NO770854L - Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonisterInfo
- Publication number
- NO770854L NO770854L NO770854A NO770854A NO770854L NO 770854 L NO770854 L NO 770854L NO 770854 A NO770854 A NO 770854A NO 770854 A NO770854 A NO 770854A NO 770854 L NO770854 L NO 770854L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- het
- hydrogen
- compounds
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUMLVQBLTDARNM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-oxoethanethioic s-acid Chemical compound NC(=O)C(S)=O FUMLVQBLTDARNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 4-imidazolyl ring Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CS1 WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GINGNNBPJPKZAP-UHFFFAOYSA-M potassium;2-amino-2-oxoethanethioate Chemical compound [K+].NC(=O)C([O-])=S GINGNNBPJPKZAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- NHLYJWQBMZKFBT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylimino]acetic acid Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(=NCCSCC2=C(NC=N2)C)C(O)=O)=C1C NHLYJWQBMZKFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHXLYOZKCMYHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-2-methyliminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C(O)=O)=NCCSCC=1N=CNC=1C LGHXLYOZKCMYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYNBLNMIOBXJV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylimino]acetic acid Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(=N)C(O)=O NWYNBLNMIOBXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- HBPSYKUUBQFJEO-UHFFFAOYSA-N [2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-methyliminomethanesulfinic acid Chemical compound CNC(S(O)=O)=NCCSCC=1N=CNC=1C HBPSYKUUBQFJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDZCMNKCNXVTIK-UHFFFAOYSA-N sulfonylmethanediamine Chemical class NC(N)=S(=O)=O KDZCMNKCNXVTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical class NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling
av histamin H^- antagonister"
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som er histamin ^-antagonister. Histamin ^-antagonister er nyttige til å hemme mavesyre-sekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system. Histamin I^-antagonister kan defineres som forbindelser som blokkerer histamin f^-reseptorer. Histamin H2_reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "antihistaminer" (histamin H^-reseptor-antagonister), men blokkeres av burimamid (se Black et al. Nature 236 385 (1972)).
Disse forbindelser kan eksistere som syreaddisjonssalter, men vil av praktiske grunner generelt beskrives i form av de nøytrale forbindelser.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel 1:
hvor Het er en nitrogenholdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring så som imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, triazol eller tiadiazol, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, hydroksy, trifluormetyl, hydroksymetyl eller amino;
m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3,. forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4;.
Y er svovel, metylen eller oksygen;
R er hydrogen, lavere alkyl eller Het-(CH2)m~Y-(CH2)n~
hvor Het, m, n og Y er som ovenfor angitt; og
Q er -C02H eller -S02H;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Fortrinnsvis er Het en imidazol-, pyridin-, tiazol-," isotiazol- eller tiadiazolring, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy eller hydroksy.
Mer foretrukket er Het en 2- eller 4-imidazolylring
som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller halogen, eller en 2-pyridyl-ring som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), lavere alkoksy, halogen, amino eller hydroksy, en 2-tiazolylring, en 3-isotiazolylring som eventuelt er substituert med halogen, eller en 3-(1,2,5)-tiadiazolylring som eventuelt er substituert med halogen, eller en 2-(5-amino-1,3,4-tiadiazolyl)-ring.
Særlig foretrekkes det at Het er en 2-tiazolyl-, 5-metyl-4-imidazolyl-, 5-brom-4-imidazolyl-, 3-brom-2-pyridyl-, 3-klor-2-pyridyl-, 3-metoksy-2-pyridyl- eller 3-hydroksy-2-pyridyl-ring.
Fortrinnsvis er m 1 og n 2, og forbindelser hvor Y er svovel eller metylen foretrekkes også. Det foretrekkes særlig at Y er svovel.
Med betegnelsen "lavere alkyl" skal her forstås en alkylgruppe inneholdende fra 1. til 4 karbonatomer, og med betegnelsen "lavere alkoksy" skal forstås en alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.
Forbindelsene med Formel 1 er vist og beskrevet som amidinomaursyre- og amidinosulfinsyre-derivater. Disse forbindelser kan også representeres ved mange, tautomere strukturer. Forbindelser hvor Q er S02H kan også betegnes som tiouristoff-S, S-dioksyder..
Også visse av de heterocykliske ringer betegnet med Het kan eksistere i flere tautomere former, og det skal forstås at alle disse alternative representasjoner omfattes av oppfinnelsen.
Hydrater av forbindelser med Formel 1 og farmasøytisk godtagbare hydratiserte salter av forbindelser med Formel 1 fremstilles også i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelser med Formel 1 hvor Q er -CC^H, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel 2, hvor R er som angitt under Formel 1 og R ér hydrogen eller en syrebeskyttende gruppe . så som lavere alkyl eller benzyl, behandles med et amin med Formel 3, hvor Het, m, Y og n er som angitt under Formel 1, og når R"<*>" er forskjellig fra hydrogen, fjernes den syrebeskyttende gruppe.
Fortrinnsvis er R hydrogen. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel så som en lavere alkohol eller vann. Reaksjonshastigheten kanøkes ved tilsetning av et oksyd eller et salt av et tungmetall til reaksjonsblandingen. Foretrukne oksyder av tungmetaller er triblytetroksyd, kvikksølv(II)-oksyd og bly(II)oksyd. Foretrukne salter av tungmetaller er salter av bly, kvikksølv og sølv, og oppløselige salter så som blyacetat, blynitrat og sølvnitrat foretrekkes særlig. Fortrinnsvis fjernes den syrebeskyttende gruppe R"<*>" under sure betingelser. Ved en alternativ fremgangsmåte er det ikke nødvendig å isolere forbindelsen med Formel 2, men den kan dannes in situ ved at enten behandles en tiooksamat-ester med et amin RNH2/eller kaliumtiooksamat behandles med et amin RNH2, hvorefter sur-gjøring foretas.
Forbindelser med Formel 1 hvor Q er -C02H, kan alternativt fremstilles ved at en forbindelse med Formel 4
hvor R er som angitt under Formel 1, R er hydrogen eller en syrebeskyttende gruppe så som lavere alkyl, og R 2er lavere alkyl, behandles med et amin med Formel 3, og når R"*" er forskjellig fra hydrogen, fjernes den syrebeskyttende gruppe. Denne "omsetning
utføres fortrinnsvis i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller acetonitril. Fortrinnsvis fjernes den syrebeskyttende gruppe R under sure betingelser. Forbindelsene med Formel 4 kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser med Formel 2, f.eks. ved behandling med alkylhalogenid eller -sulfat.
Tiooksamidsyrederivater med formelen
Het(CH-) -Y-(CH0) -NH-CSCO-H kan fremstilles ved å behandle et
2. m2. n 2
amin med Formel 3 med kaliumtiooksamat og derefter å foreta surgjøring.
Forbindelser med Formel 1 hvor Q er -SC^H, kan fremstilles ved at et tiourinstoff med Formel 5:
hvor Het, m, Y, n og R er som angitt under Formel 1, behandles med hydrogenperoksyd. Fortrinnsvis foretas denne omsetning
under nøytrale betingelser ved en temperatur i området -5 til +10°C
i et oppløsningsmiddel så som en lavere alkohol.
Fremstilling av aminer med Formel 3 er beskrevet i britiske patenter 1307539, 1338169, 1395929 og 1397436 og i våre britiske patentansøkninger 6153/73, 49257/73 og 31970/75.
Tiourinstoffer med Formel 5 er beskrevet og krevet beskyttet bl.a. i britiske patenter 1307539, 1388169 og 1395929
og våre britiske patentansøkninger 6153/73, 33428/73, 49257/73, 31970/75 og 31969/75.
Histamin H2~antagonist-virkningen av forbindelsene med Formel 1 fremgår av hemningen av histamin-stimulert utskillelse
av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i doser på fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst. Farmasøytiske preparater som er nyttige som histamin ^"antagonister, kan fremstilles ved at en forbindelse med Formel 1 i baseform eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar
syre, blandes med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
N- [ 2- ( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinomaursyre
Triblytetroksyd (43 g) ble satt til en oppløsning av tiooksamidsyre (4,9 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (8,0 g) i metanol (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og filtrert for å fjerne blyforbindelsene. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi, og spor av for-urensninger ble fjernet ved kokning i acetonitril. Oppløsning av det faste stoff i metanol og utfelning med eter ga N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]amidinomaursyre-hemieterat, sm.p. 174-176° (spaltning).
(CgH14N402S.1/2[(C2H5)20] krever: C 47,3, H 6,8, N 20,1, S 11,5%,
funnet: C 47,2, H 6,8, N 20,3, S 11,3%).
E ksempel 2
N- metyl- N'-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinomaursyre-hydroklorid
Triblytetroksyd (50 g) ble satt til en oppløsning av N-metyl-tiooksamidsyre (4,7 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (6,0 g) i vann (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og derefter filtrert. Filtratet ble ført ned gjennom en kolonne av "Amberlite" IRC-50, og produktet ble eluert med vann surgjort til pH 3 med saltsyre. Vannet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert
to ganger fra metanol for å gi tittelproduktet (0,7 g),
sm.p. 158-159° (spaltning).
Eksempel 3
N- metyl- N'-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinosulfinsyre
N-metyl-N'-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl]-tiourinstoff (2,93 g) ble omrørt i metanol (12 ml) med avkjøling i et isbad. 30% hydrogenperoksyd (2,72 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter for å gi en klar oppløsning som ble lagret natten over ved 0° for å gi et hvitt, krystallinsk, fast stoff som ble frafiltrert og tørret for å gi tittelproduktet,
sm.p. 120-121°. C9H16<N>4°2<S>2 krever: c 39'!'H 5,8, N 20/3, S 23,2%,
funnet: C 39,0, H 5,8, N 20,0, S 22,8%).
Eksempel 4
N, N'- bis-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etyl] amidinomaursyre
2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin settes til en oppløsning av kaliumtiooksamat i vann. Efter 2 timer ved romtemperatur surgjøres oppløsningen med saltsyre for å gi N-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]tiooksamidsyre. Denne omsettes derefter med 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin<p>g triblytetroksyd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 for å gi N,N'-bis-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etyl]amidino-maursyre.
Eksempel 5
N- [ 2- ( 2- tiazolylmetyltio) etyl] amidinomaursyre
Anvendelse av 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ga tittelforbindelsen, sm.p. 152-154°
(C8<H>11<N>3°2<S>2 krever: c 39'2'. H 4'5'N 17,1, S 26,1%,
funnet: C 39,2, H.4,5,. N 17,2, S 26,0%).
Eksempel 6
N- metyl- N'-[ 2-( 2- tiazolylmetyltio) etyl] amidinomaursyre-hydroklorid
Anvendelse av 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 fører til dannelse av tittelforbindelsen.
Claims (2)
1." Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor Het er en nitrogenholdig, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring så som imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, triazol eller tiadiazol, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, hydroksy, trifluormetyi, hydroksymetyl eller amino;
m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4;
Y er svovel, metylen eller oksygen;
R er hydrogen, lavere alkyl eller Het-(CH2)m_Y-(CH2) - hvor Het, m, n og Y er som angitt ovenfor; og
Q er~ C02 H eller -S02 H, karakterisert ved at.(a) når det ønskes forbindelser hvor Q er C02 H, behandles en
forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen eller en syrebeskyttende gruppe, med et amin med
formelen Het(CH„) Y(CH~) NH„, og når R <1> er forskjellig
2m2n2'^ J ^ fra hydrogen fjernes den syrebeskyttende gruppe, eller en
forbindelse med formelen
2
hvor R er lavere alkyl og R er hydrogen eller en syrebeskyttende gruppe, behandles med et amin med formelen Het(CH0) Y(CH~) NH~, ^ m 2 n 2 og når R er forskjellig fra hydrogen, fjernes den syrebeskyttende gruppe R , eller
(b) når detø nskes forbindelser hvor Q er S02 H, behandles et tiourinstoff med formelen Het(CH2 n) m Y(CH~2 ) nNHCSNHR med hydrogenperoksyd.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 fd r fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor Het er en imidazol-, pyridin-, tiazol-, isotiazol- eller tiadiazol-ring, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, halogen eller hydroksy; m er 0, 1 eller 2, og
n er 2 eller 3, forutsatt at summen av m og n er 3 eller 4;
Y er svovel, metylen eller oksygen; R er hydrogen, lavere alkyl eller Het-(CH0) Y(CH» ) - hvor Het, m, n og Y er som ovenfor 2 m 2 n 3
angitt; og Q er -C02 H eller -S02 H, karakterisert ved at(a) når detø nskes forbindelser hvor Q er C02 H, behandles en tiooksamidsyre med formelen
med et amin med formelen Het(CH„) Y(CH„)NH„ 2 m 2 2 og et tungmetalloksyd, eller
(b) når det ønskes forbindelser hvor Q er S02 H, behandles
et tiourinstoff med formelen Het(CH„) Y(CH„) NHCSNHR 2 m 2 n med hydrogenperoksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9750/76A GB1574214A (en) | 1976-03-11 | 1976-03-11 | Amidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770854L true NO770854L (no) | 1977-09-13 |
Family
ID=9878056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770854A NO770854L (no) | 1976-03-11 | 1977-03-10 | Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4118502A (no) |
| JP (1) | JPS52136170A (no) |
| AR (2) | AR218242A1 (no) |
| AT (1) | AT358576B (no) |
| AU (1) | AU506146B2 (no) |
| BE (1) | BE852324A (no) |
| CA (1) | CA1075700A (no) |
| CS (1) | CS196352B2 (no) |
| DD (1) | DD128616A5 (no) |
| DE (1) | DE2710326A1 (no) |
| DK (1) | DK96477A (no) |
| ES (1) | ES456735A1 (no) |
| FI (1) | FI770736A (no) |
| FR (1) | FR2343730A1 (no) |
| GB (1) | GB1574214A (no) |
| GR (1) | GR62562B (no) |
| HU (1) | HU176611B (no) |
| IE (1) | IE44786B1 (no) |
| IL (1) | IL51530A (no) |
| IN (1) | IN147036B (no) |
| IT (1) | IT1075494B (no) |
| LU (1) | LU76930A1 (no) |
| MW (1) | MW977A1 (no) |
| NL (1) | NL7702533A (no) |
| NO (1) | NO770854L (no) |
| NZ (1) | NZ183396A (no) |
| OA (1) | OA05595A (no) |
| PL (1) | PL105620B1 (no) |
| PT (1) | PT66255B (no) |
| RO (1) | RO73006A (no) |
| SE (1) | SE7702771L (no) |
| SU (2) | SU814274A3 (no) |
| ZA (1) | ZA771018B (no) |
| ZM (1) | ZM2677A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210658A (en) * | 1977-09-08 | 1980-07-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Amidinosulphonic acid derivatives |
| DE2963363D1 (en) | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| IL57415A (en) * | 1978-05-30 | 1984-08-31 | Smith Kline French Lab | Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282213A (en) * | 1978-06-06 | 1981-08-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Amidino and guanidino phosphonates |
| US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
| IT8020734A0 (it) * | 1980-03-18 | 1980-03-18 | Turconi Franco | Quadrata (2 aminoetil)-tiometilderivati del 4-metil-5 aperta par.chiusa par. quadrata-imidazolo adattivita' terapeutica. |
| US4382090A (en) * | 1980-10-02 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
| US5399706A (en) * | 1993-03-02 | 1995-03-21 | H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. | Imidazolidinone diamine and derivatives thereof |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| US3808336A (en) * | 1970-06-25 | 1974-04-30 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives |
| US3734924A (en) * | 1970-10-14 | 1973-05-22 | Smith Kline French Lab | Carboxamidines |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1421999A (en) | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| US4056620A (en) * | 1973-02-08 | 1977-11-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Sulphoxides |
| US4046907A (en) * | 1973-05-17 | 1977-09-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazole alkylaminoethylene compounds |
| US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| US4140783A (en) * | 1976-05-24 | 1979-02-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Isothiazole and isoxazole sulphoxides |
| GB1602458A (en) | 1977-05-05 | 1981-11-11 | Smith Kline French Lab | Bisamidines as histamine h2-antagonists |
-
1976
- 1976-03-11 GB GB9750/76A patent/GB1574214A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-01 MW MW9/77A patent/MW977A1/xx unknown
- 1977-02-19 IN IN249/CAL/77A patent/IN147036B/en unknown
- 1977-02-21 NZ NZ183396A patent/NZ183396A/xx unknown
- 1977-02-21 ZA ZA00771018A patent/ZA771018B/xx unknown
- 1977-02-24 IL IL51530A patent/IL51530A/xx unknown
- 1977-03-01 GR GR52885A patent/GR62562B/el unknown
- 1977-03-01 PT PT66255A patent/PT66255B/pt unknown
- 1977-03-02 US US05/773,590 patent/US4118502A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-04 CA CA273,246A patent/CA1075700A/en not_active Expired
- 1977-03-04 DK DK96477A patent/DK96477A/da unknown
- 1977-03-07 IT IT21018/77A patent/IT1075494B/it active
- 1977-03-07 FR FR7706594A patent/FR2343730A1/fr active Granted
- 1977-03-08 AT AT154177A patent/AT358576B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-08 FI FI770736A patent/FI770736A/fi unknown
- 1977-03-08 ZM ZM26/77A patent/ZM2677A1/xx unknown
- 1977-03-09 NL NL7702533A patent/NL7702533A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-09 RO RO7789634A patent/RO73006A/ro unknown
- 1977-03-09 DE DE19772710326 patent/DE2710326A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-09 DD DD7700197753A patent/DD128616A5/xx unknown
- 1977-03-10 HU HU77SI1563A patent/HU176611B/hu unknown
- 1977-03-10 AU AU23155/77A patent/AU506146B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 BE BE175676A patent/BE852324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 PL PL1977196568A patent/PL105620B1/pl unknown
- 1977-03-10 LU LU76930A patent/LU76930A1/xx unknown
- 1977-03-10 NO NO770854A patent/NO770854L/no unknown
- 1977-03-10 JP JP2688377A patent/JPS52136170A/ja active Pending
- 1977-03-10 CS CS771613A patent/CS196352B2/cs unknown
- 1977-03-11 IE IE539/77A patent/IE44786B1/en unknown
- 1977-03-11 AR AR266827A patent/AR218242A1/es active
- 1977-03-11 SE SE7702771A patent/SE7702771L/xx unknown
- 1977-03-11 SU SU772460625A patent/SU814274A3/ru active
- 1977-03-11 ES ES456735A patent/ES456735A1/es not_active Expired
- 1977-03-11 OA OA56097A patent/OA05595A/xx unknown
-
1978
- 1978-11-10 AR AR274409A patent/AR219955A1/es active
-
1979
- 1979-01-05 SU SU792705004A patent/SU731896A3/ru active
- 1979-08-10 US US06/065,478 patent/US4308275A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-10 US US06/291,196 patent/US4395419A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-03-07 US US06/472,434 patent/US4438127A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1263114A (en) | Derivatives of 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1- dioxides as histamine h2-antagonists | |
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| IL97565A (en) | Processes for the preparation of 2-chloro-5-) chloromethyl or aminomethyl (thiazole and aminomethylthiazole salts | |
| USRE29668E (en) | Glycineamides | |
| NO770854L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister | |
| PL118387B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thiadiazole | |
| CA1053242A (en) | Heterocyclic guanidine derivatives | |
| KR100707320B1 (ko) | 신규 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 제약 조성물 | |
| NO762661L (no) | ||
| WO2001064675A1 (en) | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| CA1164876A (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| US4728655A (en) | Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| GB2125404A (en) | Thiazole derivatives | |
| NO762660L (no) | ||
| CA1190547A (en) | N-thiazolylmethyl thioalkyl - n1-alkenyl (or alkynyl) and related compounds | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
| US4189488A (en) | Amidinoformic and amidinosulphinic acids | |
| US4501747A (en) | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| CA2144545A1 (en) | Novel condensed thiazole derivative, production process thereof and pharmaceutical composition thereof | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| NO851219L (no) | Sulfamoylguanidinderivater. |