JPH04221373A - 炭素、酸素および硫黄基により結合した３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル、１，３，４−チアジアゾールおよびオキサジアゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、１９９０年３月２７日付出願の
米国特許出願０７／４９９，９１８の部分継続出願であ
る。

【０００２】

【発明の背景】３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルは、種々な化合物における一部分として開示
されている。

【０００３】例えば、１９８８年１１月２９日付出願の
米国特許出願０７／２７７，１７１（現在放棄されてい
る）および１９８９年１０月３０日付出願の米国特許出
願０７／４２６，８１４（ＰＤ−３８１５−Ｐ１）は、
チアジアゾール、オキサジアゾールおよびトリアゾール
に結合したこの部分を開示している。しかしながら、本
発明の化合物は、３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルと１，３，４−チアジアゾールまたはオキ
サジアゾール環との間のカルボニル、酸素、炭素含有オ
キシム、硫黄、酸素化硫黄またはアルキルカルボニル部
分の付加によって、この開示とは異なっている。

【０００４】他の文献は、３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシフェニルがピラゾール、イソキサゾールま
たはイミダゾールのような種々な他の環と結合した化合
物を開示している。例えば１９８６年５月９日付出願の
米国特許出願０６／８６１，１７９（現在放棄されてい
る）、１９８６年９月２６日付出願の米国特許出願０６
／９１０，６９２（現在放棄されている）、１９８７年
４月６日付出願の米国特許出願０７／０３２，７３０（
現在放棄されている）および１９８９年８月１６日付出
願の米国特許出願０７／３９５，１６５を参照されたい
。しかしながら、このような文献記載の化合物は、ヘテ
ロアリール環部分およびヘテロアリール環と３，５−ジ
−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分との間の置
換分において、本発明の化合物と異なっている。本発明
は、環の間のＣＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）
ｍ、Ｎ（＝Ｃ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ
２）ｍまたはＣＯ（ＣＨ２）ｍと一緒に３個の異種原子
を有する環に限定される。

【０００５】

【発明の要約】本発明は、式Ｉ

【化３】 の新規な化合物およびその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩に関するものである。

【０００６】上記式において、Ａは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ
、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｎ、（ＣＨ２
）ｍ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＯ（ＣＨ２）ｍであ
り、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、
ＮＨ２、−ＮＨＣＮ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ、ＳＣＨ
３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒは、水
素または低級アルキルであり、ｎは、０、１または２の
整数であり、そしてｍは、１または２の整数であるが、
但し、Ａが（ＣＨ２）２でありそしてＹがＯＨである場
合は、ＸはＯであることはできない。

【０００７】本発明はまた、上述した式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容し得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、抗
アレルギー量、抗潰瘍量、抗虚血量、抗アテローム性動
脈硬化量または細胞保護量および薬学的に許容し得る担
体からなるリウマチ性関節炎、骨関節炎、他の炎症疾患
、乾癬、アレルギー疾患、炎症性腸疾患、ＧＩ潰瘍、虚
血性心臓疾患を包含する心臓血管疾患、アテローム性動
脈硬化症、虚血−誘起細胞損傷、特に発作により起こる
脳損傷のような疾患、好ましくは炎症疾患を治療するた
めの薬学的組成物に関するものである。

【０００８】本発明はまた、単位投与形態の上述した式
Ｉの化合物またはその塩を投与することからなる哺乳動
物、特にヒトにおける上述した疾患を治療する方法に関
するものである。

【０００９】本発明はまた、医薬治療剤の製造における
式Ｉのこのような化合物またはその塩の使用に関するも
のである。

【００１０】本発明の薬学的組成物または治療方法は、
上述した疾患の１つの疾患に対して予防的であると理解
される薬学的組成物または治療方法を包含する。

【００１１】式Ｉの化合物は、５−リポキシゲナーゼ、
シクロオキシゲナーゼまたはこれら両酵素の阻害剤とし
ての活性を有し、本発明の薬学的組成物および治療方法
に対して使用される。

【００１２】式Ｉの好ましい化合物は、次の通りである
。

【００１３】５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−チオ〕−１，３
，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、５−〔
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕−チオ〕−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン、２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−〔（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオ〕フェノール、２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−〔２−（１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）エチル〕フェノール、５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕−チオ〕−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン、５−〔２−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
オ〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ）−オン、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−〔〔２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）エチル〕チオ〕フェノール、および（５−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メタノン。

【００１４】より好ましい化合物は、次の通りである。

【００１５】５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，
４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、５−〔２−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕エチル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２（３Ｈ）−オン、２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−〔〔２−（１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）エチル〕チオ〕フェノール、
および（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メタノン。

【００１６】もっとも好ましい化合物は、５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕チオ〕−１，３，４−オキサジアゾール−２
（３Ｈ）−チオンである。

【００１７】 〔発明の詳細な説明〕 本発明において、“低級アルキル”は、１〜６個の炭素
のアルキルでありそしてメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれらの異性体を
意味する。

【００１８】ハロゲンは、塩素、沃素、臭素または弗素
である。

【００１９】Ｍｅは、メチルである。

【００２０】本発明の化合物は、幾何学的異性体を含有
することができる。すなわち、本発明は、個々の異性体
およびその混合物を包含する。個々の異性体は、当該技
術において知られている方法によって製造または単離す
ることができる。

【００２１】式Ｉの選択された化合物の互変異性体は、
通常の当業者によって本発明の範囲内にあることが容易
に認められるであろう。

【００２２】式Ｉの化合物は、遊離塩基および可能であ
る場合は遊離酸の形態で、またはその塩基塩の形態なら
びに酸付加塩の形態で有用である。これらのすべての形
態が、本発明の範囲に包含される。実際に、塩形態の使
用は、遊離酸または遊離塩基形態の使用に等しい。本発
明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、それぞれ
塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸などを与える塩酸およ
び硫酸のような鉱酸およびメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
のような有機酸から誘導された塩または適当な有機塩基
および無機塩基のような塩基から誘導された塩である。 本発明の化合物の塩の形成に適した無機塩基の例は、ア
ンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物
、炭酸塩および重炭酸塩を包含する。

【００２３】塩はまた、適当な有機塩基を使用して形成
することができる。本発明の化合物との薬学的に許容し
得る塩基付加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性で
ありそしてこのような塩を形成するのに十分強い有機塩
基を包含する。これらの有機塩基は、範囲が当業者によ
り容易に理解される級を形成する。単に説明のために示
すと、この級は、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン、モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールア
ミン、アミノ酸、例えばアルギニンおよびリジン、コリ
ン、グアニジン、Ｎ−メチル−グルコサミン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンなどを包含する。〔例えば、“Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ
．　Ｓｃｉ．，　６６（１）、１〜１９（１９７７）を
参照されたい〕。

【００２４】上記化合物の酸付加塩は、化合物Ｉの遊離
塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶液または水
性アルコール溶液または他の適当な溶剤に溶解しそして
次に溶液を蒸発することにより塩を単離することによっ
て、または、反応を有機溶剤中で行うようにして化合物
Ｉの遊離塩基を酸と反応させならびに酸性基を有する化
合物Ｉを塩基と反応させることによって製造される。後
者の場合においては、塩は直接分離するかまたは溶液の
濃縮によって得ることができる。

【００２５】上述した式Ｉの化合物の塩基塩は、適当な
塩基を式Ｉの酸性化合物の化学量論的な相当量と反応さ
せて式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容し得る塩基塩を得
ることによって製造される。

【００２６】本発明はまた、可能である場合は、本発明
の化合物の溶媒和物または水和物を包含しそして当該技
術において知られている方法により製造しまたは単離す
ることができる。

【００２７】５−リポキシゲナーゼ酵素またはシクロオ
キシゲナーゼ酵素の阻害剤としての本発明の化合物の有
用性または関連した疾患の治療における本発明の化合物
の有用性は、種々な標準試験操作における化合物の有効
性により証明される。それぞれの操作の記載は、次の通
りである。

【００２８】ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ 検査 　　材料 　　ラット好塩基性白血病細胞系（ＲＢＬ−１）を、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，　ＭＤ）から得た
。

【００２９】ＬＴＢ４およびＰＧＦ２αの放射免疫測定
法（ＲＩＡ）キットを、それぞれＡｍｅｒｓｈａｍ（Ａ
ｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，　ＩＬ）およびＳ
ｅｒａｇｅｎ（Ｂｏｓｔｏｎ，　ＭＡ）から得た。

【００３０】すべての組織培養培地を、ＧＩＢＣＯ（Ｇ
ｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ，　ＮＹ）から得た。

【００３１】方法 　　空気−５％二酸化炭素を供給した培養器中において
、ＲＢＬ−１細胞を、１２％の胎生牛血清を補給したイ
ーグルの最小必要培地中の懸濁培養で３７℃で生長させ
る。細胞を遠心分離により収穫する。これらを、ｐＨ７
．４の冷燐酸塩、緩衝生理食塩液（ＰＢＳ；ＮａＣｌ　
７．１ｇ；Ｎａ２ＨＰＯ４　１．１５ｇ；ＫＨ２ＰＯ４
０．２ｇおよびＫＣｌ　０．２ｇ／Ｌ）で洗浄する。最
後に、細胞を、２×１０６細胞／ｍｌの密度で、カルシ
ウム１．０ｍＭを包含するＰＢＳ中に懸濁する。試験化
合物（ＤＭＳＯ中の）（１％ＤＭＳＯは、アラキドン酸
代謝に対して影響がない）を使用しまたは使用すること
なしに、細胞を室温で１０分培養する。カルシウムイオ
ノファＡ２３１８７（５μＭ）を加えそして細胞を３７
℃で７分培養する。反応を、管を氷上で１０分冷却する
ことにより中止する。細胞を遠心分離により分離しそし
て上澄液を−２０°で貯蔵する。一部分（１００μｌ）
を、供給者により提供された放射免疫測定法キットを使
用してＬＴＢ４およびＰＧＦ２αについて分析する。

【００３２】表１は、ＬＴＢ４またはＰＧＦ２α形成の
ミクロモル（μＭ）での５０％阻止を起こす試験化合物
の量として計算されたＩＣ５０または阻止％としてこの
全細胞検査から得られた生化学的データを含む。

【００３３】カラゲナン−誘起ラット足浮腫−２（ＣＦ
Ｅ−２）検査：プロトコール 　　カラゲナン（Ｍａｒｉｎｅ　Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ　
Ｄｉｖ．，　Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，　ＮＪ）１００
ｍｇを滅菌生理食塩溶液（０．９％）（Ｔｒａｖｅｎｏ
ｌ）１０ｍｌに溶解することによりカラゲナン溶液（１
　ｗ／ｖ％）を製造する。この溶液を３０〜４５分渦巻
運動させる。カラゲナン挑戦１時間前に化合物を動物に
投与する。浅麻酔下でそれぞれのラットの右後足の足裏
に１％カラゲナン溶液０．１０ｍｌを皮下的に注射する
ことによって、足浮腫を誘起する。水銀肢体容積計（ｐ
ｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅ
ｃｔｒｏｎｉｃｓ）を使用して、カラゲナン挑戦直後に
初期の足容量を測定する。浮腫を、カラゲナンの５時間
後に測定する。この５時間と初期の足容量との間の差を
、デルタ浮腫として示す。それぞれの動物試験群に対す
るデルタ浮腫を使用して、ベヒクル対照群と比較した試
験投与量における化合物により達成される浮腫の阻止％
を計算する。表１のデータ（膨潤が表に示した％により
阻止される投与量）は、阻止％が起こる投与量に対する
プロビット分析により計算した。

【００３４】

【表１】

【００３５】したがって、本発明はまた、薬学的に許容
し得る担体と一緒にした上記式Ｉの化合物またはその塩
の抗疾患的に有効な量または５−リポキシゲナーゼ、シ
クロオキシゲナーゼまたはこれら両者の阻害に対する有
効量からなる上述した疾患の一つの疾患を治療するため
の薬学的組成物に関するものである。

【００３６】さらに、本発明は、式Ｉの化合物またはそ
の塩を含有する相当する薬学的組成物を哺乳動物に経口
的または非経口的に、好ましくは経口的に投与すること
からなるヒトを包含する哺乳動物における上述した疾患
の一つの疾患を治療する方法に関するものである。

【００３７】当該技術に精通した医師または獣医は、上
述した１種または２種以上の疾患の症候を示す患者を容
易に決定することができる。選択する投与方法に関係な
く、上述した薬学的組成物中の上述した式Ｉの本発明の
化合物は、製薬業者に知られている普通の方法によって
薬学的に許容し得る投与形態に処方される。

【００３８】化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤ま
たは顆粒のような経口的単位投与形態で投与することが
できる。化合物は、また坐剤またはブジーのような形態
で直腸的または腟内的に投与することができる。化合物
はまた、製薬業者に知られている形態を使用して非経口
的に（例えば皮下的に、静脈内的にまたは筋肉内的に）
投与することができる。化合物はまた、直接疾患部分に
投与（例えば、点眼剤の形態でまたは吸入によって）す
ることができる。喘息またはアレルギー、特に紅斑、乾
癬および痙瘡のような皮膚疾患の治療に対しては、化合
物はまた、軟膏、ゲルなどの形態で局所的に投与するこ
とができる。しかしながら、一般に、好ましい投与方法
は、経口的投与である。

【００３９】有効なそして非毒性な量の化合物が治療に
使用される。当該技術に精通した医師または獣医は、治
療される疾患の進行を防止または阻止する化合物の有効
量を容易に決定しそして処方することができる。そのよ
うにして、医師または獣医は、はじめに比較的低い投与
量を使用し、次に最高の応答が得られるまで投与量を増
加することができる。

【００４０】リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ
またはリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤
を適用する場合の決定においては、勿論、とりわけ、問
題の特定の疾患およびその程度、ならびに治療される患
者の年令、性別、体重などを考慮に入れなければならな
い。そしてこの決定は付添医師の熟練の範囲内にある。

【００４１】医薬として使用するに当って、治療効果を
達成するために必要な式Ｉの化合物またはその薬理学的
に許容し得る塩の量は、勿論、特定の化合物、投与方法
、治療する哺乳動物、および関係する特定の患者により
変化する。上述したような何れかの疾患にかかったまた
は多分かかったと思われる哺乳動物に対する式Ｉの化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩の適当な投与量は
、体重１ｋｇ当り化合物０．１μｇ〜５００ｍｇである
。全身的投与の場合においては、投与量は体重１ｋｇ当
り化合物０．５〜５００ｍｇの範囲にある。もっとも好
ましい投与量は、１日につき２〜３回投与される哺乳動
物の体重１ｋｇ当り０．５〜５０ｍｇである。例えば、
皮膚または眼に対する局所投与の場合においては、適当
な投与量は、１ｋｇ当り化合物０．１ｎｇ〜１００μｇ
の範囲にあり、典型的には約０．１μｇ／ｋｇである。

【００４２】一般に関節炎または炎症の治療または予防
に対する経口的投与の場合においては、式Ｉの化合物ま
たはその生理学的に許容し得る塩の適当な投与量は、上
記節に記載した通りであるが、もっとも好適には１ｋｇ
当り化合物１〜１０ｍｇである。もっとも好適な投与量
は、哺乳動物の体重１ｋｇ当り１〜５ｍｇ、例えば１〜
２ｍｇ／ｋｇである。

【００４３】理解されるように、当該技術に精通した医
師または獣医は、治療される疾患の進行を防止または阻
止する化合物の有効量を容易に決定しそして処方するこ
とができる。そのようにして、医師または獣医は、はじ
めに比較的低い投与量を使用しそしてその後最高の応答
が得られるまで投与量を増加することができる。

【００４４】活性成分を単独で使用することが可能であ
るけれども、それを、式Ｉの化合物またはその薬理学的
に許容し得る酸付加塩または塩基塩およびそれに対する
薬理学的に許容し得る担体からなる薬学的処方物として
使用することが好ましい。このような処方物は、さらに
本発明の特徴を構成する。

【００４５】式Ｉの化合物のほかに、薬学的組成物はま
た、他の活性成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤
、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、末梢鎮痛
剤、例えばゾメピラック、ジフルニサルなどを含有する
ことができる。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の
重量比は、変化することができそしてそれぞれの成分の
有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量
が使用される。すなわち、例えば、式Ｉの化合物をＮＳ
ＡＩＤと組み合わせる場合は、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩ
Ｄの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００
、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲にある
。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わせはまた
、一般に上述した範囲内にあるが、それぞれの場合にお
いて、それぞれの活性成分の有効投与量を使用しなけれ
ばならない。

【００４６】式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合
わせは、一般に、上述した比にある。

【００４７】ＮＳＡＩＤｓは、５つの群に特徴づけるこ
とができる： （１）　　プロピオン酸誘導体 （２）　　酢酸誘導体 （３）　　フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）誘
導体（４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体および（５
）　　オキシカムまたは その薬学的に許容し得る塩。

【００４８】使用し得るプロピオン酸誘導体は、イブプ
ロフェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフ
ェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェン
ブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサ
プロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チア
プロフェン、フルプロフェンおよびブクロキシック酸（
ｂｕｃｌｏｘｉｃ　ａｃｉｄ）を包含する。同様な鎮痛
性および抗炎症性を有する構造的に関連したプロピオン
酸誘導体もまた、この群に包含されることを企図する。

【００４９】すなわち、本明細書において定義される“
プロピオン酸誘導体”は、典型的には直接またはカルボ
ニル官能基を経て環系、好ましくは芳香族環系に結合し
た遊離−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＯＯＨ基（これらは、場合によっては薬学的に許容し
得る塩の基、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−ＮＡ＋ま
たは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態にあってもよ
い）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬
剤である。

【００５０】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメサシン、サリンダック、トルメチン
、ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナ
ック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセ
パック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン
、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オ
クスピナックおよびフェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏ
ｚｉｃ　ａｃｉｄ）を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もまた、こ
の群に包含されることを企図する。

【００５１】すなわち、本明細書において定義される“
酢酸誘導体”は、典型的には、直接環系、好ましくは芳
香族またはヘテロ芳香族環系に結合した遊離−ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ基（これは場合によっては、薬学的に許容し得る
塩の基、例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態にあって
もよい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎
症薬剤である。

【００５２】使用し得るフェナム酸誘導体は、メファナ
ム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸
およびトルフェナム酸を包含する。同様な鎮痛性および
抗炎症性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体も
また、この群に包含されることを企図する。

【００５３】すなわち、本明細書中において定義される
“フェナム酸誘導体”は基本構造

【化４】 （これは種々な置換分を有することができそして遊離−
ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容し得る塩の基、例えば−Ｃ
ＯＯ−Ｎａ＋の形態にあってもよい）を含有する非麻酔
性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症剤である。

【００５４】使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は
、ジフルニザルおよびフルフェニザルを包含する。同様
な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したビフ
ェニルカルボン酸誘導体もまた、この群に包含されるこ
とを企図する。

【００５５】すなわち、本明細書において定義される“
ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造

【化５】 （これは種々な置換分を有していてもよくそして遊離−
ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容し得る塩の基、例えば−Ｃ
ＯＯ−Ｎａ＋の形態にあってもよい）を含有する非麻薬
性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬剤である。

【００５６】本発明において使用し得るオキシカムは、
ピロキシカム、サドキシカム、イソキシカムおよび４−
ヒドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキ
シド４−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを包含する
。 同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連した
オキシカムもまた、この群に包含されることを企図する
。

【００５７】すなわち、本明細書において定義される“
オキシカム”は、一般式

【化６】 （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である
）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬剤
である。

【００５８】次のＮＳＡＩＤｓもまた、使用することが
できる：アセメタシン、アルミノプロフェン、アムフェ
ナックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザック
、リシネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモ
ール、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシン
、ジプログアゾン、クリダナック、クロキシメート、ダ
ジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン
、デクスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサ
ラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェ
ナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、エノリカム
、エピリゾール、エテルザレート、エトドラック、エト
フェナメート、ファネチゾールメシレート、フェンクロ
フェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェ
ンフルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾーン、
フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェ
ン、フルプログアゾン、ホピルトリン、ホスホサール、
フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタシン
、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラック
、イソニキシム、イソプロフェン、イソキセパック、イ
ソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフ
ェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール
、ロキソプロフェン、リジン、クロニキシネート、メク
ロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロ
フェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オ
ルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、オキ
サプロジン、ペリソキサールシトレート、ピメプロフェ
ン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフ
ェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログ
ルメタシンマレエート、プログアゾン、ピリドキシプロ
フェン、サドキシカム、サプロフェン、タルメタシン、
タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン
、チエラビンＢ、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅ
ｎｉｃ　ａｃｉｄ）、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾー
ル、チメガジン、チオキサプロフェン、トリフェナム酸
、トルパドール、トリプタミド、ウフェナメートおよび
ジドメタシン。

【００５９】最後に、また使用し得るＮＳＡＩＤｓは、
サリシレート、特にアスピリンおよびフェニルブタゾン
およびその薬学的に許容し得る塩を包含する。

【００６０】式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物は、
また、第２の活性成分として、抗ヒスタミン剤、例えば
ベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガンな
どを含有することができる。また、薬学的組成物は、プ
ロスタグランジンアンタゴニスト例えば欧州特許出願１
１，０６７に開示されている化合物またはトロンボキサ
ンアンタゴニスト、例えばＵ．Ｓ．　４，２３７，１６
０に開示されている化合物を含有することができる。薬
学的組成物はまた、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害
剤、例えばＵ．Ｓ．　４，３２５，９６１に記載されて
いるα−フルオロメチルヒスチジンを含有することがで
きる。式Ｉの化合物はまた、Ｈ１またはＨ２−レセプタ
ーアンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニチジン、テ
ルフェナジン、ファモチジン、テメラスチン、アクリバ
スチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィリン、アゼ
ラスチン、ＥＰ　８１１０２９７６．８に開示されてい
るアミノチアジアゾールおよび同様な化合物、例えばＵ
．Ｓ．特許４，２８３，４０８、４，３６２，７３６、
４，３９４，５０８および欧州特許出願４０，６９６に
開示されている化合物と有利に組み合わせることができ
る。薬学的組成物はまた、Ｋ＋／Ｈ＋ＡＴＰａｓｅ阻害
剤、例えばＵ．Ｓ．特許４，２５５，４３１に開示され
ているオメプラゾールなどを含有することができる。こ
の節において言及した文献のそれぞれは、参照として本
明細書中に引用する。

【００６１】式Ｉの化合物は、一般に次の方法により製
造することができそしてこれらの方法はさらに本発明の
他の見地を構成する。

【００６２】一般に、式Ｉの化合物は、スキームＩ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに示す次の方法の何れかの方
法によって製造される。

【００６３】

【化７】

【００６４】スキームＩの説明 スキームＩの工程においては、有機塩基、例えばトリエ
チルアミン、ピリジンまたは好ましくはジイソプロピル
エチルアミン０〜３当量の存在下において、式ＩＩのヒ
ドラジドをホスゲンまたはホスゲン均等物、例えば１，
１′−カルボニルジイミダゾールで処理して式Ｉａのオ
キサジアゾロンを得る。この反応に対して適した溶剤は
、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンを包含する。

【００６５】工程２においては、正味でまたはアルコー
ル性溶剤、好ましくはエタノール中において、式ＩＩの
ヒドラジドを、接触量の有機酸、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸または鉱酸、例えばＨＣｌと一緒に、オルトギ
酸エステル、好ましくはトリエチルオルトホルメートで
処理して式Ｉｂのオキサジアゾールを得る。

【００６６】工程３においては、式ＩＩのヒドラジドを
適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンに溶解し次に臭化シアン次いで無機塩基、例えば重炭
酸ナトリウムの水溶液で処理して式Ｉｃのアミノ−オキ
サジアゾールを生成させる。

【００６７】工程４においては、テトラヒドロフランの
ような溶剤中において、ジイソプロピルエチルアミンの
ような有機塩基０〜３当量の存在下で式ＩＩのヒドラジ
ドを１，１′−チオカルボニルジイミダゾールまたは好
ましくはチオホスゲンで処理して構造Ｉｄのオキサジア
ゾール−チオンを得る。この変換は、また、水酸化カリ
ウムのような無機塩基の存在下において無水のエタノー
ルまたはメタノール中で式ＩＩのヒドラジドの溶液を二
硫化炭素とともに還流することにより達成することもで
きる。

【００６８】工程５においては、式ＩＩのヒドラジドを
正味のギ酸中でホルミル化する。次に、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランのような溶剤中で、中間体ＩＩＩ
を五硫化燐または他の加硫化剤、例えばラウエソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）で処理して
式Ｉｅのチアジアゾールを得る。

【００６９】

【化８】

【００７０】スキームＩＩの説明 スキームＩＩにおいては、式ＩＶのチオヒドラジドを、
式ＩＩのヒドラジドを式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの
オキサジアゾールに変換するために使用した条件と同じ
条件にうけせしめる。上述したオキサジアゾールと類似
した式Ｉｆ、Ｉｅ、ＩｇおよびＩｈのチアジアゾールが
製造される。式Ｉｅのチアジアゾールはまた、スキーム
Ｉに示した方法によっても製造することができるという
ことに注目しなければならない。

【００７１】

【化９】

【００７２】スキームＩＩＩの説明 スキームＩＩＩにおいては、０℃〜１００℃の温度で、
アルコールおよび（または）エーテル溶剤（例えば、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ
−ブチルメチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル
）中において、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのよう
な水性アルカリ塩基を使用して、エステル１を１時間〜
７日鹸化して化合物２を得る。エーテルまたはハロゲン
化溶剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンまたはジクロロベンゼン）中で、塩化オキザ
リルおよび接触量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）を使用して、２から酸クロライド３を製造するこ
とができる。塩化チオニルもまた、この変換に対して使
用することができる。反応温度は、１時間〜７日の時間
０〜１００℃の範囲にすることができる。化合物３を、
エーテル溶剤中において０℃〜１００℃の温度で１時間
〜７日間ヒドラジンカルボジチオン酸メチルエステル（
４；Ａｕｄｒｉｅｔｈ、Ｌ．Ｆ；Ｓｃｏｔｔ．　Ｅ．　
Ｓ．　；Ｋｉｐｐｕｒ，　Ｐ．Ｓ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．
　Ｃｈｅｍ．１９５４、１９、７３３）で処理して化合
物５を得ることができる。芳香族またはエーテル溶剤中
において０℃〜１００℃で化合物５を酸、例えば塩酸、
メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で処理
すると、化合物６が得られる。ＤＭＦ中において０℃〜
１００℃で１時間〜７日間ナトリウムチオメトキシドを
使用して処理することによって、化合物７を化合物６か
ら製造することができる。

【００７３】また、化合物３をピリジンまたはエーテル
溶剤中においてチオセミカルバジドで処理して化合物９
を得ることができる。化合物９を酸、例えば塩酸、メタ
ンスルホン酸またはトルエンスルホン酸で処理すると、
化合物１０が得られる。

【００７４】

【化１０】

【００７５】スキームＩＶの説明 スキームＩＶの工程１においては、式Ｉ（式中、Ｙは硫
黄を含有していない）の化合物を、塩化メチレン中にお
いて１当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理して式Ｉｉの
化合物を得る。他の適当な酸化剤は、ＫＭｎＯ４、Ｎａ
ＩＯ４および過酸化水素である。工程２においては、再
び酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸２当量また
はそれ以上を使用して、式Ｉの化合物を式Ｉｊの化合物
に変換する。

【００７６】スキームＶの説明 スキームＶの工程１においては、溶剤、例えばジメチル
ホルムアミドまたは好ましくはメタノール中において塩
基、例えば水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドま
たは好ましくは水酸化ナトリウムの存在下において、式
ＩｄまたはＩｈの化合物をヨードメタンで処理して式Ｉ
ｋの化合物を得る。工程２においては、式Ｉｋ（式中、
Ａは硫黄を含有していない）の化合物を酸化剤、例えば
好ましくはｍ−クロロ過安息香酸１または２当量または
それ以上で酸化して式ＩＩ〔式中ｐ＝１または２（Ａが
Ｓである場合は、過硼酸ナトリウムを酸化に対して使用
する）〕の化合物を得る。工程３においては、ｔ−ブタ
ノールのような溶剤中において無機塩基、好ましくはカ
リウムｔ−ブトキシドの存在下で式ＩＩの化合物をシア
ナミドまたはグアニジン−ＨＣｌで処理して式Ｉｍの化
合物を得る。式Ｉｍ（式中、Ｙ１＝ＮＨＣＮ）の化合物
はまた、ジメチルホルムアミドのような溶剤中において
式ＩＩの化合物をシアナミドおよび有機塩基、好ましく
はトリエチルアミンで処理することにより製造すること
もできる。

【００７７】式Ｉの化合物を製造するために上述した方
法において適当に使用できる反応順序の変化および適当
な反応条件の変化は、文献に示されている類似反応また
は知られている類似反応から当業者により理解されるで
あろう。

【００７８】本発明の化合物を製造する上述した方法に
おいて、保護基の必要性は、一般に、有機化学の技術に
精通している者によりよく知られており、そして、した
がって、このような基は明確に示されていないけれども
、適当な保護基の使用は必然的にスキームの方法に包含
されている。

【００７９】このような適当な酸素保護基の導入および
除去は、有機化学の技術においてよく知られている。例
えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．　Ｆ．Ｗ．　
ＭｃＯｍｉｅ　ｅｄ．，　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７
３）、４３ｆｆ、９５ｆｆ頁、Ｊ．　Ｆ．　Ｗ．　Ｍｃ
Ｏｍｉｅ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．　３．　１５９〜１９０
（１９６３）；Ｊ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ，　Ｃ
ｈｅｍ　＆　Ｉｎｄ．，　６０３（１９７９）およびＴ
．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”
、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）１９８１、２、３お
よび７章を参照されたい。

【００８０】適当な酸素保護基の例は、ベンジル、トリ
アルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチルトリアルキルシリルエチルなどで
ある。

【００８１】本明細書中の反応生成物は、抽出、蒸溜、
クロマトグラフィーなどのような普通の手段により単離
される。

【００８２】本明細書に記載されていない出発物質は、
商業的に入手できるか、既知であるかまたは当業技術に
おいて知られている方法により製造することができる。

【００８３】上述した式Ｉの化合物の塩は、適当な塩基
または酸を化学量論的な量の式Ｉの化合物と反応させる
ことにより製造される。

【００８４】本発明を、さらに、以下の代表的な実施例
により説明する。このような実施例は、限定されること
を意味するものではない。

【００８５】実施例１ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオシアネート　Ｇ．Ｄ．　Ｓｅａｒｌｅ
　＆　Ｃｏ．　に譲渡された欧州特許０　２９３　９０
０の方法によって、３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニルチオシアネートを製造
する。

【００８６】実施例２ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールＧ．Ｄ．　Ｓｅａｒｌｅ　＆　Ｃｏ．　
に譲渡された欧州特許０　２９３　９００の方法によっ
て、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メ
ルカプトフェノールを製造する。

【００８７】実施例３ Ｓ，Ｓ−ビス〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕カルボノジチオエートＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．６ｍｌ，１
２５．８ミリモル）を、トルエン（４００ｍｌ）中の２
，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプ
トフェノール（２０．０ｇ，８４．０ミリモル）の−４
８℃の溶液に加え次いでトルエン中のホスゲンの１２．
５％溶液（３３．２ｇ，４２．０ミリモル）を滴加する
。反応混合物を１．５時間撹拌し、それから酢酸エチル
および水を含有する分離漏斗に注加する。水性相を１Ｎ
塩酸で酸性にしてｐＨ３にする。有機相を水で２回それ
から重炭酸ナトリウムの飽和溶液次いで食塩水で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に溶剤を蒸
発して重油を得、これをイソプロピルエーテル／ヘキサ
ンから結晶化させてＳ，Ｓ−ビス〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕カル
ボノジチオエート９．６ｇ（４６％）を得る。ｍ．ｐ．
１７６．０〜１７８．０℃。 Ｃ２９Ｈ４２Ｓ２Ｏ３に対する分析値：計算値：Ｃ　　
６９．２８　　　　Ｈ　　８．４２実測値：Ｃ　　６９
．１７　　　　Ｈ　　８．５０

【００８８】実施例４ Ｓ−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕ヒドラジンカルボチオエートジク
ロロメタン（５０ｍｌ）中のＳ，Ｓ−ビス〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕カルボノジチオエート（５．０ｇ，９．９ミリモル
）の溶液を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のヒドラジ
ンモノ水和物（１，１ｇ，２２．０ミリモル）の０℃溶
液に滴加する。氷浴を除去しそして反応混合物を４８時
間はげしく撹拌する。反応混合物を酢酸エチルでうすめ
そして水で４回および食塩水で１回洗浄する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空蒸発す
る。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／９それから
１／１）を使用して１００ｇのシリカカラム上でクロマ
トグラフィー処理する。ヒドラジドをイソプロピルエー
テルから結晶化させてＳ−〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕ヒドラジン
カルボチオエート２．７２ｇ（９２％）を得る。ｍ．ｐ
．１３０．０〜１３１．０℃。 Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６０．７８　　Ｈ　８．１６　　Ｎ　９．４５
　　Ｓ　１０．８２　　　　実測値：Ｃ　６１．０５　
　Ｈ　８．２９　　Ｎ　９．４９　　Ｓ　１０．７９

【
００８９】実施例５ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルヒドラジンカルボチオエートチオホスゲン
（１．６ｍｌ，２１．０ミリモル）を、トルエン／ジク
ロロメタン（１００ｍｌ／２０ｍｌ）中の２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノー
ル（５．０ｇ，２１．０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ，３１．４ミリモ
ル）の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を１．５
時間撹拌し、それから酢酸エチルおよび水を含有する分
離漏斗に注加する。水性相を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ
３にする。有機相を、水で２回、それから重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液次いで食塩水で洗浄する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し次に溶剤を蒸発して粗製の生成
物を得、これをジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し
そして０℃に冷却する。ヒドラジンモノ水和物（１．５
ｍｌ，３１．０ミリモル）を３０分間隔で３回に分けて
加える。溶液を１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルに注加しそして塩化ナトリウムの水溶液で４回および
塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして次に蒸発して無定形の
固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）５
０ｍｌから結晶化させて３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニルヒドラジンカルボ
ジチオエート３．５ｇ（２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−メルカプトフェノールから５３％）を
得る。 ｍ．ｐ．１４５．５〜１４６．０℃。 Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　５７．６５　　　　Ｈ　　７．７４　　　　
Ｎ　　８．９６　　　　実測値：Ｃ　　５７．３０　　
　　Ｈ　　７．７４　　　　Ｎ　　８．６８

【００９０
】実施例６ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−オキサジ
アゾール−２（３Ｈ）−オン トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（１３．０ｍｌ
，１３．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）中のＳ−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕ヒドラジンカルボチオ
エート（２．０ｇ，６．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（４．６ｍｌ，２７．０ミリ
モル）の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を徐々
に室温に加温しそして１時間撹拌する。次に、反応混合
物を、酢酸エチルおよび水を含有する分離漏斗に注加す
る。水性相を、１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３にする。有
機相を水で２回、それから重炭酸ナトリウムの飽和溶液
次いで食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し次に蒸発して固体を得、これを、アセトン／ヘ
キサン（１５／８５）を使用してシリカのカラム２００
ｇ上でクロマトグラフィー処理する。次に、ジクロロメ
タン／ヘキサンから結晶化させて、５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕チオ〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ
）−オン０．５４ｇ（２５％）を得る。ｍ．ｐ．１３１
．５〜１３４．０℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　５９．６０　　　　Ｈ　　６．８８　　　　
Ｎ　　８．６９　　　　実測値：Ｃ　　５９．８０　　
　　Ｈ　　６．９５　　　　Ｎ　　８．４４

【００９１
】実施例７ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−オキサジ
アゾール−２（３Ｈ）−チオンチオホスゲン（０．３９
ｍｌ，５．１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）中のＳ−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕ヒドラジンカルボチ
オエート（１．５ｇ，５．１ミリモル）の−７８℃の溶
液に滴加する。反応混合物を１０分撹拌し、それから酢
酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを含有する分離漏
斗に注加する。有機相を水で３回そして食塩水で１回洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発
して固体を得、これをジクロロメタン／ヘキサンから結
晶化させて５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン１．１ｇ（６
２％）を得る。ｍ．ｐ．１２９．０〜１３１．０℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５６．７７　　　　Ｈ　　６．５５　　　
　Ｎ　　８．２８　　　　実測値：Ｃ　　５７．００　
　　　Ｈ　　６．６３　　　　Ｎ　　８．１９

【００９
２】実施例８ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チアジア
ゾール−２（３Ｈ）−オン トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（８．６ｍｌ，
９．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ
）中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニルヒドラジンカルボジチオエート（１
．５ｇ，４．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（３．３ｍｌ，１９．２ミリモル）の−
７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を１０分撹拌し、
次に酢酸エチルおよび水を含有する分離漏斗に注加する
。水性相のｐＨを、１Ｎ塩酸で３に調節する。有機相を
水で２回、それから重炭酸ナトリウムの飽和溶液次いで
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し次に溶
剤を蒸発して固体を得、これをイソプロピルエーテル／
ヘキサンから２回結晶化させて５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
チオ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オ
ン０．７ｇ（４３％）を得る。ｍ．ｐ．１９４〜１９７
℃（分解）。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　５６．７７　　Ｈ　６．５５　　Ｎ　８．２
８　　Ｓ　１８．９５　　　　実測値：Ｃ　５６．６２
　　Ｈ　６．４１　　Ｎ　７．９７　　Ｓ　１８．５７

【００９３】実施例９ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チアジア
ゾール−２（３Ｈ）−チオン チオホスゲン（０．３７ｍｌ，４．８ミリモル）を、テ
トラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルヒド
ラジンカルボジチオエート（１．５ｇ，４．８ミリモル
）の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を１０分撹
拌し、次に、酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを
含有する分離漏斗に注加する。有機相を、水で３回およ
び食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し次に蒸発して固体を得、この固体を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化させて、５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
チオ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チ
オン１．５ｇ（８８％）を得る。ｍ．ｐ．１８１．０〜
１８５．５℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２ＯＳ３に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　５４．２０　　　　Ｈ　　６．２５　　　　
Ｎ　　７．９０　　　　実測値：Ｃ　　５３．８４　　
　　Ｈ　　６．２４　　　　Ｎ　　７．７２

【００９４
】実施例１０ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕−フェノ
ール 接触量のｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を、エタ
ノール（１５ｍｌ）中の３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニルヒドラジンカルボ
ジチオエート（０．５０ｇ，１．６ミリモル）およびト
リエチルオルトホルメート（４ｍｌ，２４ミリモル）の
撹拌溶液に加える。１０分後に、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加
えそして撹拌を３０分つづける。反応混合物を酢酸エチ
ルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回、
水で２回そして食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして蒸発して粗製生成物を得、
これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させて、２
，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕−フェノー
ル０．３７ｇ（７２％）を得る。ｍ．ｐ．１８２．５〜
１８３．５℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　５９．５９　　　　Ｈ　　６．８８　　　　
Ｎ　　８．６９　　　　実測値：Ｃ　　５９．８０　　
　　Ｈ　　６．９３　　　　Ｎ　　８．５５

【００９５
】実施例１１ メチル３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパノエート（
米国特許４，５３９，１５９参照）アクリル酸メチル（
１．１ｇ，１２．６ミリモル）およびトリエチルアミン
（０．５ｍｌ，０．４ミリモル）を、順次に、アセトニ
トリル（６ｍｌ）中の２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（３．０ｇ，１２
．６ミリモル）の室温の溶液に加える。反応混合物を、
１．５時間撹拌しそして次に高真空下で蒸発して粗製生
成物３．７ｇ（９０％）を得る。少量の一部分を、酢酸
エチル／ヘキサン（１／９）を使用して、シリカカラム
上でクロマトグラフィー処理して、メチル３−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕チオ〕プロパノエートの分析的に純粋な試料
を得る。ｍ．ｐ．６４．０〜６６．０℃。 Ｃ１８Ｈ２８Ｏ３Ｓに対する分析値： 　　　　計算値：Ｃ　　６６．６３　　　　Ｈ　　８．
７０　　　　Ｓ　　９．８８　　　　実測値：Ｃ　　６
６．７８　　　　Ｈ　　８．７４　　　　Ｓ　　９．９
２

【００９６】実施例１２ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸ヒドラジドヒ
ドラジンモノ水和物（１６ｍｌ，３２４ミリモル）を、
メタノール（１１０ｍｌ）中のメチル３−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕チオ〕プロパノエート（３．５ｇ，１０．８ミリ
モル）の室温の溶液に加える。反応混合物を、２時間加
熱還流し、それから冷却し、酢酸エチルでうすめそして
水で６回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し次に蒸発して粗製の固体を得、こ
れをメタノール／クロロホルム（５／９５）を使用して
シリカのカラム上でクロマトグラフィー処理して３−〔
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸ヒドラジド２．４ｇ
（６４％）を得る。ｍ．ｐ．１０７．０〜１１０．０℃
。 Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６２．９３　　Ｈ　８．７０　　Ｎ　８．６３
　　Ｓ　９．８８　　　　実測値：Ｃ　６２．６６　　
Ｈ　８．６１　　Ｎ　８．４９　　Ｓ　９．７８

【００
９７】実施例１３ ５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エチル〕−１，３
，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オントルエン中
のホスゲンの１２．５％溶液（５．５ｍｌ，６．２ミリ
モル）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸ヒドラジド（１．
０ｇ，２．９４ミリモル）の−７８℃の溶液に滴加する
。反応混合物を１０分撹拌し、それから酢酸エチルおよ
び水性重炭酸ナトリウムを含有する分離漏斗に注加する
。有機相を、水で３回そして食塩水で１回洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して重油を
得、これを、メタノール／クロロホルム（３／９７）を
使用してシリカのカラム１００ｇ上でクロマトグラフィ
ー処理する。ジクロロメタンとともに共蒸発した後、生
成物が固化して５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エ
チル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−
オン０．６４ｇ（６３％）が得られる。ｍ．ｐ．８６．
０〜８７．５℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６１．６９　　Ｈ　７．４８　　Ｎ　７．９９
　　Ｓ　９．１５　　　　実測値：Ｃ　６１．５１　　
Ｈ　７．５１　　Ｎ　７．８５　　Ｓ　８．８７

【００
９８】実施例１４ ５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エチル〕−１，３
，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンチオホス
ゲン（０．３４ｍｌ，４．４０ミリモル）を、テトラヒ
ドロフラン（１５０ｍｌ）中の３−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
チオ〕プロパン酸ヒドラジド（１．５ｇ，４．４０ミリ
モル）の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を１０
分撹拌し、次に酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウム
を含有する分離漏斗に注加する。有機相を、水で３回そ
して食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥しそして蒸発して重油を得、この油を酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化させて５−〔２−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕チオ〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン１．０ｇ（５９％）を得る。ｍ．
ｐ．１２３．５〜１２４．５℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　５８．９８　　Ｈ　７．１５　　Ｎ　７．６
４　　Ｓ　１７．５０　　　　実測値：Ｃ　５９．０８
　　Ｈ　７．１８　　Ｎ　７．５３　　Ｓ　１７．３６

【００９９】実施例１５ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔２
−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル
〕チオ〕フェノール 接触量のｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を、トリ
エチルオルトホルメート（１０ｍｌ）中の３−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕チオ〕プロパン酸ヒドラジド（０．５０ｇ，
１．５４ミリモル）の撹拌溶液に加える。３０分後に、
１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えそして撹拌を３０分つづける。 反応混合物を酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液で２回、水で２回そして食塩水で１回洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発
して粗製生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１
／９それから１／４）を使用してシリカのカラム上でク
ロマトグラフィー処理して２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−〔〔２−（１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）エチル〕チオ〕フェノール０．３３
ｇ（６４％）を得る。ｍ．ｐ．８７．５〜８９．０℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６４．６４　　Ｈ　７．８３　　Ｎ　８．３８
　　Ｓ　９．５９　　　　実測値：Ｃ　６４．５０　　
Ｈ　７．８３　　Ｎ　８．２４　　Ｓ　９．５５

【０１
００】実施例１６ ４−〔〔２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）エチル〕チオ〕−２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）フェノール ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
オ〕プロパン酸ヒドラジド（０．５０ｇ，１．５４ミリ
モル）の溶液を、水（４ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（
０．１４ｇ，１．６２ミリモル）の溶液に加える。臭化
シアン（０．１７ｇ，１．６２ミリモル）を、１分間隔
で等量に分けて４回加えそして撹拌を５時間つづける。 反応混合物を酢酸エチルでうすめそして次に順次に水性
重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して固体を得、
これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して４−〔〔２
−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）エチル〕チオ〕−２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）フェノール０．４２ｇ（７８％）を得る。ｍ
．ｐ．１７２．０〜１７４．０℃。 Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６１．８６　　Ｈ　７．７９　　Ｎ　１２．０
２　　Ｓ　９．１７　　　　実測値：Ｃ　６１．７９　
　Ｈ　７．６６　　Ｎ　１１．９６　　Ｓ　９．１０

【
０１０１】実施例１７ ５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕エチル〕
−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンｍ
−クロロ過安息香酸（１．３０ｇ，６．０ミリモル）を
、５分間隔で８回にわけて、ジクロロメタン（６４ｍｌ
）中の３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸ヒドラ
ジド（２．２５ｇ，６．４ミリモル）の０℃の溶液に加
える。反応混合物を０℃で２．２５時間撹拌し、それか
ら酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶
液、それから水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して粗製の生成物を得
、これを酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を使用してシ
リカのカラム上でクロマトグラフィー処理してガラス状
の固体１．９２ｇを得る。

【０１０２】実施例１８ ５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕スルホニル〕エチル〕−
１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンｍ−
クロロ過安息香酸（０．３９ｇ，１．８３ミリモル）を
、５分の間隔で４回にわけて、ジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中の５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕
エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
−オン（０．５０ｇ，１．３６ミリモル）の０℃の溶液
に加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、それから
酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液
で３回、それから水次いで食塩水で洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して粗生成物を
得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を使用して
シリカのカラム上でクロマトグラフィー処理しホーム状
物を得、これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化し
て、５−〔２−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕スルホニル〕エチル
〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
０．４２ｇ（８１％）を得る。ｍ．ｐ．１６１．５〜１
６２．５℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　５６．５２　　Ｈ　６．８５　　Ｎ　７．３２
　　Ｓ　８．３８　　　　実測値：Ｃ　５６．２４　　
Ｈ　６．９２　　Ｎ　７．２３　　Ｓ　８．７２

【０１
０３】実施例１９ ３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸２−ホルミル
ヒドラジド ９６％ギ酸（５．６ｍｌ）中の３−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
チオ〕プロパン酸ヒドラジド（０．７０ｇ，２．１６ミ
リモル）の溶液を、一夜撹拌する。反応混合物を真空濃
縮し、酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で１回、水で２回および食塩水で１回洗浄する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して油を
得、この油を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して３−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕チオ〕プロパン酸２−ホルミルヒド
ラジド０．６８ｇ（８９％）を得る。ｍ．ｐ．１５８．
０〜１５９．０℃。 Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６１．３３　　Ｈ　８．０１　　Ｎ　７．９５
　　Ｓ　９．１０　　　　実測値：Ｃ　６１．３５　　
Ｈ　８．２２　　Ｎ　７．８６　　Ｓ　９．０５

【０１
０４】実施例２０ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔２
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル〕
チオ〕−フェノール 五硫化燐（０．２８ｇ，１．２８ミリモル）を、ジオキ
サン（１３ｍｌ）中の３−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プ
ロパン酸２−ホルミルヒドラジド（０．４５ｇ，１．２
８ミリモル）の溶液に加えそして４５℃で一夜撹拌する
。反応混合物を酢酸エチルでうすめそして１Ｎ水酸化ナ
トリウムで２回、水で３回そして食塩水で２回洗浄する
。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して油
を得、この油をメタノール／水から結晶化させて２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔２−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル〕チオ〕
−フェノール０．３６ｇ（８０％）を得る。ｍ．ｐ．１
１８．０〜１２０．０℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　６１．６７　　　　Ｈ　　７．４８　　　　
Ｎ　　７．９９　　　　実測値：Ｃ　　６１．３５　　
　　Ｈ　　７．５１　　　　Ｎ　　７．７９

【０１０５
】実施例２１ メチル３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンゼンプロパノエート 発明者が　Ｌｅｓｔｅｒ　Ｐ．Ｊ．　Ｂｕｒｔｏｎ　で
ある　ＥｔｈｙｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　に譲渡され
た米国特許４，６５９，８６３の方法によって、メチル
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシベンゼンプロパノエートを製造する。

【０１０６】実施例２２ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシベンゼンプロパン酸ヒドラジド ヒドラジンモノ水和物（２３２ｍｌ，４６８ミリモル）
を、メタノール（５００ｍｌ）中のメチル３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼン
−プロパノエート（１１．４ｇ，３９ミリモル）の室温
の溶液に加える。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却
し、酢酸エチルでうすめ次に水で６回および食塩水で１
回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に
１００ｍｌに蒸発して無色の結晶９．２５ｇを得る。さ
らに蒸発して０．８４ｇを得る。全体で３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンプ
ロパン酸ヒドラジド１０．０９ｇ（８８％）を得る。ｍ
．ｐ．１５３．０〜１５４．５℃。 Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６９．８３　　　　Ｈ　　９．６５　　　　Ｎ
　　９．５８　　　　実測値：Ｃ　　６９．８０　　　
　Ｈ　　９．８０　　　　Ｎ　　９．４０

【０１０７】
実施例２３ ５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，３，４−オ
キサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（１０．７ｍｌ
，１２．０ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸ヒドラジドの−７８
℃の溶液に滴加する。反応混合物を、１０分撹拌し、そ
れから酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを含有す
る分離漏斗に注加する。有機相を水で３回および食塩水
で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして蒸発して粗製の生成物を得、これをヘキサンから
結晶化させて５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１
，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１．６
ｇ（７４％）を得る。ｍ．ｐ．１２０．０〜１２３．０
℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６７．９０　　　　Ｈ　　８．２３　　　　Ｎ
　　８．８０　　　　実測値：Ｃ　　６７．５８　　　
　Ｈ　　８．１７　　　　Ｎ　　８．６８

【０１０８】
実施例２４ ５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，３，４−オ
キサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン チオホスゲン（０．５５ｍｌ，６．８０ミリモル）を、
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンプ
ロパン酸ヒドラジド（２．０ｇ，６．８ミリモル）の−
７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を、１０分撹拌し
、それから酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを含
有する分離漏斗に注加する。有機相を水で３回および食
塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発して重油を得、この油を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化させる。生成物を、酢酸エチル／ジク
ロロメタン（５／９５）を使用してシリカのカラム上で
クロマトグラフィー処理しそして次にジクロロメタン／
ヘキサンから再結晶して５−〔２−〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エ
チル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−
チオン０．３６ｇ（１６％）を得る。ｍ．ｐ．１６４．
５〜１６５．５℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　６４．６４　　　　Ｈ　　７．８３　　　　
Ｎ　　８．３８　　　　実測値：Ｃ　　６４．４３　　
　　Ｈ　　７．６９　　　　Ｎ　　８．４７

【０１０９
】実施例２５ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔２−
（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕
フェノール 接触量のｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を、トリ
エチルオルトホルメート（１０ｍｌ）中の３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼン
プロパン酸ヒドラジド（０．５０ｇ，１．７１ミリモル
）の撹拌溶液に加える。３０分後に、１Ｎ塩酸１０ｍｌ
を加えそして撹拌を３０分つづける。反応混合物を酢酸
エチルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２
回、水で２回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して粗生成物を得、
これを、酢酸エチル／ヘキサン（１／９それから１／４
）を使用してシリカのカラム上でクロマトグラフィー処
理して、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−〔２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
エチル〕フェノール０．３４ｇ（６７％）を得る。ｍ．
ｐ．１００．０〜１０１．０℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　７１．４９　　　　Ｈ　　８．６６　　　　Ｎ
　　９．２６　　　　実測値：Ｃ　　７１．２３　　　
　Ｈ　　８．５３　　　　Ｎ　　８．８９

【０１１０】
実施例２６ ４−〔２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）エチル〕−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール ジオキサン（１５ｍｌ）中の３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸ヒ
ドラジド（０．５０ｇ，１．７１ミリモル）の溶液を、
水（４ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（０．１６ｇ，１．
８８ミリモル）の溶液に加える。次に、臭化シアン（０
．２０ｇ，１．８８ミリモル）を、１分間隔で４回に分
けて等量づつ加えそして撹拌を５時間つづける。反応混
合物を酢酸エチルでうすめそして順次に、水性重炭酸ナ
トリウム、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し次に蒸発して固体を得、この固体
を酢酸エチル／ヘキサン次いでメタノール／水から結晶
化させて４−〔２−（５−アミノ−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エチル〕−２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）フェノール０．３２ｇ（５９％）
を得る。ｍ．ｐ．２２０．０〜２２１．０℃。 Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６８．１１　　　　Ｈ　　８．５７　　　　Ｎ
　　１３．２４　　　　実測値：Ｃ　　６７．９３　　
　　Ｈ　　８．４３　　　　Ｎ　　１３．１８

【０１１
１】実施例２７ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシ−α−オキソ−ベンゼン−酢酸、メチルエステルメ
チルオキザリルクロライド１３．６ｇ（１０６．５ミリ
モル，１．１当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液
を、１５分にわたって、窒素雰囲気下で、ジクロロメタ
ン１００ｍｌ中のＡｌＣｌ３　１４．２ｇ（１０６．５
ミリモル，１．１当量）の０℃の撹拌スラリーに加える
。反応混合物を０℃で５分撹拌しそして２，６−ジ−ｔ
−ブチルフェノール２０．０ｇ（９６．９ミリモル）の
ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液で３０分にわたって処
理する。反応混合物を３時間撹拌しそして氷水７００ｍ
ｌ上に注加しそして層を分離する。水性層をジエチルエ
ーテル（３×２００ｍｌ）で抽出する。合した有機相を
、水性１Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）、水（４×２００ｍ
ｌ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し次に真空濃縮して黄色の固体を得る。ｎ−ペン
タンから再結晶して８．４０ｇ（ｍｐ８５〜８６℃）の
第１の得量および４．４５ｇ（ｍｐ８２．５〜８４℃）
の第２の得量を得る。 全収量は１２．８５ｇ（理論値２８．３３ｇ，４５％）
である。Ｃ１７Ｈ２４Ｏ４に対する分析値：計算値：Ｃ
　　６９．８４　　　　Ｈ　　８．２７実測値：Ｃ　　
６９．８３　　　　Ｈ　　８．２２

【０１１２】実施例
２８ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシ−α−オキソ−ベンゼン−酢酸 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシ−α−オキソ−ベンゼン酢酸メチルエステル（２０
．０ｇ，６８．４ミリモル）およびＬｉＯＨ（３．２ｇ
，４３９．１ミリモル）を、水−メタノール−テトラヒ
ドロフラン混合物（１：１：１）１２５ｍｌ中で合する
。反応混合物を約５０℃に加温しそして窒素雰囲気下で
加熱浴を使用してこの温度に５時間保持する。反応混合
物を氷水上に注加しそしてジエチルエーテル（３×）で
抽出する。冷水性層を水性１２Ｎ　ＨＣｌで酸性にしそ
してジエチルエーテル（３×）で抽出する。第２回目の
抽出から合したエーテル層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮して油を得る。 ジエチルエーテル／ペンタンから結晶化させて第１の得
量１４．０ｇ（ｍｐ１２５〜１２６℃）および第２の得
量２．７ｇ（ｍｐ１２４〜１２５．５℃）を得る。全体
の収量は１６．７ｇ（理論値１９．０ｇ，８８％）であ
る。

【０１１３】実施例２９ （５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メタノン 工程１　　ジクロロメタン２０ｍｌ中の塩化オキザリル
１１．５ｇ（９０．６ミリモル，１．５当量）の溶液を
、ジクロロメタン１００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３滴中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゼン酢酸１
６．６ｇ（５９．６ミリモル）の０℃の溶液に窒素雰囲
気下で滴加する。反応混合物を０℃〜室温で１時間撹拌
し次に真空濃縮して黄色〜オレンジ色の固体として酸ク
ロライドを得る。

【０１１４】工程２　　窒素雰囲気下で０℃のテトラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ中のチオセミカルバジド５．４３
ｇ（５９．６ミリモル）のスラリーを、１５分にわたっ
て、テトラヒドロフラン４５ｍｌ中の上記酸クロライド
の半量（約２９．８ミリモル）の溶液で処理する。得ら
れた反応混合物を０℃〜室温で２時間撹拌し次に冷水性
０．５Ｎ　ＨＣｌ　７００ｍｌに注加する。水性反応混
合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合した
有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し次に真空濃縮して、ホーム状物を得る。このホー
ム状物をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌに溶解し
そして直接黄色の固体を形成させて、ヒドラジド生成物
６．３２ｇを得る。

【０１１５】工程３　　トルエン７５ｍｌ中の上記ヒド
ラジド６．３２ｇ（〜１５．０ミリモル）の０℃のスラ
リーを、１０分にわたってメタンスルホン酸２．２ｇ（
２２．９ミリモル）で処理する。反応混合物を８０℃で
２時間加温し、室温に冷却しそして水で処理し次に濃水
酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ８）にする。混合物を
ジクロロメタン（３×）で抽出する。合した抽出液を濾
過し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し次に真空濃縮してオレ
ンジ色のホーム状物を得る。クロマトグラフィー処理（
フラッシュ，ＳｉＯ２，２３０〜４００メッシュ，１５
×６．５ｃｍ，５０％酢酸エチル−ヘキサン）して、オ
レンジ色のホーム状物を得る。アセトン−ヘキサンから
再結晶して、淡黄色の固体として所望の生成物０．４５
ｇ（理論値９．９４ｇ，４．５％）を得る。 Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６１．２３　　Ｈ　６．９５　　Ｎ　１２．６
０　　Ｓ　９．６２　　　　実測値：Ｃ　６１．３２　
　Ｈ　７．１２　　Ｎ　１２．５２　　Ｓ　９．４７

【
０１１６】実施例３０ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキルフェニル〕〔５−メチルチオ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル〕メタノン 工程１　　実施例２９の工程１に記載したようにして、
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシ−α−オキソベンゼン酢酸の酸クロライド（２．８
６ｇ，１０．２７ミリモル）をテトラヒドロフラン中で
製造する。

【０１１７】工程２　　上記の粗製酸クロライドを、テ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶解しそしてヒドラジンカ
ルボジチオイック酸メチルエステル〔Ａｕｄｒｉｅｔｈ
　Ｌ．Ｆ．，　Ｓｃｏｔｔ　Ｅ．Ｓ．　Ｋｉｐｐｕｒ　
Ｐ．Ｓ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９５４，
１９，７３３〕１．３５ｇ（１１．０５ミリモル，１．
０８当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液で滴
加処理する。

【０１１８】反応混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ　２０
０ｍｌに注加しそしてジエチルエーテル（４×５０ｍｌ
）で抽出する。合したエーテル抽出液を飽和水性ＮａＣ
ｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空濃縮し
て黄色のホーム状物を得る。

【０１１９】工程３　　このホーム状物をトルエン１０
０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物０
．５ｇ（２．６３ミリモル）で処理しそして８０℃で２
０時間加温する。反応混合物を室温に冷却し次に真空濃
縮する。得られた残留物を水と酢酸エチルとの間に分配
しそして層を分離する。有機層を水および飽和水性Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮す
る。クロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２，７０〜２３０
メッシュ，１０％，２０％，４０％酢酸エチル−ヘキサ
ン段階的勾配溶剤，２０×４．５ｃｍ）によって、ジエ
チルエーテル−ヘキサンからの再結晶後、黄色の固体と
して所望の生成物１．７８ｇ（理論値３．７４ｇ，４８
％）を得る。ｍ．ｐ．１６１．５〜１６２．５℃。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５９．３１　　　　Ｈ　　６．６４　　　
　Ｎ　　７．６８　　　　実測値：Ｃ　　５９．１３　
　　　Ｈ　　６．６２　　　　Ｎ　　７．５１

【０１２
０】実施例３１ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕〔５（４Ｈ）−チオキソ−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル〕メタノン ナトリウムチオメトキシド（０．４５ｇ，６．４２ミリ
モル，２．１７当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）中の〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕〔５−（メチルチ
オ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕メタノ
ン１．０８ｇ（２．９６ミリモル）の室温の溶液に加え
る。反応混合物は僅かに加温されそしてより暗色に変化
する。 反応混合物を室温で２４時間撹拌しそして２４時間５０
℃で加温する。反応混合物を氷および水性０．５Ｎ　Ｎ
ａＯＨ（１００ｍｌ）に注加しそしてｔ−ブチルメチル
エーテル（２×３０ｍｌ）で抽出する。水性層を水性１
２Ｎ　ＨＣｌで酸性にして黄色の固体を得る。トルエン
から再結晶して黄色の固体として所望の生成物０．８４
ｇ（理論値１．０４ｇ，８１％）を得る。ｍ．ｐ．１９
４〜２０１℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５８．２６　　　　Ｈ　　６．３３　　　
　Ｎ　　７．９９　　　　実測値：Ｃ　　５８．４８　
　　　Ｈ　　６．３８　　　　Ｎ　　７．８６

【０１２
１】実施例３２ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔２−
〔５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル〕エチル〕フェノール 水酸化カリウム（０．２２ｇ，３．３ｍＭ）を、メタノ
ール（３６ｍｌ）中の３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸ヒドラジ
ド（１．０ｇ，３．４ｍＭ）および二硫化炭素（０．２
２ｍｌ，７．２ｍＭ）の０℃の溶液に加える。反応混合
物を０℃で２時間それから室温で４時間撹拌する。ヨー
ドメタン（０．２１ｍｌ，３．４ｍＭ）を加えそして撹
拌を一夜つづける。反応混合物をエーテルでうすめそし
て水で２回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で１回それか
ら食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し次に蒸発して粗製の中間体１．２ｇを得、これ
をトルエン（２０ｍｌ）に溶解する。ｐ−トルエンスル
ホン酸（０．７２ｇ，３．８ｍＭ）をこの溶液に加えそ
して反応混合物を１．５時間加熱還流する。反応溶液を
冷却しそして濾過する。この濾液をエーテルでうすめそ
して水で２回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で１回次に
食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発して粗製生成物を得、これを、溶離剤
として１：９それから２：８の酢酸エチル：ヘキサンを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、
白色の固体として２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−〔２−〔５−（メチルチオ）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕エチル〕フェノール０．２
９ｇ（２５％）を得る。ｍ．ｐ．１３５〜１３９℃。

【０１２２】実施例３３ ５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，３，４−チ
アジアゾール−２（３Ｈ）−チオン ナトリウムチオメトキシド（０．１０ｇ，１．３５ｍＭ
）を、ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）中の２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔２−〔５−
（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル〕エチル〕フェノール（０．１０ｇ，０．２７ｍＭ）
の溶液に加える。反応溶液を８０℃で４時間加熱し、そ
れから酢酸エチルでうすめ次に１Ｎ塩酸で１回、水で３
回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し次に蒸発して白色の固体０．１０ｇを得
、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して無色の結
晶として５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，３
，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン０．０８ｇ
（８４％）を得る。ｍ．ｐ．２１３．０〜２１４．０℃
。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　６１．６７　　　　Ｈ　　７．４８　　　　
Ｎ　　７．９９　　　　実測値：Ｃ　　６１．７７　　
　　Ｈ　　７．４０　　　　Ｎ　　８．０３

【０１２３
】実施例３４ ５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，３，４−チ
アジアゾール−２（３Ｈ）−オン ８０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．１０ｇ，０．４８ｍ
Ｍ）の２つの等しい量を、３０分の間隔で、塩化メチレ
ン（４ｍｌ）中の２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−〔２−〔５−（メチルチオ）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕エチル〕フェノール（０．
８６ｇ，０．２４ｍＭ）の０℃の溶液に加える。反応混
合物を徐々に室温に加温しそして８０％ｍ−クロロ過安
息香酸の他の部分（０．０５ｇ，０．２４ｍＭ）を加え
る。反応溶液を５時間撹拌し、それから酢酸エチルでう
すめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で５回、水で１
回次に食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し次に蒸発して褐色の油０．１３ｇを得、こ
れをジオキサン（２ｍｌ）に溶解する。水（０．７ｍｌ
）でうすめ５０％水酸化ナトリウム（０．１６ｇ，２．
０ｍＭ）の水溶液を加えそして撹拌を室温で６時間つづ
ける。暗赤色の反応溶液を酢酸エチルでうすめそして１
Ｎ塩酸で１回、水で２回および食塩水で１回洗浄する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して褐色
の固体を得、これを溶離剤として２：８の酢酸エチル：
ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理し次いで酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて淡
黄の結晶として５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−
１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン０．０
３ｇ（３７％）を得る。ｍ．ｐ．１４９．５〜１５１．
０℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｓに対する分析値： 　　　　計算値：Ｃ　　６４．６４　　　　Ｈ　　７．
８４　　　　Ｎ　　８．３８　　　　実測値：Ｃ　　６
４．５４　　　　Ｈ　　７．７９　　　　Ｎ　　８．０
０

【０１２４】実施例３５ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔５
−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル〕チオ〕フェノール ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−
２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（３．０ｇ，１０．
５ミリモル）、５−メチルチオ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−チオール（２．０ｇ，１２．２ミリモル）
および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７−エン（１．８ｍｌ，１２．０ミリモル）の溶液
を、５５〜７０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を冷
却そしてエーテルでうすめ、それから水で４回そして食
塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し次に蒸発して固体残留物を得、これを酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化させて分析的に純粋な明るい褐色の
板状物２．４ｇ（６３％）を得る。ｍ．ｐ．１４４．０
〜１４５．０℃。 母液を、溶離剤として１：９それから２：８の酢酸エチ
ル：ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理してさらに２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル〕チオ〕フェノール０．７ｇ（
１８％）を得る。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２ＯＳ３に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　５５．４０　　Ｈ　６．５６　　Ｎ　７．６０
　　Ｓ　２６．１０　　　　実測値：Ｃ　５５．６４　
　Ｈ　６．４７　　Ｎ　７．５６　　Ｓ　２５．８０

【
０１２５】実施例３６ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔５
−（メチルスルフィニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル〕チオ〕フェノール 酢酸（２０ｍｌ）中の２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕チオ〕フェノール（０．２
５ｇ，０．６８ミリモル）および過硼酸ナトリウム（０
．１１ｇ，０．７１ミリモル）の溶液を、室温で７時間
撹拌し、それから０℃で一夜貯蔵する。反応混合物をエ
ーテルでうすめそして水で３回それから重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して白色の固体を
得、これを溶離剤として酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶
剤（１：９，２：８，３：７それから１：１）を使用し
て、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔５−（メ
チルスルフィニル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル〕チオ〕フェノール０．１６ｇ（６１％）を得る
。 ｍ．ｐ．１６２．０〜１６３．５℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ３に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５３．０９　　　　Ｈ　　６．２９　　　
　Ｎ　　７．２８　　　　実測値：Ｃ　　５３．４７　
　　　Ｈ　　６．２３　　　　Ｎ　　７．３６

【０１２
６】実施例３７ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル〕シアナミド シアナミド（０．１１ｇ，２．６０ミリモル）を、ｔ−
ブタノール（６．５ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド
（０．２６ｇ，２．２７ミリモル）の懸濁液に加えそし
て室温で３０分撹拌する。２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−〔〔５−（メチルスルフィニル）−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕チオ〕フェノ
ール（０．２５ｇ，０．６５ミリモル）を加えそして撹
拌を５５℃で２時間つづける。反応混合物を酢酸エチル
でうすめそして稀水性塩酸、それから水で３回および食
塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し次に蒸発して油を得、この油をアセトニトリルに溶
解しそして徐々に真空濃縮して黄色結晶として〔５−〔
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル〕シアナミド０．１５ｇ（６４％）を得る。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　５６．３３　　Ｈ　６．１２　　Ｎ　１５．４
５　　Ｓ　１７．６９　　　　実測値：Ｃ　５６．１６
　　Ｈ　６．１２　　Ｎ　１５．５５　　Ｓ　１８．０
４

【０１２７】実施例３８ Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル〕グアニジングアニジン塩酸塩
（０．２４ｇ，２．６０ミリモル）を、ｔ−ブタノール
（６．５ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．２６
ｇ，２．２７ミリモル）の懸濁液に加えそして室温で３
０分撹拌する。

【０１２８】２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−〔〔５−（メチルスルフィニル）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕チオ〕フェノール（０．２
５ｇ，０．６５ミリモル）を加えそして撹拌を５５℃で
４時間、それから７０℃で２．５時間つづける。反応混
合物を酢酸エチルおよび水でうすめる。水性相を１Ｎ塩
酸で中和しそしてすてる。有機相を水で３回次に食塩水
で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
次に蒸発して明るい褐色の油を得、これをアセトニトリ
ルに溶解し次に蒸発して半−固体を得る。この物質をエ
ーテルに懸濁し次に濾過して明るい褐色の結晶としてＮ
−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル〕グアニジン０．１０ｇ（３９％
）を得る。ｍ．ｐ．２４８．０〜２４９．０℃。 Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５ＯＳ２に対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　　５３．８０　　　　Ｈ　　６．６４　　　　
Ｎ　　１８．４５　　　　実測値：Ｃ　　５３．６９　
　　　Ｈ　　６．６０　　　　Ｎ　　１８．８２

【０１
２９】実施例３９ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロキノンＭａ
ｔｔｉ　Ｋａｒｈｕ：Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．　Ｉ；３０３，１９８１の方
法により製造する。

【０１３０】実施例４０ ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルカルボノチオイック酸ヒドラジドトルエン
（５０ｍｌ）中の２，６−ジ−ブチル−１，４−ジヒド
ロキノン（２．０ｇ，９．０ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ，１３．５ミ
リモル）の溶液を、トルエン（４０ｍｌ）中のチオホス
ゲン（１．０ｍｌ，１３．５ミリモル）の０℃の溶液に
加える。 反応混合物を０℃で３０分撹拌し次にヒドラジンモノ水
和物（４．４ｍｌ，９０．０ミリモル）を加える。氷浴
を除去しそして反応混合物を２時間撹拌する。反応混合
物をエーテルでうすめそして水で４回および食塩水で１
回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に
蒸発して褐色の油を得、この油を、溶離剤として２：８
それから４：６の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して明るい褐色の
固体１．９ｇ（７２％）を得る。エーテル／ヘキサンか
らの結晶化によって、３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニルカルボノチオイック
酸ヒドラジドの明るい褐色の結晶の分析用試料を得る。 ｍ．ｐ．１０２〜１０６℃。 Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６０．７８　　Ｈ　８．１６　　Ｎ　９．４５
　　Ｓ　１０．８２　　　　実測値：Ｃ　６０．８０　
　Ｈ　７．９７　　Ｎ　９．３０　　Ｓ　１０．７０

【
０１３１】実施例４１ ５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェノキシ〕−１，３，４−チアジアゾール
−２（３Ｈ）−オン トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（１．２７ｍｌ
，１．４２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルカルボノチオイック酸ヒドラジド
（０．２０ｇ，０．６７ミリモル）の−７８℃の溶液に
滴加する。反応混合物を３０分撹拌し、酢酸エチルでう
すめそして水で３回および食塩水で１回洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次にエーテル／ヘキサ
ンとともに共蒸発して固体を得、これをエーテル／ヘキ
サンから結晶化させて、淡黄色の結晶として５−〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェノキシ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ
）−オン０．１４ｇ（６２％）を得る。ｍ．ｐ．１８４
．５〜１８８．０℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　５９．６０　　Ｈ　６．８８　　Ｎ　８．６９
　　Ｓ　９．９４　　　　実測値：Ｃ　５９．２２　　
Ｈ　６．５５　　Ｎ　８．５６　　Ｓ　９．８７

【０１
３２】実施例４２ ５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェノキシ〕−１，３，４−チアジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン チオホスゲン（５７μｌ，０．７４ミリモル）を、テト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルカルボノ
チオイック酸ヒドラジド（０．２０ｇ，０．６７ミリモ
ル）の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を３０分
撹拌し、酢酸エチルでうすめ次に水で３回および食塩水
で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
次にエーテル／ヘキサンとともに共蒸発して固体を得、
この固体を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して淡黄
色の粉末として、５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕−１，３，４
−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン０．１８ｇ（８
０％）を得る。ｍ．ｐ．１８１〜１８６℃。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　５６．７７　　Ｈ　６．５５　　Ｎ　８．２
８　　Ｓ　１８．９５　　　　実測値：Ｃ　５６．９１
　　Ｈ　６．５６　　Ｎ　７．９８　　Ｓ　１９．０７

【０１３３】実施例４３２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル〕オキシ〕フェノール１Ｎ
水酸化ナトリウムの溶液（２．９５ｍｌ，２．９５ミリ
モル）を、メタノール（３０ｍｌ）中の５−〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ノキシ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−
チオン（１．００ｇ，２．９５ミリモル）およびヨード
メタン（０．７４ｍｌ，１１．８ミリモルの溶液に滴加
する。反応溶液をエーテルでうすめ次に稀水性塩酸で１
回、水で３回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発し次いでヘキサン
から結晶化して黄褐色の結晶として２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕オキシ〕フェ
ノール０．８３ｇ（８０％）を得る。ｍ．ｐ．１３２．
０〜１３４．０℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５７．９２　　　　Ｈ　　６．８６　　　
　Ｎ　　７．９５　　　　実測値：Ｃ　　５８．０１　
　　　Ｈ　　６．４７　　　　Ｎ　　８．０３

【０１３
４】実施例４４ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔５
−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル〕オキシ〕フェノール ８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１．３ｇ，６．０ミリモ
ル）の３つの等しい量を、３０分の間隔で塩化メチレン
（２０ｍｌ）中の２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル〕オキシ〕フェノール（０．７０
ｇ，２．０ミリモル）の−１０℃の溶液に加える。撹拌
を−１０℃で１時間、それから室温で２時間つづける。 反応溶液をエーテルでうすめそして重炭酸ナトリウムの
飽和溶液で３回、水で１回次に食塩水で１回洗浄する。 硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発し次いでエーテル
／ヘキサンから結晶化して淡黄色の結晶として２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔〔５−（メチ
ルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル〕オキシ〕フェノール０．７２ｇ（９４％）を得る。 ｍ．ｐ．１７４．５〜１７５．５℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５３．１０　　　　Ｈ　　６．２９　　　
　Ｎ　　７．２９　　　　実測値：Ｃ　　５３．００　
　　　Ｈ　　６．２６　　　　Ｎ　　７．３１

【０１３
５】実施例４５ エチル〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェノキシ〕−アセテート 新しく蒸留したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の
２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロキノン（５
．０ｇ，２２．５ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（５．
０ｍｌ，４５．０ミリモル）および粉末状の炭酸カリウ
ム（９．３ｇ，６７．５ミリモル）の混合物を、おだや
かな還流下で２６時間はげしく撹拌する。反応混合物を
、水に注加しそして６Ｎ塩酸で酸性にする。水性相をエ
ーテルで２回抽出する。合した有機相を水で２回および
食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に蒸発して油を得、この油を溶離剤として２：
９８、それから５：９５の酢酸エチル：ヘキサンを使用
して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。得
られた重油を結晶化してエチル〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕アセ
テート５．２ｇ（７５％）を得る。エタノール／水から
再結晶して分析的に純粋な試料を得る。ｍ．ｐ．５４．
５〜５６．０℃。 Ｃ１８Ｈ２８Ｏ４に対する分析値： 計算値：Ｃ　　７０．１０　　　　Ｈ　　９．１５実測
値：Ｃ　　６９．９９　　　　Ｈ　　９．０７

【０１３
６】実施例４６ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェノキシ〕酢酸ヒドラジド エタノール（４０ｍｌ）中のエチル〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕
アセテート（２．５ｇ，８．１ミリモル）およびヒドラ
ジンモノ水和物（１．２ｍｌ，２４．３ミリモル）の溶
液を６５〜７５℃で８時間加熱する。反応混合物を冷却
しそして水５００ｍｌに注加する。固体を濾過し次に水
で２回洗浄する。白色の固体を真空中で５０℃で一夜乾
燥して〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェノキシ〕−酢酸ヒドラジド２．１ｇ（
８７％）を得る。ｍ．ｐ．１４１．０〜１４２．５℃。 Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６５．２８　　　　Ｈ　　８．９０　　　　Ｎ
　　９．５２　　　　実測値：Ｃ　　６５．６２　　　
　Ｈ　　８．９９　　　　Ｎ　　９．２３

【０１３７】
実施例４７ ４−〔（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）メトキシ〕−２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）フエノール ジオキサン（５ｍｌ）中の〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕−酢酸ヒ
ドラジド（０．１５ｇ，０．５２ミリモル）の溶液を、
水（１．２ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（０．０４ｇ，０
．５２ミリモル）の溶液に加える。１０分撹拌した後、
臭化シアン（０．０６ｇ，０．５２ミリモル）を加えそ
して撹拌を４時間つづける。反応溶液を酢酸エチルでう
すめそして水で２回および食塩水で１回洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して粗製の残
留物を得、これを溶離剤として３：７の酢酸エチル：塩
化メチレンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して４−〔（５−アミノ−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）メトキシ〕２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フエノール０．１４ｇ（８４％）を
得る。ｍ．ｐ．１７７５．５〜１８０．０℃。 Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６３．９３　　　　Ｈ　　７．８９　　　　Ｎ
　　１３．１５　　　　実測値：Ｃ　　６３．７１　　
　　Ｈ　　７．８１　　　　Ｎ　　１３．１８

【０１３
８】実施例４８ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェノキシ〕メチル〕−１，３，４−オキ
サジアゾール−２（３Ｈ）−オン トルエン中のホスゲンの１２．５％溶液（２．４ｍｌ，
２．７ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）
中の〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェノキシ〕−酢酸ヒドラジド（０．４０ｇ
，１．３６ミリモル）の−７８℃の溶液に滴加する。反
応混合物を３０分撹拌し、酢酸エチルでうすめそして水
で３回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に蒸発して淡黄色の油を得、この
油を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェノキシ〕メチル〕−１，３，４−オキサジアゾール
−２（３Ｈ）−オン０．３４ｇ（７９％）を得る。ｍ．
ｐ．１３８．０〜１４０．０℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　　６３．７３　　　　Ｈ　　７．５５　　　　Ｎ
　　８．７４　　　　実測値：Ｃ　　６３．９９　　　
　Ｈ　　７．４９　　　　Ｎ　　８．６２

【０１３９】
実施例４９ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェノキシ〕メチル〕−１，３，４−オキ
サジアゾール−２（３Ｈ）−チオン チオホスゲン（０．１０ｍｌ，１．３６ミリモル）を、
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ
〕−酢酸ヒドラジド（０．４０ｇ，１．３６ミリモル）
の−７８℃の溶液に滴加する。反応混合物を３０分撹拌
し、酢酸エチルでうすめそして水で３回および食塩水で
１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発して淡黄色の油を得、この油を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化して５〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕メチル〕
−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
０．３６ｇ（７８％）を得る。ｍ．ｐ．１９５．０〜１
９６．５℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓに対する分析値：　　　　計算
値：Ｃ　６０．６８　　Ｈ　７．１９　　Ｎ　８．３２
　　Ｓ　９．５３　　　　実測値：Ｃ　６０．８６　　
Ｈ　７．０５　　Ｎ　７．９６　　Ｓ　９．１４

【０１
４０】実施例５０ 〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェノキシ〕−アセトニトリル 新しく蒸留したテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の２
，６−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロキノン（３．
５ｇ，１５．６ミリモル）、ブロモアセトニトリル（５
．４ｍｌ，７７．８ミリモル）および粉末状炭酸カリウ
ム（６．４ｇ，４６．７ミリモル）の混合物を、おだや
かな還流下で７２時間はげしく撹拌する。さらに、ブロ
モアセトニトリル（４．０ｍｌ，５７．６ｍＭ）を加え
そして撹拌を還流下で２４時間つづける。反応混合物を
冷却しそしてエーテルおよび酢酸エチルでうすめ次に濾
過する。この濾液を水で３回、１Ｎ塩酸で１回、稀水性
水酸化ナトリウムで２回、水で２回および食塩水で１回
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸
発して油を得、この油をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して淡黄色の油として〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕アセ
トニトリル２．０ｇ（５０％）を得る。この生成物の少
量をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留により
精製する。 Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２に対する分析値： 　　　　計算値：Ｃ　　７３．５３　　　　Ｈ　　８．
８７　　　　Ｎ　　５．３６　　　　実測値：Ｃ　　７
３．６６　　　　Ｈ　　８．９４　　　　Ｎ　　５．１
７

【０１４１】実施例５１ ２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェノキシ〕エタンチオアミド硫化水素を、
ピリジン（４．５ｍｌ）中の〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕アセト
ニトリル（１．１６ｇ，４．４４ミリモル）およびトリ
エチルアミン（０．６８ｍｌ，４．８８ミリモル）の溶
液に３０分泡立導入する。反応混合物をエーテルでうす
めそして稀水性塩酸で１回、水で３回および食塩水で１
回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て次に濾過する。アルゴンを有機溶液に泡立導入して残
留硫化水素を除去する。有機相を真空濃縮しそして固体
残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて２−〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェノキシ〕エタンチオアミドの白色結晶１．１ｇ（
８２％）を得る。ｍ．ｐ．１６３．０〜１６４．０℃。 Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２Ｓに対する分析値：　　　　計算値
：Ｃ　６５．０５　　Ｈ　８．５３　　Ｎ　４．７５　
　Ｓ　１０．８５　　　　実測値：Ｃ　６４．９５　　
Ｈ　８．１８　　Ｎ　４．７７　　Ｓ　１１．０８

【０
１４２】実施例５２ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェノキシ〕メチル〕−１，３，４−チア
ジアゾール−２（３Ｈ）−チオン ヒドラジンモノ水和物（０．１８ｍｌ，３．７２ミリモ
ル）を、メタノール（３７ｍｌ）中の２−〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノ
キシ〕−エタンチオアミド（１．１０ｇ，３．７２ミリ
モル）の溶液に加える。１時間撹拌した後、さらにヒド
ラジンモノ水和物（０．１８ｍｌ，３．７３ミリモル）
を加えそして撹拌を１時間つづける。反応混合物をエー
テルでうすめそして水で４回および食塩水で１回洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に蒸発して
淡黄色のホーム状物１．１６ｇを得、これをメタノール
（４０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、二硫化炭素（２
．４ｍｌ，３９．７ミリモル）を加えそして撹拌を一夜
つづける。反応溶液をエーテルでうすめそして水で３回
および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し次に蒸発して固体を得、これをエーテル／
ヘキサン次いでメタノール／水から結晶化させそしてそ
れから溶離剤として２：３：１５のアセトン：塩化メチ
レン：ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理して白色の粉末として５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキ
シ〕メチル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ
）−チオン０．１４ｇ（１０％）を得る。ｍ．ｐ．１９
２〜１９５℃。 Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５７．９２　　　　Ｈ　　６．８６　　　
　Ｎ　　７．９５　　　　実測値：Ｃ　　５８．１２　
　　　Ｈ　　６．９５　　　　Ｎ　　７．８２

【０１４
３】実施例５３ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔（５
−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）メトキシ〕フェノール １Ｎ水酸化ナトリウムの溶液（１．０５ｍｌ，１．０５
ミリモル）を、５分にわたって、メタノール（１０ｍｌ
）中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェノキシ〕メチル〕−１，３，４
−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．３７ｇ，
１．０５ミリモル）およびヨードメタン（０．２６ｍｌ
，４．２０ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を３
０分撹拌し、それからピンク色の沈殿を濾過し次にメタ
ノール／水で洗浄する。第２の得量を集めそして合した
沈殿をメタノール／水から再結晶してピンク色の板状物
として２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
〔（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）メトキシ〕フェノール０．２７ｇ（７１％）を
得る。ｍ．ｐ．１２８．０〜１２９．５℃。 Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２に対する分析値：　　　　計
算値：Ｃ　　５８．９８　　　　Ｈ　　７．１５　　　
　Ｎ　　７．６４　　　　実測値：Ｃ　　５９．０８　
　　　Ｈ　　７．４８　　　　Ｎ　　７．６５

【０１４
４】実施例５４ ５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−カルボン酸、３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニルエステルおよび〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕〔５−（メチルスルホニル）−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル〕−メタノンＮ２雰囲気下
でＣＨ２Ｃｌ２　１６０ｍｌ中の〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−〔
５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル〕メタノン１０．０ｇ（２７．４ミリモル）の０
℃の溶液を、８０〜８５％のｍ−クロロ過安息香酸１８
．０ｇ（８３〜８９ミリモル）で、３０分にわたって少
量づつで処理する。 反応混合物を徐々に２５℃に加温する。反応混合物を全
体で２３時間撹拌しそしてｔ−ブチルメチルエーテルと
水性５％Ｍ　ＮａＨＣＯ３との間に分配する。層を分離
しそして有機層を水性５％Ｍ　ＮａＨＣＯ３（３×）お
よび飽和水性ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し次に真空濃縮して黄色の固体を得る。ｔ−ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶して黄色の固
体として分析的に純粋な５−（メチルスルホニル）−１
，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルエステル１．８２ｇ（１６％）を得る。ｍ．ｐ．１
６４．５〜１６５．５℃。暗黄色の固体として分析的に
純粋な〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕〔５−（メチルスルホニル）−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕メタノン４５
ｇ（４１％）の第２の得量が得られる。ｍ．ｐ．１９７
〜１９９℃。

【０１４５】実施例５５ Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシベンゾイル〕−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル〕グアニジン Ｎ２雰囲気下でｔ−ＢｕＯＨ中のグアニジン塩酸塩０．
４７ｇ（４．９２ミリモル）のスラリーを、１．０Ｍ　
ＫＯｔＢｕ／ｔ−ＢｕＯＨ溶液４．５ｍｌ（４．５ミリ
モル）で処理する。得られた混合物を、〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕〔５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル〕メタノン１．００ｇ（２．５２ミリ
モル）で処理し次に９０℃で２時間加温する。反応混合
物をＨ２Ｏ　７５ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌに注加
する。層を分離しそして水性層を酢酸エチル（２×４０
ｍｌ）で抽出する。合した有機層を飽和水性ＮａＣｌで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮する。ク
ロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２，７０〜２３０メッシ
ュ，酢酸エチル溶離剤３．５×１８ｃｍ）によって固体
を得る。メタノール−水からの再結晶によって、Ｎ−〔
５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンゾイル〕−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル〕グアニジンの分析的に純粋な物質０．３７
ｇ（ｍ．ｐ．２６７〜２６９℃）を第１の得量としてお
よび分析的に純粋な同じ物質０．１３ｇ（ｍ．ｐ．２６
２〜２６４℃）を第２の得量として得る。

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 の化合物。上記式において、Ａは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ、
   Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｍ、Ｓ（Ｏ）
   ｎ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＯ（ＣＨ２）ｍであり
   、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｎ
   Ｈ２、−ＮＨＣ≡Ｎ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ、ＳＣＨ
   ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒは、水
   素または低級アルキルであり、ｎは、０、１または２の
   整数であり、そしてｍは、１または２の整数であるが但
   し、Ａが（ＣＨ２）２でありそしてＹがＯＨである場合
   は、ＸはＯであることはできない。
2. 【請求項２】　　ＡがＣＯである請求項１記載の化合物
   。
3. 【請求項３】　　ＡがＯまたはＳである請求項１記載の
   化合物。
4. 【請求項４】　　ＡがＳ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍである請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ａが（ＣＨ２）ｍである請求項１記載
   の化合物。
6. 【請求項６】　　ＡがＣＯ（ＣＨ２）ｍである請求項１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】　　ＸがＯである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　ＸがＳである請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジメ
   チルエチル）−４−〔〔２−（１，３，４−オキサジア
   ゾール−２−イル）エチル〕チオ〕フェノールである請
   求項４記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　化合物が４−〔〔２−（５−アミノ
    −１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕
    チオ〕−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
    ノールである請求項４記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　化合物が５−〔２−〔〔３，５−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕スルホニル〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾ
    ール−２（３Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　化合物が５−〔２−〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
    〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ
    ）−チオンである請求項５記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔２−（１，３，４−オキサジア
    ゾール−２−イル）エチル〕フェノールである請求項５
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　化合物が４−〔２−（５−アミノ−
    １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕２
    ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールであ
    る請求項５記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　化合物が〔３，５−ビス（１，１−
    ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕〔５−（
    メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
    〕メタノンである請求項２記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　化合物が〔３，５−ビス（１，１−
    ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（４，５
    −ジヒドロ−５−チオキソ−１，３，４−チアジアゾー
    ル−２−イル）メタノンである請求項２記載の化合物。
17. 【請求項１７】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
    オ〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オ
    ンである請求項３記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　化合物が（５−アミノ−１，３，４
    −チアジアゾール−２−イル）〔３，５−ビス（１，１
    −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メタノ
    ンである請求項２記載の化合物。
19. 【請求項１９】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
    オ〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チ
    オンである請求項３記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
    オ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン
    である請求項３記載の化合物。
21. 【請求項２１】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チ
    オ〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオ
    ンである請求項３記載の化合物。
22. 【請求項２２】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔（１，３，４−チアジアゾール
    −２−イル）チオ〕フェノールである請求項３記載の化
    合物。
23. 【請求項２３】　　化合物が５−〔２−〔〔３，５−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕チオ〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−
    ２（３Ｈ）−チオンである請求項４記載の化合物。
24. 【請求項２４】　　化合物が５−〔２−〔〔３，５−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕チオ〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−
    ２（３Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物。
25. 【請求項２５】　　化合物が５−〔２−〔〔３，５−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕スルフィニル〕エチル〕−１，３，４−オキサジア
    ゾール−２（３Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物
    。
26. 【請求項２６】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔２−（１，３，４−チアジア
    ゾール−２−イル）エチル〕チオ〕フェノールである請
    求項４記載の化合物。
27. 【請求項２７】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔２−〔５−（メチルチオ）−
    １，３，４−チアジアゾール−２−イル〕エチル〕フェ
    ノールである請求項５記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　化合物が５−〔２−〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
    〕エチル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）
    −チオンである請求項５記載の化合物。
29. 【請求項２９】　　化合物が５−〔２−〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
    〕エチル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）
    −オンである請求項５記載の化合物。
30. 【請求項３０】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３
    ，４−チアジアゾール−２−イル〕チオ〕フェノールで
    ある請求項３記載の化合物。
31. 【請求項３１】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔５−（メチルスルフィニル）
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕チオ〕フェ
    ノールである請求項３記載の化合物。
32. 【請求項３２】　　化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
    １，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
    チオ〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕シア
    ナミドである請求項３記載の化合物。
33. 【請求項３３】　　化合物がＮ−〔５−〔〔３，５−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕チオ〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕
    グアニジンである請求項３記載の化合物。
34. 【請求項３４】　　化合物が５−〔３，５−ビス（１，
    １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１
    ，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オンである請
    求項１記載の化合物。
35. 【請求項３５】　　化合物が５−〔３，５−ビス（１，
    １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕−
    １，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオンであ
    る請求項１記載の化合物。
36. 【請求項３６】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔５−（メチルチオ）−１，３
    ，４−チアジアゾール−２−イル〕オキシ〕フェノール
    である請求項１記載の化合物。
37. 【請求項３７】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔〔５−（メチルスルホニル）−
    １，３，４−チアジアゾール−２−イル〕オキシ〕フェ
    ノールである請求項１記載の化合物。
38. 【請求項３８】　　化合物が４−〔（５−アミノ−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ〕−２
    ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールであ
    る請求項１記載の化合物。
39. 【請求項３９】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕
    メチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
    −オンである請求項１記載の化合物。
40. 【請求項４０】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕
    メチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）
    −チオンである請求項１記載の化合物。
41. 【請求項４１】　　化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
    ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェノキシ〕
    メチル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−
    チオンである請求項１記載の化合物。
42. 【請求項４２】　　化合物が２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−〔（５−メチルチオ−１，３，４
    −チアジアゾール−２−イル）メトキシ〕フェノールで
    ある請求項１記載の化合物。
43. 【請求項４３】　　化合物が５−（メチルスルホニル）
    −１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、３，
    ５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
    フェニルエステルおよび〔３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕〔５−（メチ
    ルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
    ル〕メタノンである請求項１記載の化合物。
44. 【請求項４４】　　化合物がＮ−〔５−〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゾイ
    ル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕グアニ
    ジンである請求項２記載の化合物。
45. 【請求項４５】　　式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ａは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ
    Ｈ２）ｍ、（ＣＨ２）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯ（ＣＨ２）
    ｍ、ＯまたはＯ（ＣＨ２）ｍであり、Ｘは、ＯまたはＳ
    であり、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ≡Ｎ
    、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ま
    たはＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒは、水素または低級アルキ
    ルであり、ｎは、０、１または２の整数であり、そして
    ｍは、１または２の整数であるが但し、Ａが（ＣＨ２）
    ２でありそしてＹがＯＨである場合は、ＸはＯであるこ
    とはできない〕の化合物の５−リポキシゲナーゼ、シク
    ロオキシゲナーゼまたはこれら両者を阻害する量および
    薬学的に許容し得る担体からなる５−リポキシゲナーゼ
    、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両者の阻害剤とし
    て使用するための薬学的組成物。
46. 【請求項４６】　　化合物が５−〔２−〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
    〕エチル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ
    ）−オンである請求項４５記載の組成物。
47. 【請求項４７】　　単位投与形態の請求項４５記載の組
    成物を投与することからなるヒトの炎症疾患または炎症
    状態を治療する方法。