Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuar tiges Verfahren zur Herstellung von bekanntem 3-Amino- -1,2,5-thiadiazol, sowie neuer 4-Kohlenwasserstoffderi- vate genannten Thiadiazols.
Das neuartige erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen der Formel
EMI0001.0004
worin R Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist, ist da durch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von mindestens 35 C in einem höchstens geringe Men gen Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel und ein Thionylhalogenid der Formel SOX2 worin X
EMI0001.0005
Chlor oder Brom ist, miteinander umsetzt und dann die Reaktionsprodukte in einer wässrigen Lösung erhitzt.
Das Wesen des Substituenten R und von =NH im Ausgangsstoff obiger Formel hat keinen Einfluss auf die Bildung des 1,2,5-Thiadiazolringes, doch bestimmt der Substituent R und = NH das Wesen der Substituenten an den Stellungen 3 und 4 des resultierenden Thiadiazol- ringes.
Im nachfolgenden wird das neue erfindungsgemässe Verfahren pur Herstellung der 3-Amino-1,2,5-thiadiazo- len im einzelnen beschrieben. Aminoacidamidin wird zuerst in einem geeigneten organischen Lösungsmittelme dium mit Thionylchlorid oder Thionylbromid umgesetzt. Die Stöchiometrie der Umsetzung erfordert zwei Mol Thionylhalogenid pro Mol Aminoacetamidin. Die Re aktionsteilnehmer können in diesen theoretischen Men- gen verwendet werden, doch ist es wünschenswert, um bessere Ergebnisse zu erzielen, einen Überschuss von Thionylhalogenid, vorzugsweise ca. 2,5 - 6,0 Mol pro Mol des Amidins, zu verwenden. Die freie Base von Aminoacetamidin ist der effektive Reaktionsteilnehmer und kann als solche im Verfahren verwendet werden.
Diese Base ist jedoch etwas hygroskopisch, und aus die sem Grunde wird es vorgezogen, ein saures Additionssalz von Aminoacetamidin als einer der Ausgangsstoffe zu verwenden. Ein solches Salz sollte von einer Säure sein, die unter den Reaktionsbedingungen flüchtig ist; die ha logenwasserstoffsauren Additionssalze, wie z.B. die salz sauren und bromwasserstoffsauren Salze sind sehr be friedigend, obwohl auch andere, wie z.B. das Nitratsalz, verwendet werden könnten. Es versteht sich, dass das jeweilige saure Additionssalz nicht an der Reaktion teil nimmt und kein wesentliches Merkmal der Erfindung ist.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem nicht- wässrigen organischen Lösungsmittelmedium, das unter Lö- den Reaktionsbedingungen inert ist, ausgeführt.
sungsmittel braucht nicht absolut wasserfrei zu sein, doch sollte es mit Vorteil keine bedeutenden Mengen Wasser enthalten. Die besten Ergebnisse erzielt man mit Lö sungsmitteln, die weniger als ca. 0,5 bis 1,0 % Wasser enthalten. Die Umsetzung von Aminoacetamidin mit Thionylhalogenid wird bei mindestens 35 , mit Vorteil bis 200 C, vorzugsweise bei Atmosphärendruck ausge führt, so dass das Reaktionslösungmittel wenn möglich eines mit einem Siedepunkt von mindestens 35 C ist. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, die Nitrobenzole, Toluol, Xylol und Ben zol.
Die optimale Reaktionstemperatur hängt natürlich von der jeweiligen 1,2,5-Thiadiazolverbindung, die dargestellt werden soll, ab. Im allgemeinen wird eine Reaktions temperatur zwischen 40 und 120 C mit gutem Erfolg verwendet. Die optimale Reaktionsdauer, um optimale Ausbeuten an 1,2,5-Thiadiazolverbindungen zu erhalten, hängt mit der Reaktionstemperatur zusammen; bei einer niedrigen Temperatur ist eine längere Reaktionszeit notwendig. Im allgemeinen werden Reaktionszeiten von etwa 4-24 Stunden bei Temperaturen zwischen 35 und 200 C verwendet.
Durch die Umsetzung des Amidins mit Thionylhalo- genid erhält man zuerst Ester- und Halogenkomplexe, die hydrolysiert werden müssen, um die 3-Amino-1,2,5- thiadiazolverbindungen zu erhalten. Diese Zwischenpro dukte werden vorzugsweise mit verdünnter wässeriger Base hydrolysiert, um die sauren Additionssalze der 3- -Amino-1,2,5-thiadiazole zu neutralisieren. Zu diesem Zwecke sind verdünnte wässrige Lösungen von Ammo niumhydroxyd oder Alkalimetallhydroxyden, wie z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd, sehr befriedigend, ob wohl auch andere Basen verwendet werden können.
Die Dauer und Temperatur der Hydrolyse ist nicht wesent lich. Die Hydrolyse erfolgt rasch und ist bei einer Tem peratur von ca. 60 bis 100 C in 5-30 Minuten im we sentlichen vollständig. Bei niedrigeren Temperaturen wer den etwas längere Zeiten verwendet.
Die ein Niederalkyl- oder Phenylradikal an der Stel lung 4 des Ringes aufweisenden 3-Amino-1,2,5-thiadia- zole werden in ähnlicher Weise aus dem geeigneten sub stituierten Amidin gebildet. So erhält man gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren 3-Amino-4-methyl-1,2,5- -thiadiazol, 3-Amino-4-äthyl-1,2,5-thiadiazol und 3-Ami- no-4-phenyl-1,2,5-thiadiazol, wenn α-Amino-α-methyl- acetamidin bzw. α-Amino-α-äthylacetamidin und α
-Ami- no-x-phenylacetamidin mit Thionylchlorid oder Thionyl- bromid umgesetzt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gebil deten 3-Amino-1,2,5-thiadiazolverbindungen vorgenann ter Formel sind nützlich bei der Herstellung von bakterizide- und coccidienbekämpfende Wirkung auf weisenden Sulfathiadiazolverbindungen.
Die erfindungsgemäss erzeugten 3-Amino-1,2,5-thia- diazolverbindungen können zur Herstellung neuartiger Sulfanylamidverbindungen der Formel
EMI0002.0024
P sirupartigen verwendet werden. Diese Herstellung ist dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Amino-4-R-1,2,5-thiadiazol und p-Acylaminobenzolsulfonylchlorid zur Bildung von 3 -(N-E-Acylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazolmiteinander um setzt und diese letztere Verbindung hydrolysiert. Die erste Verfahrensstufe wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt und die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Säure. Das Wesen der Acylgruppe im Zwischenprodukt ist nicht we sentlich und diese kann ein Niederalkanoyl, wie z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyroyl, oder ein Aroyl, wie z.B. Benzoyl sein.
Das Wesen der zur Hydrolyse der Acyl- verbindung verwendeten Säure ist nicht besonders we sentlich, doch werden Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorgezogen.
Die so erhaltenen 3-Sulfanilamido-4-R1-1,2,5-thiadi- azolverbindungen sind gegen die Geflügelkrankheit Coc- cidiose sehr wirksam, wenn sie dem Geflügel in gerin gen Mengen entweder im Futter oder im Trinkwasser verabreicht werden. Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher er läutert.
<I>Beispiel 1</I> 3-Amino-1,2,5-thiadiazol Ein Gemisch von 2,35g Aminoacetamidindihydro- bromid, 6,0 ml Thionylchlorid und 25 ml Benzol wird 22 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann bei vermin dertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 10 ml verdünntem Natriumhydroxyd behan delt und die Lösung dann mit 50 ml Äther extrahiert. Die getrockneten Ätherextrakte werden zur Trockene verdampft, und man erhält einen Rückstand von im we sentlichen reinem 3-Amino-1,2,5-thiadiazol.
Bei Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwen dung einer äquimolaren Menge von α-Amino-α-methyl- acetamidin-dihydrochlorid oder α-Amino-α-phenylacet- amidindihydrobromid anstelle von Aminoacetamidindi- hydrobromid wird 3-Amino-4-methyl-1,2,5-thiadiazol und 3-Amino-4-phenyl-1,2,5-thiadiazol gebildet.
Die in sol chen Synthesen als Ausgangsstoffe verwendeten α-Ami- no-α-niederalkyl (oder phenyl)-acetamidin-Verbindungen werden nach dem von Mangelberg, Berichte 89 1185 (1956) angegebenen Verfahren zur Herstellung von Ami- noacetamidin aus dem entsprechenden α-Amino-α-nieder- alkyl (oder phenyl)-acetonitril gebildet.
<I>Beispiel 2</I> 3-Sulfanilamido-4-methyl-1,2,5-thiadiazol 7,0 g b-Aectylaminobenzolsulfonylchlorid werden langsam m eine gerührte Lösung von 3,2 g 3-Amino-4- -methyl-1,2,5-thiadiazol in 30 ml Pyridin gegeben. Die Pyridinlösung wird bei einer Temperatur von 0-10 C gehalten. Nach erfolgter Beigabe von p-Acetylamino- benzolsulfonylchlorid wird das Gemisch langsam auf 35- 40 C erwärmt und 3 Stunden gerührt. Es wird dann im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert.
50 ml Wasser werden diesem Rückstand beigemengt, und das entstandene Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,5-5,0 gebracht. 3-(N4-Acetylsulfonilamido)-4- -methyl-1,2,5-thiadiazol kristallisiert und die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Dieses Material wird in ein Gemisch von 40 ml Äthanol und 15 ml konzen trierter Salzsäure gegeben und 90 Minuten bei Rück- fluss erhitzt. Die Lösung wird dann zu ca. 3 ihres Vo lumens konzentriert und auf 0-5 C abgekühlt.
Der Nie derschlag von 3-Sulfanilamido-4-methyl-1,2,5-thiadiazol wird durch Filtrieren isoliert.
Wenn das obige Verfahren mit 3-Amino-4-äthyl-1,2,5- -thiadiazol und 3-Amino-4-phenyl-1,2,5-thiadiazol ausge führt wird, erhält man 3-Sulfanilamido-4-äthyl-1,2,5-thia- diazol bzw. 3-Sulfanilamido-4-phenyl-1,2,5-thiadiazol.