NL9201237A - 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden. - Google Patents
3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9201237A NL9201237A NL9201237A NL9201237A NL9201237A NL 9201237 A NL9201237 A NL 9201237A NL 9201237 A NL9201237 A NL 9201237A NL 9201237 A NL9201237 A NL 9201237A NL 9201237 A NL9201237 A NL 9201237A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- thiadiazole
- methanol
- solution
- dioxide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 232
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 174
- -1 phenoxy, phenylthio, substituted phenoxy Chemical group 0.000 claims description 132
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 8
- CDHKCMVEGUQUCN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1OC CDHKCMVEGUQUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical group S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 505
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 216
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000047 product Substances 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 86
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 84
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 50
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 41
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 19
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 14
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- ORJMLEYJWMDQFX-UHFFFAOYSA-N COC(C=N1)=NS1(OC)=O Chemical compound COC(C=N1)=NS1(OC)=O ORJMLEYJWMDQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C=O DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Substances OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- ZRSLQBDTGLCFJJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound COC1=NS(=O)(=O)N=C1OC ZRSLQBDTGLCFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKALHTWRHJAWMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC=C(CSCCN)S1 WKALHTWRHJAWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGUPTNIZOBZUON-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound COC1=NSN=C1OC JGUPTNIZOBZUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSMZJNGAMITWMG-UHFFFAOYSA-N COC(C=N1)=N[S+]1OC Chemical compound COC(C=N1)=N[S+]1OC LSMZJNGAMITWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRJPQBUCIZWDH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(chloromethyl)-4-methylfuran-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(CCl)O1 RWRJPQBUCIZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUGQCWIFSGJAEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methylimidazol-1-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC1=CN=CN1CSCCN RUGQCWIFSGJAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCSZUNRQVBSKR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NCCSCC1=CN=C(NC(N)=N)S1 TVCSZUNRQVBSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEMAHIYPVXFXNF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC=C(CO)S1 QEMAHIYPVXFXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CSCCN CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYHKACFISUFGHO-UHFFFAOYSA-N COC1(NS(N=C1)(=O)=O)OC Chemical compound COC1(NS(N=C1)(=O)=O)OC SYHKACFISUFGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLLMGCAOTCVTMU-UHFFFAOYSA-N [6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(CO)=N1 BLLMGCAOTCVTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHYIOUXLDLVTNF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(C)CC(N)=S XHYIOUXLDLVTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WMODDVDQWQYBMT-UHFFFAOYSA-N (n,n'-dimethylcarbamimidoyl)thiourea Chemical compound CNC(=NC)NC(N)=S WMODDVDQWQYBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=N1 YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-1-ol Chemical compound OC(Cl)CCCl IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDECMZQJEKDOSN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2,3-dimethylguanidine Chemical compound CNC(=NC)NC1=NC(CCl)=CS1 MDECMZQJEKDOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLATMLUMWKFHC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=NC=C(CCl)S1 HRLATMLUMWKFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical group O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JHEFJZYXEISUSI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazol-3-yl)ethanethiol Chemical compound SCCC1=NS(=O)(=O)N=C1 JHEFJZYXEISUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXLLWPAXDMLLX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylthiophen-2-yl)ethanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CCN CUXLLWPAXDMLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFFIMXUXASOJI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=N1 HMFFIMXUXASOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPIAJMWFNWWIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC1=NC(CSCCN)=CN1 QGPIAJMWFNWWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCNTRRTVHQRTG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-2-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=CC(CSCCN)=N1 MOCNTRRTVHQRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAAQAULJQIBFD-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(CSCCN)=C1 RQAAQAULJQIBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOHNXNURIZSSD-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-3-methylfuran-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(CSCCN)O1 RUOHNXNURIZSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQRAVKGMJJIU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)S1 QMEQRAVKGMJJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KEPUREDQLSLAGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)NN=1 KEPUREDQLSLAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMWWKORIWHNAI-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-4-n-ethyl-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CCNC1=NS(=O)(=O)N=C1NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)S1 MZMWWKORIWHNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNXZWWMPUCZML-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-4-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC1=NS(=O)(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 FNNXZWWMPUCZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AXBVXGOVBIBENC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylcyanamide Chemical compound N#CN=C1NCCN1 AXBVXGOVBIBENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNXAWDSVDVRPT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NCCSCC1=CSC(N)=N1 ZRNXAWDSVDVRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLIPAIHWOEBIO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-n,n-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC(CSCCN)=CS1 HKLIPAIHWOEBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHZQJDZWMCCRX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=NC(CCl)=CS1 JRHZQJDZWMCCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIJAANSMIEFFU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound C(C)C=1C(=NS(N=1)(=O)=O)N HOIJAANSMIEFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCIMXKQZPNUQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=C(C)NC=N1 SWCIMXKQZPNUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAGFAMVMZGKLZ-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-3-n-[2-[[5-(methylaminomethyl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound O1C(CNC)=CC=C1CSCCNC1=NS(=O)(=O)N=C1NC QSAGFAMVMZGKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANNLMFJSCFORCG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[4-[2-[[5-(dimethylamino)-3-methylfuran-2-yl]methylsulfanyl]ethylimino]-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-3-ylidene]amino]ethylsulfanylmethyl]-N,N,4-trimethylfuran-2-amine Chemical compound CN(C1=CC(=C(O1)CSCCNC1=NS(N=C1NCCSCC=1OC(=CC=1C)N(C)C)(=O)=O)C)C ANNLMFJSCFORCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIOMFMPIVMLIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 VWIOMFMPIVMLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical group NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEMUQGCBMENHQ-UHFFFAOYSA-N COC1(C=NS(=O)N1)OC Chemical compound COC1(C=NS(=O)N1)OC KAEMUQGCBMENHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007575 Calluna vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=NC(CO)=CS1 BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIZMAGJQKEVNP-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-5-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=NC=C(CO)S1 JLIZMAGJQKEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUSWSHHQTIYVRM-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CN=C(CO)S1 KUSWSHHQTIYVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJVTVYMHXROAO-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]-3-methylfuran-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(CO)O1 SZJVTVYMHXROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CO)O1 BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEAQFVBPBDYBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazole-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C(NC(N)=N)S1 QOEAQFVBPBDYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C)=N1 QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000008326 guanidinothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetonitrile;chloride Chemical compound Cl.CNCC#N DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XIDIMHCCDGNIFC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(dimethylcarbamoyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=N1 XIDIMHCCDGNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHPQMAEWZGPRQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(3-methylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC=1OC=CC=1C YHHPQMAEWZGPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOSHPGDHNWCHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]-4-methoxy-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SCOSHPGDHNWCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GEFMUUGSTDXPSY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CCNCCSC GEFMUUGSTDXPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZZWJCFLLKEBB-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC#C ZAZZWJCFLLKEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Titel: 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1- dioxyden.
De uitvinding heeft betrekking op histamine H2-antagonisten, alsmede de bereiding en toepassing daarvan, in het bijzonder als anti-ulcus middelen.
Burimamide was de eerste klinisch effectieve H2-receptor antagonist. Het remt de afscheiding van maagzuur bij mensen en dieren, de orale absorptie is echter gering.
Metiamide, een later geëvalueerde H2-antagonist, is krachtiger dan burimamide en is bij mensen oraal meer werkzaam. Ten gevolge van de giftigheid was de klinische bruikbaarheid echter beperkt (agranulocytosis). Cimetidine is als H2-antagonist even doeltreffend als metiamide, zonder dat het aanleiding geeft tot agranulocytosis, en is onlangs op de markt gebracht als een anti-ulcus middel. De -half waarde tijd van cimetidine is relatief kort, waardoor een therapeutisch voorschrift van veelvoudige dagelijkse doses van 200-300 mg tabletten vereist is. Er is aldus behoefte aan anti-ulcus middelen die langer werkzaam en/of krachtiger zijn dan cimetidine.
Deze verbindingen worden aangegeven door formule 1' van het formuleblad, waarvoor geldt: l’a; r2=H, Z=CH2, X=S Burimamide l'b; R2=CH3, Z=S, X=S Metiamide l'c; R2=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidine De uitvinding heeft aldus betrekking op histamine H2-antagonisten die doeltreffende remmers van maagzuurafscheiding bij dieren, alsmede mensen zijn, die geschikt kunnen worden toegepast voor de behandeling van maagzweren, en kunnen worden voorgesteld door formule l van het formuleblad, waarin p is l of 2; R1 hydroxy of NR2R3 is; R2 en R3 elk onafhankelijk waterstof, (lager) alkyl, (lager)-alkenyl, (lager)alkynyl), cyclo(lager)alkyl, cyclo (lager) alkyl-(lager) alkyl, hydroxy (lager) alkyl, (lager) alkoxy (lager) alkyl, (lager)alkylthio-lager)alkyl, amino(lager)alkyl, (lager) alkylamino (lager) alkyl, di (lager) alkylamino (lager) -alkyl, pyrrolidino (lager) alkyl, piperidino (lager) alkyl, marfolino(lager) alkyl, piperazino(lager) alkyl, pyridyl(lager) alkyl, amino (lager) alkylamino, .di (lager) alkylamino, 2,2,2-trifluoethy 1, 2-fluorethyl, hydroxy, (lager) alkoxy, 3,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano^· (lager)alkyl, amidino(lager)alkylamidino, Α'-ίΟΗ^^,Ζ* (ΟΗ^)^,-, fenyl(lager)alkyl, gesubstitueerd., fenyl of gesubstitueerd fenyl( lager)-alkyl zijn, vaar in de fenylring een of tvee substituent en kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en 2 3 di(lager)alkylamino; onder voorvaarde dat R en R niet beide cyclo-(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of Α’-ίΟΗ^)^,- zijn; of R2 en R^ tezamen -CH^CH^X(CH^)^- kunnen zijn; r een geheel getal is van 1-3; k .
X methyleen, zvavel, zuurstof of R-R is, onder voorvaarde dat vanneer r = 1, X methyleen is; R^ vaterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)-alkanoyl of benzoyl is; m en m' elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; n en n’ elk onafhankelijk een geheel getal van 2-k zijn; Z en Z’. elk onafhankelijk,zvavel, zuurstof of .methyleen zijn; A en A* elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothia- zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thienyl of pyridyl zijn; onder voorvaarde dat A en A’ onafhankelijk een of tvee sübstituenten kunnen bevatten, vaarbij de eerste substituent vordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, -een verbinding met de formule -(CH_) Ν=0(ϊΠΠΙ^)- of -(CH0) RR^R^, en de tveede substituent vordt geko- ά q ά 2 q zen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy;
Ij.
q_ een geheel getal is van 0-6; elke R. onafhankelijk de voornoem-de betekenissen heeft, of de beide R -groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en k en R onafhankelijk vaterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lag er) alkynyl, cyclo (lager) alkyl of fenyl zijn; onder voorvaarde dat C g R? en R niet beide cyclo (lager) alkyl of fenyl kunnen zijn; of 5 6 R? en R tezamen met het stikstofatoom vaaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, H-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, sol-vaat of N-oxyde daarvan.
De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen ter bereiding van verbindingen met formule 1 en tussenprodukten daarvan.
De uitvinding omvat alle mogelijke tautomere vormen, geometrische isomeren, optische isomeren en zwitterionische vormen van de verbindingen met formule 1 alsmede mengsels daarvan. In de beschrijving betekenen de uitdrukkingen "(lager) alkyl",. "(lager)alkenyl", "(lager)alkynyl", "(lager )alkoxy" en "(lager) alkylthio" in de ruimste betekenis rechte of vertakte alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy- en alkylthiogroepen met 1-12 koolstof atomen. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-8 en in het bijzonder 1-6 koolstofatomen. De uitdrukking "niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten" omvat niet alleen zuuradditiezouten maar tevens alkali- en aardalkalizouten. Gebleken is dat verbindingen volgens formule 1 metallische zouten, zoals kalium—, natrium— en calciumzouten vormen. Verondersteld wordt dat deze zouten worden gevormd door een verschuiving van een proton uit de bydroxygroep (wanneer R^=hydroxy) of uit een van de stikstofatomen grenzend aan de thiadiazoolring, maar dit is slechts .een theoretische verklaring waardoor, de. uit vinding-niet. wordt..beperkt.
In de verbindingen volgens formule 1 zijn A en A* bij voorkeur onafhankelijk naar keuze gesubstitueerde fenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridylringen.
In het bijzonder zijn A en A' onafhankelijk naar keuze gesubstitueerde fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridylringen. Bijzondere voorkeurs A— en A'-groepen zijn met guanidino—gesubstitueerde thia— zolyl, di(lageia)alkylamino (lagere)alkylgesubstitueerde (in het bijzonder dimethylaminomethyl gesubstitueerde)furyl, (lagere)alkyl gesubstitueerde en (in het bijzonder methyl gesubstitueerde) imidazolyl, di (lager )-alkylamino (lager) alkyl gesubstitueerde (in het bijzonder dimethylamino gesubstitueerde) thiazolyl, di(lagere)alkylamino (lagere)alkyl gesubstitueerde (in het bij-zonder dimethylamino gesubstitueerd fenyl en di(lagere)-alkylamino(lagere)alkyl gesubstitueerde (in het bijzonder dimethylann.no-methyl gesubstitueerde) thiënyleenheden.
Het heeft de voorkeur dat m nul of 1 en n 2 of 3 is. Bij voorkeur is X zwavel, zuurstof of methyleen (in het bijzonder zwavel of zuurstof).
R^ is bij voorkeur ïA3, waarin R^ en R3 bij voorkeur elk onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)-alkynyl of A'-(CH ) . ,Z' (CH_) In bijzondere voorkeursuitvceringsvor- p ^ ^ H, men zijn R en ΈΓ beide waterstof of methyl. In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm is R waterstof en R (lager)alkyl (in-het bijzonder methyl, ethyl of propyl), (lager)alkenyl (in het bijzonder 2-pro-penyl), (lager)alkynyl (in het bijzonder 2-propynyl) of Α'-ίΟΗ^^,Ζ'-(CH^)^,-, waarin m' bij voorkeur nul of 1, n' bij voorkeur 2 of 3, Z’ bij voorkeur zwavel of zuurstof en-A' bij voorkeur een gesubstitueerde thiazolyl-, fenyl- of furylring is (in het bijzonder guanidino-gesubsti-tueerde thiazolyl of dimethylaminomethyl gesubstitueerde fenyl of furyl).
De verbindingen volgens formule 1 kunnen volgens verschillende procedures worden bereid, bij voorkeur uitgaande van een verbinding vol-gens formule 2 van het formuleblad, waarin R een gemakkelijk af splitsbare groep is, zoals halogeen, fenoxy, gesubstitueerde fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenylthio, alkoxy of alkylthio. Geschikte afsplitsbare 7 groepen zijn bekend. R is bij voorkeur (lager)alkoxy (in het bijzonder methoxy).
Bereiding van uitgangsmaterialen 7
Uitgangsmaterialen met formule 2, waarin p = 2 en elke R chloor, methoxy of ethoxy is, zijn bekend; de bereiding ervan is .beschreven in J. Qrg. Chem. 1*0, 271+3 (1975). Uitgangsmaterialen met formule 2, waarin p = 2 en elke R^ alkoxy, alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenoxy of gesubstitueerde fenylthio is (verbindingen volgens formules 1+ en 5), kunnen worden bereid door de dichloorverbinding met formule 3 om te zetten met het geschikte alkanol, alkylthiol, fenol, thiofenol, gesubstitueerde fenol of gesubstitueerd thiofenol, waarbij de overeenkom-
Q
stige verbinding met formule 1+ of 5 wordt gevormd, waarin R' alkyl, fenyl of gesubstitueerd fenyl is, en wel zoals voorgesteld door reactieschema A van het formuleblad.
De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, 8 8 zoals ether of dimethylformamide. Wanneer de R OH of R SH reactant een vloeistof is, zoals methanol, ethanol, ethylmercaptaan of thiofenol, kan de reactie worden uitgevoerd in een overmaat van deze reactant als oplosmiddel. Overeenkomstige uitgangsmaterialen met formule 2 waarin p = 1 (verbindingen met formules 7 en 8) kunnen op dezelfde wijze worden bereid uit een verbinding met formule 2, waarin elke R chloor is (ver- binding 6).
Zie reactieschema B ’van bet formuleblad.
Verbinding 6 is een nieuwe verbinding; -deze kan worden bereid..uit de bekende verbinding 3,*f-dihydroxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde [op zich zelf bereid volgens de procedure van Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969)] volgens dezelfde procedure als toegepast voor de bereiding van de verbinding met formule 3 uit 3,*+-dihydr.oxy-1,2,5-thiadiazool-.1,1-dioxyde [zie J. Org. Chem., Uo, 27^3 (1975)]·
De uitgangsmaterialen met formules 7 en 8 zijn. nieuwe verbindingen die niet eerder in de literatuur zijn beschreven.
Haar keuze kunnen de uitgangsmaterialen met formules 1+ en 7 worden bereid door de reactie van een geschikt gesubstitueerde oxaaldixmidaat-ester volgens formule 9 met SCl^ of S^Cl^, in een inert oplosmiddel' zoals dimethylformamide, waarbij het overeenkomstige 3,^-digesubstitueerde 1,2,5-thiadiazool met formule 10 wordt gevormd, dat vervolgens wordt ge-oxydeerd tot het overeenkomstige 1-oxyde met formule 7 of 1,1-dioxyde met formule U.
Zie reactieschema C van het formuleblad.
g
Oxaaldiiinidaatesters met formule 9, waarin R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl en n-pentyl is, zijn bekend en de bereiding ervan is beschreven in Chem. Ber., 107 , 3121 (197*0· Overeenkomstige ver- g bindingen, waarin R fenyl, naar keuze gesubstitueerd met (lager)alkyl, (lager)alkoxy, halogeen of nitro is, kunnen volgens een soortgelijke g procedure worden bereid. Verbindingen met formule 10, waarin R methyl of ethyl is, worden beschreven in J. Org. Chem., Uo, 27*i9 (1975)·
De literatuur vermeldt dat de 1,2,5-thiadiazodkern gevoelig is voor oxydatie, dat oxydatie. van thiadiazolen met perzuren gewoonlijk gepaard gaat met ringsplijting en vorming. van sulfaationen, en dat..pogingen ter bereiding van 1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde door perazijnzuur-oxydatie van de hoofdring geleid hebben tot ringopening. Verrassender-wijze is gevonden dat de 3Λ-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden metfformule 7 en 1,1 -dioxyden met formule k gemakkelijk in goede opbrengst kunnen worden bereid door oxydatie van het overeenkomstige 3,*t-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool met formule 10 met een perzuur, zoals m-chloorperbenzoezuur, in een inert oplosmiddel, zoals chloroform.
De bereiding van 3,**-dimethcxy-1,2,5-thiadiazool-1 -oxyde wordt aangetoond in voorbeeld IV, trap A; de bereiding van het overeenkomstige 1,1-dioxyde wordt hierna beschreven.
Illustratieve procedure no. 1 3-,4-dimethoxy-l2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde
Een oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool (1,48 g; 10,1 mmol) fbereid volgens de procedure beschreven in J. Qrg. Chem. 40, 2749 (1975)] in 20 ml chloroform werd gedurende een periode van 1 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van n-chloorperbenzoëzuur (4,11 g; 20,3 mmol; 85% analyse) in 60 ml chloroform. Na roeren bij omgevingstemperatuur gedurende een uur werd het mengsel gedurende 8 uur i:ot de refluxtemperatuur verhit en vervolgens gedurende een uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met waterig natriumbicarbonaat en water geëxtraheerd, en de organische fase met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met methanol en gefiltreerd en men verkreeg 1,03 g produkt.
Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 200-202°C.
Analyse: Berekend voor C^H^N^O^S: C 2β,97; H 3,39; ΪΓ 15,72; S 18,00 Gevonden: C 26,82; H 3,18; N 16,09; S 18,00
Er is nu een bijzonder geschikte procedure gevonden waardoor een verbinding met formule 7'~in een .êêntrapsreactie rechtstreeks..uit een verbinding met formule 9 “kan worden bereid door de laatste nnet.rthionyl-chloride om te zetten.
Zie reactieschema D van het formuleblad.
Deze reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform. Hoewel de reactie zonder toevoeging van een base als zuurbinder kan worden uitgevoerd, wordt bij voorkeur ongeveer twee equivalent van een base toegevoegd'ter'verwijdering van het gedurende de reactie gevormd HC1. Hierbij worden hoge opbrengsten van verbinding 7 verkregen. -Geschikte basen omvatten anorganische basen, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat en kalium-bicarbonaat en organische basen zoals triëthylamine. of pyridine. Hierbij wordt niet alleen één trap geëlimineerd maar is de werkwijze tevens meer economisch door dat het gebruik van dure oxydatiemiddelen, zoals m-chloor-perbenzoëzuur, wordt vermeden. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -20 tot ongeveer +25°, bij voorkeur bij ongeveer 0-10°. De illustratieve procedure nr. 2 toont de bereiding volgens deze
Q
werkwijze van verbinding met formule 7, waarin R methyl is.
Illustratieve -procedure no. 2 3, dimethoxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde
Een oplossing van dimethy-loxaaldiimidaat (U,0 g; 3^-,5 nmol) .en pyridine (5,71 ml, 5,58 g; 70,6 mmol) in 8 ml CE^Cl^ werd druppelsgewijze toegevoegd aan een koude oplossing van thionylchloride (2,61 ml. 25 g; 3^,7 mmol) in 18 ml CÏÏ^Cl^ onder een stikstofstrocm, met zodanige snelheid dat de reactietemperatuur op 0-15° werd gehouden. Nadat het mengsel gedurende 20 min hij omgevingstemperatuur was geroerd werd het reactie-mengsel gewassen met tweemaal 11 ml waterig 0,055 N HC1. De waterfase werd geëxtraheerd met twee porties van 20 ml CS^Cl^ en de gecombineerde organische fasen gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het vaste residu werd gerekristalliseerd uit isopropylalcohol en men verkreeg 3,0 g van de titelverbinding, smeltpunt 137-139°.
De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid uit de verbinding met formule 2 door verschillende alternatieve reactieschema's via verscheidene groepen nieuwe tussenprodukten.
Zie reactieschema A' van het formuleblad.
In reactieschema A' kan R9—NR2R3 of -NH(CH0) ,Z'(CH ) ,A» zijn.
Wanneer A', Z', m' en n' gelijk zijn aan A, Z, m en n, kan de reactie uiteraard in êén trap worden uitgevoerd door' de verbinding met formule 2 om te zetten met .twee equivalenten A(CH^)mZ(CH^)* De -^ussenprodukten volgens formule 11 zijn allen nieuw. De tussenprodukten volgens formule 12 7 zijn nieuw met uitzondering van de verbinding waarin p 2, R methoxy en R^ morfolino is, welke verbinding is beschreven in J. Org. Chem., Uo, 27U3 (1975). De reacties worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel; waarbij gebleken is dat methanol een geschikt, gemakkelijk verkrijgbaar oplosmiddel is. De reactietemperatuur is niet kritisch. De meeste uitgangsmaterialen zijn zeer reactief en de voorkeur wordt gegeven aan het uitvoeren van de reactie bij een temperatuur beneden kamertemperatuur, bij voorbeeld 0-10°. Met enigszins minder, reactieve verbindingen is het gunstig de reactie bij kamertemperatuur uit be voeren. Soms is het gewenst de temperatuur van het reactiemengsel aansluitend te verhogen (bij voorbeeld tot 50-6o°C) teneinde de reactie te voltooien.
Zie reactieschema B’ van het formuleblad.
• · + . +
In reacties chana B' is M een metaalkation, bij voorkeur K , Li of Na+. De reactie-omstandigheden en de oplosmiddelen zijn als beschreven voor reactieschema A'. Alle tussenprodukten volgens formule 11 zijn nieuwe verbindingen.
Zie reactieschema C’ van het formuleblad.
In reactieschema C' is R10 -RR2R3 of -M(CH.) ,-Ζ'(0Η„) .A', en 2 n 2 m is X een bekende afsplitshare groep. Geschikte afsplitsbare groepen 1111 omvatten dij voorbeeld fluor, chloor, broom, jodium, -O^SR waarin. R (lager)alkyl [bij voorbeeld methaansulfonaat] ,. aryl .of gesubstitueerd aryl [bij voorbeeld benzeensulfonaat, p-broombenzeensulfonaat of p-tolueen-sulfonaat], O^SF, acetoxy en 2,U-dinitrofenoxy is. Gemakshalve en uit economische overwegingen wordt de voorkeur gegeven aan een verbinding waarin X chloor is. De reactie-omstandigheden voor de bereiding van de verbindingen met formules 13, 1 k en 15 zijn als beschreven voor reactieschema A'. De reactie van de verbinding met formule 15 met A(CEL) X kan 2 m worden uitgevoerd in elk inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol, acetonitril, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of aceton. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een alkanol, zoals methanol, ethanol of isopropanol. De reactietemp'eratuur is niet kritisch; de reactie kan worden uit gevoerd bij temperaturen van ongeveer 0 tot 200°C. Bij lage temperaturen verloopt de reactie langzaam, terwijl hoge temperaturen gewoonlijk tot minder zuivere produkten leiden ten gevolge van' ontleding en de vorming van nevenprodukten. In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan het uitvoeren van de'reactie bij kamertemperatuur. De reactie van de verbinding volgens formule 15 met AiCH^^X ter vorming van de verbinding volgens formule 1c wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, waardoor de reactie wordt vergemakkelijkt aangezien deze als zuuracceptor fungeert. Geschikte basen omvatten bij voorbeeld ïïaOH, KOH, LiOïï, triëthylamine, dimethylaniline, natriumethoxyde.
Warneer X hydroxyl is kan de reactie worden uitgevoerd in een geconcentreerd mineraal zuur, bij voorbeeld HC1 (zie voorbeeld XXV). Alle tussen-produkten volgens formules 13, 1U en 15 zijn nieuwe verbindingen.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgestnid door formule'1d van het formuleblad; waarin p 1 of 2 is; 2 3 R en R onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager )alkynyl, cyclo( lag er) alkyl (lag er) alkyl, pyridyl (lager) alkyl, AMCHg^Z’ (CHg) fenyl(lager)alkyl of 3,H-methyleendioxybenzyl zijn; onder voorwaarde dat R2 en niet beide ΑΜΟΗ^^,Ζ* (CH2)n>- ζ^·«5ηί menm1 elk onafhankelijk nul of 1 zijn; n en n’ elk onafhankelijk 2 of 3 zijn; Z en Z' elk onafhankelijk zwavel, zuurstof of methyleen zijn; A en A' elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, thiazclyl, furyl, thiënyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk één of twee substituent en kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formule —N=C— (ïïHR )~ of c g ^ -CHgïïirK , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; elke onafhankëlijk waterstof of (lager)alkyl is, of de beide k R -groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en c /Γ R? en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of R'’'en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, sol-vaat, of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1e van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen;
pO
R en R"5 elk onafhankelijk waterstof - of (lager)alkyl .zijn; of. wanneer O o R waterstof is, RJ tevens - (lager)alkenyl, (lager )alkynyl, fenyl(lager)-alkyl, cyclo( lager) alkyl (lager) alkyl, pyridylmethyl of een verbinding volgens formule 18 van het formuleblad kan zijn; 13 .
en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens 'formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1f van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; k . . k elke R onafhankelijk waterstof of methyl is, of de beide R groepen te- 2 3 zamen ethyleen kimnpn zijn; en R en R elk onafhankelijk waterstof of p 3 (lager)alkyl zijn, of wanneer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager) alkynyl, pyridylmethyl of een verbinding met formules 19 of 20 van het.formuleblad, kan zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1g van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of methyleen; 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyi zijn of wanneer 2 . 3 R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)aikynyl of een verbin- • 13 ding met formule 21 van het formuleblad kan zijn, en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als. voorgesteld- door een formule 1h van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; Z = zwavel of.meth.y-2 3 leen; R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wan-2 3 neer R waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)aikynyl, fenyl- (lager)alkyl, pyridylmethyl, 3,^-methyleendioxybenzyl of een verbinding 13 met formule 22 van het formuleblad is; en R waterstof of methyl is; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door for- • 2 3 mule 1i van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; en E en R elk onaf- 2 hankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of wanneer R waterstof is, 3 R tevens (lager) alkenyl, (lager) aikynyl, .of een verbinding met for -mule 23 van het formuleblad kan zijn; of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat .of.N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur als voorgesteld door formule 1j van het formuleblad, waarin p = 1 of 2, Z = zwavel of methyleen; 2 3 . . . 9
R en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R
3 waterstof is, R tevens (lager)alkenyl, (lager)aikynyl, of een verbin- c g ding met formule 2k van het formuleblad kan zijn; en R? en R . elk .onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; .of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de verbindingen volgens formule 1 de struktuur. .als voorgesteld door. for-
jf p 'S
mule 1k van het formuleblad, waarin p = 1 of 2, R en R elk onafhanke- o o lijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of wanneer R waterstof is, R"1 tevens (lager)alkenyl, (lager)aikynyl of een verbinding met formule 25 van het formuleblad kan zijn, en R"3 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R? waterstof is, R tevens (lager)alkenyl of (lager)aikynyl kan zijn; of R? en R tezamen met het stikstofatoom •waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino of homo-piperidino kunnen zijn, of een niet-giftig, farmaceutisch aanvaardbaar zouthydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
Bijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn: a) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino}-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, b) 3—{2— [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino)-H-methylamino-1,2,5-thi adiazool 1-oxyde, c) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino}-ll·-ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, d) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino)-U-(n-propyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, e) 3-allylamino-U- {2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] -ethylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, f) 3-{2-[(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino)-^-(2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, g) 3-{ 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-U-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, h) 3—{2—[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-U-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, i) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl)-2-furyl)methylthio] ethylamino)-k-dimethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, j) 3-{k-( 5-dimethylamino-2-furyl) butylamino } -V-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, k) 3,U-Bis-{2-[(dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, l) 3_{ 2- [ (guanidinothiazool-U-yl) methylthio] ethylamino) -4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, m) 3- {2- [ (2-guanidinothiazool-U-yl) methylthio] ethylamino)-h- (2-propynyl)amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, n) 3-{ 2- [ (2-guanidinothiazool-it-yl )methylthio] ethylamino}-U-{ 2-[ (5-methyl-1 H-imidazool-U-yl)methylthio] ethylamino) -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, o) 3-{2-[(2-guanidinothiazol-^-yl)methylthio] ethylamino)-U-amino- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, p) 3_{_[(2-dimethylaminomethyl-14-thiazolyl)methylthio] ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, qj 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl) methylthio] ethylamino }-i+-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, r) 3-{ 2- [(5-d imethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] etiiylamino}-k-ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, s) 3—{ 2— [(5-methylammomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino}-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, t) 3-amino-U-{2-[(2-guanidinothiazol-U-yl)methylthio] ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, u) 3-benzylamino-^-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, v) 3-{2- [(3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio] ethylamino}-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, v) 3-amino-l-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio] et’hyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, x) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-U-methylaminn-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, y) 3-amino-^-{k-(5-dimethylaminomethyl-2-f uryl)hutylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, z) 3-amino-U-{ 2- [ (2-dimethylaminomethyl-U-thiazolyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, aa) 3-butylamino-U- {2-, [ (5-dimethylaminomethyl-2-fnryl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, bb) 3-cyclopropylmethyl-U-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, cc) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-U-[ (2-pyr idyl) methylami.no] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, . dd) 3-amino-U-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, ee) U-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-3-( 1-propy lamino )-1,2,5-thiadiazool 1,1-rdióxyde, f f) 3—{2— [(2-guanidinothiazol-U-yl) methylthio] ethylamino} -U-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, gg) 3-amino-U-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, hh) 3-[3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamino] -U-methylamino- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, ii) 3-henzylamino-U-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, jj) V-{2-[(5-dimethylamnamethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-3- (3-pyridyl) methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, kk) 3-{2- [(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-ij—yl)methylthio] -ethylamino } -ί-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, 11) 3-amino-U-{2- [(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-k-yl)methyl-thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, mm) 3-amino-U-[3-( 3-dimethylaminomethylf enoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, nn) 3—{2—[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-k- [ (2-pyr idyl) methylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, oo) 3,i+-bis-{2- [(2-guanidinothiazol-k-yl)methylthio] ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, ..PP) 3-amino-k-{2-[(2-{2-methylguanidino}thiazool-U-yl)methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, qq) 3-methylamino-U- [3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino] - 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde, rr) 3-amino-U- [3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, ss) 3-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}-ethylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, tt) 3-amino-k- [3- (3-piperidinomethylf enoxy) pr opylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, uu) 3-{2- [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethylamino}- 1+- [ (k-pyr idyl) methylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde.
In een ander aspect he:ëft de uitvinding betrekking op nieuwe uit- 7
gangsmaterialen volgens formule.2a van het formuleblad, waarin elke R
een afsplitsbare groep is, gekozen uit halogeen, (lager)alkoxy, (lager)- alkylthio en fenoxy of fenylthio die naar keuze een of twee substituen- ten bevat, gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, ·(lager)alkoxy en nitro.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met formule 2a is 7 elke R (lager)alkoxy, fenoxy of gesubstitueerd fenoxy; in het bijzonder . 7 is elke R methoxy.
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe tus-senprodukten volgens formule 16 van het formuleblad, waarin p = 1 of 2; γ R een. af splitsbare groep is gekozen uit halogeen, .(lager )alkoxy, (lager )-alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerde fenoxy en gesubstitueerde fenylthio, waarin de fenylring een of twee substituent en kan bevatten, 12 gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro; en R = A(CH-) Z(CH_) NH-, R2R3R- of HS (CïïJ MH-; waarin R2 en R3 elk onafhan- kelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl cyclo- (lager) alkyl, cyclo( lager) alkyl (lager) alkyl, hydroxy (lager) alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio, (lager)alkyl, amino(lager)- alkyl, (lager)amino, (lager)alkyl, di(lager)alkylamino, (lager)alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, morfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager.)alkyl, amino(lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, hydroxy(lager)- alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)alkyl, amidino, (lager)- alkylamidino, A'-(CH,J . Z ’ (CïL) fenyl, fenyl(lager)alkyl, gesubsti- 2 m 2 n tueerde fenyl of gesubstitueerde fenyl (lager)alkyl is, waarin de fenylring. een of twee substituent en kan bevatten, gekozen uit (lager) alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methy-leendioxy, trifluormethyl en di(lager)alkylamino; onder voorwaarde dat R en RJ niet beide cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerde fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of A' (CH0) ,Z'(-CH_) 2o 2 m 2 n zijn; of R en R-3 tezamen -CH^Ciy^CT^r- kunnen zijn; r een geheel getal is van 1-3; ' k .
X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R xs, T .23 onder voorwaarde dat wanneer p = 2, R methoxy is, R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden geen morfolino mogen zijn, en dat wanneer r = 1 X methyleen is; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)alkanoyl of benzoyl is; m en m* elk onafhankelijk een geheel getal van 0-2 zijn; n en n' elk onafhankelijk een geheel getal van 2-k zijn; Z en Z’ elk onafhankelijk zwavel, .zuurstof of methyleen zijn; -A en A' elk onafhankelijk fenyl, imidazolyl, triazolyl, isothia-zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyi, thionyl of pyridyl zijn; onder voorwaarde dat A en A' onafhankelijk een of twee substituenten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lagere)alkoxy, of een verbinding met de formules s 6 -(CHn) N=C-(HHR )- en -(CH-J IfiTR en de tweede substituent wordt gekozen 2 q 2 2 q_ uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager )alkoxy; q een geheel getal is van 0-6; k elke R onafhankelijk de voornoemde betekenissen heeft, 1 ..56 of de heide S -groepen tezamen methyleen kunnen zijn; en R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, 5 6 cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat R' en R niet heide cyclo(lager)alkyl of fenyl mogen zijn; of R^ en R tezamen met. het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, R-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; of een zout, hydraat, solvaat of R-oxyde daarvan.
In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van verbindingen met formule 16 is R A(CH^)^Ζ(CH^)^NH-, waarin A fenyl, imidazolyl, thia- zolyl, furyl, thiënyl, of pyridyl is, elk waarvan een of twee substituen- ten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formule -R=C(UER^)2 en -CH^ÏÏR^R^, en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; Z zwavel, zuur- k stof of methyleen is; m nul of 1 is; en n 2 of 3 is; elke R onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl .is, of beide R^.groepen .tezamen genomen ethyleen kunnen zijn; R? en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)al-kyl zijn, of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom .waaraan ..zij.: zijn gebonden pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, fT-methyl-piperazino, of homopiperizino kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is;
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin-dingen volgens formule 16, is R R R if-, waarin R en R elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(la-ger)alkyl(lager)alkyl, pyridyl (lag er) alkyl, rMcH^^Z’ (CHg)^,-, fenyl-(lager)alkyl of 3,4-methyleendioxybenzyl zijn; onder voorwaarde dat R^ en R niet beide Α’-ίΟΗ^^,Ζ* (CHg)^,- mogen zijn; m' nul of 1; n' twee of drie; Z' zwavel, zuurstof of methyleen; A’ fenyl,-imidazolyl, thia-zolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is, elk waarvan een of twee substituen-ten kunnen bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, een verbinding met de formules -ÏT=C-(MR^)2 en -CHgRR^R0; elke R^ onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl is, of de beide R^-groe- C ^ pen tezamen ethyleen kunnen zijn; ΊΓ en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn; of R? en R , tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, 7 N-methylpiperazino of homopiperidino kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met 12 7
formule 16 is R HS(CH.) M-; waarin n een geheel getal van 2-k en R
2 n (lager) alkoxy is.
In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen 12 met formule 16 is R een verbinding volgens formule 26 van het formule- 13 7
blad, waarin Z zwavel of methyleen en R waterstof of.methyl;, en R
(lager) alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 27 van het k formuleblad, waarin Z zwavel of methyleen is; elke R onafhankelijk waterig stof of methyl is, of beide R groepen tezamen ethyleen kunnen zijn; en 7 R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 28 van het formuleblad, waarin R1^ waterstof of methyl; Z zwavel of methyleen en 7 R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van.de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule. 29 van het 13 formuleblad, waarin R waterstof of methyl; Z' zwavel of methyleen; en •7 R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 30 van het 5 ^ formuleblad, waarin R5 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl 7 zijn; Z zwavel of methyleen, en R (lager)alkoxy is.
In een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbin- 12 dingen met formule 16, is R een verbinding volgens formule 31 van het c g formuleblad, waarin R? en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn, of wanneer R? waterstof is, R tevens (lager)alkenyl of (lager)- 5 & alkynyl kan zijn; of R? en R , tezamen.met .het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino of homopiperidino 7 kunnen zijn; en R (lager)alkoxy is.
In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe tus-senprodukten volgens formulé 17 van het formuleblad, waarin p 1 of 2 is; n een geheel getal van 2-k is; 2 3 R en R elk onafhankelijk waterstof (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, hydroxy (lag er) alkyl, (lager) alkoxy (lag er) alkyl, (lager) alkylthio (lager) alkyl, amino (lager) alkyl, (lager) alkylamino (lager) alkyl, di( lager) alkyl-amino (lager)alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager)alkyl, morfolino(lager)alkyl, piperazino(lager)alkyl, pyridyl(lager)alkyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2-trifluorethyl, 2-fluor-ethyl, hydroxy(lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager) alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, A,-(CH2)m,Z'(CHg)^,-, fenyl, fenyl-(lager)alkyl, gesubstitueerde fenyl of gesubstitueerde fenyl(lager)alkyl zijn, waarin de fenylring een of twee- substituenten kan. bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxyhalogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en di(lager) alkylamino; onder voorwaarde dat R en R niet beide cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerde fenyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino, (lager)alkylamidino of A'-iCHgJ^iZ'(CHg)^,- zijn; of R2 en R^ tezamen, -CHgCHgXtCH,,)^- kunnen zijn; r een geheel getal is van 1-3;
Ij.
X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R xs, onder voorwaarde dat wanneer r = 1, X methyleen is; R^ waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager) alkanoyl of benzoyl is; m’ een geheel getal is van 0-2, n' een geheel getal is van 2-h; Z' zwavel, zuurstof of methyleen is; A’ fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; onder voorwaarde dat A' een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit ~ (lager) alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, J, c g een verbinding met de formules - (CH2) ^R=C- (HHR ) 2 en -(CH^) IIR^R , en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q. een geheel getal is van 0-6; elke R onafhankelijk de voornoemde betekenissen heeft, of de beide R -groepen tezamen genomen ethyleen kunnen zijn; 5 6 R^ en R onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; onder voorwaarde dat 5 6 5 6 ïr en R niet .beide cyclo(lager)alkyl of fenyl zijn; of R? en R , tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, morfolino, piperidino, methylpiperidino, ïï-methylpiperazino .of homopiperidino zijn; of een zout, hydraat, soivaat of ïï-oxyde daarvan.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen -met 2 3 fornule 17, worden R en R elk onafhankelijk gekozen uit waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl,, (lager)alkynyl, ,cyclo(lager)alkyl(lager) alkyl,, fenyl(lager)alkyl, pyridyl(lager) alkyl, 3,methyleendioxybenzyl 2 3 of A'(CÏÏ-) . Z * (Cïïn) .-, onder voorwaarde dat R en R niet beide 2 m' 2 n' Α'-ίΟΗ^ί^,Ζ*(CHg)^,- zijn; m’ een geheel getal is van 0-2; n en n' elk onafhankelijk een geheel getzl zijn van 2-U; Z’ zwavel, zuurstof of methyleen is; A' fenyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; elk waarvan een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (-lager)alkyl, een verbinding volgens de 5 ê formule -N=C(M0)0 en -CELIHr R en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl; en R7 en R elk onafhankelijk waterstof of (lager)alkyl zijn.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de verbindingen met . 2 3 formule 17 is n 2; worden R en R elk onafhankelijk gekozen uit waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl en fenyl(lager).alkyl, 2 3 ....
. of, wanneer R waterstof is,' kan R een· verbinding zijn-volgens de -for- 13 mules 32-37 van het formuleblad, waarin Z zwavel of methyleen en R waterstof of methyl is.
In deze beschrijving betekent de uitdrukking niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout het zout van een verbinding volgens formule 1 met een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar, organisch of anorganisch zuur. Dergelijke zuren zijn bekend en omvatten chloorwat er stof zuur, brocm-waterstofzuur, zwavelzuur, sulfaminezuur, fosforzuur, salpeterzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, benzoëzuur, methaan-sulfonzuur, ethaandisulfonzuur, benzeensulfonzuur, azijnzuur, propion-zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur en kamfersulfonzuur. De zouten worden bereid volgens in de techniek:'bekende methoden. Sommige van de beschreven verbindingen volgens formule 1 en tussenprodukt .kunnen di-zouten en tri-zouten vormen. Tevens wordt opgemerkt dat zouten van de tussenprodukt en niet beperkt zijn tot zouten met niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuren, indien dergelijke tussenprodukten niet als zodanig als geneesmiddelen worden toegepast.
Gebleken is dat vele van de verbindingen met formule 1 hardnekkig oplosmiddelen waaruit zij gekristalliseerd zijn vasthouden. In sommige gevallen blijkt dat de produkten ware solvaten zijn, terwijl in andere gevallen de produkten het oplosmiddel slechts tijdelijk vasthouden of een mengsel van solvaat plus enig oplosmiddel zijn. Hoewel het oplosmiddel door droging bij verhoogde temperatuur kan worden verwijderd werd hierdoor dikwijls een uitstekend kristallijn produkt in een gomachtige vaste stof veranderd. Aangezien de opgeloste produkten gewoonlijk'een zeer scherp smeltpunt hadden was het -gebruikelijk de produkten bij kamertemperatuur te drogen. Indien oplosmiddel zelfs na langdurig drogen werd vastgehouden, werd deze hoeveelheid oplosmiddel bepaald, bij voorbeeld door NMR. De hierna volgende voorbeelden geven de hoeveelheid oplosmiddel (waar nodig) en de analyses en smeltpunten zijn die van het opgeloste produkt, tenzij anders aangegeven.
Voor therapeutische doeleinden zullen de farmacologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding normaal worden toegediend als farmaceutisch preparaat dat als belangrijkste actieve ingrediënt ten minste een dergelijke verbinding in basische vorm of in de vorm van een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De farmaceutische preparaten kunnen oraal,; parenteraal of' als zetpillen worden toegediend. Hierbij kan een·reeks van farmaceutische vormen worden toegepast. Indien bij voorbeeld een vaste drager wordt gebruikt kan het preparaat de vorm hebben van een tablet, in een harde gelatinecapsule worden geplaatst in de vorm van poeders of pillen, of in de vorm van een troche of zuigt ablet zijn. Indien een vloeibare drager wordt toegepast kan het preparaat de vorm hebben van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor injekties, of een al dan niet waterige vloeibare suspensie. De farmaceutische preparaten worden volgens gebruikelijke technieken bereid.
Elke doseringseenheid zal bij voorkeur het actieve ingrediënt bevatten in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-150, bij voorkeur ongeveer 2-50 mg. Het actieve ingrediënt zal bij voorkeur gedurende 2 tot vier maal per dag in gelijke doses worden toegediend. Het dagelijkse doserings-schema is bij voorbeeld 1-600, bij voorkeur ongeveer H-200 mg.
Gebleken is dat histamine H2-receptor antagonisten doeltreffende inhibitoren van maagzuur afscheiding bij mensen en dieren zijn, 3rimblecom.be et al., I. Int. Med. Res., 3., 86 (1975)· Bij klinische evaluering van de histamine H^-receptor antagonist cimetidine is gebleken dat dit een doeltreffend therapeutisch middel is voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door overmatige maagzuurafscheiding, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977)· Een van de standaard diermodellen voor het bepalen van de anti-maagzuurafscheidingsactiviteit van histamine H^-antagonist en is de rat waarvan de maagportier is af gebonden. In tabel A wordt de maagzuurremmingsfactor ED^ (in yumol/kg) aangegeven voor ratten waarvan de maagportier is afgebonden voor een groot aantal verbindingen van de uitvinding.
Het bepalen van de anti-maagzuurafscheidingsactiviteit bij ratten waarvan gedurende 2 uur de maagportier is afgebonden (SHAY)
De procedure van het afbinden van de maagportier bij ratten werd ontwikkeld door Shay et al., Gastroenterology, 5, 53, (19^-5) voor de bestudering van het perforeren van maagzweren; toen deze methode meer bekend werd, werd zij echter ook toegepast voor het bestuderen van de afscheiding van maagzuur bij ratten Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (195^)3 Brodie, D, A. M. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Een modificatie van deze procedure wordt toegepast voor het evalueren van verbindingen met anti-maag zuur af scheiding s^activiteit.
Als proefdieren werden Long Evans mannetjes ratten met een gewicht van 280-300 g gebruikt. De dieren werden in afzonderlijke kooien geplaatst en gedurende 2k uur zonder voedsel gelaten, waarbij zij vrije beschikking over water hadden. Onder verdoving met ether werd de maag bereikt door middel van een centrale insnijding, en rond de maagportier een band van katoendraad geplaatst. .Na het. sluiten van de wond werd de toediening van ether gestaakt en de proef verbinding of blanco drager of intraperitoneaal of subcutaan toegediend in een hoeveelheid van 1 ml/kg. Alle verbindingen werden verdund met éên.. equivalent HC1 en met water op het juiste volume gebracht. De dieren werden in hun kooien teruggeplaatst waaruit de flesjes water waren verwijderd en twee.uur later met behulp van ether geofferd. De maag werd verwijderd en de hoeveelheid maagzuur die zich gedurende 2 uur had verzameld afgevoerd naar een proefbuis die van een graadverdeling was voorzien ter bepaling van de hoeveelheid.
De titreerbare zuurgraad werd gemeten door een 1 ml monster met 0,02 NaOH tot pH 730 te titreren onder toepassing van een Autoburet en elektro- metrische pH-meter (Radiometer). De titreerbare zuuropbrengst wordt berekend in micro-equivalenten door het volume in ml te vermenigvuldigen met de zuurconcentratie in milli-equivalenten per. liter. Het percentage remming van de zuurvorming wordt als volgt berekend:
Ten minste 5 ratten werden bij'elk doseringsniveau toegepast, en een minimum van drie doseringsniveau's werd aangehouden voor het bepalen van een dosis responsiekromme. Deze proef werd aanvankelijk uitgevoerd onder toepassing van een intraperitoneale injektie van de proefverbin-ding of de blanco drager. Hierna bleek echter dat de proef enigszins gevoeliger was bij toepassing van subcutane injekties, zodat alle volgende proeven via de subcutane route werden uitgevoerd. De toedienings-route van elke verbinding wordt vermeld in tabel A.
TABEL A
Effekt van verbinding;en van de uitvinding o~p Ae hoeveelheid gevormd maag-zuurvorming bi,j ratten waarbij gedurende 2 uur de maagportier is afgebon-den
TABEL A (vervolg)
x De getallen tussen haakjes zijn de 95$ betrouwbaarheidsgrenzen.
Sommige van de verbindingen van de uitvinding werdén tevens onderzocht, en vertonen activiteit, in de geïsoleerde cavia rechteratriumproef, de maag fistel hondenproef (intraveneus) en de "Heidenhain Pouch" honden-proef (oraal). De eerste twee proeven werden uit gevoerd volgens procedures beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 1j-.112.23U. De Heidénhain proef was volgens de algemene procedure van Grossman en Konturel, Gastroenterology, 66, 517 (197U).
Celite is een'geregistreerd handelsmerk van de .Johns-Manville Products Corporation voor diatcmeeenaarde. Skellysolve B is een geregistreerd handelsmerk van de Skelly Oil Company voor een petroleumether met een kookpunt van 60-68°C, die in hoofdzaak uit n-hexaan bestaat.
De uitdrukking "flash chromatography" toegepast in sommige van de voorbeelden heeft betrekking op een relatief nieuwe chromatografische techniek beschreven door W.C..Still et al., in J. Org. Chem., U3, 2923-2925 (1978). Hierbij worden meer fijnverdeelde chromatografische media 'en drukken enigszins boven atmosferische druk toegepast teneinde een snellere chromatografische scheiding te bereiken.
In de volgende voorbeelden zijn alle teaperaturen in °C,
Voorbeeld I
3-{2-[( 5-methyl-1H-imidazol-U-yl)methylthio] ethylamino} -1+- (2-pr p-pynyl) -amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3—{ 2— C (5-methyl-1H-imidazol-l+-yl)methylthio] ethylamino} -1+-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan .een goed geroerde suspensie van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1iji1 -dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) [bereid volgens de procedure .beschreven in J. Org. Chem., 1+0, 271+3 (1975)] in 200 ml methanol -werd bij omgevingstemperatuur een oplossing van 2-. [(5-m.ethyl-1 H-imidazool-l+-yl )methyl-thio]ethylamine (uit het dihydrochloride, 2,73 g; 11,2 mmol) [bereid volgens het Belgische octrooischrift 779.775) in 25 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 30 min roeren werd een methanolische oplossing van de titel-verbinding gevormd. TLC (silica/CHgCHgiC^OH (90:10)] gaf Rf = 0,1+1+'.
B. 3- { 2- [ (5-methyl-1 ïï-imidazol-l+-yl )methylthio] ethylamino } -1+-(2--propynyl) amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan de methanolische oplossing van het produkt van trap A werd 7 ml 2-propynylamine toegevoegd. Na. roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 20 min werd het reactimengsel onder verlaagde druk ingedampt en de residu olie op silicagel aangebracht en .gechromatografeerd door middel van een gradiëntelutie. onder toepassing van. methyleenchloride-metha-nol. De geschikte.frakties werden gecombineerd en men..verkreeg .2,7^ g van de titelverbinding als een olie.
Een verdere zuivering werd bereikt door het bovengenoemde materiaal te combineren met dat verkregen in een identieke tweede en het mengsel op silicagel aan te brengen en te chromatograferen door middel van een gradiëntelutie onder toepassing van methyleenchloride-methanol.
De geschikte .frakties werden gecombineerd met methanol en\onder-verlaagde druk ingedampt, waarbij men de t it elverbinding verkreeg (2,93 g) als een kruimelig vaste stof, smeltpunt 82-103°, het NMR spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 1/3.mol methanol. Analyse berekend voor 0,ΛΗ^Ν.0Λ3ο. 1/3CHo0H: C 1+2,19; Η l+,97; N 23,95;
12 10 O 2 d. D
s 18,27.
Gevonden : C 1+2,05; H 5,05; N 2l+,01; S 18,1+5.
Voorbeeld II
3-{ 2- Γ (5-methyl-1 H-i midazol-^-yl )methylthiol ethylamino }-U-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een goed geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zool 1,1-dioxyde (2,5 g; 1^,0 mmol) in 250 ml droge methanol die in een ij swat er bad op 2° was gekoeld, werd druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min een oplossing van 2- [(5-methyl- lH-imidazool-^-yl)methylthio] -ethylamine (uit een dihydrochloride, 3,g, 1U.,0 mmol) in 25 ml· methanol toegevoegd. Na gedurende 20 min roeren bij 2° werd in de oplossing gedurende 6 min anhydrisch methylamine geborreld en het roeren gedurende 30 min bij omgevingstemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel aangebracht en gechromatografeerd door een gradiëntelutie onder toepassing van' methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 3,2 g van de titelverbinding.
Na verdere zuivering van het produkt door middel van kolomchroma-tografie verkreeg men een analytisch monster van de titelverbinding als een amorfe vaste stof, smeltpunt ,98-110°. Het NMR spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties S : 7,k6 (s, 1H);
3,70 (s. 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H)j 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, _3H). Analyse Berekend voor cio^i6ii6^2S2: C 37,96; H 5,09; N 26,56; S 20.,27· Gevonden (gecorr. voor 1,60$ H^O) : C 37,79; H 5»16; N 26,52; S 20,2½. Voorbeeld III
3—i 2— Γ (2-guanidinothiazol-U-vl)methylthiol ethylamino2- Γ (5-methyl-1 H-ι' mi dazol-U-yl )methylthio] ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Aan een geroerde oplossing van -10° van 3-{2-[(5-methyl- 1H-imida-zool-U-yl )methylthio] ethylamino} -4-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-rdioxyde [bereid uit het dihydrochloride van 2-{ (5-methyl-1 H-imidazool-^-yl)methyl-thio}ethylamine (2,73 g; 11,2 mmol) volgens de procedure van trap A van voorbeeld I] werd snel een oplossing van 2-[(2-guanidino-thiazool-^-yl)-methylthio] ethylamino (uit het dihydrochloride, 3,^1 g; 11,1 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Zuid-Afrikaanse octrooi-schrift 78/2129] in 35 ml methanol toegevoegd. Na gedurende 30 min roeren bij -10°C liet men de oplossing tot omgevingstemperatuur opwarmen.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd met 1 liter methyleen-chloride-methanol (: 1). De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het residu (5,82 g) -werd op 80 g aluminiumoxyde geplaatst en gechromatografeerd onder door middel van een gradiëntelutie met ethylacetaat-methanol. De geschikte frakties -waren gecombineerd, door celite gefiltreerd en onder hoog vacuum ingedampt, waarbij de titelver-binding (2,5 g) -werd verkregen als een amorfe vaste stof die ongeveer 2/3 mol ethylacetaat bevatte, zoals vastgesteld volgens het HMR spectrum (1-0 MHz) in dg dimethylsulfoxyde.
Analyse Berekend voor Ci6S2UN10°2S1+’2^C1+S802: c 38,96; ïï 5,1*+; H 2^,31»·; s 22,29.
- Φ 7
Gevonden: C 39,08; H 1+,96; N 2l+,l+8; S 22,26.
Voorbeeld IV
3-{ 2- [ (5-methyl-1 H-imidazol-k-yl )methylthio1 ethylamino} -Π-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool. (35,2 g; 2^,1 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in J. Org.Chem.-, 1+0, 27*+9 (1975)] in 100 ml chloroform werd gedurende een periode van 3 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van m-chloorperbenzoëzunr (50,7 g; 25,0-mmol'; 85$ analyse) in 900 ml chloroform bij 20°, onder toepassing van een koel-bad teneinde te voorkomen dat de...exotherme..reactie..boven 132° izou.siij-gen. Ha gedurende 3 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd overmaat perzuur omgezet met een verdere 2,0 g 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool en het mengsel gedurende een uur geroerd.
De organische oplossing werd geëxtraheerd met twee-300 ml delen van een 1$’s oplossing van HaHCO^, gewassen met 250 ml water, gedroogd en onder verlaagde-druk ingedampt, waarbij 1+7,0 g produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit isopropyl alcohol gaf de titelverbinding (31+,0 g).
Een verdere rekristallisatie uit isopropylalcohol gaf een analytisch monster, smeltpunt 135-137°.
Analyse Berekend voor C^H^NgO S: C 29,63; H 3,72; H 17,27; S 19,77.
Gevonden: C 29,53; H 3,75; H 17,26; S 19,83.
B. 3—{ 2— C (5-methyl-1 H-imidazol-U-vl )methylthio] ethylamino} -1+-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde verkregen van trap A werd omgezet met een equimolaire hoeveelheid 2- [(5-methyl-1H-imidazool-l+-yl)methylthio]ethylamine en het verkregen 3-{2-[(5-methyl- 1 H-imidazool-4-yl)methylthio] ethylamino } -4-m ethoxy-1,2,5-thiadiazool-1 -oxyde behandeld met overmaat methylamine, -waarbij de. titelverbinding weid. gevormd.
Voorbeeld V
3-hydroxy-4-{2-[( 5-methyl-IH-imidazol-4-yl )methylthio1 ethylamino}-1,2.5-thiadiazool 1.1-dioxyde
Wanneer een methanolische oplossing van.3-{2-[(5-methyl-1H-imida-z ool-4-yl )methylthio] met hylamino } -4-methoxy-1,2,5-thiadiazool-1,1-diaxyde [bereid volgens de procedure .van trap A van voorbeeld I] wordt behandeld met een oplossing van natriumhydroxyde in methanol volgens de algemene procedure van. voorbeeld XII, trap B, wordt de tit elverbinding verkregen, smeltpunt 263-265°C (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^ff S^: C 35,64; H 4,32; ff 23,09; S 21,13.
Gevonden: C 35*56; H 4,38; ff 23,01; S 21,13.
3-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methvlthiol ethylamino } -4-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde en 3,4-bis-{2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furvl)methylthio] ethylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde Voorbeeld VI
A. 3-12-r(5-dimethylaminoëthyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing'van 2-[(-5-dimethylamincmethyl-2-furyl)meth.ylthio]-ethylamine (2,41 g; 11,2-mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 857*388] in 20 ml droge methanol werd in een keer aan een goed geroerde, koude (8°) suspensie van 3,4-dimetho-xy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol toegevoegd, ffa gedurende 5 min roeren bij 8-10° werd een methanolische oplossing van de t it elverbinding verkregen.
B. 3-{ 2- Γ (5-dimethylaminoëthyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Droog methylamine werd in de gekoelde (1°) methanolische .oplossing van het produkt van trap A geborreld gedurende een periode van 6 min. Het roeren werd gedurende 10 min voortgezet en het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd op 45° silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door middel van een gradiëntelutie met methyleenchlo-ride-methanol. De geschikte frakties, onder toepassing van methyleenchlo-ride-methanol (95:5) werden in methanol gecombineerd, door Celite gefiltreerd, en vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het . produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit ethanol leverde de titel- verbinding (1,76 g), smeltpunt 82-90°; het ÏÏMR spectrum (200 MHz) in o dimethylsulfoxydetoonde de aanwezigheid van 2/3 mol .methanol.
Analyse Berekend voor Cl3ïï21ïï503S2.2/3CH30H: C 1*3,10; H 6,26; ïï 18,38; S 16,83.
Gevonden (gecorr. voor 1,72$ HgO) : C 1*3,30; H 6,12; ïï .18,57; S 16,96.
C. 3.1*-bis-{ 2- Γ (5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthiol ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De tragere elutieccmponent door toepassing van methyleenchloride-methanol (9:1) van de chromatografie in trap B werd op 1*5 g aluminium-oxyde geplaatst en gechromatografeerd door gradiëntelutie met ethylace-taat-methanol. De geschikte fraktie werd ingedampt en het residu aangewreven met etheracetonitrik, waarbij een kleurloze vaste stof werd verkregen, die door filtratie werd verzameld en de titelverbinding (1*28 mg) leverde als monohydraat, smeltpunt 92,5-96°.
Analyse Berekend voor C^H^NgS^^.HgO: C 1*7,12; H 6,1*7; ïï 11*,99; S 17,15·
Gevonden: C 1*7,28; H 6,1*8; ïï 15,09; S 17,39. Berekend voor ïï20 = 3,32$;
Gevonden HgO = 3,32$.
Voorbeeld VII
3—{ 2— [(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino} -l*-ethyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyi)methylthio] -methylamine (2,1*1 g; 11,2 mmol) in 20 ml droge methanol werd in een keer aan een goed geroerde koude (1°) suspensie van 3,l*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol toegevoegd, ïïa gedurende 15 min roeren bij 1-5° werd ethylamine (l*,0.ml) toegevoegd en het roeren gedurende 20 min bij . ongeveer 5° voortgezet. Het- reactie-mengsel werd onder .verlaagde druk ingedampt en het residu op 1*6 g silica-gel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het gelatine-achtige residu met ether aangewreven en gefiltreerd, waarbij het produkt werd verkregen in de vorm van een kleurloze vaste stof (2,81 g). ïïa twee rekristallisaties uit methanol en droging over PgO^ bij omgevingstemperatuur verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 155-16o°C, met variabele sintering bij 95-96°; het ÏÏMR spectrum .
(100 MHz) in dg dimethylstofoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,8 mol methanol.
Analyse Berekend yoor Ο^Η^^ΙΤ^Ο^Β^.Ο,δΟΗ^ΟΗ: C 1)4,5*1·; H 6,62; N 17,55; S 16,07.
Gevonden: C 1)1),35; H 6,58; li 17,1)1); s 16,18.
Voorbeeld VIII
3—{2— Γ (5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-l)-(2-'nroT3ynyl)-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dicccyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] -ethylamino (2,1)1 g, 11,2 mmol) in 20 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min toegevoegd aan een goed geroerde koude (1°) suspensie van 3,l)-dimethyl-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Na gedurende 5 min roeren bij 1-2° roeren werd een oplossing van 2-propynylamine (*),0 ml) in 10 ml droge methanol in een keer toegevoegd, en het roeren gedurende een uur bij cmgevingstemperatuur voörtgezet. Het reactiemengsel weid. onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst, en gechrcmato-grafeerd door middel van een gradiëntelutie met methyleenchloride-metha-nol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en uit methanol gekristalliseerd en men verkreeg 1),0 g produkt. Na rekristallisatie uit methanol en vervolgens i'sopropylalcohol verkreeg .men .de tit.elverbin-ding (2,90 g), smeltpunt 92-100°; het NMR spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde dat het produkt in oplossing was met 1 mol methanol.
Analyse Berekend voor Ο^^Ν,-Ο^.ΟΗ^ΟΗ: C 1)6,25; H 6,06; N 16,85; S 15*1)3.
Gevonden: C 1)6,36; H 6,22; N 16,95; S 15*73.
Voorbeeld IX
3-methylamino-l)- ( 2-1~( 5-( [N-methyl-N- (2-propynyl) aminol methyl} -2-furyl) -methylthiolethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 5-{ rN-methyl-N-(2--Dropynyl)aminolmethyl}-2-furanmethanol Aan furfurylalcohol (2,1)9 g; 25,1) mmol), die in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld, werd N-methylpropargylamine hydrochloride, (1),0 g; 37*9 mmol) en 1)0$*s formaline (3,13 ml; 1)1,7 mmol) toegevoegd, en het mengsel geroerd, waarbij men het op cmgevingstemperatuur liet komen. Na een uur roeren liet men de oplossing gedurende 1) 1/2 dag bij amgevings- temperatuur staan. Het reactiemengsel werd in ijswater geschonken, sterk "basisch genaakt met h0% ’ s waterig HaOH en met 5 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men het produkt yer-kreeg als een olie (kwantitatieve opbrengst). Vacuumdestillatie gaf de titelverbinding, kookpunt 102-106°C/0,3 mm Hg.
Analyse Berekend voor C^H^NC^: C 67,02; H 7,31; H 7,82
Gevonden: C 66,8θ; H 7,^j H 7,93 B. 2- Γ (5- ( ΓH-methyl-H- (2-propynyl) amino] methyl} -2-furyl )methyl-thiolethylamine
Een oplossing van 5-{ [H-methyl-H-(2-propynyl) amino]methyl}-2-furanmethanol (^0,0 g; 223 mmol) [bereid in trap A] in. 100 ml ijskoud geconcentreerd HC1 werd toegevoegd aan een koude (5°) geroerde oplossing van cysteamine hydrochloride (27,9 g; 2k,6 mmol) in 125 ml geconcentreerd chloorwat er stof zuur. Men liet de oplossing gedurende 2 1/2 dag bij 0°C en vervolgens gedurende 7 uur bij omgevingstemperatuur staan teneinde de reactie te voltooien. Het reactimengsel werd in een ijswaterbad gekoeld, met 200 ml water verdund, sterk basisch gemaakt met 1*0$'s waterig HaOH, en vervolgens met 3 delen methyleenchloride-geëxtraheerd.
De gecombineerde organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk. ingedampt , waarbij het produkt .werd:verkregen als : een dikke olie (U6,^ g). Een snelle vacuumdestillatie van de olie leverde de titelverbinding, kookpunt 136-1U0°/0,2 mm Hg.
Analyse Berekend voor C^H^^OS: C 60,Vf; H 7,61; N 11,76; S 13,b6.
Gevonden: C 59,82; H 7,68; N 11,61; S 13,27.
C. 3-methylamino-U-{2-[(5—(' ΓH-methyl-H-(2-propynvl)amino] -methyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een geroerde koude (3°) suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml droge methanol werd een oplossing van 2- [(5-{ [H-methyl-H-(2-propynyl) amino]methyl}-2-furyl)methylthio] ethylamine (2,68 g; 11,2 mmol) bereid in trap B toegevoegd. Ha gedurende 5 min roeren bij 3-7° werd gedurende 16 min in de oplossing methylamine.geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het olie-achtige residu op 100 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd onder toepassing van een gradiëntelutie van acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en opnieuw gechromatografeerd over 100 g silicagel onder toepassing van een gradiënt van methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden opgelost in methyleenchloride en met ~\%rs waterig NaOH geëxtraheerd. De waterfase werd met 5%'s waterig HC1 op pH 9 getracht en de afgescheiden die met 3 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd, gefiltreerd en .onder verlaagde druk ingedampt, waarbij het produkt al s een schuim werd verkregen. Na rekristallisatie uit isopropyl-alcohol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 50-51°, heldere smeltpunt 5U-560; het NMR spectrum (100 MHz in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1/U mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor C^^H^i^^S^.I/^C^HgO: C ^7,^7; Η 5,82; N 17,57; S 16,09.
Gevonden: C U7,51; H 6,21; N 16,^0; S 15,97.
Voorbeeld X
3-{2— Γ(5-diTnethylamincmethyl-3-methyl-2-furyl)methylthiol ethylamino)-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1 -,1-dioxyde A. 5-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol
Een mengsel dat 3-methyl-2-furfurylalcohol (11,2 g;· 0,1 mol) [bereid volgens de procedure beschreven in «Γ. Am. Chem. Soc., 72, 2195, (1950)], dimethylaminehydrochloride (12,23 g; 0,15 mol) en 37$'s waterig formaldehyde (12 ml, 0,15 mol) bevatte, werd gedurende 2 1/2. uur bij ongeveer 5° en vervolgens gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd gedurende 10 min boven een stoombad verwarmd, met 12 mm water verdund en met natriumcarbonaat basisch genaakt. Het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de organische fase gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelver-binding verkreeg. Kookpunt 88-96/0,05-0,08 mm Hg.
B. 2-[( 5r-dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio1 ethyl- amine
Aan een oplossing van 2-aminoëthaanthiol hydrochloride (2,27 g; 20,0 mmol) in 20 ml geconcentreerd HC1, dat in een ijsbad tot -10° was gekoeld, werd druppelsgewijze 5-dimethylamincmethyl-3-methyl-2-furan-methanol (3,38 g; 20,0 mmol) [bereid in trap A] toegevoegd, en het mengsel gedurende 15 min geroerd, waarna men het gedurende de nacht in de koude (0°) liet staan. Na 17 uur werd de koude oplossing sterk basisch gemaakt met een waterige Κ0Η oplossing en vervolgens met 5 delen methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de titelver-binding verkreeg (H,16 g; kookpunt 110-120°C/0,1 mm Hg.
C. 3-{ 2- Γ (5-dim.ethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio1 -ethylaminol-l-methylamino-1,2 > 5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Wanneer een methanolsuspensie van 3,H-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt angezet met een equimolaire hoeveelheid 2- [(5-dimethyl-aminomethyl-3-methyl-2-furyl )methylthio] ethylamine [bereid^ in trap B] en het verkregen 3—{2— [(5-dimethylaminamethyl-3-methyl-2-furylmethylthio] -ethylamino}-U-methoxy-1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde wordt omgezet met overmaat methylamine, wordt de t it elverbinding verkregen.
Voorbeeld XI
3-( 2- Γ (5-dimethylaiTri nomethyl-U-methyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-^-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1, 1 -dioxyde A. 2-dimet hvlamincmethyl-3-methylfur an
Een geroerde oplossing van 3-methyl-2-furfurylalcohol (95,2 g; 22,5 mmol) en tri ethylamine (27,3 g; 27,0 mmol) in 200 ml. methyleenchlo-ride werd in een ijs-zoutbad op -15° gekoeld en een oplossing van thionyl-chloride (18,0 ml, 2U,8 mmol) in 30 ml methyleenchloride druppelsgewijze toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -10 en -15° werd gehouden.
Ha 15 min werd het mengsel in ijswater geschonken en de organische laag afgescheiden. De.methyleenchloride. fase, die. 3-methyl-72=-chloormethylfuran bevatte, werd toegevoegd aan een geroerde oplossing, bij 0°, van dimethyl-amine (137,0 g; 3,0U mol) in ^00 ml absolute ethanol en de verkregen oplossing gedurende 17 uur bij cmgevingstemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gemengd met UOO ml water, sterk basisch gemaakt met Uo^'s waterig HaOH en met 5 delen methyleenchloride .geëxtraheerd. De gecombineerde extrakten werden gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk..ingedampt, waarbij 26,0 g van de titelverbinding werd verkregen, kookpunt 6U-70°/20 nm Hg. TLC [silica/ CHC13:CH30H (85:15)] gaf Rf = 0,50.
B. 2-ehloormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran
Aan een oplossing van 2-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (6,5 g; 37,0 mmol) [bereid in trap A] in 250 ml chloroform werd paraformaldehyde (1,67 g; 55,7 mmol) en zinkchloride (312 mg) toegevoegd, waarna gedurende 15 min bij omgevingstemperatuur onder roeren langzaam een strocm HC1 gas door het mengsel werd geborreld. Het roeren werd gedurende 2 uur voort-gezet, waarna gedurende 15 min HC1 gas werd doorgeborreld en het mengsel gedurende een uur werd geroerd. Op dit tijdstip werd extra paraformaldehyde (1,67 g; 55»7 mmol) aan het reactiemengsel toegevoegd en gedurende 15 min een langzame stroom HC1 gas door het mengsel.gepasseerd. Ha-gedurende 18 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactisaengsel gefiltreerd door Celite en het filtraat onder verlaagde druk ingedampt, waarbij men de tit elverbinding verkreeg (U,97 g), die na staan werd gekristalliseerd en zonder verdere zuivering in-trap C werd toegepast.
Het NMR-spectrum (60 MHz) in.CDCl^ gaf de volgende resonanties S: 6,33 (s, 1H); U,55 (s, 2H); U,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6ïï); 2,13 (s, 3H).
C. 2-[( 5-dimethylaminomethyl-U-methyl-2-furyl)methylthiol ethyl- amine
Aan een oplossing van 2-chloormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran (77,3 mg; 3,^5 mmol) [bereid in trap B] in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur, dat in een ijswaterbad was gekoeld, werd 2-aminoëthaan thiolhydrochloride (392 mg, 3,^5 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min geroerd. Men liet de oplossing gedurende 3 dagen bij 0° staan, waarna deze met 50%'s waterig KOH sterk basisch werd gemaakt, met water verdund en met 5 delen methyleenchloride werd geëxtraheerd. Het gecombineerde extrakt werd gedroogd., gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de t it elverbinding als een olie werd verkregen.
Het produkt werd opgelost in absolute ethanol, behandeld met droog waterstof chloride en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in hete isopropylalcohol, met houtskool behandeld, gefiltreerd en geconcentreerd ter kristallisatie van het hydrochloridezout. Rekristalli-satie uit isopropylalcohol leverde de t it elverbinding als het dihydro-chloridezout, smeltpunt 185-190° (ontleding).
D. 3-{ 2- [ (5-dimethylaminamethvl-U-methyl-2-furyl)methylthio1 -ethylamino)-l^-methylamino-l ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Wanneer een methanolsuspensie yan 3, ^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt omgezet met een equimolaire hoeveelheid 2-[(5-dimethyl-amincmethyl-U-methyl-2-furyl)methylthio] ethylamine [bereid in trap C] en het verkregen 3-{2-[(5-dimethylaminamethyl-H-methyl-2-furyl)methylthio}-ethylaminoj-U-methoxy-l,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt behandeld met overmaat methylamine, wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld XII
3-{ 2- [(5-dimethylaTnTnomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-l*-hydroxy- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3-{ 2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino} -k-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furylm.ethylthio) ethyl- amino (2,11* g; 10,0 mmol) in 25-ml droge methanol werd..druppelsgewijze gedurende 35 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,1*- dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,78 g; 10,0 mmol) in 180 ml o droge methanol, die in een ijswaterbad tot 1 was gekoeld. Na 15 min bij o ...
0 werd een methanoloplossmg van de titelverbmdmg gevoimd. Een TLC
[silica/CHgClg:CH^OH (9:1)] gaf Hf = 0,1*8.
Een 2,0 ml aliquot van de oplossing werd aangezuurd met 6,011 HC1 en zonder verhitting onder verlaagde druk ingedampt,: waarbij de titel- verbinding werd verkregen als het hydrochloridezout. Het NMR-spectrum (100 MHz) in D,,0 gaf de volgende resonanties <$ : 6,1*5 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 1*, 11* (s, 2H); 1*,0 (s, 3H); 3,61* (8, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 3-( 2- Γ (5-dimethylam-i nomethyl-2-furyl)methvlthio] ethylamino} -1*-hydroxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan de methanolische. oplossing van het produkt: van:, trap _A,; gekoeld tot 0° in een ijswaterbad, werd een oplossing van· natriumhydroxyde pellets (2,10 g; 52,5 mmol) in 25 ml droge methanol toegevoegd. Na roeren gedurende 2 uur bij 0° en gedurende 68 uur bij cmgevingstaaperatuur werd het reactiaaengsel geneutraliseerd met 8,75 ml (52,5 mmol) waterig 6,0 N HC1 en na 10 min roeren onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd onder 95$'s EtOH en men verkreeg het ruwe produkt, dat in methanol werd opgelost, gefiltreerd ter verwijdering wan natriumchlo-ride, op 60 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiënt-elutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 3,19 g produkt. Rekristallisatie uit waterige methanol gaf de t it elverbinding, smeltpunt 109-122°C.
Analyse Berekend voor Ci2Hi81Il*0l*S2: C H 5,2l*; N 16,17; S 18,51
Gevonden (gecorr. voor 1,15¾ HgO) : C 1*1,59; H 5,32; N 16,33; S 18,81.
Voorbeeld XIII
3-{ 2- Γ( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl )methylthio1 ethylamino}-l+-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 3-{2-[( 5-dimethyl3minomethyl-2-f\u?yl)methylthio] ethylanri methoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(5-<ïimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -ethylamine (3,30 g; 15,¾ mmol) in 25 ml methanol -werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1U min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,50 g; 15,¾ mmol) [bereid volgens de procedure van voorbeeld IV, trap A] die in een ijswaterbad tot 12-15° was gekoeld. De oplossing werd bij omgevingstemperatuur gedurende 1 1/2 uur geroerd en men verkreeg een methanolische oplossing van de titelverbinding.
B. 3-{ 2- Γ (5-dimethylami ncmethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino) -1+-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Aan de methanolische oplossing van het produkt van trap A gekoeld op 5°C in een ijswaterbad werd gedurende 8 min droog methylamine toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 17 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij ~men het.produkt.verkreeg als een gele olie,.die op 55 g silicagel werd geplaatst en gechro-matografeerd door gradiëntelutie net methyleenchloride-methanol.De geschikte fraktie werd ingedampt,, opgelost in methanol en met diëthylether verdund waarbij de titelverbinding werd verkregen (2,32 g) in de voim van een vaste stof, die in vacuum bij omgevingstemperatuur over P CL· geduren- o 2 5 de 3 uur werd gedroogd, smeltpunt 86-92 .
Analyse Berekend voor C^H^iy)^: C 1*5,^6; H 6,16; N 20,39; S 18,67.
Gevonden: C 1+5,2k; H 6,2l+; N 20,1+1; S 18,90.
Voorbeeld XTV
3-allylamino-l+-{ 2- Γ (5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gedeeltelijke suspensie van .3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,08 g; 11,7 mmol) in 200 ml methanol, die in een ijswaterbad op 0° was gekoeld, werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1+5 min een oplossing van 2- [(5-dimethylaminaaethyl-2-furyl)methyl-thio] ethylamine in 30 ml methanol toegevoegd. IIadat de toevoeging was voltooid, werd 10,5 ml allylamine toegevoegd en de oplossing gedurende 18 uur bij amgevingstanperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 120 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchlor ide-methanol. De geschiktefrakties weiden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd gekristalliseerd met isopropylalcohol, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 83-86 C; het NMR-spectrum (100 MHz) in d^ dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,9 mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor C 48,36; H 6,92; IJ 15,93; S 1*1,59·
Gevonden: C 48,46; ïï 6,96; N 16,13; S 14,58.
Voorbeeld XV
3-methylamino-4-{ 2- [ (5-methylaminomethyl-2-furyl )methylthio] ethylamino} - 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde en 34-bis-{2-Γ(5-methylaminomethyl-2-furyl )methylthi o] ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3-methylamino-3-{ 2- Γ (5-methylamincmethyl-2-furyl.)methylthiol -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gedeeltelijke suspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool (1,89 g; 10,5 mmol) in 210 ml methanol, die op 8° was gekoeld, werd in een keer een oplossing van 2-[(5-Jaethylaminamethyl-2-furylmethylthio]-ethylamine (0,7 g; 3,51mmol) [bereid volgens de procedure-beschreven in het Belgische octrooischrift 857.388] in 21 ml methanol toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd en in een ijswaterbad tot 1° gekoeld, en in de oplossing gedurende 6 min droog methylamine geborreld.
Na roeren gedurende 15 min werd het reactieaengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 110 g silicagel geplaatst, onder toepassing van .een gradiëntelutie uit acetonitril naar acetonitril-methanol-ijsazijn-zuur (50 : 50 : 0,5). De geschikte frakties die de eerst elutiecomponent bevatten met Bf = 0,50 [TLC-silica/CH^CïhCH^OH:0Η^00ΟΗ (50:50:1 ) werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij .de titelverbin-ding werd verkregen in de vorm van een schuim, smeltpunt 50-56°..
Het NMR-spectrum (100 MHz) in d^ dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties £ : 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s. 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Analyse Berekend voor C^H^N^O^Sg.O^ CH^OH: C 41,65; H 5,65; N 19,96; S 18,28.
Gevonden (geeorr. voor 1,42$ Hg} : C 41,98; H 5,69; N 19,54; S 18,54.
B. 3., l*-bis-{ 2- f (5-methylaminomethyl-2-furyl )methylthio] ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De fracties die de tragere elutiecomponent van de chrcmatografie in trap A "bevatten met Rf = 0,07 [TLC-silica/CH^CN:CH^OH:CH^COOH (50:50:1)] "werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd verdeeld tussen 2,5N NaOH en ethylacetaat. De waterfase werd geëxtraheerd met verscheidene delen ethylacetaat en de gecombineerde .organische laag werd gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een olie.
Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties $ : 6,22 (m, 1*H); 3,82 (s, U-H); 3,65 (s, 1*H); 3,50 (t, 1*H); 2,72 (t, 1*H); 2,30 (s, 6H).
Voorbeeld XVT
3-{l*-( 5-dimethylamincmethyl-2-furvl)butylamino}-U-giethylamino-1,2,5-thia-diazool 1,1-di'oxyde
Een oplossing van l*-(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)butylsmine (1,5 g; 7,61* mmol) [bereid volgens de .procedure beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 1*. 128.658] in 1*0 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1*5 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van. 3jl*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,36 g; 7,61* mmol) in 200 ml .droge.methanol, die.in een ijswaterbad tot .3° was gekoeld. Na 15 min bij 3° werd in de gekoelde oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en gechramatogra-feerd door middel van een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikt éfrakties werden gecombineerd en men verkreeg 2,16 g produkt. Rekristallisatie uit acetonitril leverde de titelverbinding, smeltpunt 152-153°C.
Analyse Berekend voor ^H^H^O^S: C 1*9,25; H 6,79; N 20,51; S 9»39·
Gevonden: C 1*9,1*1; H 6,87; X 20,61; S 9,28.
Voorbeeld XVII
3-{ 2- Γ( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-l*-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3-methylamino-l*-(2-mercaptoëthyl)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde Een oplossing van 2-aminoëthaanthiol (uit het hydrochloride 1,91 g; 16,8 mmol) in 20 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 15 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,l*-dimethoxy- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde (3,0 g; 16,8 mmol) in 250 ml methanol, dat in ijswaterbad tot 1° was gekoeld, Ha 10 min bij 2-k° -werd in de gekoelde oplossing gedurende 6 min methylamine geborreld en het roeren gedurende een verdere 30 min bij omgevingstemperatuur voortgezet.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op U5 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het produkt {2,k3 g) werd gekristalliseerd uit absolute ethanol. Rekristallisatie uit absolute ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 259-260°C (ontleding).
Analyse Berekend voor Ο^Η^Η^Ο,^: C 27,03; H ^,5^·; N 25,20.
Gevonden: C 27,13; H 55; H 2^,86.
B. 3—( 2— C( 5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}· -U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een mengsel dat 3-methylamino-U-(2-mercaptoëthyl-1,2,5-thiadiazool I, 1-dioxyde (1,0 g; U,5 mmol) [bereid in trap A] en 5-dimethylaminomethyl- 2- furaarmethanol (0,82 g; U,5 mmol) [bereid volgens de procedure in J. Chem. Soc., 1+728 (1958)] in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur bevatte, werd gedurende 2 uur in een ijswaterbad geroerd en vervolgens gedurende 6b uur bij 0° bewaard. Het reactiemengsel werd gedurende 23 uur bij- omgevingstemperatuur ..geroerd, zonder, verhitting ..onder ...verlaagde..druk ingedampt en het residu verdeeld tussen water en methyleenchloride. De waterfase werd basisch ganaakt met natriumbicarbonaat en met methyleen-chloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gewassen met verzadigde pekeloplossing, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt.
Het residu werd op 25 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchlor ide-methanol. De geschiktefraktie werd ingedampt en het produkt uit methanol gekristalliseerd. Rekristallisatie uit methanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 92-96°.
Voorbeeld XVIII
3- ( 2- [(5-dimethylami.nomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino } -U-methyl- amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde_ A. 3-methylamino-U- (2-mercaptoëthyl)-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde Een oplossing van 2-aminoëthaanthiol (uit het hydrochloride, 2,0U g; 18,0 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3, U-dimethoxy- 1.2.5- thiadiazool 1-dioxyde (2,92 g; 18,0 nmol) [bereid in voorbeeld IV, trap A] in 150 ml methanol, dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld.
Na 10 min werd in de oplossing gedurende 6 min droog methylamine geborreld. en het mengsel gedurende een verdere 20 min.bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op U5 g silieagel geplaatst, en gechrcmatografeerd door een gradiënt elutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg .2tlk g produkt. Rekristallisa-tie uit methanol en vervolgens 95$ ’s ethanol.leverde.de titelverbinding, smeltpunt 191-193°.
B._ 3-{2-Γ(5-dimethylamincmethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-!-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde ;
Wanneer 3Hnethylamino-U-(2-mercaptoëthyl)-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde [bereid in trap A] wordt behandeld met ongeveer 1 equivalent 5-dimethyl-amincmethyl-2-furanmethanol in geconcentreerd chloorwaterstofzuur volgens de procedure beschreven in voorbeeld XXV, trap B, wordt de titel-verbinding verkregen; identiek aan het produkt van voorbeeld XVIII. Voorbeeld XIX
3-{2- [(5-dimethylaminamethyl-2-furyl)methylthiol ethylaminoj-k-dimethyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Aan een gekoelde (6°) gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,8 g; 11,7 mmol) in 200 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van ij-5 min .een „oplossing van.....
2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamine (=2,5 g; 11,7 mmol) in 50 ml methanol toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid, werd gedurende 10 min door de oplossing droog dimethylamine geborreld, waarbij de temperatuur op 6° werd gehouden. Na roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedamot en het residu op 200 g silieagel geplaatste en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De .geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het residu werd opnieuw gechrcmatografeerd over 75 g aluminiumoxyde door middel van gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt. Men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 139-1^2°. Analyse Berekend voor C^H^N^O^S^ C Ulj-,90; H 6,k6·, N 18,70; S 17912.
Gevonden (gecorr. voor 0,51$ HgO): C 1<4,77; H 6,25; N 18,89; S 17,^2.
Voorbeeld XX
3-{ 2- [ (2-guanidinothiazol-^-yl )methylthio] ethylamino} -^-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1 „ 1 -diox?/de
Een oplossing van 2- [(2-guanidinothiazool-U-yl)methylthio] ethyl-amine (uit het dihydrochloride, b,2J g; 1^-,0 mmol) in 30 ml methanol werd toeg.qvoegd aan een goed geroerde suspensie van 3 ,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dicocyde (2,50 g; 1^,0 mmol) in 250 ml methanol "bij 10°.
Na 15 min hij 10° werd de oplossing in een koelbad tot 1° gekoeld en gedurende 10 min door de oplossing droog methylamine geborreld. Het reactie-mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silica-gel geplaatst en gechramatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte fraktie, die 53 g produkt bevatte, werd op 80 g. aluminiumoxyde geplaatst en opnieuw gechramatografeerd door gradiëntelutie met ethylacetaat-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg een schuim, dat uit methanol kristalliseerde en 2,38 g van de tit elverbinding leverde, smeltpunt 198-198° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^qH^NqO^S^: C 31,90; H U,28; N 29,77; S 25,55.
Gevonden: C 31,85; H U,2l+; N 29,79; S. 25,^5.
Voorbeeld XXI
3-{ 2- [(2-g.uanidinothiazol-U-yl)methylthiol ethylamino} -U- (2-t>r o-pynyl) -amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-U-yl)methylthio]ethyl-amine (uit het dihydrochloride, 3,^-2 g; 11,2 mmol) in 25 ml methanol, werd toegevoegd aan een goed geroerde koude (8°) suspensie van 3,^-dime-thoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Na 15 min bij 8-10° werd de oplossing in een ijsbad tot 1° gekoeld en een oplossing van 6,0 ml 2-propynylamine in 15 ml methanol toegepast. Het ijsbad werd verwijderd en het roeren gedurende 15 min voortgezet. Het reac-tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het„.residu op 50 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. Twee van de frakties leverden een kristallijn produkt (1,7^ g) uit methanol. Het produkt werd opgelost in hete methanol, gefiltreerd door Celite, gekoeld en gefiltreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 176-178°.
Analyse Berekend voor C^H^NgOgS^: C 35,99; H U,03; H 27,98; S 2*1,02.
Gevonden: C 35,82; H U,12; H 28,^-1; S 2*1,28.
Voorbeeld XXII
3-{ 2- r(2-dimethylflmTnomethyl-U-thiazolyl)methyltiiiol ethylamino } -U-methyl-amino-1,2.5-thiadiazool 1,1-dictxyde A. H-carbof enoxy-H-methylaminoacetonitril
Aan een suspensie van methylamino-acetonitril hydrochloride (-100 g; 0,9*)· mol) in 1 liter methyleenchloride (gekoeld in een ijswaterbad) werd triëthylamine (260 ml, 1,88 mol) en een. oplossing van fenylchloor-formiaat (155,0 g; 0,99'mol) ia 500 ml methyleenchloride toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur tot de refluxtemperatuur verhit en vervolgens onder verlaagde druk ingedampt, waarbij een semi-vaste stof werd verkregen, die met 1 liter diëthylether werd aangewreven en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu-olie vacuum gedestilleerd, waarbij de titelverbinding werd gevormd (123 g), kookpunt 111—113°/0,25 mm Hg; Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £: 7,23 (m, 5H); *)·,30 (s, 2H); 3,13 (s. 3H).
B. (N-carbof enoxy-H-methylamino) thioac eet amide
Een oplossing van H-carbofenoxy-H-methylaminoacetonitril (131,0 g; 0,69 mol) [bereid in trap A] en thioaceetamide (57,1 g; 0,71 mol) in 917 ml droog DMF werd. behandeld met HC1 gas tot een.exotherme reactie plaatsvond, en vervolgens gedurende 20 min boven een stoombad verhit.
Het reactiemengsel werd gedeeltelijk onder verlaagde druk ingedampt ter verwijdering van een kleine hoeveelheid oplosmiddel, vervolgens basisch gemaakt met een verzadigde waterige HaHCO^ oplossing en tussen ether en water verdeeld. De waterfase werd met ether geëxtraheerd en de gecombineerde etherfase met water, een verzadigde waterige HaCI oplossing gewassen en gedroogd. Ha filtratie en verdamping van het oplosmiddel verkreeg men een olie, die na aanwrijven met methylcyclohexaan een produkt gaf in de vorm van een vaste stof. Ha rekristallisatie uit isopropylalco-hol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 101-103°.
Analyse Berekend voor C H^ÏÏ^OgS: C 53,55; Η 5,**0; H 12,**9; S 1*1,30.
Gevonden: C 53,65; H 5,51; N 12,69; S 1U,*H.
C. ί-chloormethyl-2- (H-carbof enoxy-H-methylamino )methylthiazool Aan een gekoelde oplossing van (H-carbof enoxy-H-methylamino)thioaceetamide (1,0 g; Ummol) en droog pyridine (0,36 ml. *)-,U6 mmol) in 6 ml absolute ethanol werd een oplossing van 1,3-dichloorpropanol (0,57 g; ^,^9 mmol) in 3 ml absolute ethanol toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1,5 uur hij refluxtemperatuur verhit, onder verlaagde druk ingedampt en het olie-achtige residu tussen ether en water verdeeld.
De waterlaag werd met ether geëxtraheerd en de gecombineerde etherfase met water en verzadigde waterige natriumchloride oplossing gewassen en gedroogd. Ha filtratie en verdamping verkreeg men 1,02 g van de titelver-binding als een visceuze olie; TLC [silica/CH^Cl^CH^® (85:15) Rf = 0,82. Het UMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties 6: 7,16 (m, 6H); 1*,77 (breed s, 2H); U,60. (s, 2H); 3,07 (breed s, 3H).
D. 2- { [2- (H-earbofenoxy-N-methylamino )meth.yl-U-thiazolyl] methyl-thio}ethylami ne
Aan een oplossing van natriummethoxyde (26,1 g; 0,½ mol) in 290 ml absolute ethanol bij 0° onder stikstofatmosfeer werd cysteamine hydrochloride (27,6 g; 0,2¼ mol) en een verdere hoeveelheid van 218 ml absolute ethanol toegevoegd. Ha roeren gedurende een uur bij 0° werd een oplossing van ^-chloomethyl-2-(H-carbofenoxy-N-methylamino)methylthia-zool (72,.5 g; 0,2¼ mol) in 218 ml absolute ethanol gedurende een periode van 15 min toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, gefiltreerd, en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg'een olie die tussen methyleenchloride en water werd verdeeld. De waterfase werd. met-methyleenchloride-.geëxtraheerd, en de gecombineerde organische fase met water gewassen, gedroogd, gefiltreerd onder verlaagde druk ingedampt, waarbij een produkt werd verkregen (68,5 g) in de vorm van een olie, die werd behandeld met fumaarzuur (23,6 g) in n-propanol, waarbij het zout (U7,0 g) werd verkregen. Ha re-kristallisatie uit absolute ethanol verkreeg men de titelverbinding als het fumaraatzout (smeltpunt 1^5-1½°).
Analyse Berekend voor C^^O^.C^H^: C 50,31; H 5,11; H 9,27; S lU,lU.
Gevonden: C 50,02; H 5,16; Η 9Λ7; S 1U,22.
E. 2-f( 2-dimethylamincmethvl-4-thiazolyl)methylthiol ethylamine
Aan een oplossing van 2-{ [2-(H-carbof enoxy-H-methylamino)methyl-H- thiazolyl]methylthio}ethylamine (0,50 g; 1,½ mmol) [bereid in trap D] in 10 ml droog tetrahydrofuran onder een stikstofatmosfeer werd lithium-aluminiumhydride (0,17 g; ^,½ mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 0,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Een verdere hoeveelheid van 10 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd en de verhitting gedurende 3 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd behandeld met 0,17 ml H-0, 0,17 ml 15%1S HaOÏÏ en 0,51 ml H20, en door Celite gefiltreerd en gedroogd. Het filtraat werd gefiltreerd, onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een olie, die werd opgelost in absolute ethanol, verdund met diëthylether en met droog HC1 aangezuurd. Het hygroscopische hydrochloridezout van de titelverbinding werd verzameld en verdeeld tussen waterig 2,5H HaOH en methyleenchloride. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de vrije base van de titelverbinding als een olie (0,22 g; 0,95 mmol), die met droog oxaalzuur (0,2^ g; 1,90 mmol) in 30 ml warm acetonitril werd gecombineerd. Het mengsel werd uit hete absolute ethanol verdampt en men verkreeg de t it elverbinding in de vorm van het bis-oxalaat, smeltpunt 168-171°.
Analyse Berekend voor C^H 20^^0^: C 37,95; H 5,15; N 10,21; 17 S 15,59.
Gevonden: C 37,95; H 5,0ij·; N 9,81; S 15,27.
F. 3-{ 2- f (2-dimethylajni ncmethyl-k-thiazolyl)methylthio] ethyl-amino}-^-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een gekoelde (6°) suspensie van 3,H-dimethoxy-1,2,5-thiadia-zool 1,1-dioxyde (0,7½ g; ^,17 mmol) in 80 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van ^-5 min een .oplossing van. 2-[(2-dimethyl-aminomethyl-ί-thiazolyl)methylthio]ethylamine (0,96 g; U,17 mmol) [bereid in trap E] toegevoegd en men verkreeg 3—{2—[(2-dimethylaminomethyl-U-thiazolyl)methylthio] ethylamino} -U-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde, Rf = 0,6½ [silica/CH^Cl^:CH^OH (9 : 1)] . De temperatuur werd op 6° gehouden en door de oplossing gedurende 8 min droog methylamine geborreld.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 80 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door.een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en het residu werd opnieuw gechrcmatografeerd over 25 g aluminiumoxyde door gradiënt elutie met methyleenchloride-methanol, waarbij 0,52 g produkt werd verkregen. Rekristallisatie uit isopropylalcohol/ether leverde de titelverbinding, smeltpunt 1UU—1UÖ° (schuimend).
Analyse Berekend voor C12®20Ii602S3: C 38,28; 11 5,35; N 22,32; S 25,55·
Gevonden: C 37,89; H 5,^3; N 22,19; S 25,^-0.
Voorbeeld XXIII
3-( 2- Γ (2-dimethylaminomethyl-U-thiazolvl)methvlthio1 ethylamino}-U-methyl-ajnino-1.2,5-thiadiazool 1-oxyde A. N-carbethoxy-N-methylaminoacetonitril
Triëthylamine (5,2 ml; 37,6 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van methylamino-acetonitril hydrochloride (2,0 g; 18,8 mmol) in 20 ml methyleenchloride. De verkregen suspensie werd in een ijshad gekoeld en een oplossing van ethylchloorformiaat (2,1^- g; 19,8 mmol) in 10 ml methyleenchloride gedurende een periode van 0,5 uur toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. Het reac— tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een semx-vast residu, dat met diëthylether werd aangewreven en gefiltreerd, en het filtraat onder verlaagde druk ingedampt,waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een olie (2,2 g) kookpunt 96-9Ö°/5j2 mm Hg.
B. (N-carbethoxy-N-methylamino) thioaceetamide
Een oplossing van N-carbethoxy—N-methylaminoacetonitril (9j8 g; 6,9 mmol) (bereid £n -fcrap j\] en thioaceetamide (10,35 g; 13,8 mmol) in 175 ml droog DMF werd behandeld met waterstofchloridegas tot een krachtige exotherme reactie plaatsvond, en vervolgens gedurende 15 min- boven een stoombad verhit. Het reactiemengsel werd basisch gemaakt met een ver-.zadigde NaHCO^-oplossing en'met ether geëxtraheerd, met .water gewassen en gedroogd. De etherfase werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een vast residu dat in methyleenchloride werd opgelost en met water gewassen. De organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt en leverde 2,5 g produkt. Na rekristailisatie uit ethylacetaathexaan verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 91-93°.
Analyse Berekend voor CgH^N^O^: C ^0,89; H 6,87; N 15596; S 18,92.
Gevonden: C U0,73; H 6,85; N 16,13; S 18,86.
C. - 2-(N-carbethoxy-N-methylajTiTno)methyl-U-carbethoxythiazool
Aan een oplossing van (N— carbethoxy-N-methylamino)thioaceetamide (30,7 g; 0,17 mol) [bereid in trap B] in 180 ml absolute ethanol werd een oplossing van ethylbroompyruvaat (25,0 ml; 0,20 mol) in 130 ml absolute ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 17 uur onder terugloop gekookt en onder verlaagde druk ingedampt en het residu verdeeld tussen ether en water. De organische laag werd met water en een verzadigde natriumchloride oplossing gewassen, gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg een olie, die op silica-gel werd geplaatst en gechromatografeerd met diëthylether als eluent.
De geschikte frakties leverden de titelverbinding in de vorm van een olie; TLC [silica/CH2Cl2:CH3CN (85:15)] gaf Bf = 0,50. Het MR-spectrum (60 MHz) in dg dimethylsuifoxyde gaf de volgende resonanties 5 : 8,49 (s, 1H); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6ïï).
D. 2-dimethylnTninom.ethyl-U-hydroxymethvlthiazool
Aan een gekoelde suspensie" van lithium aluminiumhydride (-8,4 g; 0,22 mol) in 80 ml droog tetrahydrofuran werd een oplossing van 2—(N— carbethoxy-W-m ethylamino)methyl-4-carbethoxythiazool (20,0 g; 0,07 mol) [bereid in trap C] in 160 ml droog tetrahydrofuran gedurende een periode van een uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur onder terugvloeikoeling gekookt, vervolgens gekoeld en met Na^SO^ en 40$'s waterig kaliumhydroxyde ontleed. Het mengsel werd gefiltreerd, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 4,2 g van de titel-verbinding in ddvorm van een olie; TLC (aluminiumoxyde/CH^CII) gaf Rf=0,45. Het MR-spectrum (60 14Hz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties S: 7,17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
E. 2- [ (2-dimethylamincmethyl-4-thiazolyl)methylthiol ethylamine
Wanneer 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazool [bereid in trap D] .wordt.-omgezet met .thionylchloride en het verkregen-.2-himethyl-aminomethyl-4-chloormethylthiazool in reactie wordt gebracht met een equimolaire hoeveelheid cysteamine hydrochloride en twee equivalenten base volgens dealganene procedure van voorbeeld XXXIII, trap D, wordt de titelverbinding verkregen.
F. 3-{ 2- Γ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio1 ethyl-amino}-4-methylamino-1 ,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Wanneer een methanolsuspensie van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool-1-oxyde [bereid in voorbeeld IV, trap A] wordt omgezet met. een equimolaire hoeveelheid 2-[(2-dimethylaminamethyl-4-thiazolyl)methylthio] ethylamine [bereid in voorbeeld XXXIII, trap E] en het verkregen 3-{2-[(2-dime-thylaminomethyl-4-thiazolyl )methylthio] ethylamino} -4-methoxy-1,2,5-thia-diazool 1-oxyde wordt behandeld met methylamine, wordt de titelverbin-ding verkregen.
Voorbeeld XXTV
3-amrno-lt~{2-Γ(2-^anidinothiazol-lj--yl)methylthiol ethylamino}-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(2-guanidinotiiiazool-it—yl)methylth.io] ethyl-amine (2,75; 11,9 mmol) [verkregen door neutralisatie van 2-[2-guanidi-nothiazool-k-yl] ethylamine dihydr o chloride (U,0 g; 13,0 mmol) met 2.5 N waterig natriumhydroxyde en extraktie uit ethylacetaat] in 30 ml ethanol, werd gedurende een periode van een uur toegevoegd aan een-goed., geroerde, koude (0°) suspensie van 3,^-dim ethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,12 g; 11,9 mmol) in 220 ml methanol. Terwijl de temperatuur op 0° werd gehouden werd door de oplossing gedurende 6 min droog ammoniak geborreld en het roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 0,5 uur voortgezet. Het reaction engs el werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 120 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door gradiënt elutie met methyleenchloride-methanol.· De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het residu werd opnieuw gechromatografeerd over bo g silicagel door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, onder vacuum geconcentreerd, gefiltreerd en onder hoogvacuum gedroogd en men verkreeg de titelverbinding, smeltpunt 13^-1^9° (schuimend); het NMR-spectruk (100 MHz) in d^ dimethylsulfoxyde/D^O/DCl gaf de volgende ^resonanties. 8 : 7,16 (s, 1H); 3,8¼ (Sj 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); en toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,2 mol methanol.
Analyse Berekend voor C^H^^HgO^S^. 1,20Η^0Η: C 30,56; H 1*,72; H 27,95; S 23,99.
Gevonden (gecorr. voor 1.,315¾ H^O) : C 30,19; Η U,32; H 27,91;' S 2U,71.
Voorbeeld XXV
3-{ 2- Γ (2-guanidinothiazol-U-yl)methylthiol ethylamino) -U- (2-hydroxyethyl-amino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Aan een goed geroerde suspensie yan 3,1|—dim ethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,05 g; 11,5 mmol) in 200 ml droge methanol werd bij 3° druppelsgewijze gedurende 30 min een oplossing yan 2-[(2-guanidino-triazool-U-yl)methylthio]ethylamine (uit het dihydrochloride; 3,5 g; 11.5 mmol) in Uo ml droog methanol toegevoegd. Ha 15 min bij 3° werd een oplossing van ethanolamine (1,03 ml; 17,3 mmol) in 10 ml methanol druppelsgewijze snel toegevoegd en het mengsel gedurende 15 min geroerd.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg het produkt a.ig een kruimelig schuim, dat uit methanol kristalliseerde.
Ha 2 rekristallisaties uit methanol verkreeg men de titelverhinding, smeltpunt: wordt langzaam harsachtig beginnende bij 115°, ontleed beginnende bij 175°·
Analyse Berekend voor C^H^gNgO^S^: C 32,50; H Ij·,U6; N 27357; S 23,66. Gevonden (gecorr. voor 3,85$ H^O) : C 32,77; H U,21; N 27,90; S 2^,39. Voorbeeld XXVI
3- { 2- Γ (5-d ini ethyl am i nomethyl-2-f uryl )methylthiol ethylamino) -h-hydrazino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminamethyl-2-furylmethylthio]-ethylamine (2,^1 g; 11,2 mmol) in 30 ml droog methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van k5 min toegevoegd aan een goed geroerde, koude (ijswaterbad) suspensie van 3,^-dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazool 1,1 — dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 250 ml methanol. Na roeren bij 0° gedurende 15 min werd een oplossing van droog hydrazine (1,8 g; 56,13 mmol) in 30 ml droog methanol in êén keer toegevoegd, en het roeren gedurende 30 min voortgezet. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het vaste residu behandeld met chloroform en gefiltreerd, waarbij 3,28 g van de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 170° (ontleding). Voorbeeld XXVII
3-met hylamino-U- ( 2- [ (2-t»yr idyl )methylthiol ethvlamino}'-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-pyridyl)methylthio] ethylamine [uit het dihydrobrcmide, 3,5 g; 10,6 mmol, bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 779.775] in. 25 ml droog methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1 ,1-dioxyde in 200 ml droog methanol, dat in een ijswaterbad tot 0-5° was gekoeld. Nadat de koude oplossing gedurende 15 min was geroerd werd gedurende 15 min droog methylamine doorgeborreld. Het reactiemengsel werd gedurende ^5 min bij omgevingstemperatuur geroerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu met methanol gekristalliseerd. Na 2 uur rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 168-171°C.
Analyse Berekend voor C^H^N^O^Sg: C U2,15; H U,82; N 22,35; S 20,U6.
Gevonden: C U2,07; H U,75; N 22,28; S 20,73.
Voorbeeld XXVIII
3-{2- Γ( U-meth.yl-1,2,5-oxadiazool-3-yl)methylthio] ethylamino } -U-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 3-hydroxTOethyl-U-methylfur az an
Aan een geroerde oplossing yan 3-methyl-U-furazancarbonzuur (27,0 g; 0,21 mol) in l80 ml tetrahydrofuran (dat in een ijswaterbad was gekoeld) werd onder een stikstofatmosfeer. druppelsgewijze een 1,02 M oplossing van boraan in tetrahydrofuran (825 dü; 0,8Vmol) toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd.het mengsel gedurende de nacht bij omgevingstsaperatuur geroerd. Na 20 uur werd druppelsgewijze 6N HC1 toegevoegd tot de waterstof ontwikkeling ophield en het reactiaaengsel werd onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen methyleen-chloride en water, basisch gemaakt met kaliumcarbonaat en het gecombineerde methyleenchloride-extrakt gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 21,0 g produkt werd verkregen. Na vacuumdestillatie verkreeg men dëtitelverbinding, kookpunt 99°/1 nmx Hg.
B. 2- Γ (U-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-yl )methylthiol ethylamine
Een oplossing van 3-hydroxymethyl-^~methylfurazan (2,^9 gj 21.8 mmol) [bereid in trap A] en 2-aminoëthaanthiol hydrochloride (2,1+8 g; 21.8 mmol) in βθ ml b8%'s waterig broomwaterstofzuur werd geroerd en gedurende 23 uur onder terugvloeikoeling gekookt :en· vervolgens' gedurende 1+0 uur bij omgevingsteaperatuur geroerd. Overmaat zuur werd onder verlaagde druk verwijderd en het olie-achtige residu opgelost in isopropyl-alcohol, door Celite gefiltreerd en het produkt uit het filtraat gekristalliseerd. Na rekristallisatie uit isopropylalcohol verkreeg men de titelverbinding als het hydrobromidezout, smeltpunt 11+2-11+3°.
C. 3-{ 2- [ (U-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-yl)methylthio1 ethylamino}-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1 1 -dioxyde
Wanneer een methanolische suspensie van 3,l+-dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde achtereenvolgens wordt behandeld-.met een equimolaire hoeveelheid 2- [(l+-methyl-1,2,5-oxadiazool-3-yl)methylthio] ethylamine [bereid in B] en overmaat methylamine volgens de alg ga ene procedure van voorbeeld II verkrijgt men de titelverbinding.
Voorbeeld XXIX
3-{ 2- [(5-methyl-l ,2, ^-oxadiazool-3-yl)methylthio] ethylamino) -k-methyl-amino-1,2,5-thiaaiazool 1,1-dioxyde A. 2-[( 5-methyl-1 ,2, l|-oxadiazool-3-yl )methylthiol ethylamine Cysteamine hydrochloride (3,03 g; 26,7 mmol) werd gedurende een periode van. 10 min in verscheidene delen toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethylaat (2,89 g; 53,U mmol) in 50 ml methanol hij 0°. Na gedurende 70 min roeren hij 0° werd. een oplossing van 3-chloorme-thyl-5-methyl-1,2,^-oxadiazool (3,5^ g.; 26,7 mmol) in 15 ml methanol druppelsgewijze gedurende een periode van 15 min toegevoegd en het reac-tiemengsel gedurende 16 uur hij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd, ingedampt en opnieuw opgelost in isopropylalcohol, gefiltreerd,.onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding (5,6U g) werd verkregen als een gele olie. Het NMR-speetrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, UH); 2,63 (s, 3H).
B. 3-{ 2- Γ (5-methyl-1,2, ^-ox adi azool-3-yl )methylthio1 ethylamino}-If-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Wanneer een methanolische suspensie yan 3,lj-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde achtereenvolgens wordt behandeld met 2-[(5-methyl-1,2,U-oxadiazool-3-yl)methylthio] ethylamine [bereid in trap A] en methyl-amine, volgens de algemene procedure van voorbeeld II, wordt de tit elverbinding gevormd.
Voorbeeld XXX
3-{ 2- Γ (2-methyl-1,3, ^-oxadiazool-5-yl)methylthio~l ethylamino) -U-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2-[(2-methyl-1,3,^-oxadiazool-5-yl)methylthio~l ethylamine Cysteamine hydrochloride (1,13 g; 0,01 mol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethylaat (1 ,08 g; 0,02 mol) in 20 ml methanol bij 0° onder een argonatmosfeer. Het mengsel werd gedurende een uur bij 0° geroerd en de verkregen suspensie druppelsgewijze gedurende een periode van 25 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-methyl-5-chloormethyl-1,3,^oxadiazool (1,32 g; 0,01 mol) [bereid volgens de procedure beschreven in Hel. Chim. Acta, 55, 1979-(1972)] in 15 ml methanol bij 0°. Het reactienengsel werd gedurende U5 min bij omgevingstemperatuur geroerd, tot nagenoeg droge toestand geconcentreerd en met met'ny-leenchloride verdund, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt, waarbij de titelverbinding (1,92 g) werd verkregen in de vorm van een gele olie. Het NMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties£: 3,87 (s, 2H); 2,8 (m, tó); 2,53 (s, 3H).
B. 3-( 2- Γ (2-methyl-1.3 , ^-oxadiazool-5-yl) methylthio] ethylamino}-*;-metbylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Wanneer een suspensie van 3»^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde wordt behandeld met een equimolaire hoeveelheid van 2-[(2-methyl-1,3, U-oxadiazool-5-yl)methylthio] ethylamine [bereid in trap A] en overmaat methylamine volgens de algsnene procedure beschreven in voorbeeld II, wordt de titelverbinding gevormd.
Voorbeeld XXXI
3-{ 2- [ (5-dimethyl anri nnmethvl-2-thiënyl)methylthiol ethylamino} -U-methyl-ami.no-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-] (5-dimethylaminamethyl-2-thiënyl)methylthio]-ethylamine (1,0 g; U,3U mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 867.105] in 25 ml droge ethanol, werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (0,77 g; ^,3^ mmol) in 150 ml droog methanol dat in een ijswaterbad tot 0-3° was gekoeld. Nadat de toevoeging was voltooid werd door de oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld en gedurende 15 min geroerd.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 1,0 g van het prcdukt. Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 60,5-66°.
Voorbeeld XXXII
3-{2-[( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino }-U-ethylamino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,6U g; 12,3 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 75 ml droge methanol die in een ijswaterbad tot 8° was gekoeld. Na 15 min werd lj-,0 ml ethylamine toegevoegd en het mengsel gedurende een uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechro- matografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd behandeld met ether en afgeschonken. Het residu werd met verse ether behandeld en men verkreeg 1,5 g van de t it elverbinding, smeltpunt 68-7¾°.
Analyse Berekend voor C *17,0*1; H 6,*t8; Bi 19,59; S 17*9*1.
Gevonden (gecorr. voor 1,2k% ÏÏ^O) : C *i6,5*i; H 6,33; N 19*38; S 17*96. Voorbeeld XXXIII
3-{ 2- [ (5-dimethylflTTn nomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino} -*t—propyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,*+1 g; 11,2 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3, *t-dim.ethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde, (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml drogénethanol dat in een ijswaterbad dat tot 2° was gekoeld. Na 15 min werd in een keer U,0 ml n-propylamine toegevoegd en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reac-tiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechrcmatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, onder verlaagde druk ingedampt en de siroop werd-met-.ether-gekristalliseerd, waarbij 3,7 g van de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 16¾—166°C; het MR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 0,9 mol methanol.
Analyse Berekend voor 0^^2^^0^32-0,90^^0: C *15,86; H 6,92; N 16,82; S 15,*10.
Gevonden: C *15,60; H 6,93; N 17,03; S 15,*17.
Voorbeeld XXXIV
3-amino-H-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] -ethylamine (3,3 g; 15,*i mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,*i-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,5 g; 15,*i mmol) in 75 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 8° was gekoeld. Na 1,5 uur werd door de oplossing gedurende 8 min droog ammoniak geborreld en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactie-mengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu over 6o g sili-cagel geplaatst en gechromatografeerd door gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en het produkt werd uit acetonitril gekristalliseerd. Ha rekristallisa-tie uit isopropylalcohol verkreeg men 2,h5 g van de titelverbinding, smeltpunt 139-1 1+20.
Analyse Berekend voor C *13,75; H 5,81; H 21,26; S 19,*i6.
Gevonden: C >3,71; H 6,05; H 21,32; S 19,51.
Voorbeeld XXXV
3-amino-U-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethyl-amine (2,5 g; 11,7 mmol) in 50 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende k5 toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,*+-dime-thoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,8 g; 11,8 mmol) in 200 ml droge methanol dat in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld. Ha 30 min werd door de oplossing gedurende 10 min droog ammoniak geborreld en het mengsel gedurende 8 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 200 g silicagel geplaatst en'gechromatografeerd door gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol.
De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 3,6 g produkt. Ha rekristallisatie uit methanol-ether verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 156-158°C.
Analyse Berekend voor C^H^H^O^Sg: C Ui ,72; H 5»5*+; H 20,28; S 18,56.
Gevonden: C U1,50; H 5,52; H 20,33; S 18,7*1.
Voorbeeld XXXVI
3-amino-1|-(2- Γ (2-guanidinothiazool-*t—yl )methylthio1 ethylamino} -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(guanidinothiazool-U-yl)methylthio]ethylamine (uit het dihydrochloride, 6,08 g; 20,0 mmol) in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende h-5 min toegevoegd aan een koude (5°) goede geroerde oplossing van 3,*T-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (3,2*1 g; 20,0 mmol) in 150 ml methanol. Ha gedurende 1 1/2 uur roeren bij 5-10°C werd in de oplossing gedurende 10 min droog ammoniak geborreld en het roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur voortgezet, Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 65 g silicagel ge plaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleen-chloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg Ua16 g produkt uit methanol. Ha rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 167-170° (ontleding ).
Analyse Berekend voor (yi^HgOS^ C 31,20; H 4,07; ff 32,35; S 27,76.
Gevonden (gecorr. voor 0,48# HgC): C 30,39; H 3,97; ff 32,25; S 27,91.
Rekristallisatie van het ruwe produkt uit 95#'s ethanol leverde de titelverbinding als monohydraat, smeltpunt 136-138° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^ïï^ïïgOSg.ïïgO: C 29,66; Η 4,42; ff 30,73; S 26,39.
Gevonden: C 29,92; H M2; ff 30,84; S 26,58. Een monster van het produkt als vrije base werd gesuspendeerd in 95%'s ethanol, behandeld met een equivalent waterig 6,0 ïï chloorwater-stofzuur en gefiltreerd en men verkreeg het hydrochloridezout, smeltpunt 200-201°C (ontleding).
Analyse Berekend voor ^ClffgOSg: C 28,33; H 3,95; ff 29,26; Cl 9,26.
Gevonden (gecorr. voor 1,02# H20) : C 28,26; H 3,83; ff 29,41; Cl 9,53.
Voorbeeld XXXVII
3-benzylamino-4-{ 2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamine (2,4 g; 11,2 mmol) in 30 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan- een geroerde oplossing van 3,U-dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml droge methanol dat in het ijswaterbad tot 1-3° was gekoeld.
Na 15 min bij 1-3° werd benzylamino (1,8 g; 1,83 ml; 16,8 mmol) toegevoegd en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 50 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 4,1 g produkt. ffa rekristallisatie uit waterige methanol en vervolgens verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 152° (ontleding); het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,0 mol. methanol.
Analyse Berekend voor C^H^ÏLOgS^CÏÏ^O: C 51,37; ïï 6,25; ff 14,98.
Gevonden: C 51,51; ïï 6,05; ff 14-,78.
Voorbeeld XXXVIII
3-(2- Γ( 3-(dimethylann nomethyl} fenyllmethylthio] ethylamino } -Ij—methylami no- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(3-{dim.ethylaminomethyl}fenyl)methylthio]-ethylamine (2,51 g; 11,2 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in-het Belgische octrooischrift 867.106] in 25 ml- droge methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan -een goed geroerde suspensie van 3, l*-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml droge methanol, dat in een ijswaterbad tot 2° was gekoeld. Na 15 min bij 2-5° werd door de oplossing gedurende 10 min methylamine geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder' verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gra-diëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 2,96 g produkt. Na rekristallisatie uit acetonitril en vervolgens methanol verkreeg men de tit elverbinding, smeltpunt 152-158°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,6 mol methanol.
Analyse Berekend voor ^ ^*^0; H 6,59; N 18,02; S 16,1*9.
Gevonden: C 1*7,99; H 6,78; N 17,81; S 16,09.
Voorbeeld XXXIX
3-amino-l*-{2-r(3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio] ethylamino }-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(3-{dimethylaminomethyl}fenyl)methylthio] -ethylamine (2,77 g; 12,3 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende 1*5 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3, l*-dimethoxy-1 ,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 100 ml droge methanol dat in een ijswaterbad tot 5° was gekoeld. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd en vervolgens op 5° gekoeld, waarna gedurende 8 min door de oplossing droog ammoniak werd geborreld. Na gedurende 16 uur roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 55 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 3,0 g produkt uit acetoni- tril. Ha rekristallisatie uit aceton verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 122-125°.
Analyse Berekend voor C^H^^H^OSg: C U9,53; H 6,23; H 20,63; S 18,89.
Gevonden: C ^-9,18; H 6,08; H 20,93; S 19,25.
Voorbeeld XL
3-{ 2- Γ (5-dimethvlaminometbyl-2-thiënyl)methvlthiol ethylamino} -U-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminometbyl-2-tbiënyl)methyl-tbio]metbylamine (1,5 g; 6,5 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van b5 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,06 g; 6,5 mmol) in 150 ml droge methanol dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld.
Ha 15 min bij 3° werd in de oplossing gedurende 5 min droog methylamine geborreld en de oplossing gedurende 5 min geroerd. Het reactiemengsel werd, na gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur- te zijn bewaard, onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 75 g silicagel geplaatst en geehromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-methanol.
De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg een kristallijn produkt uit acetonitril. Rekristallisatie uit acetonitril leverde de ti-telverbinding, smeltpunt 98,5-102°.
Analyse Berekend voor C^H^H^-OS^: C 1*3Λ2;.Η 5,89; H 19,^8; S .26,76,
Gevonden: C 1*3,70; H 5,58; H 19,71; S 26,79·
Voorbeeld XII
3—flTni no-3-{ 2- (5 -dimet hylaminomet hyl-2-furyl) butylamino } -1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing k- (5-dimet hylaminomet hy 1-2-furyl) butyl amine (1,61 g; 8,2 mmol) in 25 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,1*7 g; 8,2 mmol) in 150 ml droge methanol dat in een ijswaterbad tot 0-3° was gekoeld. Ha 5 min werd door de oplossing droog ammoniak geborreld gedurende een periode van 5 min en de oplossing gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel geplaatst en geehromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 1,68 g produkt. Ha kristallisatie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 15^-156° (ontleding).
Analyse Berekend voor Ο^ϊ^Ν^Ο^δ: C Vf,69; H 6,k7; N 21,39; S 9,80.
Gevonden: C Vr,73; H 6,28; N 21,U3; S 9,8U.
Voorbeeld XIII
3—awn' no-U-{ 2- Γ (2-dimethylaTn-i nomethyl-U-thiazolyl )methylthio1 ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminQmethyl-H-thiazolyl)methyl-thio] ethylamine (0,9 g; 3,89 mmol) in 20 ml droge methanol werd druppelsgewijze gedurende ^0 mln toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (0,69 g; 3,89 mmol) in 70 ml methanol dat op 8° was gekoeld, waarna gedurende 8 min door de oplossing droog ammoniak werd geborreld en de oplossing gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 150 g silicagel geplaatst en gechrcmato-grafeerd door een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 0,66 g produkt. Het schuim werd opgelost in 2-propanol en tot.een droog produkt gevormd, waarbij de tit elverbinding werd verkregen, smeltpunt 60-65°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,15 mol 2-propanol.
Analyse Berekend voor C^H^gNgS^Og.0,150^^0: C 37,02; H 5*21; N 22,62; s 25,89.
Gevonden (geeorr. voor 2,79$ HgO) : 0 36,75; H 5*13; N 21,75; S 25,03.
Voorbeeld XLIII
3—(2— Γ( 2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio1 ethylaminol-H-methylamino- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde A. Ethyl-2-guanidino- 5-thi azoolc arb oxylaathydrochloride Een oplossing van amidinothioureum (117 g; 0*99 mol) en ethyl-chloor-a-formylacetaat (150 g; 1,0 mol) in 3,5 liter absolute ethanol werd bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur geroerd en vervolgens gedurende een uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd extra ethylchloor-a-formylacetaat (20,0 g; 0,13 mol) en een uur later wederom 20,0 g ethylchloor-a-formylacetaat toegevoegd, Ha nog 2 uur onder terugvloeikoeling te zijn gekookt werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu aangewreven met 1,5 liter aceton en gefiltreerd, waarbij 103 g produkt werd verkregen. Na rekristallisatie uit 2-propanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 20U-206°.
Analyse Berekend voor O^CIN^S: C 33,53; H U,U3; N 22,35; Cl 1U,1U; S 12,79.
Gevonden: C 33,38; H MO; N 22,5^ Cl 13,97; S 12,92.
(B) 2-guanidino-5-hydroxymethylthiazool
Ethyl-2-guanidino-5-thiazoolcarboxylaat hydrochloride (1,0 g; 3,99 mmol) [hereid in trap A] werd toegevoegd aan een gekoelde (ijswater-had) suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,Ué g; 12,1 mmol) in 25 ml tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld, ontleed met 0,U6 ml H^O, 0,H6 ml 15$'s NaOH en 1,38 ml H^O en gefiltreerd. Het filtraat werd gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 0,61 g produkt. Ha rekristalli-satie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 168-170°C. Analyse Berekend voor C^HgN^OS: C 3^,87; H ^,68; N 32,5^; S 18,62.
Gevonden: C 3^,55; H ^,52; N 32,63; S 18,5¼.
(C) 2- [(2-guanidinothiazool-5-vl)methylthio1 ethylamine
Cysteamine hydrochloride (10,6. g; 9,3 mmol) en 2-guanidino-5- hydroxymethylthiazool (16,0 g; 9,3 mmol) [bereid in trap B] werden opgelost in 8o ml geconcentreerd chloorwat er stof zuur en de oplossing werd gedurende een uur hij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het-reactiemengsel werd gekoeld, basisch gonaakt (pH 11) met k0%'s waterig NaOH en gefiltreerd, waarbij 15 g produkt werd verkregen. Na rekristallisatie uit acetonitril werd de titelverbinding verkregen, smeltpunt 150-153°C.
Analyse Berekend voor C^H^^N^S^: C 36,3^; H 5,86; N 30,27; S 27,72.
Gevonden: C 36,29; H 5,70; N 30,Uo; S 27,6¼.
(D) 3-( 2- Γ (2-guanidinothi az ooi- 5-vl )methylthio] ethylamino}^-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio] ethylamine (2,0 g; 8,6¼ mmol) [bereid in trap C] in 60 ml methanol werd-druppelsgewijze gedurende to min toegevoegd aan een goed geroerde suspensie van 3,todimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,5¼ g; 8,6¼ mmol) in 160 ml methanol .dat, in een ijswaterbad tot 8° was -gekoeld. Terwijl de temperatuur op 8° werd gehouden, werd in de oplossing gedurende 8 min droog methylamine geborreld. Na roeren bij omgevingstanperatuur gedurende 8 uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu over 175 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitr ilmethanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 1,3 g produkt. Na rekristallisatie uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 225-226° (ontleding). Analyse Berekend voor C^H^NgO^S^: C 31,90; Ξ 4,28; N 29,76; S 25,55-
Gevonden: C 32,07; H 4,14; N 29,91; S 25,60.
Voorbeeld XLIY
3-amino-4-{ 2- Γ (2-guanidinothiazool-5-yl)methylthiol ethylamino}-1.2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(2-guanidinothiazool-5-yl)methylthio] ethyl-amino (3,0 g; 13,0 mmol) [bereid in voorbeeld XLIII, trap C] in 70 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 40 min toegevoegd aan een goed . geroerde oplossing van 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,1 g; 13,0 mmol) in 200 ml methanol dat op 8° was gekoeld, en in de oplossing gedurende 8 mln droog ammoniak geborreld. Na roeren bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur werd het reactianengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 225 g silicagel geplaatst en gechromatografeerd door een gradiëntelutie met acetonitrilmethanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 3,6 g van de titelverbinding, smeltpunt 85-132°; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,3 mol acetonitril.
Analyse Berekend voor C^H^NgOS^.O^CgH^N: C 32,24; H 4,22;'N 32,41; s 26,71.
Gevonden (gecorr. voor 1,84$ H^O) : C 32,63; H 4,33; N 32,55; S 26,62.
Voorbeeld XLV
3-cyclopropyl3m1 no-4-{ 2- [ (5-<l 1m ethylaminomethyl-2-furyl )methylthiol ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algaaene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid cyclopropylamine, en.het~produkt uit methanol werd gekristalliseerd. Na rekristallisatie uit isopropylalcohol verkreeg men 3,5 g van de t it elverbinding, smeltpunt 194-195° (ontleding); het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,0 mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor C^Hg^N^O^Sg.C^HgO: C 48,52; H 7,01; N 15,72.
Gevonden: C 48,36; H 6,95; N 14,87-
Voorbeeld XLVI
S-'cyclouronylmethylam'i no-1*-{ 2- f( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)iiiethyl-thio] ethylamino}-1, 2,5-thiadiazool 1 ,1 -dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimoiaire hoeveelheid cyclopropylmethylamine, en het produkt uit methanol werd gekristalliseerd. Ha rekristallisatie uit methanol verkreeg men 1,6 g van de titelverbinding, smeltpunt 86-89° (ontleding); het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,25 mol methanol.
Analyse Berekend voor C^g^cJ^OgSg. 1 *25 CH^O: C U7,13; H 6,88; Η 15*93. Gevonden (gecorr. voor 0,68$ H2O) : C U7,U0; H 6,1*9; Η 15377-
Voorbeeld XLVII
3-( 2- f( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio1 ethylaminoj-U-morfolino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimoiaire hoeveelheid morfoline. Ha kolomchromatografie werd het produkt gekristalliseerd uit isopropylalcohol. Het mengsel werd verdund met Skellysolve B en gefiltreerd en men verkreeg de tit elverbinding,. smeltpunt 122-127°.
Analyse Berekend voor C^gHg^H^O^Sg: C 1*6,21*; H 6,06; H 16,86.
Gevonden (gecorr. voor 0,61$ HgO) : C 1*5,82; Η 6,θ6; H 16,62.
Voorbeeld XLVIII
3—{ 2— f (5-d i Tnethylami nomethyl-2-furyl )methylthiol et hylamino } -1- (2-methoxy-ethylamino)-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimoiaire hoeveelheid 2-methoxyethylamine. Ha kolomchromatografie werd het residu behandeld met isopropylalcohol, tot nagenoeg droge toestand ingedampt en gekoeld en men verkreeg 3,79 g produkt. Ha rekristallisatie uit isopropylalcohol verkreeg men de tit elverbinding, smeltpunt 56-58°; het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van 0,6 mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor ,6 C^HgO: C 1*5,90; H 6,83; H 15*93.
Gevonden (gecorr. voor 0,7¾ ^0) : C 1*5,50; H 6,72; H 15*83.
Voorbeeld XLIX
3-{ 2- Γ (5-dimethyl3minomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-U-Oyrrolidl-no-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, met uitzondering, dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid pyrrolidine. Het ruwe reaetiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt, behandeld met isopropylalcohol en gefiltreerd en men verkreeg 3,9 g van de titelverbinding, smeltpunt 151-152°. Analyse Berekend voor CA8,09; H 6,31; N 17,53.
Gevonden: C 1*8,00; H 6,10; N 17,71·
Voorbeeld L
3-{2-[~( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino} -Worperidino- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XLX werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste dimethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid piperidine. Na chromatografie verkreeg men 3,8 g produkt. Rekristallisatie uit hete waterige ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 106-108°.
Analyse Berekend voor Ο^Η^^Ν^Ο^β^: C 1*9,37; H 6,58; N 16,9**.
Gevonden (gecorr. voor 0,2$ H^O) :: C 1*9,17; H 6,52; N 17»1 A.
Voorbeeld L·! 3-butylamino-l*-{ 2- Γ (5-dimethylaminQmethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid butylamine. Het ruwe produkt werd driemaal gechromatografeerd en gedurende 3,5 uur onder verhitting onder hoog-vacuum gedroogd en men verkreeg 1,81 g van de titelverbinding als een enigszins gomachtig schuim.
Analyse Berekend voor Ci 5^27^5^3^ C 1*7,86; H 6,78; N 17»AA-.
Gevonden (gecorr. voor 1,3l*$ HgO) : C 1*7,60; H 6,81; N 17,81.
Voorbeeld Lil 3—(2— f( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-H-[(2-uyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazool 1 ,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 2-aminomethylpyridine. De geschikte frakties uit de kolomchromatografie werden gecombineerd en men verkreeg 3 ,9 g produkt. Twee rekristallisaties uit isopropylalcohol leverden de titel— verbinding, smeltpunt · Sen monster werd uit absolute ethanol ge— rekristalliseerd en de vaste stof onder vacuum bij 60 gedurende 6 uur verwarmd, waarbij een smelt werd verkregen. De smelt werd opgelost in hete isopropylalcohol, door filtratie bij omgevingstemperatuur verzameld en onder hoogvacuum gedroogd en men verkreeg de t it elverbinding, smeltpunt kj-kj0; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 1,25 mol isopropylalcohol.
Analyse Berekend voor C gH^N^O^S^· 1 »25 CgHgO: C 51,05; H 6,70; N l6,k2.
Gevonden (gecorr. voor 0,58$ H^O) : C 51,08; H 6,32; II 16,03.
Voorbeeld Dili 3-{ 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthiol ethylamino}-^-hydroxyl-amino-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIXX werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste 2—propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid hydroxylamine. Het ruwe reactiemengsel waaruit het produkt als een olie was neergeslagen, werd onder terugloop gekookt tot al het produkt was gekristalliseerd, vervolgens gefiltreerd en gedroogd en men verkreeg 2,59 g van de tit elverbinding, smeltpunt 203—205 · Analyse Berekend voor C 39,87; H 5,30; N 19,38; S 17,7^.
Gevonden (gecorr. voor 1,18$ H^O) : C 39,53; H 5,0^; N 19,61; S 17,62.
Voorbeeld LIV
3—(2— Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-U-dodecyl-aim' uo-1 , 2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amine (2,Ui g; 11,2 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een goed geroerde koude suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,0 g; 11,2 mmol) in 200 ml methanol. Na roeren bij 2-5° gedurende 15 min werd een oplossing van dodecylamine (U,15 g; 22,k mmol) in 25 ml methanol in één keer toegevoegd en het roeren bij om-gevingstsnperatuur gedurende 18 uur voortgezet. Het reactianengsel werd gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 g silicagel aangebracht en gechromatografeerd door middel van een gradiënt-elutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedamut en het residu werd opnieuw gechromatografeerd over 6θ g silicagel onder toepassing van een gradiëntelutie met acetonitril— methanol. De geschikte frakties uit de tweede chromatografie werden gecombineerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het gekristalliseerde produkt werd door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij 2,13 g van de t it elverbinding werd verkregen, smeltpunt 136-139°.
Analyse Berekend voor C^H ^ 55,89; H 8.79; N 13,58; S 12,^3.
dvonden: C 56,16; H 8,57; N 13,38; S 12,61.
Voorbeeld LV
3_{ 2- [ (5-dimethylflim' nomethyl-2-furyl)methylthiol ethylamino}-^-methoxy-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld VIII werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste 2-propynylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid methoxyamine. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd, waarbij een kristallijn neerslag werd gevormd. De oplossing werd gekoeld en gefiltreerd, en de gewonnen vaste stof gedroogd, waarbij 3,8 g van de tit elverbinding werd verkregen, smeltpunt 22k-226°C (ontleding).
Analyse-Berekend voor ^13^21^5^1^21 C U1,59; H 5»6U; N 18,65; S 17,08.
Gevonden (gecorr. voor 0,79$ H^O) : C U1,25; H 5,5^; N 18,50; S 17sl6.
Voorbeeld LVI
3-( 2- f (5-riiTnethylaminomethyl-2-thienyl)methylthiol ethylamino} -U-uropyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid propylamine. Chromatografie gaf 3,5 g kristallijn produkt. Ha rekristallisatie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 19U-I96° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^N^-O^S^: C U1;,6U; H 6,2U; N 17,35; S 23,8U.
Gevonden: C HU,66; H 6,02; N 17,88; S 23,87.
Voorbeeld LVII
1-anri TiQ-U-l 2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthiol ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthiol-ethylamine (2,Sk g; 12,3 mmol) in 25 ml methanol werd .druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,ii-dimethoxy-l ,2,5-thiadiazool- 1-oxyde (2,0 g; 12,3 mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld. Na roeren gedurende 15 min werd in de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld.
Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 60 silicagel aangebracht en gechromatografeerd door middel van gradiënt-elutie met ethyleenchloride-methanol. De geschikte frakties werden ge-comhineerd en men verkreeg 1,73 g produkt. Rekristallisatie uit acetoni-tril leverde de titelverhinding, smeltpunt 1^9-152° (ontleding).
Voorbeeld LVIII
3-(2- Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthiol ethylamino} -U- f (3-pyridyl)methylamino~]-1,2-5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 3-amincmethylpyridine. De geschikte frakties uit kolomchrcmatografie gaven 3,10 g- van de titelverbinding als een olie. Het produkt werd opgelost in overmaat 5$’s HC1, ingedampt en aangewreven met isopropylalcohol, waarbij een vast produkt werd verkregen. Ha rekristallisatie uit 95$*s waterige ethanol werd de titelverbinding verkregen als een dihydrochloridezout, smeltpunt 1^3-1^-6,5°.
Analyse Berekend voor C^gH^gClgHgO^S^: C Ui »13» H h,99i H 15,90; S 18,30. Gevonden (gecorr. voor 2,0k% E^O) : C hl,25; H ^,90;'H 16,18; S 18,52. Voorbeeld LIX
3-aim' np—U—(2— Γ( 5-d Methyl arm' nnmethyl-2-thiënyl)methylthio1 ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]-ethylamine (2,0 g; 8,68 mmol) in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 35 min toegevoegd aan een goed geroerde oplossing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,55 g; 8,6 mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 3° was gekoeld. Ha roeren gedurende 5 min werd gedurende 10 min ammoniak door de oplossing geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 3,3 g van de tit elverbinding.
Het HMR-spectrum (100 MHz) dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties S : 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); ^,03 (s. 2H); 3,61 (s, 2Ξ); 3,5½ (t, 2H); 2,7½ (t, 2H); 2,22 (s, 6h); tevens werd de aanwezigheid van ongeveer 2/3 mol methanol aangetoond.
Voorbeeld LX
3-benzoylam-i no-U-i 2- f( 5-dimethylarrn ncmethyl-2-thiënyl )methylthio1 ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald, met uit zondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid henzylamine. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt waarbij produkt werd verkregen. Ha rekristallisa-tie uit methanol met een houtskoolbehandeling verkreeg men 2,63 g van de titelverbinding, smeltpunt 203-205,5° (ontleding).
Analyse Berekend voor 0^: C 50,53; H 5,58; N 15,51; S 21,30.
Gevonden: C 50,79; H.5.3U; N 15,78; S 20,2k.
Voorbeeld DXI
3- Γ3- (3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamino] -U-methylamino-1,2,5-thia-diazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 3- [3-(dimethylamlnomethyl) fenoxy] propylamine (2,73 g; 1^,0 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in het Belgische octrooischrift 867.106] in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 60 min toegevoegd aan een geroerde suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,5 g; 1^,0 mmol) in 250 ml methanol dat in een ijswaterbad tot U° was gekoeld. Ha roeren gedurende 20 min werd in de oplossing gedurende 10 min droog methylamine geborreld. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 75 g silicagel gebracht en gechromatografeerd door middel van een gradiëntelutie met methyleenchloride-methanol. De geschikte -frakties werden gecombineerd en ingedampt, vervolgens opgelost in n-propanol en behandeld met een equivalent HC1, waarbij het produkt werd verkregen als een hydrochloridezout. Rekristallisatie uit waterige ethanol leverde de titelverbinding als een hydrochloridezout, smeltpunt 1UO—1^5°.
Analyse Berekend voor C^H^CIH^S: C U6,20; H 6,20; H 17,96; S 8,22;
Cl 9,09.
Gevonden (gecorr. voor 3,79$ H^O) : C U6,21; H 6,06; H 18,2H; S 8,38;
Cl 9,05.
Voorbeeld LXII
3-(2- [ (2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)aiethylthio1 ethylamino}-U-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 5-carbethoxy-2- (H-carbof enoxy-H-methylam-i no )methylthiazool (H-carbofenoxy-H-methylamino)thioaeeetamide (U6,7 g; 0,21 mol) werd gecombineerd met ethyl-a-formylchlooracetaat (30,0 g; 0,20 mol) in 270 ml 1 ,2-dichloorethaan en gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd .een extra hoeveelheid ethyl-a-formylchlooracetaat (3,0 g; 0,02 mol) toegevoegd en de verhitting gedurende 1,5 uur voortgezet.
Het react ienengsel -werd geëxtraheerd met twee 300 ml delen koud 5%'s waterig natriumcarbonaat, vervolgens gewassen met twee porties water van 300 ml en met Ha^SO^ gedroogd. Ha verdamping verkreeg men het produkt als een olie, die langzaam kristalliseerde. Ha rekristallisatie uit 2-propanol werd 26 g van de titelverbinding verkregen, smeltpunt 81-83°.
Analyse Berekend voor C 56,21*; Η 5,03; H 8,7*1; S 10,01.
Gevonden: C 56,U8; H ii-,97; H 8,5^·; S 10,17· B. 2-hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazool 5-carbethoxy-2- (H-carbofenoxy-H-methylamino )methylthiazool (19,8 g; 0,62 mol) [bereid in trap A] werd toegevoegd aan een koude (5°) geroerde suspensie van lithiiimalumTm'uTnhydrTde (6,12 g; 0,16 mol) in 5^ ml droog tetrahydrofuran. Het reactiemecgsel werd gedurende 0,5 uur tot de reflux-temperatuur verhit en vervolgens tot omgevingstemperatuur* gekoeld en ontleed, door celite gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in 80 ml 3H HC1 en met ether geëxtraheerd. De waterfase werd op pH 8 ingesteld en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum ingedampt en men verkreeg 6,0 g van de tit elverbinding in de vorm van een olie. Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf .de-volgende resonanties & : 7,50 (s,. 1H); M5 (s, 2H); U,15 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).
C. 2-chloormethyl-5-dimethylaTm‘nomethylthiazoolhydrochloride Thionylchloride (27,U g; 0,16 mol) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een gekoelde (ijswaterbad)-oplossing van 5-hydroxymethyl-2-dimethylaminomethylthiazool (8,9 g; 52,0 mmol) [bereid in trap B] in 300 ml methyleenchloride. Het mengsel werd gedurende 2 uur op de reflux-temperatuur verhit en gekoeld, waarna het onder verlaagde druk werd ingedampt en 12,3 g produkt werd gevormd. Ha kristallisatie uit acetonitril verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 1^3-1¼¾°.
Analyse Berekend voor C^H^Cl^S: C 37,01; H 5,32; H 12,33; Cl 31,63· Gevonden (gecorr. voor 0,91$ H^O): C 36,88; H 5*11» ^ 12,1U; Cl 31,65· D. 2- [ (2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl )methylthio~l ethylamine Cysteamine .hydrochloride (0,2 g; 1,76 mmol) en 5-chloormethyl-2- dimethylaminomethylthiaz-ol hydrochloride (0,U g; 1,76 mmol) [bereid in trap C] werden opgelost in 2,5 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de oplossing bij een .oliebadteaperatuur van 100° verhit. Ha 2 uur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt met kO%' s waterige natriumhydroxyde-oplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat en de organische fase werd gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg 0,3 g van de t it elverbinding als een olie.
Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £: 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, UH); 2,1*0 (s. 6H); 1,85 (s, 2H).
E. 3-{2-[(2-dimëthylaminomethvlthiazool-5-yl)methylthio1ethyl-aminol-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)methyl-thio]ethylamine (1,55 g; 6,7 mmol) [bereid in trap D] in 60 ml methanol werd druppelsgewijze' gedurende Uo min toegevoegd aan een gedeeltelijke suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,19 g; 6,7 mmol) in 130 ml methanol dat tot 8° was gekoeld. Na voltooiing van de toevoeging werd in de oplossing gedurende 8 min methylamine geborreld en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gechro-matografeerd over 150 g silicagel door middel van een gradiëntelutie met acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd en men verkreeg 1,05 g produkt. Ha rekristallisatie uit 2-propanol werd de titel-verbinding verkregen, smeltpunt 170-172°.
Analyse Berekend voor C„„H^„H^0„S„: C 38,28; H 5,36; H, 22,33; S 25,56.
-— 12 2U o 2 3
Gevonden: C 38,31; H 5,32; H 22,13; S 25,96.
Voorbeeld LXIII
3-{ 2- [(2-guanidinothiazool-U-yl)methylthiol ethylamino}-U-methylamino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
De algemene procedure van voorbeeld XX werd herhaald, met uitzondering dat het 3,^-dimethoxy-l ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde als daarin toegepast werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid van het overeenkomstige 1-oxyde. De geschikte frakties uit kolomchromatografie werden gecombineerd en men verkreeg U,5 g produkt. Ha kristallisatie uit absolute ethanol werd 3,05 g van de titelverbinding verkregen, smeltpunt 175-177°. Analyse Berekend voor C^H^HqOS^: C 33,32; H h,Vf; H 31,09; S 26,68.
Gevonden: C 33,10; H U,U2; H 31,00; S 26,51.
Voorbeeld LXIV
3-{ 2- Γ (2-guanidinothiazool-U-yl)methylthio1 ethylamino}-h-hydroxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(2-guanidinothiazool-^~yl)methylthio] ethyl- amine (U,15 g; 17,9 mmol) in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een oplossing van 3,U-dimethoxy- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde (2,91 g; 17,9 mmol) in 350 ml methanol, dat in een ijswaterbad was gekoeld. Het reactiemengsel werd behandeld met een oplossing van natriumhydroxyde pellets (3,58 g; 89,5 mmol) in methanol.
Na roeren gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur werd het mengsel geneutraliseerd met 1 h-,9 ml (89,5 mmol) waterig 6,0 NHC1 en na 10 min onder verlaagde druk ingedampt. Het vaste residu werd gedurende 2 uur aangewreven met 70 ml water bij omgevingstemperatuur en gefiltreerd, waarbij prodnkt werd gevormd. Na rekristallisatie uit water werd de titel-verbinding verkregen, smeltpunt 1 h-8—151 ° ·
Analyse Berekend voor ^H^OgS^: C 31,11; H 3,77; N 28,22; S 27,69· Gevonden (gecorr. voor 5,52$ H^O): C 30,95; H 3,76; N 28,27; S 28,11. Voorbeeld LXV
3-amino-M 2- Γ (2-methylguanidino) thiazool-h-yl)methylthio1 ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde A. 2-( Γ2-(2-methylguanidino)thiazool-U-yllmethylthio} ethylamine Cysteamine hydrochloride (1,89 g; 16,6 mmol) en 2—(2-methylguam- dino)-U-chlooimethylthiazool hydrochloride (^,0 g; 16,6 mmol) [bereid uit (N-methylaminidino)thioureum en 1,3-dichloor-2-propanol)] werden gecombineerd in 20 ml geconcentreerd chloorwat er s t of zuur en de oplossing werd bij een oliebad-temperatuur van 100° verhit. Na 2 uur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch genaakt met een U0$'s waterige NaOÏÏ oplossing. De waterfase werd verscheidene malen geëxtraheerd met methylacetaat en de organische fase gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waarbij 3,35 g van de titelverbinding werd verkregen. Het NMR-spectrum (60 MHz) in D20 gaf de volgende karakteristieke resonanties f: 6,52 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H).
B. 3-mm' no-U-( 2- Γ (2-{ 2-methylguanidino} thiazool-U-yl)methylthio1 -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2— [(2—{2-methylguanidino}thiazool-U-yl)methyl-thio]ethylamine (2,1 g; 8,56 mmol) [bereid in trap A] in 50 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toegevoegd aan een oplossing van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,39 g; 8,56 mmol) in 170 ml methanol dat tot 7° was gekoeld. Vervolgens werd gedurendé 7 min droog ammoniak in de oplossing geborreld en deze bij omgevingstemperatuur gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ..ingedampt en tiet residu gechromatografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door flash, chrcmatografie met gradiëntelutie van acetonitril-methanol. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedamnt en het residu werd over een preparatief HPLC systeem gechromatografeerd onder toepassing van ^u-porasil silicagel. De geschikte itakties werden gecombineerd, tot een klein volume geconcentreerd en gefiltreerd, waarbij de tit elverbinding werd verkregen, smeltpunt 86-91°; .het NMR-spectrum (100 MHz) in dg-dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer - ... 0,8 mol ethanol.
è£8Aj_se Berekend voor 0^2^03^0,8 C^O: 'C 35,06; H 5,28; 2 28,20; S 2¾.21.
Gevonden (gecorr. voor 1,61# H20) : C 35,66; 2 5,05; 2 28,33; s 23,96.
Voorbeeld LXVI
3-amino-k— [3- (3-dimethylaminomezhvlf enoxy) nrorry1 ami no] -1,2.5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 3-[3-(dimethylaminomethyl)fenoxy] propylamine (^,5 g; 12,9 nmol) in 35 nl methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,^—dime-thoxy—1,2,5-thiadiazool 1—oxyde in 200 ml methanol dat in een ijswater— bad tot 2 was gekoeld. 2a gedurende 5 min roeren werd in de oplossing gedurende 5 -xin droog ammoniak geborreld. 2et·reactiemengsel wordt onder verlaagde druk angedamp en men verkreeg een kristallijn produkt. 2a twee rekristallisauies uit methanol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 165,5-166,5° (ontleding).
^•y3e Berekend voor C^^OgS: C 51,99; H 6,55; 2 21,66; S 9,92.
Gevonden: C 51,58; 2 6,^9; 2 22,02; S 10,19.
Voorbeeld LXVTI
3-ammo-li- f 2- [(2-methylaminothiazool-l;-yl )methylt hiol ethylaminol-1 ,2,5-thiadiazool 1-oxyde
A. 2- [(2-methylaminothiazQol-^—yl)methylthio1 ethyl a-mi n p Cysteamine hydrochloride (2,8 g; 2^,6 mmol) en 2-methylamino-k— chloormethylthiazool (H,0 g; 2h,o mmol) [bereid uit 2-methylthioureum en 1,3-dichloor-2-propaan) werden opgelcst in 20 ml geconcentreerd chloor-wat er st of zuur en de oplossing werd bij een oliebadtsaneratuur van 100° verhit. 2a 30 uur verhitting werd het reactiemengsel onder verlaagde oruk ingedampt en het residu basisch genaakt met een k0%' s waterige 2a0H
oplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg 1,75 g van de titelverbinding als een olie, die zonder verdere zuivering in trap B werd toegepast'.
B. 3-amino-U-{ 2- [ (2-methylaminothiazool-U-yl )methylthio] ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Het produkt van trap A, als voornoemd, werd volgens de algemene procedure van voorbeeld XVIII, trap D achtereenvolgens in reactie gebracht met 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde en droog ammoniak, en volgens genoemd voorbeeld gechraaatografeerd. De geschikte frkaties werden na flash chromatografie gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 0,5 g produkt in de vorm van een schuim. Na kristallisatie uit aceton verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 180-183° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^NgOS^: C 33,9^; Η ^Λ3; N 26,39; S 30,21. Gevonden (gecorr. voor 1,^1# HgO); C 33,96; H U, 11; N 26,27; S 30,¾¾. Voorbeeld LXVIII
3-amino-V{2- (~( 2-(2,3-dimethylguanidino} thiazool-¾-yl)methylthio1 ethyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 2-[(2-{2,3-dimethylguanidino} thiazool-^ylQmethylthiol ethyl-amine dihydrochloride
Cysteamine hydrochloride (2,25 g; 19,6 mmol) en ^chloormethyl-2-(2,3-dimethylguanidino)thiazool (5 g; 19,6 mmol) [bereid uit 1,3-dichloor- 2-propanon en (N,N' -dimethylamidino)thioureum, dat op zich zelf werd bereid uit dimethylcyanodithioiminocarbonaat en methylamine] , werden opgelost in 17,5 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en bij een oliebad-temperatuur van 100° verhit. Na 2¾ uur werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu uit absolute ethanol gekristalliseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 2¾3-2¾50.
B. 3-am-i no-k-{2-[(2-{ 2,3-dimethylguanidino} thiazool-^yl )methyl-thio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Het produkt van trap A, als voornoemd, werd volgens de algemene procedure van voorbeeld VII, trap B, achtereenvolgens in reactie gebracht met 3, ^dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde en droog· ammoniak. Het ruwe reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu uit methanol gekristalliseerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 201-203° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^H^gNgOS^: C 35,28; H ^8^ N 29,92; S 25,69· Gevonden (gecorr. voor 0,88# H^O): C 3^93; H ^56; N 30,27; S 25,92.
Voorbeeld LXIX
3 ·,H-bis-i 2-Γ(2-guanidinothiazool-^—yl)methylthiol ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Aan een oplossing van natriummethoxyde (2,16 g; ij-0,0 mmol) in 100 ml CH^OH, dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld, werd 2-[(2-guani-dinothiazool-^-yl)methylthio]ethylamine dibydrocbloride (6,09 g; 20,0 mmol) toegevoegd, en na 20 min roeren werd de oplossing behandeld met 3,!|-di-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (1,62 g; 10 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 65 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het.residu werd gechromatografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door middel van flashchromatografie met gradiëntelutie van acetonitril-methanol. Geschikte frakties werden gecombineerd, inge-dampt en het residu werd gechromatografeerd over een preparatief HPLC systeem onder toepassing van ^u-porasil silicagel. De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg de t it elverbinding als een amorfe vaste stof; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,11 mol ethanol.
Analvse Berekend voor °16Η2^Ν l20S5.0,11C2Hg0: C 3U,lf-2; H l*,39; N 29,71; s’ 28,33.
Gevonden (gecorr. voor 1,86# HgO) : C 3U,95; H U,U1; N 29,OU; S 27,71.
Voorbeeld LXX
3—{2— f (2-aminothiazool-^-yl )methylthio1 ethylamino} -4-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde A. 2- [(2-aminothiazool-4-yl)methylthio] ethylami ne dihydrochloride Cysteamine hydrochloride (5,65 g; 50,0 mmol) en 2-amino-U-chloor-methylthiazoolhydrochloride (9,25 g; 50,0 mmol) werden opgelost in 70 ml chloorwaterstofzuur en bij een oliebadtemperatuur van 105° verhit.
Na 6h uur verhitting werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt en het residu aangewreven met aceton. Het verzamelde produkt werd opnieuw aangewreven met ethanol, gefiltreerd en gedroogd en men verkreeg de tit elverbinding, smeltpunt 170-200°.
Analyse Berekend voor CgH^ClgN^Sg! C 27,U8; H U,90; N 16,02; S 2U,^6; ci 27,oU.
Gevonden: C 27,29; H 5,07; N 15,91; S 2U,15;
Cl 27,2¼.
B. 3-( 2- r(2-aminothiazool-k-yl)methylthiol ethylamino}-U-methyl-amino-1 ,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2-[(2-aminothiazool-^yl)methylthio] ethylamine (uit het dihydrochloride, 3,0 g; 11,¾ mmol) [hereid in trap A] in 25 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 1 1/2 uur toegevoegd aan een koude (5°), geroerde, gedeeltelijke suspensie van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-diaxyde (2,03 g; 11,¾ mmol) in 55 ml methanol. Ha 1 1/2 uur werd door de oplossing gedurende 30 min droog methylamine geborreld en het mengsel gedurende 19 uur hij 5° geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op ^0 g silicagel gebracht en gechromatografeerd onder toepassing van acetonmethyleenchloride (7:3).
De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt, waarbij produkt werd verkregen. Ha rekristallisatie uit ¾5$,s ethanol werd de titelver-binding verkregen, smeltpunt 200-201°.
Analyse Berekend voor CpH^NgO^S^: C 32,32; H ^32; N 25,13; S 28,76.
Gevonden: C 32,25; H ^20; N 25,06; S 29,1¾.
Voorbeeld LXXI
3-amino-^{ 2- [(2-dimethylaminomethylthiazool-5-vl)methylthiol ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2-[(2-dimethylaminomethylthiazool-5-yl)methyl-thio]ethylamine (2,05 g; 8,86 mmol) [bereid in voorbeeld 1XII,-onder trap D] in 70 ml methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een koude (8°) geroerde oplossing van 3,¾-dimethoxy-1,2,5-tkiadiazool 1-oxyde (1,¾¾ g; 8,88 mmol) in 170 ml methanol. Vervolgens werd gedurende 8 min door de oplossing droog ammoniak geborreld en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 1/2 uur geroerd. Het reactienengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu aangewreven met acetonitril, waarbij 1,76 g produkt werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepassing van acetonitril-methanol. De geschikte frakties .werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit aceton, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 131-133°.
Analyse Berekend voor C^H^^NgOS^: C 38,13; H 5,2^ N 2^26; S 27,76. Gevonden (gecorr. voor 0,h9% H^O): C 37,86; H 5,06; H 2^3^ S 27,68.
Voorbeeld LXXII
3-a.Tni n o-k-{ 2- f (2-aminothiazool-^yl)methylthioTethylamino}-1,2,5-thiadia-zool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(2-amnothiazool-U-yl)methyltliio] ethylamine (uit bet dihydrochloride, 2,62 g; 10,0 mmol) [bereid in voorbeeld-LXX, trap A] in 20 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende 30 min toege— voegd aan een koude (5°) oplossing van 3,¾-dimethoxy— 1,2,5—thiadiazool 1-oxyde (1,62 g; 10,0 mmol) in 50 ml methanol. Na gedurende 1 1/2 uur roeren werd in de oplossing gedurende 30 min droog ammoniak geborreld en de oplossing gedurende 17 uur op 5° gehouden. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu over een preparatie!" HPLC systeem gechromatografeerd onder toepassing van yu—porasil silicagel.
De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk inge— dampt en men verkreeg de tit elverbinding als een amorfe vaste stof; het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,¾ mol ethanol.
Analyse Berekend.voor CgH^NgOS^.OjUC^HgO: C 32,7¾^ H 50; N 26,03; S 29,80.
Gevonden (gecorr. voor 1,39$ H^O) : C 32,39; H 28; N 28,39; S 30,02.
Voorbeeld LXXIII
3-methylgTrn no-li-{ 2- Γ (2-{ 2,3-dimethylguanidino) thiazool-4-yl)methylthiol -ethylaminoj-l,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2—[(2—{2,3-dimethylguanidino}thiazool-U-yl)-methylthio] ethylamine (2,5 g; 9,6¾ mmol) [bereid in voorbeeld LXVIII, trap A] in methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van ^ min toegevoegd aan -en koude (8°), geroerde suspensie van 3,¾-dimethoxy—1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,72 g; 9,6¾ mmol) in ¾70 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 7 miu droog methylamine geborreld en de oplossing onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) door middel van flash-chromatografie en de geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 2,5 g produkt in de vorm van .een .schuim. Kristallisatie uit waterige ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 132-137 · Analyse Berekend voor Ci 2¾)¾1½¾1 C 35,63; H ^98; N 27,70; S 23,78. Gevonden (gecorr. voor ^78$ H^O) : C 35,7^ H 5,0^ N 27,87; S 23,56.
Voorbeeld LXXIV
3-( 2- Γ (2-dimethylaminothiazool-U-yl)methylthiol ethylamino} -U-amino- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 2- Γ (2-<1 t methylaminothiazool-U-yl )methylthio1 ethylamine
Cysteaminehydrochloride (3,2b g; ^5,9 mmol) en 2—dimethylamino-^— chloormethylthiazoolhydroehloride (9»8 g; ^-5,9 mmol) [bereid uit ΙΤ,ΪΓ-dime thy It hi our eum en 1,3—dichloor—2—propanon] werden opgelost in b3 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en gedurende 96 uur bij een oliebad-temperatuur van 100° verhit. Het mengsel werd onder verlaagde druk inge— dampt en het residu basisch gemaakt met b0%' s waterig HaOÏÏ. De waterfase werd met methylacetaat geëxtraheerd, gedroogd en ingedampt en men verkreeg de t it elverbinding als een olie, die zonder verdere zuivering in trap B werd toegepast.
Het HMR-spectrum (éO MHz) in O^O gaf de volgende resonanties 6: 6,97 (s, 1H); 3,9b (s, 2Ξ); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s. 3H); 3,05 (m, bE).
B. 3-{ 2- Γ (2-dimethylaminothiazool-lt—yl)methylthio1 ethylamino amino-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Een oplossing van 2- [(2-dimethylaminothiazool-U-yl)methylthio] -ethylamine (3,5 g; 16,1 mmol) [bereid in trap A] in 70 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode .van 30 min toegevoegd aan een koude (-7°), geroerde oplossing van 3,^~dimethoxy-1,2,5—thiadiazool 1—oxyde, (2,61 g; 16,1 mmol) in 200 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 8 min droog ammoniak geborreld en na roeren gedurende 30 min werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd aange— wreven met isopropylalcohol en opgelost in methanol, gefiltreerd en ingedampt, waarbij produkt werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepassing van methyleenchloridemethanol. Geschikte frakties werden gecombineerd en opnieuw gechromatografeerd door HPLC over een ^u—porasil silicagel-kolom. De geschikte frakties werden gecombineerd en onder verlaagde druk i Dg e dampt en men verkreeg de tit elverbinding, smeltpunt 116-122 .
Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de aanwezigheid van ongeveer 31 mol ethanol.
Analyse Berekend voor C^H^gNgOS^. 1,3 CgH^O: c 36,83; H 5,22; H 2U,16. Gevonden (gecorr. voor 11,92% H20) : C 36,61; H U,06; II 2b,22.
Voorbeeld LXXV
3-{2- [(2-^TTnp‘thylam-i rtothiazool-U-yl)methylthiol ethylamino}-ί-methyl-amino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [(2-dimethylaminothiazool-4-yl)methylthio] -ethylamine (2,5 g; 11,5 nmol) [bereid in voorbeeld LXXTV, trap A] werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min toegevoegd aan een koude (7°), geroerde suspensie van 3,H-dimethaxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (2,05 g; 11,5 mmol) in 200 ml methanol. Vervolgens werd door de oplossing gedurende 7 min droog methylamine geborreld en na roeren gedurende 30 min werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd uit methanol gekristalliseerd en men verkreeg 1,6 g produkt. Ha twee rekris-tallisaties uit 2-m ethoxy ethanol verkreeg men de t it elverbinding, smeltpunt 227-229°.
Voorbeeld LXXVI
3-{ 2-f(2-{ 2-imidazolidinyl) iminothiazool-U-yl )methylthio1 ethylamino}-U-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde A. 2- Γ (2-{ 2-imidazolidinyl} iminothiazool-U-yl)methylthio1 ethylamine
Cysteamine hydrochloride (2,22 g; 19,5 mmol) en 2-[2-imidazolidinyl)-imino]-U-chloormethylthiazool hydrochloride (U,9^ g; 19,51 mmol) [bereid uit 1,3-dichloor-2-propanon en N-(2-imidazolidine-2—yl)thioureum, dat op zich zelf werd bereid uit 2—(cyano-imino)imidazolidine] werden opgelost in 20 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en bij een oliebadtempera-tuur van 100° gedurende 5 1/2 uur verhit. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu basisch gemaakt met Uo^’s NaOH.
De waterfase werd geëxtraheerd met methylacetaat, gedroogd en ingedampt en men verkreeg 2,02 g van de tit elverbinding, die in de volgende trap zonder verdere zuivering werd toegepast.
B. 3-( 2- [ (2-12-imidazolidinyl} iminothiazool-U-yl)methylthio] ethyl-amino}-k-methylamino-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 2- [2-{2-imidazolidinyl} iminothiazool-ii~yl)methyl-thio]ethylamine (2,02 g; 7,85 mmol) [bereid in trap A] in 85 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende bo min toegevoegd aan een koude (8°) geroerde suspensie van 3,^-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,^- g; 7,85 mmol) in 190 ml methanol; Vervolgens werd door de oplossing gedurende 7 min droog methylamine geborreld en na 30 min bij omgevingstemperatuur werd het mengsel onder verlaagde druk ingedampt, waarbij 3 1/2 g produkt werd verkregen. Het produkt werd gechromatografeerd over een preparatief HPLC system onder toepassing van ^u-porasil silicagel. De geschikte frakties werden gecombineerd, ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 229-231°. Na rekristallisatie uit waterig ethanol verkreeg men de titelverbinding met een smeltpunt van 136-14o°, die bij opnieuw smelten weer vast werd bij 219-224°.
Analyse Berekend voor ^2^18^8^2^31 ^ ^5,81; H 4,51; N 27,84; S 23,90.
Gevonden (gecorr. voor 4,59$ H^O) : C* 35,51; H 4,43; N 27,98; S 23,56.
Voorbeeld LXXVII
3—{2— Γ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthiol ethylamino}-4- f(2-pyridyl) methylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De algemene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 2-aminomethylpyridine. Kolomchromatografie van de ruwe vaste stof leverde 3,08 g produkt. Na rekristallisatie uit isopropylalcohol verkreeg men de titelverbinding, smeltpunt 162-164° (ontleding).
Analyse Berekend voor C^gH^^NgOgS^: C 47,76; H 5,34; N 18,57·
Gevonden: C 47,80; H 5,32; N 18,75-
Voorbeeld LXXVIII
3—{2— [(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl )methylthio] ethylamino) -4- Γ (4-pyri-dyl )methylamino1 -1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
De algemene procedure yan voorbeeld XXXI werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid 4-aminomethylpyridine. Na chromatografie werd het ruwe produkt opgelost in hete isopropylalcohol, van onoplosbaar materiaal af geschonken en de oplossing behandeld met droog HC1, waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een hydrochloride zout. Dit zout werd opgelost in water en alkalisch gemaakt met een verzadigde waterige natrium-bicarbonaatoplossing, waarbij na filtratie de titelverbinding werd verkregen als een vrije base, smeltpunt 88-90°.
Analyse Berekend voor C^gH^NgOgSg: C 47,76; H 5,34; N 18,57.
Gevonden (gecorr. voor 3,73$ H^O) : C 47,54; H 5,32; N 19,09.
Voorbeeld LXXIX
3-{2-f( 5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio] ethyl?mn'no}-^—ethyl-amino- 1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
De alg onene procedure van voorbeeld XXXI werd herhaald met uitzondering dat het daarin toegepaste methylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid ethylamine. De geschikte frakties uit kolamchro-matografie werden opgelost in warm isopropylalcohol en verzadigd met droog HC1. De kristallijne vaste stof werd door filtratie verzameld, gewassen met aceton en gedroogd en men verkreeg 2,9 g van de titelverbinding als het hydrochloride-zout daarvan, smeltpunt 2*+6-2*+7° (ontleding).
Analyse Berekend voor ^H^CllI^OgS^: C 39.**7; H 5*68; N 16,*+*+; Cl 8,32.
Gevonden: C 39,81; H 5,7*1; N 16,62; Cl 8,20.
Voorbeeld LXXX
3-methylamino-U- [3- (3-Oineridinomethylfenoxy) prouylamino] -1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde
Een oplossing van 3-(3-piperidinamethylfenoxy)propylamine (2,35 g; 9,*i5 mmol) [bereid volgens het Britse octrooischrift 2,023.133] in 30 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van *+0 min toegevoegd aan een geroerde gedeeltelijke suspensie van 3,*+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde‘(1,68 g; 9,**-5 mmol) dat in een ijswaterbad tot 1° was gekoeld. Na 15 min werd door de oplossing gedurende 5'min.'droog methylamine geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gechromatografeerd door flashchromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepassing van methanol-acetonitril. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 2,2 g produkt. Rekristallisatie.uit acetonitril met houtskoolbehandeling leverde de titelverbinding, smeltpunt 182—18U°.
Analyse Berekend voor C^H^H^S: C 5*1,9*1; H 6,92; ΪΓ 17,80; S 8,15.
Gevonden: C 5^,90; H 7,07; H 18,1*1; S 8,29.
Voorbeeld LXXXI
3-amino-U- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) pronylamino] -1,2,5-thiadi azool 1-oxyde
Een oplossing van 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamine (uit het dihydroehloride, (*+,0 g; 12,*+ mmol) in *+0 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 5 min toegevoegd aan een oplossing van 3, *+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,01 g; 12,*+ mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld. Ha 15 min werd door de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende 17 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu gechromatografeerd door middel van flashehromatografie over 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) onder toepassing van methanol-acetonitril. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg U, 18 .g produkt. Ha rekristalli-satie uit 95l's waterige ethanol verkreeg men de t it elverbinding, smeltpunt 155-157° (ontleding).
Analyse Berekend voor C 56,17; H 6,93; H 19,27; S 8,82.
Gevonden: C 55,97; H 7,0U; H 19,5T; S 8,63.
Voorbeeld LXXXII
3-amino-U- Γ 3- (3-niperidinomethylf enoxy) 'pro'pylaminol -1,2,5-thiadiazool 1, 1-dicocyde
Een oplossing van 3-(3-piperidincmethyofenoxy)propylamine (uit het dihydrochloride, (U,0 g; 12,U mmol) in 35 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van 65 min toegevoegd aan een geroerde gedeeltelijke suspensie van 3,l+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (2,22 g; 12,U mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 2° was gekoeld. Ha 15 min werd door de oplossing gedurende 5 min droog ammoniak geborreld en de oplossing bij omgevingstemperatuur 'gedurende 30 .min;, geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu op 100 g silicagel (0,037-0,062 mm) aangebracht en gechromatografeerd door middel van flashehromatografie onder toepassing van methanol-acetonitril. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 3,2 g produkt. Het HMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde toonde de volgende resonanties S : 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); ^,1 (t, 2H); 3,-5 (t, 2H); 3,U (s, 2H); 2,3 (m, te); 2,0 (m, 2H); 1,H (breed s, 6h) .
Voorbeeld LXXXIII
3- { 2- [ (5-dimethylflm-j nomethyl-2-thiënyl )methylthiol ethylamino} -U- (-3 -Λ-methyleendioxybenzylamino )-1,2,5-thiadiazool 1,1 -dioxyde
Een oplossing van 2-[(5-<ümethylaminomethyl-2-thiënyl)methylthio]-ethylamine (2,02 g; 8,8 mmol) in 30 ml methanol werd druppelsgewijze gedurende een periode van Uo min toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,!+-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde (1,56 g; 8,8 mmol) in 200 ml methanol dat in een ijswaterbad tot 0° was gekoeld. Ha 20 min werd piperonylamine (1,U6 g; 9,6 mmol) toegevoegd en het mengsel gedurende 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tot nagenoeg droge toestand ingedampt, waarna ether werd toegevoegd en het mengsel gefiltreerd, waarbij 3,^7 g produkt werd verkregen. Hekristallisatie uit ethanol leverde de titelverbinding, smeltpunt 180-182°.
Analyse Berekend voor : C U8,U6; ïï 5,08; N 1^-,13.
Gevonden (gecorr, voor 0,38$ H^O) : C U8,92; H U,88; N 1^,52.
Voorbeeld LXXXIY
3-amino-U-{ 2- Γ (6-dimethylaminomethyl-2-,pyridyl)methylthio1 ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde A. 6- (N ,N-dimethylcarbamyl) -2-carbomethoxypyridine
Een oplossing van 6-carbomethoxy-2-picolinezuur (22,8 g; 0,13 mol) in 80 ml thionylchloride werd bij een oliebadtemperatuur van 100° gedurende 3 uur*verhit. De oplossing werd onder verlaagde druk ingedampt en het residu opgelost in 200 ml dioxan, welk mengsel vervolgens druppelsgewijze werd toegevoggd aan een oplossing van dimethylamine (70 g) in . dioxaan. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, waarna het gedurende de nacht bij 1*° werd bewaard, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd opgelost in tolueen, verdund met methylcyclo-hexaan en gefiltreerd en men verkreeg 20,7 g van de tit elverbinding, smeltpunt 90-92°.
Analyse Berekend voor c-jo^12^2^3: C 57*68; H 5*81; H 13,½.
Gevonden: C 57,6U; H 5*85; N 13,77.
B. 6-dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridine
Een oplossing van 6-(N,H-dimethylcarbamyl-2-carbomethoxy pyridine (20,3 g; 97,5 mmol) [bereid in trap A] in 200 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (9,6 g; 0,25 nmol) in 500 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd geroerd en - onder een stikstof atmosfeer gedurende 3 uur bij de refluxtemperatuur verhit, waarna het gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur werd bewaard. Het mengsel werd ontleed met een waterige verzadigde oplossing van JTa^SO^, gefiltreerd, gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt. Bet residu werd op 275 g aluminiumoxyde gebracht en geëlueerd met methyleenchloride. De geschikte frakties werden gecombineerd en ingedampt en men verkreeg 5,2 g van de titelverbinding.
Het NMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties S : 7,38 (m, 3H); U,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).
C. 2- Γ (6-diaipt.il γΐ ami nometh-yl-2--crvTidyl )methylthiol ethylamine
Cysteamine hydrochloride (3,58 g; 31,5 mmol) en 6-dimethylamino- methyl-2-hydroxymethylpyridine (5,0 g; 30,1 mmol) [bereid in trap B] werden opgelost in 50 ml U8%'s waterstofzuur, waarna de oplossing gedurende 12 uur onder terugvloeikoeling werd verhit en vervolgens gedurende 8 uur bij omgevingstemperatuur bewaard. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk tot het halve volume mgedampt, basisch gemaakt met ^05»f s waterig NaOH en met verscheidene porties methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gewassen met een kleine hoeveelheid water en een verzadigde pekeloplossing, vervolgens gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt en men verkreeg 3,1^ g van de titelverbinding.
Het HMR-spectrum (60 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties £ : 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, UH); 2,28 (s, 6e).
D. 3-amino-U-{ 2- [ (6-dimethylaminomethyl-2-T3yridyl)methylthio1 -ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde
Wanneer een methanolische oplossing van 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde achtereenvolgens wordt behandeld met een equimolaire hoeveelheid van 2-[(6-dimethylaminoëthyl-2-pyridyl)methylthio] ethylamine [bereid in trap C] en overmaat ammoniak, wordt de titelverbinding gevormd.
Claims (4)
1. Verbinding volgens formule 2a, met het kenmerk, dat elke R7 halogeen, (lager)alkoxy of (lager)alkylthio, of fenoxy of fenylthio is, die één of twee substituenten kunnen bevatten, gekozen uit halogeen, (lager)alkyl, (lager)alkoxy en nitro.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazool l-oxyde.
3. Verbinding volgens formule 16, met het kenmerk, dat p = l of 2; R7 een af splitsbare groep is gekozen uit halogeen, (lager)alkoxy, (lager) alkylthio, fenoxy, fenylthio, gesubstitueerd fenoxy en gesubstitueerd fenylthio, waarin de fenylring één of twee substituenten kan bevatten, gekozen uit halogeen, (lager) alkyl, (lager)alkoxy en nitro; en R12 = A(CH)2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- of HS (CH2)nNH-; waarin R2 en R3 elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl- (lager) alkyl, hydroxy (lager) alkyl, (lager) alkoxy (lager) alkyl, (lager) alkylthio (lager) alkyl, amino (lager).alkyl, (lager) alkylamino (lager) alkyl, di (lager) alkylamino (lager) -alkyl, pyrrolidino(lager)alkyl, piperidino(lager) alkyl, piperazino(lager)alkyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, hydroxy, (lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, fenyl, fenyl (lager)alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl (lager) alkyl zijn, waarin de fenylring één of twee substituenten kan bevatten onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en di (lager) alkylamino; onder voorwaarde dat R2 en R3 niet beide , cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerde, fenyl, amino, (lager) alkylamino, di (lager) alkylamino, hydroxy, (lager)alkoxy, cyano, amidino of (lager) alkylamidino mogen zijn; of R2 en R3, te zamen genomen -<2Η20Η2Χ(0Η2) r_ zijn; r een geheel getal van 1-3 is; X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R4 is, onder voorwaarde dat wanneer p = 2 en R7 = methoxy, R2 en R3 te zamen met het stikstof waaraan zij zijn gebonden geen piperidino of morfolino mogen zijn en wanneer r = 1, X = methyleen; R4 waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)alkanoyl of benzoyl is; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2-4 is; Z zwazel, zuurstof of methyleen is; A fenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, thiënyl of pyridyl is; onder voorwaarde dat A één of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent wordt gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, trifluormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl, (lager)alkoxy, een verbinding met de formule - (CH2)qN=C- (NHR4) 2 of - (CH2)qNR5R6, en de tweede substituent wordt gekozen uit (lager) alkyl, hydroxy, trif luormethyl, halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; q een geheel getal van 0-6 is; elke R4 onafhankelijk de voomoemde betekenissen heeft, of de beide R4 groepen, te zamen genomen, ethyleen kunnen zijn; en R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager) alkyl of fenyl zijn, onder voorwaarde dat R5 en .R6 niet beide.cyclo (lager) -alkyl of fenyl mogen zijn; of R5 en R6, te zamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrrolidino, piperidino, methylpiperidino of homopiperidino zijn; of een zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
4. .Verbinding.volgens formule 17, met .het kenmerk, dat p = 1 of 2; n = een geheel getal van 2-4; R2 en R3 elk onafhankelijk waterstof, (lager)alkyl, (lager)-alkenyl, (lager)alkynyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl-(lager)alkyl, hydroxy(lager)alkyl, (lager)alkoxy(lager)alkyl, (lager)alkylthio(lager)alkyl, amino(lager) alkyl, (lager)-alkylamino(lager) alky1, di (lager) alkylamino (lager) alkyl, pyrrolidino (lager) alkyl, piperidino(lager)alkyl, piperazino-(lager)alkyl, amino, (lager)alkylamino, di(lager)alkylamino, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, hydroxy, (lager)alkoxy, 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyano(lager)alkyl, amidino, (lager)alkylamidino, fenyl, fenyl(lager)alkyl, gesubstitueerd fenyl of gesubstitueerd fenyl(lager)alkyl zijn, waarin de fenylring één of twee ,substituenten kan bevatten, onafhankelijk gekozen uit (lager)alkyl, hydroxy, (lager)alkoxy en halogeen, of een substituent gekozen uit methyleendioxy, trifluormethyl en di (lager) alkylamino; onder voorwaarde dat R2 en R3 niet beide cyclo(lager)alkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl, amino, (lager) alkylamino, di (lager) alkylamino, hydroxy, (lager) alkoxy, cyano, amidino of (lager) alkylamidino zijn; of R2 en R3, te zamen genomen, -CH2CH2X(CH2).r· zijn; r een geheel getal van 1-3 is; X methyleen, zwavel, zuurstof of N-R4 is, onder voorwaarde dat wanneer r = l, X = methyleen; R4 waterstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, (lager)alkanoyl of benzoyl is; of een zout, hydraat, solvaat of N-oxyde daarvan.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7251779A | 1979-09-04 | 1979-09-04 | |
US7251779 | 1979-09-04 | ||
US11718280A | 1980-01-31 | 1980-01-31 | |
US11718280 | 1980-01-31 | ||
US16383180A | 1980-06-07 | 1980-06-07 | |
US16383180 | 1980-06-07 | ||
NL8004967 | 1980-09-01 | ||
NLAANVRAGE8004967,A NL189197C (nl) | 1979-09-04 | 1980-09-01 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL9201237A true NL9201237A (nl) | 1993-03-01 |
Family
ID=27372107
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8004967,A NL189197C (nl) | 1979-09-04 | 1980-09-01 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
NL9201237A NL9201237A (nl) | 1979-09-04 | 1992-07-09 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden. |
NL9201236A NL9201236A (nl) | 1979-09-04 | 1992-07-09 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8004967,A NL189197C (nl) | 1979-09-04 | 1980-09-01 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL9201236A NL9201236A (nl) | 1979-09-04 | 1992-07-09 | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4374248A (nl) |
AR (1) | AR240559A1 (nl) |
AT (2) | AT376978B (nl) |
CA (4) | CA1167841A (nl) |
CH (2) | CH649764A5 (nl) |
CS (1) | CS235951B2 (nl) |
CY (2) | CY1360A (nl) |
DE (2) | DE3051146C2 (nl) |
DK (4) | DK160611C (nl) |
FI (1) | FI76795C (nl) |
GB (2) | GB2067987B (nl) |
HK (2) | HK41387A (nl) |
IE (2) | IE51235B1 (nl) |
KE (2) | KE3685A (nl) |
LU (1) | LU82753A1 (nl) |
MY (2) | MY8700585A (nl) |
NL (3) | NL189197C (nl) |
NO (4) | NO160003C (nl) |
NZ (1) | NZ194831A (nl) |
PT (1) | PT71764B (nl) |
SE (5) | SE449099B (nl) |
SG (1) | SG61187G (nl) |
ZW (1) | ZW20580A1 (nl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646289A (en) * | 1994-10-24 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3175201D1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-02 | Merck & Co Inc | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
US4760075A (en) * | 1980-10-02 | 1988-07-26 | Eli Lilly And Company | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds |
US4471122A (en) * | 1981-03-03 | 1984-09-11 | Bristol-Myers Company | Thiadiazole histamine H2 -antagonists |
EP0065823A1 (en) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists |
IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
ATE19880T1 (de) * | 1981-08-24 | 1986-06-15 | Merck & Co Inc | Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung. |
GR77847B (nl) * | 1981-12-14 | 1984-09-25 | American Home Prod | |
US4528375A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4528377A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4528378A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4578471A (en) * | 1982-03-29 | 1986-03-25 | Bristol-Myers Company | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides |
US4517366A (en) * | 1982-03-29 | 1985-05-14 | Bristol-Myers Company | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles |
ZW7683A1 (en) * | 1982-03-29 | 1984-01-04 | Bristol Myers Co | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2 receptor antagonist activity |
FI832519L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
US4520025A (en) * | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
EP0105732A3 (en) * | 1982-10-01 | 1985-09-04 | Beecham Group Plc | Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series |
US4461900A (en) * | 1983-03-14 | 1984-07-24 | American Home Products Corporation | 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives |
US4440933A (en) * | 1983-03-16 | 1984-04-03 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
AT387384B (de) * | 1983-03-16 | 1989-01-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten |
EP0123741A1 (en) * | 1983-04-26 | 1984-11-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-Guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof |
US4543352A (en) * | 1983-04-29 | 1985-09-24 | William H. Rorer, Inc. | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3326545A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4529731A (en) * | 1983-09-22 | 1985-07-16 | American Home Products Corporation | Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties |
US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4612309A (en) * | 1984-10-23 | 1986-09-16 | William H. Rorer, Inc. | Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers |
GB8501535D0 (en) * | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US4728648A (en) * | 1985-02-09 | 1988-03-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor |
GB8509276D0 (en) * | 1985-04-11 | 1985-05-15 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
GB8510680D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-05 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
CA1286297C (en) * | 1985-06-13 | 1991-07-16 | George S. Sach | Pyridine derivatives |
DE3532880A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Basf Ag | 1,4-disubstituierte pyrazolderivate |
GB8610867D0 (en) * | 1986-05-02 | 1986-06-11 | Smith Kline French Lab | 3-hydroxypyridines |
ES2008962A6 (es) * | 1987-12-17 | 1989-08-16 | Marga Investigacion | Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol |
IL101915A (en) * | 1991-05-21 | 1996-12-05 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of nizididine intermediates and related compounds |
US5248673A (en) * | 1992-12-23 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors |
US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
US5767280A (en) * | 1995-06-01 | 1998-06-16 | Eli Lilly And Company | Process for making heterocyclic compounds |
DE60326080D1 (en) | 2002-10-09 | 2009-03-19 | Schering Corp | Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden |
TW200528450A (en) | 2003-12-19 | 2005-09-01 | Schering Corp | Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands |
US7671212B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-03-02 | Schering Corporation | Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands |
MX2008000366A (es) | 2005-06-29 | 2008-03-07 | Schering Corp | Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina. |
DE602006017849D1 (de) | 2005-06-29 | 2010-12-09 | Schering Corp | 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors |
EP2822931B1 (en) | 2012-03-09 | 2017-05-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
WO2014009293A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Basf Se | New substituted thiadiazoles and their use as fungicides |
ES2660249T3 (es) | 2012-12-20 | 2018-03-21 | Inception 2, Inc. | Compuestos de tipo triazolona y sus usos |
WO2015035059A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
CN105061360B (zh) * | 2015-07-28 | 2018-06-19 | 首都师范大学 | 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法 |
WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL22850A (en) * | 1964-03-18 | 1968-12-26 | Merck & Co Inc | 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs |
CH482712A (de) * | 1964-10-01 | 1969-12-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen |
US3564000A (en) * | 1965-10-15 | 1971-02-16 | Merck & Co Inc | Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives |
US3419573A (en) * | 1965-10-15 | 1968-12-31 | Merck & Co Inc | 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same |
DE1770152A1 (de) * | 1968-04-08 | 1971-09-30 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol |
US3657237A (en) * | 1968-05-22 | 1972-04-18 | Frosst & Co Charles E | Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration |
US4104381A (en) * | 1973-05-03 | 1978-08-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active compounds |
AT348517B (de) * | 1977-01-19 | 1979-02-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol |
US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
NO781300L (no) * | 1977-04-20 | 1978-10-23 | Ici Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater |
US4374836A (en) * | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE3175201D1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-02 | Merck & Co Inc | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
EP0045155B1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives |
ATE19880T1 (de) * | 1981-08-24 | 1986-06-15 | Merck & Co Inc | Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung. |
-
1980
- 1980-09-01 DK DK371880A patent/DK160611C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 FI FI802740A patent/FI76795C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 NL NLAANVRAGE8004967,A patent/NL189197C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 NO NO80802576A patent/NO160003C/no unknown
- 1980-09-02 GB GB8028326A patent/GB2067987B/en not_active Expired
- 1980-09-02 CY CY136080A patent/CY1360A/xx unknown
- 1980-09-03 IE IE1175/86A patent/IE51235B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 PT PT71764A patent/PT71764B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 SE SE8006148A patent/SE449099B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 CA CA000359493A patent/CA1167841A/en not_active Expired
- 1980-09-03 DE DE3051146A patent/DE3051146C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1980-09-03 DE DE3033169A patent/DE3033169C2/de not_active Expired
- 1980-09-03 NZ NZ194831A patent/NZ194831A/en unknown
- 1980-09-03 IE IE1851/80A patent/IE50997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 AT AT0443480A patent/AT376978B/de active
- 1980-09-04 CH CH6659/80A patent/CH649764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 CH CH1760/85A patent/CH658055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 LU LU82753A patent/LU82753A1/fr unknown
- 1980-09-04 ZW ZW205/80A patent/ZW20580A1/xx unknown
- 1980-09-04 CS CS816979A patent/CS235951B2/cs unknown
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,586 patent/US4374248A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-02 CA CA000431960A patent/CA1248962A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000579079A patent/CA1263114A/en not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000579080A patent/CA1263115A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-13 GB GB08318949A patent/GB2132190B/en not_active Expired
- 1983-07-13 CY CY140283A patent/CY1402A/xx unknown
- 1983-11-29 AR AR29495183A patent/AR240559A1/es active
-
1984
- 1984-02-27 AT AT0064584A patent/AT377257B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403107A patent/SE456580B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403109A patent/SE456581B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403111A patent/SE461733B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403108A patent/SE456582B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-23 NO NO86862501A patent/NO162664C/no unknown
- 1986-12-23 KE KE3685A patent/KE3685A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-06 NO NO87871421A patent/NO160781C/no unknown
- 1987-04-06 NO NO87871420A patent/NO161737C/no unknown
- 1987-05-28 HK HK413/87A patent/HK41387A/xx unknown
- 1987-07-20 KE KE3742A patent/KE3742A/xx unknown
- 1987-07-28 SG SG611/87A patent/SG61187G/en unknown
- 1987-12-03 HK HK891/87A patent/HK89187A/xx unknown
- 1987-12-31 MY MY1987585A patent/MY8700585A/xx unknown
- 1987-12-31 MY MY1987735A patent/MY8700735A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-09 DK DK268990A patent/DK164363C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 DK DK269090A patent/DK164700C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 DK DK269190A patent/DK164702C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-09 NL NL9201237A patent/NL9201237A/nl not_active Application Discontinuation
- 1992-07-09 NL NL9201236A patent/NL9201236A/nl not_active Application Discontinuation
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646289A (en) * | 1994-10-24 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5665745A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5672709A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5821370A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5821371A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Comany | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5929247A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL9201237A (nl) | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxyden en 1,1-dioxyden. | |
EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
HU198042B (en) | Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances | |
EP0534667B1 (en) | Tricyclic heterocycles as PGE2 antagonists | |
JPH021141B2 (nl) | ||
CA2195559A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
IE53068B1 (en) | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors | |
US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
US4497810A (en) | Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents | |
US4814341A (en) | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents | |
JPH05262761A (ja) | アリールアルキルアミン誘導体 | |
JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
EP0159012B1 (en) | Sulfonamidines, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US4005212A (en) | Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives | |
CA3212918A1 (en) | 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
CA1185970A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
EP0073971A1 (en) | Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents | |
DD153838A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-thiadiazol-1-oxiden und-1,1-dioxiden | |
KR850000759B1 (ko) | 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법 | |
KR850000910B1 (ko) | 아미노티아디아졸의 제법 | |
US5171860A (en) | Diamino isothiazole-1-oxides and 1,1 dioxides as gastric secretion inhibitors | |
US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
JPH046709B2 (nl) | ||
HU194872B (en) | Process for production of pirasole-derivatives and medical preparatives containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |