LU84484A1 - 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitudes - Google Patents

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Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D’UNE DEMANDE
DE
BREVET DE PERFECTIONNEMENT AU
i BREVET D’INVENTION
|
FORMÉE PAR
i BRISTOL-MYERS COMPANY
l — — I — — | i pour j 1-Oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitués.
Le burimamide (Ha) a été le premier antagoniste des récepteurs Eg qui se soit révélé cliniquement efficace.
Il inhibe la sécrétion gastrique chez l'homme et les ani- maux, mais son absorption après administration par voie i
orale est médiocre- P
/*
K I II
il. JL ; ® ^CHgZCHgCHgBH-C-BHGHs lia; E^H, Z=CHp, X=S burimamide •r ^
Ilb; 3^=CH^, Z=S, X=S métiamide Ile; K^=CH^, Z=S, X=NCN cimétidine
Le méthiamide (Ilb),qui est un antagoniste des récepteurs Hg évalué ultérieurement, est plus puissant que le burima-mide et est actif en administration par voie orale chez l'homme. Toutefois, son intérêt clinique est limité en raison de sa toxicité (agranulocytose). La cimétidine (Ile) est im antagoniste des récepteurs Hg aussi efficace que le métiamide mais ne suscite pas d’agranulocytose et a récemment été mis en vente comme médicament contre les ulcères. La demi-vie de la cimétidine est relativement brève, de sorte que ce composé doit être administré plusieurs fois par jour en doses de 200 à 3^0 mg présentées i sous forme de comprimés. Il serait donc intéressant de disposer de médicaments contre les ulcères qui aient une activité plus durable et/ou qui soient plus puissants que la cimétidine.
La présente invention concerne des antagonistes des récepteurs Hg de l'histamine qui sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique acide chez l’homme et les animaux, qui sont utiles pour le traitement de " l'ulcère peptique et qui répondent à la formule: <«p
U K
X, 1 où p représente 1 ou 2; - 2 - i / K1 représente un radical hydroxyle ou NE2!^; B2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle (inf érieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl (inf érieur) alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieur) -alkyle(inf érieur), aminoalkyle(inférieur) , alkyl(inférieur)-aminoalkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inf é-rieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle(inférieur), mo^pholinoalkyle (inf érieur) pipérazinoalkyle,( inf érieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur), amidino, alkyl(inférieur)-amidino, A'-ÎCHg) »Z'ÎCÏÏg) phényle, phénylalkyle(inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle (inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis . indépendamment parmi les radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle, alkoxy(inférieur) et atomes d'halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, trifluorométhyle et dialkyl (inf érieur)amino, avec la restriction que E2 et E^ ne peuvent représenter tous deux ' des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitués , amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl(inférieur)-amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, 2 alkyl (inf érieur)amidino ou A'-ÎCHg)^» Z' (CB^)^-* ; ou bien E - et E^ peuvent représenter ensemble un radical -Ci^CEgXtCHg)^-; ! r représente 1, 2 ou 3; -» X représente un radical méthylène, un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical E-E^ avec la restriction que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; E1*- représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle - 3 - (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur)ou benzoyle; m et m ' représentent chacun indépendamment O, 2 ou 2; " n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou 1*; Z et Z* représentent chacun indépendamment un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, îuryle, thiényle ou pyridyle , étant entendu que A et A' peuvent comprendre indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxy-le, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), I EHE** > -(Cïï2) ü=cy et -(CH2)qIÏK5B6 , et le second substituant étant choisi parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur); k
q représente O, 1, 2, 3, 5 ou 6, chaque radical B
. étant indépendamment tel que défini ci-dessus ou bien les k deux radicaux B formant ensemble un radical ethylene, et 5 6 B' et E représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle (inférieur), alkynyle (inférieur), cycloalkyle (inf érieur) ou phényle, 5 6 avec la restriction que B^ et E ne peuvent représenter “ tous deux des radicaux cycloalkyle (inférieur) ou phényle; 5 6 ou bien B et E pris ensemble avec l'atome d'azote auquel * ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipêridino, méthylpipéridino, N-méthylpipéra-zino ou homopipéridino; de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement accep- - 4 - table, hydrate, eolvate ou K-oxyde d'un tel composé.
La présente invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formule I et des intermédiaires pour la préparation des composés de formule I.
la présente invention a poux objet toutes les formes tautomères, isomères géométriques, isomères optiques et formes zwitterioniques possibles des composés de formule I, outre leurs mélanges. Aux fins de l'invention, par "radicaux alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et alkylthio (inférieur)", il convient d'entendre de manière générale des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et alkylthio en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone. Le préférence, ces radicaux comptent 1 à 8 atomes de carbone et plus avantageusement I â 6 atomes de carbone. Par "sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques", il convient d'entendre non seulement les sels d'addition d'acides, mais aussi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux. les composés de formule I se sont révélés former des sels métalliques comme des sels de potassium, de sodium et de calcium.
II est à envisager que ces sels soient formés par déplacement d’un proton du radical hydroxyle (lorsque H*" représente un radical hydroxyle) ou de l'un des atomes d'azote adjacent du cycle de thiadiazole, mais cette hypothèse j n'est nullement limitative pour l'invention.
Dans les composés de formule I, A et A' représentent de préférence indépendamment des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxa-* diazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éventuellement substitués. Avec une préférence spéciale, A et A' représentent indépendamment des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éven- - 5 - tuellement substitués. Des .radicaux A et A' particulièrement préférés sont des radicaux thiazolyle guanidino-substitués, furyle dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur)- substitués (et spécialement diméthylaminométhyl e-substitués), imidazolyle al%le( inférieur)-substitué s (et spécialement méthyle-substitués), thiazolyle dialkyl(inf érieur)-aminoalkyle(inférieur)-substitués (et spécialement diméthyl-aminométhyle-substitués), phényle dialkyl (inférieur) amino-alkyle(inférieur)-subètitués (et spécialement'diméthylamino-méthyle-substitués) et thiényle dialkyl(inferieur)amino-alkyle(infêrieur)-substitués (et spécialement diméthylamino-méthyle-substitués).
Il est préférable que m représente zéro ou 1 et que n représente 2 ou 3· De préférence, Σ représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène (et le plus avantageusement un atome de soufre ou d’oxygène). représente de préférence un radical DE2!*3 où E2 et E3 représentent de préférence chacun indépendamment vin atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou A’-(CH2)m,Z’(CHg)^,-. Dans des formes de réalisation particulièrement préférées, E2 et E3 représentent tous deux des atomes d’hydrogène ou radicaux méthyle. Dans d'autres formes de réalisation particulièrement préférées, E2 représente un atome d’hydrogène et E? représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) (spécialement méthyle, éthyle ou propyle), , alkényle (inférieur) (spécialement 2-propényle), alkynyle (inférieur) (spécialement 2-propynyle) ou A’-(CH2)m,Z’(CHg)^,” * où m' représente de préférence zéro ou 1 et n' représente de préférence 2 ou 3, Z' représente de préférence un atome d'oxygène ou de soufre et A’ représente de préférence un radical thiazolyle, phényle ou furyle substitué (et spécia- i - 6 - lernent thiazolyle guanidino-substitué ou phényle ou furyle diméthylaminométhyle-substitué).
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés, de préférence à partir d'un composé de formule: * <s%
lï E
M
B? V
η où R' représente un radical facile à éliminer, comme un atome d'halogène ou un radical phénoxy, phénoxy substitué, phénylthio, ph.enylth.io substitué, alkoxy, alkylthio etc.
Des radicaux éliminables appropriés sont connus du spé- η cialiste. De préférence, R représente un radical alkoxy (inférieur) (spécialement méthoxy).
Préparation des composés de départ
Les composés de départ de formule II où p repré- n sente 2 et chaque R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou éthoxy sont connus et leur préparation est décrite dans J. Qrg. Chem. 40, 2743 (1975)- Les composés n de départ de formule II où p représente 2 et chaque E représente un radical alkoxy, alkylthio, phénoxy, phényl-| thïo, phénoxy substitué ou phénylthio substitué (composés des formules IV et V) peuvent être préparés par réaction “ du composé dichloré de formule III avec l'alkanol, alkyl- thiol, phénol, thiophênol, phénol substitué ou thiophénol * substitué convenable conduisant au composé correspondant
O
de formule IV ou V où R représente un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, comme illustré ci-après: - 7 - 02 /s\
B B
U
02 E60 OR8
/ \ ' IV
E R
M
" " <!» III ^ S s\
xxx B R
8 E°S SR°
V
Cette réaction est exécutée dans uxl solvant organique inerte tel que l'éther, le diméthylformamide etc. lorsque le réactif R°OH ou R°SH est liquide, comme il en est du méthanol, de l'éthanol, de 1 ’éthylmercaptan ou du thiophénol, la réaction peut être exécutée dans un excès de ce réactif servant de solvant, les composés de départ correspondants
de formule II où p représente 1 (composés des formules VII
et VIII) peuvent être obtenus de la même façon à partir n d'un composé de formule II où chaque E représente un atome de chlore (composé de formule VI).
0
S
/ N.
B B
0 8 /-\ 8
s E 0 OR
i/ \ 1,11
M
Cl Cl a /E\
VI B B
\_ÿ e8s se8
VIII
- 8 -
Le composé VI est nouveau, mais peut être préparé à partir du 1-oxyde de 3,^-dihydroxy-1,2,5-thiadiazole gui est un composé connu [lui-même obtenu comme décrit dans Org. Prep. Proced., 1_, 255 (1969)] par le même procédé que celui appliqué pour la préparation du composé de formule III à partir du 1,1-dioxyde dé 3,V-dihydroxy-l,2,5-tMadiasole [J. Org. Chem., ]+0, 27^3 (1975)]· Les composés de départ des formules VII et VIII sont nouveaux et n'ont pas encore été décrits dans la littérature»
En variante, les composés de départ des formules IV et VII peuvent être préparés par réaction d'un oxal-diimidate convenablement substitué qui est un ester de formule ΙΣ avec le SClg ou le SgClg dans 1111 solvant inerte tel que le dimêthylformamide pour la formation du 1,2,5“ tbiadiazole 3 »V-disubstitué correspondant de formule Σ, qui est à son tour oxydé en le 1-oxyde correspondant de formule VII ou en le 1,1-dioxyde correspondant de formule IV.
E80 OE8 E80v OE8 Composé
•W YX VII
// \\ ouS^ClT ζ ' — EN EH * ' * V / S 2[0] X Composé
IV
O
Les oxaldiimidates de formule IX où B représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle ou n-pen-tyle sont connus et leur préparation est décrite dans Chem.
** Ber», 107, 3121 (197½)· Les composés correspondants dans
O
la formule desquels B représente un radical phényle por-* tant éventuellement un ou des radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur), nitro ou atomes d'halogène peuvent être préparés de manière analogue, les composés de formule X où B8 représente un radical méthyle ou éthyle sont décrits _ 9 _ | dans J. Org. Chem., 4θ, 27k9 (X975).
La littérature précise que le noyau de 1,2,5-thiadiazole est sensible à l'oxydation, que l'oxydation des thiadiazoles par les peracides s'accompagne habituellement de la destruction du cycle et de la formation de l'ion sulfate et que les essais de préparation du 1.1- dioxyde de 1,2,5-thiadiazole à partir du composé cyclique par oxydation au moyen d'acide peracétique conduisent à la rupture du cycle. La Demanderesse a découvert avec surprise que les 1-oxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3Λ~ disubstitués de formule VII et" 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles Sî^-disubstitués de formule IV peuvent être préparés aisément et avec un bon rendement par oxydation du 1,2,5-thiadiazole 3,1*-disubstitué correspondant de formule Σ au moyen d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant inerte tel que le chloroforme. La préparation du 1-oxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole est illustrée à l'exemple 1*, stade A et la préparation du 1,1-dioxyde correspondant est illustrée ci-après.
Procédé illustratif n° 1 1.1— Dioxyde de 3 diméthoxy—1,2,5-thiadiazole
On ajoute en 1 minute une solution de 3,^-dimé-thoxy-1,2,5-thiadiazole (1Λ8 g, 10,1 millimoles) [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., 27^-9 (1975)3 à une solution agitée d'acide m-chlorqperbenzoique (**,11 g, 20,3 millimoles, titre de 85?ô) dans 60 ml de chloroforme. Après » 1 heure d'agitation à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, puis on l'agite à * la température ambiante pendant encore 1 heure. On extrait le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite.
- 10 -
On ajoute du méthanol au résidu et on filtre le tout poux isolex 1,03 g du pxoduit. Pax xecxistallisation dans le méthanol, on .obtient le composé xechexché fondant à 200-202°. Analyse poux C^H^NgO^S
calculé C, 26,97; ff; 3,39; N, 15,72; S, 18,OC# * txouvé C, 26,82; H, 3,18; K, 16,09; S, 18,00% la Demandexesse a découvert à présent un procédé particulièrement élégant suivant lequel un composé de formule VII peut être préparé en un stade directement à partir d'un composé de formule ΙΣ par réaction de celui-ci avec le chlorure de thionyle.
E80 DE8 E80. .OR8
Vc' SOOlg^ V-jT
'NnH ^ H H
\g/
ΙΣ S
O
VII
Cette réaction est exécutée dans un solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme etc .Bien que la réaction puisse être exécutée sans apport d'une base comme accepteur d'acide, il est préférable d'ajouter environ deux équivalents d’une base pour éliminer le chlorure d'hydrogène que dégage la réaction, le rendement en composé de formule VII augmente dans ces conditions, les bases appropriées sont notamment des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium, outre des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine * etc. Ce procédé non seulement élimine un stade, mais en I outre est plus économique du fait qu'il évite la mise en oeuvre d'oxydants onéreux tels que l’acide m-chloroperben-zoïque. la réaction peut être exécutée à une température - 11 - d'environ -20 à +25° et de préférence d'environ 0 é 10°. le procédé illustratif n° 2 décrit la préparation du coe-
Q
posé de formule VII où représente un radical méthyle suivant ce mode opératoire.
Procédé illustratif n° 2 » 1-Oxyde de λΛ-diméthoxv-l.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution d'oxal-diimidate de diméthyle (V,0 g, 3^,5 millimoles) dans de la pyridine (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 millimoles) dans 8 ml de chlorure de méthylène à une solution froide de chlorure de thionyle (2,61 ml, 25 g, 3H-»7 millimoles) dans 18 ml de chlorure de méthylène sous un courant d'azote à un déhit tel que la température de réaction se maintient entre 0 et 15°. Après 20 minutes d'agitation à la température ambiante, on lave le mélange de réaction avec deux volumes de 11 ml de chlorure d'hydrogène aqueux 0,055 B. Qn extrait la phase aqueuse avec deux volumes de 20 ml de chlorure de méthylène, puis on combine les phases organiques et on les sèche avant de les évaporer à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol pour obtenir 3,0 g du composé recherché fondant à 137-139°.
les composés de formule I peuvent être préparés à partir d’un composé de formule II suivant d'autres schémas de réaction en passant par différents nouveaux composés intermédiaires.
j Schéma de réaction 1 ! ' (0)p
Composé A(CH2)niZ(CH2)iiKB2 IÏ N
" -- A(CH2)mZ(CH2)nMH r _ 1? _ X xi k9h b9h
Ψ V
* i°k X « \ H--** M9 7 V «»îV^œ bv ni la 9
Dans le schéma de réaction 1, B peut représenter un radical -NE2!?3 ou -ÏÏH(C^) .Z’CCBg) ,A’. lorsque A’, Z', m' et n' sont les mêmes que A, Z, m et n, la réaction peut évidemment être exécutée en un stade par réaction ! du composé de formule II avec deux équivalents du composé de formule les composés intermédiaires de formule 21 sont tous nouveaux, les composés intermédiaires de formule 2ZI sont nouveaux à l'exception de celui 7 dans la formule duquel p représente 2, E' représente un g radical méthoxy et E représente un radical morpholino, qui a été décrit dans J. Org. Chem., 1+0, 27*+3 (1975). les réactions sont exécutées dans un solvant organique inerte; le méthanol est un solvant approprié et facile à obtenir, la température de réaction n'est pas critique, la plupart des composés de départ sont fort réactifs et il est préférable d'exécuter la réaction au-dessous de la ! température ambiante, par exemple de O â 10°. Avec cer tains composés moins réactifs, il est favorable d'exécuter la réaction à la température ambiante. Il est parfois désirable d'élever ensuite la température du mélange de réaction (par exemple jusqu'à une valeur de 50 à 60°) pour I - 13 - achever la réaction.
Schéma de réaction 2 ,(t!?
Composé A(CH2)mZ(CH2)nRH2 If JS
-^ Ώ
A(CH2)]IZ(0H2)nm ^V
. (B0)P
M
ΑζΟΗ^ΖζΟΗ^ΙΕΤ OH
Ib
Dans le schéma de réaction 2, M représente un cation métallique, qui est de préférence un cation K+, li+ ou Ha+. les conditions de réaction et solvants sont tels gue décrits à propos dü schéma de réaction 1. Tous les composés intermédiaires de formule XI sont nouveaux.
Schéma de réaction 3
Composé
II
°H \^HS(CH2)nMH2 1 (0) (0)p
n π H N
yj \j ,M,0 , , / Λ 7 E' IT HS(CH-) HH B'
ΠΗ XIV
- 14 -
XIII XIV
\^(CH2)nKH2 j
(0)P
/S\ N Ίί H,.·
PS(CH2)nKH VU
' A(CH2)ffiZ
(B0)P ✓ \
2î S
ACCH^SCaLjyffl B10
Ic . Dans le schéma de réaction 3» B*-® représente un radical -OT^E3 ou -KH(CE2)n ,-Z’ (0¾^,A’ et X est un radical éliminahle classique. Des radicaux éliminables appropriés sont,par exemple,les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et radicaux -O^ SB11 où E11 représente un radical alkyle(inférieur) (par exemple méthanesulfonate), aryle ou aryle substitué (par exemple benzènesulfonate, p-bromobenzènesulfonate ou p-toluènesulfonate), O^SF, acétoxy et 2,V-dinitrophénoxy. Pour des raisons de commodité et d'économie, la Demanderesse préfère utiliser un composé dans la formule duquel X représente le chlore, les conditions de réaction pour la préparation des composés des formules XIII, XIV et XV sont telles que décrites - 15 - à propos du schéma de réaction 1, La réaction du composé de formule XV avec le composé de formule A(C^) Z peut être effectuée dans un solvant organique inerte, comme un alkanol, 1’acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthyl suif oxyde, l'acétone etc. La Demanderesse préfère exécuter la réaction dans un alkanol tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopxopanol. La température de réaction n’est pas critique et la réaction peut être effectuée à une température d’environ O à 200°. La réaction est lente à hasse température, mais les températures élevées conduisent à des produits moins purs par décomposition et formation de sous-produits. La Demanderesse préfère normalement exécuter la réaction â la température ambiante. La réaction du composé de formule XV avec le composé de formule A(CH2)mZ conduisant au composé de formule le est exécutée par préférence en présence d’une hase qui facilite l'avancement de la réaction en agissant comme accepteur d'acide. Des hases appropriées sont,par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium, la triéthylamine, la diméthylaniline, l’éthylate de sodium etc. Lorsque Z représente un radical hydroxyle, la réaction peut être exécutée dans un acide minéral concentré,par exemple l’acide chlorhydrique (voir exemple 25). Tous les composés intermédiaires des formules XXII, XXV et XV sont nouveaux.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I- ci-aurès: K K - 16 - où p représente 1 ou 2; K2 et représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inf érieur), cycloalkyl (inférieur) alkyle (inférieur), pyridylalkyle(inférieur), A '-(ÖHg^ .Z’ (CHg)^.-, phénylalky-le(inférieur) ou 3,1*-méthylènedioxÿbenzyle, avec la restriction que K2 et ne peuvent représenter tous deux des radicaux. A’-(CH2) ,Z' (CH2)n,-; m et m' représentent chacun indépendamment 0 ou 1; n et n·' représentent chacun indépendamment 2 ou 3; Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome d’oxygène ou de soufre ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou ! pyridyle, étant entendu que A et A' peuvent .comprendre indé- i pendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle (inférieur), __.BHB1*· c , -n=c ΖΓ h. et -cHpirara , et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle (inf érieur) ; chaque représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inf érieur) ou bien les deux B*1- représentent ensemble un radical éthylène, E^ et E^ représentent chacun indépendamment un atome 5 “ d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien E et j pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pôpéridôno, méthylpxpêridino, N-méthylpipérazino ou homopipéridino; de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou N-oxyde d'un tel composé.
m
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I ci-après: l' » Ie
#3 W
nch2_ß y—ch2zch2ch2mh . κκ2»3
cb3^ O
où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, B2 et représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), phénylalkyle (inférieur), cycloalkyl (inférieur) alkyle (inférieur), pyridylméthyle ou -ch2ch2zch2-^^- ch2h^ représente un atome d’hydrogène ou 'un radical méthyle, de même qu’un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou'.E-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: j H (0)„ a-"Xi M«· Ξ CH2ZCH2CH2HH 1ΠΓΕ3 If où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, - 18 - chaque B** représente indépendamment un atome d'hydrogène * ou radical méthyle ou "bien les deux B1* pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène, E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) , pyridylméthyle,
H
• s /%
V-H=c 3_I
A_l Nus. ou--0¾^ Btag1 -CHjCS^OHg -K 2 de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou E-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule X ci-après: E1^ s (°)p
X \\ V/ EK
ch3 ^ \ CH2ZCH2CE2EH ' EE2!^ où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydro-• gène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, E* peut aussi représenter un radieειΐ alkényle(inférieur),alkynyle(inférieur) ou rCHgCHgSCHg * ·* F*··3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou N-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I ci-après: w <°>p N J? y—C ^ ib 1îCH2 -C^ Λ- CHgZCHgCHgKH'^ ^lîITB3 ch3^ 5 où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), phényl-alkyle(inférieur), pyridylméthyle, 3 ,V-méthylènedioxyben-zyle ou -ch2™2ëc%^~3^ 0n£K\ra 5 S 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquemènt acceptable, hydrate, solvaté ou E-oxyde d'un tel composé.
: Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: w"ä "ï w ^CH^CH^Hgïïir HB2^ - 20 - où p représente 1 ou 2, B2 et B^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, E? peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou
H
«rQ .
-CH2CH2SCH2^ de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou li-oxyde d'un tel composé.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour ob^et les composés de formule I ci—après: <°>p
/¾. ' s'S''s U
< JL
BCH2-^x^—CH2ZCH2CH2MH--^ ^ïïb^b3 e6/ où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, K2 et représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, B^ peut représenter aussi un radical alkényle (inférieur), alkynyle (inférieur) ou
! “ A
! -ch2ch2zch2ch2n^ ^ B^ et B^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou H-oxyde d'un tel composé.
- 21 -
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I ci-après: (s0)p r fi I \v_// X NCH2—OGHgOHgCHgBH ^ NI^E3 y où p représente 1 ou 2, K2 et B^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, B^ peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle (inférieur) ou -ch2ch2ch20-V^L ch2ïï ^ 5 6 K et B représentent chacun indépendamment un atome d'hy- 5
drogène ou un radical alkyle(inférieur), ou bien lorsque S
représente un atome d’hydrogène, B^ peut aussi représenter un radical alkényle (inférieur) ou alkynyle (inférieur), ou 6 aussi B et B , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homopipéridino, de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou H-oxyde d'un tel composé.
les composés particulièrement préférés faisant l’objet de l'invention sont: a) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(Ç-diméthylaminométhyl-B-furyl^éthylthioJéthylaminoJ’-if-méthylamino-ljB^-thiadiazole, b) le 1-oxyde de 3“{ 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2- f uryl )méthylthio] éthylaminoj -V-méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, c) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthyl thi o ] éthyl amino] -V-éthyl amino-1,2,5-thi adi a z ol e, d) le 1,1-dioxyde de 3“[2-[ ( 5“diméthylaminométhyl-2~i ury 1 ) m éthyl thi o ] é t hyl amino ] -lt- (n-pxopyl ) amino-1,2,5-thi a-diazole, e) le 1,1-dioxyde de 3-allylamino-V-J^2-[ (5-di-méthyl aminom éthyl-2-f uxyl )méthylthi o ] éthyl aminoj -1,2,5-thi a-diazole, i) le 1,1-dioxyde de 3“{_2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl ) m éthyl thi o ] éthyl amino] -lf-(2-pxopynyl)amino-l ,2,5-thiadiazole, g) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl)méthylthioJ éthyl amino] -1*-amino-1,2,5-thiadiazole, h) le 1-oxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-iuxyl ) méthyl thi o] éthyl amino] -if-amino-1,2,5-thiadiazole, i) le 1,1—dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl ) m éthyl thi o ] éthylamino] -1*-dim éthyl amino-1,2,5-thiadiazole, 5) le 1,1-dioxyde de 3-^if- (5-diméthylamino-2-iu-xyl)butylaminoj -^-méthylamino-1,2,5-thiadiazole, k) le 1,1-dioxyde de 3 , V-his-{ 2-[ (5-diméthylami-nom éthyl-2-£ uxyl ) m éthyl thi o ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, l) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[(2-guanidinothiazol-lf-yl)méthylthio] éthylamino] -V-m éthyl amino-1,2,5-thiadiazole, m) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)méthylthlo] éthylamino] -k- (2-pxopynyl ) amino-1,2,5-thiadiazole, " n) le 1,1-dioxyde de 3”[2-[ (2-guanidinothiazol- 1f-yl)mêthylthio] éthylamino] [2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-lf- yl)méthylthio] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, o) le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ (2-guanidinothiazol-lf-yl)méthylthio] éthylamino] -V-amino-1,2,5-thiadiazole, p) le 1,1-dioxyde de 3~(2-[ (2-diméthylaminométhyl- - 23 - ^-thiazolyl )méthylthio] éthylaminoj -V-méthylamino-1,2,5-thiadiazole, q) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminomé-thyl-2-thi ényl )m éthylthi o ] éthyl aminoj -V-méthyl amino-1 ,2,5-thiadiazole, t) le 1-oxyde de 3-(2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-iuxyl)méthyl thio] éthylaminoj-lf-éthylamino-1,2,5-thiadiazole, s) le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-méthylaminométhyl-2-i nryl ) m éthyl1Μ o J éthylaminoj -1*—méthylamino-1, 2,5-thiadiazole, •t) le 1-oxyde de 3-amiüo-1i—(2-[ (2-guanidinothiazol-^yl)méthylthio] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, u) le 1,1-dioxyde de 3-benzylamino-V-(2-[ (5-dimé-thylamïnométhyl-2-;fuxyl)méthylthio] éthyl aminoj-1,2,5-thia-diazole, v) le 1,1-dioxyde de 3-(2-[ (3-(diméthylaminomé-thylj phényl )méthylthio] éthylanri noj -V-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, w) le 1-oxyde de 3“Eunino-V-(2-[ (3-{diméthylamino-m é thylj ph ényl )méthylthi o ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, x) le 1-oxyde de 3~{ 2-[ (5-diméthyl ami-nom éthyl-2- thi ényl ) mé thylthi o ] éthyl aminoj -V-m é thyl amino-1,2,5-thi adi az oie, y) le 1,1-dioxyde de 3-amlno-V-[ (5-diméthylamino-méthyl-2-fuxyl )hutyl aminoj -1,2,5-thiadiazole, z) le 1,1-dioxyde de 3-amino-lf-(2-[ (2-diméthylami-nométhyl-V-thi az olyl )méthylthio ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, aa) le 1,1-dioxyde de 3*'hutylamino-lf-[2-[(5-dimé-thylaminométhyl-2-£uxyl)méthylthio] éthylaminoj -1,2,5-thi adia-zole, hb) le 1,1-dioxyde de 3~cyclopxopylméthyl-1i—£ 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl)méthylthio] éthylaminoj-l ,2,5-thiadiazole, cc) le 1,1-dioxyde de 3-(2-[ (5-diméthylaminométhyl- - 24 - 2-fuxyl)méthylthio]éthylaminoJ-1f-[ (2-pyxidyl)méthylacino]- 1.2.5- thiadiazole, dd) le 1,1-dioxyde de 3-amino-1!— {2-[(5-diméthyl-aminométhyl-2-thiényl)méthylthio] éthylamino}-l,2,5-thia-diazole, ee) le 1,1-dioxyde de !f-[2-[ (5-diméthylaminomé-thy 1-2-thi ény 1 ) m éthylthi o ] éthylamino] -3- (1-pxopylamino)- 1.2.5- thi adi az ole, ff) le 1-oxyde de 3“{2-[ (2-guanidinothiazol-lf-yl ) m é thy 1t h± o ] éthyl aminoj-lf-m éthyl amino-1,2,5-thiadiazole, gg) le 1-oxyde de 3-amino-if-£2-[ (5-diméthylamino-méthyl-2-thiényl)méthylthio] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole, hh) le 1,1-dioxyde de 3~[3-G-diméthylaminométhyl-phénoxy ^xopylaminoj-V-methylamino-l, 2,5-thiadiazole, ii) le 1,1-dioxyde de 3-henzylamino-1f-{2-[ (5-di-méthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio)éthylaminoJ-l,2,5-thiadiazole, 33) le 1,1-dioxyde de If-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thi ényl ) mé thyl thi o ] é thyl amino J ~3 - (3 -pyiidyl ) méthyl amino-1,2,5-thiadiazole, tk) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(2-£2,3-diméthylguani-dino J thi az ol-h-yl )méthylthi o ] é t hyl amin oJ -lf-m éthyl amino-1,2,5-thiadiazole, 11) le 1-oxyde de 3“amino-lf-^2-[ (2-^2,3-diméthyl-guanidinoj thi az ol-lf-yl ) méthyltM o ] éthyl amino J -1,2,5-thi a-diazole, mm) le 1-oxyde de 3-amino-if- [3- (3-diméthylamino-méthylphénoxy)pxopyl amino] -1,2,5-thi adiaz ol e, nn) le 1,1-dioxyde de 3“{2-[(5-diméthylaminomé-thyl-2-thi ényl ) méthyl thi o ] éthyl aminoj -lf- [ ( 2-pyxidyl )m éthylamino]-! , 2,5-thiadiazole, 00) le 1-oxyde de 3 ,^-ΐ>ϊε-{2-[ (2-guanidinothiazol- - 25 - ^-yl)méthylthio]éthylaminoJ-l,2,5-thiadiazole, pp) le 1-oxyde de 3-amino-V-[2-[ (2-^2-méthylguani-dinoj thi az ol-lf-yl ) m éthylthi o ] éthyl aminoj -1,2,5-thiadi az ol e, qq) le 1,1-dioxyde de 3_méthylamino-V-[3-(3-pi~· p éxidinomé thy lphén oxy)pxopy1 àmin o] -1,2,5-thiadiazole, Ψ xx) le 1-oxyde de 3~amiQO"'1+“[3-(3“Pipéridinoiiié-thylphénoxy )pxopylamino]-l, 2,5-thiadiazole, ss) le 1,1-dioxyde de 3~[2-[(5-diméthylamino-m éthyl-2 - thi ény 1 ) m éthyl thi o ] éthylaminoj -lj—éthylamino-1,2,5-thiadiazole, tt) le 1,1-dioxyde de 3-amino-1*-[3"(3~Pipéxidino-méthylphénoxy )pxopyl amino ] -1,2,5-thiadiazole, uu) le 1,1-dioxyde de 3~{2-[ (5-diméthylaminomé-thyl-2-thiényl)méthylthio] éthylaminoj -V-[ (4-pyxidyl )méthyl-amino ]-1,2, 5-thi adi az ol e ·
Suivant un autre aspect, l'invention a poux objet les nouveaux composés de dépaxt de foxmule: 0
H N
\J na η où chaque E' xepxésente un xadical éliminahle choisi parmi les atomes d'halogène et xadicaux alkoxy(inférieur) et alkylthio (inférieur) et les xadicaux phénoxy et phénylthio qui poxtent éventuellement 1 ou 2 substituants choisis paxmi les atomes d'halogène et xadicaux alkyle(inféxieux), alkoxy(inféxieux) et nitxo.
Suivant une forme de réalisation pxéféxée, dans 7 les composés de foxmule lia, chaque radical B' est un xadical alkoxy(inférieur), phénoxy ou phénoxy substitué 7 et le plus avantageusement chaque xadical B est un xadical méthoxy.
j · i i - 26 -
Suivant un autre aspect, l'invention a poux objet les nouveaux intexmédiaires de formule:
<g>P
N N .. xv2 E12 E7 où p représente 1 ou 2, n Ή' représente un radical éliminable choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy(inférieur), alkyl-thio(inférieur), phénoxy, phénylthio, phénoxy substitués et phénylthio substitués dont 'le cycle phényle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro, E^2 représente un radical B2^!?- ou HStCH^KH- où B2 et E·^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur) , alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl(inférieur)àlkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur) alkyle (inférieur), alkylthio(inférieur )-alkyle (inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl (inférieur)-aminoalkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur) , pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle(inférieur), morpholinoalkyle(inférieur), pipérazinoalkyle(infé-rieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)-amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoroéthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydro-xypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur),amidino, alkyl-(inférieur)amidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ'(0Η2)η«-, phényle, phényl-alkyle (inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux » alkyle(inférieur), hydroxyle, alkoxy (inférieur) et atomes d'halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(ini érieur)amino, avec la restriction que B^ et B^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, r phényle substitué, amino,'alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inférieur) amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, alkyl(inférieur)amidino ou A'-ÇCHg^ ,Z' (CH^)^» — ; ou bien et B^ pris ensemble peuvent représenter un radical -C^CHgXiCHg)^-; r représente 1, 2 ou 3, X représente un radical méthylène, un atome de soufre 2.
ou d'oxygène ou un radical N-B, 7 avec la restriction que lorsque p représente 2 et B représente un radical méthoxy, E^ et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter un radical morpholino et que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; E^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; m et m' représentent chacun indépendamment O, 1 ou 2; n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou b-, Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, " furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A et A’ peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoromé- - 28 - thyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur) et EHE** -(CH2)gH=C^ et -(CH2)gNE5E6 et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur) ; q représente O, 1, 2, 3, 5 ou 6; h.
chaque B indépendamment est tel que défini ci-dessus ou bien les deux B*1" représentent ensemble un radical éthylène, et 5 6 B et E représentent chacun indépendamment ton atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle (inf é-rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou phényle, avec la restriction que B^ et B6 ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou C g phényle ou bien E? et B° pris ensemble avec 1 'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, H-méthyl-pipérazino ou homopïpéridino, de même qu'un sel, hydrate, solvaté ou H-oxyde d'un tel composé.
Suivant une forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVI, IP"2 représente un radical A (CH2)mZ(CH2)nBH-où A représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle (inférieur) et HHE1* -N=C ^ et -CH2NB?B6 ^HHE1* - 29 - et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); Z représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical " méthylène ; m représente 0 ou 1; n représente 2 ou 3; chaque B**- représente indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien les deux E** pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien B^ et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, K-méthylpipérazino ou homo-pipéridino; Π E' représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation préférée, dans les composés de formule ZVI, E12 représente un radical E2E3E-, B2 et E^ représentent chacun indépendamment un' atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inf érieur), alkényle(inf érieur). alkynyle (inférieur), cycloalkyl(inf érieur) alkyle (inférieur), pyridylalkyle(inf érieur), A'-(CH2)m,Z' (CH2)n,-, phénylalkyle-(inférieur), ou 3,^-méthylènedioxybenzyle,avec la restriction que E2 et ne peuvent représenter’ tous deux des radicaux A'-(CH2)m,Z'(CH2)ii,-; « m' représente 0 ou 1; n’ représente 2 ou 3; - Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A.' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou -30 - deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur) et NHE1* -K=C ^ et -CHDHE^E6 · . 2 L.
chaque B représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inf érieur) ou bien les deux E^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; E^ et B^ représentent chacun indépendamment un atome 5 6 d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien E et E pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, K-méthylpipérazino ou homo-pipéridino; n représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVI, B*"2 représente un radical n représente 2, 3 ou ** et *7 B' représente un radical alkoxy (inf érieur ).
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, B*"2 représente ^ HCB2—CÏÏ2ZCH2CH2EH- « ^ où Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; B^ représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, - 31 -
E12 Jepresente ifH
ETN c
\ S
C=N—S0* \ *** Λ iï H N-'\ ' CHgZOHgCHgMH- Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; chaque B^ représente indépendamment un atome d’hydrogène k ou un radical méthyle ou les deux E pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; n E' représente un radical alkoxy(inf érieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule 271, E12 représente ^3 p H3° \-3| ch2zch2ch2hh- & représente un atome d’hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; B^ représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule 271, E12 représente
^ J
KCH2-<^ —çh2zch2ch2m-
JLf' S
& représente un atome d’hydrogène ou un radical méthyle; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; "É! représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant «ru» autre forme de réalisation particulièrement préférée dans les composés de formule 271, E12 représente - 32 - ^ nch2<^J.ch2 ZCH2CE2im- et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur); Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène; B'7 représente un radical alkoxy(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI, B12 représente n 6^πσΗ24^^οσΗ2θΗ20Η2ΕΗ- B^ et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien lorsque E^ représente un atome d’hydrogène, B^ peut représenter aussi un radical alkényle (inférieur) ou alkynyle (inf érieur) ou aussi et B^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont uni s peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homopipérîdino; 7 E' représente un radical alkoxy (inférieur).
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule: «»*
3Ï N
\\ ^ XVII
HS(CE2)nHH'^ ÏÏB2!^ où p représente 1 ou 2; n représente 2, 3 ou lj·; E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle (inférieur), alkynyle (inférieur), cycloalkyle (inf érieur), cyclo-alkyl(inf érieur) alkyle (inférieur), hydroxyalkyle (inférieur), - 33 - alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inféxieur)al-kyle(inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur)ami-noalkyle(inf érieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inf érieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur) , pipéridinoalkyle(inférieur), moipholinoalkyle(inférieur), pipéxazinoalkyle(inf éxieux) , * pyridyl alkyle (inféxieux),' amino, alkyl(inféxieux)amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inféxieux), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle (inférieur) , amidino, alkyl (inférieur) ami-dino, A'-(CH2)m,Z’(CH2)n,-, phényle, phényüalkyle(inférieur), piiényle substitué ou phénylalkyle (inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle et alkoxy (inférieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, tri-fluor orné thyle et dialkyl(inféxieux)amino,avec la restriction que et ne peuvent représenter tous deux des radicaux cyclôalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl (inférieur) amino, di alkyl (ïnf éxieux) amino, hydroxyle, alkoxy (inférieur), cyano, amidino, alkyl (inférieur) amidino ou A'-ÎCB^^.Z' (CHg)^-, ou bien et E? pris ensemble peuvent représenter un radical -CH2CH2Z(CH2)I-; r représente 1, 2 ou 3, Σ représente un radical méthylène, un atome de soufre li ou d'oxygène ou un radical N-B, avec la restriction que lorsque r représente 1, Σ représente un radical méthylène; ' B1* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle (inférieur), alkynyle (inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; m' représente O, 1 ou 2; n' représente 2, 3 ou 1*, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical - 34 - méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, fuxyle, thiényle ou pyridyle, étant en-î tendu que A' peut comprendre*un ou deux substituants, le premier substituant étant -choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoro-méthyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), HHE1*· -(0¾) Ν=(Τ et -(0¾) ÏÏB^E6, c* ^ v k ^ y.
^HHE* et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(infé-rieur); q représente O, 1, 2, 3, J ou 6; chaque il* indépendamment est tel que défini ci-dessus ou les deux E*1- pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; K 6 B et E représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle, avec la restriction que et E ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle,ou bien E et E pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sonn unis peuvent représenter un radical pyrro-^ lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, E-méthyl- pipérazino ou homopipéridino, „ de même qu'un sel hydrate, solvaté ou H-oxyde d'un tel composé·
Suivant une.forme de réalisation préférée, dans les composés de formule XVIX, - 35 - B2 et K3 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(infé- i.
rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle(inférieur), phénylalkyle(inférieur), pyridylalkyle(inférieur), à *. 3 Λ-méthylènedioxybenzyle ou A' (CHg^tZ' (CHg)^,-; avec la restriction que E2 et B^ ‘ne peuvent représenter tous deux des radicaux A'-^CHg^ .Z' (CH2)n,-; m' représente O, 1 ou 2; n et n’ représentent chacun indépendamment 2, 3 ou V; Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur), m2 -N=CT et -CH~lfB5B6 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); ç 6
By et B représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle(inférieur).
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVII, n représente 2; E2 et B^ représentent chacun indépendamment un atome » d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur); alkynyle(inférieur ou phénylalkyle(inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, E^ peut représenter ^ 36 - /-^ B13 -CELCELZCHjj VgE9N ^ 2 2 2 B /1¾
- S \-N=C
-tCH2CH2SOH2 </e\^^nn.
Λ-/ . 0¾ -CHgCHgSCHg /-v -QH2CH2SCH2—^ J^-CHgN^ NCH3 ^-H ou -CH2Cn2SCE2^ Π >° -CTgGHgZG^-Js^^-CSH^^ ; f Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. . Aux fins de l'invention, par "sel non toxique pharmaceutiquement acceptable", il convient d'entendre le sel d'un composé de formule I formé avec un acide organique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement ae- - 37 - ceptable. De tels acides sont classiques et sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide malique, l'acide fumarique, l’acide suc-; cinique, l'acide oxalique, lracide benzoïque, l'acide mé- thanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide ben-zènesulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphosulfo-nique etc. Les sels sont obtenus suivant les procédés connus. Il est évident pour le spécialiste que certains des composés de formule I et certains des intermédiaires décrits forment des disels, des trisels etc. Il convient de noter également que les sels de ces composés intermédiaires ne se limitent pas aux sels formés avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque ces composés intermédiaires ne sont pas eux-mêmes utilisés k comme médicaments.
La Demanderesse a découvert que beaucoup des composés de formule I préparés suivant l'invention fixent énergiquement les solvants dans lesquels ils ont été cristallisés. Parfois, il apparaît que les produits sont des solvatés véritables^ mais dans d'autres cas, les produits peuvent contenir simplement du solvant parasite ou bien peuvent consister en un mélange de solvaté avec un peu de solvant parasite. Bien que le solvant puisse être éliminé par séchage à température élevée, cette opération I 4 · * modifie souvent un produit bien cristallisé en un solide gommeux. Du fait que les produits solvatés ont d’habitude » des points de fusion bien définis, la pratique courante consiste à sécher les .produits à la température ambiante-Lorsque du solvant subsiste même après un long séchage, la quantité restante est déterminée^ par exemple par spec- - 38 - troscopie de résonance magnétique nucléaire. Les exemples ci-après indiquent la quantité de solvant (suivant le cas) 4 et les analyses et points de iusion sont les analyses et points de fusion des produits solvatés, sauf indication * contraire.
b A des fins thérapeutiques, les composés pharmacologiquement actifs de l'invention sont administrés normalement sous forme de composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif principal ou comme 1'un des constituants actifs .principaux au moins un tel composé à l’état de hase ou à l’état de sel d’addition d’acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale en suppositoire. De nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Lors de l'utilisation d'un excipient solide, la composition peut être présentée sous forme de comprimés, être introduite dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granules, ou être présentée sous forme de pastilles à sucer ou de tablettes. Lors de l'utilisation d'un excipient liquide, la composition peut être présentée sous forme de sirop, d'émulsion, de capsule de gélatine molle, de solution stérile à infecter ou de sus- % pension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées suivant les procédés habi- * tuels convenant aux fins envisagées.
De préférence, chaque dose unitaire contient ” environ 0,5 à 150 mg et plus avantageusement environ 2 à 50 mg de constituant actif. Le constituant actif est administré par préférence en doses égales deux à quatre fois par jour. La dose quotidienne totale est de préfé- - 39 - rence d'environ 1 à 600 mg et plus avantageusement d'environ 1* à 200 mg.
les antagonistes des récepteurs ïï2 de 1'histamine - se sont révélés être d'efficaces inhibiteurs de la sécré tion gastrique chez l'homme et les animaux, voir Brimblecom.be 4 et al., J. Int. Med. Kes., 86 (1975). l'évaluation clinique de la cîmétidine, qui est un antagoniste des récepteurs 1¾ de l'histamine, a révélé que ce composé est un agent thérapeutique efficace pour le traitement de l'ulcère peptique, voix Gray et al·, Lancet, _1 8001 (1977). l'un des modèles animaux normalisés pour la détermination de la capacité d'un antagoniste des récepteurs ïï2 de l'histamine à inhiber la sécrétion gastrique est celui effectué sur le rat après ligature du pylore, le tableau I ci-après indique l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique DEijq (en micromoles/kg) chez le rat après ligature du pylore pour de nombreux composés de l'invention.
Détermination de l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique après 2 heures chez le rat après ligature du pylore suivant Shay L'épreuve avec ligature du pylore chez le rat a été mise au point par Shay et al., Gastroenterology, 5., 53 (19^5) pour l'étude des ulcères gastriques perforants, * mais après sa publication ce procédé a été également ap pliqué comme moyen d'étude de la sécrétion gastrique chez le rat, voir Shay et al-, Gastroenterology-26, 906 (19¾), Brodie, D. A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Une variante de ce mode opératoire est appliquée pour l'évaluation de la capacité des composés de l'invention à inhiber la sécrétion gastrique.
On choisit des rats mâles de souche Long Evans - 40 - d'un poids de 260 à 300 g. On introduit les animaux dans des caßes individuelles et on les fait jetmer pendant 2½ « heures,mais en leur donnant de l'eau à volonté. Sous anesthésie à l'éther, on dégage l'estomac par une incision * médiane et on pose autour du pylore une ligature en fil !> de coton. Après fermeture de la plaie, on arrête 1'.administration de l'éther et on administre le composé à examiner ou l’excipient témoin par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée dans un volume de 1 ml/kg. On solubilise tous les composés au moyen de 1 équivalent d'acide chlorhydrique et on les amène au volume convenable avec de l'eau.
On ramène alors les animaux dans leur cage dont on a retiré les bouteilles contenant de l'eau et on sacrifie les animaux 2 heures plus tard par administration d’éther.
On prélève l'estomac et on recueille la sécrétion gastrique accumulée pendant 2 heures dans un tube à essai gradué pour apprécier le volume. On mesure l'acidité titrable en titrant un échantillon de 1 ml jusqu'à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et unpH-mètre électrométrique (de marque Badio-meter). On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents en mesurant le volume en millilitres par la concentration de P acâde en milliéquivalents par litre.
Ou calcule en pour-cent l'inhibition de la production d'acide à l'aide de la formule suivante de lan^odîc-n = d'acide, (témoin) d'acide (médicament), x 100 ii Production d'acide tion d’acide (témoin) j
Gn utilise au moins cinq rats pour chaque dose et on choisit au moins trois doses pour déterminer une courbe de réponse en fonction de la dose. Initialement, on exécute l'épreuve par injection intrapéritonéale du composé à examiner ou - 41 - de l'excipient témoin. L'expérience ayant toutefois révélé que l'épreuve est quelque peu plus sensible lorsque l'ad-; ministration est effectuée par injection sous cutanée, on exécute toutes les épreuves suivantes par injection sous-cutanée. Le mode d'administration de chaque composé est précisé au tableau I.
TABLEAU I
Effet des composés de l’invention sur la production d’acide gastrique en 2 heures chez le rat après ligature du pyloie
Composé de Mode d*administra- DE^-, * .umoles/kg l’exemple n° tion - 1 i-P* 12,5 (if,90-33,0) 2 s c * <v 10 3 i-P- 0Λ6 (0,26-0,71*) ! 7 i-P» 31,1 (11,1-82,8) 11 B i-p. 0,69 (0,31-1,33) 11 C S.c. 0,20 (0,03-2,9) 12 i-p. 0,28 (0,11-0,69) 13 s.c. 0,1*6 (0,02-3,1) 11* s.c. ~ 10 -17 s.c. 33 (8,7-lifl) 18 s.c. 0,38 (0,02-5,33) 19 s.c. 0,31* (0,15-0,81) 20 A s.c. 1,15 (0,32-3,7) 21 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 28 · s.c. 1,39 (0,39-lf,9l) 31 i-P- 0,1*1 (0,19-0,81) 32 i-P- 0,08 (0,03-0,15) . 33 s.c. 0,57 (0,16-1,81*) 24 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 25 s.c. 1,59 (0,1*8-6,1*6) - JO _ TABLEAU I (suite) ' Composé de Mode d'administra- DEcq * .umoies/kg l'exemple n° tion · 52 s.c. ** 350 65 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 85 s.c. 0,1½ (0,05-0,m) 86 s.c. 0,0½ (0,015-0,12) 87 s.c. 0,02 (0,006-0,0½) 88 s.c. 0,08 (0,01+-0,22) 89 s.c. 0,25 (0,07-0,8½) 90 s.c. 0,86 (0,2^2,69) 93 s.c. 0,1½ (0,07-0,32) 9B s.c. 0,52 (0,08-2,33) 10½ s.c. 0,61 (0,15-1,88) io5 s.c. 1,65 (0,1+5-^-,½¾ 110 S.C. 0,05 (0,03-0,1½) 113 s.c. 0,07 (0,03-0,1½) 117 s.c. ^0,5 122 s.c. λ, 10,0 132 s.c. ~ 0,0½ 133 s*c· v O*05* - · * I,es valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95%.
Certains des composés de l'invention ont également révélé à l'expérience de l'activité lors de l'épreuve sur oreillette droite isolée de cobaye, lors de l'épreuve de la fistule gastrique chez le chien (voie intraveineuse) et lors de l'épreuve suivant Heidenhain chez le chien (voie orale). Les deux premières épreuves sont effectuées comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° ^112.23½.
L'épreuve suivant Heidenhain chez le chien est effectuée de la manière générale décrite par Grossman et Konturek, i Gastroenterologe, 66, 517 (197½)·
Le produit vendu sous le nom de Celite par la Société Johns-îianville Products Corporation est une terre de diatomées. Le produit .vendu sous le nom de Skellysolve E par la Société Skelly Oil Company est une fraction d’éther de pétrole bouillant à 60-68° et consistant essentiellement en n-hexane.
Par "chromatographie éclair", dont il est question dans certains exemples, il convient d’entendre une technique de chromatographie relativement nouvelle décrite par V. C. Still et al. dans J.Org. Chem., 2923-2925 (1978).
On utilise des milieux chromatogxaphiques plus finement divisés sous une pression quelque peu superatmosphérique pour assurer une séparation chromâtographique plus rapide.
Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés centigrade.
EXEMPLE 1 - 1,1-1)1 oxyde de 3-[2-[(5-méthyl-15-imidazolyl-V-yl)méthyl-thioléthylamino)-h-(2--propynyl)amino-l ,2,5-thiadiazole A. l.l-Eioxyde de 3-f 2-Γ f 5-TOéthyI--lH-iIΓίidazol-½-yl)méthvlthio^-éthyla^Eino'^ -lt-méthoxv-1.2,5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2~[ (5-méthyl-lH-iIIlida-z ol-^-yl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 2,73 Et U»2 millimoles) [préparée con-“ formément au brevet belge n° 779.775] dans 25 ml de métha- nol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,½-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Org. Chem., 27½3 (1975)]- Après 3° minutes d'agitation, on obtient une solution méthanolique du composé recherché. La chro- matographie en couche mince [EiOg/CHgClgsCH^OH (90:10)] indique un ET de 0,1*1*.
; B. 1,1-Dioxyde de 3-ί2-Γ (5-méthyl-lH-imidazol- ^ l*-yl)méthylthio]éthylamino)-1*-(2-propynyl)amino-1,2,5- thiadiazole
On ajoute 7 ml de 2-propynylamine è la solution méthanolique du produit obtenu au stade A. Après 20 minutes d'agitation è la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu huileux sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,71* g du composé recherché qui est une huile.
On exécute une purification supplémentaire en combinant le produit ci-dessus avec celui obtenu au cours d'une seconde expérience analogue, puis on dépose le mélange sur du -gel de silice qu ’ on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qn combine les fractions convenables avec du méthanol et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (2,93 g) qui est un solide friable ayant un point de fusion de 82-103°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl- ; f sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence de 1/3 mole de méthanol.
Analyse pour C-j^H^N^OgSg.l/S CH^GH
calculé C, 1*2,19; H, 1*,97; H, 23,95; S, 18,27% r trouvé C, 1*2,05; H, 5,05; H, 2l*,01-, S, 18,1*5% EXEMPLE 2 - 1.1-Dioxyde de 3-Î2-T f5-méthvl-lH-ïTn-tdazol-l*-yl)-méthylthi ο 1 éthvl amino) -l*-méthvlamino-l. 2,5-thi adi az oie
On ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 2-[ ( 5-méthyl-lH-imidazol-V-yl)méthylthio] éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 3,V2 g, 1V,0 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,1*—di.méthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,5 g, * H*,0 millimoles) dans 250-ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2® au bain d'eau et de glace. Après 20 minutes d’agitation à 2°, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 6 minutes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 30 minutes.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,2 g du composé recherché. Par une purification supplémentaire de ce produit sur une colonne chromâtographique, on obtient un échantillon analytique du composé recherché, qui est un solide amorphe ayant . un point de fusion de 98-110°. le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend les résonances è> suivantes: 7,h6 (s, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H) ; 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse pour calculé C, 37,96; H, 5,09; N, 26,56; S, 20,27% trouvé C, 37,79; H, 5,16; N, 26,52; S, 20,2*$ (correction pour 1,60% H^O) EXEMPLE 3 - 1,1-Dioxyde de 3~{2-[(2-guanidinothiazol-1t-yl)méthylthio] - éthylamino?-tt-^2-/(l>-méth:yl-lH-imidazol-1<~yl)méthylthio7- . éthylaminof-1. 2.5-thiadiazole.
On ajoute rapidement une solution de 2-[(2-guani- dinothiazol-^-yl)méthylthio)éthylamine (s'obtenant à partir du dichloxhydrate, 3Λ1 B» H»2 millimoles) [préparée * suivant le procédé du brevet Sud-Africain n° 78/2129) dans ? 35 ml de méthanol à une solution bien agitée à —10° de * 1,1-di oxyde de 3 _ £2- [ ( 5-m éthyl-lH-imi daz ol-^--yl )m éthylthi o] -» éthylamino} méthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé à partir du dichlorhydrate de 2- £(5_méthy 1 -lH-imidaz ol -1!—y 1 ) méthyl-thiojéthylamine (2,73 E» H»2 millimoles) suivant le procédé du stade A de l'exemple l]. Après 30 minutes d'agitation à -10°, on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Ou évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur g de gel de silice qu'on chromatographie avec 1 litre d'un mélange Of:l) de chlorure de méthylène et de méthanol- On combine les fractions convenables et les évapore, puis on dépose le résidu (5,82 g) sur 80 g d'oxyde d'aluminium qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol- On combine les frac- · tions convenables, on les filtre sur de la Çelite et on les évapore sous vide poussé pour obtenir le composé recherché (2,5 g) qui est un solide amorphe contenant environ 2/3 moles d'acétate d'éthyle comme l'indique la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré.
Analyse pour ^6^2^-^10¾¾* calculé c, 38,96; H, 5,IV; M, 2^,3^; S, 22,29% trouvé C, 39,08; H, 1*,96; lî, 2lf,if8; S, 22,26% EXEMPLE h - ~ 1-Oxyde de 3*~f2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-^--yl)méthylthio]- éthvlamino} -^--m é thyl amino-1,2,5-thiadiazole A- 1—Oxyde de 3,if-diméthoxy-1 - 2,5-thi adiazole On ajoute en 3 minutes une solution de 3»^~dimé- - 47 - tboxy-1,2,5-thiadiazole (35,2 g, 2^,1 millimoles) [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., ^0, 2749 (1975)] dans 100 ml - de chloroforme à une solution agitée d'acide m-chloroper- e benzoïque (50,7 g, 25,0 millimoles, titre de 85%) dans * 900 ml de chloroforme à 20° en utilisant un bain réfrigé- * rant pour empêcher la réaction exothermique d'excéder 32°. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on fait réagir le peracide en excès avec un supplément de 2,0 g de 3 Λ-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et on agite le mélange pendant encore 1 heure.
On extrait la solution organique deux fois avec 300 ml d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium, on la lave avec 250 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir k-7,0 g du produit.
Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché (3*f,0 g). Par une recristallisation supplémentaire dans l'isopropanol, on obtient un échantillon analytique ayant un point de fusion de 135-137°-Analyse pour C^H^NgO^S: calculé c, 29,63-, H, 3,72; N, 17,27; S, 19,77% •trouvé C, 29,53; h, 3,75; N, 17,26; S, 19,83% B. 1-Qxvde de λ-(2-[ f 5-Tnéthv1-lïï-imidszol-^-vl Ί-méthvlthio 1 éthvlamino]-^--méthylaroino-1 T2t 5-thiadiazole
On fait réagir une solution de 1-oxyde de 3,1*“ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole obtenu au stade A avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-î*-yl)mé-, thylthio] éthylami ne, puis on fait réagir le 1-oxyde de 3“ {2-[ (5-méthyl-lH-imidazol-1i—yl)méthylthio]éthylamino] -V- - méthoxy-1,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de méthyl-amine pour obtenir ainsi le composé recherché.
EXEMPLE 5 - ' 1,1-Dioxyde de 3~hydroxy-V-f 2~r(5-méth:yl-lB-imidazol-*f-:7l)- méthylthioléthylamino)-! ,2i5-thiadiazole
Ou fait réagir une solution méthanolique de 1,1-; dioxyde de 3-[ 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-1*-yl)méthylthio]éthyl- r aminoJ-^-méthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé· par le procédé * du stade A de l'exemplel] avec une solution d'hydroxyde jf de sodium dans du méthanol suivant le procédé général de l'exemple 12 (stade B) pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 263-265° (décomposition).
.Analyse pour calculé C, 35,61*; H,· 1*,32; H, 23,09; S, 21,13% trouvé C, 35,56; H, 1*,38; N, 23,01; S, 21,13% •RTEMPEE 6 - I, 1-Dioxyde de 3~f 2—[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thi ο 1 éthy 1 amino] -h-m éthyl amino-1,2,5~thi adi az ol e et 1,1- dioxyde de 3,1*-bis-f2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mé-thylthio] éthylamino} -1,2,5-thiadiazole A. 1,1-Di oxyde de 3~f 2-Γ (5-diméthylaminométhyl·- 2-f uryl)méthylthio] éthylamino}-lf-méthoxy-1,2,5-thiadiazole On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-di-méthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]éthylamine (2,1*1 g, II, 2 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857-388] dans 20 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée refroidie à 8° de 1,1-dioxyde de 3,¼-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes d'agitation à 8-10°, on obtient une solution méthanolique du composé recherché- • B. 1,1-Di oxyde de 3-f 2-Γ (5-diméthvlaTnTTiométhvI-2-f uxyl )méthylthi ο 1 éthylamino] -l*-m éthyl amino-1,2,5-thiadia- 1 zole
On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution méthanolique refroidie à 1° du produit du stade A. On poursuit l'agitation pendant 10 mi- nutes, puis on évapore le mélange sous pression réduite.
On dépose le résidu sur 1+5 g de gel de silice qu'on chromât ogxapjiie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables recueillies au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol (95:5) dans du méthanol, on les filtre sur de la Celite, puis on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé recherché. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché (1,76 g) ayant un point de fusion de 82-90° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire· (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence de 2/3 mole de méthanol.
Analyse pour .2/3 CH^OH
calculé C, 1+3,10; H, 6,26; N, 18,38; S, 16,83% trouvé C, 1+3,30; H, 6,12; N, 18,57; S, 16,96% (correction pour 1,72% HgO) C. l.l-Dioxyde de 3 A-bis-f2-|~(5-diméthylamino-méthyl-2-f urypméthylthiol éthylamino} -1,2,5-thiadiazole On dépose sur 1+5 g d'oxyde d'aluminium le constituant élué le plus lentement au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol (9:1) lors de la chromatographie au stade B,puis on effectue la chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol.
On évapore les fractions convenables et on triture le résidu dans de l'éther et de l'acétonitrile pour obtenir un solide incolore qu'on recueille par filtration pour obtenir le composé recherché (1+28 mg) sous forme du monohydrate ayant un point de fusion de 92,5-96°.
Analyse pour C22H3i+N6S3°ij-*H2° calculé C, 1+7,12; H, 6,1+7; N, ll+,99; S, 17,15% trouvé C, 1+7,28; H, 6,1+8; N, l5,09; S, 17,39% - 50 - calculé poux HgO = 3 »21% txouvé poux HgO = 3 »32% EXEMPLE 7 - % I. 1-Pioxyde de ^-f 2-Γ ^-diméthylaminométhyl-P-fury^méthyl-thioléthylamino} -V-éthylamino-1.2.5-thiadiazole »
Ou ajoute en une fois une solution de 2-[(5-di-méthylaminomé thy 1 -2 -fury 1 ) m é t hy 1 tiiio]é thy 1amine (2,¼ g» II, 2 millimoles) dans 20 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée et refroidie à 1° de 1,1-dioxyde de 3»1*-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes d'agitation à 1-5°» on ajoute de 1 ’ é thy lamine Of,0 ml) et on poursuit l'agitation à environ 5° pendant 20 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sux **6 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élut ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on triture le résidu gélatineux dans de l'étheo^puis on le recueille par filtration pour obtenir le produit recherché qui est un solide incolore (2,81 g). Par deux recristallisations dans le méthanol avec séchage sur pentoxyde de phosphore à la température ambiante pendant 17 heures, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 155-160° après un frittage variable à 9k--96° et dont le spectre de résonance magnétique nu-cléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d’environ 0,8 mole de méthanol.
Analyse pour CH^OH
calculé C, H, 6,62; N, 17,55; fi, 16,07% trouvé C, 1^,35; H, 6,58; H, 17,Mt; S, 16,18% EXEMPLE 8 — 1.1-PioYvda de ^-f2-Γ (5-diméthvlaminométhvl-2-furvl)méthvl- thio1éthvlaninol-V-(2—Dro-Dvnxl)amino-l .2.5-thiadiazole On ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine (2,ML g, 11,2 millimoles) dans 20 ml de métha-nol sec à une suspension bien agitée et refroidie à 1° de I, 1-dioxyde de 3, ^“diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole (2,0 g, II, 2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes d'agitation à 1-2°, on ajoute en une fois une solution de 2-propynylamine 0+,O ml) dans 10 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir lj-,0 g du produit recherché. Par recristallisation dans le méthanol, puis dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché (2,90 g) ayant un point de fusion de 92-100° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl— sulfoxyde hexadeutéré révèle qu'il est solvaté par 1 mole de méthanol.
Analyse pour ^0^S2*CH3^ calculé C, ^-6,25; H, 6,06; N, 16,85; S, ΐ5Λ3% trouvé C, Mi,36; H, 6,22; N, 16,95; S, 15,73% TXRIjEIÆ 9 - - 1T1-Di oxyde dp. ^-méthvlamino-^f-(2-Γ (5-t rN-méthvl-K-(2-pro- •pTOvl) aminolméthvl} -2-f uryl )méthvlthio~l éthvlamin o3 -1 T2T 5-thiadiazole A. 5- f Γ N-métfryl-N- ( 2-nr onvnvl amino ]m éthvl} -2-fnyanrieTn éthanol
On ajoute du chlorhydrate de N-méthylpropargyl--52 - amine Ot,0 g, 37»9 millimoles) et du formaldéhyde aqueux à (3,13 ml» *+l»7 millimoles) à de l’alcool furfuryli-que (2,1*9 g, 25,k millimoles) gu'on a refroidi à 5° au bain d'eau et de glace et on agite le mélange tandis ^ qu’on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1 heure d'agitation, on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 1* 1/2 jours. Qu verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des phases organiques, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile (rendement quantitatif). Par distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 102-106°/0,3 mm Hg.
Analyse pour ^0^13^(½: calculé C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82% trouvé C, 66,80; H, 7,*A-; K, 7,93% B. 2-Γ(5-fΓN-méthvl-N-(2-pr onvnvl)amino1-méthvlf-2-f uryDméthvlthiol éthvlamine
On ajoute une solution de 5~[ [N-méthyl-lf-(2-pro-pynyl)aminojméthyl}-2-furanneméthanol (1*0,0 g, 223 millimoles) [préparé au stade A] dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré glacé à une solution agitée et refroidie à 5° de chlorhydrate de eystéamine (27,9 g, 21*,6 millimoles) dans 125 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse reposer la solution à 0° pendant 2 1/2 jours,puis à la température ambiante pendant 7 heures pour laisser la - réaction s’achever. On refroidit le mélange de réaction au bain d'eau et de glace, on le dilue avec 200 ml d'eau, on l'alcalinise fortement au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux à l*Q%jpuis on l'extrait trois fois au chlorure de - 53 - méthylène. On sèche le mélange des phases organiques, on le filtre et on l’évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile épaisse (^-6,½ g)· En distil-- lant l'huile rapidement sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 136-1^-0°/0,2 mm Hg.
Analyse pour C12H1BN20S
calculé C, 60,1*7; H, 7,61; N, 11,76; S, 13,1*6% trouvé C, 59,82; H,_7,68; N, 11,61; S, 13,27% C. l.l-Dioxyde de 3-méthvlamino-V-Î2—Γ(5-(ΓΝ-méthvl-N- ( 2-propynyl ) aminolméthvl-2-f urvll méthvlthiol éthvl-amino}-!„ 2.5~thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[ (5-{[lî-méthyl-Iï-(2-pr opynyl ) amino]méthyl} -2-f uryl )méthylthio] éthylami ne (2,68 g, 11,2 millimoles) [préparée au stade B] à une suspension agitée et refroidie à 3° de 1,1-dïoxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec. Après l5.minutes d'agitation à 3-7°, on fait barboter de la méthylamine dans la solution pendant 16 minutes. On' évapore le mélange de réaction sous pression réduite,puis on dépose le résidu huileux sur 100 g de gel de silice qu'on chromatographie en entretenant un gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables et on les chromatographie à nouveau sur 100 g de gel de silice en entretenant un gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On dissout les fractions convenables dans du chlorure de méthylène et on extrait la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1%. On amène la phase aqueuse à pH 9 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, puis on extrait l'huile séparée à trois reprises au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir - 54 - une mousse. Par xecxistallisation dans l'isopxopanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de ~ 50-51e et un point de fusion limpide de 5k~56e et dont le spectre de xésonance magnétique nucléaixe (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré xévèle la pxésence d'environ IA- mole d'isopxopanol.
Analyse poux C^Hg^N^O^E^.lA· C^HgO: calculé C, 1*7Λ7; H, 5,82;' N, 17,57; S, 16,09% txouvé C, 1*7,51; H, 6,21; N, 16,1*0; S, 15,97% EXEMPLE 10 - 1,1-Dioxyde de 3~[2~Γ (5-diméthvlaminométhyl-3-méthyl-2-furyl ) m éthy1thi ο 1 éthyl amino} —V-méthylamino-1. 2.5-thiadiazole A. 5-Dim éthyl aminomé thyl -3 -m éthyl -2-f ur arm em éthanol On agite pendant 2 heures et 3° minutes à envixon 5°^ puis à la tempéxatuxe ambiante jusqu'au lendemain un mélange contenant de l'alcool 3~méthyl-2—fuxfuxylique (11,2 g, 0,1 mole) [pxépaxé suivant le pxocédé décxit dans J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)], du chlorhydrate de dimétbylamine (12,23 g, 0,l5 mole) et du foxmaldéhyde aqueux à 37% (12 ml, 0,l5 mole')- On chauffe la solution pendant 10 minutes au bain de vapeux, on la dilue avec 12 ml d'eau et on l'alcalinise au carbonate de sodium.
On extrait le mélange à l'acétate d ' éthyle^ puis on sèche, la phase organique qu'on filtre et qu'on évapore sous pression À réduite pour obtenir le composé recherché bouillant à 88-96°/0,05-0,08 mm Hg.
- B. 2-T (5-diméthylaminométhyl-3-méthyl-2-furyl)- m éthvlthi ο1éthylamine
On ajoute goutte à goutte du 5-diméthylaminomé-thyl-3~méthyl-2-furanneméthanol (3,38 B» 20,0 millimoles) [préparé au stade A] à une solution de chlorhydrate de 2—aminoéthanethiol (2,27 g, 20,0 millimoles) dans 20 ml
CC
d'acide chlorhydrique concentré qu'on a refroidie à -10° au bain de glace et de sel et on agite le mélange pendant 15 minutes et on le laisse xeposex au frais à 0° jusqu'au lendemain. Après 17 heures, on alcalinise fortement la solution froide avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits organiques, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché g) bouillant à 110-120°/0,1 mm Hg.
C. l.l-Dioxyde de 3-f2-rC5-diméthvlaminométhvl- 3-méthvl-2-f uryPméthylthioléthylaminoÎ-V-méthylaniino-l ,2,5-thiadiazole
La réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazOle avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-méthyl- 2- furyl)méthylthioJ éthylamine (préparée au stade B), puis la réaction du 1,1-di oxyde de 3“{2-[ (5-diméthylaminométhyl- 3- méthyl-2-f uryl )méthylthi o] éthylamino} -4~méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine donnent le composé recherché.
EXEMPLE 11 - 1.1- Lioxvde de 3-Î2-T (5-diméthylaminométhyl-1<—méthyl-2-furyl)méthylthio 1 éthylamino) -^-méthyl amino-1.2.5-thia-diazole A. 2-Mméthylaminométhyl-3-métbv‘l fnrannp * On refroidit à -15° dans un bain de glace et de sel une solution agitée d'alcool 3-mêthyl-2-furfuryli-que (25,2 g, 22,5 millimoles) et de triéthylamine (27,3 g, 27,0 millimoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de thionyle (18,0 ml, 2^,8 millimoles) dans 3° ml de chlorure - 56 - de méthylène en maintenant la température entre -10 et -15°· Après 15 minutes, on verse le mélange dans de l'eau et - de la glace et on sépare la couche organique. On ajoute 1 la phase dans le chlorure de méthylène qui contient du 3*"méthyl-2-chlorométhylfuranne à une solution agitée à 0° de diméthylamine (137,0 g, 3*01* moles) dans ^00 ml d'éthanol absolu, puis on agite la solution résultante pendant 17 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on mélange le résidu avec **00 ml d'eau, puis on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à bô}i et on l’extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 26,0 g du composé recherché bouillant à 6h-70°/20 mm Hg. la chromatographie en couche mince [silice/CHCl^rCH^GH (85:15)] indique un Rf de 0,50.
Bm 2-Chloron;éthvl-5-dimethvlaEinométhvl-^-méthvlfuranne
On ajoute du paraformaldéhyde (1,67 g, 55,7 millimoles) et du chlorure de zinc (312 mg) à une solution de 2-diméthylaminométhyl-3-méthylfuranne (6,5 g, 37,0 millimoles) [préparé au stade A] dans 25Ö ml de chloroforme et on fait barboter un lent courant de chlorure d'hydrogêne gazeux dans le mélange qu'on agite à la température ambiante pendant 15 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux pendant 15 minutes, après quoi on agite le mélange pendant encore 1 heure. A ce moment, on ajoute un supplément de paraformaldéhyde (1,67 g, 55,7 millimoles) au mélange de réaction et on fait passer pendant l5 minutes un lent courant de chlorure d'hydrogène gazeux. Après 18 heures d’agitation à la température ambiante, on filtre le mélange de - 57 - réaction sur de la Celite et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (4,97 g) ? qui cristallise au repos et qu'on utilise sans autre pu- * rification au stade C.
- Le spectre de résonance magnétique nucléaire ~ (60 MHz) dans le chloroforme deutéré comprend les résonances b suivantes: 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H); 4,3° (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
C. 2-Γ ( 5-Piméthylaminométhyl-4-méthvl-2--furTl')-méthvlthiol éthvlamine
Qn ajoute du chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol (392 mg, 3,45 millimoles) à une solution de 2-chlorométhyl- 5-diméthylaminométhyl-3-méthylfuranne (773 mg, 3,45 millimoles) [préparé au stade B) dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace, puis on agite le mélange pendant 30 minutes. Ou laisse reposer la solution à 0° pendant 3 jours, puis on l'alcalinise fortement avec de 1'hydroxyde de potassium aqueux à 50¾, on la dilue à l'eau et on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. Qn. sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une huile.
On dissout ce produit dans l'éthanol absolu et on ajoute du chlorure d’hydrogène anhydre à la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite. Qn dissout le résidu dans de l'isopropanol chaud, on ajoute du charbon, on filtre le tout et on concentre le filtrat pour faire cristalliser le chlorhydrate. Par recristallisation dans * l'isopropanol, on obtient le composé recherché sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 185-190° ' (avec décomposition).
P. l.l-Dioxyde de 3-Î2-r(5-diméthvlaminométhy1 -4-- 58 - néthvl-2-fur.vl)méthylthio1éthylamino}^-méthvlamino-1.2. 5-thiadiazole ? Par réaction d'une suspension méthanolique de * 1,1-di oxyde de 3}V-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[ ^-diméthylaminométhyl-^-niétliyl-2-fUTyl )méthylthj ojéthyl ami rie (préparée au stade C), puis par réaction du 1,1-dioxyde de 3-(.2-[ (5-diméthylamino-mét3iyl-1f-méthyl-2-furyl)méthylthio]étliylamino}-1t-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 12 - 1.1 -Dioxyde de ^.-^2-Γ(5-diméthviaminométhvl-2-furvl)méthvl-thi oléthvlamino)-U—hvdroxv-1.2.5-thiadiazole A. 1.1-Dioxvde de 3-Î2-T(5-diméthvlaminométhvl-2-furvl ) m éthvlthio 1 éthylamino} —V—méthoxy—1,2,5-thiadiazole On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-fury0méthylthiojéthyl-amine (2,1¼ g, 10,0 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-di oxyde de 3 ,^-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (1,78 g, 10,0 millimoles) dans 180 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 1° dans un bain d'eau et de glace. Après 15 minutes à 0°, on obtient une solution méthanolique du composé recherché. Une chromatographie en couche mince [silice/CHgClgtCH^CH (9:1)] indique un Bf de 0,1*8.
On acidifie une aliquote de 2,0 ml de la solution avec de l'acide chlorhydrique 6,ON et on l’évapore sous pression réduite sans chauffage pour obtenir le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le U^O comprend les résonances S suivantes: 6,1*5 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 1*,11* (s, 2H); 1*,0 (s, 3H); 3,6¼ (s, 2H); - 59 - 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 1TI-Dioxyde de 3-?2-Γ(5-diméthylaminométfrvl- * 2,-furyl Wthvl thj oléthvlamino}-l*-:hvdroxT-l .2.5-thj adi erol e * On ajoute une solution de pastilles d'hydroxyde î de sodium (2,10 g, 52,5 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à la solution méthanolique du produit du stade A refroidie à 0° au bain d'eau et de glace. Après agitation à 0° pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 68 heures, on neutralise le mélange de réaction avec 8,75 ml (52,5 millimoles) d'acide chlorhydrique aqueux 6,ON et après 10 minutes d'agitation^ on évapore le mélange sous pression réduite. Gn cristallise le résidu dans de l’éthanol à 95% pour obtenir le produit brut qu’on dissout dans du méthanol^ après quoi on filtre la solution pour en séparer le chlorure de sodium et on dépose la solution sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.
On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 3,19 g de produit.
Par recristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 109-122°. Analyse pour: cq2Hl8¾¾¾ calculé C, 1*1,61; H, 5,21*; H, 16,17; S, 18,51% trouvé C, 1*1,59; H, 5,32; N, 16,33; S, 18,81% (correction pour 1,1¾¾ H^O) EZEMPIÆ 13 - 1-Qxvde de 3-ί2-Γ(5-diméthvlaminométhyl-2-furvl)méthvl-thiol éthylamino) -1*-méthyl amino-1,2,5-thiadiazol e A. 1-Oxvde de 3-Î2-r(5-diméthvlaminométhvl-2-f uryl)méthvlthio1 éthylamino)-!*-méthoxy-l, 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en il* minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl- - 60 - amine (3 »30 E» 15»1* millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1-oxyde de 3,^-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,50 g, 15,1+ millimoles) [préparé * suivant le procédé de l'exemple k, stade A] qu'on a refroidie à 12-15° au bain d'eau et. de glace. On agite la so- * lution à la température ambiante pendant 90 minutes pour obtenir une solution méthanolique du composé recherché.
B. 1-Oxyde de 3-f2-ff5-diméthvlaminométhyl-2-furyl~)méthylthio1éthylamino)-V-méthylamino-l .2.5-thiadiazole
Qn ajoute pendant 8 minutes de la méthylamine anhydre à la solution méthanolique du produit du stade A refroidie à 5°. On agite le mélange de réaction pendant 17 heures à la température ambiante, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile jaune qu'on dépose sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qn évapore les fractions convenables, on dissout le résidu dans du méthanol et on dilue la solution à l'éther diéthylique pour obtenir le composé recherché (2,32 g) qui est un solide qu'on sèche sous vide à la température ambiante en présence de pentoxyde de phosphore pendant 3 heures et qui fond alors à 86-92°.
Analyse pour ci3H21N5°2S2 calculé C, 1+5Λ6; H, 6,16; K, 20,39; -S, 18,67% trouvé C, 1*5,21+; E, 6,2l+; N, 20,1+1; S, 18,90% EXEKPIiE 11+ - 1.1-Dioxydé de ^-allvlamino-l+-f 2-Γ (^-diméthylaminométhyl-2-furvl)méthvlthi oléthvlamino}-1.2.5-thiadiazole t On ajoute goutte à goutte en 1+5 minutes une so lution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine dans 30 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,l+-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,08 g, ' - 61 - 11,7 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 0° au "bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on ajoute 10,5 ml d'allylamine et on agite la solution * à la température ambiante pendant 18 heures- On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'isqpropanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 83^86° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire {100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré indique la présence d'environ 0,9 mole d'isopropanol.
Analyse pour C^c^^^O^Sg.0,90^00 calculé C, 1*8,36; H, 6,92; N, 15,93; S, 11*,59% trouvé C, 1+8,1*6; H, 6,96; H, 16,13; S, ll+,58% ΕΣΕΜΡΙΕ 15 - l.l-hioxvde de 3-méthvl Ητη·ϊ·ηο-1*-ί2-[ f 5-Tnéthyl aTnnoTnéthyl-2-furvl^éthvlthioléthylamlnoÎ-1.2.5-thiadiazole et 1.1-dioxyde de 3.1*-bis-f2~rf5-méthvlaminométhTl-2-furvl)méthvlthio1 -éthvl aminci-1.2.5-thiadiazole A. l.l-hioxvde de 3-méthv] amino-l*-f 2-f (5-ffiéthTl-aminométhyl-2-f uryl )méthvlthio1 éthylamino]-!2,5-thiadiazole Qu ajoute en une fois une solution de 2-[(5-mé-thylaminométhyl-2-fuTyl)méthylthio]éthylamine (0,7 g, 3,5l millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857*388] dans 21 ml de méthanol à une suspension partielle de 3 ,l*-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,89 g, 10,5 millimoles) dans 210 ml de méthanol qu’on a refroidie à 8°. Qu agite le mélange pendant l5 minutes et on le refroidit à 1° dans un bain d'eau et de glace, puis on fait barboter pendant - 62 - 6 minutes de la méthylanine anhydre dans la solution.
Après l5 minutes d'agitation, on évapore le mélange de f réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 110 g de gel de silice qu'on élue avec un gradient acé-tonitrile jusqu'à acétonitriïe-méthanol-acide acétique glacial (50:50:0,5). On combine les fractions convenables contenant le premier constituant élué dont le Ef est de 0,50 [chromatograpbie en couche mince silice/CH^CE: CK^OH: CH^COOH (50:50:1)] et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une mousse ayant un point de fusion de 5°-56°.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 6,20 (m, 2H) ; 3,80 (s, 2H) ; 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H) et révèle en outre la présence d'environ 0,2 mole de méthanol.
Analyse pour £ΐ2Ηΐ9^5^3δ2*®’^ CH^OH
calculé C, 1*1,65; H, 5,65; 2f, 19,96; S, 18,28% trouvé C, 1*1,98; H, 5,69; N, 19,5^·; S, 18,¾% (correction pour 1,½% HgO) B. 1,1-Dioxyde de 3 A-bis-[2-r (5-méthvlaininomé-thyl-2-furyl)méthylthio1éthylamino3-l ,2,5-thiadiazole
On combine les fractions contenant le constituant élué le plus lentement de la chromatographie effectuée au stade A et ayant un Bf de 0,07 [chromatographie en couche mince silice/CB^CN:CH^OH:CH^COOH (50:50:1)], on évapore le mélange et on soumet le résidu à un partage entre de v l'hydroxyde de sodium 2,5n et de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyl^puis on mélange les extraits organiques, on les sèche et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché gui est une huile.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré comprend ^ les résonances 6 suivantes: 6,22 (m, VH); 3,82 (s, VH); 3,65 (s, VH); 3,50 (t, VH); 2,72 (t, VH); 2,30 (s, 6H).
^ EXEMPLE 16 - 1.1- Dloxvdfi de 3-fV-(5-diméthvlamin0Eéthvl-2-XurvL)butyl-amino]-V-méthvlamino-l ,2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en V5 minutes une solution de V-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butylamine (1,5 g, 7,6V millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° V.128.658] dans VO ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,V-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,36 g, 7,6V millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 3° dans un bain d'eau et de glace. Après 15 minutes à 3°, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution refroidie. Qu évapore le mélange de réaction sous 'pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel.de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,16 g du composé recherché. Par recristallisation dans l'acétoni-trile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 152-153 °*
Analyse pour ^1^23^5^3^ calculé C, V9,25; H, 6,79; E, 20,51; S, 9,39% trouvé C, V9,Vl; H, 6,87; E, 20,61'; S, 9,28% - EXEMPLE 17 - ' 1.1— Pi oxyde de (5-fl-îméthyl a-m-i-nomp-trhyl-P-fnryT Ίτηρ·)·^·^ thio1éthvlamiho3-V-méthvlamino-l.2.5-thiadiazole A. J-.l-Dioxyde de 3-méthvl amino-V-f2-mercaTvhn·- - 64 - éthvl )-1. 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 2-aminoéthanethiol (s'obtenant à partir du chlor-* hydrate, l,9l g, 16,8 millimoles) dans 20 ml de méthanol ^ à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,U—dimé- " thoxy-1,2,5-thiadiazole (3,0 E» 16,8 millimoles) dans 25O ml de méthanol qu'on a refroidie à 1° dans un bain d'eau et de glace. Après 10 minutes à 2-k°, on fait barboter de la méthylamine pendant 6 minutes dans la solution refroidie et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite etcndépose le résidu sur k5 g de gel de silice qu'on chromâtographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Gn combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le produit (2,**3 g) dans l'éthanol absolu. Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 259-260° (avec décomposition) .
Analyse pour c5hioki1.02^2 ' calculé C, 27,03; H, 1*,5V; N, 25,20% trouvé C, 27,13; H, lf,55; K, 21*,86% B. l„l-Dioxyde de 3-Î2-T (5-diméthvlaminométhvl-2-furyDméthvlthiol éthvlamino]-**-méttrylamino-l, 2.5-thiadiazole
A
On agite au bain d'eau et de glace pendant 2 heures, puis on laisse reposer à 0° pendant 6¼ heures, un mélange contenant du 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-l*-(2-mercapto~ éthyL)-l,2,5-thiadiazole (1,0 g, **, 5 millimoles) [préparé - au stade A] et du 5-diméthylaminométhyl-2-furanneméthanol (0,82 g, 1*, 5 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., 1*728 (1958)] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré- On agite le mélange de réaction pendant 23 heures à la température ambiante, on l'évapore sans chauffage sous pression réduite et on soumet le résidu * à un partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène.
On alcalinise la phase aqueuse avec du hicarhonate de sodium et on l'extrait au chiorure de méthylène. On mélange les extraits organiques et on les lave avec de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite. Qn dépose le résidu sur 2? g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène^ et de méthanol. Qn évapore la fraction convenable et on cristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 92-96°.
EZEKPIÆ 18 - 1-Qyvde de λ-[2-Γ ( 5-diEéthylaminométhvl-2-furvl)méthylthio1-éthylann nol -^-méthvlamino-1.2 « 5-thiadiazole A. 1-Qyvde de H-roéthvlainino-lfr- (2-merea'Dtoétfrvl')- 1.2.5- thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-aminoéthanethiol (s'obtenant à partir du chlorhydrate, 2,04- g, 18,0 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1-dioxyde de 3 ,Η—diméthoxy- 1.2.5- thiadiazole (2,92 g, 18,0 millimoles) [préparé à l’exemple k, stade A] dans l50 ml de méthanol qu’on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après 10 minutes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 20 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur k5 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de mé- thanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,7k g du produit. Par recristalli-sation dans le inéthanol, puis dans l'éthanol à 95%, on ob-# tient le composé recherché ayant un point de fusion de 191-193°.
B. l-0>rvde de 3-Î2-[ f S-aiméthylaminométhvl^-fu-rvl^éthvlthioléthylaminol-U-mfethvlamino-l .2.5-thiadiazole
Par réaction du 1-oxyde de 3~méthylamino-4—(2-mercaptoêthyl)-l,2,5-thiadiazole [préparé au stade A] avec environ 1 équivalent de 5-diméthylaminométhyl-2-furanne-’méthanol dans l'acide chlorhydrique concentré, suivant le mode opératoire de l’exemple 2?, stade B, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 18.
E3ŒKPIÆ 19 - 1.1-Dioxvde de 3-Î2-f (5-cHméthVI amiuométhyl-2-furvDméthvlthiol éthvlaminoî -V-diméthyl ami no-1,2,5-thi adi a-zole
On ajoute goutte à goutte en k-5 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de mêthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,7 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 6°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la diméthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes tandis qu'on maintient la température à 6°. Après 18 heures d’agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de silice qu'on chroma-< tographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de mêthanol. Qu combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le résidu à nouveau sur 75 g d ' alumine avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qn combine les fractions convenables et on les évapore sous pression ré-» duite pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 139-1½0.
Analyse pour * calculé C, ¥t,90; H, 6,1*6; N, 18,70; S, 17,12% trouvé C, ¥*,77; H, 6,25; N, 18,89; S, 17,½% (correction pour 0,5l% H20) EZEMPEE 20 - 1,1-Dioxyde de 3-Γ2-Γ (2-guanidinotfaiazol--i+-vl')méthylthio‘l-éthylaminol-h—méthvlamino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-l*-yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à partir du dichlor-hydrate, 1*,27 g, 1^,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,^“dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (2,50 g, ll*,0 millimoles) dans 250 ml de méthanol à 10°. Après 15 minutes à 10°, on refroidit la solution à 1° au moyen d'un bain réfrigérant et on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On dépose la fraction convenable contenant 1*,53 g de produit sur 80 g d'alumine et on la chromatographie à nouveau avec élution à gradient au moyen d’acétate d'éthyle et de méthanol. Qn combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir une mousse qu'on cristallise dans le méthanol pour recueillir le composé recherché (2,38 g) ayant un point de fusion de 196-198° (avec décomposition).
Analyse pour ^0^16¾¾¾ calculé C, 31,90; H, 1*,28; N, 29,77; S, 25,5^ - 68 - trouvé C, 31,85; H, N, 29,79; S, 25,^5¾ EXEMPLE 21 - * 1.1-Dioxyde de 1-Γ2-Γ (2-ruanidinothiazol-V-vl)méthylthio]- 9 éthylamino)-V-(2--pronynyl ) amino-1.2,5-thiadiazole * On ajoute une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-
C
lf-yl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dichlor-hydrate, 3,½ g 11,2 millimoles) dans 25 ml de métbanol à une suspension bien agitée et refroidie à 8° de 1,1-di-oxyde de 3^“diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après l5 minutes à 8-10°, on refroidit la solution à 1° au moyen d'un bain de glace et on y ajoute une solution de 6,0 ml de 2-propynyl-amine dans l5 ml de méthanol. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Parmi les .fractions, deux donnent le produit cristallin (1,7½ g) après cristallisation dans le méthanol. On dissout le produit dans du méthanol chaud, on filtre la solution sur de la Celite, on la refroidit et on la filtre à nouveau pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 176-178°.
Analyse pour cp2Hl6lî802S3 calculé C, 35,99; H, 1*,C3; K, 27,98; S, 2^02# trouvé C, 35,82; H, ^12; lï, 28,S, 2^28% EXEMPLE 22 - 1,1-Pioxyde de λ-Γ2-Γ(2-diméthylaminométhyl-V-thiazolyl)- * méthylthiol éthylamino} -V-méthylamino-l.2.5-thiadiazole A. N-Carbonhénoxy-N-méthylaminoacétonitrile Qn ajoute de la triéthylamine (260 ml, 1,88 mole) et une solution de chloroformiate de phényle (155,0 g, 0,99 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène à une suspension de chlorhydrate de méthylaminoacétonitrile (100 g, » 0,9½ mole) dans 1 litre de chlorure de méthylène (refroidie au bain d'eau et de glace). On chauffe le mélange de réac-^ tion au reflux pendant 18 hehres, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir un semi-solide qu'on triture dRTiR 1 litre d'éther diéthylique et qu'on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et on distille 1'huile résiduelle pour obtenir le composé recherché (123 g) bouil-‘lant à 111-113°/0,25 Eg et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) -dans le deutérochloroforme comprend les résonances S suivantes: 7,23 (m, 5H); 4,3° (s, 2H); 3,13 (s, 3H).
B. (N-Carbophénoxy-N-m éthylamino)thi oac étamide On ajoute du chlorure d'hydrogène gazeux à une solution de B-carbophénoxy-lï-méthylaminoacétonitrile (131,0 g, 0,69 mole) [préparé au stade A] et de thioacéta-mide (57,1 g, 0,71 mole) dans 9l7 ml de diméthylformamide sec jusqu'à ce qu'une réaction exothermique ait lieu, puis on chauffe .le mélange au bain de vapeur pendant 20 minutes. On évapore le mélange de réaction partiellement sous pression réduite pour chasser une partie du solvant, puis on 1'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on exécute un partage entre de l'éther et de l'eau. Qu extrait la phase aqueuse à l'éther puis on mélange les extraits éthérés et on les lave avec , de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et - évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on triture dans le mêthylcyclohexane pour obtenir le produit sous la forme d'un solide. Par recristallisation dans l'isqprqpa-nol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 101-103°.
Analyse poux C^^H^gN^OgB
calculé C, 53,55; H, 5ΛO; If, 12,1*9; S, 11+,30^ txouvé C, 53,65; H, 5,5l; N, 12,69; S, 11+,1+1% * C. ^-Chlorométhvl--2-('Iv-carbo,phériox'v‘~E~gi éthvl-
C
amino'ïméthvlthiazole
On ajoute une solution de l,3_dichloropropanone (0,57 g, h,k9 millimoles) dans 3 ml d'éthanol absolu à une solution xefxoidie de (N-carbophénoxy-N-méthylamino) thioaeétamide (1,0 g, 1+,1+6 millimoles) et de pyxidine sèche (0,36 ml, 4,46 millimoles) dans 6 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes, puis on l'évapore sous pression réduite et on soumet le résidu huileux à un partage entre de l'éther et de l'eau. On extrait la coüche aqueuse à 1 * éthea^ puis on combine les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et évaporation, on obtient 1,02 g du composé recherché qui est une huile visqueuse-la chromatographie en couche mince [silice/CHgClg:CH-^CÏï (85:15)] inique un Ef de 0,82. le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances 5 suivantes: 7,16 (m, 6h); 4,77 (s large, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (s large, 3H).
D. 2-{ Γ 2 - Çlf-C arb onh én oxy-If-m é thy 1 amin o ~) m éthvl - 4-thi az ol vl Iméthvl thi ο 1 éthvl amine
On ajoute du chlorhydrate de cystéamine (27,6 g, 0,2½ mole) et un supplément de 218 ml d'éthanol absolu * à une solution de méthylate de sodium (26,1 g, 0,1+8 mole) dans 290 ml d'éthanol absolu à 0° en atmosphère d’azote. Après 1 heure d'agitation à 0°, on ajoute en 15 minutes une solution de l+-ehlorométhyl-2-(Ii-carbophénoxy-If-inéthyl- amino)méthylthiazole (72,5 g, 0,2V noie) dans 218 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange de réaction à la tempéra- - ture ambiante pendant 18 heures, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on i soumet à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau. Qn extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, puis on combine les extraits organiques et on les lave avec de l'eau, on les sèche, on les filtre et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 68,5 g du produit qui est une huile qu'on fait réagir avec de l'acide fumarique (23,6 g) dans du n-propanol pour obtenir le sel (V7,0 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché sous la forme de son fu-marate ayant un point de fusion de 1V5-1V60.
Analyse pour calculé C, 50,31; H, 5,11; N, 9,27; S, 1V,1V# trouvé C, 50,02; H, 5,l6; K, 9,V7; S, lV,22% E- 2-Γ (r2-Diméthylaminométhyl-V-thiazolvl)méthvl-thiol éthylamine
Qn ajoute en atmosphère d'azote de l'hydrure de lithium-aluminium (0,17 g, V,V8 millimoles) à une solution de 2- 2-(N-carbophénoxy-N-mêthylamino)méthyl-V- thiazolyl]méthylthio| éthylamine (0,50 g, 1,V8 millimole) [préparée au stade D] dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute un supplément de 10 ml de tétrahydrofuranne et on - poursuit le chauffage pendant 3 heures. On ajoute 0,17 ml d'eau, 0,17 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à l5?ô et 0,5l ml d’eau au mélange de réaction qu'on filtre sur de la Celite, puis qu'on sèche. Qn filtre le filtrat et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on dissout dans de l'éthanol absolu, après quoi on dilue la solution à - 72 - l'éther diéthylique et on 1'acidifie au chlorure d'hydrogène sec. On recueille le chlorhydrate hygroscopique du com-* posé recherché et on le soumet à un partage entre de l'hy droxyde de sodium 2,5N et du chlorure de méthylène. Qn lave la phase organique avec "de l'eau, on la sèche et on la filtre. On évapore le' filtrat sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé recherché qui est une huile (0,22 g, 0,95 millimole) qu'on mélange avec de l'acide oxalique anhydre (0,21+ g, 1,90 millimole) dans 30 ml d'acétonitrile chaud. Qn évapore le mélange avec de l'éthanol absolu chaud pour obtenir le composé recherché sous la forme de son bis-oxalate ayant un point de fusion de 168-171°.
Analyse pour C7¾ ·202¾ 0^ calculé C, 37,95; H, 5,l5; E, 10,21; S, 15,59% trouvé C, 37,95; H, 5,0+; K, 9,81; S, 15,27% P. l.l.-Dioxyde de 3-Γ2-Γ(2-diméthylaminométhyl-h-tbi agolvllméthvlthiol éthvlaminol -1+-méthy] ami no-1.2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 1+5 minutes une solution de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-l+-thiazolyl)méthyl-thio]éthylamine (0,96 g, 1+,17 millimoles) [préparée au stade E] à une suspension refroidie à 6° de 1,1-dioxyde de 3j^-diméthoxy—1,2,5-thiadiazole. (0,71+ g, 1+,17 milli- v . ....
moles) dans 80 ml de méthanol pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-12-[ (2-diméthylamâ nométhyl-i+-thiazolyl )méthylthio]-éthylaminoJ-l+-méthoxy-l,2,5-thiadiazole dont le Ef est de 0,6·+ [silice/CHgClgîCH^QH (9:1)]. Qn maintient la température à 6° et on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution. Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 80 g de gel de silice qu’on chromatographie - 73 - avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on chromatographie le résidu à nouveau sur 25 g d'alumine avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir O",52 g du produit. Par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^-1^8° (moussage).
Analyse pour ci2H20N6°2S3
calculé C, 38,28; H, 5,35; N, 22,32; S, 25,55¾ trouvé C, 37,89; H, 5Λ3; N, 22,19; S, 25,W
EXEMPLE 23 - 1-Cbrvde de 2-Γ (,2-diméthvlaminométhvl-V-thiazolvl')méthyl-thiol étfrylamino} -h-méthvlamino-l, 2.5-thiadiazole A. N-Carbéthoxv-N-méthvlaminoacétonitrile
Qn ajoute de la triéthylamine (5,2 ml, 37,6 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de méthylamino-acétonïtrile (2,0 g, 18,8 millimoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène- On refroidit la suspension résultante au bain de glace et on y ajoute en 30 minutes une solution de chloroformiate d'éthyle (2,1½ g, 19,8 millimoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir un résidu semi-solide qu’on triture dans l'éther diéthylique et qu'on filtre, après quoi on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une huile (2,2 g) houillant à 96-98°/5,2 mm Hg.
B. fN-Carhéthoxv-K-methvlamino)thioac étamide Qn ajoute du chlorure d'hydrogène gazeux à une solution de W-carbêthoxy-N-méthylaminoacétonitrile (9,8 g, 6,9 millimoles) [préparé au stade A] et de thioacétamide (10,3? g, 13,ß millimoles) dans 17? ml de diméthylformamide sec jusqu'à ce qu'une réaction exothermique vive ait lieu, après quoi on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes. Qu alcalinise le mélange de réaction avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait à l'éther, on le lave à l'eau et on le sèche. Qu évapore la phase éthérée sous pression réduite pour -obtenir un résidu solide qu'on dissout dans du chlorure de méthylène, après quoi on lave la solution avec de l'eau. On sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit (2,5 g). Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de •91-93°.
.Analyse pour calculé C, 1+0,89; H, 6,87; N, 15,96; S, 18,92% trouvé c, 1+0,73; H, 6,85; N, 16,13; S, 18,86% C. 2- ( N-C arb é th oxy-N-m é thvl amino) m éthvl-lf-c a rb é-thoxythiaz oie
On ajoute une solution de bromopyruvate d'éthyle (25,0 ml, 0,20 mole) dans 130 ml d’éthanol' absolu à une solution de (N-c arb é thoxy-Ii-m éthyl amino ) thi o ac ét amide (30,7 g, 0,17 mole) [préparé au stade B] dans 180 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 17 heures,puis on l'évapore sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l’éther et de l'eau. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on “ le sèche, on le filtre et on l'évapore sous pression ré duite pour obtenir une huile qu'on dépose sur du gel de silice qu'on chromatographie par élution avec de l'éther diéthylique. les fractions convenables donnent le composé _ 7^ _ recherché qui est une huile dont la chromatographie en couche mince [silice/CHgClgîCH^CN (85:15)] indique un Rf de 0,50.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le diméthylsuifoxyde hexadeutéré comprend les résonances cS suivantes: 8,1*9 (s, 1H); l*,79 (s, 2H); **,23 (m, i*H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-Dlm éth vl amin om éthvl -l*-hvdr oxvm é t hvl thi az ol e
On ajoute une solution de 2-(Iï-carbéthoxy-lï-mé-thyl amino ) m éthy 1-1*-c arb é thoxy thi az ol e (20,0 g, 0,07 mole) [préparé au stade Cj dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec en 1 heure à une suspension refroidie d'hydrure de 1 i thi ητη-al wrn τνί um (8,1* g, 0,22 mole) dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 8 heures, puis on le refroidit et on le décompose au moyen de sulfate de sodium et d'hydroxyde de potassium aqueux à l*C%. On filtre le mélange, on le sèche et on 1* évapore sous pression réduit pour obtenir i*,2 g du composé recherché qui est une huile doiit la chromatographie en couche mince (alumine/CH^CN) indique un Bf de 0,1*5- Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances Æsuivantes: 7,17 (s, 1H); l*,73 (d, 2H); 3,½ (s, 2H)j 3,35 (s, 6h).
E- 2-Γ ( 2-him éthvl aminométhvl-l*-thi az ol~vl ~)méthvl-thiol éthvlamine
Par réaction du 2-diméthylaminométhyl-i*-hydroxy-méthylthiazole [préparé au stade D] avec le chlorure de thionyle, puis par réaction du 2-diméthylaminométhyl-l*-, chlorométhylthiazole résultant avec 1 équivalent molaire de chlorhydrate de cystéamine et 2 - équivalents de base, on obtient, suivant le mode opératoire général de l'exemple 33, stade !D le composé recherché.
_ 76 - F. l-Oxvde de 3-12-Γfê-diméthylaminométhvl-1*-thiazolvl ) m éth vl t hi ο Ί éthv I aminol -tfr-méthvlamino-1 .2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1-oxyde de 3,1*-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé à l'exemple stade A] avec- 1 quantité équimolaire de 2-[ (2-dimêthyl aminométhyl-l+-thi az olyl ) m éthyl thi o] éthyl amine [préparée à l'exemple 33» stade EJ, puis par réaction du 1-oxyde de 3-[2-[ (2-diméthylaminométhyl-V*thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino}-V-méthoxy-1,2,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 2k - I, 1-Dioxyde de 3-amino-it-f2-[ (2-puanidinothiazol-lf-vl Methyl thi ol éth vl amirio^ —1.2.5-thiadiazole..
On ajoute en 1 heure une solution de 2-[(2-gua-nidino thi az ol-U--y 1 ) mé thyl thi o J éthyl amine (2,7 5 g, 11,9 millimoles) [s'obtenant par neutralisation du dichlorhydrate de 2-[ (2-guanidinothiazol-1f-yl)méthylthio] éthyl amine (b,O g, 13,0 millimoles) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2,5 H et par extraction à l'acétate d'éthyle] dans 30 ml de méthanol à une suspension bien agitée et refroidie à 0° de 1,1-dioxyde de 3,h--diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,12 g, II, 9 millimoles) dans 220 ml de méthanol. En maintenant la température à 0°, on fait barboter de 1 * ammoniac anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le résidu à nouveau sur **-0 g de gel de silice avec élution à gra- dient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.
Qa combine les fractions convenables, on les concentre sous vide, on les filtre et on les sèche sous vide poussé pour obtenir le composé recherché ayant un point de îusion " de 13^--1^9° (moussage) dont le“ spectre de résonance magné tique nucléaire (100 MHz) "dans le système (CD^SO/DgO/DCl comprend les résonances £ suivantes: 7, 16 (s, 1H) ; 3»®* (s, 2H) ; 3>52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H) et révèle la présence d'environ 1,2 mole de méthanol.
Analyse pour C^H-j^^^S^-l,2011^OH
calculé C, 30,56; H, l*,72; K, 27,95; S, 23,99% trouvé C, 30,19; H,' 1*,32; N, 27,91; S, 21*,71% (correction pour 1,31% HgO) EXEMPLE 25 - 1,1-Jioxyde de 3~(2~Γ(2-p;uanidinothiazol-l*-?l)méthvlthio1r· éthvlamino|-l*-( 2-hvdroxvéthvlamino)-l, 2, 5-tMadiazole.
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)méthylthio] éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate; 3»5 g, 11,5 millimoles) dans 1*0 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,l*-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec à 3°. Après 15 minutes à 3°, on ajoute goutte à goutte rapidement une solution d'éthanolamine (1,03 ml, 17,3 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse friable qu'on cristallise dans le méthanol.
-Par deux recristallisations dans le méthanol, on obtient le composé recherché qui se résinifie lentement à partir de 115° et dont la décomposition par fusion commence à 175°.
Analyse pour calculé C, 32,50; H, 1*Λ6; N, 27,57; S, 23,66çé , trouvé c, 32,77; H, l*,21j N, 27,90; S, 21+,39% (correction pour 3 »85% HgO) EXEMPLE 26 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-Γ (5-diméthylaminométhyl-2-fuxvl^néth.yl-thlol éthvl amino} -V-hvdràzino-1.2.5-thiadiazole
Qu ajoute goutte à goutte en b5 minutes une solution de 2-[ ^“diméthylaminométhyl^-furyl^éthylthioj-éthylamine (2,1+1 g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec à une suspension tien agitée de 1,1-dioxyde de 3,1*“ diméthoxy-l,2,5“thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 250 ml de méthanol qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes d'agitation à 0°, on ajoute en une fois une solution d'hydrazine anhydre (1,8 g, 56,13 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On. évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute du chloroforme au résidu solide^ puis on filtre le tout pour obtenir 3,28 g du composé recherché ayant un point de fusion de 170° (avec dé-conposition).
E7ETÜPIE 27 - 1.1— bioxyde de 3~méthylamino-l+-[2-Γ (2-pyridyl)méthylthiol - éthylamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 2-[(2-pyridyl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dibromhydrate, 3,5 g, 10,6 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 779.775] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,^-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-5° au bain d'eau et de glace-Après 15 minutes d'agitation de la solution froide, on fait - 79 - barboter de la méthylamine anhydre pendant 15 minutes dans la solution. Qn agite le mélange de réaction a la tempéra-* ture ambiante pendant k5 minutes, on l'évapore sous pxession réduite et on cxistallise le xésidu dans du méthanol. Pax deux xecxistallisations dans le méthanol, on obtient le composé xechexché ayant un point de fusion de 168-171°.
Analyse poux cn%5K5°2S2 calculé c, 1+2,15; h, 82; N, 22,35; S, 20,1*6# trouvé C, **2,07; H, V,75; N, 22,28; S, 20,73% EXEMPIiE 28 - 1,1-Dioxyde de 3~{2-f(^--méthvl-1,2,5-oxadiazol-3-vl~)méthvl-fh-i oléfhvl aminol-h-méthvlamino-1 -2.5-thiadiazole A. 3-Hvdxoxvméthvl-V-méthvlfurazane
On ajoute goutte à goutte une solution 1,02K de boxane dans le tétrahydrofuranne (825 ml, 0,81* mole) à une solution agitée d'acide 3-méthyl-1*-fuTazanecarboxylique (27,0 g, 0,21 mole) dans 180 ml de tétrahydrofuranne qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. Après 20 heures, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6U jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène, après quoi on évapore le mélange de réaction sous pxession réduite. Qn soumet le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on alcalinise le système avec du carbonate de potassium et on combine les extraits dans le chlorure de méthylène, puis on les sèche et on les évapore sous pxession réduite pour obtenir 21,0 g du produit. Pax distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouillant à 99°/l mm Hg.
B. 2-Γ0*·-Méthvl-1,2,5-oxadiazol~3-yl)méthylthioΙέ thvl amine
Qn agite et on chauffe au reflux pendant 23 heures, - 80 - r puis on agite à la température ambiante pendant VO heures une solution de S-bydroxyméthyl-^-méthylfurazane (2,1*9 g, 21,8 millimoles) [préparé au stade A] et de chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol (2,^8 g, 21,8 millimoles) dans 60 ml " d’acide bromhydrique aqueux à' On chasse l’excès d'acide bromhydrique sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans 1 ’isopropanol, on filtre la solution sur de la Celite et on cristallise le produit du filtrat. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composé recherché sous la forme de son bromhy-drate ayant un point de fusion de 1^2-1½0.
C. l.l-Dioxyde de 3-t2-f Ofr-méthyl-1,2,5-oxadia-zol-Vvl )méth~ylthio1 éthvlamino} -**-méthylamino-l. 2.5-thiadia--zole
En faisant réagir tone suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3 ,V-diméthoxy-1,2,5“thiadiazole successivement avec 1 quantité équimolaire de 2-[ 0*-méthyl-l,2,5-oxadiaz0I-3-yl)méthylthio] éthylamine [préparée au stade B] et un excès de mé thyl amine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché. EXEKPIîE 29 - l.I-Dioxyde de 3~[2-[(5~méthyl-l,2,1*-oxadiazol-3-yl)méthyl-thiol éthy] aminol -if—méthvlamino-l. 2. 5-tM adi a zol e A. 2—Γ (5-Méthyl-l,oxadiazol-3-yl)méthyl-thi 01 é thyl amine « Cün ajoute peu à peu du chlorhydrate de cystéamine (3,03 g, 26,7 millimoles) en 10 minutes à une solution agitée de méthylate de sodium (2,89 g, 53, ** millimoles) dans 50 ml de méthanol à O0. Après 70 minutes d'agitation à 0°, on ajoute goutte à goutte en l5 minutes une solution de 3~chlorométhyl-5-méthyl-l,2,lf-oxadiazole (3,¾ g, 26,7 millimoles) dans 15 ml de méthanol et on agite le mélange - 81 - de réaction pendant 16 heures à la température ambiante.
On filtre le mélange, on l'évapore et on redissout le résidu 3 dans de l'isopropanol, puis on filtre la solution et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le ' composé recherché (5,6½ g) qui est une huile jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances B suivantes: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 1*H) ; 2,63 (s, 3H).
B. 1,1-Dioxvde de 3-(2-Γ (5-méthvl-l,2A-oxadiazol- 3-vl)méthylthio1 éthylamino} -V-méthylamino-1, 2 „ 5-thiadiazole En faisant réagir une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3, ^-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2-[(5-méthyl-l,2,1i--oxadiazol-3-yl)-méthylthio] éthylamlne [préparée au stade A] et de la méthyl-amine, suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché-ΕΣΕΜΡΙΕ 30 - 1.1-Pioxrde de 3-[2-r(2-méthyl-l,3,1i--oxadiazol-5-vl)méthyl-thi o1éth~ylamino)-U—méthvlaTnÎTio-1.2. 5-thiadïazole A. 2-Γ (2-Méthyl-l,3 A-oxadiazol-5-vl)méthyl-thi ο 1 é thyl amine
On ajoute du chlorhydrate de cystéamine (1,13 S> 0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (1,08 g, 0,02 mole) dans 20 ml de méthanol à 0° en atmosphère d'argon. Qu agite le mélange pendant 1 heure à 0° et on ajoute la suspension résultante goutte à goutte en 25 minutes à une solution agitée de 2-méthyl-5-chloromé-thyl-1,3»1»—oxadiazole (1,32 g, 0,01 mole) [préparé par le procédé décrit dans Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972)] dans 15 ml de méthanol à 0°. On agite le mélange de réaction pendant h5 minutes à la température ambiante, on le concentre presque à siccité,· puis on le dilue au chlorure _ ft? _ de méthylène, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (1,92 g) gui est une huile jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances δ suivantes: 3,87 (ε, 2H) ; 2,8 (m, 1<-H) ; 2,53 (s, 3H).
B. 1,1-Dioxyde de 3~[2-[(2-méthyi-l,3,V-oxadiazol- 5-vl)méthvl thi ο1éthyiamino]-V-méthylamino-1.2 « 5-thi adi az ole
En faisant réagir une suspension de 1,1-dioxyde de 3 diméthoxy-1,2,5-thi adi az oie avec une quantité équi molaire de 2-[(2-méthyl-l,3,1+-oxadiazol-5yl)méthylth.io]-éthylamine [préparée au stade A] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 31 - 1,1-Djoxyde de 3~(2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényI)-méthvlthioléthylaminol-V-méthylami-no-l .2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[(5_diméthylaminomêthyl-2-thâényl)méthylthio]-éthylamine (.1,0 g, millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 867.105] dans 25 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-di oxyde de 3,1*-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (0,77 g, 31* millimoles) dans l50 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-3° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d’acétonitrile et de méthanol. Qn combine les fractions convenables pour obtenir 1,0 g de produit. Par recristallisation dans le mé- thanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 60,5-66°.
* EXEMPLE 32 - 1-Oxyde de 3-Î2-T(5-diméthylamlnométhyl-2-furvl)méthyl-’ thio1éthylamino}-l*-éthvlaminovl .2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio]-éthylamine (2,61* g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3»l*“diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 75 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 8° au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes, on ajoute 1*,0 ml d'éthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite» on reprend le résidu dans de l'éther et on décante le tout. On reprend le résidu dans de l'éther frais pour obtenir 1,5 g du composé recherché ayant un point de fusion de 68-7½°·
Analyse pour 5¾¾ calculé C, 1*7,0*; H, 6,1*8; K, 19,59; S, 17,91*% trouvé C, 1*6,51*; H, 6,33; H, 19,37; S, 17,96% (correction pour l,2l*% I^O) EXEMPLE 33 - 1.1-Dioxyde de λ-ί2-[f5-diméthy:i amtnométhvl-2-fmryl)méthvl-thioléthvlamino)-V-nronylamino-l,2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl-amine (2,1*1 g, 11,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec _ ΆΛ é une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,i»-dimethoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec gu'on a refroidie à 2° au bain d’eau et de glace. Après 15 minutes, on ajoute en une fois ^,0 ml s de n-propylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3° minutés. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice gu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser le sirop dans de l'éther pour obtenir 3*7 S du composé recherché ayant un point de fusion de 161+-166® et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexaûeutéré révèle la présence d'environ 0,9 mole de méthanol.
Analyse pour 5^3^2 - 0,9 CH^O
calculé C, if5,86; H, 6,92; K, 16,82; S, trouvé C, if5»60; H, 6,93; N, 17,03; S, 15,W ΈΣΕΜΡΙΕ 3b -Partie I
1-Oxvde de 3-aii!ino-it—r2-[fl?-diméth7Taminor!éthyl-2-furvlV méthylthioléthvl aminoj-l ,2,5-thi acliazol p
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solu-* tion de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl)méthylthio]éthyl- arrnne (3,3 g, l5,if millimoles) dans 25 ml de méthanol à une s solution bien agitée de 1-oxyde de 3,lf_diméthoxy-l,2,5- thiadiazole (2,5 g, l5,if millimoles) dans 75 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8° dans un bain d'eau et de glace. Après 90 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes., puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de Rel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène 4 et de méthanol. Qn combine les fractions convenables et 5 on les évapore, puis on cristallise le produit dans l'acé- î tonitrile- Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 2,59 g du composé recherché ayant un point de fusion de 139-1½0.
Analyse pour C12El9K5°2S2 calculé C, 1*3,75; H, 5,81; K, 21,26; S, 19,»*6% trouvé C, 1*3,71; H, 6,θ5; K, 21,32; S, l9,5l%
Partie II
1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (5-diméthylaminotnéthyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino3-l ,2,5-thiadiazole
Qn agite à la température ambiante pendant 16 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (17,16 g, 0,117 mole) et de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio]éthylamine (25,0 g, 0,117 mole) dans 250 ml de méthanol, on le refroidit à 0e et on recueille le précipité par filtration. On recristallise le solide dans le méthanol aqueux à 50% pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre cristalline incolore, P.F. 153-154° (décomposition) qui est identique au composé préparé dans l'exemple 34.
Analyse pour ci2Hi9N5°2S2 : calculé C, 43,75; H, 5,81; N, 21,26; S, 19,47% trouvé C, 43,36; H, 5,54; N, 20,91; S, 19,88% (corrigé pour 0,3% H^O) JEXEKPI·*: 35 - l.l-Moxvde de 3-πττηηο-1+-Γ2-Γ(5-diméthvlaTOinoinéttnrl-2-furvDméthvltMol éthyl aminol-1 T 2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en b5 minutes une solution de 2- [ ( 5-d.im éthy 1 aminométhy 1 -2-f ury1 ) m éthylthi o ] -éthylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de méthanol - 86 - sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3»V-di-méthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,08 g, 11,8 millimoles) dans . 200 ni de méthanol sec qu'on a refroidie à 5° au bain d’eau - et de glace. Après 30 minutes, on fait barboter de l'am- . moniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures- On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3,6 B de produit. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l56-l58°.
Analyse pour C12H19K5°3S2 calculé C, 1*1,72; H, 5,5V; K, 20,28; S, 18,56%
trouvé C, VI,50; H, 5,52; 2J, 20,33; S, 18,7V% EXEMPLE 36 -Partie I
Ü-'Orvrie de 3-aroino-V-f2-Γ(2-euanidinothiazol-V-vl')Eethvl-thi ο 1 éthvl amino] -1,2.5-thiadiazole.
Qn ajoute goutte à goutte en V5 minutes une solution de 2-[ (guanidinothiazol-V'-yl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 6,08 g, 20,0 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3 ,V-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole (3,2V g, . 20,0 millimoles) dans l50.ml de méthanol qu’on a refroidie à 5°* Après 90 minutes d'agitation à 5-10°, on fait barboter de 1'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 65 g de - 87 - gel de silice gu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables dans du méthanol et on évapore le tout pour obtenir ^-,16 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 167-170° (avec décomposition) .
Analyse pour C^H^NgOS^ calculé C, 31,20; H, V,07; M, 32,35; S, 27,76% trouvé C, 30,39; H, 3,97; N, 32,25; S, 27,91% (corrigé pour 0,^8% EgO)
Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol à 95%, on obtient le composé recherché sous la forme de son monohydrate ayant un point de fusion de 136-138° (avec décomposition).
Analyse pour CgH^IigOS^ .E20 calculé 0, 29,66; H, 1*,1*2; K, 30,75; S, 26,39% trouvé C, 29,92; Η,>Λ2; N, 30,©f; S, 26,58%
On met en suspension un échantillon du produit sous forme .de base libre dans^ de l'éthanol à 95% et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique aqueux 6,01ï, puis on filtre le tout pour obtenir le chlorhydrate ayant un point de fusion de 200-201° (avec décomposition)-Analyse pour C^H^^ClKgOS^.
calculé C, 28,23; E, 3,95; N, 29,26; Cl, 9,26% s trouvé C, 28,26; E, 3,83; N, 29,**1; Cl, 9,53% (correction pour 1,02% H^O)
Partie II
1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino} -1,2,5-thiadiazole A. 1-Oxyde de 3-amino-4-méthaxy-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2,75 N d'ammoniac (56,0 ml, 0,154 millimole) dans du métha- nol à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (24,3 g, 0,15 mole) dans 725 ml de méthanol à 20e. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à environ 125 ml sous pression réduite. -Après 16 heures à OeC, on filtre le mélange et on le sèche pour obtenir 19,9 g de produit.
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.F. 182-184° (décomposition).
Analyse pour C^H^N^O^S: calculée, 24,49; H, 3,43; N, 28,56; S, 21,79% trouvé C, 24,22; H, 3,63; N, 28,60; S, 21,92% B. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-l,2,5-thiadiazole
On ajoute du 1 oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole (519,4 g, 3,53 moles), [préparé au stade A], puis 115,8 ml d'eau à une solution de 2-[(guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamine (816,5 g, 3,53 moles) dans 7790 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à 24° pendant 5 heures, puis on ajoute un supplément de 1012 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 17 heures. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave au méthanol froid et qu'on sèche à l'air.Par recristallisation du produit brut, en deux lots, dans un mélange 2-méthoxyéthanol-eau, on obtient avec un rendement de 80% le composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre jaune clair contenant 1 mole d'eau, P.F. 144,5-146° (décomposition).
*
Ce produit est identique au composé préparé dans l'exemple 36. Analyse pour CgH-^NgOS^.fl^O: calculé C, 29,66; H, 4,42; N, 30,74; S, 26,39; H20 4,93% trouvé C, 29,47; H, 4,35; N, 30,86; S, 26,47; H00 5,17% ΈΣΕΗΡΕΕ 37 - 1 «Ι-Dioxyde de .l-benzylamino-V-(2-f (^-dimethylaminomethyl-2-f urvl ^τηéthvlthiο 1 éthyl amino} -1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-.[(5-diméthylaminométhyl-2-fuxyl)inéthyltliio]éthyl- amine (2,1f g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1,1-diOxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5" thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 1-3® au bain d'eau et de glace.
Après 15 minutes à 1-3on ajoute de la benzylamine (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 millimoles) et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 4,1 g du produit. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 152° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,0 mole de méthanol.
Analyse pour C^Hg^N^O^Sg-CH^O
calculé C, 51,37; H, 6,25; N, 14,98?£ trouvé C, 5l,5l; H, 6,05; M, 14,78?» EXEMPLE 38 - 1,1-1)1 oxyde de 3-Î2-T (3-j>diméthy.laminométhvl^xihényl)méthyl-thioléthvlamino} -4-méthvlamino-l, 2, 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(3-^diméthylaminométhyl|phényl)méthylthio]-, éthylamine (2,5l g, 11,2 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n® 867.106] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 2° au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes à 2-5®, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution, puis on agite celle-ci à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromâtographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,96 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitril^ puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l52-l58° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexa-deutéré révèle la présence d'environ 0,6 mole de méthanol.
Analyse pour ci5^23^5¾¾ calculé C, *1-8,20; H, 6,59; N, 18,02; S, 16,1*9# trouvé C, *f7,99; H, 6,78; B, 17,81; S, 16,09# EXEMPLE 39 - 1—Cbrvde de λ-ami no-h-Î2-r n-fdiméthvlaminQméthy33phénvl)mé-th-rl thiο 1 éthylaminol —1.2. 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en *1-5 minutes une solution de 2-[ (3-£diméthylaminométhyl2phényl)méthylthio]éthyl-amine (2,77 g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3 ,*f-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 100 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 5° au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on agite la solution à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on la refroidit à 5° et on y fait barboter pendant 8 minutes de " l'ammoniac anhydre. Après 16 heures d'agitation à la tem pérature ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qu combine les fractions convenables dans de l'acétonitrile pour - 91 - obtenir 3,0 g de produit. Par recristallisation dans l’acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de iusion de 122-125°.
Analyse pour ^1^21^50¾ calculé C, 1+9,53; Hy 6,23; N, 20,63; S, 18,89% trouvé C, 1+9,18; H, 6,08; N, 20,93; S, 19,25% EXEMPItE 1+0 - 1-Qxyde de 3-12-Γ (5-diméth~ylaminométh:7l-2-thién:yl)méthyl-thiol éthvlaminol-lf-méthvlamino-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1+5 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thio]éthylamine (1,5 g, 6,5 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution agitée de 1-oxyde de 3,½-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,06 g, 6,5 millimoles) dans 150 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes à 3°, OÛ fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes^, puis on agite la solution pendant 15 minutes. Après repos jusqu’au lendemain à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 75 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir le produit cristallin à partir de sa solution sans l’acé-tonitrile. Par recristallisation dans 1 ’acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 98,5-102°.
Analyse pour ^3^21^50¾ calculé C, 1+3^2; H, 5,89; K, 19,1+8; S, 26,76% trouvé C, 1+3,70; H, 5,5S; », 19,71; S, 26,79% BŒMPIE 1+1 - l.l-hioxvde de 3-amino-l+-fi+-(5-diméthvlaminométhyl-2-furvl)- _ 0? - butvlaminol -1.2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 3? minutes une solution de i*-(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)butyl amine (l,6l g, 8,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une suspension "bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,l*-dimétho-xy-l, 2,5-thiadiazole (1,4-6 g, 8,2 millimoles) dans 150 ml de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-3° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes, apxès quoi on agite la solution pendant 30 minutes. Cto évapoxe le mélange de xéaction sous pxession xéduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapoxe poux obtenir 1,68 g de produit. Par cristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 154-156 (avec décomposition). Analyse pour C-, calculé C, 1*7,69; H, 6,l*-7; N, 21,39; S, 9,80% trouvé C, 1*7,73; H, 6,28; H, 21,43; S, 9,8»*% EXEMPLE 1*2 - 1,1-hioxyde de 3-amino-4-f2-r(g-dïméthvlRminométhvl-4-tblazo1-vl)méthvlthio1étTrv1 amino'} -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1*0 minutes une solution de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-l*-thiazolyl)roéthylthio]-" éthylamine (0,9 g, 3,89 millimoles) dans 20 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-di oxyde de 3 >4“ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (0,69 g, 3,89 millimoles) dans 70 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8°, puis on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes,, après quoi on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange de réac- q-5 _ tion sous pression réduite et on dépose le résidu sur l50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gra-- dient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. Qu combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 0,66 g de produit. On dissout la mousse résultante dans du 2-propanol et on évapore la solution à siccité pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 60-6?° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) le dîméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,l5 mole de 2-propanol.
.Analyse pour 02.0,15 C^HgO
calculé C, 37,02; H, 5,21; W, 22,62; S, 25,8995 trouvé C, 36,75; H, 5,13; N, 21,75; S, 25,0395 (correction pour 2,79% HgO) TTKMPTiR 1+3 - 1.1-Dioxyde de 3-f2-[(2-guaTn‘dinothiazol-5-vl)méthvlthio1r étbvlaminol -h-méfhyl amino-l. 2.5-thiadiazole (A) CM orhvdrate de 2-guanidinQ-5-thiazolecarbo- yvlate d'éthvle
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure une solution d'amidinothiourée (117 g, 0,99 mole) et de chloro-a-formyl-acétate d'éthyle (l50 g, 1,0 mole) dans 3500 ml d'éthanol absolu. Ensuite, on ajout.e un supplément de chloro-a-for-mylacétate d'éthyle (20,0 g, 0,13 mole) et 1 heure plus tard un nouveau supplément de chloro-a-formylacétate d'éthyle (20,0 g). Après encore 2 heures de chauffage au reflux, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu dans 1500 ml d'acétone, après quoi on filtre le tout pour obtenir- 1Q3 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant tua point de fusion de 20^-206°.
CM
Analyse poux C^H^CIK^O^S
calculé C,. 33,53; H, V,V3; LT, 22,35; Cl, 1V,1V; S, 12,7¾¾ trouvé C, 33,38; H, V,VO; N, 22,5V; Cl, 13,97; E, 12,92% (B) 2-ftUHntdino-5-h~vdroxvméthvlthiazole * On ajoute du chlorhydrate de 2-guanidino-5-thia- zolecarboxylate d'éthyle (1,0 g, 3,99 millimoles) [pxépaxé au stade A] à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (0,1+6 g, 12,1 millimoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe le mélange de xéaction ensuite au reflux pendant 2 heures* puis on le refroidit et on le décompose par addition de 0,1+6 ml d'eau, de 0,1+6 ml d’hydroxyde de sodium à l5% et de 1,38 ml d'eau, après quoi on le filtre. On sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 0,61 g de produit. Par recristallisation dans l'aeétoni-trile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 168-170°.
Analyse pour C^HgN^OS
calculé C, 3V,87; H, l+,68; K, 32,5V; S, 18,62% trouvé C, 3V,55; H, V,52; lï, 32,63; S, 18,5V# (C) 2-Γ f2-Guanidinothia?ol-5-vl)méth^lth-î oléth-vl- amine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (10,6 g, 9,3 millimoles) et du 2-guanidino-5-hydxoxyméthylthiazole (16,0 g, 9,3 millimoles) [préparé au stade B] dans 80 ml d’acide chlorhydrique concentré et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante, après quoi on la chauffe au reflux: pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise jusqu'à pH 11 avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à V0% et on le filtre pour obtenir l5.g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un - 95 - point de fusion de l50-l53°· . Analyse poire C^H-^NijEg calculé C, 36,3V; H, 5,66; lï, 30,27; s, 27,72% trouvé C, 36,29; H, 5,70; K, 30,VO; S, 27,6¼% (D) 1 .l-Dioxvde de· 3-{2-Γ (2-Fuanidinothiazol-5- vl)méthvlthioléthvlamino}-V-méthvlamino-1.2.5-th-i acliazol e
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (2,0 g, 8,61* millimoles) [préparée au stade C] dans 60 ml de méthanol à une suspension "bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,V-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,5V g, 8,6V millimoles) dans 160 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8° au bain d'eau et de glace. En maintenant la température à 8°, on fait barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 175 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient ou au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,3 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 225-226° (avec décomposition).
Analyse pour ^oH-^NgOgS^ .
calculé C, 31,90; H, V,28; N, 29,76; S, 25,55% trouvé C, 32,07; H, V,lV; K, 29,91; S, 25,60% EXEMPLE - 1-Oxvde de ^-amlno-V-i 2-Γ (2-tmanidinothiazol-5-yl)néthvlthio1-éthvlamino) -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[ (2-guanidinothiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine (3,0 g, 13,0 millimoles) [préparée dans l'exemple V3, stade C] dans 70 ml de méthanol à une solution bien agitée de 1-oxyde de Bj^dimétboxy-l^j^-thiadiazole (2,1 g, 13,0 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8e et on fait barboter l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 225 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétoni-trile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 85-132° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeu-téré révèle la présence 'd'environ 0,3 mole d'acétonitrile. Analyse pour C^n^NgOS^.0,3 calculé C, 32,24·; H, 4,22; N, 32,4-1; S, 26,71% trouvé C, 32,63; H, 4-,33; N, 32,55; S, 26,62% (correction pour 1,84·% HgO) EXEMPLE 45 - 1.1-hioxvde de 3-cvclopropy1amino-4-(2-[f5-dîméthv'1am~ino"-é-thvl-2-furvl)méthvlthio]éfhyl amino)-! T 2,5-thia(jiazoT e
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité éoui-molaire de cyclopropylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans 1 'isopropanol, on obtient 3,5 g du composé recherché ayant un point de fusion de 194-195° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulf oxyde hexadeutéré révèle la présence d '-environ 1,0 mole d'isopropanol.
Analyse pour ^5^23^5¾¾*°3Ε8° calculé C, 48,52; H, 7,01; H, 15,72% trouvé C, 48,36; H, 6,95; K, 14,87% _ Q7 - EXEMPLE 46 - 1 .l-Di oxvde de ^-cyclopropylmétÎr/laTPino-h-^-f'^-diméthTl-amiPométhTl-2-fUTYl,)méth-ylthio]éthTlaffiino}-l .2.5-thiaàiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propyhylamine par une quantité équimolaire de cyclopropylméthylamine et en cristallisant le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 86-89° (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,25 mole de méthanol.
Analyse pour C-^Hpi^O^S2-l,25 CH^O
calculé C, 47,13; H, 6,88; N, 15,93% trouvé C, 47,40; H, 6,49; N, 15,77% (correction pour 0,6g% B^O) EXEMPLE 47 - 1.1- Dioxyde de 3-Î2-T (~5-diméthvlaminométhvl-2-furvl)méthvl-thiol éthvl amino) -4-m ornholino-l. 2,5-thi adiaz oie
Qn répète le mode opératoire général de l'exemple 19, mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de morpholine- Après chromatographie sur colonne, on cristallise le produit dans l'isopropanol. Qn dilue le mélange avec du Skellysolve B et on le filtre pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 122-127°.
Analyse pour ci6ïï25W5°4S2 calculé C, 46,24; H, 6,06; H, 16,86% trouvé C, 45,82; H, 6,06; li, 16,62% (correction pour 0,6l % 1^0) tnreMPLE 48 - 1.1- Dioxvde de 3-Ε2-Γ (5-diméthvlaminométhyl-2-f uryl)méthyl- thio1éthvlamino}-l*-(2-méthoyvéthvlamino)-l .2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8/ en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de 2-méthoxyéthylamine. Après chromatographie sur colonne, on reprend le résidu" dans de 1’isopropanol, on évapore la solution presque à siccité et on la refroidit alors pour obtenir 3,79 g de produit.. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 56-58° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,6 mole d'isopr opanol.
Analyse pour C-^HgO
calculé C, 1*5,90; H, 6,83; N, 15,93% trouvé 0, 1*5,50; H, 6,72; 2ï, 15,63% (correction pour 0,7**% HgO) EXEMPLE 1*9 - 1.1- Di oxvde de 3-12-Γ(5-diméthylaminométhyl-2-f uryl)méthvl-thiol éthvl amino]-l*--pvrrolidino-l. 25-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple l9y mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de pyrrolidine- On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite, on le reprend dans 1'Isopropanol et on filtre le tout pour obtenir 3,9 g du composé recherché ayant un point de fusion de l5l-l52°.
Analyse pour c;l6E25K5°3®2 calculé C, 1*8,09; H, 6,31; N, 17,53% trouvé C, 1*8,OD; H,'6,10; N, 17,71% EXEMPLE 50 - 1.1- hioxyde de 3-f 2- Γ ( 5-dimétfrvlaminométhTl-2-f urrl ^métîrvl-thiol éthvl amino) -V-pinéridino-l. 2.5-thiadiazol e
On répète le mode opératoire général de l'exemple l9/ mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de pipéridine. Par chromatographie, on obtient 3.8 g de produit. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux chaud, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 106-108°. -
Analyse pour ^3^27^5¾¾ calculé C, 1*9,37; H, 6,58; H, 16,9k% trouvé C, 1*9,17; H, 6,52; U, 17,1¼% (correction pour 0,2% I^O) EZEMPIÆ 5l - 1.1- Dioxvde de 3-butylamino-l*-?2-r (5-diméthvlaminométhvlr-2-· f urYl)méth-vlthio1 éthvlaminol-1.2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de butylamine- On chromatographie le produit brut à trois r épris es, puis on le sèche à chaud sous haut vide pendant 3 heures et 30 minutes pour obtenir 1,81 g du composé recherché qui est une mousse quelque peu gommeuse.
Analyse pour ^0^ calculé C, 1*7,86; H, 6,78; N, 17,M*% trouvé C, 1*7,60; H, 6,81; N, 17,81% (correction pour 1,3**% HgO) EXEMPLE 52 - 1.1- hioxyde de 3~l2-f (5-diméthvlaminoroéthvl-2-furvl')méthYl-t>vî o1éthvlamino?-l*-r (2-T3vridvl')méth-ylamino1-1.2.5-thiadia-xole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8^ mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité égui-molaire de 2-aminométhylpyridine. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3.9 g de produit. Par deux recristallisations dans l'iso-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de ^3-4-5° · 011 recristallise un échantillon dans l'éthanol absolu et on chauffe le solide résultant sous vide à 60° pendant 6 heures pour obtenir un produit de fusion.
On dissout celui-ci dans l'isopropanol chaud, on recueille le solide par filtration à la" température ambiante et on le sèche sous vide poussé pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de h5-b7° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl— sulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,25 mole d'isopropanol.
Analyse pour 3¾½¾¾S£ . 1,2 5 C^HgO
calculé C, 5l,05; H, 6,70; N, 16,1*2# trouvé C, 5l,08; H, 6,32; U, 16,03% (correction pour 0,58% I^O) EXEMPLE 53 - 1.1- Dioxyde de Γ ( 5-diméthvl aminométhvl-2-furvl )méthvl-thioléthylamino3 -lf-hvdroxvlamino-1.2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire d'hydroxylamine. On soumet le produit de réaction bruty qui a déposé le produit recherché sous forme de produit huileux, à un chauffage au reflux jusqu'à cristallisation du produit, après quoi on filtre le tout et on sèche les solides pour obtenir 2,59 g du composé recherché ayant un point de fusion de 203-205°.
- .Analyse pour 0η ?ΗΊ qN^O^Sp calculé C, 39,87; H, 5,30; N, 19,38; S, 17,7¼% trouvé C, 39,53; H, 5,0*; K, 19,61; S, 17,62% (correction pour 1,16% EgO) EXEMPLE % - 1.1- hioxyde de 3-Ϊ2-Γ (5-diméthvlaminoaéthvl-2-furvl,)méthvl-_thioléthvlaminol-V-dodécylamino-1.2.5-thiadiazole - 101 -
Qn ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5- diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (2,1*1 g, 11,2 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une suspension froide bien agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,^-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans 200 ml de métha-nol. Après 15 minutes d'agitation à 2-5°, on ajoute en une fois une solution de dodécylamine 0*, 15 g, 22,1* millimoles) dans 25 ml de méthanol et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le mélange de réaction et on l'évapore sous pression réduite, puis on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on ehTnTnatngraphî p avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on rechromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables de la seconde chromatographie, on les concentre sous pression réduite et on recueille par filtration le produit cristallisé qu'on sèche pour obtenir 2,13 g du composé recherché ayant un point de fusion de 136-139°.
Analyse pour C2l*El*5ïï5°3S2 ' calculé C, 55,89; H, 8,79; N, 13,58; S, 12,1*3# trouvé C, 56,163 H, 8,57; K, 13,38; S, 12,61% EXEHPIÆ 55 - 1.1-hioxvde de 3-t2-r(5~diméth:yiaminométhyl-2-furvl)méthvl-tMoléth-ylaainol-V-méthoxyainino-1.2.5-thi adï p.vol e
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8? mais en remplaçant la 2-propynylamine par une quantité équimolaire de méthoxyamine. Qu agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit au cours de laquelle il se forme un précipité cristallin. On re- fTOidit le mélange et on le filtre^ puis on sèche le solide pour obtenir 3,8 E du composé recherché ayant un point de fusion de 22**-226 (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 1*1,59; H, 5,61*; K, 18,65; S, 17,08% trouvé C, 1*1,25; H, 5,51*; n, 18,50; S, 17,16% (correction pour 0,79% HgO) •RTRÏIPIÆ 56 - Ι.Ί-Dioxvde de 3-C2-F (5-diméthvlaminométbvl-2-thiénvl')-méthvlthioléthylamino}-l*-nronvlamino-1.2. 5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l’exemple 31, mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de propylamine. Par chromatographie, on obtient 3,5 g de produit cristallin. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l91*-l96° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, ¥+,61*; H, 6,21*; ff, 17,35; S, 23,¾% trouvé C, ¥*,66; H, 6,02; E, 17,88; S, 23,87% EXEMPLE 57 ~ 1-Qyyflp de 3-n^no-l4--{g-[(5-aiméthylaTn-iTiOgéthyl-2-thiényl)-méthylthioléth-vlaminoT-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]-éthylamine (2,8** g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,¥-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 200 ml de méthanol s qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après 15 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes. Qu évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour 5 obtenir 1,73 E de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^9-152° (avec décomposition).
EXEMPLE 58 - 1.1- Dioxvde de 3-Î2-T (5-diméthvlaminométhvl-2-thiénvl)mé-tbvlthioléthvlamino^-V-r (3-nyridvl3méth,v,lamino'l-1.2.5-thiarb'azol e
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31; mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de 3_aminométhylpyridine. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3»10 g du composé recherché qui est une huile. On dissout celle-ci dans un excès d'acide chlorhydrique à 5%, on évapore la solution et on triture le résidu dans l'isopropanol pour obtenir un solide. Par recristallisation dans l’éthanol aqueux à 95%, on obtient le composé recherché sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 1^-3-1^6,5°.
Analyse pour 028^260½¾¾¾ calculé C, 1*1,13; H, k,99; N, 15,99; S, 18,30% trouvé C, 1*1,25; H, **,90; N, 16,18; S, 18,52% (correction pour 2,0**% HgO) EXEMPIÆ 59 - 1.1- Dioxvde de 3-amino-V-i2-Γ(5-diméthylaminométhvl-2-thîé-nvl)méthvlthioléthvlamino3-3 .2.5-thiach' r?.ol e
On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thiojéthylamine (2,0 g, 8,68 millimoles) dans 25 ml de méthanol à une solution agitée de 1,1-dioxyde de 3,1*—di-méthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,55 g, 8,68 millimoles) dans - 104 - 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 3° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes- On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir 3,3 B du composé recherché . Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 KEz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré comprend les résonances suivantes: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,¾ (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H) et révèle aussi la présence d'environ 2/3 mole de méthanol.
60 - 1.1- Dioxvde de 3-benzvlamino-^—Î2-T(5-diméthvlaminométhvl- 2-thi énvl ~) m é thvl thi ο 1 é thyl amin ol -1,2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31, mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de benzylamine. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le méthanol et traitement avec du charbon actif, on obtient 2,63 g du composé recherché ayant un point de fusion de 2Q3-205,5° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 50,53; H, 5,58; U, l5,5l; S, 21,30% trouvé C, 50,79; H, 5,34; H, 15,78; S, 20,9½% EXEMPLE 61 - 1.1- Dioxvde de 3-r3-(3-dimethvlaminomethv3.nhenoyv)nr.QOV.lamino1-4-méthylann no-1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une solution de 3“[3“(diméthylaminométhyl)phénoxy]propylamine ·*, (2,73 g, 14,0 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 867.106) dans 50 ml de méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g, 14,0 millimoles) dans 2$0 ml de méthanol - 105 - qu'on a refroidie à !f0 au bain d’eau et de glace- Après 20 minutes d'agitation, on lait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 75 g de gel de èïlice qu’on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine et on évapore les fractions convenables, puis on dissout le solide dans du n-prqpanol et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 1U-0- ii*5°.
' Analyse pour ^H2lfClNS
calculé 0,Λ6,20; H,;6,20;.K,.17,96; S, 8,22; Cl, 9,09% . trouvé C, 1*6,21; H, 6,06; K, I8,2lf; S, 8,38; Cl, 9,05% (correction pour 3»79% E^O) EXEMPLE 62 - 1,1-hioxyde de 3-|2-|~ (2-diméthylaminométhvlt,hlazol-5-vl)-méthylthiol éthylamino J-V-méthylamino-l.2. 5-thiadiazole A. 5-Carbéthoxv—2—(W— carbophénoxy—N—TnéthV) a-nH τιγΛ— méthylthiaz ole
Ga mélange du (N-carbophénoxy-N-méthylamino)thio-» acétamide 0*6,7 g, 0,21 mole) avec de Ι'α-formylchloroacé tate d'éthyle (30,0 g, 0,20 mole) dans 270 ml de 1,2-di-chloroéthane et on chauffe le mélange au reflux pendant * 2 heures. On ajoute un supplément d'a-formylchloroacétate d'éthyle (3»0 g, 0,02 mole) et on poursuit le chauffage pendant 90 minutes. Qn extrait le mélange de réaction deux fois avec 300 ml de carbonate de sodium aqueux froid à 5%, puis on le lave deux fois avec 300 ml d'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évapora tion, on obtient le produit sous la forme d'une buile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient 26 g du composé recherché ayant un point de fusion de 81-83°.
Analyse pour calculé C, 56,21*; s, 5,03; N, 8,7^; S, 10,01% trouvé C, 56Λ8; H, 4·, 97; N, ß,54-; S, 10,17% B. 2-Hvdroxyméthyl-5-dimétbylami nométlivl tbiazole On ajoute du 5-carbéthoxy-2-(N-carbophénoxy-N- méthylamino)méthylthiazole (19,8 g, 0,62 mole) [préparé au stade A] à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (6,12 g, 0,l6 mole) dans 544- ml de tétrahydrô-fuxanne sec qu'on a refroidie à 5°. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 30 minutes/puis on le refroidit à la température ambiante et on le décompose, après quoi on le filtre sur de la Celîte et on évapore le filtrat sous pression réduite. Qu dissout le résidu dans 80 ml d’acide chlorhydrique 3N et on extrait la solution à l’éther. On ajuste la phase aqueuse à pH 8 et on l’extrait au chlorure de méthylène. Qn sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir 6,0 g du composé recherché qui est une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deuté-rochloroforme comprend les résonances S suivantes: 7,50 (s, 1H); 1*,85 (s, 2H); 4,l5 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s,·6H).
C. Obi orh-vdrate de 2-chlorométhvl-5-diméthvlami-nométhvl thi az ol e
Qn ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (27,1* g, 0,16 mole) à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-dimêthylaminométhylthiazole (8,9 g, 52,0 millimoles) [préparé au stade B] dans 300 ml de chlorure de méthylène qu’on a refroidie au bain d’eau et de glace. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 12,3 g de produit. Par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de lltf-lVt0.
Analyse pour CyH^?Cl?KpS
calculé C, 37,01; H, 5,32; N, 12,33; Cl, .31,63% trouvé C, 36,88; H, 5,11; N, 12,11*; Cl, 31,65% (correction pour 0,9l% H^O) D. 2-Γ (2-Diméthvlaminométhvltbi azol-5-νΊΛ-méthvlthio 1 éthylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (0,2 g, 1,76 millimole ) et du chlorhydrate de 5-chlorométhyl-2-diméthylaminométhylthiazoie (0,¼ g, 1,76 millimole) [préparé au stade C] dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 2 heures, on évapore le mélange sous pression réduite et on alealinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1*0%. Ou extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 0,3 g du composé recherché qui est une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances S suivantes: 7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 1*H); 2,lfO (s, 6H), 1,85 (ε, 2H).
E. 1,1-Pioxyde de 3-Î2-T ('2-diméthylaminométhyl-tMazol-5-vl)méthylthio1éthylamino)-l*-méthylamino-l ,2, 5- ’ thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 1*0 minutes une solution de 2-[(2-diméthyl aminométhylthiazol-5-yl)méthyl-thio]éthylamine (1,55 g, 6,7 millimoles) [préparée au stade I)] dans 60 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,‘2,5-thiadiazole (1,19 g, 6,7 millimoles) dans 130 ml de méthanol gu’on a refroidie à 8°. Au terme de l'addition, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur l50 g de gel de silice avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,05 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 170-172°.
Analyse pour calculé C, 38,28; H, 5,36; N, 22,33; B, 25,56% trouvé C, 38,31; H, 5,32; H, 22,13; S, 25,96% EXEMPLE 63 - 1-Oxvde de λ-f 2-Γ (’2-guanidinothiazol-4-vl)méthvlthio1éthvl-aminol-V-méthylam-iTio-l .2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 20, mais en remplaçant le 1,1-dioyde de 3»V-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole par une'quantité équimolaire du 1-oxyde correspondant. On combine les fractions convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 4,5 g de produit. Par cristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient 3,05 S du composé recherché ayant un point de fusion de .175-177°· Analyse pour ^0^16^8^¾ calculé C, 33,32; H, 4,47; N, 31,09; S, 26,68% trouvé c, 33,10; H, 4,42; H, 31,00; S, 26,51% EXEMPLE 64 - l-Qxvde de 3-Ι2-ΓC2-Ruan-id-inotbiazol-4-vl')méthvlthio1éthyl- aminol -4-hvdr oxv-1.2 « 5-thi adiazol e
Cn ajoute goutte à goutte eu 30 minutes une solution de 2-[(2-guanidinothiazol--l<·-yl)méthylthio]éthyl-amine 0f,l5 g, 17,9 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une solution de 1-oxyde de Ss^-diméthoxy-l^^-thiadiazole (2,9l g, 17,9 millimoles) dans 350 ml de méthanol qu’on a refroidie au "bain d'eau et de glace. On ajoute au mélange de réaction une solution de pastilles d'hydroxyde de sodium (3,58 g, 89,5 millimoles) dans du méthanol. Après agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on neutralise le mélange avec l*f,9 ml (89,5 millimoles) d'acide chloxhydrique aqueux 6,ON et après 10 minutes, on évapore le mélange sous pression réduite. On triture le résidu solide pendant 2 heures dans 70 ml d'eau à la température ambiante, puis on filtre le tout pour isoler le produit.
Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1^8-151°.
Analyse pour CqH^Nr^S^ calculé C, 31,11; H, 3,77; N, 28,22; S, 27,69?» trouvé C, 30,95; H, 3,76; N, 28,27; S, 28,11# (correction pour 5,52# HgO) EXEMPLE 65 - 1-Orrde de 3-amino-V-t2-r (2-l2-méthvlcruanidino)thia2ol-^-vl')méthvlthioléthvlaminot-1.2, 5-thiadiaz0le A. 2-{.r2-(2-Métbvl p-nanidino)thiazol-*l·-vllméthvl-thio} éthyl amine
On mélange du chlorhydrate de cystéamine (1,89 g, 16,6 millimoles) et du chlorhydrate de 2-(2-méthylguanidi-no)-J+-chlorométhylthiazole Of,0 g, 16,6 millimoles) [préparé .à partir de (N-méthylamidino)thiouxée et de l,3-dichloro-2-propanone] dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 2 heures, on évapore le mélange sous près- sion réduite et on alcalinise le .résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à On extrait la phase aqueuse plusieurs fois à l'acétate de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 3,35 g du composé5 recherché, le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de deutérium comprend les résonances caractéristiques S suivantes: 6,52 (s, 1H), 3,60 (ε, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. 1-Qxvde de 3-amino-lf-{ 2-Γ (2-^2-méthVl tmnni-fl-îno^fhT bzoI—V-yl)méthylthioléthylamino}-l,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[(2-j2-méthylguanidinojthiazol-1*:-yl)méthyl-thio]éthylamine (2,1 g, 8,56 millimoles) [préparé au stade A] dans 50 ml de méthanol à une solution de l-oxyde de 3,½-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,39 g, 8,56 millimoles) dans 170 ml de méthanol qu'on a refroidie à 7°- On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 7 minutes qu'on agite ensuite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et au moyen de 100 g de gel de silice (0,062-0,037 mir) on soumet le résidu à la chromatographie éclair avec élu-tion à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables qu'on évapore^puis on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit yU-porasil. On combine les fractions convenables, on les concentre à petit volume et on filtre la solution pour recueillir le composé recherché ayant un point de fusion de 86-91° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulf oxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,8 mole d'éthanol.
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Analyse poux C^^H^gNgOS^.O^ CpHgO
calculé C, 35,06; H, 5,28; N, 28,20; S, 2>t,21% txouvé C, 35,66; H, 5,05; K, 28,33; S, 23,96% *· (coxxection poux 1,6^·% HpO) EXEMPLE 66 - l-O-rede de ^-amino-l^rW^-aiméthTlaminométhvil-phénoyiO'PJO-•PTlaminol-1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 3-[3-(diméthylaminométhyl)phénoxy]pxopylamine (2,5 g, 12,9 millimoles) dans 35 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,lt-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole fl an π 200 ml de méthanol qu*on a xefxoidie à 2° au bain d’eau et de glace. Apxès l5 minutes d'agitation, on fait baxbotex de l’ammoniac anhydxe dans la solution pendant 5 minutes.
On évapoxe le mélange de xéaction sous pxession xéduite poux obtenix un pxoduit cxistallin. Pax deux xecxistalli-sations dans le met hanoï, on obtient le composé xechexché ayant un point de fusicn de 165,5-166,5° (avec décomposition) .
Analyse poux calculé C, 51,99; H, 6,55; H, 21,66; S, 9,92% txouvé C, 51,58; H, 6,lf9; H, 22,03; fi, 10,19% EXEMPLE 67 - 1-Qgvde de l-amino-tf-f 2-Γ (2-méthvlaminothiazol-If-vl')néthvl-tMo1éthvlamino}-1.2. 5-thiadiaz-ole . A. 2—Γ (2—Méthylaminothiazol-lj—yl)méthylthioléthvl— amine
Oh dissout du chloxhydxate de cystéamine (2,8 g, 2^,6 millimoles) et du 2-mêthylamino-lf-chloxométhylthiazole (4,0 g, 2^,6 millimoles) [pxépaxé à paxtix de N-méthylthio-uxée et de l,3-dichloxo-2-pxopane] dans 20 ml d'acide chloxhydxique concentxé et chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 30 heures de chauffage, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on âlcalinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4-0%. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, a on la sèche, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 1,75 g du composé recherché gui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B.
B. 3-Oxvde de l-amino-4--i 2-Γ (2-méthvlaminothia-zol-y-vl^méthvitftn o1étfrviamino)-1.2. 5-thiadiazole_
Qn fait réagir le produit du stade A ci-dessus successivement avec du 1-oxyde de 3,4-diméthoxy—1,2,5-thiadiazole et de 1 ' ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de 1’exemple 17, stade B, après quoi on effectue la chromatographie également comme indiqué à cet endroit. On mélange les fractions appropriées de la chromatographie éclair et on les évapore pour obtenir 0,5 B de produit sous la forme d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-183° (avec décomposition).
Analyse pour C^H^U^OS^ calculé C, 33,9½; H, 4,43; N, 26,39; S, 30,21% trouvé C, 33,96; B, 4,11; N, 26,27; S, 30,44·% (correction pour 1,4-1% H^O) EXEMPLE 68 - 1-Qxvde de 3-amino-4— }2~Γ (2-[2,3-diméthylguanidino) thiazol- 4-vl)méthvlthiol éthvlamino}-!. 2 5-thiadiasole A. Dichlorhydrate de 2-Γ(2-[2,3-diméthvle:uani-dino3 thiazol-4—yl )méthylthi ol éthvlaaine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,25 g, 19,6 millimoles) et du 4—chlorométhyl-2-(2,3-diméthylguani-dino)thiazole (5 g, 19,6 millimoles) [préparé à partir de l,3-dichloro-2-propanone et de (N,N'-diméthy 1 amidino)thio- urée, elle-même préparée à partir de cyanodithioiminocar-bonate de diméthyle et de méthylamine] dans 17,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100°. Après 2k heures, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'éthanol absolu pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 2^3-2^-5°.
B. l-Oxvde de 3-amino-V-{2-r(2-l2.3-diméthvlgu-ani dino}thiazol-^-vl)méthvlthioléthvlamino}-!,2.5-thiadia-zole
On fait réagir le produit du stade A ci—dessus successivement avec du 1-oxyde de 3 ,W-diméthoxy-1,2,5-thia-diazole et de l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 117, stade B. On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite et on cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 201-203° (avec décomposition).
Analyse pour C-^H^NgOS^ calculé C, 35,28; H, k,Sk‘, N, 29,92; S, 25,69% trouvé C, 3k,93i H, k,56; N, 30,2?; S, 25,92% (correction pour 0,88% 11,0) EXEMPLE 69 - 1-Qx~yde de 3.H-bis-f2-rr2-guanidinothiazol-l}—vl)méthv1 thîo]-éthvlamino} -1,2,5-thiadiazole
On ajoute du dichlorhydrate de 2-[(2-guanidino-thiazol-V-y1)méthy1thio]éthy1amine (6,09 g, 20,0 millimoles) à une solution de méthylate de sodium (2,16 g, M3,0 millimoles) dans 100 ml de méthanol qu'on a refroidie à 0° au bain d'eau et de glace et, après 20 minutes d’agitation, on ajoute du 1-oxyde de 3,diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10 millimoles) à la solution. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 65 heures, t puis on 1 ' évapore sous pression réduite. Au moyen de 100 g de gel de silice (62-37 /u), on soumet le résidu à la chromatographie éclair avec élution à gradient au moyen ' d'acétonitrile et de méthanol. Qu combine les fractions convenablese on les évapore et on soumet le résidu à la chromatographie préparative sous haute pression au moyen de gel de silice appelé yu-porasil. On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est un solide amorphe dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl suif oxyde hexadeutéré révèle la présence d’environ 0,11 mole d’éthanol.
Analyse pour cp 6^24^12 ^5 '0,11 C2H^0 calculé C, 34,42; H, 4,39; B, 29,71; S, 28,33% trouvé C, 34,9?; H, 4,41; N, 29,04; S, 27,71% (correction pour 1,86% HgO) EXEMPLE 70 - 1 .1 -Di oxvde de 3-f 2-Γ (2-aminothiazol-4-vl)méthvlthioléthvl-amino) -4-méthylamino-l, 2,5-thiadiazole A. Eichlorhvdrate de P-[f2-aminot>n agol-h-vl)-Tnéthvlthiol éthvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (5,65 g, 50,0 millimoles) et du chlorhydrate de 2-amino-4-chloro-méthylthiazole (9,25 g, 50,0 millimoles) dans 70 ml d’acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d’huile à 105°- Après 64 heures de chauffage, on évapore ’ le mélange sous pression réduite et on triture le résidu dans de l’acétone. On recueille le produit et on le triture dans de 1 ’ éthanol^ puis on recueille le solide par filtration et on le sèche pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 170-200°.
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Analyse pour C^H-^C^N^Sg calculé C, 27Λ8; H, h,90'a N, 16,02; S, 21*Λ6; Cl, 27,0¼% trouvé C, 27,29; E, 5,07; H, 15,91; S, 21*,15; Cl, 27,2¼% B. 1.1-Dioxvde de 3-12-Γ tëraminothiazol-V-yl'ïmé-fhvlthiol éthvlami'no't^-méthylamino-l, 2.5-thiadiazole
Qn ajoute goutte à goutte en 90 minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol-^yl)méthylthio]éthylamine (s’obtenant à partir du dichlorhydrate, 3,0 g, 11,1* millimoles) [préparé au stade A] dans 25 ml de méthanol à une suspension partielle agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,**“ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,03 g, 11,1* millimoles) dans 55 ml de méthanol qu'on a refroidie à 5°. Après 90 minutes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 3° minutes dans la solution qu'on agite ensuite à 5° pendant 19 heures- Qn évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur ϊ*00 g de gel de silice pour le chromatographier avec un mélange (7:3) d'acétone et de chlorure de méthylène. Qu combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir le produit.
Par recristallisation dans l’éthanol à 9550, on recueille le composé recherché ayant un point de fusion de 200-201°. Analyse pour calculé C, 32,32; H, **,32; N, 25,13; S, 28,76% trouvé C, 32,25; H, 20; E, 25,06; S, 29,1¼% EXEMPLE 71 - 1-Qyvde de 3-amino-1*-t2-.J'..f.2-âiméthvlaminométhvlthiazol-5-yl)méthylthio*[éthvlaminol -1.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-diméthyl aminométhylthiaz ol- 5-yl )méthyl thi o ] éthyl amine (2,05 g, 8,86 millimoles) [préparé à l'exemple 62, stade L] dans 70 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,1*_‘diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,¼¼ g, 8,88 millimoles) dans 170 ml de méthanol qu'on a refroidie â 8°. On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on trituré le résidu dans de l'acé-tonitrile pour obtenir 1,76 g de produit. On purifie celui-ci par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 yu) au moyen d'acêtonitrile et de méthanol.
On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 131-133°·
Analyse pour CllE17N6OS3 calculé C, 38,13; H, 5,2k-, H, 24·,26; S, 27,76% trouvé C, 37,86; H, 5,06; N, 24·,34-; S, 27,6£$ (correction pour 0,4-9% I^O) ΕΣΕΚΡΙϊΕ 72 - 1—Qyydp HP ^-Bm-ÎTio—4— [?-[ aminothi azo~l —4~v1 Wéthvlthiol- éthvlamlno}—I.2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 3° minutes une solution de 2-[(2-aminothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 2,62 g, 10,0 millimoles) [préparé à l'exemple 70, stade A] dans 20 ml de méthanol à une solution refroidie à 5° de 1-oxyde de 3,4— diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10,0 millimoles) dans 50 ml de méthanol. Après 90 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 3° minutes dans la solution qu'on conserve ensuite pendant 17 heures â 5°.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression en utilisant du gel de silice appelé ^u-porasil. On combine les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché gui est un solide amoiphe dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le dimé-thylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,½ mole d'éthanol.
Analyse poux Cgïï^Iv.0,½ C^H^O
calculé C, 32,7½; H, ^50; M, 26,Q3; S, 29,8CT/a trouvé C, 32,39; E, ½,28; N, 28,39; S, 30,02% (correction pour 1,39% HgO) ΈΧΚΚΡΙΈ 73 - 1.1—Eioxvde de Vméthvlamino^-te-r C2-f2.3-dimethylguani-ri^nofthi azol^-vl'iméthvltMoléthvlamino) -1.2.5-thiadiazole On ajoute goutte à goutte en M3 minutes une solution de 2—[(2-f2,3—diméthylguanidinojthiazol—^yl)méthyl-thiojéthylamine (2,5 g, 9,6½ millimoles) [préparé à l'exemple 68, stade A] dans du méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3,^diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,72 g, 9,6½ millimoles) dans 270 ml de méthanol qu’on a refroidie à 8°. Qn fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 7 minuces dans la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 ÿa) et on combine les fractions convenables qu'on évapore pour recueillir 2,5 g du produit qui est une mousse. Par cristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 132-137°.
- Analyse pour cp2H20N8C2S3 calculé C, 35,63; H, ^98; lî, 27,70; S, 23,70% trouvé C, 35,7^; H, 5,CS*; N, 27,87; S, 23,56% (correction pour ^78% H20) EXEMPIE 7½ - 1-Oxvde de 2-f f2-âiTnéfhx1 arrï-nothiazol^-vl)méthylthio1-éthylani-î nol -h-arn-i tio-1 ,2.5-thiadiazole A. g-[(2-Mméthylaminothiazol-4--Tl)méthylthio'l- éthvlamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (5,2b g» ï 45,9 millimoles) et du chlorhydrate de 2-diméthylamino-4-chlorométhylthiazole (9,8 g, 45,9 millimoles) [préparé à partir de N,N-diméthylthiourée et de 1,3~dichloro-2-propanone] dans 45 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100° pendant 96 heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on al-calinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40%. On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, • on sèche l'extrait et on l’évapore pour obtenir le composé recherché qui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de deutérium comprend les résonances δ suivantes: 6,97 (s, 1H); 3»94 (s, 2H); 3»67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).
B. 1-Qxvde de 3-12-Γ f2-diméthvlaminothiazol-4-vl)-méthvlthiol éthvlamino) -4-aEino-l. 2.5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-diméthylaminothiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamine (3,5 g, 16,1 millimoles) [préparéeau stade A) dans 70 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,61 g, 16,1 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 7°. On » fait barboter de l’ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu’on agite ensuite pendant 30 minutes avant d'évaporer le mélange sous pression réduite. On triture le résidu dans 1 ’isopropanol, "puis on le dissout dans du t méthanol, on filtre la solution et on évapore le filtrat pour obtenir le produit. On purifie celui-ci par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (de 62-37 dO « au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Qu combine les inactions convenables et on les soumet à la chromatographie liquide sous haute pression sur une colonne de gel de silice appelée yu-porasil. On combine ies fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 116-122° et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1/3 mole d'éthanol.
Analyse pour C^gH-j^NgOS^. 1/3 CgH^O
calculé C, 36,83; H, 5,22; H, 2lf,l6% trouvé C, 36,61; H, 06; H, 2*f,22% (correction pour 11,92% HgO) EXEMPLE 75 - ] .1-Lioxvde de 3-f 2-Γ (2-diméthvlaminothiazol-^-vl)méthyl-thioléthvlamino) -lf-méthyl ami no-1.2,5-thiadiazolé
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 2-[ (2-diméthylaminothiazol-li—yl)méthylthio]éthyl&nine (2,5 g, 11,5 millimoles) [préparées l'exemple 7^, stade A] à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3,diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (2,05 g, 11,5 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 7°- On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution qu'on agite ensuite pendant 30 minutes, après quoi on évapore le mélange sous pression réduite. On cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 1,6 g de produit. Par deux recristallisations dans le 2-méthoxyétha-nol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 227-229°.
EXEMPLE 76 - 1,1-Dioxvde de 3-Î2-T (2-{2-imidazolidinvil iminothiazol-V-yl )méthyl thi ο 1 éthyl amino ) -V-méthvl amino-1.2. 5-thi ad i a z ol e A. 2-Γ (2-Î2-Imidazolidinylîiminothiazol-l*-yl)-méthylthiol éthylamine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,22 g,
V
19,5 millimoles) et du chlorhydrate de 2-[(2-imidazolidi-nyl)imino]-l+-chlorométhylthiâzole (^,9½ g, l9,5l millimoles) [préparé à partir de l,3-dichloro-2-propanone et de K-(2-imidazolidin-2-yl)thiourée elle-même préparée à partir de 2-(cyanimino)imidazolidine] dans 20 ml d’acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution au "bain d'huile à 100° pendant 5 heures et 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à bô}L On extrait la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir 2,02 g du composé recherché qu’on utilise sans autre purification au stade suivant.
B. l.l-Dioxyde de 3-ί2-Γ(2-C2-ImidazolidinvlHmir nothi azol-^·-yl)méthylthio1éthvlamino}-if-méthvlanxno~l .2.5-_ thi arii'az oüe
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[(2-{2-imidazolidinyl}iminothiazol-1*-yl)méthyl-thio] éthylamine (2,02 g, 7»85 millimoles) [préparée au stade A] dans 85 ml de méthanol à une suspension agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,^-dïméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,½ g, 7,85 millimoles) dans 190 ml de méthanol qu’on a refroidie à 8°. On fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution et après 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange sous pression réduite pour obtenir 3,5 g de produit. On soumet celui-ci à la chromatographie préparative liquide sous haute pression sur du gel de silice dit ^u-porasil. Qn combine les fractions convenables, on les évapore' et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 229-231°. Par recristallisa-tion dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recher-ché ayant un point de fusion de 136-11+0° avec resolidifi-cation et nouvelle fusion à 2l9-22i+°C.
.Analyse pour C12H18IÎ8°2S3 calculé C, 35,81; E, l+,5l; N, 27,81+; S, 23,90¾ trouvé C, 35,51; H, 1+Λ3; N, 27,98; S, 23,56% (correction pour 1+,59% H^O) •ettctîpiæ 77 - 1.1- Eioxyde de 3-ί2-Γ C5-diméthylaininométhyl-2-thiényl)-méthylthiol éthylaminoj -1+-Γ (2-pyridyl)méthylamino1-1..2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 3¾ mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de 2-aminométhylpyridine. En soumettant le solide brut à la chromatographie sur colonne, on obtient 3,08 g de produit. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 162-161+° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 1*7,76; H, 5,31*; N, 18,57% trouvé C, 1+7,80; E, 5,32; N, 18,75% ΕΣΕΜΡΕΕ 78 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-Γ(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)mé-thvlthi ο 1 éthyl amino] -1+- Γ (l+-pyridvl')méthvlamino1-l .2.5-this-diazole
On repète le mode opératoire général de l'exemple 31 mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de l+-aminométhylpyridine. Après chromatographie, on dissout le produit brut dans de l'isopropanol chaud, on décante les insolubles et on ajoute du chlorure d'hydrogène anhydre à la solution pour obtenir le produit •recherché sous la forme de son chlorhydrate. On dissout ce sel dans de l’eau et on alcalinise la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour recueillir après filtration le composé recherché sous la forme de sa base libre, ayant--un point de fusion de 88-90°. Analyse pour C^gH^li^OgBß calculé C, 1*7,76; H, 5,31*; K, 18,57# trouvé C, 1*7,5W; H, 5,32; K, 19,09% (correction pour 3,73% I^O) EXEMPLE 79 - 1.1-Dioxyde de 3-Î2-r(5-diméthylaminométhvl-2-thiénvl)-: méthvlthioléthvlaminol -lf-éthvlamino-1.2.5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31; mais en remplaçant la mêthylamïne par une quantité équimolaire d'éthylamine. Qn dissout les fractions convenables de la chromatographie sur colonne dans de 1 ’iso-propanol chaud et on sature la solution de chlorure d'hydrogène anhydre. On recueille par filtration le solide cristallin qu'on lave à l'acétone et qu'on sèche pour recueillir 2,9 g du composé recherché sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 2^6-21*7® (avec décomposition) .
Analyse pour C-^H^CIN^O^S^ calculé C, 39,**7; H, 5,68; If, 16,¥*; Cl, 8,32% trouvé C, 39,81; H, 5,7**; K, 16,62-, Cl, 8,20% EXEMPLE 80 - 1.1 -hioxyde de ^-méth-ylamino-U-r3-f^-p~ipé.rÎdinc>ERthTll1heT jioxy)nropylaminol-l « 2 « 5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en kO minutes une solution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (2,35 g, 9,1*5 millimoles) [préparéecomme dans la demande publiée de brevet anglais n° 2.023.133] dans 30 ml de méthanol > à une suspension partielle agitée de 1,1-dioxyde de 3»^~ diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,68 g, 9,1*5 millimoles) qu'on a refroidie à 1° au bain d'eau et de glace- Après 15 minu- tes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant- 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 /u) au moyen de méthanol et d'acétonitrile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,2 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile et traitement au moyen de charbon actif, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 182-10*°.
Analyse pour calculé C, 5**,91*; H, 6,92; JJ, 17,80; B, 8,l5%
trouvé C, 5W,90; H, 7,07; E, 18,11*; S, 8,29% EXEMPLE 81 -Partie I
lsOryde de ^~amino-l*-r^-f^-'ni-Deridinoroéthvl,Dhénoyv)urop~vlaDi-.nol-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 50 minutes une solution de 3~(3~pipéridinométhylphénoxy)propylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate-, 1*,0 g, 12,1* millimoles) dans 1*0 ml de méthanol à une solution de 1-oxyde de 3,¼-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,01 g, 12,1* millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 0° au bain d'eau et de glace. Après l5 minutes, on fait barboter de l’ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on \ agite ensuite à la température ambiante pendant 17 heures.
Ou évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37y-u) au moyen de méthanol et d'acétonitrile. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir U,18 g de produit- Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 955», on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de l55~l57° (avec décomposition).
Analyse pour calculé C, 56,17; H, 6,93; N, 19,27; S, 8,82% trouvé c, 55,97; H, 7,0*; N, 19,57; S, 8,63%
Partie II
1-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyl-amino]-l,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 2,5 jours un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole (9,16 g, 62,25 millimoles) et de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy) propylamine (15,46 g, 62,25 millimoles),[préparée à partir du dichlorhydrate J dans 500 ml de méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans le méthanol pour obtenir 13,12 g (58%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre cristalline, P.F. 157-159,5” (décomposition). Ce produit est identique au composé préparé dans l'exemple 81.
ΕΣΕΚΡΙϊΕ 82 - 1.1-Dioxvde de 3-amino-tf-[3- (3-·ρΐ·ρéridinométirvlnhénoxy')-•pjopylamino]-!, 2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 65 minutes une solution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (s'obtenant à partir du dichlorhydrate, O g, 12,h mil- > » limoles) dans 35 ml de méthanol à une suspension partielle agitée de 1-oxyde de 3,^“diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,22 g, 12,4- millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 2° au bain d’eau et de glace. Après 15 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice (62-37 ^u) au moyen de méthanol et d'acétonitrile.
Qn combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3,2 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérê comprend les résonances 6 suivantes: 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); V,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,1* (s, 2H) ; 2,3 (m, VH); 2,0 (m, 2H); 1,1* (s large, 6H).
EXEMPLE 83 - T .~i-Dioxyde de 3~Î2-f (5-diméthylaminométhvl-2-thiénvl)mé-tb-ylthi ο 1 éthvl amino3 -U·- ( 3. V-méthvl ènedi oxvbenzvl amino) - 1.2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en VO minutes une solution de 2-[ (5-diméthylaminométhyl~2-thiényl)-méthylthio]-éthylamine (2,02 g, 8,8 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une solution agitée de 1,1-dioxyde de 3 ,V-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,56'g, 8,8 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu’on a refroidie à 0° dans un bain d’eau et de glace. Après 20 minutes, on ajoute de la pipéronylamine (1,1*6 g, 9,6 millimoles) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction presque à siccité, on ajoute de l’éther au résidu et on filtre le tout pour recueillir 3,V-7 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-182°.
Analyse pour C20H25N5<\S3 calculé C, 1*8,1*6; H, 5,08; N, IV,13% trouvé C, V8,92; H, V,88; N, lV,52% (correction pour 0,38% H20) - 126 - EXEMPLE fflt - 1 -0>-vrip de ^-amino->f-Î2-rf6-diméth'vlaiginoinéth'vl-2-,DVjid-ylV n-éfrhylthioléthylaminol-1.,2,5-thiadiasole A. 6-fR.N-DiraétbvlcarbamvlV2-c£rbométhoxvpyridine On chauffe pendant 3 heures à 100° au tain d'huile une solution d’acide 6-carbométhoxy-2-picolinique (22,8 g, 0,13 mole) dans 80 ml de chlorure de thionyle- On évapore la solution sous pression xéduite et on dissout le xésidu dans 200 ml de dioxanne/ puis oh ajoute la solution goutte à goutte à une solution de diméthylamine (70 g) dans du dioxanne. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures, puis on le laisse xeposex à jusqu'au lendemain, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans du toluène, on dilue la solution au méthyl-cyclohexane et on la filtre pour recueillir 20,7 g du composé recherché ayant un point de fusion de 90-92°.
Analyse pour ^10^.2¾¾ calculé C, 57,68; H, 5,81; H, 13,MS% trouvé C, 57,61*; H, 5,85; U, 13,77# B. 6-Bim éthvl aminométhvl-2-hvdr oxvutéthylnvr idine On ajoute une solution de 6-(R,K-diméthy 1 carba- my])-2-carbométhoxypyridine (20,3 g, 97,5 millimoles) [préparée au stade A] dans 200 ml de têtrahydrofuranne à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (9,6 g, 0,25 mole) dans 500 ml de têtrahydrofuranne. Qu agite le mélange et on le chauffe au reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures,puis on le laisse reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain. On décompose le mélange avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on le filtre, puis on sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite. On dépose le résidu sur 275 g d'alumine qu'on chromatographie au chlorure de méthylène. On combine les fractions convenables et on les évapore pour recueillir 5,2 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances & suivantes: 7,38 (m, 3H); lf,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (ε, 6H).
'' C. 2-Γ (6-Diméthvlarainométhvl-2-nvridvl)méth,vl- thi ο 1 éthyl am ine
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (3,58 g, 31,5 millimoles) et de la 6-diméthylaminométhyl-2-hydroxy-méthylpyridine - (5,0 g, 30,1 millimoles) [préparée au stade B) dans 50 ml d’acide bromhydrique à k-8/ί et on chauffe la solution au reflux pendant 12 heures, après quoi on la laisse reposer à la température ambiante pendant 8 heures.
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite jusqu’à demi-volume, on 1’alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à bO’/i et on l’extrait à diverses reprises au chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques et on les lave avec un peu d’eau et de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous , pression réduite pour obtenir 3,IV S du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochlorof orme comprend les résonances δ suivantes: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, VH); 2,28 (s, 6Ξ).
D. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(6-diméthylaminométhyl- 2-pyridyl)méthylthio]ëthylamino3-l ,2 ,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 105 miru-tes un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,77 g,o,012 mole) et de 2-[(6-diméthylaminométhyl-2-" pyridyl)méthylthio]éthylamine (2,71 g, 0,012 mole), [préparée au stade C] dans 60 fol de méthanol, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie l’huile brute à deux reprises par chromatographie rapide sur 70 g de gel de silice (N° 230 à 400 , 63 à 38^um) en entretenant un gradient d’élu- tion chlorure de méthylène-méthanol contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 1,285 g (31,5%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une mousse friable.
Analyse pour (^3^20^6^2 : calculé C, 45,86; H, 5,92; N, 24,69; S, 18,83% trouvé C, 46,58; H, 6,23; N, 24,00; S, 18,28% (correction pour 0,84% H20): EXEMPLE 85 - 1,1-Dioxyde de 3-{2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imidazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino)-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
On fait réagir de la 2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imi-dazol-4-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans le brevet belge n° 843.840] avec du 1,1-di-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et on fait réagir le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-hydroxyméthyl-lH-imidazol-4-yl)-méthylthio]éthylaminoJ-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole avec un excès de méthylamine suivant le procédé général de 1'exemple 2 pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 86 -
On répète le mode opératoire général de 11exan-pie 85, mais en remplaçant dans celui-ci la 2-[(5-hydroxy-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[(5-bromo-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, de 2-[imidazoI-r.4-ylméthylthio]éthylamine, de 2-[imidazol-2-ylméthylthio]éthylamine, de 2-[(l-méthyl-imidazol-2-yl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(2-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, de 2 -[ ( l-méthyl-imidazol-4-yl ) méthylthio ]éthylamine, de 2-[(l,5-diméthyl-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(5-chloro-l-méthyl-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, de 2-[ (5-trifluorométhyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthyl- amine, de 2-[(5-éthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine et de- 2-[ (2-amino-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, respectivement (préparéeschacune suivant les procédés généraux décrits dans le brevet belge ne 779.775) pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5~bromo-lH-imidazol-4-yl)rnéthylthio]-éthylaminoj -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2 -[ imidazol-4-ylméthylthio ] éthylaminoj· - 4-méthylamino-l,2,5-thiadiazolë, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ imidazol-2-ylméthylthio]éthylaminoj- 4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3—£2—[ (l-méthyl-imidazol-2-yl)méthylthio]-éthylaminoj-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthyl-thio]éthylamino} -4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(l-méthyl-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylaminoj -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(l,5-diméthyl-imidazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino]-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-chloro-l-méthyl-imidazol-4-yl)méthyl- thio]éthylaminoj-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-^2-[(5-trifluorométhyl-lH-imidazol-4-yl)- méthylthio] éthylaminoj-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-éthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]- éthylaminoj-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3- (2-[ ( 2 -amino-lH-imidazol-4-yl ) méthylthio ]- éthylaminoj -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 87 - 1.1- Dioxyde de 3-£4-[ 2-guanidino-lH-imidazol-4-yl]butylamino}- 4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
On fait réagir une supension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 4-[2-guanidino-lH-imidazol-4-yl]-butylamine [préparée suivant le brevet belge n° 866.156] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 88 - 1.1- Dioxyde de 3-{2 -[( 5-méthyl-lH-imidazol-4-yl ) méthylthiojéthyl- amino}-4-(2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent * de 2-propynylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-métho-xy-4-propynylamino-l ,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 1. EXEMPLE 89 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthioj-éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole (préparé dans l'exemple 17, stade A) avec le chlorhydrate de 4-chlorométhyl-5-méthyl-imidazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 2.
EXEMPLE 90 - 1.1- Dioxyde de 3-i2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthoxy]-éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-f uryl)méthoxy]éthylamine [préparée suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne4.128.658], puis avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 91 - 1.1- Dioxyde de 3—f2—[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino}-4-éthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent d'éthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-éthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de > 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 7.
EXEMPLE 92 - 1-Oxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]- éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] avec 1 équivalent de méthylamine et réaction du 1-oxyde de 3-méthoxy-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl ) -méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 13.
EXEMPLE 93 - 1,1-Dioxyde de 3-{3-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]propylamino}-4-éthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction du l-phtalimido-3-[(5-diméthylamino-méthyl-2-furyl)méthylthio]propane [préparé suivant le procédé décrit dans le brevet belge n° 857.388] avec l'hydrazine, puis réaction de la propylamine substituée résultante suivant le procédé général de l'exemple 7, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 94 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 19, mais en y remplaçant la diméthylamine par la thiomorpholine, la pipérazine, la N-acétylpipérazine, la N-méthylpipérazine, l'hexaméthylèneimine et la homopipérazine , respect!vouent, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3~[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-( 4-thiomorpholinyl) -1,2,5-thiadiazole, * le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- thio]éthylamino}-4-(1-pipérazinyl) -1,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio] éthylamino}-4-( 4-acétyl-l-pipérazinyl )-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3 - ( 2 -[ ( 5 -diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio]éthylamino}-4-( 4-méthyl-l-pipérazinyl) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl )méthyl- thio]éthylamino}-4-(1-hexaméthylèneimino)-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-(1-homopipérazinyl) -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 95 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 8, mais en y remplaçant la 2-propynylamina par une quantité équimolaire de cyclobutylamine, d ' aminométhylcyclobutane, d ' éthanolamine, de 2-méthylthioéthylamine, de 2,2,2-trifluoroéthylamine, de 2-fluoroéthylamine, d1 éthylènediamine, de 2-méthylaminoéthylamine, de 2-diméthylaminoéthylamine, de 1,1-diméthylhydrazine, de cyanamide, de 3-aminopropionitrile, de guanidine et de méthylguanidine , respectivement, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-(cyclobutylamino)-4-[2-[ (5-diméthylamino'-méthyl-2-furyl) -méthylthio] éthylamino} -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(cyclobutyl)méthylamino]-4-{2-[(5-dimé-thylaminométhyl-2-furyl)méthylthio J éthylamino}-1,2,5-thiadiazole, _ le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl thio ] éthylamino}-4-(2-hydroxyéthylamino)-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino} -4- ( 2 -méthylthioéthylamino )-1,2,5 -thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ]éthylamino} -4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-1,2,5-thiadiazole , le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- n° 3.950.333] avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thia-diazole et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-[2-[(thia-zol-2-yl)méthylthio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 98 -
Par réaction du 2-chlorométhyl-4-méthyithiazole [préparé par réaction du chlorure de thionyle sur le 2-hy-droxyméthyl-4-méthylthiazole, lui-même préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. 1), S106 111 (1966) ou Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966)] avec le chlorhydrate de cystéamine et environ 2 équivalents d'une base forte, telle que le méthylate de sodium, puis par réaction de l'amine résultante avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole, on obtient le 1,1-dioxyde de 3 -méthoxy-4-[2 -[ ( 4-méthylthiazol-2 -yl ) méthylthio ] éthyl-amino}-l,2,5-thiadiazole. Par réaction de ce dernier composé avec la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino- 4-^2-[ ( 4-méthylthiazol-2 -yl ) méthyl thio ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole.
En répétant le mode opératoire général ci-dessus, mais en y remplaçant le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole par une quantité équimolaire des chlorométhylthiazoles préparés par réaction du chlorure de thionyle sur le 2-amino-4-hydroxyméthylthiazole1, 2 le 2-hydroxyméthyl-4,5-diméthylthiazole , 3 le 4-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole , 4 le 4-hydroxyméthyl-2-chlorothiazole , le 5-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole5, g le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole , 7 = le 4-hydroxyméthylthiazole et t r g le 4-diméthylaminométhyl-2-hydroxyméthylthiazole , respectivement, on obtient le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 2-aminothiazol-4-yl) méthyl thio] éthyl-aminoj-4-méthylamino-l,2 ,5-thiadiazole, thio ] éthylamino]-4-( 2-fluoroéthylamino ) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-aminoéthylamino)-4-{2-[ (5-diméthylami-nométhyl-2 -furyl ) -méthyl thio ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl thio] éthylamino] -4-(2-méthylaminoéthylamino)-1,2,5-thiadiazole , le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino]-4-( 2-diméthylaminoéthylamino) -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-(2 ,2-diméthylhydrazino)-l,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-cyanoamino-4-[2-[(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl) méthyl thio] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3-cyanopropylamino)-4-]2-[(5-diméthylami-nométhyl-2 -furyl ) méthyl thio ] éthylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]·-4-guanidino-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-[2-C(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-(N1 -méthyl)guanidino-1,2 ,5-thiadiazole, respectivement · EXEMPLE 96 - 1.1- Dioxyde de 3-(2,3-dihydroxypropylamino)-4~(2-[(2-guanidi-nothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) méthyl thio ]éthylamine avec du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole suivant le mode opératoire de l'exemple 31 et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4-[2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl) méthyl thio] éthylamino] - 1,2,5-thiadiazole résultant avec le 3-amino-l,2-propanediol, ~ on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 97 - 1.1- Dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-[(thiazol-2-yl)méthylthio]-éthylamino}!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 2-C(thiazol-2-yl)-méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(4,5-diméthylthiazol-2-yl)méthylthio]-éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-^2-C ( 2-méthylthiazol-4-yl) méthylthio Jéthyl-amino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (2-chlorothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-, amino] -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-|2-[ (2-méthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthyl-amino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(4-méthylthiazol-5-yl)méthylthio]éthyl-amino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ (thiazol-4-yl) méthylthio ]éthylaminoj- 4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-|2-[ (4-diméthylaminométhylthiazol-2-yl)-méthylthio ] éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
On prépare les composés de départ ci-dessus suivant les procédés décrits dans les documents suivants: (1) J. Am. Chem. Soc., 68, 2155 (1946); (2) Helv. Chim. Acta, 31, 652 (1948); (3) et (5) Zh. Obshch. Khim., 32 , 570 (1962) [C. A., 5!3, 2525b (1963)]; (4) Rev. Roumaine Chim., 10, 897 (1965) [C. A., 6£, 8164b (1966)]; (6) J. Am. Chem. Soc., 67, 400 (1945); (7) Zh. Obshch. Khim., 27, 726 (1957) [C. A., 51, 16436h (1957)]; (8) On fait réagir une solution éthanolique de diméthylamine avec du 2-bromo-4-chlorométhylthiazole, préparé suivant la référence (4) ci-dessusfet on fait réagir le 2-bromo-4-di-méthylaminométhylthiazole résultant avec une base forte et du formaldéhyde suivant le procédé .général décrit dans Acta Chan. Scand., 20, 2649 (1966) pour obtenir le 4-diméthylamino-méthyl-2-hydroxyméthylthiazole recherché.
EXEMPLE 99 - 1,1-Dioxyde de 3-{3-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthyl- thio]propylamino}-4-méthylamino-1,2 ,5-thiadiazole
Par réaction du 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxy-méthylthiazole [préparé dans l'exemple 23, stade D] avec le chlorhydrate de 3-mercaptopropylamine [préparé suivant le procédé décrit dans J. Org. Chem., 27, 2846 (1962)] dans l'acide bromhydrique aqueux (à-48%) et par réaction de l'amine résultante successivement avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole et un excès de méthylamine, suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 100 - 1-Oxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]propyl-amino}-4-amino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 2-[(guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]propylamine avec le 1-oxy-de de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé dans 1'exemple 4, stade A] et par réaction du 1-oxyde de 3—^2 —[(2— guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]propylaminoj—4-méthoxy-l ,2, 5-thiadiazole résultant avec un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 101 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-amino)-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy- 4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on ob-- tient le composé recherché identique au produit de 1'exemple 20.
EXEMPLE 102 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(2-guanidinothiazol-4~yl)méthylthio]-éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 17, stade A] avec le chlorhydrate de 4-chloro-méthyl-2-guanidinothiazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 20.
EXEMPLE 103 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl-amino}-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-guanidinothiazol- 4-yl)méthylthio]éthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3- [2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl ) méthylthio ]éthylamino} -4-métho-xy-1,2,5-thiadiazole avec 1'hydroxyde de sodium suivant le mode opératoire général de 1'exemple 12, stade B, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 104 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(2-diméthylaminanéthyl-4-thiazolyl)méthylthio jéthylamino] -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy- 4- méthylamino-l,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans 1'exemple 22, stade E), on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 22.
EXEMPLE 105 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[(2-diméthylaminanéthyl-4-thiazolyl)méthylthio ]éthylamino} -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole ^ Par réaction de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4- (2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 17, stade Â] avec environ 1 équivalent de 2-diméthylaminomé-thyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans 1'exemple 23, stade D] dans l'acide chlorhydrique concentré, puis par alcalinisation et poursuite des opérations, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 22.
EXEMPLE 106 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio ]éthylamino}-4-hydroxy-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino]·- 4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, stade F) avec 1'hydroxyde de sodium suivant le mode opératoire de l'exemple 25, stade B, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 107 - 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)-méthylthioléthylamino} -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxy-de de 3-[2-[ U-dirnéthylaminométhyl^-thiazolylîméthylthioj-éthylamino]-4-méthoxy-l, 2,5-thiadiazole [préparé à partir de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2 ,5-thiadiazole suivant le mode opératoire général de l'exemple 23, stade F] avec l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de 1'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 108 - 1-Oxyde de 3-(2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio3-éthylamino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction de 1-oxyde de 3-méthylamino-4- (2-mer-captoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé par réaction du 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec le 2-aminoéthanethiol et la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exan-pie 17, stade A] avec environ 1 équivalent de 2-diméthylamino-méthyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans 1 'exemple 23, stade D], on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 109 - 1-Qxyde de 3-amino-4-[4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamino3- 1,2,5-thiadiazole r Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole successivement avec de la 4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.165.377] et un excès d'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 110 - 1, 1-Dioxyde de 3-[2-[ ( 3-chloro-2-pyridyl ) méthylthio] éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2-[(3-chloro-2-pyridyl)méthylthio] éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.024.260] et de la méthylamine suivant le mode opératoire général de 1'exemple 27, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 111 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl) méthylthio ]éthylamino} -4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (6-diméthylami-nométhyl-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et tin excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 112 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 27 en y remplaçant la 2-[ (2-pyridyl)méthylthio]éthyl-amine par une quantité équimolaire de 2 -[ ( 3 -bromo-2 -pyridyl ) méthylthio ] éthylamine, de 2-[ (3-cyano-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine, de 2-[ (3-hydroxy-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine, de 2 -[ ( 3 -méthoxy-2 -pyridyl ) méthylthio ] éthylamine, de 2 -[ ( 3 -éthoxy-2 -pyridyl ) méthylthio ] éthylamine, de 2-[(3-méthyl-2-pyridyl)méthylthio]éthy lamine et de 2-[(3-amino-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine, respectivement [préparées suivant les procédés généraux décrits dans les brevets belges ne 779.775 , 804.144 et 844.504] , pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-bromo-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-cyano-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino j--4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( 3-hy3roxy-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 3-méthoxy-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino} -4 -méth ylamino-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3—{2—C (3-éthoxy-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino} -4-méthylamino-l, 2 ;5 -thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-méthyl-2-pyridyl)méthylthio]~ éthylamino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-amino-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamino}-4-méthylamino-l,2,5-thiadiazole t respectivement.
EXEMPLE 113 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (3-chloro-2-pyridyl)méthylthio]éthyl-amino}-4-{2-C ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio3-éthylamino}-!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec de la 2 -[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyl-thio]éthylamine et de la 2-[(3-chloro-2-pyridyl)méthylthio]-éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 114 - 1-rOxyde de 3-{2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthyl-thio]éthylamino}-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [obtenu dans 1'exemple 4, stade A] successivement avec une quantité . équimolaire de 2-[(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthyl- thio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
- EXEMPLE 115 - 1.1- Dioxyde de 3 —{ 2 —[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino}-4-[2-[ (4-méthyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)mé-thyl thio ] éthylamino )-1,2.,5 -thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole avec la 2—[ (4— méthyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 28, stade B] et la 2-[(5-diméthylaminomé-thyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 116 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(2-diméthylamino-l,3,4-oxadiazol-5-yl )méthylthio]éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par hydrolyse du 2-diméthylamino-5-éthoxycar-bonyl-l,3,4-oxadiazole [préparé suivant le procédé décrit dans Org. Magn. Résonance, 6, 144 (1974)], puis réduction au moyen de borane comme décrit dans 1 'exemple 28, stade A, et enfin réaction avec la cystéamine suivant le mode opératoire de l'exemple 29, stade A, on obtient la 2-[(2-dimé-thylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine.
Par réaction de l'amine ci-dessus avec une quantité équimolaire de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et réaction du 1,1-dioxyde de 3-^2-[ (2-diméthylamino- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 117 - 1.1- Dioxyde de 3-(2-[(3- diméthylaminométhyl phényl)méthyl-thio]éthylamino}-4-amino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ ( 3-[diméthylaminométhyl] -phényl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du .· brevet belge n° 867.106] et un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
* EXEMPLE 118 - 1.1- Dioxyde de 3-[3-[ 3-( diméthylaminométhyl)phénoxyjpropyl- - amino}-4-amino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d’une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 3-[3-(diméthylaminométhyl) -.phénoxy jpropylamine [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 867.106] et un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 119 - 1-Oxyde de 3-f2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]-éthylamino}-4-éthylamino-l,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-di-méthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine et un excès d'éthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 13, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 120 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthyl-thio]éthylaminoJ-4-i2-[ ( 4-méthyl-l ,2,5-oxadiazol-3-yl)méthyl-thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension de 1,1-dioxyde de 3.4- diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine et réaction du 1,1-dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio]éthylaminoj-4-méthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole résultant avec la 2-[(4-méthyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)méthyl-thiojéthylamine [préparée dans l'exemple 28, stade B], on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 121 - 1.1- Dioxyde de 3-{4-[ ' 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension de 1,1-dioxyde de 3.4- diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolai- - re de 4-[ 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamine [préparée suivant le procédé du brevet belge ne 866.155] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-{4-[ 2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 122 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[ .2-(2-amino-5-oxazolyl)éthylthio]éthyl- •amino) -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une quantité équimolaire de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et de 2—[2—(2— amino-5-oxazolyl)éthylthio]éthylamine [préparée suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[2-(2-amino-5-oxazolyl)éthylthio]-> éthylamino}-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec vin excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 123 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[3-isoxazolylméthylthio]éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[3- isoxazolylméthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[3-isoxazolylméthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l, 2 ,5-thiadiazole avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 124 -
Suivant le mode opératoire général de l'exemple 123, mais en y remplaçant la 2-[3-isoxazolylméthylthio]-éthylamine par une quantité équimolaire de 2 -[ (5-méthyl-3-isoxazolyl)méthylthio 3éthylamine, de 2-[(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)méthylthio]éthylamine et de 2-[ (2-(5-méthyl-4-isoxazolyl)éthylthio]éthylamine, respectivement [préparées chacune suivant le procédé général du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353],on obtient le 1,1-dioxyde de 3-(2-[(5-méthyl-3-isoxazolyl)méthylthio]-éthylamino]-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, τ le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)méthyl- thio|'éthylamino-4-méthylaminp-l,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-^2-[2-( 5-diméthyl-4-isoxazolyl)éthylthio]-éthylamino]-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 125 - 1.1- Dioxyde de 3-{2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl- _ 1/114 _ thio]éthylamino]-4~[2-[ 3-isoxazolylméthylthio]éthylamino} - 1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de r 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équi valent de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et par réaction du produit résultant avec 1 équivalent de 2-[ 3-isoxazolylméthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 126 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[3-isothiazolyIméthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[3-isothia-zolylméthylthio]éthylamino} -4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 127 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 126 en y remplaçant la 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-t(3-méthyl-4-isothiazolyl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(4-bromo-3-méthyl-5-isothiazolyl)méthylthio]éthylamine et de 2 -[ ( 3 -méthyl-5 -isothiazolyl ) méthylthio ] éthylamine, respectivement [préparées suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.450.353 et de J. Chem. Soc., 2032 (1963)] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-{2-[(3-méthyl-4-isothiazolyl)méthylthio]-éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[ ( 4-bromo-3-méthyl-5-isothiazolyl )méthylthio ]éthylamino) -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( 3-méthyl-5-isothiazolyl ) méthylthio ]-éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 128 - 1.1- Dioxyde de 3-f2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylamino} -4-{ 2 -[ 3 -isothiazolylméthylthio ] éthylamino) - » 1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthylthio ]éthyl-amine suivant le mode opératoire de 1'exemple 12, stade A, puis réaction du 1,1-dioxyde de 3-{2-[ ( S-diméthylaminomé-thyl^ -furyl ) méthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l ,2,5-thiadia-zole avec 1 équivalent de 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthyl-amine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 129 - 1.1- Dioxyde de 3-£2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)méthyl-thio 3éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-amino-l,3,4-thia-diazol-5-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol- 5-yl ) méthylthio ] éthylamino} -4-méthoxy-l, 2 ,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 130 -
On répète le mode opératoire général de 1'exemple 129 en y remplaçant la 2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 3—[1,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylamine, de 2 -[ ( 1,2,3-thiadiazol-4-yl ) méthylthio ] éthylamine, de 2-[ (3-hydroxy-l,2 ,5-thiadiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine et de 2-[ ( 3-amino-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, respectivement [préparées suivant les procédés généraux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964) et J. Org. Chem., 28, 1491 (1963)] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-^3-[l,2,4-thiadiazol-3-ylthio]propylami- no] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dicKyde de 3-^2-[ (1,2,3-thiadiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino] -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino} -4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-{2-[ (3-amino-l,2,5-thiadiazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino} -4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 131 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino3-4-[2-[ ( 3-hydroxy-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)mé-thylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et une quantité équimolaire de 2-[(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 132 - 1.1- Dioxyde de 3—{2—[ (2-amino-l,2,4-triazol-4-yl)méthylthio]~ éthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[(2-amino-l,2,4-tri-azol-5-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique * n° 3.950.353] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 133 -
On répète le mode opératoire général de 1'exemple 132, mais en y remplaçant la 2-[ (2-amino-l ,2,4-triazol-5-yl) -méthylthiojéthylamine par une quantité équimolaire de 2-[ (4-méthyl-l,2,4-triazol-3-yl)méthylthio]éthylamine, de 2-[ (5-méthyl-l,2 ,3-triazol-4-yl)méthylthio]éthylamine et de 2-[l,2,4-triazol-3-yl)méthylthio]éthylamine, respectivement [chacune préparée suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.353] pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3—£2—[(4-méthyl-l,2,4-triazol-3-yl)méthyl- thio]éthylamino}-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole, * le 1,1-dioxyde de 3—{2—[(5-méthyl-l,2,3-triazol-4-yl)méthyl- thio]éthylamino}-4-méthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-{2-[l,2,4-triazol-3-ylmé-thylthio]éthylamino} -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 134 - 1.1- Dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino]-4-[2-[ (5-méthyl-l,2 ,3-triazol-4-yl)méthyl-thioléthylamino] -1,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1.1- dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole avec une quantité équimolaire de 2 -[ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl ) méthyl-thio]éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et une quantité équimolaire de 2-[(5-méthyl-l,2,3-triazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 135 - 1-Oxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthyl-thioléthylamino}-4-diméthylamino-l ,2 ,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] avec 1 équivalent de 2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazo-lyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 22, stade E] et par réaction du 1-oxyde de 3-£2-[ (2-diméthylaminomé-thyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthylamino}-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole résultant avec un excès de diméthylamine suivant le r mode opératoire de l'exemple 19, on obtient le composé re cherché.
EXEMPLE 136 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 135, mais en y remplaçant la diméthylamine par la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, r la thiomorpholine, la pipérazine, * la N-acétylpipérazine, la N-méthylpipérazine, l'hexaméthylèneimine et l‘homopipérazine, respectivement, - pour obtenir le 1-oxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino}-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino}-4-(1-pipéridinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)me-thylthio]éthylamino}-4-(morpholinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3 - {2 -[ ( 2 -diméthylaminométh yl-4-thiazolyl ) mé-thylthio]éthylamino}-4-( 4-thiomorpholinyl) -1,2 ,-5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3—{.2—[ (2-diméthylaminanéthyl-4-thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino}-4-(l-pipérazinyl)-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-{2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino} -4-( 4-acétyl-l-pipérazinyl) -1,2,5-thia-diazole, le 1-oxyde de 3-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-thylthio]éthylamino}-4-( 4-méthyl-l-pipérazinyl) -1,2,5-thiadiazole , le 1-oxyde de 3-{2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-=· thylthio]éthylaminoJ-4-( 1-hexaméthylèneimino) -1,2,5-thiadia zole et le 1-oxyde de 3—{2—[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)mé-thylthio ]éthylaminoJ -4-( 1-homopipérazinyl ) -1,2,5-thiadiazole f respectivement.
EXEMPLE 137 - —^ » 1,1-Dioxyde de 3-amino-4-(2-Ç (6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl) - méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[ ( 6-diméthylaminométhyl- 2- pyridyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 138 - 1.1- Dioxyde de 3—{2—[ (5-guanidino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)mé^-thylthio3éthylamino]-4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6679] et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 139 - 1.1- Dioxyde de 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol- 3- yl)méthylthio]éthylamino3 -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec me quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et m excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 140 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-méthylthiojéthylamino}-!,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyr de de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et m excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 141 - 1.1- Dioxyde de 3—Î2—[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)mé-thylthiojéthylamino} -4-méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
Par réaction d'me solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3 ,4-diméthoxy-l,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[ (5-guanidino-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6286] et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 142 - 1,1-Dioxyde de 3-amino-4-(.2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl ) méthylthio 3 éthylamino] -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l ,2 ,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et un excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 143 - 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthylamino} -1,2,5-thiadiazole
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxy-de de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-méthylthio]éthylamine et un excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 144 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 80, mais en y remplaçant la 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)pro-pylamine par une quantité équimolaire de 3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine, de 3-[3-( 4-méthylpipéridino)méthylphénoxy]propylamine, de 3-(3-homopipéridinométhylphénoxy)propylamine, de 3-(3-morpholinométhylphénoxy)propylamine^ et 2 de 3-[3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy]propylamine , respectivement, pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-[3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy) propylaminoli,2,5-thiadiazole, P.F. 156-157“ , le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino~4-[3-[ 3-( 4-méthylpipéridino) -méthylphénoxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazole, P.F. 186-189° , le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-[ 3-( 3-homopipéridinométhyl-phénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 174-176° sous la forme du chlorhydrate, le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-[3-(3-morpholinométhyl-phénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 162-163° et le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-{3-[3-(N-méthylpipérazi-no)méthylphénoxy]propylamino} -1,2,5-thiadiazole, respectivement.
On obtient les composés de départ (1) et (2) ci-dessus par hydrogénation d'un mélange de N-[3-(3-formylphéno-xy)propyl]phtalimide et de la morpholine ou N-méthylpipérazi-ne correspondante sur du charbon palladié à 10% catalytique, puis par élimination au moyen d'hydrazine du radical phtali-mido protecteur. On prépare les autres composés de départ suivant la demande publiée de brevet anglais n° 2.023.133. EXEMPLE 145 -
On répète le mode opératoire général de 1'exan-pie 81, mais en y remplaçant la 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy·) -propylamine par me quantité équimolaire de 3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine, de 3—[3—( 4-méthylpipéridino ) méthylphénoxy]propylamine, de 3 - ( 3 -homopipéridinométh ylphénox y ) propylamine, de 3-( 3-morpholinométhylphénoxy) propylamine et de 3 -[ 3- ( N-méthylpipérazino ) méthylphénoxy ]propylamine, respectivement, .pour obtenir le 1-oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy) pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 168-170° (déc.), le 1-oxyde de 3-amino-4-£3-[3-(4-méthylpipéridino)méthylphénoxy ]propylaminoJ-1,2,5-thiadiazole, P.F. 157-159° , le 1-oxyde de 3-amino-4-[3-(3-homopipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 167-169° , - le 1-oxyde de 3-amino-4-[3-(3-morpholinométhylphénoxy)pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole et - le 1-oxyde de 3-amino-4-[ 3-[3-(N-méthylpipérazino) méthylphénoxy ]propylamino}-l,2,5-thiadiazole, P.F. 139-143° , respectivement.
EXEMPLE 146 -
On répète le mode opératoire général de l'exem-_ ις? - pie 82 en y remplaçant la 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)pro-pylamine par une quantité équimolaire de 3-(3-pyrrolidinomé-thylphénox y)propylamine, de 3-[3-(4-méthylpipéridino)méthylphénoxy]propylamine, de 3-( 3-homopipéridinométhylphénoxy) propylamine, de 3-(3-morpholinométhylphénoxÿ)propylamine et de 3-[3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy]propylamine, respectivement pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 160-163eC (déc.), le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-[3-(4-méthylpipéridino)méthylphénoxy Ipropylamino] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-(3-homopipéridinométhylphéno-xy )propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-amino-4~[3-(3-morpholinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 172-174°C et le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-^3-[ 3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy Ipropylamino ^-1,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 147 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 80, mais en y remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire d'éthylamine, de propylamine, de n-butylamine, • d'allylamine, de 2-propynylamine, de cyclopropylamine, d1 aminométhylcyclopropane, d1 éthanolamine, - de 2-méthoxyéthylamine, de 2,2,2-trifluoroéthylamine, de 2-fluoroéthylamine, d1 hydroxylamine, de 3-aminopropionitrile, de benzylamine, de 3-méthoxybenzylamine, , de 4-méthoxybenzylamine, ; de 3,4-diméthoxybenzylamine, de pipéronylamine, s de 4-chlorobenzylamine, de 2-aminométhylpyridine, de 3-aminométhylpyridine et de 4-aminométhylpyridine, respectivement pour obtenir le 1,1-dioxyde de 3-éthylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-propylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-butylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy )propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-allylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-pipéridinomé-thylphénoxy)propylamina]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-pipéridino-méthylphénoXy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(cyclopropyl)méthylarnino]-4-[3-(3-pipé-ridinométhylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-hydroxyéthylamino)-4-[3-(3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(2-méthoxyéthylamino) -4-[ 3-( 3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, , le 1,1-dioxyde de 3-(2,2,2-trifluoroéthylamino)4-C3-(3-pipé- 1 ridinométhylphénoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3- ( 2-fluoroéthylamino ) -4-[ 3-( 3-pipéridino-- méthylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-hydroxyamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-( 3-cyanopropylamino) -4-[ 3-( 3-pipéridino-méthylphénoxy) propylamino ]-l ,2,5-thiadiazole,
Ί CA
le 1,1-dioxyde de 3-benzylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-noxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3-méthoxÿbenzylamino)-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(4-méthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino]-ï,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3,4-diméthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipé-ridinométhylphénoxy)propylamino]~1 ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(3,4-méthylènedioxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino3-1 ,2 ,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-(4-chlorobenzylamino)-4-[3-(3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(2-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipé-ridinométhylphénoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, le 1,1-dioxyde de 3-[(3-pyridyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéri-dinométhylphénoxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole et le 1,1-dioxyde de 3-C(4-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipéri-dinométhylphénoxy ) propylamino]-l ,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 148 -
On répète le mode opératoire général de l'exemple 147, mais en y remplaçant le 1,1-dioxyde de 3,4-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole par une quantité équimolaire de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole de manière à obtenir le 1-oxyde de 3-éthylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-propylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le lr-oxyde de 3-butylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-: propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-allylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-( 2-propynyl ) amino-4-[ 3-( 3-pipéridinométhyl-phénoxy ) propylamino 3-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(cyclopropylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy)propylamino3-l ,2,5-thiadiazole, _ 1RÇ - le 1-oxyde de 3-[(cyclopropyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéridi- nométhylphénoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-hydroxyéthylamino)-4-[3-(3-pipéridinomé- « thylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-méthoxyéthylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy ) propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3—(2,2,2-trifluoroéthylamino)-4-[3-(3-pipéri-dinométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(2-fluoroéthylamino)-4-[3-(3-pipéridinomé-thylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-hydroxyamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3-cÿanopropylamino)-4-[3-(3-pipéridinomé-thylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-benzylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3-méthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy) propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(4-méthoxÿbenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3,4-diméthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino J-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(3,4-méthylènedioxybenzylamino)-4-[3-(3-pi-péridinométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-(4-chlorobenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[(2-pyridyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino3-1,2,5-thiadiazole, le 1-oxyde de 3-[(3-pyridyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéridi-nométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, P.F. 139,5-143° et le 1-oxyde de 3-[(4-pyridyl)méthylamino]-4-[3-(3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole, respectivement.
EXEMPLE 149 - 1-Oxyde de 3-[(3-pyridyl)méthylamino3-4-[3-(3-pipéridinomé-
n cC
thylphénoxy) propylamino]-! ,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une so-lution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (à partir du dichlorhydrate, 3,21 g; 10,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une solution partielle de 1-oxyde de 3,4-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g; '10,0 millimoles) qu'on a refroidie. à 5-7° au bain d'eau et de glace. Après 3 heures à la température ambiante, on ajoute une solution de 3-aminométhyl-pyridine (1,14 g; 10,5 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on agite la solution ensuite pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en utilisant un mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on les triture avec de l'acé-tonitrile pour obtenir 4,05 g de produit. Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le composé recherché, P.F. 139,5-143°.
Analyse pour C^H^NgQ^S: calculée, 60,77; H, 6,65; N, 18,49; S, 7,04% trouvé C, 60,66; H, 6,64; N, 18,22; S, 7,02% EXEMPLE 150 - 1- Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-guanidinophénoxy)propylamino]- 1,2,5-thiadiazole A. 2-[ 3-( 3-Nitrophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l, 3 (-2H) -dione On agite à la température ambiante pendant 70 heures une suspension partielle de m-nitrophénol (6,0 g; 43.0 millimoles), de N-(3-bromopropyl)phtalimide (10,0 g; 37.0 millimoles) et de carbonate de potassium (0,8 g; 58.0 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue le mélange de réaction avec 80 ml d'eau et on le filtre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le 2- méthoxyéthanol, on obtient 9,15 g du composé recherché, P.F. 149-152°.
Analyse pour C]_7Hi4N205: calculé C, 62,57; H, 4,32; N, 8,59% - 157 - trouvé C, 62,49; H, 4,30; N, 8,71% B. 2-[3-(3-Am inophénoxy)propyll-lH-isoindole-l,3(2H)dione a On soumet une suspension de 2-[3-(3-nitrophénoxy)- - propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)dione (1,0 g; 3,1 millimoles) [préparée au stade A] et de charbon palladié à 10% (0,2 g) ^ dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol à l'hydrogénation dans un appareil de Parr à la teméprature ambiante pendant 45 minutes. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité pour recueillir 0,91 g de produit brut.
On prépare un échantillon analytique par chromatographie rapide sur gel de silice (N° 230 - 400, 63 -38^/um) à l'aide du système chlorure de méthylène-méthanol et par recristallisation dans l'éthanol absolu,on obtient le composé recherché, P.P. 157-162°.
Analyse -pour ci7Hi6N2°3: calculé C, 68,91; H, 5,44; N, 9,45% trouvé C, 69,00; H, 5,54; N, 9,52% C. 2—[3—(3-Guanidinophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)- dione
On chauffe au reflux pendant 2,25 heures un mélange de 2-[3-(3-aminophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)-dione brute (13,27 g; 45,0 millimoles) [préparée au stade B] de cyanamide aqueux à 50% (7,9 ml) et d'acide chlorhydrique 12N (3,78 ml; 45,0 millimoles) dans 39,4 ml d'éthanol absolu. On ajoute un supplément de 7,9 ml de cyanamide aqueux à 50% et on poursuit le chauffage pendant 15 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400 , 63 - 38^um) au moyen du système chlorure de méthylène-méthanol. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on .triture le résidu dans l'acéto-nitrile froid pour obtenir 5,85 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'un chlorhydrate, P.F. 185-187°.
- 158 -
Analyse pour C^gH^gN^O^.HCl calculé C, 57,68; H, 5,11; N, 14,95; Cl, 9,46% trouvé C, 57,65; H, 5,55; N, 15,08; Cl, 9,16% D. 3-Amino-4-[3-(3-guanidinophénoxy)propylamino3-l,2,5-thiadiazole
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,962 g; 19,76 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de 2-[3-(3-guanidinophénoxy)propyl]-lH-isoindole-1, 3(2H)-dione (3,7 g; 9,9 millimoles) [préparé au stade C] dans 37 ml d'éthanol à 95% et on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, puis on le chauffe à 50° (température du bain d'huile) pendant 2 heures. On remplace l'éthanol par 37 ml de méthanol, on ajoute du 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,18 g; 14,81 millimoles) et on chauffe la suspension résultante à 50° pendant 4 heures. On filtre le mélange, on l'évapore à siccité et on purifie la gomme résiduelle par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) au moyen du système chlorure de méthylène(85):méthanol(15) comme éluant. Après combinaison des fractions appropriées, on chromatographie le produit semi-solide une seconde fois sur 70 g de gel de silice (N° 230 - 400 , 63 - 38^um) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol.
On soumet le produit isolé à la cristallisation dans le système méthanol/acétone pour recueillir 0,27 g du composé recherché contenant 1,1 mole de HCl, P.F. 207-209° (décomposition) .
Analyse pour c;p2^7N7S°2*^,^HC'*': : calculé C, 39,66; H, 5,02; N, 26,98; Cl, 10,73% trouvé C, 39,50; H, 4,91; N, 26,43; Cl, 11,09% (correction pour 1,17% de H20) EXEMPLE 151 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-pipéridinométhyl-2-furyl)méthyl-thio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole A. 1-Oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole - 159 -
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2f75N d'ammoniac (56,0 ml; 0,154 millimole) dans du méthanol . à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5- thiadiazole (24,3 g; 0,15 mole) dans 725 ml de méthanol à 20°. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à environ 125 ml sous pression réduite. Après 16 heures à 0°, on filtre le mélange et on le sèche pour obtenir 19,9 g de produit.
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.P. 182-184° (décomposition).
Analyse pour C^H^N^O^S: calculé C, 24,49; H, 3,43; N, 28,56; S, 21,79% trouvé C, 24,22; H, 3,63; N, 28,60; S, 21,92% B. 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-pipéridinométhyl-2-furyl)mé-thylthio]éthylamino}-l ,2 ,5-thiadiazole
On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-pi-péridinométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (4,0 g; 15,5 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n° 857.388 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.128.658)1 dans 25 ml de méthanol à une suspension agitée de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,31 g; 15,7 millimoles) [préparé au stade A] dans 25 ml de méthanol, à la température ambiante. Après 16 heures d'agitation, on évapore la solution sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice (N° 230 -400, 63 - 38^um) au moyen du système méthanol-acé-tonitrile. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 3,71 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95% avec traitement au charbon, on obtient le composé recherché, P.F. 161-163°.
Analyse pour ci5H23N5°2S2: calculée, 48,76; H, 6,27; N, 18,96; S, 17,36% trouvé C, 48,86; H, 6,16; N, 19,66; S, 17,63% EXEMPLE 152 - 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio-j- _ 1 KO _ éthylamino]-1, 2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 16 heures et on évapore à siccité un mélange de 1-oxyde de 3-; amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,5 g; 17 millimoles) et de 2-[(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 4',15 g; 17 millimoles) dans 90 ml de méthanol. On dépose le produit sur 100 g de gel de silice et on le chromatographie en entretenant un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir une gomme.
Par séchage rigoureux sous vide poussé, on obtient le composé recherché sous la forme d'un solide amorphe solvaté par environ 0,07 mole d'isopropanol-éther.
Analyse pour calculé C, 37,75; H, 4,93; N, 29,35% trouvé C, 37,97; H, 5,22; Ni; 26,61% (correction pour 1,81%de ^0) EXEMPLE 153 - l-Oxyde de 3-amino-4-[3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazole A. 2-Chloro-6-pipéridinométhylpyrjdine
On ajoute du N-bromosuccinimdde (87,2 g, 0,49 mole) et 1,0 g de peroxyde de benzoyle à de la 2-chloro-6-méthylpy-ridine (50,0 g, 0,392 mole) dans 393 ml de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange au reflux pendant 22 heures, on le refroidit à 10° et on le filtre. Au filtrat refroidi, on ajoute lentement de la pipéridine (83,5 g, 0,98 mole) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Après avoir séparé le bromhydrate de pipéridine par filtration, on concentre le filtrat à peu près à demi-volume et on l'extrait avec du HCl 6N (65 ml) et du HCl 3N (40 ml).
On alcalinise les extraits acides avec de 1'hydroxyde de sodium à 40% et on extrait le produit dans du chlorure de méthylène. On évapore le solvant et on distille le résidu pour obtenir 41% d'une huile incolore, P.:Eb. 101-103°/0,45 mm Hg (60 Pa).
- 161 -
Analyse pour C]_]_hj_5C^N2 : calculé C, 62,71; H, 7,18; N, 13,29; Cl, 16,82% . trouvé C, 61,71; H, 7,31; N, 13,63; Cl, 17,20% B. N-[ 3- ( 6-Pipéridinométhyl-2 -pyridyloxy ) propyl ] f ormamide
On ajoute du 3-aminopropanol (12,84 g, 0,171 mole) à une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (7,96 g, 0,166 mole) dans 180 ml de diméthyl-formamide sec et on chauffe le mélange à 80-83°. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2-chloro-6-pipéridi-nométhylpyridine (34,0 g, 0,161 mole) [préparée au stade A] dans 180 ml de diméthylformamide sec et au terme de l'addition, on porte la température à 125-128° pour une durée de 3 heures, puis on laisse reposer le mélange pendant 17 heures à la température ambiante. On sépare par filtration les sels précipités, et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On redissout le résidu dans de l'acétonitrile et on l'extrait * avec du solvant Skelly B. Après élimination du solvant, on purifie l'huile brute par chromatographie rapide sur 270 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38yiim) en entretenant un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 21,63 g du composé recherché (48,4%) se présentant sous la forme d'une huile jaune.
C. 3-( 6 -Pipéridinométhyl-2 -pyridyloxy) propylamine
On ajoute du N-[ 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy) propyl ]f ormamide (19,6 g, 70,7 millimoles) [préparé au stade B] à une solution d'hydroxyde de potassium à 85% en pastilles (18,63 g, 0,332 mole) dans 180 ml de méthanol et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 20 heures.
On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu partiellement en le redissolvant dans environ 180 ml du système 20% méthanol-chlorure de méthylène et en le faisant passer sur une masse de 38 g de gel de silice. On lave la silice avec un supplément de 120 ml d'éluant et on évapore les fil- trats combinés pour obtenir une huile ambrée. On exécute la purification finale par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en entretenant r un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylène conte nant 0,5% de NH^OH. On obtient le composé recherché sous la forme d'une huile avec un rendement de 63%.
D. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-!,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 20 heures et on évapore à siccité un mélange de 3-(6-pipéridi-nométhyl-2-pyridyloxy)propylamine (3,12 g; 11,9 millimoles) [préparée au stade C] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy- 1,2,5-thiadiazole (1,75 g; 11,9 millimoles) dans 40 ml de méthanol. On soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 60 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol contenant 0,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore à siccité pour obtenir un solide qu'on triture dans 11acétonitrile. Par récristaâlisation dans l'acé-tonitrile contenant du méthanol, on obtient 1,24 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 145-147°.
Analyse pour c^gH24N6°2S: calculé C, 52,73; H, 6,64; N, 23,06; S, 8,80% trouvé C, 52,75; H, 6,50; N, 23,23; S, 9,06% EXEMPLE 154 - 1-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy) -propylamino-1,2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 153, mais en remplaçant au stade A la pipéridine par un excès de diméthylamine gazeuse. Après chromatographie rapide, puis recristallisation dans 1'acétonitrile contenant du méthanol, on obtient avec un rendement., de 44% le composé recherché, P.F. 141-144°.
Analyse pour -c^3H2oN6°2S : calculé C, 48,13; H, 6,21; N, 25,91; S, 9,88% trouvé C, 47,91; H, 5,96; N, 26,36; S, 9,90% EXEMPLE 155 - 1-Oxyde de 3—{.2—C (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-ethylamino}-4-( 3-pyridyl)méthylamino-l ,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte en 40 minutes une solution de 3-aminométhylpyridine (2,02 g; 18,7 millimoles) dans 80 ml de méthanol à une suspension partielle de 1-oxyâe de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (3,03 g; 18,7 millimoles) dans 150 ml de méthanol, après quoi on ajoute une solution de 2-C (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (4,0 g; 18,7 millimoles) dans 30 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures et on en chasse le solvant sous vide. On dépose le résidu sur 500 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) et on le purifie par chromatographie en entetenant un gradient d'élution d'acétonitrile-méthanol. Après combinaison des fractions appropriées, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (4,25 g) contenant 1 mole de méthanol.
Analyse pour ciqH24N6°2S2‘CH30H: calculée, 50,42; H, 6,23; N, 18,57; S, 14,17% trouvé C, 49,86; H, 6,14; N, 18,74; S, 14,77% (correction pour 1,82% de H^O) EXEMPLE 156 - 1-Oxyde de 3-Amino-4-{2-[(2-furyl)méthyloxy]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole A. 2-[(2-Furyl)méthyloxy]éthylamine
On ajoute peu à peu de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (4,8 g; 0,1 mole) à une solution froide d'alcool furfurylique (9,8 g; 0,1 mole) dans 100 ml de di-.... méthylformamide et au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute en une fois un mélange de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (11,6 g; 0,1 mole) et d'hydrure de sodium à 50%/huile minérale (4,8 g; 0,1 mole) dans environ 60 ml de diméthylformamide. On agite le mélange de réaction à 0° pendant 30 minutes, puis à 20° pendant 4 heures. On chasse le diméthylformamide sous - 164 _ vide et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On évapore la phase organique, on redissout le résidu dans 11acétonitrile et on l'extrait au n-pentane. Après élimination de 1'acétonitrile, on purifie l'huile brune résultante par chromatographie liquide sous haute pression préparative [Porasil de lO^um, phase mobile : CH2C12(100):2-PrOH(5.0):NH40H(0,5)]. On combine les fractions appropriées pour obtenir 4,2 g (30%) du composé recherché.
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-furyl)méthyloxy]éthylamine) - 1.2.5- thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 2,5 heures et on conserve à 0° pendant 16 heures un mélange de 2-[(2-furyl)méthyloxy]éthylamine (0,564 g; 4 millimoles) [préparée au stade A] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l, 2.5- thiadiazole (0,589 g; 4 millimoles). On filtre le mélange de réaction pour recueillir 0,525 g du composé recherché , P.F. 178-179°.
Analyse pour CgH^N^O^S: calculé C, 42,17; H, 4,72; N, 21,86% trouvé C, 42,15; H, 4,58; N, 21,71% EXEMPLE 157 - 1-Oxyde de 3-amino-4-(2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)mé-thyloxy]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole A. N-{2-[ (2-Furyl)méthyloxy]éthyl}phtalimide
On mélange de la 2-[ (2-furyl)méthyloxy]éthylamine (3,2 g; 22,7 millimoles) [préparée dans l'exemple 156, stade A] et de l'anhydride phtalique (3,4 g; 23 millimoles) dans 50 ml de toluène et on chauffe le mélange pendant 1,5 heure dans un ballon muni d'un piège de Dean et Stark. On concentre le mélange en une huile qu'on purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice, au moyen de chlorure de méthylène comme phase mobile. On combine les fractions appropriées pour recueillir 5,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile jaune clair.
B. N-{ 2 - [ ( 5 -Diméthylaminométhyl-2 -furyl ) méthyloxy 3 éthyl} - - 165 - i ! i phtalimide
On ajoute du chlorure de N,N-diméthylméthylène-immonium (1,4 g; 15 millimoles) à une solution de N-f.2-[(2-furyl)méthyloxy]éthyl} phtalimide (2,71 g; 10 millimoles) [préparé au stade A] dans 30 ml d'acétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis au reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène et l'eau et on alcalinise avec du I^CO^- On sépare la phase organique qu'on évapore pour obtenir me gomme jaune. Par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de CH^C^dOQ) :2-PrOH(3) :NH40H(0,5) comme phase mobile, on obtient 2,6 g du composé recherché.
C. N-2-[(5-Diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]éthylamine
On ajoute 0,5 ml d'hydrate d'hydrazine à me solution de N-{2-[ (5~diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]-éthylj phtalimide (2,6 g; 7,92 millimoles) [préparé au stade B] dans 25 ml d'éthanol absolu et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure. On filtre le mélange résultant et on en évapore le solvant pour obtenir environ 2,3 g de gomme.
On obtient le composé recherché à l'état de pureté sous la forme d'me huile jame après chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de Cf^d^dOO): 95%EtOH(5) :NH^0H(0,05) comme phase mobile, la quantité produite étant de 1,26 g (80,2%).
D. 1-Qxyde de 3-amino-4-^2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl) -méthyloxy]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On mélange de la N-2[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]éthylamine (1,26 g; 6,36 millimoles) [préparée au stade C] et du 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,94 g; 6,36 millimoles) dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante, on en évapore le solvant et on purifie le résidu amorphe par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de Cf^C^dOO) :95%Et0H(10) :NH^0H(0,5).
On'combine les fractions appropriées et on les concentre pour recueillir 1,6 g de produit.
On dissout le produit (1,4 g; 4,47 millimoles) dans 20 ml de méthanol chaud et on y ajoute de l'acide oxalique dihydraté (0,56 g; 4,44 millimoles). On ensemence la solution, on la conserve à 0° pendant 16 heures et on en isole le composé recherché sous la forme de son hyirogéno-oxalate, P.F. 132-134°.
Analyse pour C]2Hi9N503S ,C2H2°4: calculé C, 41,68; H, 5,25; N, 17,36% trouvé C, 41,73; H, 5,42; Ni, 17,38% EXEMPLE 158 - 1,1-Dipxyde de 3-[2-[ (2-guanidino-4-thiazoyl)méthylthio]éthyl-amino} -4- ( 3-pyridyl ) méthylamino-1,2,5-thiadiazole
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 7,0 g; 23 millimoles) dans 180 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,4-dimétho-xy-1,2,5-thiadiazole (4,1 g; 23 millimoles) dans 400 ml de méthanol à 8°. On ajoute ensuite de la 3-picolylamine (2,74 g; 25,3 millimoles) et on agite le mélange de réaction à 8° pendant 15 minutes et à température ambiante pendant 20 heures. On évapore la solution de réaction et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 125 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38 ^um) au moyen de CH3CN(90) :CH30H(10) : NH^0H(0,5) comme éluant. Une seconde purification par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de CH2C12(85):95%Et0H(15):NH^0H(0,5) comme phase mobile donne 0,78 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une mousse de couleur crème contenant 0,4 mole d' éthanol, P.F. 128-138° (moussage).
Analyse pour ^ Q> .0.4(^ OH : calculé C, 40,20; H, 4,57; N, 26,71; S, 20,38% trouvé C, 40,99; H, 4,17; N, 26,56; S, 20,84% (correction pour 4,75% de H20)
On dissout le produit (180 mg) dans 12 ml de méthanol, on dilue la solution avec 6 ml d'éther et on l'acidi- » fie avec du HCl sec. On recristallise le précipité cristallin dans le méthanol pour obtenir le dichlorhydrate du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide inco- lare, P.F. 206-209°.
Analyse pour C]_5Hj_9N9°2S3. 2HCl : calculé C, 34,22; H, 4,02'; N, 23,94; S, 18,27; Cl, 13,47% trouvé C, 34,01; H, 3,91; N, 24,07; S, 18,40; Cl, 13,51% (correction pour 4,37% de H20) EXEMPLE 159 - 1-Oxyde de 3-amino-4~{2-[(2-(2-acétylguanidino)thiazol-4-yl)-méthylthio]éthylamino}-l ,2 ,5-thiadiazole
On agite pendant 3 jours à la température ambiante un mélange de chlorhydrate de 1-oxyde de 3-amino-4-{2-[ (2-gua-nidinothiazol-4-yl ) méthyl thio ] éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 88] (1,064 g; 2,8 millimoles),de 6 ml de chlorure de méthylène, d1 acétylimidazole (7 ml d'une solution IM) et de triéthylamine (0,305 g; 3 millimoles). On dilue la solution résultante avec 15 ml de chloarure de méthylène, on la lave à l'eau et on l'évapore à siccité. On purifie le résidu brut par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de C^C^ ( 500) : 95%EtOH ( 100 ) : NH^OH (3 ) comme phase mobile. On combine les fractions convenables pour obtenir 0,418 g du composé recherché, P.F. 180-183° (décomposition).
Analyse pour cnHx5N3°2S3: calculé C, 34,02; H, 4,15; N, 28,86% trouvé C, 34,03; H, 4,51; N, 27,92% EXEMPLE 160 - 1-Qxyde de 3-amino-4-{2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthiojéthylamino}-! ,2,5-thiadiazole
On chauffe à 60° (température du bain d'huile) pendant 2 heures et on agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 2-[ (5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio]éthylamine (1,8 g; 7,81 millimoles) et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole. On concentre la solution presque à siccité et on dépose le résidu cristal- ] j ! i lin sur 155 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) et on le soumet à la chromatographie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol contenant 1% de NH^OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore à siccité pour obtenir 2,07 g d'un solide incolore. Par recristallisation dans l'âcétonitrile, on obtient le composé recherché, P.F. 141-143°.
Analyse pour c12H19N5OS3: calculé C, 41,71; H, 5,54; N, 20,27; S, 27,84% trouvé C, 41,58; H, 5,41; N, 20,41; S, 28,25% EXEMPLE 161 - l-Oxyde de 3-amino-4-{2-[(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)-méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 160, mais en y remplaçant la 2-[ (5-diméthylaminométhyl- 3-thiényl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[ (5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthio]éthylamine. Après chromatographie rapide, on recristallise le produit brut dans l'âcétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 143-145°.
Analyse pour ^5^23^5^3 * calculé C, 46,72; H, 6,01; N, 18,16; S, 24,95% trouvé C, 46,60; H, 5,73; N, 18,19; S, 24,83% EXEMPLE 162 - 1- Oxyde de 3-amino-4-{2-[ ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2~ thiényl)méthylthio]éthylamino)-l,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on évapore presque à siccité un mélange de 2- [ ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2 -thiényl ) méthylthio ] -éthylamine (3,0 g; 12,3 millimoles) et de 1-oxyde de 3-ami-no-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,81 g; 12,3 millimoles).
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie rapide sur 60 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) avec un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol.
On combine les fractions appropriées, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser lentement la gomme résultante par trituration dans l'acétonitrile. Par recristallisation du produit dans l'acétonitrile, on obtient 3,0 g du composé recherché, P.F. 102-110°.
Analyse pour C]_3H2lN5OS3: calculée, 43,43; H, 5,8?; N, 19,48; S, 26,76% trouvé C, 43,11; H, 5,75; N, 19,21; S, 26,90% EXEMPLE 163 - 1-Oxyde de S-amino^-te-CtS-pipéridinométhyl^-méthyl^-thié-nyl)méthylthio]éthylamino}-l ,2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de l'exemple 162, mais en y remplaçant la 2-[(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[ ( 5-pipéridinométhyl-4-méthyl-2-thiényl) méthyl-thio]éthylamine. On fait cristalliser aisément par trituration dans l'acétonitrile le produit chromatographie qu'on recristallise .ensuite dans l'éthanol à 95% pour obtenir le composé recherché, P.F. 159-162° (décomposition).
Analyse pour ci6H25N5S30: calculé C, 48,09; H, 6,30; N, 17,53; S, 24,07% trouvé C, 47,82; H, 6,67; N, 17,74; S, 24,21% EXEMPLE 164 - 1-Oxyde de 3-amino-4-L2-(benzyloxy)éthylamino3-l ,2,5-thiadiazole A. N—[2—(Benzyloxy)éthylHphtalimide
On ajoute de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (2,4 g; 50 millimoles) à 0° en atmosphère d'azote à une solution de N-(2-hydroxyéthyl)phtalimide (9,6 g; 50 millimoles) dans 125 ml de tétrahydrofuranne et après 20 minutes, on ajoute un excès de chlorure de benzyle (12,7 g; 0,1 mole). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 68 heures, on en chasse le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité et on redissout le solide dans l'acétonitrile. Par extraction de la solution au n-pentane, puis éva poration de 11acétonitrile, on obtient une huile jaune. On dissout cette huile dans environ 80 ml d'éthanol absolu chaud, on filtre la solution et on la refroidit pour obtenir 8,35 g (59,2%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide cristallin, P.F. 69-71°.
Analyse pour C^H^j-NO^: calculé C, 72,58; H, 5,38; N, 4,99% trouvé C, 72,45; H, 5,40; N, 5,33% B. 2-(Benzyloxy)éthylamine
On dissout le produit du stade A (8,3 g; 29,5 millimoles) dans 100 ml d'éthanol absolu, on y ajoute de l'hydrate d'hydrazine (1,65 g; 33 millimoles) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat pour recueillir 1,8 g d'une huile jaune. On sépare les solides par filtration et on les dissout dans de l'hydroxyde de potassium dilué, puis on extrait la solution au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir encore 3,0 g d'huile. On combine les deux résidus et on les purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice au moyen de chlorure de mé-thylène(95,5):2-propanol(4):NH^0H(0,5) comme éluant. On combine les fractions appropriées et on les .évapore pour recueillir 4,3 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile presque incolore.
C. 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-(benzyloxy)éthylaminoj-l,2,5-thia-diazole
On agite à la température ambiante pendant 20 heures, puis on filtre un mélange de 2-(benzyloxy)éthylamine (4,23 g; 28 millimoles) [préparée au stade B] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (4,12 g; 28 millimoles) dans 100 ml de méthanol. On concentre la liqueur mère pour obtenir une seconde récolte qu'on recristallise dans le méthanol afin d'obtenir le composé recherché, P.F. 200-203° (décomposition) en une quantité totale de 6,37 g (83%).
Analyse pour ci2.H14N4°2S * calculé C, 49,61; H, 5,30; N, 21,04% trouvé C, 49,67; H, 5,01; N, 21,37% EXEMPLE 165 - 1-Oxyde de 3—[3—(1,2-dihydroxy)propylamino]-4-[3-(3-diméthyl-aminométhylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole
On ajoute lentement une solution de 3-(3-diméthyl-aminométhylphénoxy)propylamine (3,0 g; 14,4 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une suspension froide de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,34 g; 14,4 millimoles) dans 80 ml de méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 70 minutes. On ajoute ensuite le système 85% 3-amino-l,2-propanediol/glycérol (1,54 g; 14,4 millimoles) dans 15 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 20 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans l'acétonitrile. Après filtration, on dépose le produit sur 100 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^,um) et on le soumet à la chromatographie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthy-lène-méthanol contenant 1,5% de NH^OH. On combine les fractions appropriées, on les évapore à siccité et on triture le résidu cristallin dans l'acétonitrile pour obtenir 2,45 g (43%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 146-148°.
Analyse pour C^^^NgO^S: calculé C, 51,37; H, 6,85; N, 17,62; S, 8,07% trouvé C, 51,04; H, 6,81; N, 17,97; S, 8,36% EXEMPLE 166 - 1-Qxyde de 3-amino-4-[3-(3-diallylaminométhylphénoxy)propyl- arnino]-!,2,5-thiadiazole A. 3- ( N ,N-diallylaminométhyl ) phénol
On ajoute du borohydrure de sodium (8,0 g; 0,21 mole) à un mélange de 3-hydroxybenzaldéhyde (48,85 g; 0,4 mole) et de diallylamine (47,22 g; 0,486 mole) et on chauffe le mélange graduellement jusqu'à 100°. On ajoute ensuite 200 ml d'éthanol absolu à un débit entretenant un reflux et un dégagement d'hydrogène qui sont modérés. On poursuit le cnauffage au reflux pendant 1 heure, puis on effectue une - 172 - concentration sous vide. On soumet l'huile résiduelle au partage entre de l'éther (300 ml), de l'éther de pétrole (300 ml) et du NaOH aqueux IN (450 ml). On rejette la phase organique et on acidifie la phase aqueuse avec 70 ml de HCl concentré.
On lave la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'éther, puis on l'alcalinise à nouveau avec du NH^OH concentré. On extrait le produit dans plusieurs fractions d'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on la sèche. Après évaporation du solvant, on obtient 17,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.
B. 2—j3—[ 3-( N ,N-Diallylaminométhyl ) phénoxy ]propyl }-lH-isoin- dole-l,3(2H)dione
On ajoute en plusieurs fractions le produit brut du stade A (17,1 g; 84,2 millimoles) dans 20 ml de diméthyl-formamide à une suspension d'ihydrure de sodium à 55% (3,93 g; 90 millimoles) dans 100 ml de diméthylformamide sec et on agite le mélange jusqu'à fin du dégagement de gaz. On ajoute ensuite du N-(3-bromopropyl)phtalimide (24,66 g; 92 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On ajoute un supplément de 4,0 g (15 millimoles) de N-(3-bromopropyl)phta-limide et de 435 mg (10 millimoles) d'hydrure de sodium à 55%, puis on chauffe à 40-50° pendant 3 heures. On soumet la solution de réaction au partage entre de l'éther (200 ml) et de l'eau (400 ml) et on extrait la phase organique au moyen de 80 ml de HCl IN. On neutralise l'extrait au bicarbonate d'ammonium, on l'extrait à son tour avec de 1'éther-pentane (3:2) et on filtre la solution organique sur une couche de 12 g de gel de silice. Par évaporation du solvant, on obtient 23,74 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.
Analyse pour C24H26N2°3: calculée, 73,82; H, 6,71; N, 7,17% trouvé C, 73,79; H, 6,82; N, 6,97% C. 3-( 3-Aminopropoxy) -N ,N-diallylbenzèneméthanamine
On laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante, puis on chauffe à 55° pendant 2 heures une so- _ 173 - lution du phtalimide préparé au stade B (9,76 g; 25 millimoles) et de solution d'hydrazine à 64% (6,25 g; 125 millimoles) dans 50 ml d'éthanol absolu. On filtre le mélange et on en chasse l'éthanol sous pression réduite. On redissout l'huile résiduelle dans de l'éther et on filtre la solution sur une couche de celite-gel de silice (5,0 g) pour obtenir, après concentration sous vide, 4,92 g du produit se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 120-130°/0,02 mm Hg (2,7 Pa).
Analyse pour C]_gH24N2° calculé C, 73,80; H, 9,29; N, 10,76% trouvé C, 73,32; H, 9,30; N, 10,27% D. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-diallylaminométhylphénoxy)pro-pylamino]-!,2,5-thiadiazole
On agite à la température ambiante pendant 60 heures, puis on filtre un mélange de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-di-allylbenzèneméthanamine [préparée au stade C] (1,3 g; 5 millimoles) et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,735 g; 5 millimoles) dans 10 ml de méthanol. On concentre le filtrat en un résidu sirupeux qu'on agite pendant 20 minutes avec 10 ml d'acétonitrile. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé, on le dissout dans du chlorure de méthylène(95):méthanol(5) et on filtre la solution sur une couche de gel de silice (25 g). Par lavage de celle-ci avec un supplément d'éluant et évaporation du filtrat, on obtient un semi-solide. On recueille le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc par trituration dans l'acéto-nitrile, P.F. 134-137°.
Analyse pour ci8H25N5°2S: calculé C, 57,59; H, 6,71; N, 18,65% trouvé C, 57,20; H, 6,46; N, 18,30% EXEMPLE 167 - l-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-dipropylaminométhylphénoxy)propyl-aminoj-1,2,5-thiadiazole A. 3-( 3-Aminopropoxy) -N ,N-dipropylbenzèneméthanamine
On soumet une solution de 3-(3-aminopropoxy)-N,N- diallylbenzèneméthanamine (2,6 g; 10 millimoles) [préparée dans 11 exemple 166, stade C] dans 20 ml d'éthanol ahsolu à l'hydrogénation au moyen de 0,40 g de charbon palladié à 5% sous une pression d'hydrogène de 380 kPa jusqu'à fin d'absorption. On filtre le mélange, on le concentre sous vide et on distille le résidu pour obtenir 2,1 g (79%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 114-11870,02 mm Hg (2,7 Pa).
Analyse pour C]_gH28N20: calculé C, 72,68; H, 10,67; N, 10,60% trouvé C, 70,78; H, 10,39; N, 10,07% B. 1-Qxyde de 3-amino-4-[3-(3-dipropylaminométhylphénoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazole
On répète le mode opératoire général de 11exemple 166, stade D, mais en y remplaçant la 3-(3-aminopropo-xy)-N,N-diallylbenzèneméthanamine par une quantité équimolaire de 3-6-aminopropoxy)-N,N-dipropylbenzèneméthanamine [préparée au stade A]. On recristallise le produit purifié dans le chlorure de méthylène-acétonitrile pour obtenir, avec un rendement de 40%, le composé recherché, P.P. 136-138°.
Analyse pour cigH29N5°2S: calculé C, 56,97; H, 7,70; N, 18,46% trouvé C, 56,28; H, 7,69; N, 18,77% EXEMPLE 168 - l-Oxyde de 3-amino-4-[2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)éthyl-amino]-l,2,5-thiadiazole A. 2-( 3-Pipéridinométhylbenzyloxy) éthylamine
On ajoute de l'alcool 3-pipéridinométhylbenzyli-que (6,16 g; 30 millimoles) [préparé suivant le procédé général du brevet belge n° 867.106, mais en y remplaçant la di-méthylamine par la pipéridine] à me suspension d'hydrure de sodium à 50% dans 1'huile minérale (3,0 g; 60 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le refroidit à -20°. On ajoute ensuite du chlorhydrate de 2-chloro-éthylamine (3,48 g; 30 millimoles), on retire le bain réfri- _ 175 - gérant et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidu au partage entre l'éther et l'eau. On extrait la phase organique * avec 30 ml de HCl IN, on alcalinise la phase aqueuse avec du NH4OH concentré et on l'extrait à l'éther, pour obtenir après séchage et évaporation,* 5,1 g d'une huile. On purifie le mélange brut par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de chlorure de méthylène( 100) :2-propanol(20) rNH^OH(0,5) comme phase mobile. On combine les fractions appropriées pour obtenir 2,12 g du composé recherché après distillation sous vide, P.Eb. 124-126°/0,02 mm Hg (2,7 Pa).
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)-éthylamino]-!,2,5-thiadiazole
On laisse reposer à la température ambiante pendant 20 heures, puis on chauffe à 50° pendant 2 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l ,2,5-thiadiazole (0,441 g; 3 millimoles) et de 2-(3-pipéridinométhylbenzyl-oxy)éthylamine (0,744 g; 3 millimoles) [préparée au stade A] dans 11 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on cristallise le solide amorphe résiduel dans le dichloro-méthane-acétonitrile-éther. Finalement, on lave le produit à l'eau et à 1 'acétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme du monohydrate, P.F. 98-103°.
Analyse pour C17H25N5°2S*H20: calculé C, 53,52; H, 7,14; N, 18,36% trouvé C, 53,69; H, 6,91; N, 18,48% EXEMPLE 169 - Ι-Oxyde de 3-amino-4-[ 3- (pipéridinométhylphénoxy) éthylamino ]- 1,2,5-thiadiazole A. 3-Pipéridinométhylphénoxy-acétonitrile
On applique le mode opératoire général de 1 ' exan-pie 168, stade A, mais en y remplaçant le chlorhydrate de 2-chloroéthylamine par une quantité équimolaire de chloroacé-tonitrile. Après poursuite des opérations, on distille le - 176 - produit brut sous vide pour obtenir, avec un rendement de 85,7%, le composé recherché, P.Eb. 87-92°/0,02 mm Hg (2,7 Pa). Analyse pour c^4H^gN20: calculé C, 73,01; H, 7,88; N, 12,16% trouvé C, 72,95; H, 8,08; N, 12,02% B. 2-( 3-Pipéridinométhylphénoxy )éthylamine
On ajoute une solution de 3-pipéridinométhylphé-noxy-acétonitrile (3,16 g; 13,6 millimoles) dans environ 15 ml de tétrahydrofuranne à une suspension d'hydrure d'aluminium (préparée à partir de 1,04 g; 27,4 millimoles d'hydrure de lithium aluminium et de 0,76 ml de f^SO^ concentré dans 70 ml de tétrahydrofuranne) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite du sulfate de sodium saturé (3,1 ml) goutte à goutte, puis me petite quantité de NaOH IN, après quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures, on y ajoute du sulfate de sodium solide et on sépare les insolubles par filtration. On remplace le tétrahydrofuranne par du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec du NaOH dilué et on en évapore le solvant pour obtenir le composé . recherché qui est de pureté élevée. On distille une aliquote sous vide pour obtenir une huile incolore, P.Eb. 120°/0,03 mm Hg (4 kPa).
Analyse pour cp4H22N20: calculée, 71,75; H, 9,46; N, 11,96% trouvé C, 70,98; H, 9,53; N, 11,34% C. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(pipéridinométhylphénoxy)éthyl- ^ arnino]-!,2,5-thiadiazole
On chauffe à environ 50° au bain d'huile pendant 3 heures, puis on agite à la température ambiante pendant 17 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,75 g; 5 millimoles) et de 2-(3-pipéridinomé-thylphénoxy)éthylamine (1,17 g; 5 millimoles) [préparée au stade B] dans 25 ml de méthanol. On recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave et qu'on sèche pour obtenir 1,20 g du composé recherché qui est de très haute pureté, P.F. 191-192° (décomposition)
Analyse pour ci6H23N5°2S: calculé C, 54,99; H, 6,63; N, 20,04% trouvé C, 54,69; N, 6,67; N, 19,88% EXEMPLE 170 - l-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propyl-amino]-l,2,5-thladiazole A. Chlorure de m-dithiobenzoyle
On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange d'acide m-dithiobenzoïque (20,8 g, 67,9 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921)] et de chlorure de thionyle (200 ml), on filtre le mélange et on en chasse le SOCl^ en excès sous vide.
B. Dithio bis-3,31-N,N-di(pipéridino)benzènecarboxamide
On ajoute goutte à goutte le produit brut du stade A, en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à 3° à une solution de pipéridine (25,1 g; 0,29 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 76 heures et on le verse dans 1500 ml de HCl dilué (environ 2N). Après 1 heure, on extrait le produit dans de l'éther et on lave la solution successivement avec de l'eau, du NaOH aqueux IN et de l'eau. On évapore le solvant pour obtenir 26,4 g du composé recherché.
C. 3-(Pipéridinométhyl)thiophénol
On ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote une solution de dithio bis-3,3' -N,N-di(pipéridino)benzènecar-boxamide (141,5 g; 0,32 mole) [préparé au stade B] dans 2200 ml d'éther à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (45,3 g; 1,19 mole) dans 2200 ml d'éther et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante. On décompose le mélange par addition d'une solution saturée de sulfate de sodium, on le filtre et on agite le gateau de filtration avec 3000 ml d'eau. On ajoute une solution d'acide citrique monohydraté (550 g; 2,62 moles) dans 550 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 2 avec du HCl 12N, puis à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait là solution exhaustivement à l'éther pour obtenir 120 g de solide.
On recristallise une aliquote du composé recherché dans l'isopropanol pour obtenir le produit fondant à 121-123°; spectre de masse 206(M+).
Analyse pour C^Hj^NS: calculé C, 69,56; H, 8,21; N, 6,76; S, 15,46% trouvé C, 69,02; H, 8,03; N, 6,67; S, 15,06% D. N-{3-[ 3-(Pipéridinométhyl ) thiophénoxy ]propyl) phtalimide
On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange de 3-(pipéridinométhyl)thiophénol (1,0 g; 4,82 millimoles) [préparé au stade C] et de N-(3-bromopro-pyl)phtalimide (1,1 g; 4,15 millimoles) dans 5 ml de dimé-thylformamide sec. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile brute par chromatographie rapide sur 75 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38yUm) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol contenant 0,5% de NH^OH comme éluant. Après combinaison des fractions convenables, on recristallise le produit chromatographié dans l'isopropanol pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme de son bromhydra-te, P.P. 188-192°.
Analyse pour ^2 gN2°2 S *HBr calculé C, 58,10; H, 5,72; N, 5,89; Br, 16,81% trouvé C, 57,79; H, 5,41; N, 5,73; Br, 16,80% E. 3- ( 3 -Pipér idinométhylthiophénoxy ) propylamine
On ajoute de l'hydrate d'hylrazine (26,9 g; 0,54 mole) à une solution de bromhydrate de N-{3-[3-(pipéridinomé-thyl)thiophénoxy]propyl}phtalimide (58,0 g; 0,12 mole) [préparé au stade D] dans 1650 ml d'éthanol à 95% et on chauffe le mélange de réaction à 45° pendait 4,5 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (14,1 g). On distille une aliquote pour obtenir une huile incolore, P.F. 154-155°/0,15 mm Hg (20 Pa).
Analyse pour ci5H24N2S: calculé C, 68,13; H, 9,15; N, 10,59% trouvé C, 67,37; H, 9,07; N, 10,94% F. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-propylamino]-l,2 ,5-thiadiazole
On chauffe pendant 4 heures au bain d'huile à 55° un mélange de 3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamine distillée (0,855 g; 3,23 millimoles) [préparée au stade E] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (0,532 g; 3,6 millimoles) dans 12 ml de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu semi-solide dans l'a-cétonitrile pour obtenir 0,83 g du composé recherché se présentant sous la forme de cristaux incolores, P.F. 142-145°. Analyse pour : calculé C, 53,80; H, 6,64; N, 18,45; S, 16,90% trouvé C, 53,63; H, 6,65; N, 18,64; S, 17,03% EXEMPLE 171 - 1-Oxyde de 3-méthylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-propylamino]-!,2,5-thiadiazole A une suspension de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy- 1,2,5-thiadiazole (1,35 g; 7,56 millimoles) dans 250 ml de méthanol, on ajoute lentement à la .température ambiante me solution de 3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamine (2,0 g; 7,56 millimoles) [préparée dans l'exemple 170, stade E] dans 100 ml de méthanol. On fait barboter de la méthylamine gazeuse dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures. On concentre la solution de réaction presque à siccité et on purifie le résidu par chromatographie rapide sur 150 g de gel de silice (N° 230 - 400, 63 - 38^um) au moyen du système G^Cl^OS) ΐΟΗ^ΟΗίδ) :NH^0H(0,5) comme éluant. On combine les fractions appropriées, on les évapore à siccité et on cristallise le résidu dans l'éthanol absolu. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,41 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 137-140°.
- 180 -
Analyse pour cigH27N5OS2* calculé C, 54,93; H, 6,91; N, 17,80; S, 16,29¾ trouvé C, 55,11; H, 6,63; N, 17,89; S, 16,55%
EXEMPLE AA
1-Qxyde de 3-t2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio 3-éthylamino}-4-(6-méthyl-3-pyridyl) -méthylamino-1,2,5-thia-diazole
On ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution méthanolique de 2-[(5-diméthylaminométhy1-2-furyl)méthylthio ]éthy lamine (2,14 g; 0,01 mole) à une solution froide de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (1,6 g; 0,01 mole) dans 75 ml de méthanol, puis on ajoute une solution de 6-mé-thyl-3-aminométhylpyridine (2,05 g; 0,0105 mole) dans 35 ml de méthanol. On agite la solution de réaction à la température ambiante pendant 18 heures, on l'évapore et on purifie le produit brut par chromatographie rapide sur 95 g de gel de silice. On triture le solide résultant à l'éther pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc cassé, P.F. 115-121°.

Claims (36)

1. Composé de formule (s0)p /"D\ U R M, A-(CH2)mZ(CH2)I1RH · B1 où p représente 1 ou 2; ïP" représente un radical hydroxyle ou E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle (inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl (inférieur)alkyle (inférieur), hydroxyalkyle (inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio( inf érieur) -alkyle(inf érieur), aminoalkyle (inférieur), alkyl(inférieur)-aminoalkyle (inférieur), dialkyl (inférieur) aminoalkyle (inf é-rieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle (inférieur), xnorpholinoalkyle(inférieur} pipérazinoalkyle (inférieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inférieur) amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cy ano alkyl e (inférieur), amidino, alkyl (inf érieur )-amidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ'(CI^).^,-, phényle, phénylalkyle(inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle(inférieur), hy-- droxyle, alkoxy (inférieur) et atomes d'halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, triîluorométhyle et dialkyl (inf érieur) amino, avec la restriction que B2 et ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitués , amino, alkyl (inf érieur) amino, dialkyl(inf érieur)-amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, 2 alkyl(inférieur)amidino ou A'-CCH^^« Z' ; ou bien B et jß peuvent représenter ensemble un radical -CI^CH^X(CH2)χ-; r représente 1, 2 ou 3; X représente un radical méthylène, un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical ϋ-Ε* avec la restriction que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; B** représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle (inf érieur) ou benzoyle ; m et m' représentent chacun, indépendamment 0; 1 ou 2; a et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou J*; Z et Z’ représentent chacun indépendamment un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, fuxyle, thiényle ou pyridyle , étant entendu que A et A' peuvent comprendre indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxy-le, trif luorométhyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf érieur) , HER1* -(CH0)„N=C/ et -(CH-) NE^E6 ,
2. Xk 2 Q. ΗΗΙΓ et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle, trif luorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy (inférieur) ; q représente 0, 1, 2, 3S 5 ou 6, chaque radical IL* étant indépendamment tel que défini ci-dessus ou bien les deux radicaux E^ formant ensemble un radical éthylène, et B** et B^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieux) ou phényle, 5 6 avec la restriction que E et E ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou phényle; ou bien B'* et B^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipéra-zino ou homopipéridino; de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou N-oxyde d'un tel composé.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel E^ représente un radical EE^E^.
3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel p représente 1 ou 2 représente un radical EE2E3 B** et E^ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle (inférieur), cycloalkyl(inférieur)alkyle (inférieur), pyridylalkyle(inférieur),(CHg)^,-, phénylalky-le (inférieur) ou 3,1*--méthylènedioxybenzyle, avec la restriction que E^ et I? ne peuvent représenter tous deux des radicaux. A'-CCH^^iZ'(C^)^,-; m et m’ représentent chacun indépendamment O ou 1; n et n* représentent chacun indépendamment 2 ou 3; Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical méthylène; A et A’ représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A et A’ peuvent comprendre .indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle (inférieur), ___ 56 -K=C . et -CHpNE?E°, - ^ EHE4· et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle(inférieur); s chaque B** représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien les deux E** représentent ensemble un radical éthylène, B'* et E^ représentent chacun indépendamment un atome .5 d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien B et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, lï-méthylpipérazino ou homopipéridino- lj. - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule ^3 V // ^ ngh2-A A-ÇH2ZCÏÏ2CH2EH ee2e3 ch3^ O où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, ï£ et E? représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien lorsque représente un atome d’hydrogène, E^ peut également représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) , phénylalkyle(inférieur), cycloalkyl(inférieur) alkyle (inférieur), pyridylmêthyle ou représente iin atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule (0)P STS o ^ ε *>'11 ' H v H CE2ZCH2CE2I® KITE3 où p représente 1 ou 2» Z représente un atome de soufre ou un radical methylene, k chaque B représente indépendamment un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou "bien les deux E^ pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène, E2 et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, peut également représenter un radical alkényle(inf érieux), alkynyle(inférieur) , pyridylméthyle, H ζ y»=c/ 3_» / Vehp -CH2CH SGEf* -CH2CH2SCH2 ’-2
6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule **•3 s (0)p / 2 \\ Vf NE ch3 CH2ZCH2CH2EH ' EB2^ - 186 - où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et B3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieux) ou "bien lorsque E2 représente un atome d'hydrogène, fi3 peut aussi représenter un radical alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur) ou rCH2CH2SCH2 " J E"*-3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule <°>P K N E13 n—y // ^IÎCH2-^ CH2ZCH2CH2im^ ^NE2®3 çh3^ S où p représente 1 ou 2, Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et E3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque I? représente un atome d'hydrogène, B3 peut représenter aussi un radical alkényle (inf érieur), alkynyle (inférieur), phényl-alkyle(inférieur), pyridylméthyle, 3,V-méthylènedioxÿben-zyle ou CH2N ^ ; S 3 E13 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. - 187 -
8. Composé suivant l'une quelconque des revendi-cations 1 à 3 répondant à la formule H .0¾ (0) / V 1 N ïï \J . W ^CHgSOHgCHgKH ^ Kï^B3 où p représente 1 ou 2, B2 et B3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou bien lorsque E2 représente un atome d’hydrogène, B3 peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle (inférieur) ou H GErCji -CBgCEgSCHg^ N
9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule C°)p B K < XJf ^BCHg—CHg ZCHgCHgKH ^ ^BB2^ £ où p représente 1 ou 2; Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène, E2 et B3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur) ou bien lorsque B2 représente un atome d'hydrogène, B3 peut représenter aussi un radical alkênyle (inférieur), alkynyle (inférieur) ou A -ch2ch2 zoh2-\^J- ch2n^ ^ 5 6 E et B représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) .
10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule (6% E · fl I ^_// ^NCHg—OCH2CH2CH2HH NB2!? y où p représente 1 ou 2, E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur) ou hien lorsque P2 représente un atome d'hydrogène» E? peut représenter aussi un radical alkényle(inférieur), alkynyle (inf érieur) ou y*5 -ge2ge2ce2o\^Lcs2iî ^ 6 E^ et E^ représentent chacun indépendamment un atome d’hy- 5 drogène ou un radical alkyle(inférieur), ou hien lorsque B représente un atome d'hydrogène, B^ peut aussi représenter un radical alkényle(inf érieur) ou alkynyle (inférieur), ou aussi E** et E^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homqpipéridino .
11. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-d.i oxyde de 3 ~12-[( 5-diméthyl aminométhyl-2-furyl ) -méthylthio] éthylaminoj -!*- (n-propyl ) amino-1,2,5-thiadiazole.
12. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3 ” {.2_ [ ( 5-dim éthy1 atninométhyl-2-furyl ) -méthylthio) éthylaminoj -V-amino-1,2,5-thiadiazole.
13. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3“[ 2”[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)méthylthio] éthylamino]-V-amino-1,2,5-thiadiazole. Il*· - Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3-[2_[(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)-méthylthio] éthylamino)-if-méthylamino-l, 2,5-thiadiazole.
15. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3_a™i^0_^“[2~[ (2-Eu^iàiBOthiazol-h--yl)- m éthyl t hi o ] é thyl amino] -1,2,5-thi adi a z ol e -
16. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-l+-j’2-/( Z-guanidinc-thiazol-^-yl)-méthylthio/ éthylaminoj-1, 2, 5-thiadiazole monohydraté.
17. Composé suivant la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 1-oxyde de 3-amino-V-^2-/( 2-guanidino-thiazol-h—yl)-méthylthio-éthylamino|-l, 2,5-thiadiazole.
18. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3~amino-ï*-£ 2- [ (2-diméthylaminométhyl-lf-thiazolyl)méthylthio] éthylamino)-l, 2,5-thiadiazole.
19. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3“aminn-V-[3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)- ; propylamino]-l,2,5-thiadiazole.
20. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-1*·-[3” (3_pipéridinométhyl-phénoxy )pr opyl amino ] -1,2,5-thiadiaz ol e.
21. Composé suivant la revendication 1 qui est le 1-oxyde de 3-amino-l+-[3-(3-pipéridinomêthylphénoxy)pro-pylamino)-1,2,5-thiadiaz ole.
22. Composé de formule - 190 - ο N Κ \_II η s où chaque B' représente un atome d'halogène ou un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur) ou un radical • phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)et nitro-
23. I»e 1-oxyde de 3^"d-iméthoxy-l,2,5-thïadiazole. 2\ - Composé de formule (0)p B H B12 B7 où p représente 1 ou 2, η B représente un radical éliminable choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy(inférieur), alkyl-thio(inférieur), phénoxy, phénylthio, phénoxy substitués et phénylthio substitués dont le cycle phényle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inf érieur), alkoxy (inférieur) et nitro, B^2 représente un radical A(CH2)ffiZ (CH2)nÏÏH-» I^B^B- ou HSCCH^ÏÏH- où ^ B2 et E? représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(infé-rieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl (inf érieur) alkyle (inf érieur), hydroxy alkyle (inférieur), alkoxy(inf érieur) alkyle (inférieur), alky 1 thi o ( inf érieur)-alkyle(inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur)-aminoalkyle (inf érieur) , dialkyl (inférieur) aminoalkyle (inf é- rieur), pyxrolidinoalkyle(inférieur), pipériâinoalkyle(infé-rieur), moipholinoalkyle(inférieur), pipérazinoalkyle(inférieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)-amino, dialkyl(inférieur)amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, ' 2-fluoroéthyle, hydroxyle, aïkoxy(inférieur) , 2,3-dihydro- xypropyle, cyano, cyanoalkyle (inférieur), amidino, alkyl-(inférieur)amidino, A'-iCH^)^,Z'(CH2)nt-, phényle, phényl-alkyle (inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle(inférieur) substitué dont le cycle pbényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, alkoxy(inférieur) et atomes d'halogène ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino, avec la restriction que B2 et ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, di-alkyl( inférieur) amino, hydroxyle, alkoxy (inférieur), cyano, amidino, alkyl (inférieur) amidino ou Α'-ίΦ^^,Ζ* (CHg)^-; ou bien B2 et B^ pris ensemble peuvent représenter un radical -CH^HgXiCHg)^-; r représente 1, 2 ou 3, Σ représente un radical méthylène, un atome de soufre L. ou d’oxygène ou un radical IJ-B , η - avec la restriction que lorsque p représente 2 et B représente un radical méthoxy, B2 et E? pris ensemble avec À - l’atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter un radical morpholino et que lorsque r représente 1, X représente un radical méthylène; représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; _ 109 _ π. et a' représentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2; n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou 4; Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome * de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; * t A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyie, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A et A' peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle, trifluoromé- thyle, amino, hydroxyméthyle, âlkoxy(inférieur) et NHE* -(CH0) N=C^ et -(CH~) ÏHeAb6 2 <1 \ u 2 Q. bhh* et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluorométhyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inférieur); q représente 0, 1, 2, 3, ^ 5 ou 6; chaque indépendamment est tel que défini ci-dessus ou bien les deux B*1- représentent ensemble un radical éthylène, et B"* et E^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou phényle, avec la restriction que E^ et E^ ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle (inférieur) ou phényle ou bien B'* et E^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter tin radical pyrro-lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, K-méthyl-pipérazino ou homopipéridino, de même qu'un Bel, hydrate, solvaté ou N-oxyde d'un tel compûiS 0 ·
25. Composé de formule: ];""n HS (CH2 )nNH ^ ^ HE2!^ où p représente 1 ou 2; n représente 2, 3 ou bz E2 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur), cyclo-alkyl(inf érieur)alkyle(inférieur), hydroxyalkyle(inférieur), alkoxy(inférieur)alkyle(inférieur), alkylthio(inférieur)al-kyle(inférieur), aminoalkyle(inférieur), alkyl(inférieur)ami-noalkyle(inférieur), dialkyl(inférieur)aminoalkyle(inférieur), pyrrolidinoalkyle(inférieur), pipéridinoalkyle(inférieur), morpholinoalkyle (inférieur), pipérazinoalkyle (inférieur), pyridylalkyle(inférieur), amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl (inférieur) amino, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-fluoro-éthyle, hydroxyle, alkoxy(inférieur.), 2,3-dihydroxypropyle, cyano, cyanoalkyle(inférieur), amidino, alkyl(inférieur)ami-dino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)j1i-, phényle, phény3 alkyle (inférieur), phényle substitué ou phénylalkyle (inférieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux: substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inf érieur), hydroxyle et alkoxy (inf érieur) ou un substituant choisi parmi les radicaux méthylènedioxy, tri-fluorométhyle et dialkyl(inférieur)amino,avec la restriction que E2 et ne peuvent représenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, hydroxyle, alkoxy(inférieur), cyano, amidino, alkyl(inférieur) amidino ou À'-ÎCHg) ,2'(CH2)n'-,ou bien E2 et pris ensemble peuvent représenter un radical -CH^CE^X(CH2); r représente 1, 2 ou 3» \ X représente un radical méthylène, un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical K-E^,avec la restriction que lorsque r représente 1, X-représente un radical méthylène; B1* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur), alkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), alkanoyle(inférieur) ou benzoyle; m' représente 0, 1 ou 2; n' représente 2, 3 ou Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène; A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-zolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, étant entendu que A' peut comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), hydroxyle, trifluoro-méthyle, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inférieur), UHE1*· -(0^)^=0^ et -(CH2)qKE5E6, ; ^ÎÎHE1*· et que le second constituant est choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inf érieur), hydroxyle, trif luorom éthyle, amino, hydroxyméthyle et alkoxy (inférieur) ; q représente O, 1, 2, 3, 5 ou 6; chaque E^ indépendamment est tel que défini ci-dessus k ou les deux E pris ensemble peuvent représenter un radical éthylène; TS? et B^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(inférieur), slkényle(inférieur), alkynyle(inférieur), cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle, avec la restriction que B' et B ne peuvent re- v * présenter tous deux des radicaux cycloalkyle(inférieur) ou 5 6 phényle,ou bien By et B pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sonc unis peuvent représenter un radical pyrro-lidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, lî-méthyl-pipérazino ou homopipéridino, de même qu'un sel hydrate, solvaté ou lî-oxyde d'un tel composé.
26. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif principal un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 sous forme de base ou sous forme de sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le 1-oxyde de 3-amî no-if-[p—[ (2-guanidinothiazol-l*-yl)inéthylthio]éthyl-amino}-l, 2,5-thiadiazole monohydraté .
28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le chlor- - hydrate de 1-oxyde de 3~amino~V~{ 2-[ (2-guanidinothiazol-
1 V-ÿl)-méthylthio) éthylaminoj -1,2,5-thiadiazole.
29. Procédé pour inhiber la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, caractérisé en ce qu'on administre en quantité thérapeutiquement efficace une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28.
30. Procédé de préparation d’un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule duquel E^ représente un radical NE2»3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: (?p N H M B? V où p représente 1 ou 2 n chaque B' représente un atome d'halogène ou un radical alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur) ou radical phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle(inférieur), alkoxy(inferreur) et nitrp, successivement avec un composé de formule A(jCH,) Z(CH,) NH9 ou A'(CH9) .Z4CH9) ,NH9 2m 2n2 2m' 2 n1 2 et avec un composé de formule
2. HNR R ou réciproquement, dans un solvant inerte, et si la chose est désirée, on convertit le produit résultant en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté t ou N-oxyde suivant une technique classique.
31. Procédé suivant la revendication 30, au cas 9 où E S représente un radical AÎCHp^ZiCHgXjEHg, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en un stade avec deux -, équivalents du composé de formule A(CE9) -Z(CH9) EHQ. b ci Ifl, tL H t—
32. Procédé de préparation d'un composé suivant V*· 4 la revendication 1 dans la formule duquel B^ représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu’on fait réagir · un composé de formule: (0)p N-S-N M jP V où p représente 1 ou 2, chaque B' Représente un atome d’halogène ou un radical - alkoxy(inférieur) ou alkylthio(inférieur·) ou un radical phénoxy ou phénylthio pouvant porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d’halogène et radicaux alkyle (inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro d’abord avec 1 équivalent d’un composé de formule A(0H2)n2(0H2)I1MH2 dans un solvant organique inerte, après quoi on fait réagir le produit résultant avec de 1'hydroxyde de potassium, de lithium ou de sodium et, si· la chose est désirée, on convertit le produit résultant de manière classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou K-oxyde.
33. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule duquel E1 représente un radical -2iE2B^, caractérisé en ce que (l)on fait réagir un composé de formule: (0) Vp X E7 E7 où p représente 1 ou 2 , chaque E7 représente un atome d'halogène, un radical Λ <· alkoxy (inférieur) ou alkylthio(inf érieur) ou un radical phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle (inférieur) , alkoxy(inférieur) et nitro, en deux stades et dans un ordre quelconque, avec des composés des formules HS(CHg^ïïHg et HNR2R3 où n représente 2 ou 3, dans un solvant organigue inerte, èt (2) on fait réagir le composé résultant avec un composé de formule Mcs2)ni où 2 représente un atome de fluor, de chlore, de "brome ou d'iode ou un radical B11 représente un radical alkyle(inférieur), phényle ou phényle méthylé ou "bromé, O^SF, acétoxy ou 2,1t-dinitro-phénoxy en présence d'une hase et, si la chose est désirée, on convertit le produit résultant de manière classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvaté ou lï-oxyde.
34. Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le composé de formule: (O) c P N N M 7 7 j R R est mis à réagir avec une quantité environ -équimolaire de composé de formule:
2. HNR R puis avec une quantité environ équimolaire de composé de k ζ formule: i' * A(CH„) Z(CH~) NH- Z m Z η Z
35. Procédé suivant la revendication 34, caracté risé en ce que le composé intermédiaire est isolé, puis mis à réagir avec le composé de formule: A(CH-) Z(CH-) NH-2 m 2 n 2
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