CS196352B2 - Process for preparing derivatives of amidinformic acid - Google Patents

Description

(45) Vydáno 15 03 83

	DURANT GRAHAM JOHN, '
(72) . Autor vynálezu	GÁNELLIN GHARON ROBIN, WELWYN GARDEN CITY a YOUNG RODNÉY CHRISTOPHER, BENGEO (Velká Británie) -
(73) Majitel patentu	SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED MUNDELLS, WELWYN GARDEN CITY (Velká Británie)

(54) Způsob přípravy derivátů amidinmravenčí kyseliny

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů amMinmravénčí kyseliny, které jsou vhodné pro· přípravu farmaceutických výrobků.

Mnohé fyziologicky aktivní látky vyvolávají své biologické působení vzájemnými působeními še specifickými látkami, známými jako receptory. Takovou látkou je histamin, který má četné biologické působení. Biologická působení histaminu, která jsou inhibována látkami zvanými obecně antihistaminika, jako jé například me.pyiramin, difenhydramin a chlorfeniramin, jsou zprostředkována Hi-receptory a látky s takovou aktivitou se zde označují jako· Hi-receptorové antagonisty histaminu. Jiná působení histaminu nejsou však inhibována Hi-receptorovými antagonisty histaminu a působení látek tohoto typu jsou inhibována sloučeninou zvanou burimamid a jsou zprostředkována receptory zvanými Hz-receptory histaminu. H2-receptory histaminu jsou· tedy definovány jako receptory histaminu, které nejsou blokovány mepyraminem, jsou však inhibovány burlmamidem. Sloučeniny, které blokují Hž-receptory histabinu, jsou označovány jako antagonisty Hi-receptoru histaminu.

Blokování H2-receptorů histaminu má význam při inhibici biologického působení histamiňu, které není inhibováno antagonisty Hi-receptoru histaminu. Antagonisty Нг-ге2 ceptoru histaminu jsou tudíž užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako· protizánětlivé prostředky a jako látky působící na- kardiovaskulární systém, například jako inhibitory .působení histaminu na krevní tlak. Při ošetřování určitých případů, například zánětů, a při· inhibování působení histaminu na krevní tlak, je užitečná kombinace Hi-receptoru а Нг-геceptoru antagoništů 'histaminu.

Sloučeniny, připravované způsobem.podle vynálezu, mají účinnost jako antagonisty Hz-réceptoiru histaminu a může se jich použít za podmínek, kdy jsou užitečné antagonisty Hz-receptoru histaminu.

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů amidinmravenčí kyseliny obecného· vzorce I .

. . ·. COOH /

Het—iCHe— S—CH2— CH2—NH—C

NR ' . = .·· dl kde znamená

Het imidazolový nebo thiazolový kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který je . vyznačen tím, že se - nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

S ·.

RNH—C—COOH , .(Π) kde R máshora uvedený význam, s aminem obecného vzorce III

Het—CHS—S—CH2—CH2—NH2 , ' . . ·(III) kde Het má shora' uvedený význam.

S výhodou se reakce provádí v polárním rozpouštědle, -jako je alkanol ' s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jako je voda.

Reakční rychlost se může zvýšit přidáním oxidu nebo soli těžkého kovu do· reakční směsi. Výhodnými oxidy těžkých kovů jsou kysličník olova PbjOá, kěysličník rtuťnatý a kysličník -olovnatý. Výhodnými solemi těžkých kovů jsou -soli olova, mltu-ti a stříbra - a rozpustné soli, jako· je octan olovnatý, dusičnan olovnatý, dusičnan stříbrný jsou -obzvláště výhodnými. Nebo· ' se také sloučenina obecného vzorce II nemusí izolovat -a může se vytvářet in sítu buď reakcí esteru thiooxamátu a· aminu obecného vzorce .

R—NH , kde R má shora uvedený význam, nebo reakcí thiooxamátu draselného S aminem- obecného vzorce . R—NHz , ' kde -R má shora uvedený význam, a -následným okyselením. ·

Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště vhodné - jako- inhibitory histaminem stimulované -sekre'ce žaludeční kyseliny.

Sletůčenimy - obecného vzorce I ' jsou znázorněny- a popsány jako deriváty amidinmraveričí 'kyseliny. 'Tyto -sloučeniny mohou mít také - různé tautomerní struktury. Také skupina symbolu' Het - může být -v různých tautomerních - formách a ' zdůrazňuje - se, - že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu - vynálezu. -Sloučeniny- obecného vzorce- I, připravené - způsobem podle vynálezu, mohou být také ve formě adičních: solí s kyselinami, - pro jednoduchost se - však vždy -pojednává- o sloučeninách obecného vzorce I, Do rozsahu vynálezu, také spadají hydráty sloučenin ' -obecného vzorce I a farmaceuticky 'vhodné -hydratované ' soli sloučenin -obecného -vzorce I.

'Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit zpracováním sloučenin obecného vzprce IV ; '

SR2 .

' JI

-'· - .· R-T-NH=C—COOH , . . (IV) kde R . má . význam -uvedený u ' obecného vzorce I -a . R·² znamená alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, . aminem' obecného -vzorce. III. S výhodou se tato reakce provádí v ' dipolárním aprotickém - rozpouštědle, jako je dimethylíormamid nebo acetonitril.

Sloučeniny -obecného vzorce IV se mohou připravit, alkylací odpovídajících -sloučenin obecného vzorce II, například reakcí s alkylhalogenidem nebo· s alkylsulfáteip.

Deriváty -thiooxamové kyseliny obecného vzorce

Het- CHz—s-CHz—CHz—CHz—NH— C —S—COOH se mohou připravit zpracováním aminu obecného -vzorce . Het—CHz—S—CH2—CH2—NHz , thiooxamátem draselným a následnýrp okyselením.

Sloučeniny obecného vzorce I blokují H2-receptory histaminu, to znamená, že ínhibují biologické - působení histaminu, které není inhibováno antagonisty Hi-receptoru histaminu, jako - je mepyramin, - je však - inhibováno -burimamidem. Například sloučeniny obecného- vzorce I, - připravené způsobem podle vynálezu, inhibují histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z promývaného žaludku s umělým vývodem krys anestetizovaných urethanem při intravenózní dávce -0,5 až 256 mii^i^t^c^m^lů na kg hmotnosti krysy. Aktivita sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, 'jakožto antagonistů H2--eceptoru histaminu, se demonstruje také - jejich schopností - inhibovat jiné působení -histaminu, které ' není zprostředkováno· Hureceptory - histaminu, Například inhibují působení - histaminu na izolovanou srdeční předsíň morčat a na izolovanou dělohu - krys.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené Způsobem podle - vynálezu, inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a sekreci ' stimulovanou pentagastrinem nebo potravou.

Kromě toho v běžných zkouškách, jako je měření krevního tlaku anestetizovaných koček, mohou sloučeniny obecného vzorce - I, připravené způsobem- podle -vynálezu, v dávkách 0,5 -až 25'6 - mikromolů/kg -při intravenózním - podání inhibovat vasodilatační působení histaminu.

Míra působení sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem - podle vynálezu, se ilustruje účinností -dávky způsobující 50% inhibici'· sekrece žaludeční kyseliny u- anestetizovaných krys a dávky -způsobující 50% inhibici histaminem - navozené tachykardie v izolované- srdeční' předsíni morčat -(v molární dávce menší než 10~⁴).

•Pro terapeutické -použití se farmakologicky -aktivní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, - normálně podávají -ve formě- farmaceutických přípravků -obsahujících jako· aktivní · složku nebo · jako důležitou ' aktivní ' složku alespoň jednu sloučeninu obecného· vzorce I v ' neutrální formě nebo· ve formě farmaceuticky vhodné adiční ' soli s. kyselinou a vhodný farmaceutický nosič této sloučeniny. Takové adiční soli .zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové,, bromovodíkové, jodovodíkové, sírové a maleinové a mohou se běžně připravovat z odpovídajících sloučenin obecného .vzorce I o · sobě známým způsobem, například -zpracováním sloučeniny kyselinou nebo .nižším alkanolem nebo použitím· ionexové ' pryskyřice k . vytvoření žádané ' soli buď přímo ’ z neutrální sloučeniny, nebo· z jiné adiční soli.

Vynález se také týká · farmaceutických přípravků obsahujících farmaceutický' nosič a sloučeninu obecného vzorce I nebo· její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Používaný farmaceutický nosič . může být buď pevný nebo kapalný. Jak-o' příklady pp-vných nosičů se uvádějí laktóza, bílá hlinka terra alba, sacharáza, . můstek, želatina,, agar, pektin, akacia, stearát Jiorócnatý, kyselina stearová· a podobné látky. Jako příklady kapalných nosičů se uvádějí sirup, podzemnicový olej, olivový .olej,· voda a podobné kapaliny.

Může se · používat nejrůznějších · farmaceutických forem. V případě použití pevného nosiče· mohou být · přípravky ve formě tablet, tvrdých žělatinových kapslí, · ve formě prášku nebo ve formě pelet. · · Množství pevného nosiče může kolísat v širokých mezích, s výhodou je však 25 až 300· mg. V případě použití kapalného· nosiče může být přípravek ve · formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo .ve formě sterilní vstřikovací kapaliny ' obsažené ' . například v ampuli, nebo· · v-e formě vodné nebo nevadné , kapalné suspenze.

Farmaceutické . přípravky se mohou připravovat · běžnými způsoby zahrnujícími míšení, granulaci, lisování nebo· rozpouštění složek v závislosti na formě konečného přípravku.

Aktivní složka je v přípravku obsažena v účinnémi množství k blokování Hz-receptorů histamiiju. · Přípravky se podávají orálně nebo· parenterálně.

S výhodou každá · dávkovači · jednotka obsahuje složku.v množství · 50 až 250 miligramů.

. Aktivní složka · se podává s výhodou jednou až šestkrát denně. · Denní dávka je s.výhodou 150 až 15'00 mg. , , •S výhodou se přípravky vyrábějí v dávkovači formě · vhodné · pro· žádaný způsob podávání, například jako tablety, kapsle, nebo· jako· krémy · nebo· masti pro místní použití. · x . Vynález objasňujj , následující příklady praktického provedení; teploty se míní ve °C.

Příklad · 1 .

N- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylíhio) ethyl]· amidinmravenčí kyselina

Kysí-LC-nlk olova PbsOá (43 g) se .přidá · do roztoku thiooxamové kyseliny (4,9 g) a 2-(S-methyi-á-imndazolylmethyLthioíethylaminu (8,0 g)· v methanolu · (200 ml). Směs · se míchá při teplotě místnosti po dobu· čtyř hodin a · zf iltruje se k odstranění . sloučenin olova. Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií a · stopy nečistot · sc · odstraní varem. v acetonitrilu. Rozpuštěním pevné látky v methanolu a přesrážením · etherem se získá hemietherát N-[2-(5-methy--4-imidázoly Imcthylthib) ethyl ] amidinmravenčí · kyseliny pte-plotě tání .174. až 176 °C (za rozkladu).

Pro· C9H17N4O2S 1/2. J (C2H5J2O] vypočteno:

47,3 % C, 6,8 % H, 20, 1 N, 11,5 · 0/0 S, nalezeno: '·

47,2 ·% C, ·6,8· % H, 20,3 % N, 11,3 % . S.

P ř í k 1 a d ,2 , ''

N-meťhyl-N‘-( . 2- (5-méthyl-4-imidazolylmethy líhlo) ethyl ] amidinmravenčí kyselina ve formě hydrochloridu.

Kysličník olova PbsOa (50 g) se přidá , do roztoku N-methylthiDGxamové kyseliny (4,7' gramu) · · a 2-(5-methyl-4-imídazolylmethylthlojeth^ylaminu· (6,0 g) ve vodě (150 ml). . Směs se· míchá při teplotě' místnosti po dobu dvou dní a pak se zfiltruje. Filtrát se prolije sloupcem Amberlitu IRC-50. (ionex) a produkt se eluuje vodou okyselenou ·na hodnotu pH 3 chlorovodíkovou kyselinou. Voda se odstraní za sníženého tlaku a zby- , tek · se překrystaluje dvakrát z methanolu, čímž se získá hydrochlorid N-methyl-N‘-[2- (5-met^lhhl-4-imidazolylmethyllhio) ethyl ] amidinmravenčí kyseliny (0,7 g) o teplotě •tání 158 až 159 °C (za rozkladu).·

Pro · C9H16N4O2S2 ' vypočteno:

39,1 % C, 5,8 % H, 20,3 % N, 23,2 % S, r. ale Ζ'θΏ. o·* ·, 39,0 %’ C, 5,8 % H, · 20,0 % N, 22,8 % S.

Přík1 ad 3

N,N‘4biS4(ι2-('5-methyl-4-imidzoDlylmethylthio) ethyl Amidinmravenčí' kyselina .12- (.'5-:me't·hyl-4-imildaz о!у1теГЬу lihlo) ethylamto se · přidá do roztoku thiDDxzmátu . · 7 .· draselného ve vodě. Po dvou hodinách ’ .při teplotě místnosti se roztok okyselí chlorovodíkovou kyselinou, čímž se získá · N-[ 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio] ethylaminojthiooxamová kyselina. Tato· kyselina se pak nechá reagovat s 2-(5-methyl-4-imidazolylmi!hylthio jethylaminem a s · kysličníkem olova PbsO4 způsobem popsaným v .příkladu 2, čímž· se ·získá N,N‘-bis-[2-(5-meehyl' -4--midazolylmethylthio Jethyl ] amidinmravenčí kyselina.

Příklad · 4.

N- [ 2- [2rthiazolylmethy lthio ] ethyl ] -amidinmravenčí kyselina'

Použitím · 2- (2-thi'azolylmethy lthio Jethylaminu místo 2-(5-met^t^yd'4^'im^i^c^í^:^O'lylmethylthio Jethylaminu při způsobu popsaném v příkladu 1 se získá N-[2-(2-thiazolylmethylthio Jethyl] amidinmravenčí kyselina . o teplotě tání 152 až 154 °Č. '

Pro 'CaHiiNsOhSz vypočteno:

39,2 o/o c, 4,5 % H, .17,1 % N, 26,1 % S, nalezeno*

39,2 o/o · C, 4,5' o/o. H,· 17,2 % N, 26,0 %S.

Příklad 5

Hydrochlorid N-methyl-N¹- [ 2- (5-methyl-4--mldazoly lmethylthlojethyl ] amidinmravenčí kyseliny:

Použitími 2- (2-^,^hiazoly]^i^(^1thylthio]ethylaminu místo 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio Jethylaminu · při způsobu popsaném v příkladu 2 se získá .hydrochlorid N-methyl-N‘-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyl ] amidinmravenčí kyseliny.

P ř í· k 1 a d · 6 .

Použitím:

a) .

‘ 2-(2-imidazoly lmethy lthio) éthylaminu,

b)

2- (4-imidazoly lmethy lthio Jethylaminu,

c)

2- (5-·brom-4--midazólylmelhylthio) -ethyl-, aminu,

d)

2- (‘5-trifluoI'methyl-4-imidazoiyimlthylthio Jethylaminu,

θ) ’ 2-(5-hydrQxymethyl-4-imld'azolylmethylthiojethylaminu,

f]

2- (.2-pyridylmethy lthio) éthylaminu,

g) ·.' ' '

2- (3-methyl-2-pyridyl,methy lthio· Jethylaminu, ' h) . .?

2- (3-methoxy-2-pyr idylmethylthioj ethylaminu,.

i).

2- (3^chlor-2-pyridy lmethy lthio] éthylaminu,

í)

2- (3-amino-2-pyridylmethy lthio) éthylaminu,

k) . '

2-· (3-hy droxy-2-pyгidrlmethylthio J ethylamlnu,

l) . ·.

2- (3^-i^<^íí^í^i^:^(^1i^1í^^11^i^11^]^í^^o) éthylaminu,

m)

2-· [ 4-brom-3--sothiazoly l.methy lthio J ethylaminu,

n) · ‘,

2- [ 3 - (1,2,5) -thiadiazoly lmethylthlo] ethylaminu,

o).

2- [ á-chlor-S-J 1,2,5] -fihiadiazolylmethylthio Jethylaminu,'.

P)

2- [S-amino·^- {1,3,4 J -thiadiazoly lmethylthio Jethylaminu, místo 2- (5-methrl-4-imidazolylmet^,hyithio ] 'éthylaminu při způsobu popsaném v příkla du 1 · · se získá:

a] ’ ,

N- [ 2- (2-imldazoly lmethy lthio Jethyl ] amidinmravenčí kyselina,

b] · N - [ 2- (4-imtdSzolr lmethy lthio] ethyl ] - •amiddnmraveničí kyselina,

c] ' .

N- [ 2- (5-brom-4-imídszolylmethy lthio ] ethyl]amidinmravenčí kyselina,

d] .

N-J2- [5-trif luormethyl-4-imidazoly lmethylthio Jethyl] amidinmrawnčí· kyselina,

e] ' N- [2--5-hhrilr.ox’ymethyl·-4-i'midazolyl·methyl· ^io^lhy!] amidinmravenčí · ' kyselina,

f] '

N-[2- ( 2-pyridy lmethy lthio Jethyl] amidinmravenčí kyselina, , '

190352

g)

N- (2- (3-methyl-2-pyridylmethylthio.) ethyl ] amidinmiravenčí kyselina,

h)

N- [2- (3-methoxy-2-pyridylmethylthio) ethyl ] amidinmravenčí kyselina,

i)

N- ( 2- (3-chlor-2-pyridylmeťhy lthio) e thy 1 ] amidínmrávenčí kyselina,

j)

N- [ 2- (3 •amíno-2-pyridylmethy lthio) ethyl ] amidininravenčí kyselina,

k)

N- [ 2- (3-hydroxy-2-pyridylme.thylthlo) ethyl ] amidinmravenčí kyselina, z

l) ·.

N- [2- (3-isothiažolylmethy lthio) ethyl] amidinmravenčí kyselina,

m) N-[2-(4-brom-3-isothiázolylmethylthio)ethyl] amidinmravenčí kyselina,

N-( 2,3-(/l,2_>5/dhiadiazolylmethy lthio) ethyl ] amldinmraveůčí kyselina,

o) N-[i2-(4-chIor-3-/l,2,57-thiadiazolylmethylthio Jethyl] amidinmravenčí kyselina,

P)

N-[ 2-(5-aminO-2-/l,3,4/-thiadiazolylmethylthio jethyl] amidinmravenčí kyselina.

Použitím shora uvedených aminů místo 2- (5-methy 1-4-imidazolylmethy lthio) ethylaminu při způsobu popsaném v příkladu 2 a 4 se získají odpovídající N-methyl-N‘-[2-(heterocyklomethylthió)ethyl) amidinmravenčí kyseliny a N,N‘-bis-[2-(heterocyklometihylthio) ethyl ] amidinmr ávenčí kyseliny.

Příklad 7

i)

Reakcí ?-0hlor-3-hitropyridliíu s diethylesterem kyseliny 2-(2-kyanethyl)maIonové a s naťriumhydridem v tetrahydrofuranu se získá 1- (3-nitro-2-pyridyl) -1,1-bis- (karbethoxyjbuityronitril o teplotě tání 93,5 až 94,5 °C, který poskytuje po· alkalické hydrolýze a po okyselení 2- (3-kyanopropyl)-3-nitropyridinhydrochlorid o· teploitě tání 142 až 145,5 ^QC. Redukcí vodíkem a paládiem na uhlí se získá 3-amino-2-(3-kyanopropyl)pyridln a jeho zpracováním dusitanem sodným a kyselinou sírovou a následujícím zahříváním se získá 2- (3-kyanopropyl) -3-hydr oxypyridin. Methylácí methyljodldem a natriummethoxidem v dimethylsulfoxidu a následnou re dukcí lithiumaluminiumhydridem se získá

4- (3-methoxy-(2-pyřidyl) butylamin. Redukcí

3- amino-2- (3-kyanopropyl )-3-hydroxypyridinu lithiumaluminiumhydridem se získá

4- (3-amino-2-pyridyl) butylamin, Diazotizací 4- (3-amino-2-pyridyl) butylaminu při hodnotě pH 1 a zpracováním chloridem mědným nebo bromidem· mědným se získá 4-(3-c'hlor-2-pyridyl) butylamin a 4-(3-brom-2-pyridyl) butylamin.

ii) . ·

Jestliže se použije:

a) 4-(4-imidazolyl)butylaminu,

b) 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butylaminu,

c) 4- (3-chlor-2-pyridyl) butylaminu,

d) 4- (3-brom-2-pyridyl)butylaminu,

e) 4- (3-amino-2-pyridyl) butylaminu místo 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylaniinu při způsobu popsaném v příkladu 1, získá se: ,

a)

N- [ 4- (4-imidazolyl) butyl ] amidinmravenčí kyselina,

b)

N- [ 4- (3-methoxy-2-pyridyl) butyl) amidinmravenčí kyselina,

c)

N- [ 4- (3-chlor-2-pyridy 1) butyl ] amidinmravenčí kyselina,

d)

N- [ 4- (3-brom-2-pyridyl) butyl] amidinmravenčí kyselina, . e)

N- [ 4- (3-amino-2-pyridy 1) butyl ] amidinmravenčí kyselina.

Příklad 0

Použitím:

a) 2-(2-( 2-imidazolyl) ethylthio]ethylaminu,

b) 3-(4-i.midazolylmethylthio)propylaminu,

c) 3-(2-imidazolylthio)propylaminu,

d) 3- (2-pyridylthio jprópylaminu,

e) 3-(2-thi’azolylthio)propýlaminu,

f) 5- (4-imidazolyl Jpentylaminu místo 2-(5-meťhyl-4-imidazolylmethylťhiojethylaminu při způsobu popsaném v příkladu 1-se získá:

a)

N- (2- (2-/2-imi.dazolyl/ethylthlo) ethyl] amidinmravenčí kyselina,

b)

N- ['3-(4-imidazolyÍmethylthioj propyl]amidinmrav.enčí kyselina,

c) '

N- [ 3- (2-pyridylthio )propy 1] amidinmravenčí kyselina,

198 3 52

d)

Ν-['3-· (2--thiazolylthio jpropyl] amidinmravenčí kyselina a .

. e)

N-[5- (4-imidazolyl) pentyl] amidinmr a věnčí

kyselina. Příklad 9. _	.,ζ.τς «УЖГ. wxsž-'·: V»··'“'· ·
Složky _________________	MnožsM
N-['2-(5-methyl-4-imidazolylm-ethyl·	’ .7 ’
thio·) ethyl]amidinmravenčí ’ ,
kyselina	1-50- mg
sacharóza	75 m(g
škrob .	25 mg
mastek	5 mg
stearová kyselina	2 mg.

Složky se prošijí, promíchají a plní se· do tvrdých želatinových kapsli. .

Příklad 10

Složky . Množství

N-methyl-N‘-[2-(5-methyl-4-.

im-idaz-oly lmettiy lthio) ethyl ] amídinmravenčí kyseliny.

ve formě hydrochloridu 200 mg laktóza ' 100. mg.

.....- ·

Složky se prošijí, promíchají a plní se do tvrdých želatinových kapslí.

Podobně se mohou zpracovávat na farmaceutické přípravky ostatní sloučeniny obecného vzorce I způsobem podlé příkladů: 9 a 10. Farmaceutické přípravky se. podávají ošetřovanému živočichovi v dávkách k blokování H2-receptorů histaminu.

' PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

1. Způsob přípravy derivátů amidinmravenčí kyseliny obecného· vzorce I ' . COOH • / '

   Het—CH2—S—CH2—GH2—NH—C (I) kde znamená

   Het imidazolový- nebo . thiazolový kruh substituovaný popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ''

   R . atom vodíku nebo- alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, .že se nechá reagovat slou čenina obecného vzorce II

   S.

   - - ».· .·. . ·.· R—NH—C-r-COOH , .

   .·.··(II] > kde R má shora uvedený význam, s aminem obecného- vzorce III.

   Het—CHz—S—CHž—CH2—NH2

   ..· ' . . ''(Щ) kde Het má shora uvedený . význam.

   Severografía, я. p.' závod 7, Moit