DE1670005A1 - Neue heterocyclische aromatische Verbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue heterocyclische aromatische Verbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
American Home Products Corporation, New York (N.Y., USA)
Neue heterocyclische aromatische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische aromatische Verbindungen,
Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Eine wohlbekannte Verbindung mit entzündungswidriger Wirkung 1st Phenylbutazon, doch weist sie Nachteile auf, z.B. den einer ulce-"
rogenen Wirkung. Ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen ist "Aspirin" (Handelsname für Acetylsalicylsäure), doch
sind hohe Dosen erforderlich und ist die Verbindung sehr ulcerogen.
Auf der Suche nach Verbindungen mit entzündungswidriger Wirkung wurde
nun eine neue Gruppe von trisubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindungen gefunden.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
DLD/SWZ -Z-
und deren Säureadditionssalze, worin X Sauerstoff oder Schwefel;
12
R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Merkapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppej und R^ eine geradkettige oder verzweigte aliphatisehe Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer
R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Merkapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppej und R^ eine geradkettige oder verzweigte aliphatisehe Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer
12 3 solchen bedeuten, und wobei je eine der Gruppen R , R und R^ in
2-, 4- und 5-Stellung steht. Dies bedeutet, dass eine der genannten Gruppen in der Formel I in 2-Stellung, eine andere der genannten
Gruppen in 4-Stellung und die dritte der genannten Gruppen
in 5-Stellung steht.
Soweit bestimmte Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten sollen,
weisen sie vorzugsweise 1 bis 4 Kohlen stoff atome auf. R-' weist vorzugsweise
2 bis 4 Kohlenstpffatome in der Kette auf.
Die Verbindungen der obigen Formel I zeigen pharmakologische Wirkung,
Z.B. entzündungswidrige Wirkung bei geringer oder praktisch über- ,
haupt keiner ulcerogenen Wirkung (wie Tierversuche gezeigt haben) und/oder Wirkung gegen Bakterien, oder sie sind Zwischenprodukte
für die Herstellung anderer substituierter aromatischer heterocyclischer Verbindungen. Tests welche zeigen können, dass eine Verbindung
entzündungswidrige Wirkung besitzt, sind beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Winter u.a., Proc.Soc.
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DLB/SWZ - 3 -
Biol.Ked. Ill (I962), 5kh; Buttle u.a., Nature 122. US57), 629*
Konzett und Bossier, Arch.Path.Fharmac. 195 (19^0), 7I; und Newböuld,
Brit.Jour.Pharm.Chemoth. 21 (I963), 127-137.
1 2
Die Gruppen R und R können beispielsweise sein: unsubstituierte Pheny!gruppen; durch einen oder mehrere, vorzugsweise jedoch einen, der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, Xethoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Nitro; Amino, insbesondere Dialkylamino wie Dimethylamine; Trifluormethyl, Merkapto, Methylthio, Kethylsulfonyl, Methoxy, Methoxy und Halogen oder Kethyl und Halogens; 1- oder 2-Naphthy!gruppen; 2- oder 3-Furylgruppen; 2- oder 3-Thienylgruppen; und 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen.
Die Gruppen R und R können beispielsweise sein: unsubstituierte Pheny!gruppen; durch einen oder mehrere, vorzugsweise jedoch einen, der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, Xethoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy, Nitro; Amino, insbesondere Dialkylamino wie Dimethylamine; Trifluormethyl, Merkapto, Methylthio, Kethylsulfonyl, Methoxy, Methoxy und Halogen oder Kethyl und Halogens; 1- oder 2-Naphthy!gruppen; 2- oder 3-Furylgruppen; 2- oder 3-Thienylgruppen; und 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen.
Die Verbindungen der obigen Formel I werden erfindungsgemäss da-
1 2 durch erhalten, dass man eine oder mehrere mit den Gruppen R , R
4 1
und R in geeigneter Weise substituierte Verbindungen, wobei R
2 ^
und R die obigen Bedeutungen haben und R dieselbe Bedeutung wie RJ hat oder eine in R^ überführbare Gruppe bedeutet, cyclisiert
und gegebenenfalls R in R-* überführt.
Diese Methode ist in der Synthese von aromatischen heterocyclischen
Ringen an und für sich bekannt.
R^ kann beispielsweise der Rest einer Säure, z.B. Essigsäure, n-Propionsäure,
Isopropionsäure, n-3uttersäurs, Isobutte.-^säure
<de_· äthylenisch ungesättigte Säure wie Acrylsäure, oder aine $;■]" t
Ester-, Amid-, Tbioamid- oder Eydroxam-Dsriv" es einer sr! ' , sein.
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DLD/SWZ - 4 -
k
R ist im allgemeinen der Rest einer Säure oder eines Säureesters, kann aber beispielsweise auch eine Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalky!gruppe oder eine andere direkt oder indirekt in eine Säuregruppe überführbare Gruppe sein. Nach Bildung des heterocyclischen Rings kann R in die Säuregruppe oder, sei es direkt oder über den Umweg über die Säure, in ein gewünschtes Derivat derselben übergeführt werden. Beispielsweise ist es häufig möglich, ein Halogenalkyl-Derivat, z.B. Chlormethyl-Derivat, durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, oder durch Umsetzung mit einem Alkaliderivat eines Diesters in die entsprechende Säure zu überführen. Desgleichen kann R eine -COOH-Gruppe sein, die durch eine Arndt-Eistert-Reaktion in R·' übergeführt werden kann.
R ist im allgemeinen der Rest einer Säure oder eines Säureesters, kann aber beispielsweise auch eine Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalky!gruppe oder eine andere direkt oder indirekt in eine Säuregruppe überführbare Gruppe sein. Nach Bildung des heterocyclischen Rings kann R in die Säuregruppe oder, sei es direkt oder über den Umweg über die Säure, in ein gewünschtes Derivat derselben übergeführt werden. Beispielsweise ist es häufig möglich, ein Halogenalkyl-Derivat, z.B. Chlormethyl-Derivat, durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, oder durch Umsetzung mit einem Alkaliderivat eines Diesters in die entsprechende Säure zu überführen. Desgleichen kann R eine -COOH-Gruppe sein, die durch eine Arndt-Eistert-Reaktion in R·' übergeführt werden kann.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind die-
1 2
jenigen, bei welchen X Schwefel ist, R in 2-Stellung und R in Λ-
Stellung stehen und R^ in 5-Stellung steht und eine gesättigte aliphatische
Säuregruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis ^, Kohlenstoffatomen
ist. Diese Gruppe umfasst Thiazole der allgemeinen Formel
Xl λί
II ,
B1
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DLD/SWZ - 5 -
1 2
worin. R .und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trihalogenmethyl-
worin. R .und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trihalogenmethyl-
phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe; und R^ eine gesättigte
aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein
1 2 Derivat einer solchen bedeuten. Vorzugsweise sind R und R Phenyl-,
Chlor- oder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-,
1-Naphthyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppen
und R^ eine Essigsäure-, n-Propionsäure- oder Isopropionsäuregruppe
oder ein Salz, Ester oder Amid einer solchen.
Die Verbindungen der Formel II stellt man zweckmässig her, indem
man ein a-Halogenketon der allgemeinen Formel
R^-CH-C—H2 III ,
Hal O
2 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Thioamld der allgemeinen Formel
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Thioamld der allgemeinen Formel
• S SH
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls
das erhaltene Thiazol in ein anderes Thiazol der allgemeinen Formel II überführt.
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Besonders zweckmässig ist es, eine Säure der allgemeinen Formel
III, d.h. eine Verbindung bei der R eine COOH-Gruppe und vorzugsweise
eine Essigsäure- oder n-Propionsäuregruppe enthält, worin Hai Brom ist, mit einem geeigneten Thioamid umsetzt. Die
Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder höheren Temperaturen, z.B. bis zum Siedepunkt-des
Lösungsmittels, durchgeführt. Wird die Umsetzung in Abwesenheit einer Base und in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise Aethanol,
durchgeführt, so ist das erhaltene Produkt im allgemeinen der entsprechende Ester, der gewünschtenfalls zur Säure hydrolysiert
werden kann. Wird andererseits ein anderes Lösungsmittel oder wird ein Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, als Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonates, verwendet, so wird die Säuregruppe R-7 im allgemeinen direkt erhalten, so dass,
wenn die Säure gewünscht wird, die Notwendigkeit der Durchführung einer Hydrolyse entfällt. In beiden Fällen ist es zweckmässig,
dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Umsetzung eine Base, z.B. wässrige Natriumcarbonat-Lösung, zuzugeben, um die Abtrennung
des gewünschten Produktes zu erleichtern.
Die α-Halogenketone der allgemeinen Formel III können in bekannter
Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Halogenierung, z.B#
Bromierung, des Produktes von Friedel-Crafts-Umsetzungen zwischen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen
Kohlenwasserstoffen und geeigneten Anhydriden, z.B. Bernsteinsäure-, Glutarsäure oder Methylbernsteinsäureanhydrid. Als Lösungsmittel
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für die Halogenierung verwendet man vorzugsweise Aether. Die
Thioamlde der allgemeinen Formel IV lassen sich im.allgemeinen
aus den entsprechenden Nitrilen nach der Kethode von Fairful u.a.,
J.Chem.Soc. 1952, ?42 herstellen.
Anderseits kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch herstellen, indem man eine a-Acylaminocarbanylverbindung der
allgemeinen Formel i
C CH
R2
V ,
O NH
V/
1 2 ^
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mittels eines Schwefel abgebenden Cyclisierungsmittels, insbesondere mit Phosphorpentasulfid, cyclisiert, nötigenfalls kann dann die
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mittels eines Schwefel abgebenden Cyclisierungsmittels, insbesondere mit Phosphorpentasulfid, cyclisiert, nötigenfalls kann dann die
h 3
Gruppe R in R übergeführt werden. Die Cyclisierung kann im al gemeinen bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt werdenj beispielsweise können Temperaturen von 15°C bis. zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden.
Gruppe R in R übergeführt werden. Die Cyclisierung kann im al gemeinen bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt werdenj beispielsweise können Temperaturen von 15°C bis. zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden
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durch'Umsetzung einer Verbindung der Formel
R -CH-C-R VI ,
I Il
Hal O
die ihrerseits durch Umsetzung einer Arylessigsäure in Form eines
ihrer Ester mit einem Essigsäureester in Gegenwart einer Base und Halogenierung des erhaltenen Produktes gewonnen werden kann, mit
P einem Amid der allgemeinen Formel
R1—C-NH2 VII ,
12 4
in Form seines Natriumsalzes. R , R , Hai und R haben dabei die
oben angegebenen Bedeutungen.
4
Wenn in der Formel III R eine COOH-Gruppe oder ein Derivat davon oder eine Halogenmethylgruppe ist, so ist das ursprünglich erhaltene Produkt ein Thiazol der allgemeinen Formel I, bei dem
Wenn in der Formel III R eine COOH-Gruppe oder ein Derivat davon oder eine Halogenmethylgruppe ist, so ist das ursprünglich erhaltene Produkt ein Thiazol der allgemeinen Formel I, bei dem
3 4
R^ jedoch durch R ersetzt ist. In diesem Falle ist die Gruppe
R dann durch eine Homologisierungsreaktion in P. umzuwandeln,
damit eine Verbindung der allgemeinen Formel I Erhalten wird. Ist
h
R beispielsweise eine Carboxylgruppe, so kann die Homologisierung durch eine Arndt-Eistert-Reaktion erfolgen, indem das entsprechende Säurehalogenid gebildet, dieses mit Diazomethan umgesetzt und das gebildete Diazoketon mit Wasser und einem Katalysator, z.3.
R beispielsweise eine Carboxylgruppe, so kann die Homologisierung durch eine Arndt-Eistert-Reaktion erfolgen, indem das entsprechende Säurehalogenid gebildet, dieses mit Diazomethan umgesetzt und das gebildete Diazoketon mit Wasser und einem Katalysator, z.3.
behandelt wird.
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2·.
kolloidalem Silber, behandelt wird. Ist H eine Halogenmethyl-
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gruppe, so ergibt analog die Umsetzung mit einem Cyanid, z.B. Kaliumcyanid, das Nitril» welches hydrolysiert werden kann.
Nach der Herstellung eines Thiazole der allgemeinen Formel II kann die Gruppe R^ gewünschtenfalls in bekannter Weise in eine
andere Gruppe R-^ übergeführt werden. Ist R-* beispielsweise eine
aliphatische Säureester-, Nitril- oder Amidgruppe, so kann gewünschtenfalls
daraus die Säure durch Hydrolyse erhalten werden. Der Ester kann aus der Säure durch Umsetzung mit einem Alkohol,
oder das Hydroxamsäurederivat aus einem Ester durch Umsetzung mit Hydroxylamin gewonnen werden. Ein Acyloxymethylester kann erhalten
werden durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer Salze, z.B. eines Alkali- oder Aminsalzes, mit einem Acyloxymethylhalogenid,
wie z.B. einem Acetoxymethylhalogenid. Das Amid kann aus dem Nitril durch Hydrolyse, oder aus der Säure oder
einem funktionellen Derivat derselben durch Umsetzung mit Ammoniak, oder aus dem Ammoniumsalz durch Erhitzen erhalten werden.
Die Thioamide können aus den Nitrilen durch Umsetzung mit Schwefel-Basserstoff
hergestellt werden.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei
X ein Schwefelatom ist, sind die Thiazole der allgemeinen Formel
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R2 H3 R2 B1
oder
H1
Villa VIIIb ,
12
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenyl-, Trihalogenmethylphenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Purylgruppe bedeuten, und R eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen sind diejenigen, die auch für die Thiazole der allgemeinen Formel II bevorzugt sind.
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenyl-, Trihalogenmethylphenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Purylgruppe bedeuten, und R eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen sind diejenigen, die auch für die Thiazole der allgemeinen Formel II bevorzugt sind.
Die Thiazole dejr allgemeinen Formel VIII können nach für die Herstellung von Thiazolen bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise
in analoger Weise, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben 1st.
So kann man beispielsweise ein oc-Halogenketon der allgemeinen
Formel
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R2—CH-C-R1* oder R2—CH-C-R1
Il 1E
Hal O Hal
IXa IXb
mit einem Thioamid der allgemeinen Formel
SH NH S NH, SH IiH S NH
SH NH S NH, SH IiH S
C ^C bzw. NC
l·
Xa Xb
4 3 12
umsetzen und nötigenfalls die Gruppe R in R umwandeln. R ,R und
L
R haben dabei die oben definierten Bedeutungen.
R haben dabei die oben definierten Bedeutungen.
Die Halogenketone der allgemeinen Formel IXa oder IXb können durch
Halogenierung der entsprechenden Ketoester oder von Deoxyberizoln
hergestellt werden. Die Thioamide der allgemeinen Formel Xa und
Xb sind entweder bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Fornel Villa stellt man vorzugsvieise
nach dem obigen Verfahren her, wobei man ei? a-Halog&n.ier-; * *·erwendet,
bei den H eine Estergruppe, z.B. o..n- .,,siigsäur^ -x'er
Propionsäureesiergruppe, ict, während man Verbindungen 9 .gemeinen
Fora el IUb A'o^rjsugs weis a gssb des obigen Verfa'-.rsn her-
DLD/SWZ - 12 - - -
4 stellt, wobei man ein Thioamid verwendet, bei dem R eine Ester-
4 '
gruppe, z.B. die Aethylestergruppe, ist. Ist R in der Formel
Xb eine Benzoyloxymethylgruppe, so kann sie im gebildeten Thiazol
in eine Hydroxymethylgruppe übergeführt werden und in der Folge entweder in eine Halogenmethylgruppe, die mit einem Malonsäureester
umgesetzt und hydrolysiert werden kann, oder aber in eine Formy!gruppe, die ihrerseits mittels einer Knoevenagel-
^ Reaktion in eine Acrylyügruppe übergeführt werden kann. Alle diese
nachträglichen Umsetzungen sind an und für sich bekannt.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei X ein Sauerstoffatom ist, sind die Oxazole der allgemeinen
Formel
XI ,
1 2
worin R und R ,welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenpheny!gruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylres't, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trifluormethy!phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und RJ eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Vorzugsweise sind R und R2 PPhenyl-, Chlor- oder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methox;y phenyl-, Tr i-
worin R und R ,welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenpheny!gruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylres't, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trifluormethy!phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und RJ eine der oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Bedeutungen hat. Vorzugsweise sind R und R2 PPhenyl-, Chlor- oder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methox;y phenyl-, Tr i-
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fluormethylphenyl-, 1-Naphthyl-, 2- oder 3-Thlenyl- oder
2-oder 3-Furylgruppen, und R^ eine n-Propionsäure- oder n-Buttersäuregruppe
oder ein Salz, Ester oder Amid einer solchen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel können nach Methoden,
die für die Herstellung geeignet substituierter Oxazolringe bekannt
sind, hergestellt werden. Derartige Methoden sind wohlbekannt} Vgl. beispielsweiseί Robert E. Elderfleid, "Heterocyclic
Compounds", Band 5 (Wiley and Sons 195?)» Seiten 302-323.
Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen
Formel XI basiert auf der Davidson1sehen Oxazolsynthese
und ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ketoester der allgemeinen Formel ■ ;
0 R2 0
— b — 0 -CH—C —R1
R — C-O-CH-C —R* XII ,
12 4
worin R , R und R die oben im Zusammenhang mit der Formel Xl angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder Harnstoff umsetzt und nötigenfalls R in R ^ überführt. Die Umsetzung kann unter oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels erfolgen. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so erhitzt man die Lösung zweckmässlg auf erhöhte Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, beispielsweise am Rückfluss. Die Reaktionskomponenten können auch in einem abgeschmolzenen Rohr erhitzt werden. Die Verwendung von Harnstoff ist im allgemeinen der Verwendung eines Ammoniumsalzes, z.B. Ammoniumacetat, In EIs-
worin R , R und R die oben im Zusammenhang mit der Formel Xl angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder Harnstoff umsetzt und nötigenfalls R in R ^ überführt. Die Umsetzung kann unter oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels erfolgen. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so erhitzt man die Lösung zweckmässlg auf erhöhte Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, beispielsweise am Rückfluss. Die Reaktionskomponenten können auch in einem abgeschmolzenen Rohr erhitzt werden. Die Verwendung von Harnstoff ist im allgemeinen der Verwendung eines Ammoniumsalzes, z.B. Ammoniumacetat, In EIs-
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essig vorzuziehen, da das Produkt leichter aufzuarbeiten ist·
Die Ketoester der allgemeinen Formel XII, die nicht beschrieben sind, können hergestellt werden durch Veresterung eines a-Hydroxyketons
der allgemeinen Formel
R2^CH-C-R1 XIII
I Il
oh ο
oder einer entsprechenden Verbindung, bei der die OH-Gruppe durch Halogen, z.B. Brom, ersetzt ist, mit einem Veresterungsmittel, das fähig ist, eine a-Hydroxygruppe oder eine a-Halogengruppe
in eine a-O-CO-R -Gruppe zu überführen oder selbst eine in
eine a-O-CO-R -Gruppe überführbare Gruppe enthält. Beispielsweise
kann die Veresterung an der OH-Gruppe mit einem geeigneten Anhydrid,
Säure, Säurehalogenid oder einem anderen Veresterungsmittel durchgeführt werden, oder die Halogengruppe kann mit dem
Monoalkalisalz der Säure umgesetzt werden. Mit besonderem Vorteil
verwendet man zur Acylierung der Hydroxygruppe ein Säureanhydrid,
z.B..Bernsteinsäure- oder Glutarsäureanhydrid, oder die
entsprechenden Säurechloride. Die Veresterung kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf erhöhte Temperatur, entweder
in Lösung oder einem abgeschmolzenen Rohr, erfolgen. Temperaturen bis zu 1809C, beispielsweise 100-l40°C, sind im allgemeinen geeignet. Wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. ein
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Kohlenwasserstoff, verwendet, so kann die Veresterung unter *
Rückfluss durchgeführt werden.
Gemäss einem weniger bevorzugten Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel XI, in der R einen gesättigten
aliphatischen Säurerest bedeutet, stellt man in bekannter Weise ein Oxazol der allgemeinen Formel
R2 R1 R' R" υ
oder ·
C H9-M
η 2η
η 2η
XIVa XIVb
1 2
her, worin R und R die oben definierten Bedeutungen haben, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und M ein Alkalimetallatom bedeutet. Man überführt den 2-Substituenten in die gewünschte Säuregruppe, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIVa mit einem Ester einer halogenaliphatischen Säure und anschliessende Hydrolyse, oder durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XIVb, ansohliessende Umsetzung mit einem Nitr11 .oder einem Malonsäureester und anschliessende Hydrolyse. Anderseits kann die Verbindung der allgemeinen Formel XIVb durch £*.se Sommlet-ReaXticn in den Aldehyd übergeführt und anschliessend durch ein. * : ^rigel-Reaktion mit ein221 Malonsäureester zum Acrylsäurederlva., zr·:- setzt werden; letzteres kann dann zum Propionsäurediirivat
her, worin R und R die oben definierten Bedeutungen haben, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und M ein Alkalimetallatom bedeutet. Man überführt den 2-Substituenten in die gewünschte Säuregruppe, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIVa mit einem Ester einer halogenaliphatischen Säure und anschliessende Hydrolyse, oder durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XIVb, ansohliessende Umsetzung mit einem Nitr11 .oder einem Malonsäureester und anschliessende Hydrolyse. Anderseits kann die Verbindung der allgemeinen Formel XIVb durch £*.se Sommlet-ReaXticn in den Aldehyd übergeführt und anschliessend durch ein. * : ^rigel-Reaktion mit ein221 Malonsäureester zum Acrylsäurederlva., zr·:- setzt werden; letzteres kann dann zum Propionsäurediirivat
009832/1850 BÄD
DLD/SWZ - 16 -
ziert werden.
Auch die folgenden, weniger bevorzugten, zur Herstellung von Oxazolen
bekannten Methoden können nötigenfalls zur Herstellung der neuen Oxazole der allgemeinen Formel XI angewendet werden, wobei
12 3
R1 R und R^ die im Zusammenhang mit der genannten Formel definierten
Bedeutungen haben:
A. Gemäss der Robinson-Gabriel-Synthese kann man ein a-Acylamlno
keton der allgemeinen Formel
R2—C —CH-R1 XV
I I
NH
I
CO
NH
I
CO
cyclisieren, beispielsweise mittels eines Cyclisierungsmittels wie
Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphonylchlorid oder Phosphorpentoxyd.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XV können aus einem Aminodeoxybenzdn und einen geeigneten Säurechlorid oder aus einem
Halogendeoxybenzoir. und den Natriumsalz eines Anjids hergestellt
werden.
3. Gemäss der Japp*sehen Synthese kann :can ein Kydroxyketon der
allgemeinen Formel
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Β2—-CH-C-R1 XVI
OH O
mit einem geeigneten Nitril der Formel R -CN umsetzen.
C. Man kann einen Iminoäther der allgemeinen Formel
XVII OAlkyl
mit einem α-Aminoketon der allgemeinen Formel
NH2-CHR1-CO-R2 XVIII
oder einem Salz eines solchen, umsetzen, z.B. in heisser Essigsäure.
Die Ausgangsstoffe der Formel XVIII können durch Bildung des Iminoäthers von Benzoyloxymethylnitril hergestellt werden. (
Eine weitere Gruppe von Oxazolen der allgemeinen Formel I sind diejenigen der allgemeinen Formel
XIX ,
1 2
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind,je eine
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unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxypheny!gruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenylgruppe, eine Halogenalkylphenylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I
1 2
definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen R und R sind
™ die im Zusammenhang mit der Formel II aufgeführten.
Die Oxazole der allgemeinen Formel XIX stellt man vorzugsweise her, indem man ein Keton der allgemeinen Formel
*— C-CH —R2 XX
ü L1
mit einem Amid der allgemeinen Formel
■ jj OH
oder einem Salz eines solchen, umsetzt und nötigenfalls die Gruppe R in'R-* überführt. Dabei haben R , R und B? die im
,: Zusammenhang mit der Formel XIX definierten Bedeutungen; Hai
ί L · 3
ι bedeutet Halogen, und R ist eine in die Gruppe R^ überführbare
Gruppe.
Vorzugsweise ist R bei dieser Reaktion ein Ester, z.B. Essig-
säureäthylester. 009832/1850
DLD/SWZ
- 19 -
Um R in 5-Stellung zu erhalten, überführt man das Amid der all
gemeinen Formel XXI zuerst in das Alkalisalz; dieses wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX umgesetzt, vor
zugsweise durch Erhitzen in Lösung in einem Lösungsmittel. Geht
man vorsichtig vor, so gelingt es häufig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
5
Π
,1
NH
RJ
XXIIa
zu isolieren und dieses mit einem Cyclisierungsmittel, wie Schwefelsäure, rhosphorpentachlorid, Phosphonylchlorid oder
Phosphorpentoxyd, ringzuschliessen.
Um R in ^-Stellung zu erhalten, kann car. das Amid der allgemeinen
Formel XXI direkt mit der Verbindung der allgemeinen Formel XX erhitzt werden. Wird das Erhitzen in Gegenwart eines
Säureakzeptors, beispielsweise eines Hrdalkalicarbonates wie
Calciumcarbonat, durchgeführt, so bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel XIX zusammen mit einem Zwischenproduktf
welchem wie man annimmt die allgemeine Formel
009832/1850
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R2
CH C
ι ι
\ /Η
B1
zukommt. Das rohe Produkt kann zur Cyclisierung dieses Zwischen
produktes mit einer Säure, z.B. Schwefelsäure, behandelt werden.
Bei einem weiteren Herstellungsverfahren hydrolysiert man.die
entsprechenden Nitrile, die nach dem obigen oder einem anderen Verfahren hergestellt worden sein können, gegebenenfalls in Gegen
wart eines Alkohols.
Bei einem besonders vorteilhaften Verfahren cyclisiert man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
Rcc
I! Il
0 NOH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -CEO, wobei R und
2 ^
2 die oben definierten Bedeutungen haben und E^ eine Alky!gruppe,
z.3. eine Kethylgruppe, oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,
und überführt dann die Gruppe ?. in R .
Das erhaltene Cxazol ist eine Verbindung der allgemeinen Formel
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3 ς XIX In Form des N-Oxyds, wobei R durch R"^ ersetzt ist; es
kann halogeniert und, z.B. mit Phosphortrichlorid, reduziert werden zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, in der
R^ eine Halogenalkylgruppe ist. Dieser Typ von Verbindung kann
auch hergestellt werden, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, in der jedoch R^ durch eine Methylgruppe
ersetzt ist, mit N-Bromsuccinimid, In beiden Fällen kann die gebildete Halogenalkylverbindung mit einem Alkalicyanid .umgesetzt
und hydrolysiert werden. ^
Oxazole der allgemeinen Formel XIX lassen sich im allgemeinen auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
>S/nTJ _____ ft
I NH- XXIV ,
4
worin R Halogen bedeutet, mit einem Malonsäureester umsetzt und das Produkt durch Behandlung mit einer Säure cyclisiert, oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R Halogen bedeutet, mit einem Malonsäureester umsetzt und das Produkt durch Behandlung mit einer Säure cyclisiert, oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R** D
Xl
XXV 0
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mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder Harnstoff cyclisiert. R kann dann in R^ übergeführt werden.
3 Derivate, welche 3 Kohlenstoffatome in der Kette der Gruppe Rv
aufweisen, kann man durch Reduktion der entsprechenden Acrylderivate
herstellen. Beispielsweise kann man ein ^r oder 5-oxazol
aus den Halogenmethyloxazolen in bekannter Weise bilden, * mit einem Malonsäureester in trockenem Pyridin erhitzen und das
Gemisch In verdünnte Säure, z.B. HCl, giessen; dabei wird die
4- oder 5-Acrylsäure erhalten, die dann reduziert werden kann,
z.B. katalytisch mit Wasserstoff.
Perner können die entsprechenden Carboxyloxazole einer Arndt-Eistert-Reaktion
unterworfen werden, indem man das Säurehalogenid bildet, dieses mit Diazomethan umsetzt und das gebildete Diazoketon
unter bekannten Bedingungen .in das entsprechende Essigsäure··, ) Amid- oder Esterderivat überführt. So bildet sich z.B. bei der Be+-
handlung mit Wasser und einem Katalysator, wie kolloidalem Silber,
das Essigsäurederivat. Die Homologisierung kann wiederholt werden, gewünschtenfälls mehrmals.
: ι'
Das für die Herstellung einer bestimmten Verbindung tatsächlich anzuwendende Verfahren hängt von der in Frage stehenden Verbindung
ab. Selbstverständlich wird man das für den besonderen Fall am besten geeignete Verfahren wählen.
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DLD/SWZ - 23 -
Die Ausgangsstoffe für die obigen Verfahren sind bekannt oder
können nach Methoden zur Herstellung ähnlicher, bekannter Verbindungen hergestellt werden.
Ist das bei den obenerwähnten Verfahren erhaltene Produkt nicht das gewünschte sondern ein Derivat davon, so kann es in die gewünschte
Verbindung in bekannter Weise, z.B. nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen, übergeführt werden.
Die bei irgendeiner der obigen Reaktionen allenfalls in den
Phenylringen vorhandenen Substituenten nüssen selbstverständlich unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Nötigenfalls können
sie nach allgemein gebräuchlichen Methoden für die Durchführung der Umsetzung blockiert und erst nach Bildung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I wieder freigesetzt werden.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein basisches Stickstoffatom
enthalten, können sie mit pharmakologisch annehmbaren Säuren Salze bilden. Diese 'werden allerdings leicht zur freien
Base zurUckhydrolysiert.
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DLD -Zk-
Die Erfindung betrifft auch solche Salze. Sie betrifft ferner
Arzneimittelzubereituncen, 'welche eine pharmakologisch aktive
Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einen nichttoxischen Trägerstoff enthalten. Eine pharmakologisch aktive Form
liegt im allgemeinen vor, wenn R-' eine Carbonsäuregruppe, die
auch in Salz- oder Esterform vorliegen kann, ist.
Der pharmakologisch annehmbare Träger der Zubereitung kann ein
ψ Feststoff, eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs
und einer Flüssigkeit sein. Feste Zubereitungen sind z.3. Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester -Träger kann aus
einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Aromastoffe, Gleitmittel, Lcsungsverniittler, Suspendiermittel, Bindemittel
oder Tablettensprengmittel wirken können? er kann auch
ein= Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der mit dem feinverteilten Wirkstoff
innig vermischt ist. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten
Mengenverhältnissen gemischt und die Mischung zur gev.'ünschten Form und Grosse verpresst. Pulver und Tabletten enthalten
im allgemeinen 5 sis 99 %y vorzugsweise 10 bis 80 >£,
Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind beispielsweise: Xagnesiuncarbonat,
Magnesiumεtearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin,
Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck "Zubereitung" umf....3t auch Kapseln und Mikrokapseln,
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DLD . - 25 -
bei denen der Wirkstoff, gegebenenfalls im Gemisch mit andern Trägerstoffen, von einer aus dem Trägerstoff bestehenden Hülle
allseitig umschlossen wird. Er umfasst auch Oblatenkapseln (Cachets).
Sterile flüssige Zubereitungen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emilsionen, Sirupe und Slixire. Der Wirkstoff kann
in dem pharmakologisch annehmbaren sterilen flüssigen Tröger, wie
sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden, gelöst oder suspendiert sein. Vorzugsweise
ist der flüssige Träger für eine parenterale Infektion geeignet. Wenn der Wirkstoff genügend löslich ist, kann er in gewöhnlicher
physiologischer Kochsalzlösung als Träger gelöst werden. Ist er hierfür zu unlöslich, kann er oft in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, z.B. wässrigem Propylenglykol oder Polyäthylenglykol-Lösungen, gelöst werden. Eine wässrige Propylenglykol-Lösung
mit einem Glykolgehalt von 10 bis 75 % ist im allgemeinen
geeignet. In anderen Fällen können Zubereitungen hergestellt werden, indem man den feinverteilten Wirkstoff in einer wässrigen
Stärke- oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder einem geeigneten OeI,- z.B. Erdnussöl, dispergiert. Flüssige Arzneimittelzubereitungen,
die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion
verabreicht werden. In vielen Fällen sind die Verbindungen oral aktiv und körnen oral entweder als flüssige oder feste Zubereitung
verabreicht werden.
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Vorzugsweise liegen die Arzneimittelzubereitungen in Form von
DLD - 26 -
Dosiseinheiten vor. Dabei ist die Zubereitung in Dosiseinheiten
unterteilt, von denen jede eine geeignete Menge des Wirkstoffs enthält. Die Dosiseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein,
wobei jede Packung eine spezifische Menge der Zubereitung enthält, z.B. verpackte Pulver, Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheit
kann aber auch eine Kapsel, Oblatenkapsel (Cachet) oder Tablette selbst sein, Schliesslich kann die Dosiseinheit auch
aus einer Mehrzahl der genannten Packungen bestehen. Die' Wirkstoffmenge
pro Dosiseinheit kann von weniger als 5 ^g bis zu
mehr alsi^mg variieren, je nach dem Verwendungszweck und der
Wirksamkeit des Wirkstoffs. Die Erfindung betrifft schliesslich auch trägerlose Arzneimittelzubereitungen, bei denen die neuen
Verbindungen in Dosiseinheiten vorliegen.
009832/1850
Beispiel 1
2«4-Dlphenylthlnzol-5-yl-esslp-säure-äthylester
4O g 3-"Brom-3-"benzoyl-propionsäure und 21,3 6 Thiobenzamid werden
zusammen in 50° »:- «ethanol während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Der grösste Teil des Aethanols wird dann abgedampft, und es wird
eine Lösung von 10 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser zugegeben.
Das Gemisch wird mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, Über Na2SOjN getrocknet i
und verdampft, wobei 46,1 g blassgelbe, nadeiförmige Kristalle vom F. 85-91 C erhalten werden. Umkristallisieren aus Aethanol
ergibt den reinen Ester. Ausbeute 35,2 g (70 % d.Th.), Snip.95-960C,
farblose Nadeln.
C19H17NO2S: Ber.: C 70,ά? Η 5,3;, Ν 4,3; S Q,9 %
Gef.: C 70,6,· H 5,2; N 4,.3; S 10,l£ .
Die Hydrolyse dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel
4 beschrieben.
Beispiel 2
2-Phenyl-4-(4t-;r.ethox.yphenyl)thlnzol-5-yl-esslp:säure-äthylester
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 11 g 3-3ron:-3-(4»-methoxybenzoyl)propionsäure
und 5t25 ε Thiobenzamid miteinander
zu 2-Phenyl-4- (4* -2eth.0xypb.enyl) thiazol-5-yl-essigsäure-äthylester
umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Aethanol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 8,3 g (62 % d.Th.}, SmP.67,5-όδ,50C.
10NO-S: 3er.: C 68,0; H 5.4; N: 4,0; S 9,1 %
Gef.: C 68,0; H 5,4; N: 3,o; s 9,2 %.
009832/1850
DLD/S'.iZ - 28 -
Die Kyrolyse dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel
5 beschrieben.
2-?henyl-4-(4'-chlorpher.yl) thiazol-'i-yl-esslpsäure-äth.ylester
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 29»2g 3-Brom-3-(k*-chlorbenzoyl)propionsäure
und 1317 S Thiobenzamid miteinander
zu 2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure-äthyl-
^ ester umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Aethanol werden farblose
Nadeln erhalten. Ausbeute 19,9 ß (56 % d.Th.), Smp. 69-7O0C.
C15H16ClNO2S: Ber.: C 63,7} H 4,5; N 3,9} S 9,-0 %
Gef.; C 63,8; K 4,7} N 3|8; S 9,1 %
Die Hydrolyse dieses Esters zur entsprechenden Säure ist in Beispiel
6 beschrieben.
2.4- Diphenyl th ia zol-5-yl-esslfrsäure
" 15 g 2,4-Diphenylthiazol-5-yl-essig2äure-äthylester werden in
150 al warmem Aethanol gelöst, und es werden 10 g Kallumhydroxyd
in 20 ml Wasser zuceg-eben. Nach 1 Stunde wird der grösste Teil
des Aethanols abgedampft und die Lesung mit Wasäer verdünnt. Dann
wird konzentrierte Salzsäure zugegeben bis die Lösung eben sauer · reagiert und der ölige Feststoff mit Aether extrahiert. Die
ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Vasser gewaschen, über
Na2SO^ getrocknet und verdampft, wobei 13,5 g eines viskosen OeIs
erhalten werden, das langsam kristallisiert. Beim Umkristallisieren
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BAD ORIGINAL
DLD/SWZ - 29 -
aus Benzol werden farblose nadeiförmige Kristalle der Titelverbindung
erhalten. Ausbeute 12»2 g (89 % d.Th.), Smp. 152-153°C#
C17H13NO2Sx Ber.: C 69,2; H 4,4; N 4,7; S 10,9 %
Gef.i C 69,4; H 4,2,* N 4,7; S 10,8 %.
2-Phenyl-4-(4*-methoxyphenyl)thlazol-^yl-essi^säure
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden 5 S des Aethylesters
von Beispiel 2 zu 2-Phenyl-4-(4l-methoxyphenyl)thiazol-5_yl_essigsäure
hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 3t9 & (85 % d.Th·)» :
Smp. 178,5-179,5°C. ■
C18H15NO3S: Ber.: C 66,$; H ht6; .N 4,3j S 9,9 % .
Gef.: C 66t5i H. 4,5j N 4,3; S 1O,0# .
Beispiel 6
2-Phenyl-4-(4»-chlorphen.vl)thlazol->^r.vl-essigsäure
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden 10 g des Aethyl- '
esters von Beispiel 3 zu 2-Phenyl-4-(4t-chlorphenyl)thiazol-5~ylessigsäure
hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden
farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 4,9 g (63 % d.Th.), Smp.l6l-l62cb
C17H12ClNO2S: Ber.: C 62,0; H 3,7i N 4,2; S 9,7; Cl 10,7 %
Gef.: C 62,0; H 3,7; N 4,2; S 9,8; Cl 10,7 % .
nc-
(2,4-Ρ1ρϊΐ6η.ν1ίίιΐ3Ζθ1-5-ν1) propionsäure
13»6 g 3-Brom-3-benzoylisobuttersäure und 6,9 g Thiobenzamid werden
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in 75 ml Isopropenol während 30 Minuten auf 6O0C erhitzt. Dann
werden 2,5 g Natriumcarbonat zugegeben, und es wird während j 10 Minuten weitererhitzt. Nach Stehenlassen Über Nacht wird das
Gemisch mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung vom ausgefallenen
OeI abdekantiert. Das OeI wird in Aether aufgenommen
und mit verdünnter wässriger Natriumcarbonat-Lösung extrahiert· Der basische Extrakt wird mit Aether gewaschen, mit Salzsäure auf
ein pH von 4 angesäuert und das gebildete OeI mit Aether extra-
^ hiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Na2SO^ getrocknet und verdampft, wobei ein blassgelbes viskoses
OeI erhalten wird, das langsam kristallisiert.
Beim Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird <x-(2,4~Diphenylthlazol-5-yl)propionsäure
als prismatische Kristalle erhalten. j Ausbeute 8,6 g (55 % d.Th.), Smp. 142-144°C·
C18H1 NO2Sj Ber.: C 69,9? H 4,9; N 4,?j S 10,3 %
Gef.i C 69,9; H 4,9| N 4,7| S 10,3 %*
Ψ Beispiel 8 ;
2-Phenyl~4-(2t-^hienyl)thlazql-5-yl-esslfisäure
ι Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise werden 13,2 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)propionsäure
und 6,9 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4-(2f-thienyl)thiazol-5-yl-essigsäure umgesetzt.
Nadeiförmige Kristalle, Ausbeute 7,2 g (48 % d.Th.), Smp. 134,5 I35,o°c.
: Ber.: C 59,9i H 3,7} N h,65; S 21,3 %
Gef.: C 59,9; H 3,7; N 4,5 ; S 21,0 %.
009832/1850 OfWSiNAL inspected
Beispiel Q
2-rhenyl-4-(4'methylphen.yl)thlazol-t>-yl-esalp:säure
Auf die in Beispiel 7 becchrlebene Weise werden 2?,1 g 3-3roni-3-(4-inethyrbenzoyl)
propionsäure und 13t? £ Thiobenzamid miteinander
zu 2-Phenyl-4-(4·-methylphenyDthiazol-5-yl-essigsäure umgesetzt.
Auebeute 9,6 g (31 % d.Th.}, Snip. 168-109°C.
C18H15IiO2S: Ber.: C 69,9; H 4,9; N 4,5; S 10,3 %
Gef.: C ?0,0j H 5,1,- N 4,6; S 10,6 %.
2- (4* -Ketiioxyphenyl) «-4-phenylthlazol-5~yl-eKGlg:säure~ät-hylester
4,2 g 4-Kethoxythlobenzaniä und 6,4 g 3-ßenz°yl-3-t>rompropionsäure
werden in 50 ml Aethanol während 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Nach Stehenlassen über Macht bei Rauntemperatur hat sich
ein kristalliner Feststoff ausgeschieden. Bas ganze Reaktionsgemisch
wird unter Rühren in Wasser gegossen, und die ölige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird 3rcal alt je.200 nl Aether
gewaschen; die Extrakte werden Bit dem OeI vereinigt. Die üherisehe
Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das erhaltene gelbe OeI kristallisiert schnell zu einem blassgelben kristallinen Peststoff. Beim Umkristallisieren aus nit Methanol
vergälltem Industriealkohol wird ein blassgelblicher weisser Fectstoff erhalten. Ausbeute 3,8 g( is-3 % d.Th.), Smp. 6O,5-62°C.
C20H19NO3S: 3er.: C 63,1; H 5,4; N 4,C; S 9,1 %
Gef.: C 6?,7i H 5,3; N 3,S; S 9,0 %.
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DLI>/SWZ - 32 -
h- (2* -Thlenyl) -2- (2* -methylphenyl) thlazol-5~yl-essigsäure .'*
5,7 g 2-Methylthlobenzamid, 10 g 3-Brom~3-(2'-thenoyl)propionsäure
und 1,8 g wasserfreies Natriumcarbonat werden zusammen in 55 al Isopropanol unter Rühren während 30 Minuten auf 6o°C erhitzt.
Das Gemisch wird dann auf 400C abgekühlt und während weiterer
60 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das
^ Gemisch über Nacht stehengelassen und langsam in 1 Liter kaltes
Wasser gegossen. Es werden zum Ansäuern des Gemisches ein paar Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben; nach 30minüti£em Stehen
wird der gebildete Feststoff abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert, und die Extrakte werden mit dem Feststoff
vereinigt. Die ähterische Lösung wird gründlich mit gesättigter wässriger Natriumblcarbonat-Lösung extrahiert, die wässrigen
Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ölige Niederschlag aus der wässrigen Phase wird schnell fest und wird
nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 6,9 S
* (46,2 % ά.Th.), Smp. 136-1380C.
C16K13NO2S3: Ber.: C 60,9; H 4,2; N 4,4; S 20,3 %
Gef.: C 61,0; K 4,2} N 4,3; S 20,3 %.
2-(4«-Chlornher,yl)-4-(4«-cethox,yphenyl·) thiazol-6-yl-esslgsäure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 6,25 g 4-Chlorthlobenzamid
und 10,3 g 3-Brom-3-(^'-methoxybenzol)propionsäure
miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natrium-
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carbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel
beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 7,5 g (57,1 % d.Th.),
Smp. 199-2010C
Ber.: C 60,1} H 3,9; N 3,9» S 8,9; Cl 9,9 %
Get.ι C 60,0; H 4,2; N 3,7* S 9,0; Cl 9,7 %.
Beispiel 13
2-(4>-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-l7-yl-essip;säure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 14,6 g 4-Chlorthiobenzamid
und 21,8 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure miteinander in 127 nil Isopropanol in Gegenwart von 4,3 g Natriumcarbonat umgesetzt.
Nach dem Aufarbeiten in der .im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Benzol wird die Titelverbindung
erhalten. Ausbeute 12,4 g (44,2 % d.Th.), Smp. 153-155°C.
C17H12ClNO2S: Ber.: C 6l,9; H 3,7; N 4,3; S 9,7; Cl 10,8 % :
Gef.: C 62,1; H 3,8; N 4,Ij S 9,8; Cl 10,8 % .. j
Beispiel 14 : '
2- (4' -Chlorphenyl) -4- (2»-thienyl) thlazol-5-.vl-esslgsäure
Auf die in Beispiel 11 geschriebene Weise werden 6,3 g 4-Chlorthiobenzamid
und 10 g 3-Brom-3-(2f-thenoyl)propionsäure miteinander
in 55 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8. g Natriumcarbonat
umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Benzol wird die
Titelverbindung erhalten. Ausbeute 4,8 g (31,2 % d.Th.), Smp. 137-
lyj°C* 009832/1860
Ber.: C 53,6} H 3,0} N 4,2} S 19,1; Cl 10,6 %
Gef.: C 53,6} H 3,2} N 4,0; S 19,0; Cl 10,5 %·
214-D1- (V -methoxyphenyl) thiazql-S-yl-essiffsäure
Auf die in Beispiel 12 beschriebene Welse werden 6,0 g 4-Methoxythiobenzamid
und 10,3 g 3-Brom-3-(4l-methoxybenzoyl)propionsäure miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natrlüm-
^ carbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der Im genannten Beispiel
beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 8,0 g (56,3 % d.Th.),
Smp. 1?6-178°C.
C19H17NSO4* Ber.; C 64,2; H 4,8; N 3,9; S 9,0 %
Gef.: C 64,3; H 5,0{ N 3,9; S 9,1 %.
4. (4«-Methoxyphenylί-2-(2'-methylphenyl)thlazol-5-y!-essigsäure
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 5,4 g 2-Methylthiobenzamld
und 10,3 g 3-Brom-3-(4·-methoxybenzoyl}propionsäure
miteinander in |0 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8g
Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten
Beispiel beschriebenen Weise wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 5,4 g (44,6 % d.Th.), Smp. l40-l4l°C. '
: Ber.: C 67,2} H 5,1} N 4,1} S 9,5 % Gef.: C 67,2} H 5,1} N 4,3} S 9,4 %.
009832/1850
Beispiel
17
2- (? '-Methylphenyl) -4--phenyl thlazol-5-yl-esslp; säure
7*5 B 2-Methylthlobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure
und 75 ml Isopropanol werden miteinander unter Rühren während
30 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 40°C werden zu der orangegefärbten Lösung 2,5 S wasserfreies Natriumcarbonat gegeben,
und das Gemisch wird weitere 60 Miijuten auf 400C gehalten.
Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch langsam
unter Rühren in 1 Liter kaltes Wasser gegossen, und es werden zum
Ansäuern des Gemisches ein paar Trjopfen konzentrierte Salzsäure
zugegeben. Nach 30mlnütigem Stehen wird die ölige halbfcste Schicht
abgetrennt und zurückbehalten. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert, und die Extrakte werden mit der öligen Schicht ver
einigt. Die erhaltene ätherische Lösung wird gründlich mit gesättigter
Natrlumbicarbonat-Lösung extrahiert; die wässrigen Extrakte
werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ent stehende ölige Niederschlag wird schnell fest und wird nach dem
Trocknen aus Petroläther (6O-8O°C) umkristallislert, wobei die
Titelverbindung erhalten wird. Ausbeute 3,0 g (19,4 % d.Th.),
Smp. 165-1670C
C18H1-NO2S: Ber.: C 69,9ί H 4,9; N 4,5; S 10,4 %
Gef.: C 69,7; H 5.0;'N 4,4; S 10,5 %·
2-(<3-KethylphenyD-4-phenylthlazol-5-yl-esslg:säure
Auf die in Beispiel I7 beschriebene V/eise werden 7,5 g 3-Kethylthio-
benzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3-brocpropiansäure, 75 ml Isopropanol
009832/1850
1070000
wird aur Eensoi/Peti-oli.thcr. u^Ic^-iatallisiert. Ausbeute 2,3 ο
(15 > d.Th.), Sx?. 123-125°C-
C10II15KC2S: L^r.:".'; 6qs.; K ^,9i N ^,5J S. 10,3 ^
Gcf.: c 6;,7j H ^-,9; N ^,5» £ io,3 ,'.
2- (/;' -Kethoxyphenyl) -'<·-·r/r.onylthi α
Auf die in Beispiel 1? beschriebene V.'oise v.'erden 8,35 G ^-Kot
thiobensainid, 12,35 ^ 3-Bonzoyl-3~broiapropicn£a.ure, 75 ni 1gc~
propanol und 2,5 t l.'atriuc^arbonat zur Titelver-bindung umgeset
Diese wird aus 3ensol uir.kriütallisiert. Ausbeute 6,6 g (^-0,6 7»
Snip. 149,5-152°C.
C10H1-NO-S: Ber.: C 66,4; H 4,7; N 4,3; S 9,9 %
Gef.: G 66,4; II 4,6; Ii 4,2; S 9,7 /'.
Beispiel 2C
2- (2' -Chlorpher.yl / -^-rihen^n-thiszcl-S-yl-f.ss j
μτ.ϋχχτβ
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 8,60 g" 2-Chlor
thiobenzamid, 12,65 S S-Benzoyl-j-bror.propionsäure, 75 ml Ιεο-propanol
und -2,5 £ l.'atriuccarbonat zur Ti'oelverbindung uu£;esetzt.
Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 4,6 £ (27,6 % d.Th.), Snip. l68-171°C.
: 3er.: C 6l,9; K 3,75 U 4,3; S 9,7; Cl 10,8 %
Gef.: C 62,0; H 3,7; N 4,2; S 9,9; Cl 10,3 '/..
009832/1850
Beispiel 21
2-(4'-Meth.ylphenyl)-4-.phenylthlazol-5-.vl-esslg;säure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 7»5 S 4-Methylthiobenzamld,
12,85 g 3-Benzoyl-3-bromproplonsäure, 75 ml Isopropanol
Und 2,5 ß Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt.
Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 7»9 δ (51»2 %
d.Th.), Smp. 170-1710C.
C18H15NO2S: Ber.: C 69,9; H 4,9; N 4,5; S 10,4 % .
Gef.: C 70,Ii H 5,0; N 4,3i S 10,5 %.
2- (1 * -Naphthyl) -ij—phenylthlazol-'i-yl-esslgsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 14,1 g 1-Thionaph
thamid, 19»3 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, II5 ml Isopropanol
und 3»75 S Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese
wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert· Ausbeute 8,6 g (29,7 % d.Th.), Smp. 145-148°C.
C21H13NO2S: Ber.: C 73,2} H 4,4; N 4,0; S 9,3 % .
Gef.i C 73,If H 4,4; N 4,1; S 9.3 % .
2-(3'-TrIfluormethy!phenyl)-4-phenylthiazol-S-vl-esslgsäure
Auf die in Beispiel I7 beschriebene Weise werden"15,3 g 3-Trifluormethylthiobenzamid,
19,3 S 3-BCnZOyI^-DrOmPrOpIOnSaUrC,
115 ml Isopropanol und 3»75 Natriumcarbonat zur Titelverbindung
umgesetzt. Diese wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
009832/1660
Ausbeute 6,4 g (23,4 % d..Th.), Smp. 143-145°C.
C18H12NO2SF3: Ber.: C 59,6} H 3,3i N 3,9? P 15,7; S 8,8 %
Gef.: C 59,6} H 3,7; N 3,8} F 15,6} S 8,6 %.
Beispiel 24
4-(2t-Thienyl)-2-(4t-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure
Auf die in Beispiel I7 beschriebene Weise werden 6,3 g 4-Methoxythiobenzamld,
10,0 g 3-Brom-3-(2'-thenoyl)-propionsäure, 55 ml
Isopropanol und 1,8 g Natriumcarbonat 2ur Titelverbindung umgesetzt.
Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g (13,3 % d.Th.), Smp. 149-151°C
C16H13NO3S2J Ber.: C 58,0} H 4,0; N 4,2; S 19,4 %
Gef.: C 58,0} H 3,9* N 4,3} S 19,5 %.
Beispiel 25
2-(2>-Naphthyl)-4-phcnylthlazol-lS-yl·»essigsäure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 14,1 g 2-Thionaphthamide, 19,3 g 3*-3enzoyl-3-brompropionsäure, 115 ^l Iso
propanol und 3,75 S Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt.
Diese wird aus Benzol umkristalUsiert. Ausbeute 14,0 g (50,6 % d. Th.), Smp. 171-1720C.
C21H15NO2S: Ber.: C 73,2} H 4,4} N 4,0} S 9,3 %
Gef.: C 72,9» H 4,6} N 3,9} S 9,2 %,
2-(4*-Methoxyphenyl)-4-(2 *-naphthyl)thlazol-5-yl-essi^säure
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Welse werden 22,5 g 4-Methoxy-
009832/1850
167000b
thiobenzamid, 40,5 S 3-Brom-3-(2l-naphthoy] /-propionsäure, 2Cü :.]
Isopropanol und 6,6 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt·
Diese wird aus Eisessig/Wasser umkrlstallisiert. Ausbeute
22.4 g (44,4 ^ d.Th.), Sep. l6C-l62°C.
C22K17NSO3: Ber.: C 70,4; H 4,6; N 3,7; S 8,5 %
C22K17NSO3: Ber.: C 70,4; H 4,6; N 3,7; S 8,5 %
Gef.: C 70,3; H 4,5; N 3,7i S 8,4 %.
ß-/2^-(4t-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-'7-yl7pror)ionsäure
ä
26.5 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäure .und 16,7 6 4-Chlorthiobenzamid
werden miteinander in 80 ml Aethanol während 3 1/2 Stunden an: Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die benzolische
Lösung wird mit einer 2n-Natrlumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (KgSO^). Beim Eindampfen erhült nan
den Aethylester der ß-/2"-(4«-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl7-propionsäure
als gelbes OeI. Ausbeute 39»O g.
Dieser Ester wird in 50 ml warmem Aethanol gelöst und mit einer
Lösung von 5,7 g" Kaliumhydroxyd in 50 ml Aethanol behandelt. I.'nch
1 Stunde wird der grösste Teil des Lösungsmittels abgedampft und Wasser zugegeben. Dann wird das pK mittels 2n-Salzsäure auf 4 eingestellt.
Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 2n-Natriumcarbonat-Lösung gewaschen.
Die alkalische Lösung wird dann angesäuert und mit Aether extrahiert. Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO^) und verdampft, wobei ß-(</2'-(4»-Chlorphenyl)-4-phenyl-
009832/1850
DLD/SWZ -40-
thiazol-fS-yl/propionsäure als Feststoff erhalten wird. Ausbeute
12,6 g (37 % d.Th.). Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man nadeiförmige Kristalle, Smp. 177-178°C.
C18H12+ClNO S: Ber.: C 62,9; H 4,1; N 4,1; S 9,3; Cl 10,3 %
Gef.: C 63,0; H 4,2; N 4,0; S 9,^i-Cl 10,1 fe
4- d« -Naphthyl) -2-phenyl·thlazol-'?-yl·-essipt;säure
fc Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 30,7 g 3-Brom-3-(l1-naphthyl)propionsäure
und 13,7 g Thiobenzamid miteinander in Aethanol zu 3^,2 g des rohen Aethylesters der Titelverbindung
umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man 4,2 g (12 % d.Th.) der Titel-'
verbindung, Smp. 166-1670C.
C,J USO : Ber.: C 73,Ii H 4,4; N 4,1,* S 9,3 %
C,J USO : Ber.: C 73,Ii H 4,4; N 4,1,* S 9,3 %
CL Xp c.
Gef.: C 73,0; H 4,6; N 4,0; S 9,4 %.
4-(2'-Naphthyl )-2-phenyithiazol-6-yl-essip-säure
Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise werden 29>6 g 3-3rom-3-(2·-naphthyl)propionat
und 12,6 g Thiobenzamid miteinander in Aethanol zu 31.8 g des rohen Methylesters der Titelverbindung
umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren
aus Benzol erhält man 9,9 g (31 % d.Th.) der Titelverbindung,
SmP. 168-1690C, C21H15NSO2:
Ber.: C 73,1? H.4,4; N 4,1; S 9,3 %
Gef.: C 73,0; H 4,4; N 4,0; S 9,4 %.
. SAO ORIOINAt 0Q9832/18S0
Beispiel 30
B-/2~-(4>-Methoxyphenyl)-4-phen.ylthlazol-5-yl7propionsäure
Auf die in Beispiel 2? beschriebene Welse werden 27,1 g 4-Benzyl-
^-brombuttersäure und l6,7 g ^-Methoxythiobenzamid miteinander
in Aethanol zu 39,5 g des rohen Aethylesters der Titelverbindung
umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,9 g (21 % d.Th.) der Titel
verbindung, Smp. 174-175°C.
C19H17NO5S: Ber.: G 67,2; H 5,1* N ktl} S 9,2^ %.
Gef.: C 67,1| H 5,0; N 4,0} S 9,6 ^.
Beispiel . 31
4-brombuttersäure und 15*1 g 2-Methylthiobenzamld miteinander in
■ - - 1 ■ j
gesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Um-
{ ' ■ ■ -' '■: .: ■■ I-'-'''-"" ■■■"-■■■■■*.-"■ "■;■■'■ - -■ i ■ -
krlstall!slpren aus Benzol erholt ma|i 5,7 g (18 $ d*ih#);.ifr Titel·-; \
verbindung,·1 Sup. 107-1090C. ;
C19H17NO2S* Ber.: C 70,6} H 5,3i Ä 4»3t S 9»9 X·
. Gef.: C'70,6; H 5,3? N ^,2; S 9,8%.
Beispiel· 32 ·
2tk-
Diphenylthiazol-^-yl'-esslffsaure-methylester
29,5 S 3-Benzoyl-3-bromproplonsäure und 15»7 β Thiobenzamid werden
miteinander während 5 Stunden in Methanol am Rückfluss erhitzt»
.'leiai Abi^Uilon 3«h«l:löt sich d&r Huthyleiter als nadelföraiig-:
0 η 9 8 3 2 i \ 8 -E 0
Kristalle aus. Ausbeute 2k g (70 % d.Th.), Smp, 122-1230G.
C18H^5NO2Si- Ber»; N 4,5; S 10,3 #
Gef.i N 4,5} S 10,6 %.
ß- (2. ^-Dlphenylthlazol-'S-yllpropionsäure
27,1 g ^-Benzoyl-Jf-brOmbuttersäure und/Ί'ή ιooenzamid werden in
300 ml Methanol während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der grösste
Teil -des Methanols wird dann abgedampft und Wasser zugegeben« Das
erhaltene Gemisch wird mit Aether extrahiert; die vereinigten Extrakte werden mit einer Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na2SO^). Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 23,3 g des Methylesters der 0-{2,4-DiphenyX-thiazol-5-yl)propionsäure al» gelbes OeI*
Der Ester wird in 200 ml warmem Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 10. g K^liumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt» Nach 1 "L/?.
Stundtn wird dl< Lotung tellwela· verdampft und dann in Wasser ge··
Spaten. Btim Aniäuern mit konzentrierter Salzjäure erhält man ein
Gel, wtlchee mit Aethtr extrmhltrt wird«"Die vereinigten Extrakte
werden mit Was··*- gewaschen, getrocknet (Na2SO2+) und verdampfte
Man erhält ein OeI, das langsam fest wird* Ausbeute 15,6 g
(50 % d.Th.). Beim Umkristallisieren aus Aethanol erhält man die
Säure als lange farblose Nadeln, Smp. 1500C.
C18H15NO2S: Ber.: c'69,9» H k,9; N 4,5f S 10,3 %
Get.: C; 69,6; Ή 5tO;'N ktk-t S 10,2 %.
009832/18S0
2.4-Dlpheny!thiazole5-yl-acetamld
1,9 g Methyl-ZjA-diphenylthiazol-S-yl-acetat in 25 ml Methanol
____ CKQm Spez.Gew.O,88J
und 25 ml eBBB^monium^yäroxyä~^ösu^^wer^en in einem zugeschmolzenen
Rohr während 5 Stunden auf 9O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen
werden die ausgefallenen nadeiförmigen Kristalle des Amids abfiltriert. Ausbeute O46g (33 $d.Th.). Beim Umkristallisieren
aus Benzol erhält man lange Nadeln, Smp. 209-21O0G.
C1?Hx4N20S·: Ber.: C 69,5i[H 4,8; N 9,5i S 10,9 % μ
Gef.: C 69,lJ H 4,9; N 9,7; S 11,0 -t.
Beispiel 35
4-Γ4«-ChloΓphenyl)-2-phen.vlthlazol·-'?-.yl-sc^etaπlid
2,0 g 4-(4'-Chlorphenyl)-.2-phenylthiazol-5-yl-essigsäure in 50 au.
trockenem Tetrahydrofuran vjerden auf 00C gekühlt; dann werden
0,68 g trockenes Triäthylamin und anschliessend 0,73 g Chlorkchlensöureäthylester
tropfenweise zugegeben. Die BeaktionsteEperatur wird dabei zwischen 0 und 5°C gehalten; es wird ein gemischtes
Anhydrid erhalten. Nach 0,5 Stunden werden 0,35 ß wässriger
Ammoniak (spez«.Gew.0,83) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird
bei Raumtemperatur Über Nacht (14 Stunden) gerührt und d&r.r/ zur
Trockene verdampft. Zum Feststoff werden Wasser und Aethylacetat gegeben; die Aethylacetat-Schlcht wird abgetrennt, getrocknet
(MgSO^) und -verdampft, wobei ein Peststoff erhalten wird. Dieser
wird gut mit Benzol gewaschen, wobei nadeiförmige Kristalle des Amids zurückbleiben. Ausbeute 0,32 g (I5 % d.Th.), Sap. 223-224°C.
009832/1850
Beispiel 36"
β, (4. 5-DlT)henyloxazol«-2~yl·)propionsäure
a) 21,2 g Benzoin und 10,0 g Bernsteinsäureanhydrid werden miteinander
während 6 Stunden auf 12O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird der gebildete glasartige Feststoff in Aether gelöst und mit verdünnter wässriger Natriümcarbonatlösung extrahiert. Der basische
Extrakt wird einmal mit Aether gewaschen und dann mit Salzsäure
angesäuert. Das gebildete OeI wird mit Aether extrahiert} der Ex-«
trakt wird.mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und verdampft.
Es wird ein OeI erhalten, welches beim Festwerden prismatische Kristalle von Benzoln-bernstelnsäurehalbester bildet. Ausbeute
2? g (87 % d.Th.), Smp* 86-880C, Eine analytische Probe wird
aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei Prismen erhalten werden, Smp. 88,5-89,50C,
b) 15 B Benzoin-bernstfeinsäurehalbester und 30 e AmmOniumacetat
werden In 100 ml Eisessig während 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Wasser gegossen. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden nadelförmlge
Kristalle von ß-(4-,5-Diphenyloxazol-2-yl)propionsäure erhalten.
Ausbeute 11,7 g (83 % d*Th.), Smp. l6O,3-l6l,5°C.
C18H15NO3: Ber.: C 73,8,· H 5,2,· N ^,8 % . .* ■
Gef.: C 73,9; H 5>|N 5.0 %. '
Beispiel 37 ·
ß-/^%5-Dl-(^t-methoxyphenyl)oxazol-2-yl7proplonsäure
a) 13»6 g Anisoin, 5,5 g Bernsteinsäureanhydrid und 3 ml Toluol
009832/1850
werden unter Rühren so erhitzt, dass die Reactionstemperatur des
Gemisches während 5 Stunden 135-11K)0C beträgt.
Das Gemisch wird abkühlen gelassen} dann werden 100 ml Aether
zugegeben und das unlösliche Bernsteinsäureanhydrid abfiltriert. Das Filtrat wird unter Rühren zu 250 ml einer 0,5n-Natriumblcarbonat-Lo'sung
zugegeben; die organische Schicht wird abgetrennt und 2mal mit je 50 ml 0,5n NaHCO-, extrahiert. .
Die vereinigten wässrigen Schichten werden lmal mit 250 ml Aether "
extrahiert und mit konzentrierter HCl angesäuert. Das freigesetzte
OeI wird lmal mit 100 ml und 2mal mit je 5° ^i Aethylaeebat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum verdampftj es wird
ein klebriger Schaum von Anlsoin-bernsteinsäurehalbester erhalten.
Ausbeute 8,28 g {kktk ^d,Th,).
b) 5,52. g Anisoin-bernsteinsäurehalbester und 2,05 g Harnstoff
in 30 ώΐ Eisessig werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Ge- ä
misch wird gekühlt und in 500 ml Eiswasser gegossen. Das freigesetzte
OeI wird mit 3mal je 150 ml Aethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, bis die
Waschwasser praktisch neutral sind, und dann 3mal mit je 75 ml
O^n-Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen
Extrakte werden mit 100 ml Aethylacetat extrahiert und mit konzentrierter HCl angesäuert; das gebildete OeI wird 3mal mit je 100 ml
Aethylacetat extrahiert. ' Nach Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO2. )ir/j
0098-32/1 OSO
Entfernung des Lösungsmittels erhält man 3»96 g eines klebrigen
Peststoffs. Beim Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (6O-8O°O)
erhält man lohfarbene Kristalle der Titelverbindung. Ausbeute
2,65 g (50,7 % d.Th.), Smp. 78-820G.
Eine zur Analyse aus Benzol umkristallisierte Probe hat einen
Smp. von 81,5 .-84°C,
C20H19NO5: Ber.; C 68,0} H 5Λ1 N 4,0 #
Gef.i C 67,8; H 5,8; N 4,0 %.
Durch Neutralisation mit Natriumhydroxyd erhält man das ent·
sprechende Natriumsalz. ; "..
β-/ΙΓ-( 4.» -Methoxyphen.vl)-3-phenyloxazol-2-yl7proplonsgure
Auf die in Beispiel 37a beschriebene Weise werden 12,1 g 4-Methoxy
benzoln und 5»5 g Bernsteinsäureanhydrid während 5 Stunden bei \
135-14O0C zu 4-iiethoxybenzoin-bernsteinsäurehalbester umgesetzt, i
Ausbeute 10 g (58,3 % d.Th.). S
Dann werden auf die in Beispiel 37*>
beschriebene Weise 8,6 g dieses Bernsteinsäurehalbesters, 3»6 g Harnstoff und 25 ml EIs-V
essig zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 6,1 g (75,1 % d.Th.),
Smp. 118-1200C.-
C19H17NO^: Ber.: C 70,7; H. 5.3i" N 4-,3 %
Gef.: C 70,5j H 5,4; N 4,5 ^.
310
DLD/SWZ - 47 - -
Beispiel 30. .
(fy*
-Methoxyphenyl) -II- (4* -chlorphenyl) oxazQl->2-yl7propionsäure
Auf die in Beispiel 37a beschriebene Weise werden 13*8 g 4«-Chlor-4-methöxybenzQin
und S*5 ε Bernsteinsäureanhydrid während 7 Stunden
bei 135*l4O°C zu 4«-Chlor-4-methoxybenzoin-bernstelnsäurehalbester
umgesetzt, Ausbeute 1Oj6 g "(57*3 # d.Th.).
Dann werden auf die in Beispiel 37b beschriebene.Welse 9,k g dieses
BernÄteinsSurehalbesters, 3,6 g Harnstoff und25 ml Eisessig zur
Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 6.7 B (75»2% d.Th.), Smp. |
130t5-13^150C
Ber.: C 63,85 H kt5i N 3,9i Cl 10,1 %
Oef.i C 63i75iH 4,5| ίί 3,8? Cl 9,9 %.
ν-(4« S-Dlohenyloxazöl-2-yl)buttersäure
ö) EX,2 g Benzoin und 11,4 g Glutarsäureanhydrid werden miteinander
In der in Beispiel 36 beschriebenen Weise zu Benzoin-glutarsäurehalbester
umgesetzt, Ausbeute 18,3 g (56 % d.Th.}, OeI* Das λ
I.R.Spektrum entspricht seiner Struktur*
b) 18,3 g Benzoln-glutarsa'urehalbester und 30 g Ammoniumacetat
werden in 100 ml Eisessig während 2 1/2 Stunden,am Hückfluss erhitzt
. Isolierung, wie In Beispiel 36, ergibt Y-(4,5-Diphenyloxa*
zöl-2-yl)buttersäure als nadeiförmige Kristallef Ausbeute 15,4 g * j
(89 % d.Th.), Smp. 125-1260C. ■ ' - - -
: Ber.: C 74,3i H 5,6; N 4,6 %
Gef.: C ?4;5fK.6,O; N 4,5 %.
Beispiel 4l * ' . ' ·
8-(4,5~Dlphenyloxa2ol-2~yl)proplonsäure-äthylester
5 g der Säure von Beispiel V3& in 100 ml absolutem Aethanol werden
mit 1 ml konzentrierter H0SO,. während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Das' Gemisch wird gekühlt, im Vakuum auf etwa $0 ml eingedampft
und in 200 ml Wasser gegossen. Der gebildete farblose Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und.
erneut mit Wasser gewaschen. Ausbeute 5»32"g. Der Feststoff wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln der Titel- ·
verbindung erhalten werden. Ausbeute 4,4 g. Weitere 0,21 g kristallisieren beim Stehenlassen aus den Mutterlaugen aus. Gesamtausbeute
4,61 g (84,3 % d.Th,), Smp. 69,5-7I0C.
C20H NO3: Ber.: C 74,8; H 6,0; N 4,4 %
Gef.: C ?4,7; H 6,1; N 4,4 %. '
3-(4, ^-Diphenyloxazpl^-yDproplonamid
If23 g Chlorkohlensäureisobutylester werden unter Rühren zu einer
Suspension von 2,5 g ß-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)propionsäure in
einem eisgekühlten Gemisch von 10 ml trockenem Tetrahydrofuran,
10 ml trockenem Dioxan und 0,85 ml (9 mMol) Triäthylamin gegeben.
Das Gemisch wird in Eis während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur
während 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird erneut in
' vvoiTt Spez.Gew. 0.88J
Eis.gekühlt, dann wird 1 ml eHB|AmmoniakV;aur einmal zugegeben
und während l6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in I50 ml Wasser
gegossen und der. gebildete Peststoff gesammelt. Nach Umkristallisieren
aus Aethanol: Ausbeute 1,7 g (72 % d.Th.), Smp. l46-l47°C.
009832/1850 ·
C18H16N2O2: Ber.: C ?^,O; H 5,5i N 9,6 # ■
Gef.: C ?4,2; H 5,6; N 9,6 %.
Beispiel 43
3-/5- (4* -Chlorphenyl) -4- phenyloxazol-2-yl7propionsäure
Auf die in Beispiel 37a beschriebene Weise werden 6,2 g 4'-Chlorbenzoin
(eine Verbindung bei welcher der der Hydroxygruppe benachbarte
Ring substituiert ist) und 2,75 S Bernsteinsäureanhydrid
miteinander bei 135-l4O°C während 6 Stunden zu ^1-Chlorbenzoin- i
bernsteinsäurehalbester umgesetzt, Ausbeute: 6,24 g (69,7 % d.Th.).
Dann werden auf die in Beispiel 37° beschriebene Weise-6,24 gdieses
Bernsteinsäurehalbesters, 3,0 g Harnstoff und 20 ml Eis- "
essig zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 3,52 g (6.1,7 % d.Th.),
Smp. 180-1820C.
Cl8Hl4C1N03: Ber*: c 66,0; H 4,3} N 4,3} Cl 10,8%
Gef.: C 66,1; H 4,3; N 4,1; Cl 10,7 %.
ß-/4"-Phenyl-5-(4>-methylphenyl·)oxazol-2-yl7propionsäure
Auf die in Beispiel 37a beschriebene Weise werden 11,3 S 4·-Methylbenzoin
undfBernsteinsäureanhydrid miteinander bei 135-l4O°C
während 5 Stunden zu 4l*Methylbenzoin-bernsteinsäurehalbester
umgesetzt. Ausbeute 11,0 g (67,2 % d.Th.)..
Dann werden a-uf die in Beispiel 37t>
beschriebene Weise ?,5 g
009832/1850
DLD/SWZ - 50 -
t670005
dieses Bernsteinsäurehalbesters, 4,1 g Harnstoff und 20 ml Eisessig
zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 4,1 g (63 % d.Th.), Smp. l69-170OC.
C19H17NO3: Ber.: C 7^,3i H 5,6; N 4,6 %
C19H17NO3: Ber.: C 7^,3i H 5,6; N 4,6 %
Gef.: C 7^,3; H 5i7i N 4,6 %, .
Auf die in Beispiel 37a beschriebene Weise werden 9»9 g. ^-Chlorbenzoin
und '4·,5 g Bernsteinsäureanhydrid miteinander während
5 Stunden bei 135-1^0 C zu ^-Chlorbenzoin-bernsteinsäurehalbester
umgesetzt» Ausbeute 10,5 g (76% d.Th.).
Dann werden auf die In Beispiel 37b beschriebene Welse 7,8 g
dieses Berns.teinsäurehalbesters, 3,75 g Harnstoff und 20 ml Eisessig zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeutet,16 g(56,4 % d.Th.),
Smp. 155"* 157 C. ·
C1QHtJ1CINO0: Ber.: C 66,0; H 4,3; Cl 10,8 %
Io 14 3
I. I Gef.: C 65,9t H 4,3; Cl 11,4 %.
■
Beispiel 46
-Chlorphenyl)-5- (4* -methoxyphenyl)
Auf die in Beispiel 37a beschriebene V/eise werden 10,4 g 4-Chlor*-
4»-methoxybenzoin und. 4,05 g Bernsteinsäureanhydrid miteinander
bei 135 -l40°C während 5 Stunden zu 4-Chlor-4»-methoxybenzolnbernsteinsäurehalbester
umgesetzt. Ausbeute 9,8 g (6? % d.Th.).
009832/1850
Dann werden auf die in Beispiel 37t beschriebene Weise 9,2 g
dieses Bernsteinsäurehalbesters mit den übrigen dort aufgeführten Eeagentien zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 5,0 g
(55,5 % d.Th.), Smp. 126-1280C.
C1 H16ClNO^s Ber.: C 63,8; H 4,5; ■■■Cl 10,1 %
Gef.: C 63,7; H 4,6; Cl 10,05$.
Beispiel 47
B-f^.^-Dlphenyloxazol^-yl^roplonsaure-acetoxymethylester |
5»8 ß-(4,5-Dlphenyloxazol-.2-yl)proplonsäure werden in Gegenwart
von 2,8 g Trifithylamin mit 1,84 g Acetoxymethylbromid in 50 ml
Dimethylformamid umgesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen und dann in Wasser gegossen* Das Heaktlonsgemisch
wird mit Aether extrahiert und der Extrakt mit Wasser,
Natrittittblcarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen; dann
wird er getrocknet (MgSO^) und verdampft, wobei ein Feststoff
erhalten wird. Ausbeute 6,2 g. Weitere 1,1 g werden bei einer zweiten Extraktion erhalten. Das Produkt wird aus Aethylacetat ä
umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g (68,1 % d.Th.), Smp. 86-86,50C.
: Bei·, s C 69,0; H 5,2; N 3,3 %
Gef.; C 69,25 H 5,35;N 4
Beispiel 43 ·
2-C2'-Methoxyphenyl)-4-phenylthiazol-S-yl-esslpsäure
4,20 g 2-MethoxythiobenEamid, 6,40 g 3-Benzol-3-brompropionsäure
und 1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat werden zu 40 ml Isopropanol
003832/1850
gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren während 30 Hinuten auf
6O°C erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei 40°C wird das Gemisch
auf Rauntemperatur gekühlt und in 5^0 inl VJasser gegossen. '
Das Gemisch wird durch Zugabe von ein paar Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf ein dickes OeI ausfällt. Die wässrige
Phase wird 2mal mit je 100 ml Aether extrahiert, und die Extrakte
werden mit dem OeI vereinigt. Die erhaltene Lösung wird 3mal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert; die
Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene blassgelbe Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Eisessig/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g (78,3 % d.Th.),
Smp. 179-180,50C.
Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene blassgelbe Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Eisessig/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g (78,3 % d.Th.),
Smp. 179-180,50C.
C18H1-NO-S: 3er.: C 66,45; Ii 4,05; N 4,3; S 9,85 %
Gel*.: C 66,4 ; H 4,6 ; N 4,5; S 9,3 %.
Gel*.: C 66,4 ; H 4,6 ; N 4,5; S 9,3 %.
2-(4^Chlor-Z'-nethoxynhe-ny^^-^hcriylthiazol-^-y]-essigsäure
a) Auf die in Beispiel 43 beschriebene Weise werden 5° £ 4-Chlor
w 2-;nethoxythiabenzamid, 6,4 g 3-3enzQyl-3-brompropionsäuro, 1,25 £
wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titeiverbindung
umgesetzt, .--.usbeute 4,5 g (64,6 .-" d.Th.), Gmp. 204-205 C.
C, OH, ,,ClNO-S: 3er,: C 60,1; K 3,Si N 3,9; -Cl S»85i S 3,9 %
Gef.: C 53,9; E 3,9» ^r 3,3; Cl 10,1; 5 9,2 %.
Gef.: C 53,9; E 3,9» ^r 3,3; Cl 10,1; 5 9,2 %.
b) Bas ^-Chlor-2-methoxythiobenzamid wird wie folgt hergectellt,
wobei das Verfahren allgemein anwendbar ist; zur Herstellung der
Thioaside:
Thioaside:
009832/1850
MD
DLD/SWZ - · - 53 - - · . -
26,5 g 4-Chlor-2-methoxybenzonItril werden in einem Gemisch
von 22 ml trockenem Pyridin und 21 ml Triäthylamin gelöst j dann
wird Schwefelwasserstoff in das Geraisch eingeleitet bis das ITitril
vollständig in Thioamid umgewandelt ist (etwa 15 Stunden). Das Reakitonsgemisch wird in 5OO ml Wasser gegossen und der gebildete
Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen an der Luft wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 24,1 g (75,7 % d.Th.),
Smp.
2-
(2' -Chlor-6* -methyl phenyl) -4-phenylthiazol- 5-yl-essigsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise werden 4,65 g 2-Chlor-6-methylthiobenzamid, 6,4 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure,
Ί·ι25 S wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur
Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 5,4 g (63 % d.Th.), Smp. 217-
Cl8Hl4C1NO2S: Ber*: c 62»9» H ^*1* N ^*1* cl 10»3 ^
Gef.: C 62,8; H 4,2; N 3,9; Cl 10,3 %.
b) Das 2-Chlor-6-methylthioamid wird auf die in Beispiel 49b
beschriebene V/eise aus 58 S 2-Chlor-6-methylbenzonitriT, 5^ ^l
trockenem Pyridon und 53 ml Triäthylamin und bei lOstündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 59*1 g
(83 % d.Th.), Smp. 126-129°C.
Seispiel 51
2-(4t-iMethoxy^2t-meth.vlphenyl)-4-phenylthlaz:ol-5-yl--esslpsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Welse werden 2,7 S **-
009832/1850
Methoxy-2-siethylthlQbenzamid, 3,85 S 3-Benzoyl-3-brompropionsäure,
0,75.g wasserfreies Natriumcarbonat und 22,5 ml Isopropanol zur
Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute 1,4· g (27,5 % d.Th.), Smp.
136 - 138°C.
136 - 138°C.
C19H17NO3S: Ber.: C.67,2; H 5,05; N 4,1; S 9,45 %
Get.: C 67,1; H 5,0; N 3,9; S 9,3 %.
b) Das 4-Methoxy-2-methylthiobenzamid wird auf die· in Beispiel
49b beschriebene Weise aus 68,2 g 4-Methoxy-2-methylbenzonitril,
65 ml trockenem Pyridin und 64,2 g Triäthylamin und bei 15sttindiger
Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 60,3 g
(71 % d.Th.), Smp. 124-126°C.
2- (4* -Chlor-2' -methylphenyl) -4-»phenylthlazol-5~.vl-esslRsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise werden 4,65 β 4-Chlor-2-methylthiobenzamid,
6,4 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 1,25 ß
wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung
umgesetzt. Ausbeute 5,3 g (58 % d.Th.), Smp. 175-177°C.
Cl8Hl4C1N02S: Ber#i C 6Z'9i H 4fli N **9li C1 I0*3 ^
Gef.: C 63,O5;H 4,1; N 4,1; Cl 10,3 %.
Gef.: C 63,O5;H 4,1; N 4,1; Cl 10,3 %.
b) Das 4-Chlor-2-methylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 49b
beschriebene Weise aus 26 g 4-Chlor-2-methyΓbenzonitril, 25»5 ^.
trockenem Pyridin und 25 al Triäthylamin und bei 15stündiger
Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 22 g(69 % d.
Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 22 g(69 % d.
Th.), Smp. 86-880C.
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DLD/SWZ - 55 -
2 ff ^-Dlphenyloxazol-if-yl-esslgsäure
4-Chlormethyl-2,5-diphenyloxazol wird nach dem von K. Bodendorf
und H, Towliate, Arch.Pharm. 2Q8 (1965), 293 beschriebenen Verfahren hergestellt.
14 g der so erhaltenen Chlormethylverbindung werden mit 7 g
Kallumcyanid in 80 ml Aethanol und 10 ml Wasser während 5 Stunden
am Rückfluss erhitzt; dann wird helss abfiltriert. Nach Ent
fernung eines Teils des Äethanols wird Wasser zugegeben und der
kristalline Feststoff abfiltriert·· Beim Umkristallisieren aus Aethanol erhält man nadeiförmige Kristalle, Ausbeute 9,8 g
(72 #d.Th.)t Smp. 137-138OC.
9 g dieser Cyanverblndußg warden in 6n-HCl während 90 Minuten
am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fallen Kristalls aus, die mit
Aether extrahiert werden. Die ätherische Schicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet (MgSOif) und verdampft, wobei 8,4 g eines
kristallinen Feststoffes erhalten werden. Beim Usakristallisieren |
aus Benzol erhält man 4,2 g welsse, nadeiförmige Kristalle. Dann
wird eine zweite Menge von 2,9 g erhalten und aus Benzol/Petrol- äther (80-100°C) umkristallisiert. Gesamtausbeute 74 % d.Th.,
Smp. 177-178°C.
Jelsplel 54
■» (2t-NaDhthyl)-2-(2> »Betb.ylr.henyl)thlazol-S-yl-essifisäure
%Mt axe in Beispiel h% fcsEsfcsriebans Weise weräen 20 g 2-Methyl-
009 33 2/1860
phenylthiobenzamid, 40,5 g 3-Brom-3-(2'-naphthoyl)propionsaure,
6,6 g wasserfreies Natriumcarbonat und 200 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. 171-172°C.
■=■ Beispiel 55
2-(2» .4*-Dlmethoxyphenyl)-4-phenylthlazol-
5-yl-esslgsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Welse werden 2,5 g 2,4-Dimethoxythlobenzamid, 3»2 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 0,6 g
wasserfreies Natriumcarbonat und 19 ml Isopropanol zur Titelver bindung umgesetzt. Ausbeute 2,0 g (44,4 % d.Th.), Smp. 157-159°C.
b) Das 2,4-Dimethoxythiobenzamid wird auf die in Beispiel 49b
beschriebene Weise aus 7»7g 2,4-Dimethoxybenzonitrll, 7 ml
trockenem Pyridin und 7 ml Triäthylamin und bei 8stündiger
Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 6,3 g (68 %
d.Th.).
2-(4t-N.N-Dlmeth.vlamlnophenyl)-4-phenylthlazol-5-.vl-essig:säure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Welse werden 9,0 g
4-(N,N-Dlmethylamino)thiobenzamid, 12,9 g S-Benzoyl-S-brompropion-
säure, 2,5 S wasserfreies Natriumcarbonat und 7$ ml Isopropanol
zur Titelverbindung umgesetzt. Nach 4maligem Umkristallisieren aus Benzols Ausbeute 2,1 g (12,4 % d.Th.), Smp; 144-1460C.
b) Das 4-(N,N-Dimethylamino)thiobenzamid wird auf die in Beispiel
49b beschriebene Weise aus 25 g 4-(N,N-Dlmethyl)benzonltril,
009832/1850
23,8 ml trockenem Pyridin und 23,5 ml Triäthylamin und bei
7stündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute
27 g (87^ d.Th.), Smp. 2l8°C.
2-(2'.3'-Dlmethy!phenyl)-4-phenylthlazol- 5-yl-esslgsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise werden 2,5 g 2,3-Dimethyl-thiobenzamld,
3,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 0,75 S wasserfreies Natriumcarbonat und 22,5 ^l Isopropanol |
zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 3,2 g (64,2 % d.Th.),
Smp. 143-145°C.
b) Das 2,3-Dimethylthiobenzamid wird auf die in Beispiel 49 b beschriebene
Weise aus 100 g 2,3-Dimethylbenzonitril, 117 ml
trockenem Pyridin und 114 ml Triäthylamin und bei 15stündiger Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt. Ausbeute 116,2 g
(92 % d.Th.), Smp. 137-138°C.
2-(2'.4*-Dlchlorphenyl)-fr-phenylthlazol-^-yl-esslgsäure
a) Auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise werden 5,2 g 2,4-Dlchlorthiobenzamld, 6,4 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure,
1,25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 40 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt. Smp. 158-l6O°C.
b) Das 2,4-Dichlorphenylthlobenzamld wird auf die in Beispiel 49b
beschriebene Weise aus 12,5 g 2,4-Dlchlorbenzonltrll, 11 ml
trockenem Pyridin und IO ml Triöthanolamin und bei Io stundiger
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Schwefelwasserstoffeinleitung hergestellt·
Beispiel 59
2.4-D1-(4f-chlorphenyl) thlazol-'i-yl-esslgsäure
Auf die in Beispiel 48 beschriebene Welse werden 3t85 g 4-Chlorthiobenzamid,
6,6 g 3-(4t-Chlorbenzoyl)-3-bromprq±onsäüre, 1,4 g
wasserfreies Natriumcarbonat und 35 ml Isopr^parol zur Titelverbindung
umgesetzt. Ausbeute 2,5 g (30,€ % d.Th·), Smp.194-196°C.
4-(2'»Chlorphenyl)-2-phenylthlazol~5-yl-»esslgsäure und deren
Methyl-3-(2'-chlorphenyl)propionat wird wie in J.O.C. 11 (195°)»
785 beschrieben hergestellt und zum Methyl-3-brom-3-(2'-chlorbenzoyl)propionat
bromiert. Dieses Zwischenprodukt wird auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise mit Thiobenzamid umgesetzt. Der
erhaltene Methylester wird zur entsprechenden Säure hydrolysiert.
2«5-Dlphenylthlazol-4-yl-esslgsäure
5»15 S Aethyl-4-phenylacetoacetat werden in wasserfreiem Aether /
bromiert (4 g). Nach lSstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird
vorsichtig Wasser zugegeben· Die ätherische Schicht wird gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei Aethyl-4-brom-4-phenylacetoacetat
erhalten wird. Ausbeute 7,14 g.
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g dieses Esters in 20 ml Aceton werden mit einer Lösung von 3t^ B Thiobenzamid in 20ml Aceton bei Raumtemperatur behandelt
und dann 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen zur Trockene werden Wasser und Aether zugegeben. Der
ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und verdampft, wobei 2,5-Dlphenylthiazol-4-yl-essigsäure-äthylester
erhalten wird. Ausbeute 8,07 g (annähernd 100 % d.Th.).
8,07 g dieses Esters in 5° ml .Aethanol werden mit einer Lösung
von 2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser behandelt. Nach 15minUtigem
Erwärmen auf einem Dampfbad wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene verdampft,
und es werdön Ästhet und Wasser zugegeben. Nach Reinigung
mit Aktivkohle, Filtration und Ansäuern werden 3f2 g der rohen
Säure abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 S (33,5 % d.Th.), Smp. 1710C.
Beispiel 62
i
if.S-Dlphenylthlazol^-y !-propionsäure
68,8 g α-Bromdeoxybenzoin und 68,3 g Benzoyloxyacetthioamid
werden miteinander nach der in J.A.C.S. Q (I931), 1^-70 für 2-Benzoyloxymethyl-^-phenylthiazol
beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise zu 2-Benzoyloxymethyl-4,5-diphenylthiazol umgesetzt.
Ausbeute 58,5 g, Smp. 15?-l6O°C.
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58,5 g dieses Benzoates werden mit 10 g Kaliumhydroxyd in Aethanol
während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Der ölige Feststoff wird mit Aether extrahiert und die.
ätherische Lösung verdampft, wobei 2-Hydroxymethyl-4,5-diphenylthlazol
erhalten wird. Ausbeute **1,6 g (98,5 % d.Th.), Smp.
113-1170C
12,9 g dieser Verbindung werden dann mit 20 ml Phosphoroxychlorid
behandelt, wobei 2-Chlormethyl-4,5-diphenylthlazol erhalten wird. Ausbeute 13,7 g (88,k % d.Th.), Smp. 76-780'
C.
Eine warme Lösung von 12,9 g der Chlormethylverbindung in IQO ml
absolutem Aethanol wird zu einer am Rückfluss kochenden äthanolischen Lösung von Natrium-dlmethylmalonat aus 1,55 S Natrium und
10,7 g Dläthylmalonat zugegeben. Nach 2stündigem Erhitzen am Rückfluss werden l8 g rohes Diäthyl-i4-,5-dlphenylthiazol-2-yl-malonat
erhalten. Dieses wird dann mit 20 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser hydrolysiert. Dabei werden 12,8 g der Säure als
gelber Schaum erhalten. Daraus wird die Titelverbindung durch lstündiges Erhitzen in 25 ml Dimethylformamid am Rückfluss erhalten.
Das I.R.-Spektrum bestätigt die Struktur. Smp. 52-580C.
2.4-Diphenyloxazol-5-yl-esslgsäure
3,02 g Benzamid werden zu einer Suspension von Natriumhydrid (1»2 g, 5° % in OeI) in 200 ml Benzol zugegeben; das Gemisch wird
unter Rühren 1/2 Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann werden im Ver-
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laufe von 1/2 Stunde 7,14 g Aethyl-^-brom-^J—phenylacetoacetat,
das wie in Beispiel 6l hergestellt worden ist, in 30 ml Benzol
tropfenweise zugegeben, und es wird weitere 1 1/2 Stunden erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die benzolische Schicht mit Wasser
und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO^.) und
verdampft. Es werden 6,6 g eines braunen Peststoffes erhalten. Dieser wird in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die
Lösung bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird in einen Ueberschuss an Wasser gegossen, und es wird d
Aether zugegeben. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter NaHCO~-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSCk) und verdampft.
Dabei werden 1,2 g der rohen Titelverbindung erhalten. Diese 1,2 g des rohen Esters werden in 20 ml Aethanol gelöst,
dann wird 1 g Kaliumhydroxyd in 5 ^l Wasser zugegeben. Die Lösung
wird auf einem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt und anschliessend
während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Verdampfen der Lösung erhält man ein OeI; zu diesem werden Wasser
und Aether gegeben. Die wässrige Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, angesäuert. Es wird 2,^-Diphenyloxazol-5-yl-essigsäure
erhalten, deren Struktur durch das I.R.-Spektrum bestätigt wird.
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DLD -62-
Beispiel 64
2- (4» -Chlorphenyl) -^-phenylthiazol^-yl-
essigsäure 125 Gewichtsteile
Lactose 120 Gewichtsteile
Magnesiumstearat 5 Gewichtsteile.
Es werden Kapseln hergestellt, indem die obigen Instandteile
gründlich vermischt und Hartgelatinekapseln mit dem Gemisch in fe einer Menge von 250 mg/Kapsel gefüllt werden.
2-(4»-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-
5-yl-essigsäure . 125 Gewichtsteile
Lactose 100 Gewichtsteile "Avicel11 (Handelsname für eine gereinigte,
mikrokristalline Cellulose) 30 Gewichtsteile
Getrocknete Maisstärke 40 Gewichtsteile
^ Magnesiumstearat 5 Gewichtsteile
Es werden Tabletten hergestellt, indem die obigen Bestandteile auf eine Teilchengrösse von etwa 0,39 nun gemahlen, durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,385 mm (40 mesh British Standard) gesiebt, mit anderen Bestandteilen vermischt und zu
Tabletten verpresst werden.
Die Wirkstoffe in den Beispielen 64 und 65 können durch andere
der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ersetzt werden, z.B.
009832/1850
durch β-(2,5-Diphenyloxazol-2-yl)propionsäure, 4- (2'-Thienyl)-2-,(2 r
-me thy !phenyl) thiazol-5-yl-essigsäure oder 2- (2' -Chlorphenyl) ^-phenylthiazol-S-yl-essigsäure.
O09832/18S0
Claims (1)
- Patentansprüche1. Neue Verbindungen der allgemeinen FormelR «J L-- Rund deren Säureadditionssalze, worin X Sauerstoff oder Schwefel;12
R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine un-substituierte Phenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogen atomen substituierte Phenylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Kerkapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppe; und R eine geradkettlge oder ver-" zweigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer solchen bedeuten, und wo-12 3
bei je eine der Gruppen R , R und R^ in 2-, k- und 5-Stellung .steht.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass2 "^X Schwefel bedeutet, R in 4-Stellung steht und R^ in 5-Stellung steht und eine gesättigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat einer solchen bedeutet.009832/1850DLD . - 65 -3. Verbindungen der allgemeinen Formel1 2
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstltuierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxypheny!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trihalogenmethylphenyl-, Naphthyl-,3
Thienyl- oder Furylgruppe; und B.^ eine gesättigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat einer solchen bedeuten.Verbindungen der allgemeinen Formel1 2
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Al-009832/1850koxyrest, eine Trifluormethy!phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe; und R"^ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer solchen bedeuten.5. Verbindungen der in Anspruch 3 gegebenen allgemeinen Formel,1 2 worin eine oder beide der Gruppen R und H ?.l>*e Nitrophenylgruppe bedeuten und gegebenenfalls die andere der Gruppen1 2
R und R eine der in Anspruch 3 aufgeführten Bedeutungenhat.6. Verbindungen der allgemeinen FormelnR2 R1oder S .N1 2worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstitulerte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenyl-, Trihalogenmethy!phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe; und R^ eine gesättigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.009832/18507. Verbindungen der allgemeinen Formel1 2
worin R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstltuierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenylgruppe, eine Halogenalkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Naphthyl-, Thienyl- oder Pury!gruppe; und fl eine geradkettige oder verzweigte, allphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer solchen bedeuten.8. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass R^ einen Essig-, n-Propion- oder Isopropionsäurerest oder ein Salz, einen Ester oder ein Amid eines solchen bedeutet9. Verbindunger« nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R^ einen n-Propion- oder n-Buttersäurerest oder ein Salz, einen Ester oder ein Amid eines solchen bedeutet.10. Verbindungen nach einsm der Ansprüche 5»6 oder 7, dadurch ge-009832/1850BADDLDkennzeichnet, dass R einen Essig-, n-Propion- oder iso-Propionsäurerest oder ein Salz, einen Ester oder ein Amid eines solchen bedeutet.11. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen FormelH1 , , R2und äsren Säureadditionssalze, worin X Sauerstoff oder Schwefel;1 2
R und R , welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Merkapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstltuierte Naphthyl- oder Heteroary!gruppe; und R·' eine geradkettige oder verzeigte aliphatische Säuregruppe mit 2 bis 6 Kohlen-stoffatomen in der Kette oder ein Derivat einer solchen bedeuten, und wobei je eine der Gruppen R , R und R^ in 2-, 4- und 5-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man12 4 eine oder mshrere mit den Gruppen R , R und R substituierte1 2
Verbindungen, wobei R und R die obigen Bedeutungen habenund R dieselbe Bedeutung wie R hat oder eine in R überführbare Gruppe bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls R in009832/1850überführt.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Halogenketon der allgemeinen FormelU- 2IT—CH—C — IT ,Halρ Zi "worin R und R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thioamid der allgemeinen FormelS SHworin R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, umsetztZi -iund gegebenenfalls R in R-' überführt.13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ketoester der allgemeinen Formel 0 R2 012 k
worin R , R und R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder Harnstoff cyclisiert und gegebenenfalls R in R^ überführt.Ik, Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man009832/1850ein α-Halogenketon der allgemeinen Formel*_CH—C-RIlHal Omit einem Thioamid der allgemeinen FormelSH 1 C«R1—oder ein α-Halogenketon der allgemeinen FormelR2_ CH-C—-R1Hal Omit einem Thioamid der allgemeinen Formel S SHh Il U-R-C-NH2 BZ— C»xNH1 2 worin R und R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, Hai Halogen und R eine aliphatIsche Carbonsäuregruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe bedeuten, umsetztund gegebenenfalls die Gruppe R in eine aliphatlsche Carbonsäur egruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Derivat einer solchen, z.B. eine Estergruppe überführt.009832/1850I5. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen FormelU 2H—C— CH-ITIl IO Haiο
worin R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, Hai4 Halogen und R eine aliphatische Carbonsäuregruppe oder ein geeignetes in eine solche überführbares Derivat bedeuten, mit einem Amid der allgemeinen FormelOH
Η1—C-NHO
1—Cworin R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz eines solchen umsetzt und gegebenenfalls die Gruppe ß in eine aliphatische Carbonsäuregruppe mit 2 bis ό Kohlenstoffatomen überführt.l6. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Acylaminocarbony!verbindung der allgemeinen FormelB* R2C CHNH009832/185012 U-worin R , R und R die, in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mittels eines Schwefel abgebenden Cyclisierungsmittels, z.B. Phosphorpentasulfid, cyclisiert und gegebenenfalls R in R3 überführt.17. Verfahren nach Anspruch-11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelR1 R2C CES I12 h worin R , R und R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, z.B. durch Erhitzen mit Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxydchlorid oder Schwefelsäure, und gegebenenfalls R in R^ überführt.18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelR2—CE—C-R1Ah S1 2 worin R und R öle in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Kitril der allgemeinen Formel009832/1850CNworin R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls R in R-^ überführt.19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Iminester der allgemeinen FormelR — C -OAIk ,NHworin R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat und Alk eine Alkylgruppe bedeutet, mit einem a-Aminoketon der allgemeinen FormelNH2—CHR2-COR1 ,1 2
worin R und R die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungenhaben, oder einem Salz eines solchen umsetzt und gegebenenfalls R in R^ überführt.20. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine pharmakologisch aktive Form mindestens einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche "1 bis 10 und einen nicht-toxischen Trägerstoff enthält.0098327185021. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Dosiseinheiten unterteilt ist.22. Trägerlose Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer aktiven Form mindestens einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 besteht v::A in Dosiseinheiten unterteilt ist.009832/1850
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