin, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen anbragtes på 120 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes 35 med isopropyl al kohol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 83-86°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,9 mol isopropylal kohol.
Analyse beregnet for C15H23N503$2.0,9C3Hg0:
DK 16061 1 B
38 C: 48,36, H: 6,92, N: 15,93, S: 14,59,
Fundet: C: 48,46, H: 6,96, N: 16,13, S: 14,58.
Eksempel 15 5 3-methylamino-4-f2-Γ(5-methylaminomethvl-2-furyl)methylthiolethyl amino)- l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid og 3,4-bis-(2-r(5-methylaminomethyl-2-f uryl)methylthiolethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d A. 3-methyl ami no-4-(2-Γ i 5-methyl ami nomethyl-2-furyl)methyl -thiolethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 10 Til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol (1,89 g, 10,5 mmol) i 210 ml methanol, der var afkølet til 8°, sattes på én gang en opløsning af 2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]ethylamin (0,7 g, 3,51 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 857,388 beskrevne fremgangsmåde) i 21 ml me-15 thanol. Blandingen omrørtes i 15 minutter og afkøledes til 1° i et i s-vandbad, og derpå bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 6 minutter. Efter omrøring i 15 minutter inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 110 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering fra acetonitril til 20 acetonitril-methanol-iseddikesyre (50:50:0,5). De relevante fraktioner indeholdende den første elueringskomponent med Rf = 0,50 (TLC-silica/CH3CN:CH30H:CH3C00H (50:50:1)) forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen som et skum, smp. 50-56°.
25 NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulfoxid gav følgende re sonanser 8: 6,20 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,28 (s, 3H); det viste også tilstedeværelsen af ca. 0,2 mol methanol.
Analyse beregnet for ci2Hl9N5°3S2*0,2 CHjOH: 30 C: 41,65, H: 5,65, N: 19,96, S: 18,28,
Fundet (korrigeret for 1,42¾ HgO: C: 41,98, H: 5,69, N: 19,54, S: 18,54.
B. 3,4-bis-(2-f(5-methylaminomethyl-2-furylImethylthiolethyl - 35 amino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
De fraktioner, der indeholdt den langsommere elueringskomponent fra kromatografien ifølge trin A med Rf = 0,07 (TLC-silica/-CHjCN:CHjOH:CHjCOOH (50:50:1)) forenedes, inddampedes, og re-
DK 16061 1 B
39 manensen deltes mellem 2,5N NaOH og ethyl acetat. Den vandige fase og det forenede organiske lag tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen som en olie.
NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid gav følgende re-5 sonanser S: 6,22 (m, 4H), 3,82 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,72 (t, 4H), 2,30 (s, 6H).
Eksempel 16 3-(4-(5-di methyl aminomethyl-2-fury!)butyl ami no)-4-methyl ami no-1,2,5-10 thiadiazo1-l,l-dioxid
En opløsning af 4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,5 g, 7,64 mmol) (fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 4.128.658 beskrevne fremgangsmåde) i 40 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en omrørt opløsning 15 af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,36, 7,64 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 3° bobledes vandfri methylamin til den afkølede opløsning i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromato-20 graferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,16 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbindel sen, smp. 152-153°.
Analyse beregnet for 25 C: 49,25, H: 6,79, N: 20,51, S: 9,39,
Fundet: C: 49,41, H: 6,87, N: 20,61, S: 9,28.
DK 16061 1 B
40
Eksempel 17 3-(2-Γf5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethyl amino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 3-methyl ami no-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thi adiazol- 5 -1,1-dioxid
En opløsning af 2-aminoethanthiol (fra hydrochloridet 1,91 g, 16,8 nmol) i 20 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 15 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid (3,0 g, 16,8 mmol) i 250 ml methanol, der var 10 blevet afkølet til 1° i et is-vandbad. Efter 10 minutter ved 2-4° bobledes methylamin til den afkølede opløsning i 6 minutter, og omrøring fortsattes i yderligere 30 minutter ved omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes under formindsket tryk, og remanensen anbragtes på 45 g silicagel og kromatograferedes under an-15 vendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og produktet (2,43 g) krystalliseredes fra absolut ethanol. Omkrystallisation fra absolut ethanol gav titel forbindelsen, smp. 259-260° (dek.).
Analyse beregnet for C5HioN4°2S2: 20 C: 27,03, H: 4,54, N: 25,20,
Fundet: C: 27,13, H: 4,55, N: 24,86.
B. 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl -amino)-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 25 En blanding indeholdende 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl- -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,0 g, 4,5 mmol) (fremstillet i trin A) og 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol (0,82 g, 4,5 mmol) (fremstillet i henhold til den i «3. Chem. Soc., 4728 (1958) beskrevne fremgangsmåde) i 20 ml koncentreret saltsyre omrørtes i et is-vand-30 bad i 2 timer og henstod derefter ved 0° i 64 timer. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur under reduceret tryk, og remanensen deltes mellem vand og methylenchlorid. Den vandige fase gjordes basisk med natriumbicarbonat og ekstraheredes med methyl enchl orid. Den forenede organiske fase vaskedes med mættet 35 saltvandsopløsning, tørredes og inddampedes under reduceret tryk.
Remanensen anbragtes på 25 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradieneluering af methylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion inddampedes, og produktet krystalliseredes fra me- 41
DK 160611B
thanol. OmkrystaHisation fra methanol gav titel forbi ndel sen, smp.
92-96°.
Eksempel 18 5 3-f2-r(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4--meth.ylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 3-methylami no-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadi azol-1-oxid En opløsning af 2-aminoethanthiol (fra hydrochloridet, 2,04 g, 18,0 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 10 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5--thi adi azol-1-dioxid (2,92 g, 18,0 nmol) (fremstillet ifølge eksempel 4, trin A) i 150 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is--vandbad. Efter 10 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes tem-15 peratur i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 45 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 2,74 g af produktet. Omkrystallisation fra metha-20 nol og derpå 95% ethanol gav titel forbindelsen, smp. 191-193°.
B. 3-(2-r(5-dimeth,ylaminometh.yl-2-furyl)methylhioiethyl-amino)-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid Når 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 25 (fremstillet i trin A) behandles med ca. 1 ækvivalent 5-dimethylami-nomethyl-2-furanmethanol i koncentreret saltsyre i henhold til den i eksempel 17, trin B beskrevne fremgangsmåde fås titel forbindel sen; identisk med produktet ifølge eksempel 13.
30 Eksempel 19 3-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4--dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Til en afkølet (6°) partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mmol) i 200 ml methanol sattes 35 dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter en opløsning af 2-[(5--dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (2,5 g, 11,7 mmol) i 50 ml methanol. Da tilsætningen var tilendebragt, bobledes vandfri dimethylamin til opløsningen i 10 minutter, medens temperaturen hold- 42
DK 160611B
tes på 6°. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 200 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante 5 fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen omkromatografe-redes på 75 g aluminiumoxid under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen, smp. 139-142°.
10 Analyse beregnet for Cjg^NgOgSg: C: 44,90, H: 6,46, N: 18,70, S: 17,12,
Fundet (korrigeret for 0,51% H20): C: 44,77, H: 6,25, N: 18,89, S: 17,42.
15 Eksempel 20 3-(2-r(2-quanidinothiazol-4-y1)methylthiolethy1amino)-4-methyl-ami no-1,2,5-thi adi azol -1,1 -di oxid
En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochlondet, 4,27 g, 14,0 mmol) i 30 ml methanol sattes til 20 en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid (2,50 g, 14,0 mmol) i 250 ml methanol ved 10°. Efter 15 minutter ved 10° afkøledes opløsningen til 1° i et kølebad, og vandfri methyl amin bobledes til opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 25 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelu-ering af methylenchlorid-methanol. Den relevante fraktion indeholdende 4,53 g af produktet anbragtes på 80 g aluminiumoxid og omkroma-tograferedes under anvendelse af en gradienteluering af ethyl acetat--methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dan-30 nel se af et skum, som krystalliserede fra methanol til dannelse (2,38 g) af titel forbindel sen, smp. 196-198° (dek.).
Analyse beregnet for ^io^*16^8®2^3: C: 31,90, H: 4,28, N: 29,77, S: 25,55 Fundet: C: 31,85, H: 4,24, N: 29,79, S: 25,45.
35
DK 16061 1 B
43
Eksempel 21 3-(2-r(2-quanidinothiazol-4-y1)methylthio]ethylamino)-4-(2-propynyl)- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-guan1d1nothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin 5 (fra dihydrochloridet, 3,42 g, 11,2 mmol) i 25 ml methanol sattes til en godt omrørt kold (8°) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter 15 minutter ved 8-10° afkøledes opløsningen til 1° i et isbad, og en opløsning af 6,0 ml 2-propynylamin i 15 ml methanol tilsattes. Isbadet 10 fjernedes, og omrøring fortsattes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelu-ering af methylenchlorid-methanol. To af fraktionerne gav krystallinsk produkt (1,74 g) fra methanol. Produktet opløstes i varm me-15 thanol, filtreredes gennem "Celite", afkøledes og filtreredes til dannelse af titel forbi ndel sen, smp. 176-178°.
Analyse beregnet for ci2H16N8°2S3: C: 35,99, H: 4,03, N: 27,98, S: 24,02,
Fundet: C: 35,82, H: 4,12, N: 28,41, S: 24,28.
20
Eksempel 22 3-(2-r(2-dimethylaminomethy1-4-thiazol.yl)methylthio1ethylamino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid A. N-carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril 25 Til en suspension af methyl aminoacetonitril»hydrochlorid (100 g, 0,94 mol) i 1 liter methylenchlorid (afkølet i et is-vandbad) sattes triethylamin (260 ml, 1,88 mol) og en opløsning af phenylchlor-formiat (155,0 g, 0,99 mol) i 500 ml methyl end orid. Reaktionsbl andingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 18 timer, inddam-30 pedes derpå under reduceret tryk til dannelse af et semi-faststof, som tritureredes med 1 liter diethyl ether og filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie vaku-umdestilieredes til dannelse af titel forbindel sen (123 g) kp. 111--113°/0,25 mm Hg; NMR-spektret (60 MHz) i CDC13 gav følgende 35 resonanser δ: 7,23 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
DK 16061 1 B
44 B. (N-carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid !
En opløsning af N-carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril (131,0 g, 0,69 mol) (fremstillet i trin A) og thioacetamid (57,1 g, 0,71 mol) i 917 ml tør DMF behandledes med HCl-gas, indtil en exo-5 term reaktion fandt sted, hvorefter der opvarmedes på et dampbad i 20 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes partielt under reduceret tryk til fjernelse af noget af opløsningsmidlet, hvorefter den gjordes basisk med mættet vandig NaHCOg-opløsning og deltes mellem ether og vand. Den vandige fase ekstraheredes med ether, og 10 den forenede etherfase vaskedes med vand, mættet vandig NaCl-opløsning og tørredes. Filtrering og inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som tritureredes med methylcyclohexan til dannelse af produktet som et faststof. Omkrystallisation fra isopropyl al kohol gav titel forbindel sen, smp. 101-103°.
15 Analyse beregnet for Cio^l2^2^: C: 53,55, H: 5,40, N: 12,49, S: 14,30,
Fundet: C: 53,65, H: 5,51, N: 12,69, S: 14,41.
C. 4-chlormethyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylami no)methylthi azol 20 Til en afkølet opløsning af (N-carbophenoxy-N-methylamino)thio- acetamid (1,0 g, 4,46 mmol) og tør pyridin (0,36 ml, 4,46 mmol) i 6 ml absolut ethanol sattes en opløsning af 1,3-dichlorpropanon (0,57 g, 4,49 mmol) i 3 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 1,5 timer, inddampedes derpå under re-25 duceret tryk, og olieremanensen deltes mellem ether og vand. Det vandige lag ekstraheredes med ether, og den forenede etherfase vaskedes med vand, mættet vandig natriumchloridopiøsning og tørre des. Filtrering og inddampning gav 1,02 g af titel forbindel sen som en viskos olie: TLC (s i 1 i ca/CHgClg:CH^CN (85:15)) gav Rf = 0,82.
30 NMR-spektret (60 MHz) i CDCl^ gav følgende resonanser S: 7,16 (m, 6H), 4,77 (bred s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,07 (bred s, 3H).
D. 2-(r2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methyl-4-thia-zolyllmethylthiolethylamin 35 Til en opløsning af natriummethoxid (26,1 g, 0,48 mol) i 290 ml absolut ethanol ved 0° under nitrogenatmosfære sattes cysteamin,hy-drochlorid (27,6 g, 0,24 mol) og yderligere 218 ml absolut ethanol.
Efter omrøring ved 0° i 1 time tilsattes en opløsning af 4-chlorme-
DK 16061 1 B
45 thyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol (72,5 g, 0,24 mol) i 218 ml absolut ethanol i løbet af en periode på 15 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse 5 af en olie, som deltes mellem methylenchlorid og vand. Den vandige fase ekstraheredes med methylenchlorid, og den forenede organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet (68,5 g) som en olie, som behandledes med fumarsyre (23,6 g) i n-propanol til dannelse af sal-10 tet (47,0 g). Omkrystallisation fra absolut ethanol gav titel forbindelsen som fumaratsaltet, smp. 145-146°.
Analyse beregnet for CjgHjgN^Sg.C^H^: C: 50,31, H: 5,11, N: 9,27, S: 14,14,
Fundet: C: 50,02, H: 5,16, N: 9,47, S: 14,22.
15 E. 2-r(2-dimethy1aminomethy1-4-thiazoly1)methylthiolethylamin Til en opløsning af 2-{[2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)me-thyl-4-thiazolyl]methylthio}ethylamin (0,50 g, 1,48 mmol) (fremstillet 20 i trin D) i 10 ml tør tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære sattes lithiumaluminiumhydrid (0,17 g, 4,48 mmol), og blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 0,5 timer. Yderligere 10 ml tetrahydrofuran tilsattes, og opvarmning fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen behandledes med 0,17 ml ^0, 0,17 ml 15% vandig NaOH 25 og 0,51 ml HgO og filtreredes gennem "Celite" og tørredes. Filtratet filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en olie, som opløstes i absolut ethanol, fortyndedes med diethyl ether og gjordes sur med tør HC1. Det hydroskopiske hydrochloridsalt af titel forbinde!sen opsamledes og deltes mellem vandig 2,51N NaOH og 30 methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af den frie base af titel forbindel sen som en olie (0,22 g, 0,95 mmol), som forenedes med vandfri oxalsyre (0,24 g, 1,90 mmol) i 30 ml varm acetonitril. Blandingen inddampedes fra varm absolut etha-35 nol til dannelse af titel forbindel sen, bis-oxalatet, smp. 168-171°.
Analyse beregnet for CgHjyNjO^Sg^CgHgO^: C: 37,95, H: 5,15, N: 10,21, S: 15,59,
Fundet: C: 37,95, H: 5,04, N: 9,81, S: 15,27.
DK 16061 1 B
46 F. 3-f 2-f(2-dimethylami nomethyl-4-thi azol vi)methyl thi olethyl - amino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Til en afkølet (6°) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (0,74 g, 4,17 mmol) i 80 ml methanol sattes dråbevis i 5 løbet af en periode på 45 minutter en opløsning af 2-[(2-dimethylami-nomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin (0,96 g, 4,17 mmol) (fremstillet i trin E) til dannelse af 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazo-1 yl)methylth i o]ethyl ami no}-4-methoxy-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d, Rf = 0,64 (silica/CHgClgiCHjOH (9:1)). Temperaturen holdtes på 6°, 10 og vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 8 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 80 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, og remanensen omkromatograferedes på 25 g 15 aluminiumoxid under anvendelse af en gradienteluering af methylen-chlorid-methanol til dannelse af 0,52 g af produktet. Omkrystallisa-tion fra isopropyl al kohol/ether gav titel forbindel sen, smp. 144-148° (skummende).
Analyse beregnet for Ci2^20^6^3: 20 C: 38,28, H: 5,35, N: 22,32, S: 25,55,
Fundet: C: 37,89, H: 5,43, N: 22,19, S: 25,40.
Eksempel 23 3-(2-i(2-dimethylaminomethyl-4-thiazol vl)methylthiolethyl amino)-4-25 -methyl ami no-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. N-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril
Triethylamin (5,2 ml, 37,6 mmol) sattes til en suspension af methyl aminoacetonitril,hydrochlorid (2,0 g, 18,8 mmol) i 20 ml methyl enchlorid. Den resulterende suspension afkøledes i et isbad, og 30 en opløsning af ethyl chiorformiat (2,14 g, 19,8 mmol) i 10 ml methy-lenchlorid tilsattes i løbet af en periode på 0,5 timer, og blandingen opvarmedes derpå ved tilbagesvalingstemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en halvfast remanens, som tritureredes med diethyl ether og filtreredes, 35 og filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel-forbindelsen som en olie (2,2 g), kp. 96-98°/5,2 mm Hg.
DK 16061 1 B
47 B. (N-carbethoxy-N-methylamino)thioacetanrid
En opløsning af N-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g, 6,9 nrniol) (fremstillet i trin A) og thioacetamid (10,35 g, 13,8 mmol) i 175 ml tør DMF behandledes med hydrogenchloridgas, indtil en 5 kraftig exoterm reaktion fandt sted, hvorefter der opvarmedes på et dampbad i 15 minutter. Reaktionsblandingen gjordes basisk med mættet NaHCOj-opløsning, ekstraheredes derpå med ether, vaskedes med vand og tørredes. Den etheriske fase inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en fast remanens, som opløstes i methylen-10 chlorid og vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet (2,5 g). Omkrystallisation fra ethylacetat-hexan gav titel forbi ndel sen, smp. 91-93°.
Analyse beregnet for CgHj2N202S: 15 C: 40,89, H: 6,87, N: 15,96, S: 18,92,
Fundet: C: 40,73, H: 6,85, N: 16,13, S: 18,86.
C. 2-(N-carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazo1
Til en opløsning af (N-carbethoxy-N-methylamino)thioacetamid 20 (30,7 g, 0,17 mol) (fremstillet i trin B) i 180 ml absolut ethanol sattes en opløsning af ethylbrompyruvat (25,0 ml, 0,20 mol) i 130 ml absolut ethanol. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 17 timer og inddampedes dernæst under reduceret tryk, og remanensen deltes mellem ether og vand. Det organiske lag va-25 skedes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af en olie, som anbragtes på silicagel og kromatograferedes under anvendelse af diethyl ether som elueringsopløsningsmidlet. De relevante fraktioner gav titel forbindelsen som en olie; TLC (silica/CH2CL2:CH3CN 30 (85:15)) gav Rf * 0,50. NMR-spektret (60 MHz) i dg dimethylsulf-oxid gav følgende resonanser 8: 8,49 (s, IH), 4,79 (s, 2H), 4,23 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 1,30 (q, 6H).
D. 2-dimethylaminometh.yl-4-hydroxymethylthiazol 35 Til en afkølet suspension af lithiumaluminiumhydrid (8,4 g, 0,22 mol) i 80 ml tør tetrahydrofuran sattes en opløsning af 2-(N--carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazol (20,0 g, 0,07 mol) (fremstillet i trin C) i 160 ml tør tetrahydrofuran i løbet af en
DK 16061 1 B
48 periode på 1 time. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer, afkøledes derpå og sønderdeltes med Na2S0^ og 40% vandig kaliumhydroxid. Blandingen filtreredes, tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 4,2 g af 5 titelforbindel sen som en olie; TLC (alumini umoxid/CH^CN) gav Rf = 0,45. NMR-spektret (60 MHz) i CDClj gav følgende resonanser 8: 7,17 (s, IH), 4,73 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,35 (s, 6H).
E. 2-r(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthiolethylamin 10 Når 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol (fremstillet i trin D) omsattes med thionylchlorid, og den resulterende 2-dimethyl-aminomethyl-4-chlormethylthiazol omsattes med en ækvimolær mængde cysteamin,hydrochlorid og to ækvivalenter base i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 22, trin D, fremstilledes 15 titel forbindelsen derved.
F. 3-(2-r(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthiolethyl-amino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid Når en methanol suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-20 -oxid (fremstillet ifølge eksempel 4, trin A) omsattes med en ækvimolær mængde 2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylJmethylthio]ethyl-amin (fremstillet ifølge eksempel 22, trin E), og den resulterende 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-me-thoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid behandledes med methylamin, fremstil-25 ledes titel forbindel sen derved.
Eksempel 24 3-amino-4-(2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthiolethylamino)--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 30 En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (2,75 g, 11,9 mmol) (opnået ved neutralisation af 2-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]ethylamin,dihydrochlorid (4,0 g, 13,0 mmol) med 2,5N vandig natriumhydroxid og ekstraktion med ethyl acetat) i 30 ml methanol sattes i løbet af en periode på 1 time til en godt om-35 rørt, kold (0°) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid (2,12 g, 11,9 mmol) i 220 ml methanol. Medens temperaturen holdtes på 0°, bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 6 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 0,5 timer.
DK 16061 1 B
49
Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 120 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og remanensen omkromato-5 graferedes på 40 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, koncentreredes under vakuum, filtreredes og tørredes under højvakuum til dannelse af titelforbindelsen, smp. 134-149° (skummende); NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid/^O/DCl gav følgende re-10 sonanser 6: 7,16 (s, IH), 3,84 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,75 (t, 2H, samt viste tilstedeværelsen af ca. 1,2 mol methanol.
Analyse beregnet for CgH^NgOgSg.l^CHgOH: C: 30,56, H: 4,72, N: 27,95, S; 23,99,
Fundet: C: 30,19, H: 4,32, N: 27,91, S: 24,71.
15
Eksempel 25 3-(2-r(2-quanidinothiazol-4-y1)methylthio1ethv1amino)-4-(2--hydroxyethylamino)-l,2,5-thiadiazo1-l,l-dloxid
Til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-20 -1,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mmol) i 200 ml tør methanol ved 3° sattes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 2-[(2-guanidinothia-zol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 3,5 g, 11,5 mmol) i 40 ml tør methanol. Efter 15 minutter ved 3° tilsættes en opløsning af ethanolamin (1,03 ml, 17,3 mmol) i 10 ml methanol hurtigt dråbe-25 vis, og der omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet som et letsmuldrende skum, der krystalliserede fra methanol. To omkrystallisation fra methanol gav titel forbindel sen, smp. = langsom harpiksdannelse startende ved 115°, sønderdeling startende ved 175°.
30 Analyse beregnet for cnHi8N8°3S3: C: 32,50, H: 4,46, N: 27,57, S: 23,66,
Fundet (korrigeret for 3,85% H20): C: 32,77, H: 4,21, N: 27,90, S: 24,39.
35
DK 16061 1 B
50
Eksempel 26 3-f2-r(5-dimethylaminometh.yl-2-furyl)methylthiolethyl amino)-4--hydrazino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-5 ethylamin (2,41 g, 112 mmol) i 30 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en godt omrørt kold (is-vandbad) suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 imnol) i 250 ml methanol. Efter omrøring ved 0° i 15 minutter tilsattes en opløsning af vandfri hydrazin (1,8 g, 56,13 mmol) i 10 30 ml tør methanol på én gang, og omrøring fortsattes i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og den faste remanens behandledes med chloroform og filtreredes til dannelse af 3,28 g af titel forbindel sen, smp. 170° (dek.).
15 Eksempel 27 3-methylamino-4-(2-r(2-p.yridyl)methylthio1ethylamino)-l,2,5-thia- diazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-pyridyl)methylthio]ethylamin (fra dihy-drobromidet, 3,5 g, 10,6 mmol) (fremstillet i henhold til den i bel-20 gisk patentskrift nr. 779.775 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 0-5° i et is-vandbåd. Efter omrøring af den kolde opløsning i 15 minutter bobledes vandfri methyl-25 amin til opløsningen i 15 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes med methanol. To omkry-stallisationer fra methanol gav titel forbindel sen, smp. 168-171°.
Analyse beregnet for C11H15N5°2S2: 30 C: 42,15, H: 4,82, N: 22,35, S: 20,46,
Fundet: C: 42,07, H: 4,75, N: 22,28, S: 20,73.
Eksempel 28 3-(2-Γ(4-methyl-1,2,5-oxadi azol-3-yl)methylthi olethylami no)-4-35 -methyl amino-1,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid A. 3-hydroxymethyl-4-methylfurazan
Til en omrørt opløsning af 3-methyl-4-furazancarboxylsyre (27,0 g, 0,21 mol) i 180 ml tetrahydrofuran (der var afkølet i et
DK 16061 1 B
51 is-vandbad) under nitrogenatmosfære sattes dråbevis en 1,02M opløsning af boran i tetrahydrofuran (825 ml, 0,84 mol). Da tilsætningen var tilendebragt, omrørtes blandingen ved omgivelsernes temperatur natten over. Efter 20 timer tilsattes 6N HC1 dråbevis, indtil 5 udviklingen af hydrogen ophørte, og reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk. Remanensen deltes mellem methylenchlo-rid og vand, gjordes basisk med kaliumcarbonat, og den forenede methylenchloridekstrakt tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 21,0 g af produktet. Vakuumdestillation gav ti-10 telforbindel sen, kp. 99°/l mm Hg.
B. 2-r(4-methyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthioleth.ylamin En opløsning af 3-hydroxymethyl-4-methylfurazan (2,49 g, 21,8 mmol) (fremstillet i trin A) og 2-aminoethanthiol»hydrochlorid (2,48 15 g, 21,8 mmol) i 60 ml 48% vandig hydrobromidsyre omrørtes og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 40 timer. Overskydende hydrobromidsyre fjernedes under reduceret tryk, og olieremanensen opløstes i isopropylal kohol, filtreredes gennem "Cel ite", og produktet krystalliseredes fra filtratet. Omkrystallisation fra isopropylalko-20 hol gav titelforbi ndel sen som hydrobromidsaltet, smp. 142-143°.
C. 3-(2-f(4-methyl -1,2,5-oxadi azol-3-yl)methylth i o1ethyl -ami no)-4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-25 zol-l,l-dioxid successivt behandles med en ækvimolær mængde af 2- [(4-methyl-1,2,5-oxadi azol-3-yl)methylthi o]ethylamin (fremsti 11 et i trin B) og overskud af methylamin ifølge den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, fremstilles titelforbindel sen herved.
30 Eksempel 29 3- (2-Γ(5-methyl -1,2,4-oxad i azol -3 - yl) met hyl th i o 1 ethy 1 ami no) -4 --methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-d i oxi d A. 2-Γ(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthiolethylamin Cysteamin,hydrochlorid (3,03 g, 26,7 mmol) sattes i adskillige 35 portioner i løbet af en periode på 10 minutter til en omrørt opløsning af natriummethyl at (2,89 g, 53,4 mmol) i 50 ml methanol ved 0°. Efter omrøring i 70 minutter ved 0° tilsattes en opløsning af 3--chlormethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol (3,54 g, 26,7 mmol) i 15 ml
DK 16061 1 B
52 methanol dråbevis i løbet af en periode på 15 minutter, og reaktionsblandingen henstod under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Blandingen filtreredes, inddampedes og genopløstes i isopropyl al kohol , hvorefter der filtreredes og inddampedes under redu-5 ceret tryk til dannelse af titelforbinde!sen (5,64 g) som en gul olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDCl^ gav følgende resonanser δ: 3,77 (s, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,63 (s, 3H).
B. 3-(2-r(5-meth.yl-l,2>4-oxadiazol-3-yl)meth.y1thiolethyl-10 amino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l,l-dioxid successivt behandles med 2-[(5-methyl-l,2,4-oxadia-zol-3-yl)methylthio]ethylamin (fremstillet i trin A) og methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, frem-15 stilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 30 3-(2-r(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthiolethylamino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 20 A. 2-r(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthiolethylamin
Cysteamin,hydrochlorid (1,13 g, 0,01 mol) sattes til en omrørt opløsning af natriummethyl at (1,08 g, 0,02 mol) i 20 ml methanol ved 0° under argonatmosfære. Blandingen omrørtes i 1 time ved 0°, og den resulterende suspension sattes dråbevis i løbet af en periode på 25 25 minutter til en omrørt opløsning af 2-methyl-5-chlormethyl-1,3,4--oxadiazol (1,32, 0,01 mol) (fremstillet ved den i Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972) beskrevne fremgangsmåde) i 15 ml methanol ved 0°. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter, koncentreredes til næsten tørhed, fortyndedes med methy-30 lenchlorid, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen (1,92 g) som en gul olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDClg gav følgende resonanser 8: 3,87 (s, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
35 B. 3 - (2- Γ (2-methyl -1,3,4-oxadi azol -5-y 1)meth,yl thi o 1 ethyl - ami no)-4-methyl ami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d Når en suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid behandles med en ækvimolær mængde af 2-[(2-methyl-l,3,4-oxadia- S3
DK 160611B
zol-5-yl)methylthio]ethyl amin (fremstillet i trin A) og et overskud af methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2, fremstilles titel forbindel sen derved.
5 Eksempel 31 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthiolethyl amino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin (1,0 g, 4,34 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk 10 patentskrift nr. 867.105 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (0,77 g, 4,34 mmol) i 150 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 0-3° i et is-vandbad. Efter at tilsætningen var tilendebragt, bobledes 15 vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter, og omrøring fortsattes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromato-graferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril--methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,0 g 20 af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titel forbindel sen, smp. 60,5-66°.
Eksempel 32 3-f2-r(5-dimethy1 aminomethyl-2-furyl)meth.ylthioleth.ylamino)-4-25 -ethylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,64 g, 12,3 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 75 ml tør 30 methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Efter 15 minutter tilsattes 4,0 ml ethylamin, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 55 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af me-35 thylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med ether og dekanteredes. Remanensen behandledes med frisk ether til dannelse af 1,5 g af titel forbi ndel sen, smp. 68-74°.
DK 16061 1 B
54
Analyse beregnet for CJ4H23N5O2S2: C: 47,04, H: 6,48, N: 19,59, S: 17,94,
Fundet: (korrigeret for 1,24% 1^0): C: 46,54, H: 6,33, N: 19,37, S: 17,96.
5
Eksempel 33 3-f2-r(5-dimethylaminometh,yl-2-furyl)meth.ylthioleth.ylamino)-4--propyl ami no-1,2,5-thi adi azol -1,1 -di oxi d
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-10 ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4 dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 2° i et i s-vandbad. Efter 15 minutter tilsattes 4,0 ml n-propylamin på én gang, og blandingen 15 omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 55 g sil i cage! og kromatograferedes under anvendelse af en gra-dienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes under reduceret tryk, og sirupen krystalli-20 seredes med ether til dannelse af 3,7 g af titel forbindel sen, smp.
164-166°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,9 mol methanol.
Analyse beregnet for CjgHggNgO^Sg.O^CH^O: C: 45,86, H: 6,92, N: 16,82, S: 15,40, 25 Fundet: C: 45,60, H: 6,93, N: 17,03, S: 15,47.
Eksempel 34 3-amino-4-{2-r(5-dimethylaminomethyl-2-fur.yl)methylthiolethyl- amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 30 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (3,3 g, 15,4 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4--dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,5 g, 15,4 mmol) i 75 ml methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Efter 1,5 timer 35 bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 8 minutter, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af
DK 16061 1 B
55 en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, og produktet krystalliseredes fra acetonitril. Omkrystallisation fra isopropylal kohol gav 2,59 g af titel forbindelsen, smp. 139-142°.
5 Analyse beregnet for ci2H19N5°2S2: C: 43,75, H: 5,81, N: 21,26, S; 19,46,
Fundet: C: 43,71, H: 6,05, N: 21,32, S: 19,51.
Eksempel 35 10 3-amino-4-(2-r(5-dimethyTaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,5 g, 11,7 mmol) i 50 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 45 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy- 15 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,08 g, 11,8 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 5° i et is-vandbad. Efter 30 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 10 minutter, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbrag- 20 tes på 200 g sil i cage! og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 3,6 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol-ether gav titelforbindelsen, smp.
156-158°.
25 Analyse beregnet for ci2^19^5°3S2: C: 41,72, H: 5,54, N: 20,28, S: 18,56,
Fundet: C: 41,50, H: 5,52, N: 20,33, S: 18,74.
Eksempel 36 30 3-amino-4-(2-r(2-quanidinothiazol-4-.yl)methylthio1ethylaminol--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 6,08 g, 20,0 mmol) i 50 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 45 minutter til en kold (5°) godt omrørt opløs- 35 ning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (3,24 g, 20,0 mmol) i 150 ml methanol. Efter omrøring ved 5-10° i 1,5 timer bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 10 minuter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampe-
DK 16061 1 B
56 des under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 65 g sil icage! og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 4,16 g af produktet fra methanol. Omkry-5 stallisation fra methanol gav titel forbindel sen, smp. 167-170° (dek.).
Analyse beregnet for CgH14NgOS3: C: 31,20, H: 4,07, N: 32,35, S: 27,76,
Fundet: (korrigeret for 0,48% 1^0): C: 30,39, H: 3,97, N: 32,25, S: 27,91.
10 Omkrystallisation af det rå produkt fra 95% ethanol gav titel-forbindelsen som et monohydrat, smp. 136-138° (dek.).
Analyse beregnet for CgHj^NgOSg.HgO: C: 29,66, H: 4,42, N: 30,75, S: 26,39,
Fundet: C: 29,92, H: 4,42, N: 30,84, S: 26,58.
15 En prøve af produktet som den frie base suspenderedes i 95% ethanol, behandledes med 1 ækvivalent vandig 6,0N saltsyre, og filtreredes til dannelse af hydrochloridsaltet, smp. 200-201°C (dek.).
Analyse beregnet for C9H15C1N80S3: C: 28,23, H: 3,95, N: 29,26, Cl: 9,26, 20 Fundet (korrigeret for 1,02% HgO): C: 28,26, H: 3,83, N: 29,41, Cl: 9,53.
Eksempel 37 3-benzylamino-4-(2-r(5-dlmeth.ylaminomethy1-2-furyl)methy1thiol-25 eth.ylaminol-l^S-thiadiazol-U-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methy1thio]-ethylamin (2,4 g, 11,2 mmol) i 30 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør 30 methanol, der var blevet afkølet til 1-3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter ved 1-3° tilsattes benzylamin (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 mmol), og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 50 g silicagel og kromatograferedes under anven-35 delse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 4,1 g af produktet. Omkrystallisation fra vandig methanol og derpå methanol gav titel forbindelsen, smp. 152° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulf-
DK 16061 1 B
57 oxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,0 mol methanol.
Analyse beregnet for CjgHggNgO^Sg.CH^O: C: 51,37, H: 6,25,, N: 14,98,
Fundet: C: 51,51, H: 6,05, N: 14,78.
5
Eksempel 38 3-f2-r(3-(dimethvlaminomethyl)phenyl)methylthio1ethyl aminoM--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]-10 ethylamin (2,51 g, 11,2 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-15 -vandbad. Efter 15 minutter ved 2-5° bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter, og opløsningen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradientelue-20 ring af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 2,96 g af produktet. Omkrystallistion fra acetonitril og derpå fra methanol gav titel forbindel sen, smp. 152-158°; NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,6 mol methanol.
25 Analyse beregnet for CjgHggNgOgSg.OjeCH^O: C: 48,20, H: 6,59, N: 18,02, S: 16,49,
Fundet: C: 47,99, H: 6,78, N: 17,81, S: 16,09.
Eksempel 39 30 3-amino-4-(2-r(3-(dimethylaminomethyl)phenyl)methylthiolethyl-amino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid
En opløsning af 2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]-ethylamin (2,77 g, 12,3 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 45 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-35 -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 100 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 5° i et is-vandbad. Da tilsætningen var tilendebragt, omrørtes opløsningen ved omgivelsernes temperatur i 1,5 timer, hvorefter der afkøledes til 5°, og vandfri ammoniak bob-
DK 16061 1 B
58 ledes til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring i 16 timer ved omgivelsernes temperatur inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 55 g silicagel og kromato-graferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlo-5 rid-ethanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 3,0 g af produktet fra acetonitril. Omkrystallisation fra acetone gav titelforbindelsen, smp. 122-125°.
Analyse beregnet for Cj^HgjNgOSg: C: 49,53, H: 6,23, N: 20,63, S: 18,89, 10 Fundet: C: 49,18, H: 6,08, N: 20,93, S: 19,25.
Eksempel 40 3-(2-r(5-dimethy1aminomethy1-2-thienyl)meth.ylthio1ethylamino)-4- -met.ylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 15 En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]- ethylamin (1,5 g, 6,5 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 45 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,06 g, 6,5 mmol) i 150 ml tør methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter 15 minut-20 ter ved 3° bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes i 15 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes, efter henstand natten over ved omgivelsernes temperatur, under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 75 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af aceto-25 nitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af et krystallinsk produkt fra acetonitril. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbi ndel sen, smp. 98,5-102°.
Analyse beregnet for C: 43,42, H: 5,89, N: 19,48, S: 26,76, 30 Fundet: C: 43,70, H: 5,58, N: 19,71, S: 26,79.
Eksempel 41 3-arnino-4-f4-(5-dimethy1aminomethyl-2-fur.yl)butyl aminol-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid 35 En opløsning af 4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,61 g, 8,2 mmol) i 25 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,46 g, 8,2 mmol) i 150 ml tør
DK 16061 1 B
59 methanol, der var blevet afkølet til 0-3° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silica-5 gel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 1,68 g af produktet. Krystallisation fra acetonitril gav titel forbindel sen, smp. 154-156° (dek.).
Analyse beregnet for ci3H21N5°3S: 10 C: 47,69, H: 6,47, N: 21,39, S: 9,80,
Fundet: C: 47,73, H: 6,28, N: 21,43, S: 9,84.
Eksempel 42 3-amino-4-f2-r(2-dimethylaminomethy1-4-thiazolyl)methylthiolethy1-15 amino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methyl-thiojethylamin (0,9 g, 3,89 mmol) 20 ml tør methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,69 g, 3,89 mmol) i 70 ml methanol, 20 der var blevet afkølet til 8°, vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter, og derpå henstod opløsningen under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 150 g silica-gel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering 25 af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 0,66 g af produktet. Skummet opløstes i 2-pro-panol og inddampedes til tørhed til dannelse af titel forbindel sen, smp. 60-65°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,15 mol 2-propanol.
30 Analyse beregnet for C11H18NgS302.0,15C3Hg0: C: 37,02, H: 5,21, N: 22,62, S: 25,89,
Fundet (korrigeret for 2,79% H^O): C: 36,75, H: 5,13, N: 21,75, S: 25,03.
35
DK 16061 1 B
60
Eksempel 43 3-(2-[2-guanidinothiazol-5-yl)methylthiolethylamino)-4-methyl- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. Ethyl-2-guanidi no-5-thi azolcarboxyl at,hydrochlorid 5 En opløsning af amidinothi ourinstof (117 g, 0,99 mol) og ethyl- chlor-a-formylacetat (150 g, 1,0 mol) i 3,5 liter absolut ethanol om-rørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time. På dette tidspunkt tilsattes yderligere ethylchlor-a-formylacetat (20,0 g, 0,13 mol), og 1 time senere tilsattes yderligere 20,0 g ethylchlor-a-formylacetat.
10 Efter 2 timers yderligere opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen tritureredes med 1,5 liter acetone og filtreredes til dannelse af 103 g af produktet. Omkrystallisation fra 2-propanol gav titelforbindelsen, smp. 204-206°.
15 Analyse beregnet for Cy HnClN402S: C: 33,53, H: 4,43, N: 22,35, Cl: 14,14, S: 12,79,
Fundet: C: 33,38, H: 4,40, N: 22,54, Cl: 13,97, S: 12,92.
B. 2-guanidino-5-hydroxymethvlthiazol 20 Ethyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat,hydrochlorid (1,0 g, 3,99 mmol) (fremstillet i trin A) sattes til en afkølet (is-vandbad) suspension af lithiumaluminiumhydrid (0,46 g, 12,1 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmedes derefter ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer, afkøledes, sønderdel tes med 0,46 25 ml HgO, 0,46 ml 15% NaOH og 1,38 ml HgO og filtreredes. Filtratet tørredes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 0,61 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbindelsen, smp. 168-170°.
Analyse beregnet for CgHgN^OS: 30 C: 34,87, H: 4,68, N: 32,54, S: 18,62,
Fundet: C: 34,55, H: 4,52, N: 32,63, S: 18,54.
C. 2-r(2-guanidinothiazol-5-y1)methylthioleth.ylamin
Cysteamin,hydrochlorid (10,6 g, 9,3 mmol) og 2-guanidino-5- 35 -hydroxymethylthiazol (16,0 g, 9,3 mmol) (fremstillet i trin B) opløstes i 80 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time og opvarmedes derpå ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, gjordes
DK 16061 1 B
61 basisk (pH-værdi 11) med 40% vandig NaOH og filtreredes til dannelse af 15 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titelforbindelsen, smp. 150-153°.
Analyse beregnet for (7^23^82: 5 C: 36,34, H: 5,66, N: 30,27, S: 27,72,
Fundet: C: 36,29, H: 5,70, N: 30,40, S: 27,64.
D. 3-i2-r(2-quanidinothiazol-5-.yl)meth.ylthlolethylamlno)--4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 10 En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)methylthio]ethylamin (2,0 g, 8,64 mmol) (fremstillet i trin C) i 60 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en godt omrørt suspension af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,54 g, 8,64 mmol) i 160 ml methanol, der var blevet afkølet til 8° i et is-vandbad. Medens tempe- 15 raturen holdtes på 8°, bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 175 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante 20 fraktioner forenedes til dannelse af 1,3 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titel forbinde!sen, smp. 225-226° (dek.).
Analyse beregnet for ^20^16^8^3: C: 31,90, H: 4,28, N: 29,76, S: 25,55,
Fundet: C: 32,07, H: 4,14, N: 29,91, S: 25,60.
25
Eksempel 44 3-amino-4-(2-r(2-quanidinothiazol-5-yl)methylthioleth.ylamino)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)methylthio]ethylamin 30 (3,0 g, 13,0 mmol) (fremstillet ifølge eksempel 43, trin C) i 70 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en godt omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,1 g, 13,0 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 8°, og vandfri ammoniak bobledes derpå til opløsningen i 8 minutter. Efter omrøring ved om-35 givelsernes temperatur i 18 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 225 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse
DK 16061 1 B
62 af 3,6 g af titelforbindel sen, snip. 85-132°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,3 mol acetonitril. Analyse beregnet for CgH^NgOSj.O^CgHjN: C: 32,24, H: 4,22, N: 32,41, S: 26,71, 5 Fundet (korrigeret for 1,84% HgO); C: 32,63, H: 4,33, N: 32,55, S: 26,62.
Eksempel 45 3-cyclopropylami no-4-(2-Γ(5-dimethyl ami nomethyl-2-furyl)methythi ol-10 ethylamino)-l,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde cyclopropylamin, og produktet krystalliseredes fra methanol. Omkrystallisation fra isopropylal kohol gav 3,5 g af 15 titelforbindel sen, smp. 194-195° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sulfoxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,0 mol isopropyl-alkohol.
Analyse beregnet for Cjt^gNgO^.CgHgO: C: 48,52, H; 7,01, N: 15,72, 20 Fundet: C: 48,36, H: 6,95, N: 14,87.
Eksempel 46 3-cyclopropylmethylamino-4-(2-[(5-di methylami nomethyl-2-furyl)-methyl thi ol ethyl ami no) -1,2,5-thi adi azol -1,1 -di oxi d 25 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde cyclopropylmethylamin, og produktet krystalliseredes fra methanol. Omkrystallisation fra methanol gav 1,6 g af titelforbindelsen, smp. 86-89° (dek.); NMR-spektret (100 MHz) i dg 30 dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,25 mol methanol.
Analyse beregnet for CjgH^NgOgSg.l^SCH^: C: 47,13, H: 6,88, N: 15,93,
Fundet (korrigeret for 0,68% HgO): C: 47,40, H: 6,49, N: 15,77.
35 63
DK 160611 B
Eksempel 47 3-f2-r(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)methylthioleth.yl amino)-4--morpholino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 19 gentoges, 5 bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en æk-vimolær mængde morpholin. Efter søjlekromatografi krystalliseredes produktet fra isopropyl al kohol. Blandingen fortyndedes med "Skelly-solve B" og filtreredes til dannelse af titel forbindel sen, smp. 122--127°.
10 Analyse beregnet for CjgHggNgO^: C: 46,24, H: 6,06, N: 16,86,
Fundet (korrigeret for 0,61% 1^0): C: 45,82, H: 6,06, N: 16,62.
15 Eksempel 48 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino)-4- -(2-methoxyethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 8 gentoges, bortset fra, at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en 20 ækvimolær mængde 2-methoxyethylamin. Efter søjlekromatografi behandledes remanensen med isopropyl al kohol, inddampedes til næsten tørhed og afkøledes til dannelse af 3,79 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropyl al kohol gav titel forbi ndel sen, smp. 56-58°; NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af 25 ca. 0,6 mol isopropyl al kohol.
Analyse beregnet for 0ιςΗ9ςΝς0Δ57.0,60-Ηο0: C: 45,90, H: 6,83, N; 15,93,
Fundet (korrigeret for 0,74% HgO): C: 45,50, H: 6,72, N: 15,63.
30
Eksempel 49 3-(2-f (5-dimethyl aminomethyl-2-furyl )meth.ylthio]ethylamino)-4--pyrrolidino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 19 gentoges, 35 bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde pyrrol idin. Den rå reaktionsblanding inddampedes under reduceret tryk, behandledes med isopropyl al kohol og filtreredes til dannelse af 3,9 g af titelforbindelsen, smp. 151-152°.
DK 16061 1 B
64
Analyse beregnet for cigH25N5°3S2: C: 48,09, H: 6,31, N: 17,53,
Fundet: C: 48,00, H: 6,10, N: 17,71.
5 Eksempel 50 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4- -piperidino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 19 gentoges, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattedes af en æk-10 vimolær mængde piperidin. Kromatografi gav 3,8 g af produktet.
Omkrystallisation fra varm vandig ethanol gav titel forbindel sen, smp.
106-108°.
Analyse beregnet for ciqH27^5°3^2: C: 49,37, H: 6,58, N: 16,94, 15 Fundet (korrigeret for 0,2% HgO): C: 49,17, H: 6,52, N: 17,14.
Eksempel 51 3-butyl amino-4-(2-r(5-dimethyl aminomethyl-2-furyl)methy1thiol-20 ethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde butylamin. Det rå produkt kromatograferedes tre gange og tørredes under opvarmning under højvakuum i 3,5 timer 25 til dannelse af 1,81 g af titel forbindel sen som et noget gummiagtigt skum.
Analyse beregnet for ci5H27N5°3S2: C: 47,86, H: 6,78, N: 17,44,
Fundet (korrigeret for 1,34% HgO): 30 C: 47,60, H: 6,81, N: 17,81.
Eksempel 52 3-(2-Γ(5-dimethyl ami nomethyl-2-furyl)methylthiolethyl ami no)-4--Γ(2-pyri dy!Imethylami nol-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d 35 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 8 gentoges, bortset frå at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimolær mængde 2-aminomethylpyridin. De relevante fraktioner fra søjlekromatografi forenedes til dannelse af 3,9 g af produktet. To omkry-
DK 16061 1 B
65 stallisationer fra isopropyl al kohol gav titelforbindel sen, smp. 43-45°.
En prøve omkrystalli seredes fra absolut ethanol, og faststoffet op-varmedes under vakuum ved 60° i 6 timer til dannelse af en smelte.
Smelten opløstes i varm isopropyl al kohol, opsamledes ved filtrering 5 ved omgivelsernes temperatur og tørredes under højvakuum til dannelse af titelforbindelsen, smp. 45-47°; NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 1,25 mol isopropylalko-hol.
Analyse beregnet for CjgHg^NgO^Sg.1»25C2HgO: 10 C: 51,05, H: 6,70, N: 16,42,
Fundet (korrigeret for 0,58% ^0): C: 51,08, H: 6,32, N: 16,03.
Eksempel 53 15 3-(2-[(5-dimeth.ylaminomethyl-2-furyl)methyl thiolethylamino)-4--h.ydroxylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimo-lær mængde hydroxylamin. Den rå reaktionsblanding, som havde af-20 sat produktet som en olie, opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur, indtil alt produktet krystalliserede, hvorefter der opvarmedes og tørredes til dannelse af 2,59 g af titel forbindel sen, smp. 203-205°.
Analyse beregnet for ci2Hl9N5°4S2: C: 39,87, H: 5,30, N 19,38, S: 17,74, 25 Fundet (korrigeret for 1,18% HgO): C: 39,53, H; 5,04, N: 19,61, S: 17,62.
Eksempel 54 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-fury1)methylthioleth,ylamino>-4-30 -dodecylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis til en godt omrørt kold suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mmol) i 200 ml methanol. Efter omrøring ved 35 2-5° i 15 minutter tilsattes en opløsning af dodecylamin (4,15 g, 22,4 mmol) i 25 ml methanol på én gang, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på
DK 16061 1 B
66 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradient-eluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen omkromatograferedes på 60 g silicagel under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol.
5 De relevante fraktioner fra den anden kromatografi forenedes, koncentreredes under reduceret tryk, og det krystalliserede produkt opsamledes ved filtrering og tørredes til dannelse af 2,13 g af titel -forbindelsen, smp. 136-139°.
Analyse beregnet for C24^45^3S2: 10 C: 55,89, H: 8,79, N: 13,58, S: 12,43,
Fundet: C: 56,16, H: 8,57, N: 13,38, S: 12,61.
Eksempel 55 3-(2-[(5-di methyl ami nomethyl -2-furyl)methylthiolethyl ami nol-4-15 -methoxyami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvimo-lær mængde methoxyamin. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur natten over, hvorunder et krystallinsk bundfald 20 dannedes. Opløsningen afkøledes og filtreredes, og det genvundne faststof tørredes til dannelse af 3,8 g af titel forbindel sen, smp.
224-226° (dek.).
Analyse beregnet for ^13^31^5^21 C: 41,59, H: 5,64, N: 18,65, S: 17,08, 25 Fundet (korrigeret for 0,79% HgO): C: 41,25, H: 5,54, N: 18,50, S: 17,16.
Eksempel 56 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thienvl)methylthiolethylamino)-4--propylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 30 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 31 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde propylamin. Kromatografi gav 3,5 g krystallinsk produkt. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbinde!sen, smp.
194-196° (dek.).
35 Analyse beregnet for CjgHggNgOgSj: C: 44,64, H: 6,24, N: 17,35, S: 23,84 Fundet: C: 44,66, H: 6,02, N: 17,88, S: 23,87.
DK 16061 1 B
67
Eksempel 57 3-amino-4-(2-r(5-dimethy1 aminomethyl-2-thienyl)methylthiolethyl-amino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-5 ethylamin (2,84 g, 12,3 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,0 g, 12,3 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter omrøring i 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter.
10 Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 60 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methylenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,73 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbi ndel sen, smp. 149-152° 15 (dek.).
Eksempel 58 3-(2-r(5-dimethyl aminomethyl-2-thienyl )methy1thio1ethylamino)-4--r(3-p.yrid,yl)methyl aminol-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 20 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 31 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde 3-aminomethylpyridin. De relevante fraktioner fra søj-lekromatografi gav 3,10 g af titel forbi ndel sen som en olie. Produktet opløstes i overskydende 5% HC1, inddampedes og tritureredes derpå 25 med isopropyl al kohol til dannelse af et fast produkt. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol gav titel forbindelsen som dihydrochloridsalt, smp. 143-146,5°.
Analyse beregnet for C18H26C12N6°2S3: C: 41,13, H: 4,99, N: 15,99, S: 18,30, 30 Fundet (korrigeret for 2,04% H20): C: 41,25, H: 4,90, N: 16,18, S: 18,52.
Eksempel 59 3-amino-4-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthiolethyl -35 amin}-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin (2,0 g, 8,68 mmol) i 25 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 35 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-
DK 16061 1 B
68 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,55 g, 8,68 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 3° i et is-vandbad. Efter omrøring i 15 minutter bobledes vandfri ammoniak gennem opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse 5 af 3,3 g af titel forbindel sen.
NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid gav følgende resonanser S: 6,88 (d, IH), 6,78 (d, IH), 4,03 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,22 (s, 6H); det viste ligeledes tilstedeværelsen af ca. 2/3 mol methanol.
10
Eksempel 60 3-benz.ylamino-4-(2-r(5-dimethvlaminomethyl-2-thien.y1)methylthiol-ethyl ami no) -1,2,5-thi adi azol -1,1 -di oxi d
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 31 gentoges, bortset 15 fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvimolær mængde benzylamin. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af produktet. Omkrystallisation fra methanol med trækul behandling gav 2,63 g af titel forbi ndel sen, smp. 203--205,5° (dek.).
20 Analyse beregnet for cigH25N5°2S3: C: 50,53, H: 5,58, N: 15,51, S: 21,30,
Fundet: C: 50,79, H: 5,34, N: 15,78, S: 20,94.
Eksempel 61 25 3-Γ3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl ami nol-4-methylami no--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 3-[3-(dimethylaminomethyl)phenoxy]propylamin (2,73 g, 14,0 mmol) (fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde) i 50 ml methanol sat-30 tes dråbevis i løbet af en periode på 60 minutter til en omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,5 g, 14,0 mmol) i 250 ml methanol, der var blevet afkølet til 4° i et is-vandbad. Efter omrøring i 20 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under 35 reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 75 g silicagel og kro-matograferedes under anvendelse af en gradienteluering af methy-lenchlorid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes og opløstes derpå i n-propanol og behandledes med én ækviva-
DK 16061 1 B
69 lent HC1 til dannelse af produktet som et hydrochloridsalt. Omkrystallisation fra vandig ethanol gav titel forbindel sen som et hydrochloridsalt, smp. 140-145°.
Analyse beregnet for Cjgl^ClNgOgS: 5 C: 46,20, H: 6,20, N: 17,96, S: 8,22, Cl: 9,09,
Fundet (korrigeret for 3,79% t^O): C: 46,21, H: 6,06, N: 18,24, S: 8,38, Cl: 9,05.
Eksempel 62 10 3-{2-Γ(2-d i meth ylami nomethyl1h i azol- 5-yl)methylth i o1ethylaminol--4-methylamino-1,2,5-thi adiazol-1,1-dioxid A. 5-carbethox.y-2-(N-carbophenoxy-N-methy1amino)methyl -thiazol (N-carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid (46,7 g, 0,21 mol) 15 forenedes med ethyl-a-formylchloracetat (30,0 g, 0,20 mol) i 270 ml 1,2-dichlorethan og opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. En yderligere mængde ethyl-α-formylchloracetat (3,0 g, 0,02 mol) tilsattes, og opvarmning fortsattes i 1,5 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med to 300 ml portioner kold 5% vandig natri- 20 umcarbonat, vaskedes derpå med to 300 ml portioner vand og tørredes over Na2S04· Inddampning gav produktet som en olie, som langsomt krystalliserede. Omkrystallisation fra 2-propanol gav 26 g af titel forbindelsen, smp. 81-83°.
Analyse beregnet for 25 C: 56,24, H: 5,03, N: 8,74, S: 10,01,
Fundet: C: 56,48, H: 4,97, N: 8,54, S: 10,17.
B. 2-hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazol 5-carbethoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol 30 (19,8 g, 0,62 mol) (fremstillet i trin A) sattes til en kold (5°) omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (6,12 g, 0,16 mol) i 544 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 0,5 timer og afkøledes derpå til omgivelsernes temperatur og dekomponeredes, filtreredes gennem "Celite" og ind- 35 dampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 80 ml 3N HC1 og ekstraheredes med ether. Den vandige fase indstilledes til pH-værdi 8 og ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes under vakuum til dannel
DK 16061 1 B
70 se af 6,0 g af titel forbindelsen som en olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDC13 gav følgende resonanser S: 7,50 (s, IH), 4,85 (s, 2H), 4,15 (s, IH), 3,75 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
5 C. 2-chlormethyl-5-dimeth.ylaminomethylthiazol,hydrochlorid
Thionylchlorid (27,4 g, 0,16 mol) sattes dråbevis til en afkølet (is-vandbad) opløsning af 5-hydroxymethyl-2-dimethylaminomethyl-thiazol (8,9 g, 52,0 mmol) (fremstillet i trin B) i 300 ml methylen-chlorid. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 10 timer og afkøledes derpå og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 12,3 g af produktet. Krystallisation fra acetonitril gav titel forbindel sen, smp. 143-144°.
Analyse beregnet for C7H12C12N2S: C: 37,01, H: 5,32, N: 12,33, Cl: 31,63, 15 Fundet (korrigeret for 0,91% HgO): C: 36,88, H: 5,11, N: 12,14, Cl: 31,65.
D. 2-Γ(2-dimethylami nomethylthi azol-5-yl)methylthi olethyl-amin 20 Cysteamin,hydrochlorid (0,2 g, 1,76 mmol) og 5-chlormethyl-2--dimethylaminomethylthiazol,hydrochlorid (0,4 g, 1,76 mmol) (fremstillet i trin C) opløstes i 2,5 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 2 timer inddampedes blandingen under reduceret tryk, og remanensen gjor-25 des basisk med 40% vandig natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheredes med methyl acetat, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 0,3 g af titelforbindelsen som en olie. NMR-spektret (60 MHz) i CDCl^ gav følgende resonanser δ: 7,50 (s, IH), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,85 (m, 30 4H), 2,40 (s, 6H), 1,85 (s, 2H).
E. 3-(2-r(2-dimethylaminomethylthiazol-5-y1)methylthiolethy1-amino)-4-meth.ylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methyl-35 thio]ethylamin (1,55 g, 6,7 mmol) (fremstillet trin B) i 60 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,19 g, 6,7 mmol) i 130 ml methanol, der var blevet afkølet til 8°. Da tilsætningen var
DK 16061 1 B
71 tilendebragt, bobledes vandfri methyl amin til opløsningen i 8 minutter, og derpå omrørtes der ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes på 150 g silicagel under anvendelse 5 af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes til dannelse af 1,05 g af produktet. Omkrystallisation fra 2-propanol gav titel forbindel sen, smp. 170-172°.
Analyse beregnet for Cj2^20*V^3: C: 38,28, H: 5,36, N: 22,33, S: 25,56, 10 Fundet: C: 38,31, H: 5,32, N: 22,13, S: 25,96.
Eksempel 63 3-f2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioleth.ylamino)-4-methyl- amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 15 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 20 gentoges, bortset fra at det deri anvendte 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid erstattedes af en ækvimolær mængde af det tilsvarende 1-oxid.
De relevante fraktioner fra søjlekromatografi forenedes til dannelse af 4,5 g af produktet, krystallisation fra absolut ethanol gav 3,05 g 20 af titel forbi ndel sen, smp. 175-177°.
Analyse beregnet for cjoH16N8OS3: C: 33,32, H: 4,47, N: 31,09, $: 26,68 Fundet: C: 33,10, H: 4,42, N: 31,00, S: 26,51.
25 Eksempel 64 3-f2-ri2-guanidinothiazol-4-yl)methylthiolethylamino)-4-hydrox.y--1,2,5-thiadiazol-1-oxid
En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (4,15 g, 17,9 mmol) i 50 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en 30 periode på 30 minutter til en opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1-oxid (2,91 g, 17,9 mmol) i 350 ml methanol, der var blevet afkølet i et is-vandbad. Reaktionsblandingen behandledes med en opløsning af natriumhydroxid-pellets (3,58 g, 89,5 mmol) i methanol.
Efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur neutralise-35 redes blandingen med 14,9 ml (89,5 mmol) vandig 6,ON HC1, og efter 10 minutter inddampedes den under reduceret tryk. Den faste remanens tritureredes i 2 timer med 70 ml vand ved omgivelsernes temperatur og filtreredes til dannelse af produktet. Omkrystallisation
DK 16061 1 B
72 fra vand gav titel forbi ndel sen, smp. 148-151°.
Analyse beregnet for CgH13Ny02S3: C: 31,11, H: 3,77, N: 28,22, S: 27,69,
Fundet (korrigeret for 5,52% H20): 5 C: 30,95, H: 3,76, N: 28,27, S: 28,11.
Eksempel 65 3-ami no-4-f 2- Γ (2-(2-meth.ylguanidi nolthi azol -4-yl )methyl thiolethyl -amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 10 A. 2-(72-(2-methylguanidino)thiazol-4-yllmethylthio)ethyl-amin
Cysteamin,hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mmol) og 2-(2-methylgu-anidino)-4-chlormethylthiazol,hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mmol) (fremstillet ud fra (N-methylamidino)thiourinstof og l,3-dichlor-2-propa-15 non) forenedes i 20 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 2 timer inddampedes blandingen under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% vand NaOH-opløsning. Den vandige fase ekstraheredes adskillige gange med methyl acetat, og den organiske fase tørredes, filtreredes 20 og inddampedes til dannelse af 3,35 g af titel forbindel sen. NMR--spektret (60 MHz) i D20 gav følgende karakteristiske resonanser 8: 6,52 (s, IH), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. 3-amino-4-(2-[(2-(2-methylguanidino)thiazol-4-yl)methyl-25 thioleth.ylamino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid
En opløsning af 2-[(2-{2-methylguanidino}thiazol-4-yl)methyl-thio]ethylamin (2,1 g, 8,56 mmol) (fremstillet i trin A) i 50 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en opløsning af 3,4--dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,39 g, 8,56 mmol) i 170 ml me-30 thanol, der var blevet afkølet til 7°. Vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 7 minutter, derefter omrørtes der ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes på 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lynkromatografi under anvendelse af en gradient-35 eluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen kromatograferedes på ét præparativt HPLC-system under anvendelse af ju-porasil silicagel. De relevante fraktioner forenedes, koncentreredes til et lille volumen og filtrere-
DK 16061 1 B
73 des til dannelse af titel forbindel sen, smp. 86-91°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,8 mol ethanol.
Analyse beregnet for cioHi6N8OS3*°»8C2H60: 5 C: 35,06, H: 5,28, N: 28,20, S: 24,21,
Fundet (korrigeret for 1,64% H20): C: 35,66, H: 5,05, N: 28,33, S: 23,96.
Eksempel 66 10 3-amino-4-f3-(3-dimethylaminomethvlphenoxy)propyl aminol-1,2,5--thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 3-[3-(dimethyl aminomethyl)phenoxy]propyl amin (2,5 g, 12,9 mmol) i 35 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-15 -1,2,5-thiadiazol-l-oxid i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad. Efter omrøring i 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af et krystallinsk produkt.
To omkrystallisationer fra methanol gav titel forbinde!sen, smp.
20 165,5-166,5 (dek.).
Analyse beregnet for cx4H21N5°2S: C: 51,99, H: 6,55, N: 21,66, S: 9,92,
Fundet: C: 51,58, H: 6,49, N: 22,03, S: 10,19.
25 Eksempel 67 3-amino-4-f2-r(2-methylaminothiazo1-4-yl)methy1thiolethylamino)- -1,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 2- [ (2-methyl ami nothi azol -4-yl )meth.yl thi olethyl ami n
Cysteamin,hydrochlorid (2,8 g, 24,6 mmol) og 2-methylamino-4-30 -chlormethylthiazol (4,0 g, 24,6 mmol) (fremstillet ud fra N-methyl-thiourinstof og l,3-dichlor-2-propan) opløstes i 20 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 30 timers opvarmning inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% van-35 dig NaOH-opløsning. Den vandige fase ekstraheredes med methyl-acetat, tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 1,75 g af titel forbi ndel sen som en olie, som brugtes uden yderligere rensning i trin B.
74
DK 160611 B
B. 3-anrino-4-{2-r(2-methylaminothiazol-4-yl)meth.ylthiol-ethylamino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid Produktet fra trin A ovenfor omsattes i rækkefølge med 3,4-di-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid og vandfri ammoniak i henhold til 5 den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 65, trin B, og kro-matograferedes som beskrevet der. De relevante fraktioner fra lynkromatografi forenedes og inddampedes til dannelse af 0,5 g af produktet som et skum. Krystallisation fra acetone gav titel forbindelsen, smp. 180-183° (dek.).
10 Analyse beregnet for CgH14NgOS3: C: 33,94, H: 4,43, N: 26,39, S: 30,21,
Fundet (korrigeret for 1,41% HgO): C: 33,96, H: 4,11, N: 26,27, S: 30,44.
15 Eksempel 68 3-amino-4-f2-r(2-f2,3-dimethylguanidino)thiazol-4-yl)methylthio1-ethylamino)-!,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 2-r(2-f2,3-dimethy1guanidino)thiazol-4-yl)methylthio1-ethylamin,dihydrochlorid 20 Cysteamin,hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mmol) og 4-chlormethyl- -2-(2,3-dimethylguanidino)thiazol (5 g, 19,6 mmol) (fremstillet ud fra l,3-dichlor-2-propanon og (N,N'-dimethylamidino)thiourinstof, som selv er fremstillet ud fra dimethylcyanodithioiminocarbonat og methylamin) opløstes i 17,5 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes 25 ved en oliebadstemperatur på 100°. Efter 24 timer inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes fra absolut ethanol til dannelse af titel forbindel sen, smp. 243--254°.
30 B. 3-amino-4-(2-r(2-f2,3-dimethylguanidino)thiazol-4-yl)- methylthi olethyl ami no)-1,2,5-th i adiazol-1-oxi d Produktet fra trin A ovenfor omsattes i rækkefølge med 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid og vandfri ammoniak ved den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 65, trin B. Den rå reakti ons- 35 blanding inddampedes under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes fra methanol til dannelse af titel forbindelsen, smp. 201--203° (dek.).
Analyse beregnet for CjjHjgNgOSj):
DK 16061 1 B
75 C: 35,28, H: 4,84, N: 29,92, S: 25,69,
Fundet (korrigeret for 0,88% HgO): C: 34,93, H: 4,56, N: 30,27, S: 25,92.
5 Eksempel 69 3.4- bis-(2-[(2-quanidinothiazol-4-yl)meth.ylthio1ethy1amino)-l,2,5--thiadiazol-l-oxid
Til en opløsning af natriummethoxid (2,16 g, 40,0 mmol) i 100 ml CHjOH, der var afkølet til 0° i is-vandbad, sattes 2-[(2-guani-10 dinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin,dihydrochlorid (6,09 g, 20,0 mmol), og efter 20 minutter omrøring behandledes opløsningen med 3.4- dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,62 g, 10 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 65 timer og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes på 15 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lynkromatografi under anvendelse af en gradienteluering af acetonitril-methanol. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen kromatograferedes på en præparativt HPLC-system under anvendelse af μ-porasil silicagel.
De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret 20 tryk til dannelse af titel forbindelsen som et amorft faststof; NMR--spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,11 mol ethanol.
Analyse beregnet for CjgHg^NjgOSg.Ojl^HgO: C: 34,42, H: 4,39, N: 29,71, S: 28,33, 25 Fundet (korrigeret for 1,86% HgO): C: 34,95, H: 4,41, N: 29,04, S: 27,71.
Eksempel 70 3-(2-r(2-ami nothi azol-4-y1)meth.y1thiolethylamino)-4-methyl amino-30 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 2-r(2-aminothiazol-4-y1)methylthiolethylamin,dihydro-chlorid
Cysteamin,hydrochlorid (5,65 g, 50,0 mmol) og 2-amino-4-chlor-methylthiazol»hydrochlorid (9,25 g, 50,0 mmol) opløstes i 70 ml kon-35 centreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 105°.
Efter 64 timers opvarmning inddampedes blandingen under reduceret tryk, og remanensen tri tureredes med acetone. Det opsamlede produkt retritureredes med ethanol, filtreredes og tørredes til dannelse
DK 16061 1 B
76 af titel forbindel sen, smp. 170-200°.
Analyse beregnet for Cg H13C12N3S2: C: 27,48, H: 4,90, N: 16,02, S: 24,46, Cl: 27,04,
Fundet: C: 27,29, H: 5,07, N: 15,91, S: 24,15, Cl: 27,24.
5 B. 3-(2-r(2-aminothiazol-4-yl)meth.ylthiolethylamino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid En opløsning af 2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 3,0 g, 11,4 mmol) (fremstillet i trin A) i 25 10 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 1,5 timer til en kold (5°), omrørt, partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (2,03 g, 11,4 mmol) i 55 ml methanol. Efter 1,5 timer bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 30 minutter og omrørtes ved 5° i 19 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og 15 remanensen anbragtes på 400 g silicagel og kromatograferedes under anvendelse af acetone-methylenchlorid (7:3). De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af produktet. Omkrystalli sation fra 95% ethanol gav titel forbindel sen, smp. 200-201°.
Analyse beregnet for CgH^NgOgS^: 20 C: 32,32, H: 4,32, N: 25,13, S: 28,76,
Fundet: C: 32,25, H: 4,20, N: 25,06, S: 29,14.
Eksempel 71 3-ami no-4-(2-Γ(2-d i methyl ami nomethylth i azol-5-yl)methylthiolethyl -25 aminl-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)methyl-thio]ethylamin (2,05 g, 8,86 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 62, trin D) i 70 ml methanol sattes dråbevis til en kold (8°), omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,44 g, 30 8,88 mmol) i 170 ml methanol. Vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter, hvorefter der omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 0,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen tritureredes med acetonitril til dannelse af 1,76 g af produktet. Produktet rensedes ved lynkromatografi på 100 35 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af acetonitril-methanol.
De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen krystalliseredes fra acetone til dannelse af titel forbindel sen, smp.
131-133°.
DK 16061 1 B
77
Analyse beregnet for ^i^NgOS^: C: 38,13, H: 5,24, N: 24,26, S: 27,76,
Fundet (korrigeret for 0,49% HgO): C: 37,86, H: 5,06, N: 24,34, S: 27,68.
5
Eksempel 72 3-ami no-4-(2-r(2-ami nothi azol-4-,yl)meth.yl thiolethyl amino)-1,2,5--thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin 10 (fra dihydrochloridet, 2,62 g, 10,0 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 70, trin A) i 20 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en kold (5°) opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid (1,62 g, 10,0 mmol) i 50 ml methanol. Efter omrøring i 1,5 timer bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 30 minutter, 15 og opløsningen holdtes ved 5° i 17 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes på et præparativt HPLC-system under anvendelse af /t-porasil silica-gel. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af titel forbindel sen som et amorft faststof; 20 NMR-spektret (100MHz) i dg dimethyl sul foxid vite tilstedeværelsen af ca. 0,4 mol ethanol.
Analyse beregnet for CgHjgNgOS^.O^CgHgO: C: 32,74, H: 4,50, N; 26,03, S: 29,80,
Fundet (korrigeret for 1,39% HgO): 25 C: 32,39, H: 4,28, N: 28,39, S: 30,02.
Eksempel 73 3-methyl amino-4-(2-r(2-(2,3-dimethylquanidino)thiazol-4-.yl)-methvlthiolethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 30 En opløsning af 2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)me-thylthio]ethylamin (2,5 g, 9,64 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 68, trin A) i methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 40 minutter til en kold (8°), omrørt suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,72 g, 9,64 mmol) i 270 ml methanol.
35 Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og opløsningen inddampedes derpå under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes på 100 g silicagel (230-400 mesh) ved lynkromatografi, og de relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse DK 16061 1 B , 78 i af 2,5 g af produktet som et skum. Krystallisation fra vandig ethanol gav titel forbindel sen, smp. 132-137°.
Analyse beregnet for ci2H20N8°2S3: C: 35,63, H: 4,98, N: 27,70, S: 23,78, 5 Fundet (korrigeret for 4,78% HgO): C: 35,74, H: 5,04, N: 27,87, S: 23,56.
Eksempel 74 3-(2-r(2-dimethvlaminothiazol-4-yl)methylthiolethylamino)-4-10 -amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 2-r(2-dimethylaminothiazol-4-,yl)methylthio1ethylamin Cysteamin,hydrochlorid (5,24 g, 45,9 mmol) og 2-dimethylami- no-4-chlormethylthiazol»hydrochlorid (9,8 g, 45,9 mmol) (fremstillet ud fra Ν,Ν-dimethylthiourinstof og l,3-dichlor-2-propanon) opløstes 15 i 45 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100° i 96 timer. Blandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40% vandig NaOH. Den vandige fase ekstraheredes med methyl acetat, tørredes og inddampedes til dannelse af titel forbindelsen som en olie, der anvendtes uden 20 yderligere rensning i trin B.
NMR-spektret (60 MHz) i DgO gav følgende resonanser S: 6,97 (s, IH), 3,94 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (m, 4H).
B. 3-(2-r(2-dimethylaminothiazol-4-vl)methylthiolethylamin>- 25 -4-amino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamin (3,5 g, 16,1 mmol) (fremstillet i trin A) i 70 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en kold (7°), omrørt opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,61 g, 30 16,1 mmol) i 200 ml methanol. Vandfri ammoniak bobledes til opløsningen i 8 minutter, og efter omrøring i 30 minutter inddampedes blandingen under reduceret tryk. Remanensen tritureredes med isopropyl al kohol , opløstes derpå i methanol, filtreredes og inddampedes til dannelse af produktet. Produktet rensedes ved lynkromatografi 35 på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlo-rid-methanol. De relevante fraktioner forenedes og rekromatografe-redes ved HPLC på en μ-porasil silicagelsøjle. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af
DK 16061 1 B
79 titel forbindel sen, snip. 116-122°. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethyl sul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 1/3 mol ethanol.
Analyse beregnet for C10HjgNgOS3.l/3C2HgO: C: 36,83, H: 5,22, N: 24,16, 5 Fundet (korrigeret for 11,92% H20): C: 36,61, H: 4,06, N: 24,22.
Eksempel 75 3-(2-[(2-dimethy1aminothiazol-4-yl)methylthiolethylamino)-4-methyl-10 amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amin (2,5 g, 11,5 mmol) (fremstillet i henhold til eksempel 74, trin A) sattes dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter til en kold (7°), omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 15 (2,05 g, 11,5 mmol) i 200 ml methanol. Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og efter omrøring i 30 minutter inddampedes blandingen under reduceret tryk. Remanensen krystalliseredes fra methanol til dannelse af 1,6 g af produktet. To omkrystalli-sationer fra 2-methoxyethanol gav titel forbindel sen, smp. 227-229°.
20
Eksempel 76 3-(2-r(2-f2-imidazo1idin.y1)iminothiazol-4-yl)methylthioleth,yl aminol--4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid A. 2-Γ(2-(2-imidazolidinylliminothiazol-4-ylImethylthiol- 25 ethylamin
Cysteamin,hydrochlorid (2,22 g, 19,5 mmol) og 2-[(2-imidazoli -dinyl)imino]-4-chlormethylthiazol,hydrochlorid (4,94 g, 19,51 mmol) (fremstillet ud fra l,3-dichlor-2-propanon og N-(2-imidazolidin-2-yl)-thiourinstof, som selv er fremstillet ud fra 2-(cyanimino)imidazolidin) 30 opløstes i 20 ml koncentreret saltsyre og opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100° i 5,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen gjordes basisk med 40%
NaOH. Den vandige fase ekstraheredes med methyl acetat, tørredes og inddampedes til dannelse af 2,02 g af titel forbindel sen, som an-35 vendtes i næste trin uden yderligere rensning.
DK 16061 1 B 1 80 ’ B. 3-(2-r(2-(2-imidazolidinyl)iminothiazol-4-yl)methylthio1-ethylamino)-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid En opløsning af 2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)methyl-thio]ethyl amin (2,02 g, 7,85 mmol) (fremstillet i trin A) i 85 ml me-5 thanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en kold (8°), omrørt suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,4 g, 7,85 mmol) i 190 ml methanol. Vandfri methylamin bobledes til opløsningen i 7 minutter, og efter 30 minutter ved omgivelsernes temperatur inddampedes blandingen under reduceret tryk til dannelse af 3,5 g af 10 produktet. Produktet kromatograferedes på et præparativt HPLC-sy-stem under anvendelse af μ-porasil silicagel. De relevante fraktioner forenedes, inddampedes, og remanensen krystalliseredes fra methanol til dannelse af titel forbindel sen, smp. 229-231°. Omkrystallisation fra vandig ethanol gav titel forbi ndel sen med smeltepunkt 136-140°, 15 som størknede igen og smeltede igen ved smeltepunkt 219-224°.
Analyse beregnet for ci2Hi8N8°2S3: C: 35,81, H: 4,51, N: 27,84, S: 23,90,
Fundet (korrigeret for 4,59% HgO): C: 35,51, H: 4,43, N: 27,98, S: 23,56.
20
Eksempel 77 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthioleth.ylamino)-4--r(2-pyridyl)methylamino1-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 31 gentoges, 25 bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde 2-aminomethylpyridin. Søjlekromatografi af det rå faststof gav 3,08 g af produktet. Omkrystallisation fra isopropyl al kohol gav titelforbindelsen, smp. 162-164° (dek.).
Analyse beregnet for cisH24N6°2S3: 30 C: 47,76, H: 5,34, N: 18,57,
Fundet: C: 47,80, H: 5,32, N: 18,75.
Eksempel 78 3-f2-r(5-dimethylaminomethyl-2-thieny1)methylthiolethylamino)-4-35 -r(4-pyridyl)methylamino1-l,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 31 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvimolær mængde 4-aminomethylpyridin. Efter kromatografi opløstes det rå
DK 16061 1 B
81 produkt i varm isopropyl al kohol, dekanteredes fra uopløseligt materiale, og opløsningen behandledes med vandfri HC1 til dannelse af titel forbi ndel sen som hydrochloridsaltet. Dette salt opløstes i vand og gjordes alkalisk med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning til 5 dannelse, efter filtrering, af titel forbi ndel sen som en fri base, smp.
88-90°.
Analyse beregnet for CjgHg^NgOgS^: C: 47,76, H: 5,34, N: 18,57,
Fundet (korrigeret for 3,73% HgO): 10 C: 47,54, H: 5,32, N: 19,09.
Eksempel 79 3-(2-r(5-dimethy1aminomethyl-2-thienyl)methyl thiolethylamino)-4--ethylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 15 Den almene fremgangsmåde i henhold til eksempel 31 gentoges, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde ethylamin. De relevante fraktioner fra søjlekromatografi opløstes i varm isopropyl al kohol og mættedes med vandfri HC1.
Det krystallinske faststof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 20 acetone og tørredes til dannelse af 2,9 g af titel forbindel sen som hydrochloridsaltet deraf, smp. 246-247° (dek.).
Analyse beregnet for ci4H24C™5°2S3: C: 39,47, H: 5,68, N: 16,44, Cl: 8,32,
Fundet: C: 39,81, H: 5,74, N: 16,62, Cl: 8,20.
25
Eksempel 80 3-methylamino-4-r3-(3-piperidinometh.y1phenoxy)propylaminol-l,2,5- -thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (2,35 30 g, 9,45 mmol) (fremstillet i henhold til den i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.023.133 beskrevne fremgangsmåde) i 30 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 40 minutter til en omrørt partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid (1,68 g, 9,45 nmol), der var blevet afkølet til 1° i et is-vand-35 bad. Efter 15 minutter bobledes vandfri methylamin til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g sili-
DK 16061 1 B
82 cagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitri 1. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 2,2 g af produktet. Omkrystallisation fra acetonitril med trækul behandling gav titel forbindel sen, smp. 182-184°.
5 Analyse beregnet for cj8H27N503S: C: 54,94, H: 6,92, N: 17,80, S: 8,15, j
Fundet: C: 54,90, H: 7,07, N: 18,14, S: 8,29.
Eksempel 81 10 3-amino-4-r3-(3-piperidinomethylphenoxy)propy1aminol-1,2,5--thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 4,0 g, 12,4 mmol) i 40 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 50 minutter til en opløsning af 3,4-di-15 methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,01 g, 12,4 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 17 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen 20 kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitril. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 4,18 g af produktet. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol gav titel forbinde!sen, smp. 155-157° (dek.).
25 Analyse beregnet for C17H25N5°2S: C: 56,17, H: 6,93, N: 19,27, S: 8,82,
Fundet: C: 55,97, H: 7,04, N: 19,57, S: 8,63.
Eksempel 82 30 3-amino-4-[3-(3-piperidinometh.ylphenoxy)propylaminol-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 4,0 g, 12,4 mmol) i 35 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 65 minutter til en omrørt partiel suspension 35 af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,22 g, 12,4 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 2° i et is-vandbad. Efter 15 minutter bobledes vandfri ammoniak til opløsningen i 5 minutter, og opløsningen omrørtes derpå ved omgivelsernes temperatur i 30 minut-
DK 16061 1 B
83 ter. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på 100 g silicagel (230-400 mesh) og kromatogra-feredes ved lynkromatografi under anvendelse af methanol-acetonitri 1.
De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 5 3,2 g af produktet. NMR-spektret (100 MHz) i dg dimethylsulfoxid viste følgende resonanser 6: 7,2 (m, IH), 6,9 (m, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,4 (bred s, 6H).
10 Eksempel 83 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino)-4--(3,4-methylendiox.ybenzylamino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin (2,02 g, 8,8 mmol) i 30 ml methanol sattes dråbevis i lø-15 bet af en periode på 40 minutter til en omrørt opløsning af 3,4-di-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid (1,56 g, 8,8 mmol) i 200 ml methanol, der var blevet afkølet til 0° i et is-vandbad. Efter 20 minutter tilsattes piperonylamin (1,46 g, 9,6 mmol), og blandingen omrør-tes ved omgivelsernes temperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen ind-20 dampedes til næsten tørhed, ether tilsattes, og blandingen filtreredes til dannelse af 3,47 g af produktet. Omkrystallisation fra methanol gav titel forbi ndel sen, smp. 180-182°.
Analyse beregnet for C20H25N5°4S3: C: 48,46, H: 5,08, N: 14,13, 25 Fundet (korrigeret for 0,38% HgO): C: 48,92, H: 4,88, N: 14,52.
Eksempel 84 3-amino-4-(2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridy1)methylthio]ethyl-30 amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 6-(N,N-dimethylcarbamy1)-2-carbomethoxypyridin En opløsning af 6-carbomethoxy-2-picolinsyre (22,8 g, 0,13 mol) i 80 ml thionylchlorid opvarmedes ved en oliebadstemperatur på 100° i 3 timer. Opløsningen inddampedes under reduceret tryk, og rema-35 nensen opløstes i 200 ml dioxan, som derpå sattes dråbevis til en opløsning af dimethylamin (70 g) i dioxan. Reaktionsblandingen om-rørtes i 2 timer og henstod derefter ved 4° natten over, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i toluen,
DK 16061 1 B
84 fortyndedes med methylcyclohexan og filtreredes til dannelse af 20,7 g af titel forbindel sen, smp. 90-92°.
Analyse beregnet for ciqH12N2°3: C: 57,68, H: 5,81, N: 13,46, 5 Fundet: C: 57,64, H: 5,85, N: 13,77.
B. 6-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridin
En opløsning af 6-(N,N-dimethylcarbamyl-2-carbomethoxypyridin (20,3 g, 97,5 imnol) (fremstillet i trin A) i 200 ml tetrahydrofuran 10 sattes til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (9,6 g, 0,25 mol) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogenatmosfære i 3 timer, og hen-stod derefter ved omgivelsernes temperatur natten over. Blandingen sønderdeltes med en mættet vandig opløsning af Na2S04, filtreredes, 15 tørredes og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen anbragtes på 275 g aluminiumoxid og elueredes med methylenchlorid. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 5,2 g af titel forbindel sen.
NMR-spektret (60 MHz) i CDClj gav følgende resonanser 8: 20 7,38 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,27 (s, 6H).
C. 2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthiolethyl ami η
Cysteamin,hydrochlorid (3,58 g, 31,5 mmol) og 6-dimethylaminomethyl -2-hydroxymethylpyridin (5,0 g, 30,1 mmol) (fremstillet i trin 25 B) opløstes i 50 ml 48% hydrobromidsyre, og opløsningen opvarmedes ved til bagesval ingstemperatur i 12 timer og henstod derefter ved omgivelsernes temperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk til halvt volumen, gjordes basisk med 40% vandig NaOH og ekstraheredes med adskillige portioner methylenchlo-30 rid. Den forenede organiske fase vaskedes med en lille smule vand og mættet saltvandsopløning, tørredes derpå og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 3,14 g af titel forbindel sen.
NMR-spektret (60 MHz) i CDC13 gav følgende resonanser 8: 7,5 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,28 (s, 35 6H).
DK 16061 1 B
85 D. 3-amino-4-(2-r(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl )methyl-thiolethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid En blanding af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,77 g, 0,012 mol) og 2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]-5 ethylamin (2,71 g, 0,012 mol) [fremstillet i trin C] i 60 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1,75 timer, og opløsningsmidlet fjernedes under tryk. Den rå olie rensedes to gange ved lynkromatografi på 70 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid-methanol indeholdende 10 0,5% NH^OH. De passende fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 1,285 g (31,5%) af titel forbi ndel sen som et løst skum.
Analyse beregnet for ci3H20N60S2: C: 45,86, H: 5,92, N: 24,69, S: 18,83,
Fundet (korrigeret for 0,84% H20): 15 C: 46,58, H: 6,23, N: 24,00, S: 18,28.
Eksempel 85 3-f2-r(5-hydrox.ymethy1-lH-imidazol-4-yl)methylthio1ethylamino)--4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid 20 2-[(5-hydroxymethyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift 843.840 beskrevne fremgangsmåde] omsattes med 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid, og det resulterende 3-{2-[(5-hydroxymethyl-lH-imida-zol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-25 oxid behandledes med overskydende methylamin i overensstemmelse med den i eksempel 2 beskrevne almene fremgangsmåde, og titel forbi ndel sen fremstilledes derved.
Eksempel 86 30 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 85 gentoges, bort set fra at den deri anvendte 2-[(5-hydroxymethyl-lH-imidazol-4-yl)-methylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 2-[(5-brom-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 35 2-[imidazol-4-ylmethylthiojethylamin, 2-[imidazol-2-ylmethylthio]ethylamin, 2-[(1-methyl-imidazol-2-yl)methylth i o]ethy1 ami n, 2-[(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin,
DK 16061 1 B
86 2-[(1-methyl -i mi dazol-4-y1)methy1th i o]ethyl ami η, 2-[(1,5-dimethyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2 - [ (5 - chi or-1 -met hy 1 - i mi dazol - 4 -y 1) met hy 11 h i o] e t hy 1 ami n, 2-[(5-trifluormethyl-1H-imidazol-4-yl)methylthi o]ethyl amin, 5 2-[(5-ethyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin, og 2- [(2-ami no-IH-i mi dazol-4-yl)methylth i o]ethylamin, [hver fremstillet ifølge de i belgisk patentskrift 779.775 beskrevne fremgangsmåder], hvorved der fremstilledes henholdsvis 3- {2-[(5-brom-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-10 amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[imidazol-4-ylmethylthio]ethylamino}-4-methylamino-l,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid, 3-{2-[imidazol-2-ylmethylthio]ethylamino}-4-methylamino-l,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid, 15 3-{2-[(l -methyl -i mi dazol-2-y1)methylth i o]ethyl amino)-4-methyl ami no--1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, 3-(2-[(2-methyl -IH-i midazol-4-yl)methylthi o]ethyl ami no)-4-methyl -amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(l-methyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-20 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-[(1,5-dimethyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-chlor-l-methyl-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, 25 3-{2-[(5-trifluormethyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-ethyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-(2-[(2-amino-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino)-4-methyl-30 amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Eksempel 87 3-{4-[(2-guanidin-lH-imidazol-4-ynbutylamino)-4-methy1amino--1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d 35 En methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsættes først med en ækvimolær mængde 4-[2-guani-dino-lH-imidazol-4-yl]butylamin [fremstillet ifølge belgisk patentskrift 866.156] og dernæst med overskydende methylamin i overens-
DK 16061 1 B
87 stemme!se med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 2, hvorved tite!forbindel sen fremstilles.
Eksempel 88 5 3-(2-r(5-meth.yl-lH-imidazo1-4-yl)methylthiolethylamino)-4-(2-pro-p.ynyl)amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-propynylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-propynylamino-l,2,5-10 -thiadiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(5-methyl-lH-imidazol--4-yl)methylthio]ethylamin giver titel forbi ndel sen; identisk med produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 89 15 3-(2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamino)-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en opløsning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid (fremstillet i eksempel 17, trin A) omsættes med 4-chlormethyl-5-methylimidazol,hydrochlorid og en stærk base, 20 fremstilles titel forbindel sen derved; identisk med produktet i eksempel 2.
Eksempel 90 3-(2- Γ(5-dimethyl aminomethyl -2-furyl )methoxyl ethyl ami nol-4-inethyl -25 amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid omsættes med én ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyl -2-furyl )methoxy] ethyl amin [fremstillet i henhold til U.S.A. patentskrift 4.128.658] og derpå med overskydende methylamin, frem-30 stilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 91 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)niethy1thiolethylamino)-4-eth.yl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 35 Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy- -1,2,5-thi adiazol-1,1-dioxid med én ækvivalent ethylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-ethylamino-1,2,5-thi adiazol--1,1-dioxid med én ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-
DK 16061 1 B
88 methylthio]ethyl amin giver som udbytte titel forbindel sen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 7.
Eksempel 92 5 3-(2-Γ(5-dimethylaminomethy1-2-furyl)methy1thiolethyl aminol-4- -meth.ylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
Omsætning af en methanol i sk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5--thiadiazol-l-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin A] med én ækvivalent methylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-me-10 thylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid med én ækvivalent 2-[(5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin giver som udbytte titel -forbindelsen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 13.
15 Eksempel 93 3-(3-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methy1thiolpropylaminol-4- -ethylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Når l-phthalimido-3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furylJmethyl-thio]propan [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift 20 857.388 beskrevne fremgangsmåde] behandles med hydrazin, og den resulterende substituerede propylamin omsættes i overensstemmelse med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 7, fremstilles titel produktet derved.
DK 16061 1 B
89
Eksempel 94
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 19 gentoges, bortset at den deri anvendte dimethylamin erstattes af henholdsvis thiomorpholin, 5 piperazin, N-acetylpiperazin, N-methylpiperazin, hexamethylenimin, og homopiperazin, 10 hvorved der fremstilledes henholdsvis 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(4--thiomorpholinyl)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(l--pi perazi nyl)-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d, 15 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(4--acetyl -1-p iperaz i ny1)-1,2,5-1h i ad i azol-1,1-d i oxi d, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiojethylamino}-4-(4--methyl-1-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(l-20 -hexamethylenimino)-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, og 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(l--homopiperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Eksempel 95 25 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 8 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-propynylamin erstattedes af en ækvi-molær mængde af henholdsvis cyclobutylamin, ami nomethy1cyclobutan, 30 ethanolamin, 2-methylth i oethy1amin, 2,2,2-trif1uorethylamin, 2-fl uorethylamin, ethylendiamin, 35 2-methylaminoethylamin, 2-dimethylaminoethylami η, 1,1-dimethyl hydrazin, cyanamid,
DK 16061 1 B
90 3-aminopropionitril, guanidin og methylguanidin, hvorved der fremstilledes 5 3-(cyclobutylamino)-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl- thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-[(cyclobutyl)methylami no]-4-{2-[(5-dimethylami nomethyl-2-furyl)-methyl th i o] ethyl ami no) -1,2,5-thi adi azol -1,1-di oxi d, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2-10 -hydroxyethylami no)-1,2,5-th i adi azol-1,1-d i oxi d, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2--methylthioethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylami nomethyl-2-furylJmethylthi o]ethylami no}-4--(2,2,2-trifluorethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 15 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2--f 1 uorethyl ami no) -1,2,5 - th i adi azol -1,1 -d i oxi d, 3-(2-aminoethylamino)-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2-20 -methyl ami noethyl ami no)-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2--di methyl ami noethyl ami no) -1,2,5-1h i adi azol -1,1 -di oxi d, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(2,2--dimethylhydrazino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 25 3-cyanoamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl amino)-4-guani-30 dino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-(Ν'--methyl)guani di no-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxid.
Eksempel 96 35 3-(2,3-di hydroxypropylami no)-4-(-2-[(2-guanidi nothi azol-4-yl)-methylthi olethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d Når en methanolisk opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamin omsættes med 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-
DK 16061 1 B
91 -1,1-dioxid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 31, og det resulterende 3-methoxy-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandles med 3-amino-l,2-pro-pandiol, fremstilles titel forbindel sen derved.
5
Eksempel 97 3- meth.ylamino-4-(2-r(thiazol-2-yl)methylthiolethylamino)-l,2,5-thia-diazo1-l,l-dioxid Når en methanolisk opløsning af 2-[(thiazol-2-yl)methylthio]-10 ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.
3.950.333 beskrevne fremgangsmåde] omsættes med 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og det resulterende 3-methoxy-4-{2--[(thiazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid behandles med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde 15 beskrevet i eksempel 20, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 98 Når 2-chlormethyl-4-methylthiazol [fremstillet ved omsætning af thionylchlorid og 2-hydroxymethyl-4-methylthiazol, som selv er 20 blevet fremstillet i henhold til fremgangsmåden beskrevet i J. Chem.
Soc., (Suppl. Issue No. 1), p. 106-111 (1966) eller Acta Chem.
Scand., 20, 2649 (1966)] omsættes med cystamin,hydrochlorid og ca. to ækvivalenter af en stærk base, såsom natriummethoxid, og den resulterende amin behandles med 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-25 zol-1,1-dioxid, fremstilles 3-methoxy-4-{2-[(4-methylthiazol-2-yl)-methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid. Når sidstnævnte forbindelse omsættes med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde i eksempel 20, fremstilles 3-methylamino-4-{2-[(4-methyl-thiazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
30 Når ovenstående fremgangsmåde gentages, bortset fra at den deri anvendte 2-chlormethyl-4-methylthiazol erstattes af en ækvimo-lær mængde af chlormethylthiazolerne, som er fremstillet ved omsætning af thionylchlorid med henholdsvis 2-ami no-4-hydroxymethylthi azol*, 2 35 2-hydroxymethyl-4,5-dimethylthiazol , 3 4- hydroxymethyl-2-methylthiazol , 4 4- hydroxymethyl-2-chlorthiazol , c 5- hydroxymethyl-2-methylthiazol ,
DK 16061 1 B
92 g 5-hydroxymethyl-4-methylthiazol , 4-hydroxymethylth i azol^, og o 4-dimethyl ami nomethyl-2-hydroxymethylthi azol , fremstilles derved henholdsvis 5 3-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(4,5-dimethylthiazol-2-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-methylthi azol-4-yl)methylthi o]ethyl ami no}-4-methylami no-10 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-chlorthiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-methylthiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 15 3-{2-[(4-methylthiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(th i azol-4-yl)methylthi o]ethyl ami no}-4-methylami no-1,2,5-thi a-diazol-l,l-dioxid, og 3-{2-[(4-di methyl ami nomethylthi azol-2-yl)methylthi o]ethyl ami no}-4-20 -methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid.
De ovenfor anførte udgangsmaterialer fremstilledes i henhold til de i følgende publikationer beskrevne fremgangsmåder: (1) J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946), (2) Helv. Chim. Acta, 31, 652 (1948), 25 (3) og (5) Zh. Obshch. Khim., 32, 570 (1962) [C. A., 58, 2525b (1963)], (4) Rev. Roumaine Chim., 10, 897 (1965) [C. A., 64, 8164b (1966)], (6) J. Am. Chem. Soc., 67, 400 (1945), 30 (7) Zh. Obshch. Khim., 27, 726 (1957) [C. A., 51, 16436h (1957)], (8) En ethanol-opløsning af dimethylamin omsættes med 2-brom-4--chlormethylthiazol fremstillet i henhold til reference (4) ovenfor, og den resulterende 2-brom-4-dimethylaminomethylthiazol behandles med en stærk base og formaldehyd i henhold til den 35 i Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966) beskrevne fremgangsmåde til dannelse af den ønskede 4-dimethylaminomethyl-2-hy-droxymethylthiazol.
DK 16061 1 B
93
Eksempel 99 3-(3-[(2-dimeth.ylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]propylamino)-4--meth.ylamino-1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid Når 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet 5 i eksempel 23, trin D] omsættes med 3-mercaptopropylamin,hydro-chlorid [fremstillet i henhold til den i J. Org. Chem., 27, 2846 (1962) beskrevne fremgangsmåde] i vandig brombrintesyre (48%), og den resulterende amin behandles først med 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid og så med overskydende methylamin 10 som ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 20, fremstilles titelforbindelsen derved.
Eksempel 100 3-(2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methyithiolprop.ylamino)-4-amino-15 -1,2,5-thladiazol-l-oxid Når en methanolisk opløsning af 2-[(guanidinothiazol-4-yl)-methylthi o]propylamin omsættes med 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin A], og det resulterende 3-{2--[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propylamino}-4-methoxy-1,2,5-20 -thiadiazol-l-oxid behandles med overskydende ammoniak ved fremgangsmåden i eksempel 24, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 101 3-(2-f(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio1ethylamino>-4-meth.y1amino-25 -1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid
Omsætning af en methanol i sk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid med én ækvivalent methylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-methylamino-l,2,5-thia-diazol-1,l-dioxid med én ækvivalent 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-30 methylthio]ethylamin giver som udbytte titel forbindel sen, som er identisk med produktet opnået i eksempel 20.
Eksempel 102 3-(2-[(2-guanidinothiazo1-4-yl)methylthio1ethylamino)-4-methylamino-35 -1,2,5-thiadiazol-1,l-dioxid Når en opløsning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-l,2,5--thiadiazol-1,l-dioxid [fremstillet i eksempel 17, trin A] omsættes med 4-chlormethyl-2-guanidinothiazol,hydrochlorid og en stærk base, 94
DK 160611 B
fremstilles derved titel forbindel sen, som er identisk med produktet opnået i eksempel 20.
Eksempel 103 5 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-vl)methylthiolethvlamino>-4-h.ydroxy--l,2,5-thiadiazo1-l,l-dioxid Når 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid omsættes med én ækvivalent 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioJethylamin, og det resulterende 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-10 -4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid omsættes med natriumhydroxid i henhold til den i eksempel 12, trin B beskrevne fremgangsmåde, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 104 15 3-{2-r(2-dimethylaminomethy1-4-thiazo1y1)methylthiolethylamino)-4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Omsætning af en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid med én ækvivalent methylamin og behandling af det resulterende 3-methoxy-4-methylamin-l,2,5-thiadia-20 zol-l,l-dioxid med én ækvivalent 2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thia-zolyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 22, trin E] tilvejebringer titel forbindelsen, som identisk med produktet fremstillet i eksempel 22.
25 Eksempel 105 3-f2-r(2-dimethylaminomethyl-4-thiazoly1)methylthio]ethy1amino)-4- -methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Omsætning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid [fremstillet i eksempel 17, trin A] med ca. én ækvi-30 valent 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet i eksempel 23, trin D] i koncentreret saltsyre og derpå gjort basisk og oparbejdet, tilvejebringer titel forbindel sen, som er identisk med produktet fremstillet i eksempel 22.
35 95
DK 160611 B
Eksempel 106 3-f2-r(2-dimethy1aminomethyl-4-thiazo1y1)methylthiolethylamino)-4--hydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en opløsning af 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-5 methyl thi o]ethyl amino)-4-methoxy-1,2,5-th i ad i azol-1,1-d i oxi d [frem stillet i henhold til den i eksempel 22, trin F beskrevne fremgangsmåde] omsættes med natriumhydroxid i henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12, trin B, fremstilles titel forbindel sen.
10 Eksempel 107 3-amino-4-(2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthiolethyl-amino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid Når en methanolisk opløsning af 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl--4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-15 -oxid [fremstillet ud fra 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid ved den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 23, trin F] omsættes med vandfri ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 24, fremstilles titel forbindel sen derved.
20 Eksempel 108 3-(2-f(2-diroethylaminomethy1-4-thiazolyl)methylthiolethy1amino)-4--methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
Omsætning af 3-methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid [fremstillet ved omsætning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia-25 diazol-l-oxid med 2-aminoethanthiol og methylamin i henhold til den i eksempel 17, trin A beskrevne fremgangsmåde] med ca. én ækvivalent 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [fremstillet i eksempel 23, trin D] tilvejebringer titel forbi ndel sen.
30 Eksempel 109 3-amino-4-r4-(2-quanidinothiazo1-4-yl)butylaminol-l,2,5-thiadiazol- -l-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid behandles først med 4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamin 35 [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 4.165.377 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst overskydende vandfri ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 24, fremstilles titel forbindel sen derved.
DK 16061 1 B
96
Eksempel 110 3-(2-[(3-chlor-2-pyridyl)methylthiolethylamino)-4-methylamino-l,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-5 -1,1-dioxid behandles først med 2-[(3-chlor-2-pyridyl)methylthio]-ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.
4.024.260 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med methylamin i henhold til den almene fremgangsmåde i eksempel 27, fremstilles titel forbindel sen derved.
10
Eksempel 111 3-(2-r(6-di methyl ami nomethyl -2-pyri dvi)methylth i o1ethyl ami no)-4--methyl ami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxi d Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-15 -1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde af 2-[(6-di-methylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 84, trin C] og dernæst overskydende methylamin, fremstilles titel forbi ndel sen derved.
20 Eksempel 112
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 27 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[(2-pyridyl)methylthio]ethylamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 2-[(3-brom-2-pyri dy1)methy11h i o]ethy1ami n, 25 2-[(3-cyano-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 2-[(3-hydroxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 2-[(3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 2- [(3-ethoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, 2 - [(3 -met hyl - 2 - py ri dy 1) met hyl th i o ] et hyl ami n, og 30 2-[(3-amino-2-pyridyl)methylthio]ethylamin, [fremstillet i henhold til de i belgiske patentskrifter nr. 779.775, 804.144 og 844.504 beskrevne fremgangsmåder], hvorved der fremstilledes henholdsvis 3- {2-[(3-brom-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-35 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(3-cyano-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-hydroxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-
DK 16061 1 B
97 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino'll, 5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(3-ethoxy-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino-5 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(3-methyl-2-pyridy1)methylthio]ethylamino}-4-methylamino'll,5-thiadiazol-l,l-dioxid, og 3-{2-[(3-amino-2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino'll, 5-thiadiazol-l,l-dioxid.
10
Eksempel 113 3-f2-[(3-chlor-2-pyridvl)methylthiolethylanrino)-4-f2-r(5-dimethyl-ami nomethyl-2-furyl)methylthi olethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1,1-di -oxid 15 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l,l-dioxid behandles først med 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fu-ryl)methylthio]ethylamin og dernæst med 2-[(3-chlor-2-pyridyl)me-thylthio]ethylamin, fremstilles titel forbindel sen derved.
20 Eksempel 114 3-(2-r(6-dimeth.yl ami nomethyl-2-p.yridyllmethylthiolethylamino)-4--methylami no-1,2,5-thi adiazol-1-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid [opnået ifølge eksempel 4, trin A] behandles først med 25 en ækvimolær mængde af 2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)me-thylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 84, trin C] og dernæst med en overskydende mængde methylamin, fremstilles titel forbindelsen derved.
30 Eksempel 115 3-(2-[(5-dimethylaminometh.yl-2-furyl)methylthiolethy1aminol-4-f2-[(4-methyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthiolethy1aminol-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-35 zol-1,1-dioxid behandles med 2-[(4-methyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)me-thylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 28, trin B] og 2-[(5-dime-thylami nomethyl-2-furylJmethylthi o]ethyl ami η, fremstil1 es ti tel forbi n-delsen derved.
DK 16061 1 B
98
Eksempel 116 3-(2-Γ(2-dimethylami no-1,3,4-oxadi azol-5-vi)methvlthi olethyl ami no) --4-methyl ami no-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxi d Når 2-dimethylamino-5-ethoxycarbonyl-l,3,4-oxadiazol [frem-5 stillet i henhold til den i Org. Magn. Resonance, 6, 144 (1974) beskrevne fremgangsmåde] hydrolyseres og reduceres med boran som beskrevet i eksempel 28, trin A og derpå omsættes med cystamin i henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 29, trin A, fremstilles 2-[(2-dimethylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl thi o]ethylamin.
10 Når den ovennævnte amin omsættes med en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, og den resulterende 3--{2-[(2-dimethylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}--4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid behandles med overskydende methylamin, fremstilles titel forbindel sen derved.
15
Eksempel 117 3-(2-r(3-(di methylami nomethylIphenyl)methylthi olethylami no)-4--amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-20 zol-l,l-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(3-{di-methylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende ammoniak ifølge den almene fremgangsmåde i eksempel 24, fremstilles titelforbindel sen derved.
25
Eksempel 118 3-(3-(3-(dimethylaminomethyl)phenoxy]propyl amino)-4-amino-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-30 zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 3-[3-(di-methylaminomethyl)phenoxy]propylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 867.106 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende ammoniak i henhold til den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 24, fremstilles derved titel forbin-35 del sen.
DK 16061 1 B
99
Eksempel 119 3-(2-f(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methy1thio]ethylamino)-4--ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid Når en opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 5 [fremstillet i eksempel 4, trin A] omsættes først med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethyl ami nomethyl-2-thi enyl)methylthi o]ethyl ami η og dernæst med overskydende ethylamin i henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 13, fremstilles titel forbindel sen derved.
10 Eksempel 120 3-f2-r(5-dimethylaminometh.y1-2-thienyl)methylthiolethylamino>-4- -(2-r(4-methyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthiolethylamino)-l,2,5- -thiadiazol-l,l-dioxid Når en suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-15 oxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylaminomethyl--2-thienyl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 3-{2-[(5-dime-thylami nomethyl-2-thi enyl)methylthi o]ethyl ami no}-4-methoxy-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid behandles med 2-[(4-methyl-l,2,5-oxadiazol--3-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 28, trin B], frem-20 stilles titel forbindelsen derved.
Eksempel 121 3-f4-[(2-guanidino-4-oxazo1ynbutylamino)-4-methylamino-l,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid 25 Når en suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di- oxid omsættes med en ækvimolær mængde 4-[(2-guanidino-4-oxazo-lyl]butylamin [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr.
866.155 beskrevne fremgangsmåde], og det resulterende 3-{4-[(2--guani di no-4-oxazolyl]butyl ami no}-4-methoxy-1,2,5-thi adi azol-1,1-30 -dioxid behandles med overskydende methylamin, fremstilles titel-forbindelsen derved.
Eksempel 122 3-(2-[(2-(2-amino-5-oxazolyllethylthiolethylamino)-4-methylamino-35 -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Omsætning af en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid og 2-[2-(2-amino-5-oxazolyl)ethylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353] og be-
DK 16061 1 B
100 handling af det resulterende 3-{2-[2-(2-amino-5-oxazolyl)ethylhio]-ethylami no)-4-methoxy-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxi d med overskydende methylamin tilvejebringer titel forbindel sen.
5 Eksempel 123 3-(2-r3-isoxazolylmethylthiolethylamino)-4-methylamino-l,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid
Omsætning af en methanol isk suspension af 3,4-dimethoxy--1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid med én ækvivalent 2-[3-isoxazolylmethyl-10 thio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resul terende 3-{2-[3-i soxazolylmethylth i o]ethyl ami no}-4-methoxy-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid med overskydende methylamin tilvejebringer ti telforbi ndel sen.
15
Eksempel 124
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 123 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[3-isoxazolylmethylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af henholdsvis [hver fremstillet 20 i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne almene fremgangsmåde]: 2-[(5-methyl-3-i soxazolyl)methyl thi o]ethyl ami η, 2-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolylJmethylthio]ethylamin, og 2- [(2-(5-methyl-4-isoxazolyl)ethylthio]ethylamin, 25 hvorved der fremstilles henholdsvis 3- {2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thi adiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid og 30 3-{2-[2-(5-dimethyl-4-isoxazolylJethylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Eksempel 125 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)roethylthiolethylamino)-4-(2-35 -r3-isoxazoly1methylthiolethylamino)-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanol i sk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid omsættes med ét ækvivalent 2-[(5-dimethylaminomethyl--2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til fremgangsmåden beskre-
DK 16061 1 B
101 vet i eksempel 12, trin A, og det resulterende produkt behandles med ét ækvivalent 2-[(3-isoxazolylmethylthio]ethylamin, fremstilles titel forbi ndel sen derved.
5 Eksempel 126 3-(2-[3-isothiazo1ylmethylthiolethylamino)-4-meth.ylamino-l,2,5-thia- diazo1-l,l-dioxid
Omsætning af en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid med ét ækvivalent 2-[3-isothiazolylmethylthio]-10 ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr.
3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resulterende 3-{2-[3-isothiazolylmethylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid med overskydende methylamin tilvejebringer titel forbi ndel sen.
15
Eksempel 127
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 126 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[3-isothiazolylmethylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af henholdsvis [fremstillet ved 20 de almene fremgangsmåder beskrevet i U.S.A. patentskrift nr.
3.450.353 og J. Chem. Soc., 2032 (1963)]: 2-[(3-methyl-4-isothiazolyl)methylthio]ethylamin, 2-[(4-bromo-3-methyl-5-isothiazolyl)methylthio]ethylamin, og 2- [(3-methyl-5-isothiazolyl)methylthio]ethylamin, 25 hvorved der fremstilledes henholdsvis 3- {2-[(3-methyl-4-isothiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(4-bromo-3-methy1 -5-isothiazoly1)methylthio]ethyl amino}-4--methyl ami no-1,2,5-th i adi azol-1,1-di oxid, og 30 3-{2-[(3-methyl-5-isothiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Eksempel 128 3-f2-[(5-dimethylaminometh.yl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4-(2-35 -[3-i sothi azolylmethyl thi o]ethyl ami no)-1,2,5-thi adiazol-1,1-dioxid Når en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol--1,1-dioxid omsættes med ét ækvivalent 2-[(5-dimethyl aminomethyl --2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til den i eksempel 12, trin
DK 16061 1 B
102 A beskrevne fremgangsmåde, og det resulterende 3-{2-[(5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thiadia-zol-l,l-dioxid behandles med ét ækvivalent 2-[3-isothiazolylmethyl-thio]ethylamin, fremstilles titel forbindel sen derved.
5
Eksempel 129 3-(2-r(2-aminQ-l,3,4-thiadiazol-5-yl)methylthiolethylamino)-4-methyl- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Omsætning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid med ét 10 ækvivalent 2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne fremgangsmåde] og behandling af det resulterende 3-{2--[(2-ami no-1,3,4-th i ad i azol-5-yl)methylth i o]ethylami no}-4-methoxy--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid med methylamin, tilvejebringer titel-15 forbindelsen.
Eksempel 130
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 129 gentoges, bortset fra at den deri anvendte 2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)me-20 thylthio]ethylamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 3-[l,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamin, 2-[(l,2,3-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, 2- [(3- hydroxy-1,2,5-1h i ad i azol-4-yl)methylthi o]ethyl ami η, og 25 2-[(3-amino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamin, [fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964) og J. Org. Chem., 28, 1491 (1963) beskrevne fremgangsmåder], hvorved der fremstilles henholdsvis 30 3-{3-[l,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamino}-4-methylamino-l,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid, 3- {2-[(l,2,3-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-35 -methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, og 3-{2-[(3-amino-l,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
DK 16061 1 B
103
Eksempel 131 3-f2-[(5-dimethyl ami nomethyl-2-furyl)methyl thi o]ethylamino)-4-(2- -r(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)methylthiolethylamino)-l,2,5- -thiadiazol-l,l-dioxid 5 Når en methanol-suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol- -1,1-dioxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12, trin A og en ækvimolær mængde 2-[(3-hy-droxy-1,2,5-thi adi azol-4-ylJmethylthi o]ethylami n, fremstilies titel -10 forbindelsen derved.
Eksempel 132 3-{2-[(2-amino-l,2,4-triazol-4-yl)methylthio]ethylamino)-4-methy1-amino-l,2,5-thiadiazol-U-dioxid 15 Omsætning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid med ét ækvivalent 2-[(2-amino-l,2,4-triazol-5-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift nr. 3.950.353 beskrevne almene fremgangsmåder] og overskydende methylamin ved den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 2 tilvejebringer 20 titel forbindel sen.
Eksempel 133
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 132 gentages bortset fra at den deri anvendte 2-[(2-amino-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-25 thio]ethy1amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 2-[(4-methyl -1,2,4-tri azol-3-yl)methylthi o]ethyl ami η, 2 - [ (5 -methyl -1,2,3 - tri azol - 4-yl) methyl t h i o ] ethyl ami n, og 2- [(1,2,4-tri azol-3-yl)-methylthi o]ethylami η, [hver fremstillet i henhold til de i U.S.A. patentskrift 3.950.353 30 beskrevne almene fremgangsmåder], hvorved der fremstilles henholdsvis 3- {2-[(4-methyl -1,2,4-tri azol-3-y1)methylthi o]ethy1 ami no)-4-methyl -amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, 3-{2-[(5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-methyl-35 amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, og 3-methyl ami no-4-{2-[1,2,4-tri azol-3-ylmethylth i o]ethyl ami no)-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid.
104
DK 160611 B
Eksempel 134 3 - ( 2 - Γ (5 - d i me t hyl am i nomethyl -2-fury1)methylthiolethylamino)-4-(2-r(5-methyl-l,2,3-triazol-4-yl)methy1thiolethylamino)-l,2,5-thiadia-zol-1,1-di oxid 5 Når en methanolisk suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia- diazol-l,l-dioxid omsættes med en ækvimolær mængde 2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin i henhold til den i eksempel 12, trin A beskrevne fremgangsmåde og en ækvimolær mængde 2-[(5-methyl-1,2,3-tri azol-4-yl)methylthi o]ethyl ami η, f rem-10 stilles titel forbindelsen.
Eksempel 135 3-(2-r(2-di methyl ami nomethyl-4-1h i azoly1)methylthi o1ethyl ami no)-4--dimethylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 15 Når en opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid [fremstillet i eksempel 4, trin A] omsættes med ét ækvivalent 2-[(2--dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin [fremsti11 et i eksempel 22, trin E], og det resulterende 3-{2-[(2-dimethylamino-methyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-20 -1-oxid behandles med overskydende dimethylamin i henhold til den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 136 25 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 135 gentages, bortset fra at den deri anvendte dimethylamin erstattes af henholdsvis pyrrol idin, piperidin, morpholin, 30 thiomorpholin, piperazin, N-acetyl piperazin, N-methylpiperazin, hexamethylenimin, og 35 homopiperazin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(1-pyrrolidi nyl)-1,2,5-thi adi azol-1-oxid, 105
DK 160611 B
3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(l-piperidinyl)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-l-ox1d, 5 3-{2-[(2-dimethylami nomethyl-4-thi azolyl)methylthiojethylami no}-4- -(4-thiomorpholinyl)-l,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(1-piperazinyl)-1,2,5-thi adiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-10 -(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(4-methyl-1-pi perazi nyl)-1,2,5-thi adi azol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4--(1-hexamethylenimi no)-1,2,5-thi adi azol-1-oxid, og 15 3-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthiojethylamino}-4--(1-homopiperazinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
Eksempel 137 3-amino-4-(2-r(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methy1thiolethyl-20 aminol-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l,l-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(6-di-methylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin [fremstillet i eksempel 84, trin C] og dernæst med overskydende ammoniak, frem-25 stilles titel forbi ndel sen derved.
Eksempel 138 3-(2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthiolethylamino)-4--methyl amino-l,2,5-thiadiazol-U-dioxid 30 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-1,2,4-thi adi azol-3-ylJmethylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i publiceret europæisk patentansøgning 6679 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende methylamin, frem-35 stilles titel forbi ndel sen derved.
DK 16061 1 B
106
Eksempel 139 3-amino-4-f2-r(5-quanidino-l,2,4-thiadiazol-3-y1)methylthioleth.yl-amino)-l,2,5-thiadiazo1-l,1-dioxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-5 zol-l,l-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 140 10 3-amino-4-(2-r(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methy1thioleth.yl-amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-guani-dino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med over-15 skydende ammoniak, fremstilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 141 3-{2-r(5-guanidino-l,2,4-oxadiazo1-3-yl)methy1thio1ethy1amlno)-4--methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid 20 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin [fremstillet i henhold til den i publiceret europæisk patentansøgning 6286 beskrevne fremgangsmåde] og dernæst med overskydende methylamin, frem-25 stilles titel forbindel sen derved.
Eksempel 142 3-amino-4-(2-r(5-quanidino-l,2»4-oxadiazol-3-yl)methylthioleth.yl-amino)-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid 30 Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-zol-1,1-dioxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-gu-anidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titelforbindel sen derved.
35
DK 16061 1 B
107
Eksempel 143 3-amino-4-f2-r(5-quanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthioleth.yl- amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid Når en methanolisk opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadia-5 zol-l-oxid behandles først med en ækvimolær mængde 2-[(5-guani-dino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin og dernæst med overskydende ammoniak, fremstilles titel forbi ndel sen derved.
Eksempel 144 10 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 80 gentages, bort set fra, at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 3-(3-pyrroli di nomethylphenoxy)propyl ami η, 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, 15 3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamin*, og 2 3-[3-(N-methylpi perazi no)methylphenoxy]propyl ami n , hvorved der fremstilles henholdsvis 3-methyl ami no-4-[3-(3-pyrrolidi nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-20 -thiadiazol-1,1-dioxid, smp. 156-157*0, 3-methylamino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propyl -amino}-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, smp. 186-189*0, 3-methyl amino-4-[3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamino]--l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, smp. 174-176*0 som hydrochlorid, 25 3-methyl ami no-4-[3-(3-morpholi nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid, smp. 162-163*0, og 3-methyl amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid.
De ovenfor nævnte udgangsmaterialer (1) og (2) fremstilles 30 ved hydrogenering af en blanding af N-[3-(3~formylphenoxy)pro-pyl]phthalimid og den tilsvarende morpholin eller N-methylpiperazi n over 10% palladium-på-carbon katalysator og derpå fjernelse af den phthalimido-beskyttende gruppe med hydrazin. De øvrige udgangsmaterialer fremstilles i henhold til de i publiceret U.K. patent-35 ansøgning nr. 2.023.133 beskrevne fremgangmåder.
DK 16061 1 B
108
Eksempel 145
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 81 gentages, bortset fra at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 5 3-(3-pyrrol i di nomethylphenoxy)propyl ami η, 3-[3-(4-methyl pi peri di no)methylphenoxy]propyl ami n, 3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, 3-(3-morpholi nomethylphenoxy)propyl ami n, og 3-[3-(N-methylpi perazi no)methylphenoxy]propyl ami n, 10 hvorved der fremstilles henholdsvis 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thia-diazol-l-oxid, smp. 168-170°C (dek.)> 3-ami no-4-{3-[3-(4-methylpi peri di nojmethylphenoxy]propyl ami no)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid, smp. 157-159T, 15 3-amino-4-[3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylamino]-l,2,5--thiadiazol-l-oxid, smp. 167-169°C, 3-ami no-4-[3-(3-morpholi nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-thi a-diazol-l-oxid, og 3-amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propylamino}-20 -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, smp. 139-143eC.
Eksempel 146
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 82 gentages, bortset fra at den deri anvendte 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-25 amin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis 3-(3-pyrrol i d i nomethylphenoxy)propylamin, 3-[3-(4-methylpi peri di no)methylphenoxy]propyl ami η, 3-(3-homopi peridinomethylphenoxy)propyl ami n, 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamin, og 30 3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid, smp. 160-163#C (dek.), 3-amino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propyl amino}-35 -1,2,5-thiadi azol-1,1-di oxid, 3-amino-4-[3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propylami no]-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid, 3-ami no-4-[3-(3-morpholi nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-thi a-
DK 16061 1 B
109 diazol-l,l-dioxid, smp. 172-174’C (dek.)» og 3-amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propylamino}- -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid.
5 Eksempel 147
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 80 gentages, bortset fra at den deri anvendte methylamin erstattes af en ækvimolær mængde af henholdsvis ethylamin, 10 propylamin, n-butylamin, ally!amin, 2-propynylamin, cyclopropylamin, 15 aminomethylcyclopropan, ethanolamin, 2-methoxyethylamin, 2,2,2-tri f1uorethylamin, 2- fluorethylamin, 20 hydroxyamin, 3- aminopropionitril, benzylamin, 3- methoxybenzy1ami n, 4- methoxybenzylami n, 25 3,4-dimethoxybenzylamin, piperonylamin, 4-chlorbenzylamin, 2- aminomethylpyridin, 3- aminomethylpyridin, og 30 4-aminomethylpyridin, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-ethyl ami no-4-[3-(3-piperidi nomethylphenoxy)propylami no] -1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid, 3-propylami no-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-35 -thiadiazol-l,l-dioxid, 3-butylami no-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylami no]-1,2,5--thiadiazol-l,l-dioxid, 3-allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-
DK 16061 1 B
110 -thiadiazol-l,l-dioxid, 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl ami no]-5 -1,2,5-thiadi azol-1,1-dioxid, 3-[(cyclopropyl)methylami no]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-hydroxyethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl -amino]-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 10 3-(2-methoxyethylami no)-4-[3-(3-pi peridinomethylphenoxy)propyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2,2,2-tri fl uorethylamino)-4-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-fluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-15 -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-hydroxyami no-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylami no]-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropylami no)-4-[3-(3-pi peridinomethylphenoxy)propyl ami -no]-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 20 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-methoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-ami no]-1,2,5-thi adi azol-1,1-di oxid, 3-(4-methoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl -25 amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3,4-dimethoxybenzylami no)-4-[3-(3-pi peridinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid, 3-(3,4-methylendi oxybenzylami no)-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)-propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 30 3-(4-chlorbenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl ami -no]-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-[(2-pyri dyl)methylami no]-4-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, 3-[(3-pyridylJmethylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl -35 amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, og 3-[(4-pyri dyl)methyl ami no]-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
DK 16061 1 B
111
Eksempel 148
De almene fremgangsmåder ifølge eksempel 147 gentages, bortset fra at det deri anvendte 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid erstattes af en ækvimolær mængde 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia-5 diazol-l-oxid, hvorved der fremstilles henholdsvis 3-ethyl ami no-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 3-propyl ami no-4-[3-(3-piperidi nomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 10 3-butyl ami no-4-[3-(3-piperidi nomethylphenoxy)propyl ami no] -1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 3-allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-15 -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]--1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-[(cyclopropyl)methylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 20 3-(2-hydroxyethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-ami no] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(2-methoxyethylami no)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-ami no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(2,2,2-trifluorethyl amino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-25 pylami no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(2-fluorethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]--1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-hydroxyamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 30 3-(3-cyanopropylami no)-4-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami -no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-benzyl ami no-4-[3-(3-piperidi nomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5--thiadiazol-l-oxid, 3-(3-methoxybenzylami no)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-35 amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(4-methoxybenzylami no)-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(3,4-dimethoxybenzylami no)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-
DK 16061 1 B
112 pylami no]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(3,4-methylendi oxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-(4-chlorbenzylamino)-4-[3-(3-piperidi nomethylphenoxy)propyl -5 amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-[(2-pyridyl)methylamino]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-[(3-pyridyl)methylami no]-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl -amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, smp. 139,5-143°C, og 10 3-[(4-pyri dyl)methylami no]-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl -amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid.
Eksempel 149 3-[(3-pyri dyl)methylami no]-4-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl -15 amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 3,21 g, 10,0 mmol) i 30 ml methanol sattes dråbevis i løbet af en periode på 60 minutter til en partiel opløsning af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,62 g, 10,0 mmol), der var 20 blevet kølet til 5-7° i et i s-vandbad. Efter tre timer ved omgivelsernes temperatur tilsattes en opløsning af 3-aminomethylpyridin (1,14 g, 10,5 mmol) i 10 ml methanol, og opløsningen omrørtes derpå i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g si 1 ica-25 gel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid-methanol--ammoniak. De passende fraktioner forenedes, inddampedes og tri-tureredes med acetonitril til dannelse af 4,05 g produkt. Omkry-stallisation fra isopropyl al kohol gav titel forbi ndel sen som udbytte, smp. 139,5-143°.
30 Analyse beregnet for C23H30N6°2S: C: 60,77, H: 6,65, N: 18,49, S: 7,04,
Fundet: C: 60,66, H: 6,64, N: 18,22, S: 7,02.
Eksempel 150 35 3-ami no-4-[3-(3-guanidi nophenoxy)propyl ami nol-1,2,5-thi adi azol--1-oxid A. 2-f3-(3-nitrophenox.y)prop.yn-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
En partiel suspension af m-nitrophenol (6,0 g, 43,0 mmol),
DK 16061 1 B
113 N-(3-brompropyl)phthalimid (10,0 g, 37,0 mmol) og kaliumcarbonat (0,8 g, 58,0 mmol) i 50 ml DMF omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 70 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 80 ml vand og filtreredes til dannelse af et produkt. Omkrystallisation fra 2-5 -methoxyethanol gav som udbytte 9,15 g af titel forbindelsen, smp.
149-152*.
Analyse beregnet for C17H14N2°5: C: 62,57, H: 4,32, N: 8,59,
Fundet: C: 62,49, H: 4,30, N: 8,71.
10 B. 2-r3-(3-aminophenoxy)prop.yn-l-isoindol-l,3(2H)-dion
En suspension af 2-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]-lH-isoindol--1,3(2H)-dion (1,0 g, 3,1 mmol) [fremstillet i trin A] og 10% palla-dium-på-carbon (0,2 g) i 100 ml 2-methoxyethanol hydrogeneredes 15 i et Parr apparat ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 0,91 g råt produkt.
En analytisk prøve fremstilledes ved lynkromatografi på silica-gel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid-methanol, 20 og omkrystallisation fra absolut ethanol gav som udbytte titel forbindelsen, smp. 157-162*.
Analyse beregnet for εΐ7^26Ν2°3: C: 68,91, H: 5,44, N: 9,45,
Fundet: C: 69,00, H: 5,54, N: 9,52.
25 C. 2-r3-(3-guanidinophenoxy)prop.yn-lH-isoindol-l,3(2H)-dion En blanding af rå 2-[3-(3-aminophenoxy)propyl]-lH-isoindol- -l,3(2H)-dion (13,27 g, 45,0 mmol) [fremstillet i trin B], 50% vandig cyanamid (7,9 ml) og 12N saltsyre (3,78 ml, 45,0 mmol) i 39,4 30 ml absolut ethanol opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/4 time.
Yderligere 7,9 ml 50% vandig cyanamid tilsattes, og opvarmning fortsattes i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 120 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid-me-35 thanol. De passende fraktioner forenedes, inddampedes og triture-redes med kold acetonitril til dannelse af 5,85 g produkt. Omkry-stallisation fra absolut ethanol gav som udbytte titel forbi ndel sen som et hydrochloridsalt, smp. 185-187*.
DK 16061 1 B
114
Analyse beregnet for C18H18N403,HC1: C: 57,68, H: 5,11, N: 14,95, Cl: 9,46,
Fundet: C: 57,65, H: 5,55, N: 15,08, Cl: 9,16.
5 D. 3-amino-4-[3-(3-guanidinophenoxy)propy1amino]-1,2,5-thiadia-zol-l-oxid
Hydrazinhydrat (0,962 g, 19,76 mmol) sattes til en suspension af 2-[3-(3-guanidinophenoxy)propyl]-lH-i$oindol-l,3(2H)-dion,hydro-chlorid (3,7 g, 9,9 mmol) [fremstillet i trin C] i 37 ml 95% ethanol, 10 og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer efterfulgt af opvarmning ved 50e (oliebadstemperatur) i 2 timer. Ethanol en erstattedes af 37 ml methanol, 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thia-diazol-l-oxid (2,18 g, 14,81 mmol) tilsattes, og den resulterende suspension opvarmedes ved 50° i 4 timer. Reaktionsblandingen fil -15 treredes, strippedes til tørhed, og den tilbageblevne gummi rensedes ved lynkromatografi på 120 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methylenchlorid(85):methanol(15) som elueringsmidlet.
Efter forening af de passende fraktioner kromatograferedes det halvfaste produkt anden gang på 70 g silicagel (230-400 mesh) un-20 der anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid-methanol.
Det isolerede produkt krystalliseredes fra methanol/acetone til dannelse af 0,27 g af titel forbindel sen indeholdende 1,1 mol HC1, smp.
207-209° (dek.).
Analyse beregnet for C12H17N7S02,1,1HC1: 25 C: 39,66, H: 5,02, N: 26,98, Cl: 10,73,
Fundet (korrigeret for 1,17% H20): C: 39,50, H: 4,91, N: 26,43, Cl: 11,09.
Eksempel 151 30 3-ami no-4-f2-Γ(5-pi peridi nomethyl-2-furyl)methylthi olethyl ami no)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En 2,75N opløsning af ammoniak (56,0 ml, 0,154 mmol) i methanol sattes dråbevis i løbet af én time til en godt omrørt opløsning af 35 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (24,3 g, 0,15 mol) i 725 ml methanol ved 20°. Den resulterende opløsning omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 3 timer og koncentreredes derpå til ca. 125 ml ved reduceret tryk. Efter 16 timer ved 0° filtreredes blandingen
DK 16061 1 B
lis og tørredes til dannelse af 19,9 g produkt.
En analytisk prøve fremstilledes ved omkrystallisation fra methanol til dannelse af titel forbi ndel sen, smp. 182-184* (dek.).
Analyse beregnet for CgHgNgOgS: 5 C: 24,49, H: 3,43, N: 28,56, S: 21,79,
Fundet: C: 24,22, H: 3,63, N: 28,60, S: 21,92.
B. 3-amino-4-f2-r(5-piperidinomethyl-2-furyl)meth.ylthio1eth,yl-amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 10 En opløsning af 2-[(5-piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (4,0 g, 15,7 mmol) [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr. 857.388 (U.S.A. patentskrift nr. 4.128.658) beskrevne fremgangsmåde] i 25 ml methanol sattes på én gang til en omrørt suspension af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid 15 (2,31 g, 15,7 mmol) [fremstillet i trin A] i 25 ml methanol ved omgivelsernes temperatur. Efter omrøring i 16 timer inddampedes opløsningen under reduceret tryk, og remanensen kromatograferedes ved lynkromatografi på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af methanol-acetonitril. De passende fraktioner forenedes og 20 inddampedes til dannelse af 3,71 g produkt. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol med trækul behandling gav som udbytte titel-forbindelsen, smp. 161-163*.
Analyse beregnet for C15H23N5°2S2: C: 48,76, H: 6,27, N: 18,96, S: 17,36, 25 Fundet: C: 48,86, H: 6,16, N: 19,66, S: 17,63.
Eksempel 152 3-amino-4-f2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthiolethy1 amino)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid 30 En blanding af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,5 g, 17 mmol) og 2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthio]ethylamin (fra dihydrochloridet, 4,15 g, 17 mmol) i 90 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer og inddampedes til tørhed.
Produktet anbragtes på 100 g silicagel og kromatograferedes under 35 anvendelse af gradienteluering med acetonitril-methanol. De egnede fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af en gummi. Kraftig tørring under højvakuum gav titel forbindelsen som et amorft faststof, der solvatiseredes med ca. 0,07 mol isopropyl al kohol-ether.
DK 16061 1 B
116
Analyse beregnet for CgHj^NgOSg: C: 37,75, H: 4,93, N: 29,35,
Fundet (korrigeret for 1,81% HgO): C: 37,97, H: 5,22, N: 26,61.
5
Eksempel 153 3-amino-4-r3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylaminol-1,2,5--thiadiazol-l-oxid A. 2-chlor-6-piperidinomethylpyridin 10 Til 2-chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 mol) i 393 ml car-bontetrachlorid sattes N-bromsuccinimid (87,2 g, 0,49 mol) og 1,0 g benzoyl peroxid. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 22 timer, afkøledes til 10° og filtreredes. Det afkølede filtrat behandledes derpå langsomt med piperidin (83,5 g, 0,98 mol) og henstod 15 under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Efter fjernelse af piperidinhydrobromidet ved filtrering koncentreredes filtratet til ca. halvt volumen og ekstraheredes med 6N HC1 (65 ml) og 3N HC1 (40 ml). Syreekstrakterne gjordes basiske med 40% natriumhydroxid, og produktet ekstraheredes i methylenchlorid. 0p-20 løsningsmidlet afdampedes, og remanensen desti lieredes til dannelse af 41% farveløs olie, kp. 101-103e/0,45 mm Hg.
Analyse beregnet for CjjHjgClNgi C: 62,71, H: 7,18, N: 13,29, Cl: 16,82,
Fundet: C: 61,71, H: 7,31, N: 13,63, Cl: 17,20.
25 B. N-Γ3 - (6-pi per i di nomethyl-2-pyr i d.yloxy) propyl! formamid 3-aminopropanol (12,84 g, 0,171 mol) sattes til en suspension af 50% natriumhydrid i mineralsk olie (7,96 g, 0,166 mol) i 180 ml tør DMF, og blandingen opvarmedes til 80-83°. En opløsning af 30 2-chlor-6-piperidinomethylpyridin (34,0 g, 0,161 mol) [fremstillet i trin A] i 180 ml tør DMF tilsattes derpå dråbevis, og da tilsætningen var tilendebragt, hævedes temperaturen til 125-128° i 3 timer efterfulgt af 17 timer ved omgivelsernes temperatur. De bundfældede salte fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet afstrippedes 35 under vakuum. Den olieagtige remanens opløstes i methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Denne remanens genopløstes i acetonitril og ekstraheredes med "skelly B". Efter fjernelse af opløsningsmidlet rensedes den rå olie ved lyn-
DK 16061 1 B
117 kromatografi på 270 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methanol-methylenchlorid indeholdende 0,5% NH^OH. De egnede fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af titel forbindel sen som en gul olie, 21,63 g (48,4%).
5 C. 3-(6-piperidinomethy1-2-p.yridyloxy)propy1amin N-[3-(6-pi peri di nomethyl-2-pyridyloxy)propyl]formami d (19,6 g, 70,7 mmol) [fremstillet i trin B] sattes til en opløsning af 85% kaliumhydroxid pellets (18,63 g, 0,332 mol) opløst i 180 ml metha-10 nol, og opløsningen opvarmedes under mild tilbagesvaling i 20 timer. Opløsningsmidlet afstrippedes i vakuum, og remanensen rensedes partielt ved genopløsning i ca. 180 ml 20% methanol-methylenchlorid og ledtes gennem et leje af 38 g silicagel. Silicagelen vaskedes med yderligere 120 ml elueringsmiddel, og de forenede filtrater 15 inddampedes til en ravfarvet olie. Endelig rensning foretoges ved lynkromatografi på 120 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methanol-methylenchlorid indeholdende 0,5% NH4OH. Titel forbindel sen opnåedes som en gul olie i 63% udbytte.
20 D. 3-amino-4“[3-(piperidinomethy1-2-pyridylox.y)prop.ylaminol--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En blanding af 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin (3,12 g, 11,9 mmol) [fremstillet i trin C] og 3-amino-4-methoxy--1,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,75 g, 11,9 mmol) i 40 ml methanol om-25 rørtes ved omgivelsernes temperatur i 20 timer og inddampedes til tørhed. Remanensen lynkromatograferedes på 60 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid--methanol indeholdende 0,5% NH^OH. De egnede fraktioner forenedes og strippedes til tørhed til dannelse af et faststof, der blev 30 gnedet under acetonitril. Omkrystallisation fra acetonitril indeholdende methanol gav 1,24 g af titel forbindel sen som et hvidt faststof, smp. 145-147*.
Analyse beregnet for CjgH24Ng02S: C: 52,73, H: 6,64, N: 23,06, S: 8,80, 35 Fundet: C: 52,75, H: 6,50, N: 23,23, S: 9,06.
DK 16061 1 B
118
Eksempel 154 3-ami no-4-Γ3-(6-dimethyl ami nomethyl-2-pyridyloxy)propylami no] --1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 153 gentages, bort-5 set fra at den i trin A anvendte piperidin erstattes af et overskud af dimethyl amingas. Efter lynkromatografi efterfulgt af omkrystallisation fra acetonitril indeholdende methanol opnåedes titel forbindelsen i 44% udbytte, smp. 141-144*.
Analyse beregnet for C^^gNgOgS: 10 C: 48,13, H: 6,21, N: 25,91, S: 9,88,
Fundet: C: 47,91, H: 5,96, N: 26,36, S: 9,90.
Eksempel 155 3-(2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino)-4-(3-15 -pyridyl)methylamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 3-aminomethylpyridin (2,02 g, 18,7 mmol) i 80 ml methanol sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (3,03 g, 18,7 mmol) i 150 ml methanol efterfulgt af en opløsning af 2-[(5-dimethyl-20 aminomethyl-2-furyl)methylthio3ethylamin (4,0 g, 18,7 mmol) i 30 ml methanol. Reaktionsblandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen anbragtes på 500 g silicagel (230-400 mesh) og rensedes ved lynkromatografi under anvendelse af gradienteluering med acetonitril-25 -methanol. Efter forening af de egnede fraktioner opnåedes titel-forbindelsen som en ravfarvet olie (4,25 g) indeholdende ét mol methanol.
Analyse beregnet for Cjg^NgOgSgjCH^OH: C: 50,42, H: 6,23, N: 18,57, S: 14,17, 30 Fundet (korrigeret for 1,82% H^O): C: 49,86, H: 6,14, N: 18,74, S: 14,77.
Eksempel 156 3-ami no-4-f 2-Γ(2-furylImethyloxylethyl ami no)-1,2,5-thi adi azol-1-oxi d 35 A. 2-[(2-fury1)methyloxy1ethylamin 50% natriumhydrid i mineralsk olie (4,8 g, 0,1 mol) sattes portionsvis til en kold opløsning af furfurylal kohol (9,8 g, 0,1 mol) i 100 ml DMF, og efter at hydrogenudviklingen var ophørt, tilsattes
DK 16061 1 B
119 på én gang en blanding af 2-chlorethylamin,hydrochlorid (11,6 g, 0,1 mol) og 50% natriumhydrid/mineralsk olie (4,8 g, 0,1 mol) i ca.
60 ml DMF. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0° i 30 minutter og derpå ved 20* i 4 timer. DMF afstrippedes under vakuum, og re-5 manensen deltes mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag afdampedes, remanensen genopløstes i acetonitril og ekstraheredes med n-pentan. Fjernelse af acetonitrilen gav en mørk olie, som rensedes ved præparativ HPL-kromatografi [ΙΟμ-porasil, mobil fase: CHgClgilOO):2Pr0H(5,0):NH4OH(0,5)]. De egnede fraktioner for-10 enedes til dannelse af 4,2 g (30%) af titel forbindel sen.
B. 3-amino-4-(2-r(2-furyl)methyloxvleth.y1amin)-l,2,5-thiadiazol--1-oxid
En blanding af 2-[(2-furyl)methyloxy]ethylamin (0,564 g, 4 15 mmol) [fremstillet i trin A] og 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazo1--1-oxid (0,589 g, 4 mmol) omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 2,5 timer og opbevaredes ved 0* i 16 timer. Reaktionsblandingen filtreredes til dannelse af 0,525 g af titel forbindel sen, smp. 178--179e.
20 Analyse beregnet for CgHjgN^OgS: C: 42,17, H: 4,72, N: 21,86,
Fundet: C: 42,15, H: 4,58, N: 21,71.
Eksempel 157 25 3-amino-4-(2-r(5-dimethylaminomethy1-2-fury1)methyloxylethylamino)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid A. N-(2-f(2-furyl)methyloxylethyl)phthalimid 2-[(2-furyl)methyloxy]ethylamin (3,2 g, 22,7 mmol) [fremstillet i eksempel 156, trin A] og phthalsyreanhydrid (3,4 g, 23 mmol) 30 forenedes i 50 ml toluen, og blandingen opvarmedes i 1,5 timer i en kolbe forsynet med en Dean-Stark fælde. Blandingen koncentreredes til en olie, som rensedes ved præparativ højtryks-væskekro-matografi på silica under anvendelse af methylenchlorid som den mobile fase. De egnede fraktioner inddampedes til dannelse af 5,2 35 g af titel forbindel sen som en lys gul olie.
DK 16061 1 B
120 B. N-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)meth.y1oxyleth.yl)phthal-imid N,N-dimethylmethylenammoniumchlorid (1,4 g, 15 mmol} sattes til en opløsning af N-{2-[(2-furyl)methy1oxy]ethyl}phthalimid (2,71 5 g, 10 mmol) [fremstillet i trin A] i 30 ml acetonitril, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer efterfulgt af 4,5 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen deltes mellem methylenchlorid og vand og gjordes alkalisk med KgCOg. Det organiske lag fraskiltes og inddampedes til dannelse af 10 en gul gummi. Præparativ højtryks-væskekromatografi på silica under anvendelse af CH2Cl2(100):2-PrOH(3):NH40H(0,5) som den mobile fase gav 2,6 g af titel forbi ndel sen.
C. N-2-[(5-di methyl ami nomethyl-2-fury!)methyloxy1ethyl ami η 15 En opløsning af N-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-oxy]ethyl}phthalimid (2,6 g, 7,92 mmol) [fremstillet i trin B] i 25 ml absolut ethyl al kohol behandledes med 0,5 ml hydrazinhydrat, og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Den resulterende blanding filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes til 20 dannelse af ca. 2,3 g gummi. Titel forbindel sen opnåedes ren som en gul olie efter præparativ højtryks-væskekromatografi på silica under anvendelse af CHgClgilOO):95%Et0H(5):NH^0H(0,05) som den mobile fase, udbytte 1,26 g (80,2%).
25 D. 3-amino-4-('2-r(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyloxy1ethyl -amino>-l,2,5-thiadiazol-l-oxid N-2[(5-dimethylami nomethyl-2-furyl)methyloxy]ethyl ami η (1,26 g, 6,36 mmol) [fremstillet i trin C] og 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thia-diazol-l-oxid (0,94 g, 6,36 mmol) forenedes i 25 ml methanol, og 30 blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og den amorfe remanens rensedes ved præparativ højtryks-væskekromatografi på silica under anvendelse af CH2Cl2(100):95%EtOH(10):NH4OH(0,5) som den mobile fase. De egnede fraktioner forenedes og koncentreredes til dannelse af 1,6 35 g produkt.
Produktet (1,4 g, 4,47 mmol) opløstes i 20 ml varm methanol og behandledes med oxalsyre,2H20 (0,56 g, 4,44 mmol). Opløsningen podedes, opbevaredes ved 0° i 16 timer, og titel forbindel sen
DK 16061 1 B
121 i soleredes i form af dens hydrogenoxalatsalt, smp. 132-134".
Analyse beregnet for ci2HigN503S»C2H2°4: C: 41,68, H: 5,25, N: 17,36,
Fundet: C: 41,73, H: 5,42, N: 17,38.
5
Eksempel 158 3-(2-[(2-quanidino-4-thiazolyl)methylthio]eth.ylamino)-4-(3-pyridyl)- methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
En opløsning af 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-10 amin (fra dihydrochloridet, 7,0 g, 23 mmol) i 180 ml methanol sattes dråbevis til en partiel suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thia-diazol-l,l-dioxid (4,1 g, 23 mmol) i 400 ml methanol ved 8*. Dette efterfulgtes af 3-picolylamin (2,74 g, 25,3 mmol), og reaktionsblandingen omrørtes ved 8" i 15 minutter og ved omgivelsernes tempera-15 tur i 20 timer. Reaktionsopløsningen inddampedes, og remanensen lynkromatograferedes på 125 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af CH3CN(90):CH3OH(10):NH40H(0,5) som elueringsmidlet. En anden rensning ved præparativ højtryks-væskekromatografi på silica med CH2CI2(85):95%Et0H(15):NH40H(0,5) som den mobile fase 20 gav 0,78 g af titel forbindel sen som et brungult skum indeholdende 0,4 mol ethanol, smp. 128-138* (skumning).
Analyse beregnet for C15HlgNg02S3,0,402Η50Η: C: 40,20, H: 4,57, N: 26,71, S: 20,38,
Fundet (korrigeret for 4,75% HgO): 25 C: 40,99, H: 4,17, N: 26,56, S: 20,84.
Produktet (180 mg) opløstes i 12 ml methanol, fortyndedes med 6 ml ether og gjordes surt med tør HC1. Det krystallinske bundfald omkrystalliseredes fra methanol til dannelse af dihydrochloridsaltet af titel forbi ndel sen som et farveløst faststof, smp. 206-209*.
30 Analyse beregnet for C15HigNg02S3,2HCl: C: 34,22, H: 4,02, N: 23,94, S: 18,27, Cl: 13,47 Fundet (korrigeret for 4,37% H20): C: 34,01, H: 3,91, N: 24,07, S: 18,40, Cl: 13,51.
35
DK 16061 1 B
122
Eksempel 159 3-amino-4-{2-r(2-(2-acet.ylguanidino)thiazol-4-y1)methylthiolethyl- amino)-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid
En blanding af 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-5 thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,hydrochlorid [fremstillet i eksempel 88] (1,064 g, 2,8 mmol), 6 ml methylenchlorid,acetylimida-zol (7 ml af en 1M opløsning) og triethylamin (0,305 g, 3 mmol) om-rørtes i tre dage ved omgivelsernes temperatur. Den resulterende opløsning fortyndedes med 15 ml methylenchlorid, vaskedes med 10 vand og strippedes til tørhed. Den rå remanens rensedes ved præparativ højtryks-væskekromatografi på silica under anvendelse af CH2C12(500):95%EtOH(100):NH40H(3) som den mobile fase. De egnede fraktioner forenedes til dannelse af 0,418 g af titel forbi ndel sen, smp. 180-183° (dek.).
15 Analyse beregnet for C11H16N8°2S3: C: 34,02, H: 4,15, N: 28,86,
Fundet: C: 34,03, H: 4,51, N: 27,92.
Eksempel 160 20 3-ami no-4-f 2-Γ(5-dimethyl ami nomethyl-3-thi enyl)methylthi olethyl-amino)-l>2,5-thiadiazol-l-oxid
En blanding af 2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methyl-thio]ethylamin (1,8 g, 7,81 mmol) og 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thia-diazol-l-oxid opvarmedes ved 60° (oliebadstemperatur) i 2 timer og 25 omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Opløsningen koncentreredes til næsten tørhed, og den krystallinske remanens anbragtes på 155 g silicagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved lynkromatografi under anvendelse af gradienteluering med methylen-chlorid-methanol indeholdende 1% NH^OH. De egnede fraktioner for-30 enedes og inddampedes til tørhed til dannelse af 2,07 g farveløst faststof. Omkrystallisation fra acetonitril gav titel forbindel sen, smp. 141-143°.
Analyse beregnet for ^j2^19^50S3: C: 41,71, H: 5,54, N: 20,27, S: 27,84, 35 Fundet: C: 41,58, H: 5,41, N: 20,41, S: 28,25.
123
DK 160611B
Eksempel 161 3-amino-4-(2-r(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthiolethylamino)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 160 gentoges, bort-5 set fra at den deri anvendte 2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af 2-[(5--pi peri di nomethyl-3-th i enylJmethylthi o]ethyl ami η. Efter lynkromatografi omkrystalliseredes det rå produkt fra acetonitril til dannelse af titelforbindelsen som et farveløst faststof, smp. 143-145°.
10 Analyse beregnet for CjgHgjNgOSg: C: 46,72, H: 6,01, N: 18,16, S: 24,95,
Fundet: C: 46,60, H: 5,73, N: 18,19, S: 24,83.
Eksempel 162 15 3-amino-4-(2-[(5-dimethylaminomethy1-4-methy1-2-thieny1)methyl thiol -ethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En blanding af 2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]ethylamin (3,0 g, 12,3 mmol) og 3-amino-4-methoxy--1,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,81 g, 12,3 mmol) omrørtes ved omgivel-20 sernes temperatur i 18 timer og inddampedes til næsten tørhed.
Den tilbageblevne olie rensedes ved lynkromatografi på 80 g sil i cage! (230-400 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methy-lenchlorid-methanol. De egnede fraktioner forenedes, strippedes ved reduceret tryk, og den resulterende gummi krystalliseredes lang-25 somt ved gnidning under acetonitril. Omkrystallisation af produktet fra acetonitril gav 3,0 g af titel forbindel sen, smp. 102-110°.
Analyse beregnet for ^13^21^5^31 C: 43,43, H: 5,89, N: 19,48, S: 26,76,
Fundet: C: 43,11, H: 5,75, N: 19,21, S: 26,90.
30
Eksempel 163 3-amino-4-f2-r(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thieny1)methylthiol- ethylamino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 162 gentoges bort-35 set fra at den deri anvendte 2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2--thienyl)methylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af 2-[5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]ethylamin.
Det kromatograferede produkt krystalliseredes let ved gnidning
DK 16061 1 B
124 under acetonitril og omkrystalliseredes derpå fra 95% ethanol til dannelse af titel forbindel sen, smp. 159-162* (dek.).
Analyse beregnet for ci6H25N5S30: C: 48,09, H: 6,30, N: 17,53, S: 24,07, 5 Fundet: C: 47,82, H: 6,67, N: 17,74, S: 24,21.
Eksempel 164 3-amino-4-r2-(benzyloxy)ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid A. N-r2-fbenz.yloxy)ethyllphthalimid 10 En opløsning af N-(2-hydroxyethyl)phthalimid (9,6 g, 50 mmol) i 125 ml tetrahydrofuran under nitrogen behandledes ved 0“ med 50% natriumhydrid/mineral olie (2,4 g, 50 mmol), og efter 20 minutter tilsattes et overskud af benzylchlorid (12,7 g, 0,1 mol). Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 68 timer, opløsningsmidlet 15 fjernedes, og remanensen deltes mellem methylenchlorid og vand.
Det organiske lag tørredes over HgSO^, strippedes til tørhed og genopløstes i acetonitril. Opløsningen ekstraheredes med n-pentan, og acetonitrilen afdampedes til dannelse af en gul olie. Denne olie opløstes i ca. 80 ml varm absolut ethyl al kohol, filtreredes og af-20 køledes til dannelse af titel forbinde!sen som et krystallinsk faststof. Udbytte: 8,35 g (59,2%), smp. 69-7Γ.
Analyse beregnet for Cl7H15N03: C: 72,58, H: 5,38, N: 4,99,
Fundet: C: 72,45, H: 5,40, N: 5,33.
25 B. 2-(benzyloxy)ethylamin
Produktet fra trin A (8,3 g, 29,5 mmol) opløstes i 100 ml absolut ethyl al kohol, behandledes med hydrazinhydrat (1,65 g, 33 mmol) og opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen fil-30 treredes, og filtratet koncentreredes til dannelse af 1,8 g gul olie.
De ved filtrering fjernede faststoffer opløstes i fortyndet kaliumhydroxid, ekstraheredes med methylenchlorid, tørredes og strippedes til dannelse af yderligere 3,0 g olie. De to remanenser forenedes og rensedes ved præparativ højtryks-væskekromatografi på 35 silica under anvendelse af methylenchlorid(95,5):2-propanol(4): NH40H(0,5) som elueringsmidlet. De egnede fraktioner forenedes og inddampedes til dannelse af 4,3 g af titel forbindelsen som en næsten farveløs olie.
DK 16061 1 B
125 C. 3-amino-4-[2-(benzyloxy)ethylamino]-l,2,5-thiadiazo1-l-oxid En blanding af 2-(benzyloxy)ethylamin (4,23 g, 28 mmol) [fremstillet i trin B] og 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (4,12 g, 28 mmol) i 100 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes tempera-5 tur i 20 timer og filtreredes. Moderluden koncentreredes til dannelse af et andet udbytte, som omkrystalliseredes fra methanol til dannelse af titel forbindelsen, smp. 200-203* (dek.), total udbytte 6,37 g (83%).
Analyse beregnet for C11H14N4°2S: 10 C: 49,61, H: 5,30, N: 21,04,
Fundet: C: 49,67, H: 5,01, N: 21,37.
Eksempel 165 3-[3-(1,2-di hydroxy)propyl ami no]-4-[3-(3-dimethyl ami nomethyl -15 phenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En opløsning af 3-(3-dimethyl ami nomethylphenoxy)propyl ami η (3,0 g, 14,4 mmol) i 30 ml methanol sattes langsomt til en kold suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (2,34 g, 14,4 mmol) i 80 ml methanol, og opløsningen omrørtes ved omgivelsernes tempe-20 ratur i 70 minutter. Dette efterfulgtes af 85% 3-amino-l,2-propan-diol/glycerol (1,54 g, 14,4 mmol) i 15 ml methanol, og omrøring fortsattes i 20 timer. Opløsningsmidlet afstrippedes under reduceret tryk, og remanensen blev gnedet under acetonitril. Efter filtrering anbragtes produktet på 100 g silicagel (230-400 mesh) og kromatogra-25 feredes ved lynkromatografi under anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid-methanol indeholdende 1,5% NH^OH. De passende fraktioner forenedes, inddampedes til tørhed, og den krystallinske remanens blev gnedet under acetonitril til dannelse af titel-forbindelsen som et hvidt faststof, 2,45 g (43%), smp. 146-148°.
30 Analyse beregnet for C17H27N504S: C: 51,37, H: 6,85, N: 17,62, S: 8,07,
Fundet: C: 51,04, H: 6,81, N: 17,97, S: 8,36.
Eksempel 166 35 3-amino-4-r3-(3-dian.y1 aminomethylphenoxy)propylaminol-1,2,5-thia-diazol-l-oxid A. 3-(N,N-diallylaminomethyl)phenol
En blanding af 3-hydroxybenzaldehyd (48,85 g, 0,4 mol) og
DK 16061 1 B
126 diallylamin (47,22 g, 0,486 mol) behandledes med natriumborhydrid (8,0 g, 0,21 mol), og blandingen opvarmedes gradvis til 100*. Derpå tilsattes 200 ml absolut ethanol ved en sådan hastighed, at der opretholdtes moderat tilbagesvaling og hydrogenudviklingshastighed.
5 Tilbagesvaling fortsattes i endnu en time efterfulgt af koncentration i vakuum. Den tilbageblevne olie deltes mellem ether (300 ml), petroleumsether (300 ml) og 450 ml vandig IN NaOH. Den organiske fase kastedes bort, og det vandige lag gjordes surt med 70 ml koncentreret HC1. Dette vaskedes adskillige gange med ether og gjor-10 des derpå basisk igen med koncentreret NH^OH. Produktet ekstra-heredes i adskillige portioner ether, vaskedes med vand og tørredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet isoleredes 17,2 g af titelforbindelsen som en olie.
15 B. 2-(3-r3-(N,N-diallylaminometh.yl)phenox.vlpropyl)-lH-isoindol--l,3(2H)-dion
Det rå produkt fra trin A (17,1 g, 84,2 mmol) i 20 ml DMF sattes i adskillige portioner til en suspension af 55% natriumhydrid (3,93 g, 90 mmol) i 100 ml tør DMF, og blandingen omrørtes, ind-20 til gasudvikling ophørte. Derpå tilsattes N-(3-brompropyl)phthal-imid (24,66 g, 92 mmol), og omrøring fortsattes i 18 timer. Yderligere 4,0 g (15 mmol) N-(3brompropyl)phthalimid og 435 mg (10 mmol) 55% natriumhydrid tilsattes efterfulgt af opvarmning ved 40--50° i 3 timer. Reaktionsopløsningen deltes mellem ether (200 ml) 25 og vand (400 ml), og den organiske fase ekstraheredes med 80 ml IN HC1. Ekstrakten neutraliserede med ammoniumbicarbonat, ekstraheredes godt med ether-pentan (3:2), og den organiske opløsning filtreredes over et leje af 12 g silicagel. Afdampning af opløsningsmidlet gav 23,74 g af titel forbindel sen som en farveløs olie.
30 Analyse beregnet for ^HggNgOj: C: 73,82, H: 6,71, N: 7,17,
Fundet: C: 73,79, H: 6,82, N: 6,97.
C. 3-(3-aminopropox.y)-N,N-dian.ylbenzenmethanamin 35 En opløsning af phthalimid fremstillet i trin B (9,76 g, 25 mmol) og 64% hydrazinopløsning (6,25 g, 125 mmol) i 50 ml absolut ethanol henstod ved omgivelsernes temperatur i 18 timer efterfulgt af opvarmning til 55° i 2 timer. Blandingen filtreredes, og ethano-
DK 16061 1 B
127 len afstrippedes ved reduceret tryk. Den tilbageblevne olie genopløstes i ether og filtreredes gennem en kage af celite-silicagel (5,0 g) til dannelse, efter koncentrering i vakuum, af 4,92 g af produktet som en farveløs olie, kp. 120-130*/0,02 m Hg.
5 Analyse beregnet for CjgHg^NgO: C: 73,80, H: 9,29, N: 10,76,
Fundet: C: 73,32, H: 9,30, N: 10,27.
D. 3-amino-4-[3-(3-dianylaminomethylphenoxy)propylaminol-l,2,5-10 -thiadiazol-l-oxid
En blanding af 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diallylbenzenmethan-amin [fremstillet i trin C] (1,3 g, 5 mmol) og 3-amino4-methoxy--1,2,5-thiadiazol-l-oxid (0,735 g, 5 mmol) i 10 ml methanol omrør-tes ved omgivelsernes temperatur i 60 timer og filtreredes. Filtra-15 tet koncentreredes til en sirupagtig remanens og omrørtes i 20 minutter med 10 ml acetonitril. Det separerede faststof i soleredes ved filtrering, opløstes i methylench1orid(95):methanol(5) og filtreredes gennem et leje af silicagel (25 g). Lejet vaskedes med yderligere elueringsmiddel, og filtratet strippedes til et halvfast stof. Titel-20 forbindelsen opnåedes som et hvidt faststof ved gnidning under acetonitril, smp. 134-137*.
Analyse beregnet for ci8H25^5°2^: C: 57,59, H: 6,71, N: 18,65,
Fundet: C: 57,20, H: 6,46, N: 18,30.
25
Eksempel 167 3-amino-4-[3-(3-dipropyl aminomethylphenoxy)propyl ami nol-1,2,5--thiadiazol-l-oxid A. 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diprop.ylbenzenmethanamin 30 En opløsning af 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diallylbenzenmethan- amin (2,6 g, 10 mmol) [fremstillet i eksempel 166, trin C] i 20 ml absolut ethanol hydrogeneredes med 0,40 g 5% palladium-på-trækul ved ca. 3,9 kp/cm2, indtil hydrogenoptagning ophørte. Blandingen fil treredes, koncentreredes i vakuum, og remanensen de-35 stilleredes til dannelse af 2,1 g (79%) af titel forbinde!sen som en farveløs olie, kp. 114-11870,02 mm Hg.
Analyse beregnet for C: 72,68, H: 10,67, N: 10,60,
DK 16061 1 B
128
Fundet: C: 70,78, H: 10,39, N: 10,07.
B. 3-amino-4-Γ3-(3-dipropylaminomethylphenoxy)propyl amino1- -1,2,5-thiadiazol-l-oxid 5 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 166, trin D genta ges, bortset fra at den deri anvendte 3-(3-aminopropoxy)-N,N-di-allylbenzenmethanamin erstattes af en ækvimolær mængde 3-(3-ami-nopropoxy)-N,N-dipropylbenzenmethanamin [fremstillet i trin A].
Det rensede produkt omkrystalliseredes fra methylenchlorid-aceto-10 nitril til dannelse af titel forbindelsen i 40% udbytte, smp. 136-138°.
Analyse beregnet for CiqH29N5°2S: C: 56,97, H: 7,70, N: 18,46,
Fundet: C: 56,28, H: 7,69, N: 18,77.
15 Eksempel 168 3-ami no-4-Γ2-(3-piperidi nomethylbenzyloxy)ethyl ami nol-1,2,5-thi a-diazol-l-oxid A. 2-(3-piperidinomethy1benzyloxy)ethylamin
Til en suspension af 50% natriumhydrid/mineralolie (3,0 g, 60 20 mmol) i 50 ml DMF sattes 3-piperidinomethylbenzylal kohol (6,16 g, 30 mmol) [fremstillet i henhold til den i belgisk patentskrift nr.
867.106 beskrevne almene fremgangsmåde bortset fra, at den deri anvendte dimethylamin erstattes af piperidin], og blandingen omrør-tes i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur efterfulgt af afkø-25 ling til -20°. Derpå tilsattes 2-chlorethylamin,hydrochlorid (3,48 g, 30 mmol), kølebadet fjernedes, og omrøring fortsattes i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen deltes mellem ether og vand. Den organiske fase ekstraheredes med 30 ml IN HC1, ekstrakten gjordes basisk med koncentreret NH^OH og ekstra-30 heredes med ether til dannelse, efter tørring og inddampning, af 5,1 g olie. Den rå blanding rensedes ved præparativ højtryks-væ-skekromatografi på silica under anvendelse af methylenclorid(100): 2-propanol(20):NH^0H(0,5) som den mobile fase. De egnede fraktioner forenedes til dannelse af 2,12 g af titel forbindel sen efter va-35 kuumdestillation, kp. 124-126e/0,02 mm Hg.
DK 16061 1 B
129 B. 3-amino-4-r2-(3-piperidinomethylbenzyloxy)ethyl ami nol-1,2,5- -thiadiazol-l-oxid
En blanding af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (0,441 g, 3 mmol) og 2-(3-piperidinomethylbenzyloxy)ethylamin 5 (0,744 g, 3 mmol) [fremstillet i trin A] i 11 ml methanol henstod ved omgivelsernes temperatur i 20 timer efterfulgt af opvarmning ved 50# i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og det tilbageblevne amorfe faststof krystalliseredes fra CH2C12-CH3CN--ether. Endelig vaskedes produktet med vand og acetonitril til dan-10 nel se af titel forbindelsen som et monohydrat, smp. 98-103*.
Analyse beregnet for CjyH2gNg02S,H20: C: 53,52, H: 7,14, N: 18,36,
Fundet: C: 53,69, H: 6,91, N: 18,48.
15 Eksempel 169 3-amino-4-[3-(piperidinomethy1phenoxy)ethylaminol-l,2,5-thiadiazol- -1-oxid A. 3-piperidinomethylphenoxyacetonitril
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 168, trin A genta-20 ges, bortset fra at det deri anvendte 2-chlorethylamin,hydrochlorid erstattes af en ækvimolær mængde chloracetonitril. Efter oparbejdning destilleredes det rå produkt under vakuum til dannelse af titelforbindelsen i 85,7% udbytte, kp. 87-92*/0,02 mm Hg.
Analyse beregnet for C^H^g^O: 25 C: 73,01, H: 7,88, N: 12,16,
Fundet: C: 72,95, H: 8,08, N: 12,02.
B. 2-(3-plperidinomethylphenoxy)ethylamin
En opløsning af 3-piperidinomethylphenoxyacetonitril (3,16 g, 30 13,6 mmol) i ca. 15 ml tetrahydrofuran sattes til en suspension af aluminiumhydrid (fremstillet ud fra 1,04 g, 27,4 mmol lithiumalumi-niumhydrid og 0,76 ml koncentreret HgSO^ i 70 ml tetrahydrofuran), og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 2 timer.
Mættet natriumsulfat (3,1 ml) tilsattes derpå dråbevis efterfulgt 35 af en ringe mængde IN NaOH. Blandingen opvarmedes i 2 timer, fast natriumsulfat tilsattes, og de uopløste stoffer fjernedes ved filtrering. THF erstattedes af methylenchlorid, vaskedes med fortyndet NaOH, og opløsningsmidlet afdampedes til dannelse af titel-
DK 16061 1 B
130 forbindelsen i høj renhed. En portion destilleredes under vakuum til dannelse af en farveløs olie, kp. 120°/0,03 mm Hg.
Analyse beregnet for ε14Η22Ν20: C: 71,75, H: 9,46, N: 11,96, 5 Fundet: C: 70,98, H: 9,53, N: 11,34.
C♦ 3-ami no-4-Γ3-(pi peri di nomethylphenoxy)ethylanri nol-1,2,5-thi a- diazol-l-oxid
En blanding af 3-amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (0,75 10 g, 5 mmol) og 2-(3-piperidinomethylphenoxy)ethylamin (1,17 g, 5 mmol) [fremstillet i trin B] i 25 ml methanol opvarmedes ved ca. 50° i et oliebad i 3 timer og omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 17 timer. De bundfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes og tørredes til dannelse af 1,20 g af titel forbindel sen i meget 15 høj renhed, smp. 191-192° (dek.).
Analyse beregnet for ci6H23N5°2S: C: 54,99, H: 6,63, N: 20,04,
Fundet: C: 54,69, N: 6,67, N: 19,88.
20 Eksempel 170 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxv)propylaminol-1,2,5- -thiadiazol-l-oxid A. m-dithiobenzoylchlorid
En blanding af m-dithiobenzoesyre (20,8 g, 67,9 mmol) [frem-25 stillet i henhold til den i J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921) beskrevne fremgangsmåde] og thionylchlorid (200 ml) til bagesval edes i fire timer, filtreredes, og det overskydende S0C12 fjernedes i vakuum.
30 B. Dithio-bis-3,3/-N,N-di(piperidlno)benzencarboxamid
Det rå produkt fra trin A, opløst i 100 ml tetrahydrofuran, sattes dråbevis ved 3e til en opløsning af piperidin (25,1 g, 0,29 mol) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 76 timer og hældtes i 1500 ml fortyndet HC1 35 (ca. 2N). Efter én time ekstraheredes produktet i ether og vaskedes i rækkefølge med vand, vandig IN NaOH og vand. Opløsningsmidlet afdampedes, hvilket efterlod 26,4 g af titel forbinde!sen.
DK 16061 1 B
131 C. 3-(piperidinometh.yl)thiophenol
Til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (45,3 g, 1,19 mol) i 2200 ml ether sattes dråbevis under nitrogen en opløsning af di-thio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzencarboxamid (141,5 g, 0,32 5 mol) [fremstillet i trin B] i 2200 ml ether, og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Blandingen dekomponere-des ved tilsætning af mættet natriumsulfatopløsning, filtreredes, og filterkagen omrørtes med 3000 ml vand. En opløsning af citronsyre, monohydrat (550 g, 2,62 mol) 1 550 ml vand tilsattes, og opløsnin- 10 gens pH-værdi indstilledes til ca. 2 med 12N HC1 og derpå til 8 med koncentreret ammoniumhydroxid. Opløsningen ekstraheredes fuldstændigt med ether til dannelse af 120 g faststof.
En portion af titel forbindel sen omkrystalliseredes fra isopropyl-alkohol, smp. 121-123*, massespektrum 206 (M+).
15 Analyse beregnet for C12H17NS: C: 69,56, H: 8,21, N: 6,76, S: 15,46,
Fundet: C: 69,02, H: 8,03, N: 6,67, S: 15,06.
D. N-f3-r3-(piperidinomethyl)thiophenoxylpropyl)phtha1imid 20 En blanding af 3-(piperidinomethyl)thiophenol (1,0 g, 4,82 mmol) [fremstillet i trin C] og N-(3-brompropyl)phthalimid (1,1 g, 4,15 mmol) i 5 ml tør DMF omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og den rå olie rensedes ved lynkromatografi på 75 g silicagel (230-400 25 mesh) under anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid--methanol indeholdende 0,5% NH^OH som elueringsmidlet. Efter forening af de passende fraktioner omkrystalli seredes det kromatogra-ferede produkt fra isopropyl al kohol til dannelse af titel forbi ndel sen i form af dens hydrobromidsalt, smp. 188-192*.
30 Analyse beregnet for ^23^26^2^2^’^r: C: 58,10, H: 5,72, N: 5,89, Br: 16,81,
Fundet: C: 57,79, H: 5,41, N: 5,73, Br: 16,80.
E. 3-(3-piperidlnometh,ylthiophenoxy)prop.ylamin 35 Til en opløsning af N-{3-[3-(piperidinomethyl)thiophenoxy]pro-pyl}phthalimid,hydrobromid (58,0 g, 0,12 mol) [fremstillet i trin D] i 1650 ml 95% ethanol sattes hydrazinhydrat (26,9 g, 0,54 mol), og reaktionsblandingen opvarmedes ved 45* i 4,5 timer. Blandingen for- 132
DK 160611 B
tyndedes med 500 ml ether, filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af titelforbindel sen som en ravfarvet olie (14,1 g). En portion destilleredes til en farveløs olie, smp. 154-155*/0,15 mm Hg.
5 Analyse beregnet for ci5H24^2S: C: 68,13, H: 9,15, N: 10,59,
Fundet: C: 67,37, H: 9,07, N: 10,94.
F. 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propy1amino1-10 -1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En blanding af destilleret 3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamin (0,855 g, 3,23 mmol) [fremstillet i trin E] og 3-amino--4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (0,532 g, 3,6 mmol) i 12 ml methanol opvarmedes ved 55* oliebadstemperatur i 4 timer. Opløsnings-15 midlet afdampedes i vakuum, og den halvfaste remanens omkrystalliseredes fra acetonitril til dannelse af 0,83 g af titel forbindel sen som farveløse krystaller, smp. 142-145*.
Analyse beregnet for CjyHggNgOSgi C: 53,80, H: 6,64, N: 18,45, S: 16,90, 20 Fundet: C: 53,63, H: 6,65, N: 18,64, S: 17,03.
Eksempel 171 3-meth.ylamino-4-r3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propy1aminol- -1,2,5-thiadiazol-l-oxid 25 En suspension af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (1,35 g, 7,56 mmol) i 250 ml methanol behandledes langsomt ved omgivelsernes temperatur med en opløsning af 3-(3-piperidinomethylthiophen-oxy)propylamin (2,0 g, 7,56 mmol) [fremstillet i eksempel 170, trin E] i 100 ml methanol. Methyl ami ngas tilbobledes dernæst opløsnin-30 gen i 10 minutter, og omrøring fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes til næsten tørhed, og remanensen rensedes ved lynkromatografi på 150 g si 1 i -cagel (230-400 mesh) under anvendelse af CHgCl 2 (95) :(^^(5): NH40H(0,5) som elueringsmidlet. De passende fraktioner forenedes, 35 inddampedes til tørhed, og remanensen krystalliseredes fra absolut ethanol. Omkrystallisation fra methanol gav 1,41 g af titel forbindelsen som et farveløst faststof, smp. 137-140*.
Analyse beregnet for cis^27^5^S2:
DK 16061 1 B
133 C: 54,93, H: 6,91, N: 17,80, S: 16,29,
Fundet: C: 55,11, H: 6,63, N: 17,89, S: 16,55.
Eksempel 172 5 3-amino-4-(2-r(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioleth.vlamino>--1,2,5-thiadiazol-l-oxid A. 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
En 2,75N opløsning af ammoniak (56,0 ml, 0,154 mmol) i methanol sattes dråbevis i løbet af 1 time til en godt omrørt opløsning 10 af 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (24,3 g, 0,15 mol) i 725 ml methanol ved 20*. Den resulterende opløsning omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 3 timer og koncentreredes derpå til ca.
125 ml ved reduceret tryk. Efter 16 timer ved 0* filtreredes blandingen og tørredes til dannelse af 19,9 g produkt.
15 En analytisk prøve fremstilledes ved omkrystallisation fra methanol til dannelse af titel forbi ndel sen, smp. 182-184* (dek.).
Analyse beregnet for C3HgN302S: C: 24,49, H: 3,43, N: 28,56, S: 21,79,
Fundet: C: 24,22, H: 3,63, N: 28,60, S: 21,92.
20 B. 3-amino-4-(2-r(2-quanidinothiazo1-4-yl)methylthiolethy1amino>--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Til en opløsning af 2-[(guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amin (816,5 g, 3,53 mol) i 7790 ml methanol sattes 3-amino-4-meth-25 oxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (519,4 g, 3,53 mol) [fremstillet i trin A] efterfulgt af 115,8 ml vand. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24* i 5 timer, yderligere 1012 ml vand tilsattes, og omrøring fortsattes i 17 timer. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med kold methanol og lufttørredes. Det rå produkt om-30 krystalliseredes i to portioner fra 2-methoxyethanol-vand til dannelse af et 80% udbytte af titel forbindelsen som et lyst gult pulver indeholdende ét mol vand, smp. 144,5-146* (dek.). Dette produkt er identisk med den i eksempel 36 fremstillede forbindelse.
Analyse beregnet for CgH14Ng0$3,H20: 35 C: 29,66, H: 4,42, N: 30,74, S: 26,39, H20: 4,93,
Fundet: C: 29,47, H: 4,35, N: 30,86, S: 26,47, H20: 5,17.
DK 16061 1 B
134
Eksempel 173 3-ami no-4-(2-Γ(5-d i methylami nomet hyl -2-f uryl) methyl th i ol ethyl ami no)--1,2,5-thiadiazol-l-oxid
En blanding af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (17,16 5 g, 0,117 mol) og 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amin (25,0 g, 0,117 mol) i 250 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer, afkøledes ved 0*, og bundfaldet opsamledes ved filtrering. Faststoffet omkrystalliseredes fra 50% vandig methanol til dannelse af titel forbindel sen som et farveløst krystal-10 linsk pulver, smp. 153-154,5° (dek.), som er identisk med den i eksempel 34 fremstillede forbindelse.
Analyse beregnet for ci2H19N5°2S2* C: 43,75, H: 5,81, N: 21,26, S: 19,47,
Fundet (korrigeret for 0,3% HgO): 15 C: 43,36, H: 5,54, N: 20,91, S: 19,88.
Eksempel 174 3-amino-4-r3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminol-l,2,5-thia- diazol-l-oxid 20 En blanding af 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (9,16 g, 62,25 mmol) og 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (15,46 g, 62,25 mmol) [fra dihydrochloridsaltet] i 500 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 2½ dag. Opløsningsmidlet afdam-pedes ved reduceret tryk, og det tilbageblevne faststof omkrystal -25 liseredes fra methanol til dannelse af 13,12 g (58%) af titelforbindelsen som et krystallinsk pulver, smp. 157-159,5° (dek.). Dette produkt er identisk med den i eksempel 81 fremstillede forbindelse.
30

Claims (24)

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) 5 (0)p N N M A-(CH2)mZ<cH2)nNH R1 10 hvori p betegner 1 eller 2, 1 2 3 R betegner hydroxy eller NR R , 2 3 15. og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydro gen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(1avere)-al kyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)al kyl, hydroxy(lavere)alkyl, (1avere)-alkoxy(1avere)al kyl, (1avere)al kylth i o(1avere)al kyl, ami no(1avere)al kyl, (1avere)al kyl ami no(1avere)al kyl, di(1avere)al kyl ami no(1avere)al kyl, 20 pyrrol idino(lavere)al kyl, piperidino(lavere)alkyl, morpholino(lavere)-alkyl, piperazino(lavere)al kyl, pyridyl(lavere)al kyl, amino, (lavere)-alkylamino, di(lavere)alkyl amino, 2,2,2-tri fluorethyl, 2-fluorethyl, hydroxy, (lavere)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(1avere)-alkyl, amidino, (lavere)al kyl amidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n/-, phenyl, 25 phenyl(lavere)al kyl, substitueret phenyl eller substitueret phenyl -(1avere)al kyl, hvori phenylringen kan indeholde en eller to substi-tuenter uafhængigt valgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, (lavere)-alkoxy og halogen eller en substituent valgt blandt methyl endioxy, 2 trifluormethyl og di(lavere)alkylamino, under den forudsætning at R 30 og R ikke begge er cyclo(lavere)al kyl, phenyl, substitueret phenyl, amino, (lavere)al kyl amino, di(lavere)alkyl amino, hydroxy, (1avere)-alkoxy, cyano, amidino, (lavere)alkylamidino eller A'-(CH2)m, Z,(CH2)n/-, eller R2 og R3 betegner tilsammen -CH2CH2X(CH2)r-, r er et helt tal fra 1 til 3, inklusive, 35. betegner methyl en, svovl, oxygen eller N-R under den forudsætning, at når r er 1, er X methyl en, R4 betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, (lavere)alkanoyl eller benzoyl, DK 16061 1 B m og m' er hver især uafhængigt af hinanden et helt tal fra 0 til 2, inklusive, n og n' er hver især uafhængigt af hinanden et helt tal fra 2 til 4, inklusive, 5. og V er hver især uafhængigt af hinanden svovl, oxygen eller methyl en, A og A' er hver især uafhængigt af hinanden phenyl, imidazo-lyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den 10 forudsætning at A og A' uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substituenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluormethyl, halogen, amino, hydroxymethyl, (lavere)alkoxy,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor HNR R betyder
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R1 betegner -NR2R3, og Z betegner S, KENDETEGNET 25 ved, at en forbindelse med den almene formel (0)p N N M, R R7 30 hvori p er 1 eller 2, og hvert R7 betegner halogen, (lavere)alk-oxy, (lavere)alkylthio, phenoxy eller phenylthio, som kan indeholde 1 eller 2 substituenter udvalgt blandt halogen, (lavere)al kyl, (lavere) al koxy og nitro, (1) behandles i to trin uden hensyn til række- 35 følgen med forbindelser med formlerne HS(CH2)nNH2 og HNR2R3, hvori n er 2 eller 3 i et inert organisk opløsningsmiddel, (2) det resulterende produkt behandles med en forbindelse med formlen A(CH2)mX, hvori X betegner fluor, chlor, brom, iod, -03SRn, DK 16061 1 B hvori R11 betegner (lavere)al kyl, phenyl eller phenyl substitueret med methyl eller brom, OjSF, acetoxy eller 2,4-dinitrophenoxy i nærværelse af en base, eller en syre, og at det resulterende produkt om ønsket på i og for sig kendt måde omdannes til et ikke-5 -toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf. i
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbin-10 delse med den almene formel (I), hvori p betegner 1 eller 2, j R* betegner NR2R3, i 2. i R og R hver især uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cyclo(lavere)-15 al kyl (lavere) al kyl, pyri dyl (lavere) al kyl, A' - (CHgJpj/Z' (0Η2)η,-, phenyl (lavere) al kyl eller 3,4-methylendioxybenzyl, under den forudsætning at R2 og R3 ikke begge er A7-(CH2)m/Z7(CH2)n/-, m og m7 er hver især uafhængigt af hinanden 0 eller 1, n og n7 er hver især uafhængigt af hinanden 2 eller 3, 20. og V er hver især uafhængigt af hinanden svovl, oxygen eller methyl en, A og A7 er hver især uafhængigt af hinanden phenyl, imidazo-lyl, thiazolyl, furyl, thienyl eller pyridyl, under den forudsætning at A og A7 uafhængigt af hinanden kan indeholde en eller to substi-25 tuenter, idet den første substituent er udvalgt blandt (lavere)al kyl, ^^NHR4 -N=C^ og -CH,NR5R6 ^NHR* 30 og den anden er udvalgt blandt (lavere)alkyl, begge R4 betegner uafhængigt af hinanden hydrogen eller (la-vere)alkyl, eller de to R4-grupper betegner tilsammen ethylen, og R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydro-35 gen, eller (lavere)al kyl, eller R® og R® kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyrrolidino, morpholino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino eller homopiperidi-no. DK 16061 1 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse med formlen 5 (0)D r13\ h \ jLj/ '.ΧΖ-Ά —Ι CH,2CH,CH,NH/ ' 2 3 CH3^ 4 X0X 2 2 2 Nk 10 2 3 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-15 rejalkenyl, (lavere)alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)alkyl-(lavere)alkyl, pyridylmethyl eller ft \\ ^13 -CHjCHjZCHj-i/ IV-
5 A) behandles på trinvis måde med en forbindelse med formlen A(CH2)mZ(CH2)nNH2 eller A'(CH2)m,Z'(CH2)n,NH2 og dernæst med en forbindelse med formlen HNR2R3 eller vice versa i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori R* betegner NR2R3, eller,
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der 25 ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse med formi en h <°>0 · yi H CH2ZCH2CH2NH nr2r3 4 35 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, hvert R betegner uafhængigt hydrogen eller methyl, eller de to R4-grupper kan tilsammen betegne ethyl en, og R og R betegner hver især uaf-hængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)alkyl, eller, nar R be- DK 160611 B o tegner hydrogen, kan R også betegne (lavere)alkenyl, (lavere)al-kynyl, pyridylmethyl, H 5 c .NH« ί >*< “f ) /y i XNH- eller -CH.CH-SCH,^-N -CHjCHjSCH^ - 2 -i 2 2 10
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse med formlen 15 ,13 (0>P '> \Å )-4. „ CH2ZCH2CH2NH NR r 20 2 3 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methylen, R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-2 3 al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-25 re)alkenyl, (lavere)alkynyl eller S R13 30 ~ch2ch2sch2 n ch3 13 og R betegner hydrogen eller methyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der 35 ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse med formlen DK 16061 1 B 141 <0)D N/SS-N r13\ il 3_^ CH /NCH2^\s/_CH22CH2CH2NH'^ X NR V 5 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R2 og R3 betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-2 ^ alkyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lave-re)alkenyl, (lavere)alkynyl, phenyl(lavere)al kyl, pyridylmethyl, 3,4-10 -methylendioxybenzyl eller
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der 25 ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse med formlen H P / 3 NN \J \Jl 2 3 hvori p er 1 eller 2, R og R betegner hver især uafhængigt af 2 35 hinanden hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R betegner hydro- 3 gen, kan R også betegne (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, eller 5 i« DK 16061 1 B "’ti) -CH2CH2SCH2/-- N
10 Ni < Π jljC s , ^;nch2—ch2zch2ch2nit m r R6 15 2 3 hvori p er 1 eller 2, Z betegner svovl eller methyl en, R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)-2 3 al kyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lavere) alkenyl, (lavere)alkynyl eller 20 ^ ft. /r5 -CH2CH2 ch2nn^6 5 6 25 og R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen eller (lavere)al kyl.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at ud fra de tilsvarende udgangsforbindelser fremstilles en forbindelse med formlen ^
10 B) behandles først med ét ækvivalent af en forbindelse med formlen A(CH2)mZ(CH2)nNH2 i et inert organisk opløsningsmiddel, hvorefter det resulterende produkt behandles med kalium-, 1 i thi umel 1 er natriumhydroxid til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori R1 betegner OH, 15 og at man om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner en fremstillet forbindelse til et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, solvat eller N-oxid deraf. 2 3
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles en forbindelse 30 med formlen (0,p < Li 2 3 35 ^NCH2—CCH2CH2CH2NH^ NR R R6 DK 16061 1 B 2 3 hvori p er 1 eller 2, R og R betegner hver især uafhængigt af 2 hinanden hydrogen eller (lavere)alkyl eller, når R betegner hydro-gen, kan R også betegne (lavere)alkenyl, (1 avere)alkyny1 eller 5. r5 -CH2CH2CH20 CH2Nn^6 5 6 og R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydrogen 5 6 10 eller (lavere)alkyl eller, når R betegner hydrogen, kan R også betegne (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyr-rolidino, morpholino, piperidino eller homopiperidino.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-{2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}-4-(n-propyl)amino--1,2,5-thi adi azol-1,1-dioxid.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-{2-[(5-dime-thy1 ami nomethyl-2-furyl)-methylthi o]ethyl ami no)-4-ami no-1,2,5-thi a-diazol-l,l-dioxid.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-{2-[(2-guani-dinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-amino-l,2,5-thiadiazol-1,1--dioxid.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-{2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}-4-methylamino'll, 5-thiadi azol -1,1 -di oxid.
15 -CH2CH2SCH 2~\ VL-CH2n/ S Xch3 20 13 og R betegner hydrogen eller methyl.
15 NHR4 -(CH2)qN=cC^^ og -(CH2)qNR5R6 NHR4 og den anden er udvalgt blandt (lavere)al kyl, hydroxy, trifluorme-20 thyl, halogen, amino, hydroxymethyl og (lavere)alkoxy, 4 q er et helt tal fra 0 til 6, inklusive, begge R er uafhængigt 4 af hinanden som ovenfor defineret, eller de to R -grupper kan tilsammen betegne ethylen, og 5 6 R og R betegner hver især uafhængigt af hinanden hydro- 25 gen, (lavere)alkyl, (lavere) alkenyl, (lavere)alkynyl, cycl o (lavere)- 5 6 al kyl eller phenyl, under den forudsætning at R og R ikke begge 5 6 kan være cyclo(lavere)al kyl eller phenyl, eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne pyrrol i-dino, morpholino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino 30 eller homopiperidino, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat, sol-vat eller N-oxid deraf, KENDETEGNET ved, at en forbindelse med den almene formel , . (O) p
35. N Hr r' R DK 16061 1 B hvori p er 1 eller 2, og R7 betegner halogen, (lavere)alkoxy, (lavere)al kyl thio, phenoxy eller phenylthio, som kan indeholde 1 eller 2 substituenter udvalgt blandt halogen, (lavere)alkyl, (lavere) al koxy og nitro,
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-{2--[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylami no)-1,2,5-thiadiazol--1-oxid. DK 16061 1 B
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-{2-[(2--guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazol-l--oxid,monohydrat. 5
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-{2-[(2--guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]ethy1amino}-l,2,5-thiadiazol-l--oxi d,hydrochlori d. 10
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-{2-[(2- -dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thia- diazol-l,l-dioxid. 15
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-[3-(3--dimethylaminomethylphenoxy)propyl amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
20 X0 Å ^ CH3 13 og R betegner hydrogen eller methyl.
20 A(CH2)mZ(CH2)nNH2, KENDETEGNET ved, at omsætning A) udføres i ét trin med to ækvivalenter A(CH2)mZ(CH2)nNH2.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-methylamino-4--[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-thi adi azol-1,1--dioxid.
22. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles 3-amino-4-[3-(3--pi peri di nomethylphenoxy)propyl ami no]-1,2,5-th i ad iazol-1-oxi d.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at en 30 forbindelse med formlen (O) p N N M, R R hvori p og har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med DK 160611B ca. en ækvimolær mængde af HNR2R3, hvori R2 og R3 har de i krav 1 angivne betydninger, og dernæst med ca. en ækvimolær mængde af AiCHgJrøZiCHg^NHg, hvori A, Z, m og n har de i krav 1 angivne betydninger. 5
24. Fremgangsmåde ifølge krav 23, KENDETEGNET ved, at mellemproduktet isoleres og dernæst omsættes med den nævnte A(CH2)mZ(CH2)nNH2' 10 15 20
DK371880A 1979-09-04 1980-09-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider DK160611C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US7251779 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US11718280 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07
US16383180 1980-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK371880A DK371880A (da) 1981-03-05
DK160611B true DK160611B (da) 1991-04-02
DK160611C DK160611C (da) 1991-09-16

Family

ID=27372107

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK371880A DK160611C (da) 1979-09-04 1980-09-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider
DK269090A DK164700C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider eller -1,1-dioxider
DK269190A DK164702C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider eller -1,1-dioxider
DK268990A DK164363C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK269090A DK164700C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider eller -1,1-dioxider
DK269190A DK164702C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider eller -1,1-dioxider
DK268990A DK164363C (da) 1979-09-04 1990-11-09 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (da)
AR (1) AR240559A1 (da)
AT (2) AT376978B (da)
CA (4) CA1167841A (da)
CH (2) CH658055A5 (da)
CS (1) CS235951B2 (da)
CY (2) CY1360A (da)
DE (2) DE3051146C2 (da)
DK (4) DK160611C (da)
FI (1) FI76795C (da)
GB (2) GB2067987B (da)
HK (2) HK41387A (da)
IE (2) IE51235B1 (da)
KE (2) KE3685A (da)
LU (1) LU82753A1 (da)
MY (2) MY8700735A (da)
NL (3) NL189197C (da)
NO (4) NO160003C (da)
NZ (1) NZ194831A (da)
PT (1) PT71764B (da)
SE (5) SE449099B (da)
SG (1) SG61187G (da)
ZW (1) ZW20580A1 (da)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
US4362726A (en) 1981-04-24 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Substituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds, compositions and use
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (da) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
ES8404683A1 (es) * 1982-03-29 1984-05-16 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina.
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
EP0123741A1 (en) * 1983-04-26 1984-11-07 Shionogi & Co., Ltd. 2-Guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0960880A1 (en) * 1991-05-21 1999-12-01 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
CN1720240B (zh) 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
JP4939229B2 (ja) 2003-12-19 2012-05-23 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CA2613428A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
CN101253165A (zh) 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
CA2894281C (en) 2012-12-20 2021-04-20 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP3041826A4 (en) 2013-09-06 2017-02-15 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
SE456580B (sv) 1988-10-17
GB2067987B (en) 1984-07-11
IE801851L (en) 1981-03-04
AT377257B (de) 1985-02-25
SE8006148L (sv) 1981-04-15
SE461733B (sv) 1990-03-19
NZ194831A (en) 1984-11-09
CA1263115A (en) 1989-11-21
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
NL9201237A (nl) 1993-03-01
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
DK164702C (da) 1992-12-21
CS235951B2 (en) 1985-05-15
CA1263114A (en) 1989-11-21
IE50997B1 (en) 1986-09-03
SE8403111L (sv) 1984-06-08
CA1248962A (en) 1989-01-17
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
PT71764A (en) 1980-09-30
PT71764B (en) 1983-04-28
US4374248A (en) 1983-02-15
NL189197B (nl) 1992-09-01
NO862501D0 (no) 1986-06-23
GB2132190A (en) 1984-07-04
IE51235B1 (en) 1986-11-12
DK160611C (da) 1991-09-16
NL8004967A (nl) 1981-03-06
FI76795C (fi) 1988-12-12
ATA443480A (de) 1984-06-15
DK164700C (da) 1992-12-21
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
CY1360A (en) 1987-08-07
MY8700585A (en) 1987-12-31
NO871420D0 (no) 1987-04-06
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
NO161737B (no) 1989-06-12
KE3742A (en) 1987-09-04
NO160003C (no) 1989-03-01
SE456582B (sv) 1988-10-17
AR240559A1 (es) 1990-05-31
NL189197C (nl) 1993-02-01
CH658055A5 (de) 1986-10-15
IE861175L (en) 1981-03-04
SE456581B (sv) 1988-10-17
FI802740A7 (fi) 1981-03-05
NO160781B (no) 1989-02-20
GB2132190B (en) 1985-01-03
NO160781C (no) 1989-05-31
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
SE8403108L (sv) 1984-06-08
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
KE3685A (en) 1987-01-30
SE449099B (sv) 1987-04-06
DK269190A (da) 1990-11-09
DK371880A (da) 1981-03-05
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
SE8403107L (sv) 1984-06-08
NL9201236A (nl) 1993-03-01
DK268990A (da) 1990-11-09
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
SE8403109L (sv) 1984-06-08
ATA64584A (de) 1984-07-15
FI76795B (fi) 1988-08-31
MY8700735A (en) 1987-12-31
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
DK268990D0 (da) 1990-11-09
DK164702B (da) 1992-08-03
DK269090A (da) 1990-11-09
NO161737C (no) 1989-09-20
DK164700B (da) 1992-08-03
CY1402A (en) 1987-12-18
SG61187G (en) 1987-10-23
HK89187A (en) 1987-12-11
NO871421D0 (no) 1987-04-06
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
AT376978B (de) 1985-01-25
CH649764A5 (de) 1985-06-14
DK269090D0 (da) 1990-11-09
DK164363B (da) 1992-06-15
DK269190D0 (da) 1990-11-09
GB2067987A (en) 1981-08-05
NO162664C (no) 1990-01-31
NO160003B (no) 1988-11-21
CA1167841A (en) 1984-05-22
NO162664B (no) 1989-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160611B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider
US4394508A (en) Chemical compounds
AU4366700A (en) Selective npy (y5) antagonists
JP4995189B2 (ja) 尿素誘導体、その製造方法、およびその使用
US4510309A (en) Histamine H2 -antagonists
EP0099121A2 (en) Pharmaceutical compositions
NO770854L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4380638A (en) Chemical compounds
HU190669B (en) Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and -1,1-dioxides
US4474794A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
HU187877B (en) Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법
CA1209919A (en) Pharmaceutical methods and compositions
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
LU84484A1 (fr) 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitudes

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed