BE895076R - 1-oxydes et 1, 1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitues - Google Patents

1-oxydes et 1, 1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitues

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BE895076R BE0/209523A BE209523A BE895076R BE 895076 R BE895076 R BE 895076R BE 0/209523 A BE0/209523 A BE 0/209523A BE 209523 A BE209523 A BE 209523A BE 895076 R BE895076 R BE 895076R
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Description


  1-Oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitués. 

  
 <EMI ID=1.1>  orale est médiocre. 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
mide et est actif en administration par voie orale chez l'homme. Toutefois, son intérêt clinique est limité en

  
 <EMI ID=4.1> 

  
récemment été mis en vente comme médicament contre les ulcères. La demi-vie de la cimétidine est relativement brève, de sorte que ce composé doit être administré plusieurs fois par jour en doses de 200 à 300 mg présentées sous forme de comprimés. Il serait donc intéressant de disposer de médicaments contre les ulcères qui aient une activité plus durable et/ou qui soient plus puissants que la cimétidine.

  
La présente invention concerne des antagonistes

  
 <EMI ID=5.1> 

  
efficaces de la sécrétion gastrique acide chez l'homme et les animaux, qui sont utiles pour le traitement de

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où p .représente 1 ou 2; 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis . indépendamment parmi les radicaux alkyle (inférieur), hy- <EMI ID=9.1> 

  
X représente un radical méthylène, un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical Il-Bit avec la restriction que lorsque -r représente 1, X représente un radical méthylène;

  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1> 

  
m et m' représentent chacun indépendamment 0, 1 ou 2;  n et n' représentent chacun indépendamment 2, 3 ou 4;

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène;

  
A et A' représentent chacun indépendamment un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle,

  
 <EMI ID=13.1> 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
et le second substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ils sont unis peuvent représenter un radical. pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-méthylpipéra--

  
 <EMI ID=16.1> 

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement accep-table, hydrate, solvate ou "-oxyde d'un tel composé.

  
La présente invention concerne aussi des procédés

  
 <EMI ID=17.1> 

  
diaires pour la préparation des composés de formule I.

  
La présente invention a pour objet toutes les formes tautomères, isomères géométriques, isomèxes optiques et formes zwitterioniques possibles des composés de formule I,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
tendre de manière générale des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy et alkylthio en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone. De préférence, ces radicaux comptent 1 à 8 atomes de carbone et plus avantageusement

  
 <EMI ID=19.1> 

  
acceptables non toxiques", il convient d'entendre non seulement les sels d' addition d'acides, mais aussi les sels de métaux alcalins et alcaline-terreux. Les compo-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ques comme des sels de potassium, de sodium et de calcium. Il est à envisager que ces sels soient formés par déplace-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sente un -radical hydroxyle:) ou de l'un des atomes d'azote adjacent du cycle de thiadiazole, mais cette hypothèse n'est nullement limitative pour l'invention.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
sentent de préférence indépendamment des radicaux phényle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle éventuellement

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
méthyle-substitués) .

  
Il est préférable que m représente zéro ou 1 et

  
 <EMI ID=25.1> 

  
atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène (et le

  
 <EMI ID=26.1> 

  
où m' représente de préférence zéro ou 1 et n' représente de préférence 2 ou 3, Z' représente de préférence un atome d'oxygène ou de soufre et A' représente de préférence un radical thiazolyle, phényle ou furyle substitué (et spécia-lement thiazolyle guanidino-substitué ou phényle ou furyle

  
 <EMI ID=27.1> 

  
suivant différents procédés, de préférence à partir d'un composé de formule:

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
(inférieur) (spécialement méthoxy). Préparation des composés de départ

  
 <EMI ID=30.1> 

  
thio, phénoxy substitué ou phénylthio substitué (composés des formules IV et V) peuvent être préparés par réaction

  
 <EMI ID=31.1> 

  
thiol, phénol, thiophénol, phénol substitué ou thiophénol substitué convenable conduisant au composé correspondant

  
 <EMI ID=32.1> 

  
phényle ou phényle substitué, comme illustré ci-après: 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Cette réaction est exécutée dans un solvant organique

  
 <EMI ID=34.1> 

  
la réaction peut être exécutée dans un excès de ce réactif servant de solvant. Les composés de départ correspondants de formule II où p représente 1 (composés des formules VII et VIII) peuvent être obtenus de la même façon à partir

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de chlore (composé de formule VI).

  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
Le composé VI est nouveau; mais peut être préparé à partir

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Proced., 1, 255 (1969)] par le même procédé que celui appliqué pour la préparation du composé de formule III

  
 <EMI ID=38.1> 

  
des formules VII et VIII sont nouveaux et n'ont pas encore été décrits dans'la littérature.

  
En variante, les composés de départ des formules IV et VII peuvent être préparés par réaction d'un oxaldiimidate convenablement substitué qui est un ester de

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  
La littérature précise que le noyau de 1,2,5thiadiazole est sensible à l'oxydation, que l'oxydation des thiadiazoles par les peracides s'accompagne habituellement de la destruction du cycle et de la formation

  
de l'ion sulfate et que les essais de préparation du 1,1-dioxyde de 1,2,5-thiadiazole à partir du composé cyclique par oxydation au moyen d'acide peracétique conduisent à la rupture du cycle. La Demanderesse a découvert

  
 <EMI ID=43.1> 

  
dioxyde correspondant est illustrée ci-après. Procédé illustratif n[deg.] 1

  
 <EMI ID=44.1> 

  
millimoles, titre de 85%) dans 60 ml de chloroforme. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, puis on l'agite à

  
la température ambiante pendant encore 1 heure. On extrait le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis on sèche la phase organique sur du sulfate

  
 <EMI ID=45.1>  

  
On ajoute du méthanol au résidu et on filtre le tout pour isoler 1,03 g du produit. Par recristallisation dans le

  
 <EMI ID=46.1> 

  
le chlorure de thionyle. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
Cette réaction est exécutée dans un solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme etc-Bien que la réaction puisse être exécutée sans apport d'une base comme accepteur d'acide, il est préférable d'ajouter environ deux équivalents d'une base pour éliminer le chlorure d'hydrogène que dégage la réaction. Le rendement en composé

  
 <EMI ID=48.1> 

  
appropriées sont notamment des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium, outre

  
 <EMI ID=49.1> 

  
etc. Ce procédé non seulement élimine un stade, mais en outre est plus économique du fait qu'il évite la mise en

  
 <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
suivant ce mode opératoire.

  
Procédé illustratif n[deg.] 2 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
de chlorure de méthylène sous un courant d'azote à un débit tel que la température de réaction se maintient entre 0

  
 <EMI ID=53.1> 

  
ambiante, on lave le mélange de réaction avec deux volumes de 11 ml de chlorure d'hydrogène aqueux 0,055 N. On extrait la phase aqueuse avec deux volumes de 20 ml de chlorure de méthylène, puis on combine les phases organiques et on les sèche avant de les évaporer à siccité sous pression réduite.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
obtenir 3,0 g du composé recherché fondant à 137-139[deg.].

  
 <EMI ID=55.1> 

  
à partir d'un composé de formule II suivant d'autres schémas de réaction en passant par différents nouveaux composés intermédiaires.

  
Schéma de réaction 1
 <EMI ID=56.1> 
 
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 

  
peut évidemment être exécutée en un stade par réaction du composé de formule II avec deux équivalents du composé

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Les réactions sont exécutées dans un solvant organique inerte; le méthanol est un solvant approprié et facile à obtenir. La température de réaction n'est pas critique. La plupart des composés de départ sont fort .réactifs et il est préférable d'exécuter la réaction au-dessous de la température ambiante, par exemple de 0 à 10[deg.]. Avec certains composés moins réactifs, il est favorable d'exécuter la réaction à la température ambiante. Il est parfois désirable d'élever ensuite la température du mélange de

  
 <EMI ID=60.1>  achever la réaction.

  
Schéma de réaction 2

  

 <EMI ID=61.1> 


  
Dans le schéma de réaction 2, M représente un

  
 <EMI ID=62.1> 

  
posés intermédiaires de formule XI sont nouveaux.

Schéma de réaction 3

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
modité et d'économie, la ]Demanderesse préfère utiliser un composé dans la formule duquel X représente le chlore. Les conditions de réaction pour la préparation des compo-

  
 <EMI ID=66.1>  è propos du schéma de .réaction 1. La réaction du composé

  
 <EMI ID=67.1> 

  
n'est pas critique et la réaction peut être effectuée à une température d'environ 0 à 200[deg.]. La réaction est lente à basse température, mais les températures élevées condui-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
mation de sous-produits. La Demanderesse préfère normale-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
cutée par préférence en présence d'une base qui facilite l'avancement de la réaction en agissant comme accepteur d'acide. Des bases appropriées sont,par exemple, l'hydroxyde

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
représente un radical hydroxyle, la réaction peut être exécutée dans un acide minéral concentré,par exemple l'acide chlorhydrique (voir exemple 25). Tous les compo-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule 1. ci-après:

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  
où p représente 1 ou 2;

  
 <EMI ID=74.1> 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
et le second substituant étant choisi parmi les radicaux

  
 <EMI ID=76.1> 

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé. 

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
où p représente 1 ou 2,

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
méthyle, 

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable,

  
 <EMI ID=82.1> 

  

 <EMI ID=83.1> 


  
où p représente 1 ou 2,

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,  <EMI ID=84.1> 

  
rieur) , pyridylméthyle ,

  

 <EMI ID=85.1> 


  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
Suivant une autre forme de réalisation préférée,

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
où p représente 1 ou 2;

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,

  
 <EMI ID=88.1>  un :radical aliényle (inférieur), alfcynyle (inférieur) ou
 <EMI ID=89.1> 
  <EMI ID=90.1> 

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
où p représente 1 ou 2, 

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,

  
 <EMI ID=93.1> 
 <EMI ID=94.1> 
 <EMI ID=95.1> 

  

 <EMI ID=96.1> 
 

  
où p représente 1 ou 2,

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
 <EMI ID=99.1> 

  
hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
Suivant une autre forme de réalisation préférée,

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
où p représente 1 ou 2; 

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,

  
 <EMI ID=102.1> 

  
ou

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur),

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé. 

  
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule 1 ci-après:

  

 <EMI ID=105.1> 


  
où p représente 1 ou 2,

  
 <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
 <EMI ID=108.1> 

  
de même qu'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
Les composés particulièrement préférés faisant l'objet de l'invention sont: <EMI ID=109.1>   <EMI ID=110.1>   <EMI ID=111.1>   <EMI ID=112.1>   <EMI ID=113.1> 

  
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux composés de départ de formule:

  

 <EMI ID=114.1> 


  
 <EMI ID=115.1> 

  
méthoxy. 

  
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet les nouveaux intermédiaires de formule:

  

 <EMI ID=116.1> 


  
où p représente 1 ou 2,

  
 <EMI ID=117.1> 

  
thio (inférieur), phénoxy, phénylthio, phénoxy substitués et phénylthio substitués dont 'le cycle -phényle peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène

  
 <EMI ID=118.1> 

  
sieur) substitué dont le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux  <EMI ID=119.1> 

  
l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter un radical morpholino et que lorsque r représente 1,

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène;

  
 <EMI ID=121.1> 

  
isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), hydroxyle, trifluoromé- <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
et le second substituant étant choisi parmi les atomes

  
 <EMI ID=125.1> 

  
pipérazino ou homopipéridino,

  
de même qu'un sel, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
Suivant une forme de réalisation davantage pxéférée, dans les composés de formule XVI,

  
 <EMI ID=126.1> 
 <EMI ID=127.1> 
 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Z .représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical méthylène;

  
m représente 0 ou 1; 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino,

  
 <EMI ID=130.1> 

  
Suivant une autre forme de réalisation préférée, dans les composés de formule XVI,

  
 <EMI ID=131.1> 

  
=Il représente 0 ou 1;

  
n' représente 2 ou 3; 

  
 <EMI ID=132.1>  deux substituants, le premier substituant étant choisi

  
 <EMI ID=133.1> 

  

 <EMI ID=134.1> 


  
 <EMI ID=135.1> 

  
Suivant une autre forme de -réalisation davantage préférée, dans les composés de formule XVI,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, dans les composés de formule XVI,

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
où Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène;

  
 <EMI ID=139.1>  
 <EMI ID=140.1> 
 2 représente un atome de soufre ou un radical méthylène;

  
 <EMI ID=141.1> 

  
représenter un radical éthylène;

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1> 

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement préférée dans les composés de formule XVI,

  
 <EMI ID=147.1>  
 <EMI ID=148.1> 
 <EMI ID=149.1> 

  
d'hydrogène ou un radical alkyle (inférieur);

  
Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène;

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
les nouveaux intermédiaires de formule:

  

 <EMI ID=153.1> 


  
où p représente 1 ou 2;

  
n représente 2, 3 ou 4;

  
 <EMI ID=154.1>  

  
 <EMI ID=155.1> 

  
le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène et radicaux

  
 <EMI ID=156.1> 

  
r représente 1, 2 ou 3,

  
X représente un radical méthylène, un atome de soufre

  
 <EMI ID=157.1> 

  
Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène;

  
A' représente un radical phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadia-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
tendu que A' peut comprendre'un ou deux substituants, le premier substituant étant -choisi parmi les atomes d'halo-

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
et que le second constituant est choisi parmi les atomes

  
 <EMI ID=161.1> 

  
rieur) ;

  
q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;

  
 <EMI ID=162.1> 

  
de même qu'un sel hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel composé.

  
Suivant une. j'orme de réalisation préférée, dans les composés de formule XVII,  <EMI ID=163.1> 

  
furyle, thiényle ou pyridyle dont chacun peut porter un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi

  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
et le second substituant étant choisi parmi les radicaux

  
 <EMI ID=166.1> 

  
représenter 
 <EMI ID=167.1> 
 Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,

  
 <EMI ID=168.1> 

  
ganique ou inorganique non toxique pharmaceutiquement ac-ceptable. De tels acides sont classiques et sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
nique etc. Les sels sont obtenus suivant les procédés connus. Il est évident pour le spécialiste que certains

  
 <EMI ID=170.1> 

  
de noter également que les sels de ces composés intermédiaires ne se limitent pas aux sels formés avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque ces composés intermédiaires ne sont pas eux-mêmes utilisés comme médicaments.

  
La Demanderesse a découvert que beaucoup des composés de formule 1 préparés suivant l'invention fixent

  
 <EMI ID=171.1> 

  
tallisés. Parfois, il apparaît que les produit s sont des solvates véritables mais dans d'autres cas, les produits peuvent contenir simplement du solvant parasite ou bien peuvent consister en un mélange de solvate avec un peu de solvant parasite. Bien que le solvant puisse être éliminé par séchage à température élevée, cette opération modifie souvent un produit bien cristallisé en un solide gommeux. Du fait que les produits solvatés ont d'habitude des points de ftisioa. bien définis, la pratique courante consiste à sécher les.produits à la température ambiante. Lorsque du solvant subsiste même après un long séchage, la quantité restante est déterminée, par exemple par spec-troscopie de résonance magnétique nucléaire. Les exemples ci-après indiquent la quantité de solvant (suivant le cas) et les analyses et points de fusion sont les analyses

  
et points de fusion des produits solvatés, sauf indication contraire. 

  
A des fins thérapeutiques, les composés pharma-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
malement sous forme de composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif principal ou comme l'un des constituants actifs principaux au moins un tel composé

  
à 1'état de base ou à l'état de sel d'addition d'acide

  
 <EMI ID=173.1> 

  
avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale en suppositoire. De nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Lors de l'utilisation d'un excipient solide,

  
la composition peut être présentée sous forme de comprimés, être introduite dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granules,ou être présentée sous forme de pastilles à sucer ou de tablettes. Lors de l'utilisation d'un excipient liquide, la composition peut être présentée sous forme de sirop, d'émulsion, de capsule de gélatine molle, de solution stérile à injecter ou de suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées suivant les procédés habituels convenant aux fins envisagées.

  
De préférence, chaque dose unitaire contient environ 0,5 à 150 mg et plus avantageusement environ 2

  
à 50 mg de constituant actif. Le constituant actif est administré par préférence en doses égales deux à quatre fois par jour. La dose quotidienne totale est de prêté-renée d'environ 1 à 600 mg et plus avantageusement d'environ

  
 <EMI ID=174.1> 

  
(1977). L'un des modèles animaux normalisés pour la détermination de la capacité d'un antagoniste des récepteurs

  
 <EMI ID=175.1> 

  
celui effectué sur le rat après ligature du pylore. Le

  
 <EMI ID=176.1> 

  
apxès ligature du pylore pour de nombreux composés de l'invention.

  
Détermination de l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique après 2 heures chez le rat a&#65533;rès ligature du -pylore suivant Shay

  
l'épreuve avec ligature du pylore chez le rat a

  
 <EMI ID=177.1> 

  
(1945) pour l'étude des ulcères gastrique? perforants, mais après sa publication ce procédé a été également appliqué comme moyen d'étude de la sécrétion gastrique chez

  
 <EMI ID=178.1> 

  
Brodie, D. A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Une variante de ce mode opératoire est appliquée pour l'évaluation de la capacité des composés de l'invention à inhiber la sécrétion gastrique.

  
On. choisit des rats mâles de souche Long Evans d'un poids de 260 à 300 g. On introduit les animaux dans des cages individuelles et on les fait jeûner pendant 24 heures,mais en leur donnant de l'eau à volonté. Sous anesthésie à l'éther, on dégage l'estomac par une incision médiane et on pose autour du pylore une ligature en fil

  
de coton. Après fermeture de la plaie, on arrête l'administration de l'éther et on administre le composé à examiner

  
 <EMI ID=179.1> 

  
cutanée dans un volume de 1 ml/kg. On solubilise tous les composés au moyen de 1 équivalent d'acide chlorhydrique et on les amène au volume convenable avec de l'eau.

  
On ramène alors les animaux dans leur cage dont on a retiré les bouteilles contenant de l'eau et on sacrifie les animaux 2 heures plus tard par administration d'éther.

  
On prélève l'estomac et on recueille la sécrétion gastrique accumulée pendant 2 heures dans un tube à essai gradué pour apprécier le volume. On mesure l'acidité titrable

  
 <EMI ID=180.1> 

  
l'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et un pH-.mètre électrométrique (de marque Radiometer). On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents en mesurant le volume en millilitres 

  
par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre. On calcule en pour-cent l'inhibition de la production d'acide à l'aide de la formule suivante

  

 <EMI ID=181.1> 


  
On utilise au moins cinq rats pour chaque dose et on choisit au moins trois doses pour déterminer une courbe de réponse en fonction de la dose. Initialement, on exécute l'épreuve

  
 <EMI ID=182.1>  de l'excipient témoin. L'expérience ayant toutefois révélé que l'épreuve est quelque peu plus sensible lorsque l'administration est effectuée par injection sous cutanée, on exécute toutes les épreuves suivantes par injection souscutanée. Le mode d'administration de chaque composé est précisé au tableau I.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
Effet des composés de l'invention sur la production d'acide

  
gastrigue en 2 heures chez le rat après ligature du

  
pylore
 <EMI ID=184.1> 
  <EMI ID=185.1> 

  

 <EMI ID=186.1> 


  
les valeurs entre parenthèses sont les limites de fiabilité à 95%.

  
Certains des composés de l'invention ont également révélé à l'expérience de l'activité lors de l'épreuve sur oreillette droite isolée de cobaye,lors de l'épreuve de la fistule gastrique chez le chien (voie intraveineuse)

  
 <EMI ID=187.1>  

  
L'épreuve suivant Heidenhain chez le chien est effectuée de la manière générale décrite par Grossman et Konturek,

  
 <EMI ID=188.1> 

  
de diatomées. Le produit .vendu sous le nom de Skellysolve B par la Société Skelly Oil Company est une Traction d'éther de pétrole bouillant à 60-68[deg.] et consistant essentiellement en n-hexane.

  
Par "chromatographie éclair", dont il est question dans certains exemples, il convient d'entendre une techni-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés centigrade.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
[préparé suivant le procédé décrit dans J. Org. Chem., 40,
2743 (1975)]. Après 30 minutes d'agitation, on obtient une solution méthanolique du composé recherché. La chro- <EMI ID=191.1> 

  
méthanolique du produit obtenu au stade A. Après 20 minutes d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu huileux sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions con-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
une huile.

  
On exécute une purification supplémentaire en combinant le produit ci-dessus avec celui obtenu au cours d'une seconde expérience analogue, puis on dépose le mélange sur du.gel de silice .qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et

  
de méthanol. On combine les fractions convenables avec

  
du méthanol et on les évapore sous pression réduite poux obtenir le composé recherché (2,93 g) qui est un solide friable ayant un point de fusion de 82-103[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
méthanol.

  

 <EMI ID=194.1> 


  
 <EMI ID=195.1>  On ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solu-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
dre dans la solution pendant 6 minutes 'et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 30 minutes.

  
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite

  
et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions

  
 <EMI ID=197.1> 

  
une purification supplémentaire de ce produit sur une colonne chromatographique, on obtient un échantillon analytique du composé recherché, qui est un solide amorphe ayant , un point de fusion de 98-110[deg.]. Le spectre de résonance

  
 <EMI ID=198.1> 

  
(t, 2H); 2,15 (s, 3H).

  

 <EMI ID=199.1> 


  
 <EMI ID=200.1> 

  
On ajoute rapidement une solution de 2-[(2-guani- <EMI ID=201.1> 

  
thio&#65533;éthylamine (2,73 g, 11,2 millimoles) suivant le procédé du stade A de l'exemple 1]. Après 30 minutes d'agi-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 45 g de gel de silice qu'on chromatographie avec 1 litre d'un mélange (4:1) de chlorure de méthylène et de méthano&#65533;. On combine les fractions convenables et les évapore, puis on dépose le résidu (5,82 g) sur 80 g d'oxyde d'aluminium qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol. On combine les tractions convenables, Qn les filtre sur de la Celite et

  
on les évapore sous vide poussé pour obtenir le composé recherché (2,5 g) qui est un solide amorphe contenant environ 2/3 moles d'acétate d'éthyle comme l'indique la

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
 <EMI ID=205.1>   <EMI ID=206.1> 

  
Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on fait réagir le peracide en excès avec un supplément de

  
 <EMI ID=207.1> 

  
mélange pendant encore 1 heure.

  
On extrait la solution organique deux fois avec
300 ml d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium, on

  
 <EMI ID=208.1> 

  

 <EMI ID=209.1> 


  
 <EMI ID=210.1>   <EMI ID=211.1> 

  
de sodium dans du méthanol suivant le procédé général de l'exemple 12 (stade B) pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 263-265[deg.] (décomposition).

  

 <EMI ID=212.1> 


  
 <EMI ID=213.1> 

  
produit du stade A. On poursuit l'agitation pendant 10 mi-eûtes, puis on évapore le mélange sous pression réduite.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables recueillies au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol (95:5) dans du méthanol, on les filtre sur

  
 <EMI ID=215.1> 

  
méthanol.

  

 <EMI ID=216.1> 


  
 <EMI ID=217.1> 

  
au stade B,puis on effectue la chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol.

  
On évapore les fractions convenables et on triture le résidu dans de l'éther et de l'acétonitrile pour obtenir

  
un solide incolore qu'on recueille par filtration pour

  
 <EMI ID=218.1> 

  
hydrate ayant un point de fusion de 92,5-96[deg.].

  

 <EMI ID=219.1> 
 

  

 <EMI ID=220.1> 


  
EXEMPLE 7 - <EMI ID=221.1> 

  
on ajoute de l'éthylamine (4,0 ml) et on poursuit l'agitation à environ 5[deg.] pendant 20 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression séduite et on dépose

  
 <EMI ID=222.1> 

  
avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène

  
et de méthanol. On combine les fractions convenables,

  
on les évapore et on triture le résidu gélatineux dans 

  
de 1\éther, puis on le recueille par filtration pour obtenir le produit recherché qui est un solide incolore (2,81 g). Par deux recristallisations dans le méthanol avec séchage sur pentoxyde de phosphore à la température ambiante pendant 17 heures, on obtient le composé recherché ayant un

  
 <EMI ID=223.1> 

  
révèle la présence d'environ 0,8 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=224.1> 


  
 <EMI ID=225.1>   <EMI ID=226.1> 

  
11,2 millimoles) dans 200 ml de méthanol. Après 15 minutes d'agitation à 1-2[deg.], on ajoute en une Sois une solution de

  
 <EMI ID=227.1> 

  
on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen

  
 <EMI ID=228.1> 

  
fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 4,0 g du produit

  
 <EMI ID=229.1> 

  
suif oxyde hexadeutéré révèle qu'il est solvaté par 1 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=230.1> 


  
 <EMI ID=231.1>   <EMI ID=232.1> 

  
bain d'eau et de glace et on agite le mélange tandis

  
qu'on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 1 heure d'agitation, on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 4 1/2 jours.

  
On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux

  
 <EMI ID=233.1> 

  
On sèche le mélange des phases organiques, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile (rendement quantitatif). Par distillation sous vide, on obtient le composé recherché bouil-

  
 <EMI ID=234.1> 

  

 <EMI ID=235.1> 


  
 <EMI ID=236.1> 

  
moles) (préparé au stade A] dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré glacé à une solution agitée et refroidie

  
 <EMI ID=237.1> 

  
température ambiante pendant 7 heures pour laisser la réaction s'achever. On refroidit le mélange de réaction au bain d'eau et de glace, on le dilue avec 200 ml d'eau, on l'alcalinise fortement au moyen d'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=238.1>  méthylène. On sèche le mélange des phases organiques, on le filtre et on l'évaporé sous pression réduite poux obtenir le produit qui est une huile épaisse (46,4 g). En distillant l'huile rapidement sous vide, on obtient le composé

  
 <EMI ID=239.1> 

  

 <EMI ID=240.1> 


  
 <EMI ID=241.1> 

  
diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,0 g, 11,2 millimoles) dans
200 ml de méthanol sec. Après 15,minutes d'agitation à

  
 <EMI ID=242.1> 

  
pendant 16 minutes. On' évapore le mélange de réaction sous pression réduite, puis on dépose le résidu huileux sur 100 g de gel de silice qu'on chromatographie en entretenant un gradient au moyen d'acétonitiile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les chromatographie à nouveau sur 100 g de gel de silice en entretenant un gradient au moyen de chlorure de méthylène et

  
de méthanol. On dissout les fractions convenables dans du chlorure de méthylène et on extrait la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1%. On amène la phase

  
 <EMI ID=243.1> 

  
puis on extrait l'huile séparée à trois reprises au chlorare de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on

  
le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir  <EMI ID=244.1> 

  

 <EMI ID=245.1> 


  
 <EMI ID=246.1> 

  
On agite pendant 2 heures et 30 minutes à environ 5[deg.]/ puis à la température ambiante jusqu'au lendemain un

  
 <EMI ID=247.1> 

  
(11,2 g, 0,1 mole) [préparé suivant le procédé décrit dans J..Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)], du chlorhydrate

  
 <EMI ID=248.1> 

  
pendant 10 minutes au bain de vapeur, on la dilue avec
12 ml d'eau et on l'alcalinise au carbonate de sodium.

  
 <EMI ID=249.1> 

  
la phase organique qu'on filtre et qu'on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché bouillant à 88-

  
 <EMI ID=250.1>   <EMI ID=251.1> 

  
au bain de glace et de sel et on agite le mélange pendant 15 minutes et on le laisse reposer au frais à 0[deg.] jusqu'au lendemain. Après 17 heures, on alcalinise fox-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
droxyde de potassium, puis on l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits organiques, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (4,16 g) bouillant

  
 <EMI ID=253.1> 

  
thiadiazole

  
La réaction d'une suspension méthanolique de

  
 <EMI ID=254.1> 

  
thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine donnent le composé recherché.

  
EXEMPLE 11 - <EMI ID=255.1> 

  
27,0 millimoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène et on 7 ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de

  
 <EMI ID=256.1>   <EMI ID=257.1> 

  
Après 15 minutes, on verse le mélange dans de l'eau et de la glace et on sépare la couche organique. On ajoute la phase dans le chlorure de méthylène qui contient du

  
 <EMI ID=258.1> 

  
d'éthanol absolu, puis on agite la solution résultante pendant 17 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on mélange le résidu avec 400 ml d'eau, puis on l'alcalinise forte-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
l'extrait cinq fois au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 26,0 g du composé recherché

  
 <EMI ID=260.1> 

  
et on fait barboter un lent courant de chlorure d'hydrogène gazeux dans le mélange qu'on agite à la température ambiante pendant 15 minutes. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux

  
 <EMI ID=261.1> 

  
tation à la température ambiante, on filtre le mélange de réaction sur de la Celite et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (4,97 g) qui cristallise au repos et qu'on utilise sans autre purification au stade C.

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(60 MHz) dans le chloroforme deutéré comprend les résonances

  
 <EMI ID=262.1> 

  
drique concentré qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace, puis on agite le mélange pendant 30 minutes. On

  
 <EMI ID=263.1> 

  
au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des extraits, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite pour

  
 <EMI ID=264.1> 

  
On dissout ce produit dans l'éthanol absolu et on ajoute du chlorure d'hydrogène anhydre à la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite. On dissout

  
 <EMI ID=265.1> 

  
on filtre le tout et on concentre le filtrat pour faire cristalliser le chl orhydrate. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché sous la forme de son dichlorhydrate ayant un point de fusion de 185-190[deg.]
(avec décomposition).

  
 <EMI ID=266.1>   <EMI ID=267.1> 

  
1,2,5'thiadiazole avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.

  
 <EMI ID=268.1> 

  
tion avec de l'acide chlorhydrique 6,ON et on l'évaporé sous pression réduite sans chauffage pour obtenir le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate. Le

  
 <EMI ID=269.1>  

  
3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).

  
 <EMI ID=270.1> 

  
On ajoute une solution de pastilles d'hydroxyde de sodium (2,10 g, 52,5 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à la solution méthanolique du produit du stade A re-

  
 <EMI ID=271.1> 

  
dant 68 heures, on neutralise le mélange de réaction avec 8,75 ml (52,5 millimoles) d'acide chlorhydrique aqueux 6, ON et après 10 minutes d'agitation, on évapore le mélange sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'éthanol à 95% pour obtenir le produit brut qu'on dissout dans du méthanol, après quoi on filtre la solution pour en séparer

  
le chlorure de sodium et on dépose la solution sur 60 g

  
'de gel de silice qu'on chromatographie avec élut:ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de' méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore

  
sous pression réduite pour obtenir 3,19 g de produit.

  
Par recristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient

  
le composé recherché ayant un point de fusion de 109-122[deg.].

  

 <EMI ID=272.1> 


  
 <EMI ID=273.1>   <EMI ID=274.1> 

  
lution à la température ambiante pendant 90 minutes poux obtenir une solution méthanolique du composé recherché.

  
 <EMI ID=275.1> 

  
à la température ambiante, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit qui est une huile jaune

  
 <EMI ID=276.1> 

  
phie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On évapore les fractions convenables, on dissout le résidu dans du méthanol et on dilue la solution à l'éther diéthylique pour obtenir le composé recherché (2,32 g) qui est un solide qu'on sèche sous vide

  
à la température ambiante en présence de pentoxyde de phosphore pendant 3 heures et qui fond alors à 86-92[deg.].

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1>  11,7 millimoles) dans 200 ml de méthanol qu'on a -refroidie

  
 <EMI ID=279.1> 

  
à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose

  
 <EMI ID=280.1> 

  
avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite et on cristallise le 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
ayant un point de fusion de 83-86[deg.] et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthylsuif oxyde hexadeutéré indique la présence d'environ 0,9 mole d'isopropanol.

  

 <EMI ID=282.1> 


  
 <EMI ID=283.1> 

  
un bain d'eau et de glace, puis on fait barboter* pendant  <EMI ID=284.1> 

  
Après 15 minutes d'agitation, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur
110 g de gel de silice qu'on élue avec un gradient acé-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
cial (50:50:0,5). On combine les fractions convenables contenant le premier constituant élué dont le Rf est de

  
 <EMI ID=286.1> 

  
(50:50:1)) et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une mousse ayant un point

  
 <EMI ID=287.1> 

  
2,28 Cs, 3H) et révèle en outre la présence d'environ 0,2 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=288.1> 


  
 <EMI ID=289.1> 

  
On combine les fractions contenant le constituant élue le plus lentement de la chromatographie effectuée au stade A et ayant un Rf de 0,07 [chromatographie en couche

  
 <EMI ID=290.1> 

  
extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle, puis on mélange les extraits organiques, on les sèche et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché gui est une huile.

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire

  
 <EMI ID=291.1> 

  
fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution refroidie. On évapore le mélange de réaction sous 'pression réduite et on dépose le résidu sur
60 g de gel, de silice qu'on chromatographie avec élution

  
 <EMI ID=292.1> 

  
combine ies fractions convenables pour obtenir 2,16 g du composé recherché. har recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 152-153[deg.].

  

 <EMI ID=293.1> 


  
 <EMI ID=294.1>   <EMI ID=295.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solu-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
hydrate, 1,91 g, 1 6,8 millimoles) dans 20 ml de méthanol à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-dimé-

  
 <EMI ID=297.1> 

  
méthylamine pendant 6 minutes dans la solution refroidie et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous

  
 <EMI ID=298.1> 

  
silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables , on les évapore et on cristal-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
tallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 259-260[deg.] (avec décor.position).

  

 <EMI ID=300.1> 


  
 <EMI ID=301.1> 

  
hydrique concentré. On agite le mélange de réaction pendant  <EMI ID=302.1> 

  
chauffage sous pression séduite et on soumet le résidu

  
 <EMI ID=303.1> 

  
On alcalinise la phase aqueuse avec du 'bicarbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On mélange les extraits organiques et on les lave avec de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On dépose le résidu sur 25 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène, et de méthanol. On évapore la fraction convenable et on cristallise le produit dans le méthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion

  
de 92-96[deg.].

  
:EXEMPLE 18 -

  
 <EMI ID=304.1> 

  
1,2,5-thiadiazole

  
On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une so-

  
 <EMI ID=305.1> 

  
froidie à 3[deg.] au bain d'eau et de glace. Après 10 minutes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 20 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 45 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de mé- <EMI ID=306.1> 

  
tient le composé recherché ayant un point de fusion de
191-193[deg.].. 

  
 <EMI ID=307.1>  .Méthanol dans l'acide chlorhydrique concentré, suivant le mode opératoire de l'exemple 25, stade B, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 18.

  
 <EMI ID=308.1> 

  
fait barboter de la diméthylamine anhydre dans la solution pendant 10 minutes tandis qu'on maintient la température

  
 <EMI ID=309.1> 

  
te, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le résidu à nouveau sur 75 g d'alumine avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les

  
 <EMI ID=310.1> 

  

 <EMI ID=311.1> 


  
 <EMI ID=312.1> 

  
hydrate, 4,27 g, 14,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol

  
à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,50 g, 14,0 millimoles) dans 250 ml de méthanol à 10[deg.]. Après 15 minutes à 10[deg.], on refroidit

  
 <EMI ID=313.1> 

  
barboter de la méthylamine anhydre dans la solution pendant
10 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On dépose la frac-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
mineet on la chromatographie à nouveau avec élution à gradient au moyen d'acétate d'éthyle et de méthanol. On combine

  
les fractions convenables et on les évapore poux obtenir

  
une mousse qu'on cristallise dans le méthanol pour recueillir le composé recherché (2,38 g) ayant un point de fusion de
196-198[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=315.1> 
 

  

 <EMI ID=316.1> 


  
 <EMI ID=317.1> 

  
amine dans 15 ml de méthanol. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression séduite et on dépose

  
 <EMI ID=318.1> 

  
avec élut ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. Parmi les.fractions, deux donnent le pro-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
on la filtre à nouveau pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 176-178[deg.].

  

 <EMI ID=320.1> 


  
EXEMPLE 22 - <EMI ID=321.1>  0,99 mole) dans 500 ml de chlorure de méthylène à une sus--

  
 <EMI ID=322.1> 

  
au bain d'eau et de glace). On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures, puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir un semi-solide qu'on triture dans 1 litre d'éther diéthylique et qu'on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et on distille 1 'huile résiduelle poux obtenir le composé recherché (123 g) bouil-

  
 <EMI ID=323.1> 

  
sec jusqu'à ce qu'une réaction exothermique ait lieu,

  
puis on chauffe -le mélange au bain de vapeur pendant 20 minutes. On évapore le mélange de réaction partiellement sous pression réduite pour chasser une partie du solvant, puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on exécute un partage entre de l'éther et de l'eau. On extrait la phase aqueuse à 1 <1> éther puis on mélange les extraits éthérés et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on triture dans le méthylcyclohexane pour obtenir le produit sous la

  
 <EMI ID=324.1> 

  
nol, on obtient le composé recherché ayant un point de  <EMI ID=325.1> 

  

 <EMI ID=326.1> 


  
 <EMI ID=327.1> 

  
On chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes, puis on l'évapore sous pression réduite et on soumet le résidu

  
 <EMI ID=328.1> 

  
extraits éthérés et on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on les sèche. Par filtration et évaporation, on obtient 1,02 g du composé recherché qui est une huile visqueuse-

  
 <EMI ID=329.1>   <EMI ID=330.1> 

  
pore sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on soumet à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène,puis on combine les extraits organiques et on les lave avec de l'eau, on les sèche, on les filtre et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 68,5 g du produit qui est une huile qu'on fait réagir avec de l'acide fumarique (23,6 g) dans du n-propanol pour obtenir le

  
sel (47,0 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu,

  
 <EMI ID=331.1> 

  
marate ayant un point de fusion de 145-1460.

  

 <EMI ID=332.1> 


  
 <EMI ID=333.1> 

  
d'eau au mélange de réaction qu'on filtre sur de la Celite. puis qu'on sèche. On filtre le filtrat et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile qu' on dissout dans de l'éthanol absolu, après quoi on dilue la solution à l'éther diéthyligue et on l'acidifie au chlorure d'hydrogène sec. On recueille le chlorhydrate hygroscopique du composé recherché et on le soumet à un partage entre de l 'hydroxyde de sodium 2,5N et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on

  
la filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé recherché qui est une huile (0,22 g, 0,95 millimole) qu'on mélange avec de

  
 <EMI ID=334.1> 

  
30 ml d'acétonitrile chaud. On évapore le mélange avec de l'éthanol absolu chaud pour obtenir le composé recherché sous la forme de son bis-oxalate ayant un point de fusion de 168-171[deg.].

  

 <EMI ID=335.1> 


  
 <EMI ID=336.1> 

  
dre pendant 8 minutes dans la solution. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 80 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on chromatographie le résidu à nouveau sur 25 g d'alumine avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=337.1> 

  
cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion

  
 <EMI ID=338.1> 

  

 <EMI ID=339.1> 


  
 <EMI ID=340.1> 

  
jure de méthylène. On .refroidit la suspension résultante

  
 <EMI ID=341.1> 

  
10 ml de chlorure de méthylène, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir un résidu semi-solide qu'on triture dans l'éther diéthylique et qu'on filtre, après quoi on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est une huile

  
 <EMI ID=342.1> 

  
6,9 millimoles) [préparé au stade A] et de thioacétamide  <EMI ID=343.1> 

  
sec jusqu'à ce qu'une réaction exothermique vive ait lieu, après quoi on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant
15 minutes. On alcalinise le mélange de réaction avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait à l'éther, on le lave à l'eau et on le sèche. On évapore la phase éthérée sous pression réduite pour obtenir un résidu solide qu'on dissout dans du chlorure de méthylène, après quoi on lave la solution avec de l'eau. On sèche la phase organique, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit (2, 5 g). Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de

  
 <EMI ID=344.1> 

  

 <EMI ID=345.1> 


  
 <EMI ID=346.1> 

  
On ajoute une solution de bxomopyxuvate d'éthyle
(25,0 ml, 0,20 mole) dans 130 ml d'éthanol' absolu à une

  
 <EMI ID=347.1> 

  
(30,7 g, 0,17 mole) [préparé au stade B] dans 180 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 17 heures, puis on l'évaporé sous pression

  
 <EMI ID=348.1> 

  
et de l'eau. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on

  
 <EMI ID=349.1> 

  
duite pour obtenir une huile qu'on dépose sur du gel de silice qu'on chromatographie par élution avec de l'éther diéthylique. Les fractions convenables donnent le composé recherché qui est une huile dont la chromatographie en couche

  
 <EMI ID=350.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans 

  
 <EMI ID=351.1> 

  
[préparé au stade C] dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec en 1 heure à une suspension refroidie d'hydrure de

  
 <EMI ID=352.1> 

  
hydrofuranne sec. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 8 heures, puis on le refroidit et on le décompose au moyen de sulfate de sodium et d'hydroxyde

  
 <EMI ID=353.1> 

  
sèche et on l'évapore sous pression réduit pour obtenir 4,2 g du composé recherché qui est une huile dont la chro-

  
 <EMI ID=354.1> 

  
méthylthiazole [préparé au stade D] avec le chlorure de thionyle,puis par réaction du 2-diméthylaminométhyl-4chlorométhylthiazole résultant avec 1 équivalent molaire de chlorhydrate de cystéamine et 2 équivalents de base, on obtient suivant le mode opératoire général de l'exemple 33,

  
 <EMI ID=355.1>  

  
 <EMI ID=356.1> 

  
thiadiazole

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de

  
 <EMI ID=357.1> 

  
pendant: 6 minutes dans la solution et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression séduite et on dépose le résidu sur 120 g de gel de silice qu'on chromatogxaphie avec élut ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore, puis on chromatographie le rési-

  
 <EMI ID=358.1>  dient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol.

  
 <EMI ID=359.1> 

  
sous vide, on les filtre et on les sèche sous vide poussé pour obtenir le composé recherche ayant un point de fusion

  
 <EMI ID=360.1> 

  
d'environ 1,2 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=361.1> 


  
:EXEMPLE 25 -

  
 <EMI ID=362.1> 

  
limoles) dans 10 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit sous la t'orme d'une mousse friable qu'on cristallise dans le méthanol.

  
-Par deux :recristallisations dans le méthanol, en obtient <EMI ID=363.1>  
 <EMI ID=364.1> 
 EXEMPLE 26 - 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
glace. Après 15 minutes d'agitation à 0[deg.], on ajoute en

  
une fois une solution d'hydrazine anhydre (1,8 g, 56,13 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute du chloroforme au résidu solide; puis on filtre le tout poux obtenir 3,28 g du com-

  
 <EMI ID=366.1>  barboter de la méthylamine anhydre pendant 15 minutes dans

  
 <EMI ID=367.1> 
-réduite et on cristallise le résidu dans du méthanol. Par deux recristallisations dans le méthanol, on obtient le com- <EMI ID=368.1> 

  

 <EMI ID=369.1> 


  
EXEMPLE 28 -

  
 <EMI ID=370.1> 

  
qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. Au terme

  
de l'addition, on agite le mélange jusqu'au lendemain à

  
la température ambiante. Après 20 heures, on ajoute goutte

  
 <EMI ID=371.1> 

  
gement d'hydrogène, après quoi on évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on alcalinise le système avec du carbonate de potassium et on combine les extraits dans le chlorure de méthylène,puis on les sèche et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 21,0 g du produit. Par distillation sous vide,

  
 <EMI ID=372.1> 

  
On agite et on chauffe au .reflux pendant 23 heures,  <EMI ID=373.1> 

  
d'acide bromhydrique sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans l'isopropanol, on filtre la solution sur de la Celite et on cristallise le produit du

  
 <EMI ID=374.1> 

  
et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.

  
 <EMI ID=375.1> 

  
On ajoute peu à peu du chlorhydrate de cystéamine
(3,03 g, 26,7 millimoles) en 10 minutes à une solution

  
 <EMI ID=376.1>  de réaction pendant 16 heures à la température ambiante.

  
On filtre le mélange, on l'évapore et on redissout le résidu

  
 <EMI ID=377.1> 

  
spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme compxend les résonances [pound] suivantes:

  
 <EMI ID=378.1> 

  
amine, suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.

  
 <EMI ID=379.1> 

  
thi o 1 étbylamine

  
On ajoute du chlorhydrate de cystéamine (1,13 g, 0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium
(1,08 g, 0,02 mole) dans 20 ml de méthanol à 0[deg.] en atmosphère d' argon. On agite le mélange pendant 1 heure à 0[deg.] et on ajoute la suspension résultante goutte à goutte en

  
 <EMI ID=380.1> 

  
concentre presque à siccité, puis on le dilue au chlorure de méthylène, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le composé recherché (1,92 g) qui est une huile jaune. Le spectre de résonance magnétique

  
 <EMI ID=381.1> 

  
suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 31 -

  
 <EMI ID=382.1> 

  
1,2,5-thiadiazole (0,77 g, 4,34 millimoles) dans 150 ml

  
de méthanol sec qu'on a refroidie à 0-3[deg.] au bain d'eau et de glace. Au terme de l'addition, on fait barboter de

  
la méthylamine anhydre pendant 10 minutes dans la solution

  
 <EMI ID=383.1> 

  
le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 50 g de gel de silice qu'on chromatographie

  
 <EMI ID=384.1> 

  
tenir 1,0 g de produit. Par recristallisation dans le mé-thanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 60,5-66[deg.].

  
EXEMPLE 32 -

  
 <EMI ID=385.1> 

  
éthylamine (2,64 g, 12,3 millimoles) dans 25 ml de méthanol sec à une solution bien agitée de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy1,2,5-thiadiazole (2,0 g, 12,3 millimoles) dans 75 ml de

  
 <EMI ID=386.1> 

  
et on agite le mélange à la température ambiante pendant

  
1 heure. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 55 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'éther et on décante le tout. On reprend le résidu dans de l'éther frais pour obtenir 1,5 g du composé recherché ayant un point de fusion

  
 <EMI ID=387.1> 

  

 <EMI ID=388.1> 


  
 <EMI ID=389.1>   <EMI ID=390.1> 

  
hexadeutéré révèle la présence d'environ 0,9 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=391.1> 


  
 <EMI ID=392.1> 

  
90 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes., puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie .avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les tractions convenables et <EMI ID=393.1> 

  

 <EMI ID=394.1> 


  
Partie il

  
 <EMI ID=395.1> 

  
filtration. On recristallise le solide dans le méthanol aqueux à 50% pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre cristalline incolore, P.F. 153-154 ' (décanposition) qui est identique au composé préparé dans l'exemple
34.

  

 <EMI ID=396.1> 


  
 <EMI ID=397.1> 

  
éthylamine (2,5 g, 11,7 millimoles) dans 50 ml de méthanol  <EMI ID=398.1> 

  
et de glace- Apres 30 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 200 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen

  
de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3,6 g de produit. Par recristallisation dans un mélange de méthancl et d'éther, on obtient le composé recherché a&#65533;ant un point de fusion de 156-158[deg.].

  

 <EMI ID=399.1> 


  
EXEMPLE 36 -

  
Partie 1

  
 <EMI ID=400.1> 

  
(s'obtenant à partir du dichlorhydrate, 6,08 g, 20,0 millimoles) dans 50 ml de méthanol à une solution bien agitée

  
 <EMI ID=401.1> 

  
boter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction

  
 <EMI ID=402.1>  gel de silice qu'on chromatographie avec élut ion à gradient . au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables dans du méthanol et on éva-

  
 <EMI ID=403.1> 

  
tion) .

  

 <EMI ID=404.1> 


  
Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol

  
 <EMI ID=405.1> 

  
décomposition)- 

  

 <EMI ID=406.1> 


  
 <EMI ID=407.1> 

  
puis on filtre le tout pour obtenir le chlorhydrate ayant un point de fusion de 200-201[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=408.1> 


  
Partie II

  
 <EMI ID=409.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2,75 N d'ammoniac (56,0 ml, 0,154 millimole) dans du métha- <EMI ID=410.1> 

  
le mélange et on le sèche pour obtenir 19,9 g de produit.

  
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.F.
182-184' (décomposition).

  

 <EMI ID=411.1> 


  
 <EMI ID=412.1> 

  
On ajoute du 1 oxyde de 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole (519,4 g, 3,53 moles), [préparé au stade A3, puis 115,8

  
 <EMI ID=413.1> 

  
éthylamine (816,5 g, 3,53 moles) dans 7790 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à 24" pendant 5 heures, puis on ajoute un supplément de 1012 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 17 heures. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave au méthanol froid et qu'on sèche à l'air.Par recristallisation du produit brut, en deux lots, dans un mélange

  
 <EMI ID=414.1> 

  
composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre jaune clair contenant 1 mole d'eau, P.F. 144,5-146[deg.] (décomposition). Ce produit est identique au composé préparé dans l'exemple 36.

  

 <EMI ID=415.1> 


  
 <EMI ID=416.1>  amine (2,4 g, 11,2 millimoles) dans 30 ml de méthanol sec

  
 <EMI ID=417.1> 

  
(1,8 g, 1,83 ml, 16,8 millimoles) et on agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur du gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 4,1 g du produit- Par :recristallisation dans le méthanol aqueux, puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 1520 (avec décomposition) et dont le spectre de résonance magnétique

  
 <EMI ID=418.1> 

  
révèle la présence d'environ 1,0 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=419.1> 


  
 <EMI ID=420.1> 

  
éthylamine (2,51 g, 11,2 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge n[deg.] 867.106] dans 25 ml de méthanol sec à une suspension bien agitée de 1,1-dioxyde de

  
 <EMI ID=421.1> 

  
boter de la méthyl aminé anhydre pendant 10 minutes dans la solution, puis on agite celle-ci à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 2,96 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, puis dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point

  
 <EMI ID=422.1> 

  
deutéré révèle la présence d'environ 0,6 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=423.1> 


  
EXEMPLE 39 -

  
 <EMI ID=424.1> 

  
de glace. Au terme de l'addition, on agite la solution à la température ambiante pendant 90 minutes puis on la

  
 <EMI ID=425.1>  obtenir 3,0 g de produit. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 122-125[deg.].

  

 <EMI ID=426.1> 


  
 <EMI ID=427.1> 

  
la méthylamine anhydre dans la solution pendant 5 minutes, puis on agite la solution pendant 15 minutes. Après repos

  
 <EMI ID=428.1> 

  
le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 75 g de gel de silice qu'on chromatographie

  
 <EMI ID=429.1> 

  
thanol. On combine les fractions convenables pour obtenir le produit cristallin à partir de sa solution sans l'acé-

  
 <EMI ID=430.1> 

  

 <EMI ID=431.1> 


  
 <EMI ID=432.1>   <EMI ID=433.1> 

  
de glace. Apres 15 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes, après quoi on agite la solution pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d' acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 1,68 g de produit. Par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché

  
 <EMI ID=434.1> 

  

 <EMI ID=435.1> 


  
 <EMI ID=436.1> 

  
70 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8[deg.], puis on fait barboter de l'ammoniac anhydre' dans la solution pendant

  
8 minutes, après quoi on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange de réac- <EMI ID=437.1> 

  
dient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 0,66 g de produit. On dissout la mousse résultante dans du 2-propanol et on évapore la solution à siccité pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de
60-65[deg.] et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire

  
 <EMI ID=438.1> 

  

 <EMI ID=439.1> 


  
 <EMI ID=440.1> 

  
(20,0 g). Après encore 2 heures de chauffage au reflux, on évapore le mélange de faction sous pression réduite

  
et on triture le résidu dans 1500 ml d'acétone, après quoi on filtre le tout pour obtenir-103 g de produit. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de'204-206*. 

  

 <EMI ID=441.1> 


  
 <EMI ID=442.1> 

  
qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe le mélange de réaction ensuite au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le décompose par addition de

  
 <EMI ID=443.1> 

  
fusion de 168-170[deg.].

  

 <EMI ID=444.1> 


  
 <EMI ID=445.1>  amine 

  
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (10,6 g,

  
 <EMI ID=446.1> 

  
la chauffe au reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise jusqu'à pH 11 avec

  
 <EMI ID=447.1>   <EMI ID=448.1> 

  

 <EMI ID=449.1> 


  
 <EMI ID=450.1> 

  
de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient

  
ou' au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,3 g de produit. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 225-226[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=451.1> 


  
 <EMI ID=452.1>   <EMI ID=453.1> 

  
barboter l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 8 minutes. Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le -résidu sur 225 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 3,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 85-132*' et dont le spectre de résonance magnéti-

  
 <EMI ID=454.1> 

  

 <EMI ID=455.1> 


  
 <EMI ID=456.1> 

  
mole d'isopropanol.

  

 <EMI ID=457.1> 
 

  
 <EMI ID=458.1> 

  
méthanol, on obtient 1,6 g du composé recherché ayant un point de fusion de 86-89[deg.] (avec décomposition) et dont le

  
 <EMI ID=459.1> 

  
le diméthylsulfoxyde hexadeutéré révèle la présence d'environ 1,25 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=460.1> 


  
 <EMI ID=461.1> 

  
 <EMI ID=462.1> 

  
mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimo-

  
 <EMI ID=463.1> 

  
le mélange avec du Skellysolve B et on le filtre pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 122-
127[deg.].

  

 <EMI ID=464.1> 


  
 <EMI ID=465.1>   <EMI ID=466.1> 

  
ayant un point de fusion de 56-58[deg.] et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (100 MHz) dans le diméthyl-

  
 <EMI ID=467.1> 

  

 <EMI ID=468.1> 


  
 <EMI ID=469.1> 

  
mais en remplaçant la diméthylamine par une quantité équimolaire de pyxxolidine. On évapore le mélange de réaction

  
 <EMI ID=470.1> 

  

 <EMI ID=471.1> 


  
 <EMI ID=472.1> 

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 19,  <EMI ID=473.1> 

  
3,8 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux chaud, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 106-108[deg.]. -

  

 <EMI ID=474.1> 


  
 <EMI ID=475.1> 

  
à trois reprises, puis on le sèche à chaud sous haut vide pendant 3 heures et 30 minutes pour obtenir 1,81 g du composé recherché qui est une mousse quelque peu gomaeuse.

  

 <EMI ID=476.1> 


  
EXEMPLE 52 - <EMI ID=477.1> 

  
convenables de la chromatographie sur colonne pour obtenir 3,9 g de produit. Par deux recristallisations dans l'iso-

  
 <EMI ID=478.1>   <EMI ID=479.1> 

  
l'éthanol absolu et on chauffe le solide résultant sous vide à 60[deg.] pendant 6 heures pour obtenir un produit de fusion.

  
On dissout celui-ci dans l'isopropanol chaud, on recueille

  
 <EMI ID=480.1> 

  

 <EMI ID=481.1> 


  
EXEMPLE 53 - <EMI ID=482.1> 

  
équimolaire d'hydroxylamine. On soumet le produit de réaction brut., qui a déposé le produit recherché sous forme

  
 <EMI ID=483.1> 

  

 <EMI ID=484.1> 


  
 <EMI ID=485.1>  On ajoute goutte à goutte une solution de 2-[(5-

  
 <EMI ID=486.1> 

  
nol. Après 15 minutes d'agitation à 2-5", on ajoute en une fois une solution de dodécylamine (4,l5 g, 22,4 nillimoles) dans 25 ml de méthanol et on poursuit l'agitation

  
 <EMI ID=487.1> 

  
le mélange de réaction et on l'évapore sous pression réduite, puis on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élution à gradient au moyen de chlo-

  
 <EMI ID=488.1> 

  
filtration le produit cristallisé qu'.on sèche pour obtenir 2,13 g du composé recherché ayant un point de fusion de

  
 <EMI ID=489.1> 

  

 <EMI ID=490.1> 


  
 <EMI ID=491.1>   <EMI ID=492.1> 

  

 <EMI ID=493.1> 


  
 <EMI ID=494.1> 

  

 <EMI ID=495.1> 


  
EXEMPLE 57 -

  
 <EMI ID=496.1> 

  
anhydre dans la solution pendant 5 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 60 g de gel de silice qu'on chromatographie avec élut ion à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On. combine les fractions convenables pour obtenir 1,73 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé .;recherché ayant un

  
 <EMI ID=497.1> 

  
pour obtenir 3,10 g du composé :recherché qui est une huile. On dissout celle-ci dans un excès d'acide cil oxhydrique à

  
 <EMI ID=498.1> 

  
l'isopropanol pour obtenir un solide. Par .recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95%, on obtient le composé

  
 <EMI ID=499.1> 

  

 <EMI ID=500.1> 


  
EXEMPLE 59 - <EMI ID=501.1>  200 ml de méthanol qu'on a refroidie à 3[deg.] au bain d'eau

  
 <EMI ID=502.1> 

  
boter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 minutes. On évapore le mélange de -réaction sous pression <EMI ID=503.1> 

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 31, nais en remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire de benzylamine. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le méthanol et traitement avec du charbon actif, on obtient 2,63 g du composé recherché ayant un point de fusion de 203-205,5[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=504.1> 


  
 <EMI ID=505.1>   <EMI ID=506.1> 

  
anhydre pendant 10 minutes dans la solution. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose

  
 <EMI ID=507.1> 

  
avec élution à gradient au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On combine et on évapore les fractions

  
 <EMI ID=508.1> 

  
et on y ajoute 1 équivalent d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. -Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché sous la forme de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 140-

  
 <EMI ID=509.1> 

  

 <EMI ID=510.1> 


  
 <EMI ID=511.1> 

  
d'éthyle (3,0 g, 0,02 mole) et on poursuit le chauffage pendant 90 minutes. On extrait le mélange de réaction deux fois avec 300 ml de carbonate de sodium aqueux froid

  
 <EMI ID=512.1> 

  
le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. :Par évapora-tion, on obtient le produit sous la forme d'une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans

  
 <EMI ID=513.1> 

  
un point de fusion de 81-83[deg.].

  

 <EMI ID=514.1> 


  
 <EMI ID=515.1> 

  
lange de réaction au reflux pendant 30 minutes, puis on

  
le refroidit à la température ambiante et on le décompose, après quoi on le filtre sur de la Celite et on évapore le

  
filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans
80 ml d'acide chlorhydrique 3N et on extrait la solution à l'éther. On ajuste la phase aqueuse à pH 8 et on l'extrait au chlorure de méthylène. On. sèche la phase organique, on la filtre et on l'évaporé sous vide pour obtenir 6,0 g du composé recherché qui est une huile. Le spectre

  
 <EMI ID=516.1> 

  
On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle
(27,&#65533; g, 0,16 mole) à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-

  
 <EMI ID=517.1> 

  
[préparé au stade B] dans 300 ml de chlorure de méthylène qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On chauffe

  
 <EMI ID=518.1> 

  
dit et on l'évapore sous pression réduite poux obtenir

  
12,3 g de produit. par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion

  
de 143-144".

  

 <EMI ID=519.1> 


  
 <EMI ID=520.1> 

  
heures, on évapore le mélange sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde

  
 <EMI ID=521.1> 

  
de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir 0,3 g du composé .recherché qui est une huile. Le spectre de résonance magnétique nu-

  
 <EMI ID=522.1> 

  
thiadiazole

  
On ajoute goutte à goutte en 40 minutes une so-

  
 <EMI ID=523.1>   <EMI ID=524.1> 

  
méthylamine anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression

  
 <EMI ID=525.1> 

  
et de méthanol. On combine les fractions convenables pour obtenir 1,05 g de produit. Par recristallisation, dans le

  
 <EMI ID=526.1> 

  

 <EMI ID=527.1> 


  
 <EMI ID=528.1> 

  
1,2,5-thiadiazole par une'Quantité équimolaire du 1-oxyde correspondant. On combine les fractions convenables de la

  
 <EMI ID=529.1> 

  
du composé recherché ayant un point de fusion de .175-177[deg.].

  

 <EMI ID=530.1> 


  
 <EMI ID=531.1>  On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une so-

  
 <EMI ID=532.1> 

  
à une solution de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole
(2,91 g, 17,9 millimoles) dans 350 ml de méthanol qu'on a refroidie au bain d'eau et de glace. On ajoute au mélange de réaction une solution de pastilles d'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=533.1> 

  
chlorhydrique aqueux 6,ON et apxès 10 minutes, on évapore le mélange sous pression réduite. On triture le résidu solide pendant 2 heures dans 70 ml d'eau à la température ambiante, puis on filtre le tout pour isoler le produit. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le composé

  
 <EMI ID=534.1> 

  

 <EMI ID=535.1> 


  
 <EMI ID=536.1> 

  
 <EMI ID=537.1> 

  
dxique concentré et on chauffe la solution au bain d'huile à 100[deg.]. Après 2 heures, on évapore le mélange sous pies-sion réduite et on alcalinise le résidu avec une solution

  
 <EMI ID=538.1> 

  
aqueuse plusieurs fois à l'acétate de méthyle, puis on sèche la phase organique, on la filtre et on l'évaporé

  
 <EMI ID=539.1> 

  
résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de

  
 <EMI ID=540.1> 

  
de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 7 minutes

  
qu'on agite ensuite à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore le mélange de réaction sous pression

  
 <EMI ID=541.1> 

  
on soumet le résidu à la chromatographie éclair avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol.

  
On combine les fractions convenables qu'on évapore, puis on soumet le résidu à la chromatographie préparative li-

  
 <EMI ID=542.1> 

  
On combine les fractions convenables, on les concentre à petit volume et on filtre la solution pour recueillir le composé recherché ayant un point de fusion de 86-91[deg.] et

  
 <EMI ID=543.1> 

  
d'environ 0,8 mole d'éthanol. 

  

 <EMI ID=544.1> 


  
 <EMI ID=545.1> 

  
dans 200 ml de méthanol qu'on a -refroidie à 2[deg.] au bain d'eau et de glace. Après 1 5 minutes d'agitation, on fait barboter de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 5 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite

  
 <EMI ID=546.1> 

  
tion).

  

 <EMI ID=547.1> 


  
EXEMPLE 67- 

  
 <EMI ID=548.1>   <EMI ID=549.1> 

  
le mélange de réaction sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=550.1> 

  
on la sèche, on la filtre et on l'évapore pour obtenir 1,75 g du composé recherché qui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B.

  
 <EMI ID=551.1> 

  
thiadiazole et de l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 17. stade B, après quoi on effectue la chromatographie également comme indiqué à cet endroit. On mélange les fractions appropriées de la chromatographie éclair et on les évapore pour obtenir 0,5 g de produit sous la forme d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-183[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=552.1> 


  
EXEMPLE 68 -

  
 <EMI ID=553.1>  usée, elle-même préparée à partir de cyanodithioiminocar-

  
 <EMI ID=554.1> 

  
de réaction sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'éthanol absolu pour obtenir le composé re-

  
 <EMI ID=555.1> 

  
diazole et de l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 117, stade B. On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite et on cristallise

  
le résidu dans le méthanol pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 201-203[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=556.1> 


  
EXEMPLE 69 -

  
 <EMI ID=557.1> 

  
(1,62 g, 10 millimoles) à la solution. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 65 heures, puis on l'évaporé sous pression réduite. Au moyen de 100 g

  
 <EMI ID=558.1> 

  
chromatographie éclair avec élution à gradient au moyen d'acétonitrile et de méthanol. On combine les fractions convenables, on les évapore et on soumet le résidu à la

  
 <EMI ID=559.1> 

  
tions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché qui est un solide amorphe

  
 <EMI ID=560.1> 

  
d'environ 0,11 mole d'éthanol.

  

 <EMI ID=561.1> 


  
 <EMI ID=562.1> 

  
le mélange sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'acétone. On recueille le produit et on le triture

  
 <EMI ID=563.1>  

  

 <EMI ID=564.1> 


  
 <EMI ID=565.1> 

  
19 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on dépose le résidu sur 400 g de gel de silice pour le chromatographier avec un mélange (7:3) d'acétone et de chlorure de méthylène. On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir le produit.

  
 <EMI ID=566.1> 

  
le composé recherché ayant un point de fusion de 200-201[deg.].

  

 <EMI ID=567.1> 


  
 <EMI ID=568.1> 

  
(2,05 g, 8,86 millimoles) [préparé à l'exemple 62, stade D] dans 70 ml de méthanol à une solution agitée de 1-oxyde 

  
 <EMI ID=569.1>  dans 170 ml de méthanol qu'on a refroidie à 8[deg.]. On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir 1,76 g de produit. On purifie celui-ci par chromatographie éclair sur 100 g de gel de

  
 <EMI ID=570.1> 

  
On combine les fractions convenables, on les évapore et on cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 131-133[deg.].

  

 <EMI ID=571.1> 


  
 <EMI ID=572.1> 

  
diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,62 g, 10,0 millimoles) dans
50 ml de méthanol. Agrès 90 minutes d'agitation, on &#65533;ait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 30 minutes dans la

  
 <EMI ID=573.1> 

  
On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie préparative liquide sous haute pression en utilisant du gel de silice

  
 <EMI ID=574.1> 

  
et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché gui est un solide amorphe dont le spectre

  
 <EMI ID=575.1> 

  

 <EMI ID=576.1> 


  
EXEMPLE 73 -  <EMI ID=577.1> 

  
7 minuties dans la solution qu'on évapore ensuite sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatogxa-

  
 <EMI ID=578.1> 

  
combine les fractions convenables qu'on évapore pour recueillir 2,5 g du produit qui est une mousse. Par cristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 132-137".

  

 <EMI ID=579.1> 


  
 <EMI ID=580.1>   <EMI ID=581.1> 

  
On dissout du chlorhydrate de eystéamine (5,24 g,
45,9 millimoles) et du chlorhydrate de 2-diméthylamino-4-

  
 <EMI ID=582.1> 

  
on chauffe la solution au bain d'huile à 100[deg.] pendant 96 heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux

  
 <EMI ID=583.1> 

  
on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir le composé recherché qui est une huile qu'on utilise sans autre purification au stade B. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans l'oxyde de deutérium comprend les

  
 <EMI ID=584.1> 

  
fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 8 minutes dans la solution qu'on agite ensuite pendant 30 minutes avant d'évaporer le mélange sous pression réduite. On triture

  
 <EMI ID=585.1> 

  
méthanol, on filtre la solution et on évapore le filtrat pour obtenir le produit. On purifie celui-ci par chroma-

  
 <EMI ID=586.1>  au moyen de chlorure de méthylène et de méthanol. On com-

  
 <EMI ID=587.1> 

  
matographie liquide sous haute pression sur une colonne de gel de silice appelée &#65533;u-porasil. On combine .les fractions convenables et on les évapore sous pression réduite pour obtenir le composé recherché ayant un point de fusion de 116-122[deg.] et dont le spectre de résonance magnétique

  
 <EMI ID=588.1> 

  
révèle la présence d'environ 1/3 mole d'éthanol.

  

 <EMI ID=589.1> 


  
EXEMPLE 75 - <EMI ID=590.1> 

  
de méthanol qu'on a refroidie à 7[deg.]. On :rait barboter de la méthylamine anhydre pendant 7 minutes dans la solution qu'on agite ensuite pendant 30 minutes, après quoi on évapore le mélange sous pression réduite. On cristalli-

  
 <EMI ID=591.1> 

  
nol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 227-229[deg.].

  
 <EMI ID=592.1>   <EMI ID=593.1> 

  
On dissout du chlorhydrate de cystéamine (2,22 g,
19, 5 millimoles) et du chlorhydrate de 2-[ (2-imidazolidi-

  
 <EMI ID=594.1> 

  
la phase aqueuse à l'acétate de méthyle, on sèche l'extrait et'on l'évapore pour obtenir 2,02 g du composé recherché qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.

  
 <EMI ID=595.1> 

  
thio]éthylamine (2,02 g, 7,85 millimoles) [préparée au stade A] dans 85 ml de méthanol à une suspension agitée

  
 <EMI ID=596.1> 

  
7 minutes dans la solution et après 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange.sous pression réduite pour obtenir 3,5 g de produit. On soumet celui-ci à la

  
 <EMI ID=597.1> 

  
sur du gel de silice dit &#65533;u-poxasil. On combine les fractions convenables, on les évapore' et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir le composé recherché  <EMI ID=598.1> 

  

 <EMI ID=599.1> 


  
 <EMI ID=600.1> 

  
thiadiazole

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 3&#65533; mais en remplaçant la méthylamine par une quantité équi- .

  
 <EMI ID=601.1> 

  
brut à la chromatographie sur colonne, on obtient 3,08 g de produit. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché ayant un point de .fusion de

  
 <EMI ID=602.1> 

  

 <EMI ID=603.1> 


  
EXEMPLE 78 -  <EMI ID=604.1> 

  
chaud, on décante les insolubles et on ajoute du chlorure d'hydrogène anhydre à la solution pour obtenir le produit recherché sous la forme de son chlorhydrate. On dissout ce sel dans de l'eau et on alcalinise la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour

  
 <EMI ID=605.1> 

  

 <EMI ID=606.1> 


  
 <EMI ID=607.1> 

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
31 mais en remplaçant la méthylamine par une quantité

  
 <EMI ID=608.1> 

  
gène anhydre- On recueille par filtration le solide cristallin qu'on lave à l'acétone et qu'on sèche pour recueillir 2,9 g du composé recherché sous la fonce de son chlorhy-

  
 <EMI ID=609.1> 

  
sition).

  

 <EMI ID=610.1> 


  
 <EMI ID=611.1>   <EMI ID=612.1> 

  
tes, on fait barboter de la méthylamine anhydre pendant

  
 <EMI ID=613.1> 

  
rature ambiante pendant. 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice
(62-37 vu) au moyen de méthanol et d'acétonitrile. On combine les .fractions convenables et on les évapore pour obtenir 2,2 g de produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile et traitement au moyen de charbon actif,

  
on obtient le composé recherché ayant un point de fusion

  
 <EMI ID=614.1> 

  

 <EMI ID=615.1> 


  
EXEMPLE 81 -

  
Partie I

  
 <EMI ID=616.1> 

  
et de glace. Après 15 minutes, on fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 5 minutes dans la solution qu'on agite ensuite à la température ambiante pendant 17 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie éclair sur  <EMI ID=617.1> 

  
(avec décomposition).

  

 <EMI ID=618.1> 


  
Partie II

  
1-Oxyde de 3-amino-4-[ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl-

  
 <EMI ID=619.1> 

  
diazole (9,16 g, 62,25 millimoles) et de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine (15,46 g, 62,25 millimoles) , [préparée à partir du dichlorhydrate] dans 500 ml de méthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans le méthanol pour obtenir 13,12 g (58%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre

  
 <EMI ID=620.1> 

  
identique au composé préparé dans l'exemple 81. EXEMPLE 82 -

  
 <EMI ID=621.1>  température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le

  
 <EMI ID=622.1> 

  
 <EMI ID=623.1> 

  
On combine les fractions convenables et on les évapore pour obtenir 3,2 g de produit dont le spectre de résonance

  
 <EMI ID=624.1> 

  
hexadeutéré comprend les résonances 6 suivantes: 7,2 (m, 1H);

  
 <EMI ID=625.1> 

  
thiadiazole (1, 56'g, 8, 8 millimoles) dans 200 ml de méthanol

  
 <EMI ID=626.1> 

  
limoles) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction presque à siccité, on ajoute de l'éther au résidu et on filtre

  
 <EMI ID=627.1> 

  
tallisation dans le méthanol, on obtient le composé recherché ayant un point de fusion de 180-182[deg.].

  

 <EMI ID=628.1> 
 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
la solution sous pression séduite et on dissout le résidu dans 200 ml de dioxanne&#65533;puis oh ajoute la solution goutte

  
 <EMI ID=630.1> 

  
 <EMI ID=631.1> 

  
filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans du toluène, on dilue la solution au méthylcyclohexane et on la filtre pour recueillir 20,7 g du com-

  
 <EMI ID=632.1> 

  

 <EMI ID=633.1> 


  
 <EMI ID=634.1> 

  
puis on sèche le filtrat et on l'évapore sous pression réduite. On dépose le résidu sur 2?5 g d'alumine qu'on chromatographie au chlorure de méthylène. On conbine les fractions convenables et on les évapore pour recueillir 5,2 g du composé recherché dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans le deutérochloroforme comprend les résonances 6 suivantes: 7,38 (m, 3H);

  
 <EMI ID=635.1> 

  
solution au reflux pendant 12 heures, après quoi on la laisse reposer à la température ambiante pendant 8 heures. On évapore le mélange de réaction sous pxession réduite

  
 <EMI ID=636.1> 

  
ses au chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques et on les lave avec un peu d'eau et de la saumure saturée, puis on les sèche et on les évapore sous

  
 <EMI ID=637.1> 

  
sous pression réduite. On purifie l'huile brute à deux reprises par chromatographie rapide sur 70 g de gel de silice

  
 <EMI ID=638.1>   <EMI ID=639.1> 

  
On combine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 1,285 g (31,5%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une mousse friable.

  

 <EMI ID=640.1> 


  
EXEMPLE 85 - 

  
 <EMI ID=641.1> 

  
dé décrit dans le brevet belge n[deg.] 843.840] avec du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole et on fait réagir

  
 <EMI ID=642.1> 

  
excès de méthylamine suivant le procédé général de l'exemple 2 pour obtenir le composé recherché.

  
EXEMPLE 86 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 85, mais en remplaçant dans celui-ci la 2-[(5-hydroxy-

  
 <EMI ID=643.1>  respectivement (préparées chacune suivant les procédés généraux décrits dans le brevet belge n[deg.] 779.775) pour obtenir

  
 <EMI ID=644.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 87 -

  
 <EMI ID=645.1> 

  
4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole

  
On fait réagir une supension méthanolique de 1,1-

  
 <EMI ID=646.1> 

  
une quantité équimolaire de 4-C2-guanidino-lH-imidazol-4-yl]butylamine [préparée suivant le brevet belge n" 866.156] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, pour obtenir le composé recherché.

  
EXEMPLE 88 -

  
 <EMI ID=647.1>   <EMI ID=648.1> 

  
le composé recherché identique au produit de l'exemple 1.

  
EXEMPLE 89 -

  
 <EMI ID=649.1> 

  
Par réaction de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-
(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole (préparé dans l'exemple
17, stade A) avec le chlorhydrate de 4-chlorométhyl-5-méthylimidazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 2.

  
EXEMPLE 90 -

  
 <EMI ID=650.1> 

  
parée suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]4.128.658], puis avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 91 -

  
 <EMI ID=651.1> 

  
d'éthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy-4éthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de

  
 <EMI ID=652.1> 

  
obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 7.

  
EXEMPLE 92 -

  
 <EMI ID=653.1>   <EMI ID=654.1> 

  
ple 4, stade A] avec 1 équivalent de méthylamine et réaction du 1-oxyde de 3-méthoxy-4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent de 2-C(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 13.

  
EXEMPLE 93 -

  
 <EMI ID=655.1> 

  
méthyl-2-furyl)méthylthio]propane [préparé suivant le procédé décrit dans le brevet belge n[deg.] 857.388] avec l'hydrazine, puis réaction de la propylamine substituée résultante suivant le procédé général de l'exemple 7, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 94 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
19, mais en y remplaçant la diméthylamine par

  
la thiomorpholine,

  
la pipérazine,

  
la N-acétylpipérazine,

  
la N-méthylpipérazine,

  
l'hexaméthylèneimine et

  
la homopipérazine ,

  
respectivement, pour obtenir

  
 <EMI ID=656.1> 

  
thio]éthylamino) -4-(4-thiomorpholinyl) -1,2,5-thiadiazole,

  
le 1,1-dioxyde de 3-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-

  
 <EMI ID=657.1>   <EMI ID=658.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 95 -

  
On répète le mode 'opératoire général de 1 ' exemple 8, mais en y remplaçant la 2-propynylamire. par une quantité équimolaire

  
de cyclobutylamine,

  
d'aminométhylcyclobutane,

  
d ' éthanolamine,

  
de 2-méthylthioéthylamine,

  
 <EMI ID=659.1> 

  
de 2-fluoroéthylamine,

  
d'éthylènediamine,

  
de 2-méthylaminoéthylamine,

  
de 2-diméthylaminoéthylamine,

  
de 1,1-diméthylhydrazine,

  
de cyanamide,

  
de 3-aminopropionitrile,

  
de guanidine et

  
de méthylguanidine ,

  
respectivement, pour obtenir

  
 <EMI ID=660.1>  n[deg.] 3.950.333] avec le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thia-

  
 <EMI ID=661.1> 

  
zol-2-yl)méthylthio]éthylamino}-l,2,5-thiadiazole résultant avec la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple
20, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 98 - 

  
 <EMI ID=662.1> 

  
[préparé par réaction du chlorure de thionyle sur le 2-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole, lui-même préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. 1),

  
 <EMI ID=663.1> 

  
avec le chlorhydrate de cystéamine et environ 2 équivalents d'une base forte, telle que le méthylate de sodium, puis par réaction de l'amine résultante avec le l,l-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole, on obtient le 1,1-dioxyde

  
 <EMI ID=664.1> 

  
amino}-l,2,5-thiadiazole. Par réaction de ce dernier composé avec la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-

  
 <EMI ID=665.1> 

  
thiadiazole.

  
En répétant le mode opératoire général ci-dessus,

  
 <EMI ID=666.1> 

  
une quantité équimolaire des chlorométhylthiazoles préparés par réaction du chlorure de thionyle sur

  
le 2-amino-4-hydroxyméthylthiazole ,

  
le 2-hydroxyméthyl-4,5-diméthylthiazole ,

  
 <EMI ID=667.1> 

  
le 5-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole ,

  
le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole , 

  
le 4-hydroxyméthylthiazole et

  
 <EMI ID=668.1>   <EMI ID=669.1> 

  
respectivement . 

  
EXEMPLE 96 -

  
 <EMI ID=670.1> 

  
Par réaction et 'une solution méthanolique de 2-[ (2guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine avec du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole suivant le mode opératoire de l'exemple 31 et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-

  
 <EMI ID=671.1> 

  
1,2,5-thiadiazole résultant avec le 3-amino-1,2-propanediol, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 97 -

  
 <EMI ID=672.1>   <EMI ID=673.1> 

  
respectivement.

  
On prépare les composés de départ ci-dessus suivant les procédés décrits dans les documents suivants:

  
 <EMI ID=674.1> 

  
(2) Helv. Chim: Acta, 31, 652 (1948);

  
(3) et (5) Zh. Obshch. Khim., 32, 570 (1962) Ce. A., 58,

  
2525b (1963)];

  
 <EMI ID=675.1> 

  
(1966)];

  
(6) J. Am. Chem. Soc.. 67, 400 (1945);

  
 <EMI ID=676.1> 

  
(1957) ];

  
(8) On fait réagir une solution éthanolique de diméthylamine avec du 2-bromo-4-chlorométhylthiazole, préparé suivant la référence (4) ci-dessus , et on fait réagir le 2-bromo-4-di-

  
 <EMI ID=677.1> 

  
du formaldéhyde suivant le procédé .général décrit dans Acta Chem. Scand., 20, 2649 (1966) pour obtenir le 4-diméthylaminométhyl-2-hydroxyméthylthiazole recherché.

  
EXEMPLE 99 -

  
 <EMI ID=678.1>   <EMI ID=679.1> 

  
méthylthiazole [préparé dans l'exemple 23, stade D] avec le chlorhydrate de 3-mercaptopropylamine [préparé suivant le

  
 <EMI ID=680.1> 

  
vant le mode opératoire général de l'exemple 20, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 100 -

  
 <EMI ID=681.1> 

  
5-thiadiazole résultant avec un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 101 -

  
 <EMI ID=682.1> 

  
de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent

  
 <EMI ID=683.1> 

  
tient le composé recherché identique au produit de l'exemple
20.

  
EXEMPLE 102 -

  
 <EMI ID=684.1>  dans l'exemple 17, stade A] avec le chlorhydrate de 4-chlorométhyl-2-guanidinothiazole et une base forte, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 20.

  
EXEMPLE 103 -

  
 <EMI ID=685.1> 

  
composé recherché.

  
EXEMPLE 104 -

  
 <EMI ID=686.1> 

  
de méthylamine et par réaction du 1,1-dioxyde de 3-méthoxy4-méthylamino-1,2,5-thiadiazole résultant avec 1 équivalent

  
 <EMI ID=687.1> 

  
[préparée dans l'exemple 22, stade E), on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 22.

  
EXEMPLE 105 -

  
 <EMI ID=688.1> 

  
Par réaction de 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-
(2-mercaptoéthyl)-1,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple
17, stade A] avec environ 1 équivalent de 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans l'exemple 23, stade D] dans l'acide chlorhydrique concentré, puis par alcalinisation et poursuite des opérations, on obtient le composé recherché identique au produit de l'exemple 22.

  
EXEMPLE 106 -

  
 <EMI ID=689.1>  Par réaction d'une solution de 1,1-dioxyde de 3-

  
 <EMI ID=690.1> 

  
4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, stade F) avec l'hydroxyde de sodium suivant le mode opératoire de l'exemple 25, stade B, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 107 -

  
 <EMI ID=691.1> 

  
opératoire général de l'exemple 23, stade F] avec l'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 108 -

  
 <EMI ID=692.1> 

  
et la méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 17, stade A] avec environ 1 équivalent de 2-diméthylaminométhyl-4-hydroxyméthylthiazole [préparé dans l'exemple 23, stade D], on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 109 -

  
 <EMI ID=693.1> 

  
1,2,5-thiadiazole

  
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde

  
 <EMI ID=694.1> 

  
4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 4.165.377] et un excès d'ammoniac anhydre suivant le mode opératoire général

  
de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 110 -1,1-Dioxyde de 3-f2-[(3-chloro-2-p.yridyl)méthylthio]éthyl-

  
 <EMI ID=695.1> 

  
[préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.024.260] et de la méthylamine suivant le

  
 <EMI ID=696.1> 

  
posé recherché.

  
EXEMPLE 111 -

  
 <EMI ID=697.1> 

  
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(6-diméthylami-

  
 <EMI ID=698.1> 

  
tient le composé recherché.

  
EXEMPLE 112 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 27 en y remplaçant la 2-[(2-pyridyl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire

  
de 2-[ (3-bromo-2-pyridyl)méthylthio]éthylamine,

  
 <EMI ID=699.1> 

  
respectivement [préparées suivant les procédés généraux décrits dans les brevets belges n[deg.] 779.775, 804.144 et
844.504] , pour obtenir

  
 <EMI ID=700.1>   <EMI ID=701.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 113 -

  
 <EMI ID=702.1> 

  
éthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 114 -

  
 <EMI ID=703.1> 

  
l'exemple 4, stade A] successivement avec une quantité

  
 <EMI ID=704.1> 

  
thiojéthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 115 - <EMI ID=705.1> 

  
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole avec la 2-[(4-

  
 <EMI ID=706.1>   <EMI ID=707.1> 

  
thyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 116 -

  
 <EMI ID=708.1> 

  
au moyen de borane comme décrit dans l'exemple 28, stade A, et enfin réaction avec la cystéamine suivant le mode opératoire de l'exemple 29, stade A, on obtient la 2-[(2-dimé-

  
 <EMI ID=709.1> 

  
Par réaction de l'amine ci-dessus avec une quantité équimolaire de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thia-

  
 <EMI ID=710.1> 

  
thiadiazole résultant avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 117 -

  
 <EMI ID=711.1> 

  
brevet belge n[deg.] 867-106] et un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 118 -

  
 <EMI ID=712.1> 

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4--diméthoxy-1,2,5-thiadiazole successivement

  
 <EMI ID=713.1>  belge n[deg.] 867.1063 et un excès d'ammoniac suivant le mode opératoire général de l'exemple 24, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 119 -

  
 <EMI ID=714.1> 

  
Par réaction d'une solution de !-oxyde de 3,4diméthoxy-1,2,5-thiadiazole [préparé dans 1* exemple 4, stade A] successivement avec une quantité équimolaire de 2-C(5-di-

  
 <EMI ID=715.1> 

  
d'éthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple
13, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 120 -

  
 <EMI ID=716.1> 

  
tient le composé recherché-

  
EXEMPLE 121 -

  
 <EMI ID=717.1> 

  
obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 122 -

  
 <EMI ID=718.1>   <EMI ID=719.1> 

  
amino-5-oxazolyl)éthylthio]éthylamine [préparée suivant le

  
 <EMI ID=720.1> 

  
excès de méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 123 -

  
 <EMI ID=721.1> 

  
méthylamino-1,2,5-thiadiazole

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de

  
 <EMI ID=722.1> 

  
suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[2-[3-isoxa-

  
 <EMI ID=723.1> 

  
respectivement [préparées chacune suivant le procédé général du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.950.353],on obtient

  
 <EMI ID=724.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 125 -

  
 <EMI ID=725.1>   <EMI ID=726.1> 

  
1,2,5-thiadiazole

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de

  
 <EMI ID=727.1> 

  
éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et par réaction du produit résultant avec 1 équivalent

  
 <EMI ID=728.1> 

  
posé recherché.

  
EXEMPLE 126 -

  
 <EMI ID=729.1> 

  
méthylamino-1,2,5-thiadiazole

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole avec 1 équiva-

  
 <EMI ID=730.1> 

  
vant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-[pound]2-[3-isothia-

  
 <EMI ID=731.1> 

  
sultant avec un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 12 7 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
126 en y remplaçant la 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire

  
 <EMI ID=732.1> 

  
respectivement [préparées suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.450.353 et de J. Chem. Soc., 2032 (1963)] ] pour obtenir

  
 <EMI ID=733.1>  respectivement.

  
EXEMPLE 128 -

  
 <EMI ID=734.1> 

  
1,2,5-thiadiazole 

  
Par réaction d'une suspension méthanolique de 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole avec 1 équiva-

  
 <EMI ID=735.1> 

  
zole avec 1 équivalent de 2-[3-isothiazolylméthylthio]éthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 129 -

  
 <EMI ID=736.1> 

  
Par réaction du 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1, 2,5-thiadiazole avec 1 équivalent de 2-[ (2-amino-l,3 ,4-thiadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.950.353] et réaction du 1,1-dioxyde de 3-t2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-

  
 <EMI ID=737.1> 

  
sultant avec la méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 130 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
129 en y remplaçant la 2-[(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire

  
 <EMI ID=738.1> 

  
respectivement [préparées suivant les procédés généraux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.950.353, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964) et J. Org. Chem., 28,
1491 (1963)] pour obtenir

  
 <EMI ID=739.1>   <EMI ID=740.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 131 -

  
 <EMI ID=741.1> 

  
recherché.

  
EXEMPLE 132 -

  
 <EMI ID=742.1> 

  
cédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.950.353] et un excès de méthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 133 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple

  
 <EMI ID=743.1>  respectivement [chacune préparée suivant les procédés généraux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.950.353] pour obtenir

  
 <EMI ID=744.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 134 -

  
 <EMI ID=745.1> 

  
tité équimolaire de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 12, stade A, et une quantité équimolaire de 2-[(5-méthyl-1,2,3-

  
 <EMI ID=746.1> 

  
cherché.

  
EXEMPLE 135 -

  
 <EMI ID=747.1> 

  
Par réaction d'une solution de 1-oxyde de 3,4diméthoxy-l,2,5-thiadiazole [préparé dans l'exemple 4, stade A] avec 1 équivalent de 2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazo-

  
 <EMI ID=748.1> 

  
diazole résultant avec un excès de diméthylamine suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 136 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple

  
 <EMI ID=749.1>  la pyrrolidine,

  
la pipéridine,

  
la morpholine,

  
la thiomorpholine,

  
la pipérazine,

  
la N-acétylpipérazine,

  
la N-méthylpipérazine,

  
l'hexaméthylèneimine et

  
 <EMI ID=750.1> 

  
respectivement,

  
pour obtenir

  
 <EMI ID=751.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 137 -

  
 <EMI ID=752.1>  Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-[(6-diméthylaminométhyl2-pyridyl)méthylthio]éthylamine [préparée dans l'exemple 84, stade C] et un excès d'amnoniac, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 138 -

  
 <EMI ID=753.1> 

  
avec une quantité équimolaire de 2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6679 et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché. EXEMPLE 139 -

  
 <EMI ID=754.1> 

  
on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 140 -

  
 <EMI ID=755.1> 

  
yl)méthylthio]éthylamine et un excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 141 -

  
1,1-Dioxyde de 3-{2-[(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)mé-

  
 <EMI ID=756.1>   <EMI ID=757.1> 

  
diazol-3-yl)méthylthio]éthylamine [préparée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen 6286] et un excès de méthylamine, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 142 - 

  
 <EMI ID=758.1> 

  
Par réaction d'une solution méthanolique de 1,1dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole successivement avec une quantité équimolaire de 2-C(5-guanidino-l,2,4-oxadiazol-3-yl)méthylthio]éthylamine et un excès d'ammoniac, on obtient le composé recherché.

  
EXEMPLE 143 -

  
 <EMI ID=759.1> 

  
Par réaction d'une solution méthanolique de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-l,2,5-thiadiazole successivement avec une

  
 <EMI ID=760.1> 

  
composé recherché.

  
EXEMPLE 144 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple

  
 <EMI ID=761.1> 

  
pylamine par une quantité équimolaire

  
de 3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine,

  
 <EMI ID=762.1> 

  
de 3- ( 3-homopipéridinométhylphénoxy ) propylamine , de 3-(3-morpholinométhylphénoxy)propylaminel et

  
 <EMI ID=763.1> 

  
respectivement, pour obtenir

  
le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-[3-(3-pyrrolidinométhyl-

  
 <EMI ID=764.1> 

  
méthylphénoxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazole, P.F. 186-189[deg.] , le 1,1-dioxyde de 3-méthylamino-4-[3-(3-homopipéridinométhyl-

  
 <EMI ID=765.1>  la forme du chlorhydrate,

  
 <EMI ID=766.1> 

  
respectivement. 

  
On obtient les composés de départ (1) et (2) cidessus par hydrogénation d'un mélange de N-[3-(3-formylphénoxy)propyl]phtalimide et de la morpholine ou N-méthylpipérazine correspondante sur du charbon palladié à 10% catalytique, puis par élimination au moyen d'hydrazine du radical phtalimido protecteur. On prépare les autres composés de départ suivant la demande publiée de brevet anglais n[deg.] 2.023.133. EXEMPLE 145 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exem-

  
 <EMI ID=767.1> 

  
propylamine par une quantité équimolaire

  
de 3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine,

  
 <EMI ID=768.1> 

  
de 3-(3-morpholinométhylphénoxy)propylamine et

  
de 3-[3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy]propylamine, respectivement, -pour obtenir

  
 <EMI ID=769.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 146 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exem-ple 82 en y remplaçant la 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamine par une quantité équimolaire de 3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine,

  
 <EMI ID=770.1> 

  
respectivement pour obtenir

  
le 1,1-dioxyde de 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)-

  
 <EMI ID=771.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 147 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
80, mais en y remplaçant la méthylamine par une quantité équimolaire

  
d'éthylamine,

  
de propylamine,

  
de n-butylamine,

  
d'allylamine,

  
de 2-propynylamine,

  
de cyclopropylamine,

  
d'aminométhylcyclopropane,

  
d'éthanolamine,

  
de 2-méthoxyéthylamine,

  
de 2,2,2-trifluoroéthylamine,

  
de 2-fluoroéthylamine,

  
d'hydroxylamine,

  
de 3-aminopropionitrile, de benzylamine,

  
de 3-méthoxybenzylamine,

  
de 4-méthoxybenzylamine,

  
 <EMI ID=772.1> 

  
de pipéronylamine,

  
de 4-chlorobenzylamine,

  
de 2-aminométhylpyridine,

  
de 3-aminométhylpyridine et

  
de 4-aminométhylpyridine,

  
respectivement pour obtenir

  
le 1,1-dioxyde de 3-éthylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphé-

  
 <EMI ID=773.1>   <EMI ID=774.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 148 -

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple 147, mais en y remplaçant le 1,1-dioxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole par une quantité équimolaire de 1-oxyde

  
 <EMI ID=775.1> 

  
le 1-oxyde de 3-allylamino-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazole,

  
le 1-oxyde de 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-pipéridinométhyl-

  
 <EMI ID=776.1>   <EMI ID=777.1> 

  
le 1-oxyde de 3-(3,4-diméthoxybenzylamino)-4-[3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino]-l,2 ,5-thiadiazole,

  
le 1-oxyde de 3-(3,4-méthylènedioxybenzylamino)-4-[3-(3-pi-

  
 <EMI ID=778.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 149 -

  
 <EMI ID=779.1>  thylphénoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazole

  
On ajoute goutte à goutte en 60 minutes une so-

  
 <EMI ID=780.1> 

  
du dichlorhydrate, 3,21 g; 10,0 millimoles) dans 30 ml de méthanol à une solution partielle de 1-oxyde de 3,4-dimétho-

  
 <EMI ID=781.1> 

  
die. à 5-7[deg.] au bain d'eau et de glace. Après 3 heures à la température ambiante, on ajoute une solution de 3-aminométhylpyridine (1,14 g; 10,5 millimoles) dans 10 ml de méthanol et on agite la solution ensuite pendant 18 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice
(N[deg.] 230 - 400, 63 - 38,un) en utilisant un mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on les triture avec de l'acétonitrile pour obtenir 4,05 g de produit. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé recherché, P.F. 139,5-143[deg.].

  

 <EMI ID=782.1> 


  
EXEMPLE 150 -

  
 <EMI ID=783.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 70 heures une suspension partielle de m-nitrophénol (6,0 g;

  
 <EMI ID=784.1> 

  
37,0 millimoles) et de carbonate de potassium (0,8 g;
58,0 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue le mélange de réaction avec 80 ml d'eau et on le filtre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans le 2-méthoxyéthanol, on obtient 9,15 g du composé recherché, P.F. 149-152[deg.].

  

 <EMI ID=785.1> 
 

  

 <EMI ID=786.1> 


  
 <EMI ID=787.1> 

  
On soumet une suspension de 2-[3-(3-nitrophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)dione (1,0 g; 3,1 millimoles) [préparée au stade A] et de charbon palladié à 10% (0,2 g) dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol à l'hydrogénation dans un appareil de Parr à la teméprature ambiante pendant 45 minutes. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat &#65533; siccité pour recueillir 0,91 g de produit brut.

  
On prépare un échantillon analytique par chro-

  
 <EMI ID=788.1> 

  
et par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché, P.F. 157-162[deg.].

  

 <EMI ID=789.1> 


  
 <EMI ID=790.1> 

  
dione

  
On chauffe au reflux pendant 2 ,25 heures un mélange de 2-[3-(3-aminophénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3(2H)dione brute (13,27 g; 45,0 millimoles) [préparée au stade B] de cyanamide aqueux à 50% (7,9 ml) et d'acide chlorhydrique
12N (3,78 ml; 45,0 millimoles) dans 39,4 ml d'éthanol absolu. On ajoute un supplément de 7,9 ml de cyanamide aqueux à 50% et on poursuit le chauffage pendant 15 heures. On évapore

  
le mélange de réaction sous pression réduite et on soumet

  
le résidu à la chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (N[deg.] 230 - 400, 63 - 38/um) au moyen du système chlorure de méthylène-méthanol. On combine les fractions appropriées, on les évapore et on .triture le résidu dans l'acétonitrile froid pour obtenir 5,85 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'un chlorhydrate, P.F.
185-187[deg.]. 

  

 <EMI ID=791.1> 


  
 <EMI ID=792.1> 

  
thiadiazole

  
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,962 g;

  
19,76 millimoles) à une suspension de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=793.1> 

  
dione (3,7 g; 9,9 millimoles) [préparé au stade C] dans
37 ml d'éthanol à 95% et on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, puis on le chauffe à

  
 <EMI ID=794.1> 

  
pore à siccité et on purifie la gomme résiduelle par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice

  
(N* 230 - 400, 63 - 38/um) au moyen du système chlorure

  
 <EMI ID=795.1> 

  
binaison des fractions appropriées, on chromatographie

  
le produit semi-solide une seconde fois sur 70 g de gel de silice (N[deg.] 230 - 400, 63 - 38 /un) en entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol.

  
On soumet le produit isolé à la cristallisation dans le système méthanol/acétone pour recueillir 0,27 g du composé recherché contenant 1,1 mole de HC1, P.F. 207-209[deg.] (décomposition).

  

 <EMI ID=796.1> 


  
EXEMPLE 151 -

  
 <EMI ID=797.1>  On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution 2,75N d'ammoniac (56,0 ml; 0,154 millimole) dans du méthanol

  
 <EMI ID=798.1> 

  
thiadiazole (24,3 g; 0,15 mole) dans 725 ml de méthanol à
20[deg.]. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à environ

  
 <EMI ID=799.1> 

  
tre le mélange et on le sèche pour obtenir 19,9 g de produit.

  
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol pour obtenir le composé recherché, P.F. 182-184[deg.] (décomposition).

  

 <EMI ID=800.1> 


  
 <EMI ID=801.1> 

  
On ajoute en une fois une solution de 2-[(5-pipéridinométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine (4,0 g; 15,5 millimoles) [préparée suivant le procédé du brevet belge

  
n[deg.] 857.388 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.128.658)] dans 25 ml de méthanol à une suspension agitée de 1-oxyde

  
de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole (2,31 g; 15,7 millimoles) [préparé au stade A] dans 25 ml de méthanol, à la température ambiante. Après 16 heures d'agitation, on évapore la solution sous pression réduite et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 100 g de gel de silice

  
 <EMI ID=802.1> 

  
tonitrile. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 3,71 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95% avec traitement au charbon, on obtient le composé recherché, P.F- 161-163[deg.].

  

 <EMI ID=803.1> 


  
EXEMPLE 152 -

  
 <EMI ID=804.1>   <EMI ID=805.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 16 heures et on évapore à siccité un mélange de 1-oxyde de 3-

  
 <EMI ID=806.1> 

  
(à partir du dichlorhydrate, 4;15 g; 17 millimoles) dans

  
90 ml de méthanol. On dépose le produit sur 100 g de gel de silice et on le chromatographie en entretenant un gradient d'élution acétonitrile-méthanol. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir une gomme. Par séchage rigoureux sous vide poussé, on obtient le composé recherché sous la forme d'un solide amorphe solvaté par environ 0,07 mole d'isopropanol-éther.

  

 <EMI ID=807.1> 


  
EXEMPLE 153 -

  
1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)pro-

  
 <EMI ID=808.1> 

  
On ajoute du N-bromosuccinimide (87,2 g, 0,49 mole) et 1,0 g de peroxyde de benzoyle à de la 2-chloro-6-méthylpyridine (50,0 g, 0,392 mole) dans 393 ml de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange au reflux pendant 22 heures,

  
 <EMI ID=809.1> 

  
on ajoute lentement de la pipéridine (83,5 g, 0,98 mole) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Après avoir séparé le bromhydrate de pipéridine par filtration, on concentre le filtrat à peu près à demi-volume

  
 <EMI ID=810.1> 

  
On alcalinise les extraits acides avec de l'hydroxyde de sodium à 40% et on extrait le produit dans du chlorure de méthylène. On évapore le solvant et on distille le résidu pour ob-

  
 <EMI ID=811.1> 

  
(60 Pa). 

  

 <EMI ID=812.1> 


  
 <EMI ID=813.1> 

  
On ajoute du 3-aminopropanol (12,84 g, 0,171 mole) à une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (7,96 g, 0,166 mole) dans 180 ml de diméthylformamide sec et on chauffe le mélange à 80-83[deg.]. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2-chloro-6-pipéridinométhylpyridine (34,0 g, 0,161 mole) [préparée au stade A] dans 180 ml de diméthylformamide sec et au terme de l'addition, on porte la température à 125-128* pour une durée de 3 heures, puis on laisse reposer le mélange pendant 17 heures à la température ambiante. On sépare par filtration les sels précipités, et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On redissout le résidu dans de l'acétonitrile et on l'extrait

  
' avec du solvant Skelly B. Après élimination du solvant, on purifie l'huile brute par chromatographie rapide sur 270 g

  
 <EMI ID=814.1> 

  
un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,5% de NH40H. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir 21,63 g du composé recherché
(48,4%) se présentant sous la forme d'une huile jaune.

  
 <EMI ID=815.1> 

  
On ajoute du N-[3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl]formamide (19,6 g, 70,7 millimoles) [préparé au stade B] à une solution d'hydroxyde de potassium à 85% en pastilles (18,63 g, 0,332 mole) dans 180 ml de méthanol et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 20 heures.

  
On chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu partiellement en le redissolvant dans environ 180 ml du système
20% méthanol-chlorure de méthylène et en le faisant passer sur une masse de 38 g de gel de silice. On lave la silice avec un supplément de 120 ml d'éluant et on évapore les fil-trats combinés pour obtenir une huile ambrée. On exécute la purification finale par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice (Ne 230 - 400, 63 - 38,un) en entretenant un gradient d'élution méthanol-chlorura de méthylène contenant 0,5% de NH40H. On obtient le composé recherché sous la forme d'une huile avec un rendement de 63%.

  
 <EMI ID=816.1> 

  
propylaminol-1,2,5-thiadiazole

  
On agite à la température ambiante pendant 20 heures et on évapore à siccité un mélange de 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine (3,12 g; 11,9 millimoles)

  
 <EMI ID=817.1> 

  
1,2,5-thiadiazole (1,75 g; 11,9 millimoles) dans 40 ml de méthanol. On soumet le résidu à la chromatographie rapide

  
 <EMI ID=818.1> 

  
et on les évapore à siccité pour obtenir un solide qu'on triture dans l'acétonitrile. Par recristallisation dans l'acétonitrile contenant du méthanol, on obtient 1,24 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 145-147[deg.].

  

 <EMI ID=819.1> 


  
EXEMPLE 154 -

  
 <EMI ID=820.1> 

  
On répète le mode opératoire général de l'exemple
153, mais en remplaçant au stade A la pipéridine par un excès de diméthylamine gazeuse. Après chromatographie rapide, puis recristallisation dans l'acétonitrile contenant du méthanol, on obtient avec un reridement.. de 44% le composé recherché, P.F. 141-1440.

  

 <EMI ID=821.1> 
 

  

 <EMI ID=822.1> 


  
EXEMPLE 155 -

  
 <EMI ID=823.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en 40 minutes une solution de 3-aminométhylpyridine (2,02 g: 18,7 millinoles) dans
80 ml de méthanol à une suspension partielle de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (3,03 g; 18,7 millimoles) dans 150 ml de méthanol, après quoi on ajoute une solution

  
 <EMI ID=824.1> 

  
(4,0 g; 18,7 millimoles) dans 30 ml de méthanol. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures et on en chasse le solvant sous vide. On dépose le

  
 <EMI ID=825.1> 

  
et on le purifie par chromatographie en entetenant un gradient d'élution d'acétonitrile-méthanol. Après combinaison des fractions appropriées, on obtient le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (4,25 g) contenant 1 mole de méthanol.

  

 <EMI ID=826.1> 


  
EXEMPLE 156 -

  
 <EMI ID=827.1> 

  
On ajoute peu à peu de l'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (4,8 g; 0,1 mole) à une solution froide d'alcool furfurylique (9,8 g; 0,1 mole) dans 100 ml de diméthylformamide et au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute en une fois un mélange de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine
(11,6 g; 0,1 mole) et d'hydrure de sodium à 50%/huile minérale
(4,8 g; 0,1 mole) dans environ 60 ml de diméthylformamide. On

  
 <EMI ID=828.1>  vide et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On évapore la phase organique, on redissout le résidu dans l'acétonitrile et on l'extrait au n-pentane. Après élimination de l'acétonitrile, on purifie l'huile brune résultante par chromatographie liquide sous

  
 <EMI ID=829.1> 

  
tions appropriées pour obtenir 4,2 g (30%) du composé recherché.

  
 <EMI ID=830.1> 

  
1,2,5-thiadiazole

  
 <EMI ID=831.1> 

  
2-[(2-furyl)méthyloxy]éthylamine (0,564 g; 4 millimoles) [préparée au stade A] et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l, 2,5-thiadiazole (0,589 g; 4 millimoles). On filtre le mélange de réaction pour recueillir 0,525 g du composé recherché , P. F. 178-179[deg.].

  

 <EMI ID=832.1> 


  
EXEMPLE 157 -

  
 <EMI ID=833.1> 

  
(3,2 g; 22,7 millimoles) [préparée dans l'exemple 156, stade A] et de l'anhydride phtalique (3,4 g; 23 millimoles) dans 50 ml de toluène et on chauffe le mélange pendant 1,5 heure dans un ballon muni d'un piège de Dean et Stark. On concentre le mélange en une huile qu'on purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice, au moyen de chlorure de méthylène comme phase mobile. On combine les fractions appropriées pour recueillir 5,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile jaune clair.

  
 <EMI ID=834.1>  phtalimide

  
On ajoute du chlorure de N,N-diméthylméthylène-

  
 <EMI ID=835.1> 

  
[préparé au stade A] dans 30 ml d'acétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis au reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=836.1> 

  
organique qu'on évapore pour obtenir une gomme jaune. Par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur

  
 <EMI ID=837.1> 

  
On ajoute 0,5 ml d'hydrate d'hydrazine à une solution de N-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyloxy]-

  
 <EMI ID=838.1> 

  
dans 25 ml d'éthanol absolu et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure. On filtre le mélange résultant et on en évapore le solvant pour obtenir environ 2,3 g de gomme. On obtient le composé recherché à l'état de pureté sous la forme d'une huile jaune après chromatographie liquide sous

  
 <EMI ID=839.1> 

  
diazole (0,94 g; 6,36 millimoles) dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante, on en évapore le solvant et on purifie le résidu amorphe par chromatographie liquide sous haute pression préparative

  
 <EMI ID=840.1> 

  
On'combine les fractions appropriées et on les concentre pour recueillir 1,6 g de produit.

  
On dissout le produit (1,4 g; 4,47 millimoles) .dans 20 ml de méthanol chaud et on y ajoute de l'acide oxalique dihydraté (0,56 g; 4,44 millimoles). On ensemence la <EMI ID=841.1> 

  
isole le composé recherché sous la forme de son hydrogénooxalate, P.F. 132-134[deg.].

  

 <EMI ID=842.1> 


  
EXEMPLE 158 -

  
 <EMI ID=843.1> 

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-C (2guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhydrate, 7,0 g; 23 millimoles) dans 180 ml de méthanol à une suspension partielle de 1,1-dioxyde de 3,4-dimétho-

  
 <EMI ID=844.1> 

  
méthanol à 8[deg.]. On ajoute ensuite de la 3-picolylamine
(2,74 g; 25,3 millimoles) et on agite le mélange de réaction

  
 <EMI ID=845.1> 

  
heures. On évapore la solution de réaction et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur 125 g de gel de silice

  
 <EMI ID=846.1> 

  
bile donne 0,78 g du composé recherché se présentant sous la

  
 <EMI ID=847.1> 

  
nol, P.F. 128-138[deg.] (moussage).

  

 <EMI ID=848.1> 


  
(correction pour 4,75% de H20)

  
On dissout le produit (180 mg) dans 12 ml de méthanol, on dilue la solution avec 6 ml d'éther et on l'acidi- <EMI ID=849.1> 

  
lin dans le méthanol pour obtenir le dichlorhydrate du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 206-209[deg.].

  

 <EMI ID=850.1> 


  
EXEMPLE 159 -

  
 <EMI ID=851.1> 

  
méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole

  
On agite pendant 3 jcurs à la température ambiante

  
 <EMI ID=852.1> 

  
[préparé dans l'exemple 88] (1,064 g; 2,8 millimoles),de 6 ml de chlorure de méthylène, d'acétylimidazole (7 ml d'une solution 1M) et de triéthylamine (0,305 g; 3 millimoles). On dilue la solution résultante avec 15 ml de chlorure de méthylène, on la lave à l'eau et on l'évapore à siccité. On purifie le résidu brut par chromatographie liquide sous haute pression

  
 <EMI ID=853.1> 

  
NH4OH(3) comme phase mobile. On combine les fractions convenables, pour obtenir 0,418 g du composé recherché, P.F. 180-
183[deg.] (décomposition).

  

 <EMI ID=854.1> 


  
EXEMPLE 160 -

  
 <EMI ID=855.1> 

  
On chauffe à 60[deg.] (température du bain d'huile  pendant 2 heures et on agite à la température ambiante pen-

  
 <EMI ID=856.1> 

  
la solution presque à siccité et on dépose le résidu cristal-lin sur 155 g de gel de silice (N[deg.] 230 - 400, 63 - 38 .un)) et on le soumet à la chromatographie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol contenant 1% de NH.OH. On combine les fractions appropriées et on les évapore à sicci.té pour obtenir 2,07 g d'un solide incolore.

  
Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé recherché, P.F. 141-143[deg.].

  

 <EMI ID=857.1> 


  
EXEMPLE 161 -

  
 <EMI ID=858.1> 

  
Après chromatographie rapide, on recristallise le produit brut dans l'acétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 143-
1450.

  

 <EMI ID=859.1> 


  
EXEMPLE 162 -

  
 <EMI ID=860.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on évapore presque à siccité un mélange de

  
 <EMI ID=861.1> 

  
un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol. On combine les fractions appropriées, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser lentement la gomme résultante par trituration dans l'acétonitrile. Par recristallisation du produit dans l'acétonitrile, on obtient 3,0 g

  
 <EMI ID=862.1> 

  

 <EMI ID=863.1> 


  
EXEMPLE 163 -

  
 <EMI ID=864.1> 

  
thio]éthylamine. On fait cristalliser aisément par trituration dans l'acétonitrile le produit chromatographié qu'on recristallise .ensuite dans l'éthanol à 95% pour obtenir le composé recherché, P.F. 159-162[deg.] (décomposition).

  

 <EMI ID=865.1> 


  
EXEMPLE 164 -

  
 <EMI ID=866.1> 

  
le minérale (2,4 g; 50 millimoles) à 0', en atmosphère d'azote à une solution de N-(2-hydroxyéthyl)phtalimide (9,6 g; 50 millimoles) dans 125 ml de tétrahydrofuranne et après 20 minutes, on ajoute un excès de chlorure de benzyle (12,7 g; 0,1 mole). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 68 heures, on en chasse le solvant et on soumet le résidu au partage entre le chlorure de méthylène et l' eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité et on redissout le solide dans l'acétonitrile. Par extraction de la solution au n-pentane, puis éva-poration de l'acétonitrile, on obtient une huile jaune.

   On dissout cette huile dans environ 80 ml d'éthanol absolu chaud, on filtre la solution et on la refroidit pour obtenir 8,35 g
(59,2%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide cristallin, P.F. 69-71'.

  

 <EMI ID=867.1> 


  
B. 2-(Benzyloxy) éthylamine

  
On dissout le produit du stade A (8,3 g; 29,5 millimoles) dans 100 ml d'éthanol absolu, on y a joute de l' hydrate d'hydrazine (1,65 g; 33 millimoles) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On filtre le mélange et

  
on concentre le filtrat pour recueillir 1,8 g d'une huile jaune. On sépare les solides par filtration et on les dissout dans de l'hydroxyde de potassium dilué, puis on extrait la solution

  
au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on l'évaporé

  
 <EMI ID=868.1> 

  
et on les purifie par chromatographie liquide sous haute pression préparative sur de la silice au moyen de chlorure de mé-

  
 <EMI ID=869.1> 

  
bine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 4,3 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile presque incolore.

  
 <EMI ID=870.1> 

  
diazole

  
On agite à la température ambiante pendant 20 heures, puis on filtre un mélange de 2-(benzyloxy)éthylamine
(4,23 g; 28 millimoles) [préparée au stade B] et de 1-oxyde

  
 <EMI ID=871.1> 

  
les) dans 100 ml de méthanol. On concentre la liqueur mère pour obtenir une seconde récolte qu'on recristallise dans le méthanol afin d'obtenir le composé recherché, P.F. 200-203[deg.]
(décomposition) en une quantité totale de 6,37 g (83%).

  

 <EMI ID=872.1> 
 

  

 <EMI ID=873.1> 


  
EXEMPLE 165 -

  
 <EMI ID=874.1> 

  
30 ml de méthanol à une suspension froide de 1-oxyde de 3,4diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (2,34 g; 14,4 millimoles) dans
80 ml de méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 70 minutes. On ajoute ensuite le système

  
 <EMI ID=875.1> 

  
les) dans 15 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 20 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans l'acétonitrile. Après filtration, on dépose le produit sur 100 g de gel de silice

  
 <EMI ID=876.1> 

  
phie rapide avec un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol contenant 1,5% de NH40H. On combine les fractions appropriées, on les évapore à siccité et on triture le résidu cristallin dans l'acétonitrile pour obtenir 2,45 g
(43%) du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc, P.F. 146-148[deg.].

  

 <EMI ID=877.1> 


  
EXEMPLE 166 -

  
 <EMI ID=878.1> 

  
200 ml d'éthanol absolu à un débit entretenant un reflux et un dégagement d'hydrogène qui sont modérés. On poursuit le cnauffage au reflux pendant 1 heure, puis on effectue une concentration sous vide. On soumet l'huile résiduelle au par-

  
 <EMI ID=879.1> 

  
On lave la phase aqueuse à plusieurs reprises à l'éther, puis on l'alcalinise à nouveau avec du NH.OH concentré. On extrait le produit dans plusieurs fractions d'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on la sèche. Après évaporation du solvant, on obtient 17,2 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=880.1> 

  
dole-l,3(2H)dione

  
On ajoute en plusieurs fractions le produit brut du stade A (17,1 g; 84,2 millimoles) dans 20 ml de diméthyl-

  
 <EMI ID=881.1> 

  
90 millimoles) dans 100 ml de diméthylformamide sec et on agite le mélange jusqu'à fin du dégagement de gaz. On ajoute ensuite du N-(3-bromopropyl)phtalimide (24,66 g; 92 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On ajoute un supplément de 4,0 g (15 millimoles) de N-(3-bromopropyl)phtalimide et de 435 mg (10 millimoles) d'hydrure de sodium à 55%, puis on chauffe à 40-50[deg.] pendant 3 heures. On soumet la solution de réaction au partage entre de l'éther (200 ml) et de l'eau (400 ml) et on extrait la phase organique au moyen de

  
 <EMI ID=882.1> 

  
d'ammonium, on l'extrait à son tour avec de l'éther-pentane
(3:2) et on filtre la solution organique sur une couche de

  
12 g de gel de silice. Par évaporation du solvant, on obtient
23,74 g du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile.

  

 <EMI ID=883.1> 


  
C. 3-( 3-Aminopropoxy) -N ,N-diallylbenzèneméthanamine

  
On laisse reposer pendant 18 heures à la tempéra-

  
 <EMI ID=884.1>  lution du phtalimide préparé au stade B (9,76 g; 25 millimoles) et de solution d'hydrazine à 64% (6,25 g; 125 millimoles) dans 50 ml d'éthanol absolu. On filtre le mélange et on en chasse l'éthanol sous pression réduite. On redissout l'huile résiduelle dans de l'éther et on filtre la solution sur une couche de celite-gel de silice (5,0 g) pour obtenir, après concentration sous vide, 4,92 g du produit se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 120-

  
 <EMI ID=885.1> 

  

 <EMI ID=886.1> 


  
 <EMI ID=887.1> 

  
pylamino]-! ,2,5-thiadiazole

  
On agite à la température ambiante pendant 60 heures, puis on filtre un mélange de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diallylbenzèneméthanamine [préparée au stade C] (1,3 g; 5 millimoles) et de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole
(0,735 g; 5 millimoles) dans 10 ml de méthanol. On concentre le filtrat en un résidu sirupeux qu'on agite pendant 20 minutes avec 10 ml d'acétonitrile. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé, on le dissout dans du chlorure de méthylène (95):méthanol (5) et on filtre la solution sur une couche de gel de silice (25 g). Par lavage de celle-ci avec un supplément d'éluant et évaporation du filtrat, on obtient un semi-solide. On recueille le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc par trituration dans l'acétonitrile, P.F. 134-137[deg.].

  

 <EMI ID=888.1> 


  
EXEMPLE 167 -

  
 <EMI ID=889.1> 

  
On soumet une solution de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diallylbenzèneméthanamine (2,6 g; 10 millimoles) [préparée dans l'exemple 166, stade C] dans 20 ml d'éthanol absolu à l'hydrogénation au moyen de 0,40 g de charbon palladié à 5% sous une pression d'hydrogène de 380 kPa jusqu'à fin d'absolution. On filtre le mélange, on le concentre sous vide et

  
on distille le résidu pour obtenir 2,1 g (79%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une huile incolore, P.Eb. 114-118[deg.]/0,02 mm Hg (2,7 Pa).

  

 <EMI ID=890.1> 


  
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-[3-(3-dipropylaminométhylphénoxy)-

  
 <EMI ID=891.1> 

  
On répète le mcde opératoire général de l'exemple 166, stade D, mais en y remplaçant la 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diallylbenzèneméthanamine par une quantité équimolai-

  
 <EMI ID=892.1> 

  
[préparée au stade A]. On recristallise le produit purifié dans le chlorure de méthylène-acétonitrile pour obtenir, avec

  
 <EMI ID=893.1> 

  

 <EMI ID=894.1> 


  
EXEMPLE 168 -

  
 <EMI ID=895.1> 

  
A. 2-( 3-Pipéridinométhylbenzyloxy) éthylamine

  
On ajoute de l'alcool 3-pipéridinométhylbenzylique (6,16 g; 30 millimoles) [préparé suivant le procédé général du brevet belge n[deg.] 867.106, mais en y remplaçant la diméthylamine par la pipéridine] à une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale (3,0 g; 60 millimoles) dans 50 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le refroi-

  
 <EMI ID=896.1> 

  
éthylamine (3,48 g; 30 millimoles) , on retire le bain rêfri-gérant et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidu au partage entre l'éther et l'eau. On extrait la phase organique

  
 <EMI ID=897.1> 

  
du NH.OH concentré et on l'extrait à l'éther, pour obtenir après séchage et évaporation/5,1 g d'une huile. On purifie le mélange brut par chhromatographie liquide sous haute pression préparative sur silice au moyen de chlorure de

  
 <EMI ID=898.1> 

  
On combine les fractions appropriées pour obtenir 2,12 g du composé recherché après distillation sous vide, P.Eb. 124-
126[deg.]/0,02 mm Hg (2,7 Pa).

  
B. 1-Oxyde de 3-amino-4-[2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)-

  
 <EMI ID=899.1> 

  
(0,441 g; 3 millimoles) et de 2-(3-pipéridinométhylbenzyloxy)éthylamine (0,744 g; 3 millimoles) [préparée au stade A] dans 11 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on cristallise le solide amorphe résiduel dans le dichlorométhane-acétonitrile-éther. Finalement, on lave le produit à l'eau et à l'acétonitrile pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme du monohydrate, P.F. 98-
103[deg.].

  

 <EMI ID=900.1> 


  
EXEMPLE 169 -

  
 <EMI ID=901.1> 
1.2,5-thiadiazole

  
A. 3-Pipéridinométhylphénoxy-acétonitrile

  
On applique le mode opératoire général de l'exemple 168, stade A, mais en y remplaçant le chlorhydrate de 2chloroéthylamine par une quantité équimolaire de chloroacétonitrile. Après poursuite des opérations, on distille le produit brut sous vide pour obtenir, avec un rendement de

  
 <EMI ID=902.1> 

  

 <EMI ID=903.1> 


  
B. 2-(3-Pipéridinométhylphénoxy)éthylamine

  
On ajoute une solution de 3-pipéridinométhylphénoxy-acétonitrile (3,16 g; 13,6 millimoles) dans environ
15 mlde tétrahydrofuranne à une suspension d'hydrure d'aluminium (préparée à partir de 1,04 g; 27,4 millimoles d'hy-

  
 <EMI ID=904.1> 

  
dans 70 ml de tétrahydrofuranne) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite du sulfate de sodium saturé (3,1 ml) goutte à goutte, puis

  
 <EMI ID=905.1> 

  
mélange pendant 2 heures, on y ajoute du sulfate de sodium solide et on sépare les insolubles par filtration. On remplace le tétrahydrofuranne par du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec du NaOH dilué et on en évapore le solvant pour obtenir le composé recherché qui est de pureté élevée. On distille une aliquote sous vide pour obtenir une huile incolore, P.Eb. 1200/0,03 mm Hg (4 kPa).

  

 <EMI ID=906.1> 


  
 <EMI ID=907.1> 

  
On chauffe à environ 50[deg.] au bain d'huile pendant 3 heures, puis on agite à la température ambiante pendant

  
17 heures un mélange de 1-oxyde de 3-amino-4-méthoxy-l,2,5thiadiazole (0,75 g; 5 millimoles) et de 2-(3-pipéridinométhylphénoxy)éthylamine (1,17 g; 5 millimoles) [préparée au stade B] dans 25 ml de méthanol. On recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave et qu'on sèche pour obtenir 1,20 g du composé recherché qui est de très haute pureté, P.F. 191-192[deg.] (décomposition)  
 <EMI ID=908.1> 
 <EMI ID=909.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange d'acide m-dithiobenzoïque (20,8 g, 67,9 millimoles) [préparé suivant le procédé décrit dans J. Chem. Soc., London, 119,
1792 (1921)] et de chlorure de thionyle (200 ml) , on filtre le mélange et on en chasse le SOC12 en excès sous vide.

  
 <EMI ID=910.1> 

  
On ajoute goutte à goutte le produit brut du stade A, en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à 3[deg.] à une

  
 <EMI ID=911.1> 

  
tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température am-

  
 <EMI ID=912.1> 

  
dilué (environ 2N). Après 1 heure, on extrait le produit dans de l'éther et on lave la solution successivement avec de l'eau,

  
 <EMI ID=913.1> 

  
obtenir 26,4 g du composé recherché.

  
C. 3- ( Pipéridinométhyl ) thiophénol

  
On ajoute goutte à goutte en atmosphère d'azote une solution de dithio bis-3,3'-N,N-di(pipéridino)benzènecarboxamide (141,5 g; 0,32 mole) [préparé au stade B] dans
2200 ml d'éther à une suspension d'hydrure de lithium-aluninium (45,3 g; 1,19 mole) dans 2200 ml d'éther et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante. On décompose le mélange par addition d'une solution saturée de sulfate de sodium, on le filtre et on agite le gateau de filtration avec 3000 mi d'eau. On ajoute une solution d'acide citrique monohydraté (550 g; 2,62 moles) dans 550 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 2 avec du HCl 12N, puis à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait

  
 <EMI ID=914.1>  solide.

  
On recristallise une aliquote du composé recher-

  
 <EMI ID=915.1> 

  
121-123[deg.]; spectre de masse 206(M+).

  

 <EMI ID=916.1> 


  
 <EMI ID=917.1> 

  
4,82 millimoles) [préparé au stade C] et de N-(3-bromopropyl)phtalimide (1,1 g; 4,15 millimoles) dans 5 ml de diméthylformamide sec. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile brute par chromatographie rapi-

  
 <EMI ID=918.1> 

  
entretenant un gradient d'élution de chlorure de méthylèneméthanol contenant 0,5% de NH40H comme éluant. Après combinaison des fractions convenables, on recristallise le produit chranatographié dans l'isopropanol pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme de son bromhydrate, P.F. 188-192[deg.].

  

 <EMI ID=919.1> 


  
E. 3-(3-Pipéridinométhylthiophénoxy)propylamine

  
On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (26,9 g; 0,54

  
 <EMI ID=920.1> 

  
paré au stade D] dans 1650 ml d'éthanol à 95% et on chauffe le mélange de réaction à 45[deg.] pendent 4,5 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'une huile ambrée (14,1 g) . On distille une aliquote pour obtenir une huile incolore, P.F. 154-

  
 <EMI ID=921.1>  

  

 <EMI ID=922.1> 


  
 <EMI ID=923.1> 

  
3,6 millimoles) dans 12 ml de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu semi-solide dans l'acétonitrile pour obtenir 0,83 g du composé recherché se présentant sous la forme de cristaux incolores, P.F. 142-145[deg.].

  

 <EMI ID=924.1> 


  
EXEMPLE 171 -

  
 <EMI ID=925.1> 

  
A une suspension de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy1,2,5-thiadiazole (1,35 g; 7,56 millimoles) dans 250 ml de méthanol, on ajoute lentement à la .température ambiante une

  
 <EMI ID=926.1> 

  
(2,0 g; 7,56 millimoles) [préparée dans l'exemple 170, stade E] dans 100 ml de méthanol. On fait barboter de la méthylamine gazeuse dans la solution pendant 10 minutes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures. On concentre la solution de réaction presque à siccité et on purifie le résidu par chromatographie rapide sur 150 g de gel de silice (N[deg.] 230 - 400, 63 - 38,un) au moyen du système

  
 <EMI ID=927.1> 

  
fractions appropriées, on lies évapore à siccité et on cristallise le résidu dans l'éthanol absolu. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,41 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide incolore, P.F. 137-

  
 <EMI ID=928.1>  

  

 <EMI ID=929.1> 

EXEMPLE AA

  
 <EMI ID=930.1> 

  
diazole

  
On ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solu-

  
 <EMI ID=931.1> 

  
thio]éthylamine (2,14 g; 0,01 mole) à une solution froide de 1-oxyde de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (1,6 g; 0,01 mole) dans 75 ml de méthanol, puis on ajoute une solution de 6-méthyl-3-aminométhylpyridine (2,05 g; 0,0105 mole) dans 35 ml de méthanol. On agite la solution de réaction à la température ambiante pendant 18 heures, on l'évapore et on purifie le produit brut par chromatographie rapide sur 95 g de gel

  
de silice. On triture le solide résultant à l'éther pour obtenir le composé recherché se présentant sous la forme d'un solide blanc cassé, P.F. 115-121[deg.].

Claims (1)

  1. <EMI ID=932.1>
    <EMI ID=933.1>
    où p représente 1 ou 2;
    <EMI ID=934.1> <EMI ID=935.1>
    <EMI ID=936.1>
    X représente un radical méthylène, un atome de soufre
    <EMI ID=937.1>
    phényle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle,
    <EMI ID=938.1>
    et A' peuvent comprendre indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les
    <EMI ID=939.1>
    <EMI ID=940.1>
    et le second substituant étant choisi parmi les atomes
    <EMI ID=941.1>
    étant indépendamment tel que défini ci-dessus ou bien les
    <EMI ID=942.1> <EMI ID=943.1>
    zino ou homopipéridino;
    de mime qu'un sel non toxique pharmsceutiquement accep-
    <EMI ID=944.1>
    2 - Composé suivant la .revendication 1, dans la formule duquel
    <EMI ID=945.1>
    3 - Composé suivant la xevendication 1 ou 2, dans la formule duquel
    p représente 1 ou 2
    <EMI ID=946.1>
    n et n' représentent chacun indépendamment 2 ou 3;
    Z et Z' représentent chacun indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical méthylène;
    <EMI ID=947.1>
    <EMI ID=948.1>
    pendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les .radicaux alkyle (inférieur) , <EMI ID=949.1> et le second substituant étant choisi parmi les radicaux
    <EMI ID=950.1>
    cations 1 à 3 répondant à la formule
    <EMI ID=951.1>
    ou p représente 1 ou 2,
    Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,
    <EMI ID=952.1>
    <EMI ID=953.1>
    <EMI ID=954.1> 5 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule
    <EMI ID=955.1>
    où p représente 1 ou 2,
    Z représente un atome de soufre ou un .radical méthylène,
    <EMI ID=956.1>
    rieur) , pyridylméthyle,
    <EMI ID=957.1>
    6 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule <EMI ID=958.1> où p représente 1 ou 2;
    Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,
    <EMI ID=959.1>
    <EMI ID=960.1>
    <EMI ID=961.1>
    7 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule
    <EMI ID=962.1>
    <EMI ID=963.1>
    Z représente un atome de soufre ou un radical méthylène,
    <EMI ID=964.1>
    zyle ou
    <EMI ID=965.1>
    <EMI ID=966.1> <EMI ID=967.1>
    <EMI ID=968.1>
    où p représente 1 ou 2,
    <EMI ID=969.1>
    <EMI ID=970.1>
    <EMI ID=971.1>
    cations 1 à 3 répondant à la formule
    <EMI ID=972.1>
    où p représente 1 ou 2;
    Z .représente un atome de soufre ou un radical méthylène,
    <EMI ID=973.1> <EMI ID=974.1> <EMI ID=975.1>
    10 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule
    <EMI ID=976.1>
    où p représente 1 ou 2,
    <EMI ID=977.1>
    <EMI ID=978.1>
    <EMI ID=979.1>
    <EMI ID=980.1>
    ils sont unis, peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou homopipéridino .
    <EMI ID=981.1> 12 - Composé suivant la revendication 1 qui est
    <EMI ID=982.1>
    22 - Composé de formule <EMI ID=983.1> où chaque 'Il représente un atome d'halogène ou un radical
    <EMI ID=984.1>
    <EMI ID=985.1>
    où p représente 1 ou 2,
    <EMI ID=986.1> <EMI ID=987.1>
    <EMI ID=988.1>
    <EMI ID=989.1>
    l'atome d'azote auquel ils sont unis ne peuvent représenter
    <EMI ID=990.1>
    <EMI ID=991.1>
    <EMI ID=992.1> <EMI ID=993.1>
    de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène;
    A et A' représentent chacun indépendamment un radical
    <EMI ID=994.1>
    peuvent indépendamment comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halo-
    <EMI ID=995.1>
    <EMI ID=996.1>
    et le second substituant étant choisi parmi les atomes
    <EMI ID=997.1> de même qu'un sel, hydrate, solvate ou N-oxyde d'un tel c ompos é.
    <EMI ID=998.1>
    <EMI ID=999.1>
    où p représente 1 ou 2;
    <EMI ID=1000.1>
    le cycle phényle peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène et radicaux
    <EMI ID=1001.1> hydroxyle, alkoxy (inférieur), eyanc, amidino, alkyl(infé-
    <EMI ID=1002.1>
    <EMI ID=1003.1>
    <EMI ID=1004.1>
    ou d'oxygène ou un radical avec la restriction que
    <EMI ID=1005.1>
    méthylène;
    <EMI ID=1006.1>
    tendu que A' peut comprendre un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux allyle (inférieur), hydroxyle, trifluoro-
    <EMI ID=1007.1>
    <EMI ID=1008.1>
    et que le second constituant est choisi parmi les atomes
    <EMI ID=1009.1>
    éthylène; <EMI ID=1010.1>
    auquel ils sont unis peuvent représenter un radical pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthylpipéridino, K-métbyl-
    <EMI ID=1011.1>
    de même qu'un sel hydrate, solvate ou 1;-Oxyde d'un tel composé.
    <EMI ID=1012.1>
    ce qu'elle comprend comme constituant actif principal un compose suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 sous tourne de base ou sous forme de sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association
    <EMI ID=1013.1>
    27 - Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le 1-oxyde
    <EMI ID=1014.1>
    28 - Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que le constituant actif est le chlor-
    <EMI ID=1015.1>
    29 - Procédé pour inhiber la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, caractérisé en ce qu'on admi-
    <EMI ID=1016.1>
    cations 26 à 28.
    30 - Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule <EMI ID=1017.1>
    qu'on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=1018.1>
    où p représente 1 ou 2
    <EMI ID=1019.1>
    ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et .radicaux alkyle (inférieur),
    <EMI ID=1020.1>
    de formule
    <EMI ID=1021.1>
    et avec un composé de formule
    HNR<2>R3
    ou réciproquement, dans un solvant inerte, et si la chose est désirée, on convertit le produit résultant en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hyd.rate, solvate ou N-oxyde suivant une technique classique.
    31 - Procédé suivant la revendication 30, au cas
    <EMI ID=1022.1>
    32 - Procédé de préparation d'un composé suivant
    <EMI ID=1023.1>
    un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=1024.1> où p représente 1 ou 2 ,
    <EMI ID=1025.1>
    phénoxy ou phénylthio pouvant porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle (inférieur), alkoxy(inférieur) et nitro
    d'abord avec 1 équivalent d'un composé de formule
    <EMI ID=1026.1>
    dans un solvant organique inerte, après quoi on fait réagir le produit résultant avec de l'hydroxyde de potassium,
    de lithium ou de sodium et, si- -La chose est désirée, on convertit le produit résultant il* manière classique en sel
    <EMI ID=1027.1>
    ou N-oxyde.
    33 - Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21 dans la formule
    <EMI ID=1028.1>
    (1) on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=1029.1>
    <EMI ID=1030.1>
    phénoxy ou phénylthio qui peut porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al-
    <EMI ID=1031.1>
    en deux stades et dans un ordre quelconque, avec des composés des formules <EMI ID=1032.1> où n représente 2 ou 3,
    dans un solvant organique inerte, ét (2) on fait réagir le composé résultant avec un composé de formule
    <EMI ID=1033.1>
    <EMI ID=1034.1>
    <EMI ID=1035.1>
    phénoxy
    en présence d'une base et, si la chose est désirée, on convertit le produit résultant de manière classique en sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde-
    34 - Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le composé de formule:
    <EMI ID=1036.1>
    est mis à réagir avec une quantité environ équimolaire de composé de formule:
    <EMI ID=1037.1>
    puis avec une quantité environ équimolaire de composé de formule:
    <EMI ID=1038.1>
    35 - Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que le composé intermédiaire est isolé, puis mis à réagir avec le composé de formule:
    <EMI ID=1039.1>
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