DE2821381A1 - Substituierte 1,2,4-triazine und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Substituierte 1,2,4-triazine und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. K.Teickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
^^ Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
Case 002499 Postfach 860820
DIAMOND SHAMROCK CORPORATION
Superior Avenue, Cleveland, Ohio 44114, V.St.A.
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Substituierte 1,2,4-Triazine und sie enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen
809848/0794
Die Erfindung betrifft substituierte 1,2,4-Triazine,
sie enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen einen großen Bereich
pharmazeutischer Aktivität einschließlich antiinflammatorischer, analgetischer, antipyretischer, hypotonischer Wirkungen
und Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.
Die Erfindung betrifft allgemein 1,2,4-Triazinverbindungen
und insbesondere bestimmte substituierte Triazine, die eine antiinflammatorische, analgetische, antipyretisehe, hypotonische
und Zentralnervensystem-Aktivität bei warmblütigen
Tieren aufweisen.
Substituierte 1,2,4-Triazinverbindungen mit verschiedenen
Substituenten wurden in der Vergangenheit hergestellt und für verschiedene Endanwendungen vorgeschlagen. Beispielsweise
haben Buu-hoi et al gefunden, daß 3-Mercapto-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin
tuberculostatisch in vitro wirkt (J.Chem. Soc, 1956, 713-16). Ähnlich wurde berichtet, daß 3-Amino-6-alkyl(oder
5-nitrofuryläthenyl)-1,2,4-triazine antibakterielle
und antivirale Aktivität aufweisen (vgl. Chemical Abstracts, Band 6θ, 9278g, und Band 62, 9155d). In der JA-PS 69-08866
wird die bakterizide Aktivität von 3-Amino-5-alkoxy-6-methyl-1,2,4-triazinen
beschrieben.
Hinsichtlich der antiinflammatorischen Aktivität von as-Triazinverbindungen wird in der US-PS 3 948 894 beschrieben,
daß 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazinverbindungen und insbesondere
3-Alkylamino-, Hydroxy-alkylamino-, Piperazino-» Piperidino-,
Morpholino- oder Pyrrolidino-5>6-disubst.-phenyl, d.h. Alkoxy-, Fluor-, Dimethylamine- oder Methylsulfinylphenyltriazinverbindungen,
wirksam sind und zur Behandlung von Entzündungen, Schwellungen, Fieber und Ossifikation warmblütiger
Tiere verwendet werden können. Es wird angegeben, daß die zuvor beschriebenen Verbindungen bei der oralen oder parente-
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ralen Verabreichung wirksam sind, wohingegen in der BE-PS
839 469 beschrieben wird, daß 3-unsubstituierte und 3-C1-C8-Alkyl,
Cy-Cg-Aralkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C4-C8-(Cycloalkyl)-alkyl
oder die entsprechenden Sauerstoff- oder Thioäther und Halo-, C^C^-Alkyl-, C1-C3-AIkOXy- oder Di-C^-C^-alkyl)-amin-5,6-subst.-phenyl-1,2,4-triazine
als antiinflammatorische Mittel sind, die topisch aktiv sind. In der US-PS 3 989 831
werden ebenfalls 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,4-triazine als topisch
aktive, antiinflammatorische Verbindungen beschrieben. In der
US-PS 3 644 358 wird eine Reihe von 3- und 6-Alkoxycarbonyl-
oder Carboxamido-subst.-i,2,4-triazinen mit antiinflammatorischer
Aktivität beschrieben.
In der JA-PS 74-27874 wird beschrieben, daß 3-Amino-, Methylamino- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-5-(4'-pyridyl)-1,2,4-triazine
antiinflammatorische Aktivität aufweisen.
Es wurde weiterhin vorgeschlagen, daß andere asymmetrische Triazine antihypertonische Aktivität aufweisen. Beispiels
weise wird in der US-PS 3 007 927 beschrieben, daß 3,5-Dihydrazino-
oder 3,S-Dihydrazino-ö-niedrig-alkyl-i,2,4-triazine
eine starke vasodilatatorische Wirkung zeigen. Ähnlich wird angegeben, daß 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin als antihypertonisches Mittel mäßig aktiv ist [vgl. Burger, Medicinal
Chemistry, 3. Ed., 1027 (Wiley Interscience 1970)].
Hinsichtlich einer Aktivität auf das zentrale Nervensystem berichten Trepanier et al in J.Med.Chem. 2» 881-885
(1966), daß bestimmte substituierte 1,4,5,6-Tetrahydro-i,2,4-triazine
eine antikonvulsive Aktivität aufweisen.
Weiterhin soll erwähnt werden, daß 3-Methylthio-5-phenyl-, 3-Methylthio-5,6-dimethyl-, 3-Methoxy-5,6-dimethyl-,
3-Hydrazino-5,6-dimethyl- und 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazine
von Paudler und Chen in J.Hetero.Chem. 7, 767-771 (1970), beschrieben
werden. Laakso beschreibt das 3-Äthoxy-5-phenyl-
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1,2,4-triazin [Tetrahedron, I1, 103 (1957)]. 3-Hydroxy-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin
wird von Thiele in Ann.Chem., 502, 299,
1890, beschrieben. In den zuvor erwähnten Publikationen werden keine biologischen oder anderen Verwendungen für diese
Verbindungen angegeben.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue substituierte 1,2,4-Triazinverbindungen zur Verfügung
zu stellen, die eine überlegene und unerwartete pharmazeutische Aktivität oder unterschiedliche Eigenschaften bei
warmblütigen Tieren besitzen, vergehen mit den früher vorgeschlagenen
Triazinverbindungen.
Erfindungsgemäß sollen weiterhin Verfahren zur Induzierung und Erhaltung antiphlogistischer, anaigetischer,
hypotonischer und psychotropischer Wirkungen bei Säugetieren durch Verabreichung einer vorgewählten Dosis an aktiven substituierten
1,2,4-Triazinverbindungen oder ihren pharmazeutisch
annehmbaren Salzen in geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutischen Dosiseinheitsformen oder Mitteln zur Verfügung
gestellt werden.
Erfindungsgemäß sollen weiterhin stabile, nichttoxische Dosiseinheitsformen geschaffen werden, z.B. für die orale,
rektale, parenterale usw. Verabreichung, die geeignet sind, das Schmerzgefühl aufzuheben oder günstige Wirkungen auf das
zentrale Nervensystem auszuüben und die für die Behandlung, Heilung oder Schmerzlinderung von Fieber, inflammatorischen
oder hypotonischen Zuständen oder Krankheiten geeignet sind.
Erfindungsgemäß werden so Verfahren, Produkte und Zusammensetzungen
zur Verfügung gestellt, die substituierte 1,2,4-Triazine betreffen, sowie Mittel, die diese enthalten,
und Verfahren, bei denen sie verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind substituierte 1,2,4-Triazine
der allgemeinen Formel I
(I)
in der 0
R1 Hydrazino, C1-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^
[worin R^ für C^-Cg-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, Halo-(C1-C8)-alkyl,
Halo-(C1-Cg)-alkenyl, Cg-C10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der
Formel -CH-NH2 steht, worin Rc H, C^C^-Alkyl oder
*5
Benzyl und ihre entsprechenden N-Aminocarbobenzyl-
0 0
oxyderivate (d.h. -NH-NH-C-CH-NH-C-OCH2-Zo"^) bedeutet]
oder Hydroxy-C1-C^-alkylamino, N-(C1-C,-Alkyl)-N-(hydroxy-C1-C^-alkyl)-amino,
C1-C10-AIkOXy, Cg-C .^-Aryloxy, C,-Cg-Cycloalkoxy,
Phenylalkoxy, Alkyl-(C1-C^-aryloxy(Aryl wie
zuvor), Allyloxy, Halogenphenoxy, C^C^-Alkylphenoxy, C1-C^-
Alkoxyphenoxy, C^C^-Alkylthio, C1-C^-Alkylsulfinyl, C1-C^-
Alkylsulfonyl, Phenylalkyl(z.B.C1-CZt-Alkyl)-thio, cis-Dimethylpyrrolidyl
oder Pyridyl bedeutet;
R2 Wasserstoff, C1-C^-Alkyl, Aryl (z.B. Phenyl-,
Naphthyl, Anthracenyl), C-x-Cg-Cycloalkyl, Adamantyl, Furyl,
Thienyl, Benzofuryl, Indolyl, Pyridyl, Halogenthienyl,Phenyl oder
Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten,
ausgewählt unter Halogen, Cj-Cg-Alkyl, Halogen-(C1-Cg)-alkyl,
C1-Cg-AIkOXy, Acetamido, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Morpholino,
Methylendioxy und Nitro, bedeutet;
R, Wasserstoff, C1-Cg-AIlCyI, Aryl, Pyridyl, Furyl,
Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C1-Cg-Alkyl, C1-Cg-AIkOXy,
Methylendioxy und Acetamido, bedeutet;
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mit dem Proviso, daß, wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R, ebenfalls für Wasserstoff steht;
land ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die
als antiinflammatorische, analgetische, antipyretische, hypotonische
und psychotropische Mittel nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen asymmetrischen Triazinverbindungen können nach verschiedenen, alternativen Verfahren hergestellt
werden, die in der Vergangenheit für die Synthese von 1,2,4-Triazinen verwendet wurden, oder nach modifizierten Verfahren,
so daß man die R1-* R2- oder R,-Substituenten, wie
oben definiert, erhält. Beispielsweise können 3-Alkylthio-,
Hydrazino- oder Alkoxy-5-aryl-1,2,4-triazine leicht entsprechend
den Verfahren hergestellt werden, die von W.W.Paudler und T.K.Chen in J.Hetero.Chem. 7, 767 (1970), beschrieben
werden, wobei ein geeignet substituiertes Acetophenon zu dem entsprechenden Arylglyoxal durch Behandlung mit Selendioxid
oxydiert wird. Kondensation von S-Methylthiosemicarbazidhydrogenjodid,
das durch Umsetzung von Thiosemicarbazid und Methyljodid erhalten wird, mit einem Arylglyoxal ergibt
3-Methylthio-5-aryl-1,2,4-triazin. Das 3-Methylthio-5-arylsubst.-triazin
kann dann als Zwischenprodukt zur Herstellung des 3-Hydrazinoderivats durch Behandlung mit Hydrazinhydrat
hergestellt werden oder das 3-Methoxyderivat kann durch Umsetzung mit Natriumethylat erhalten werden. Das zuvor aufgeführte,
allgemeine Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt
werden:
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Aryl Aryl
SCH, I
CH + NH2NHC = NH * HI
NaHCO.
SCH.
Verbindungen, worin R2 und FU die oben gegebenen Definitionen
besitzen, können nach den Verfahren synthetisiert werden, wie sie von Polonovski et al, in Compt.Rend., 238,
(1954), beschrieben werden. Ein geeignet substituiertes oc-Diketon wird mit Semicarbazid kondensiert, anschließend
erfolgt bei basischen Bedingungen unter Bildung von 3-Hydroxy-5,6-disubst.-1,2,4-triazin
eine Cyclisierung. Das zuletzt erwähnte 3-Hydroxyderivat wird dann mit Phosphoroxychlorid unter
Bildung von 3-Chlor-1,2,4-triazin chloriert, das schnell einerSubstitution durch Hydrazin oder Natriummethylat unter
Bildung von 3-Hydrazino- oder 3-Methoxy-5,6-disubst.-,1,2,4-triazinverbindungen
unterliegt, wie es in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:
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X-^ 1) NH2NHC-NH
C
R/ N>o 2) KOH
SCH3
+ NH2 NHC-NH ' HI
1
NaHCO3
NaHCO3
Das als Ausgangsmaterial verwendete α-Diketon kann
direkt in das 3-Methylthio-5,6-disubst.-1,2,4-triazin durch
Cyclisierung mit S-Methylthiosemicarbazid-hydrogen^odid überführt
werden.
Die Umsetzung des geeigneten Hydrazxnotriazins mit dem geeigneten Anhydrid, Acylchlorid oder Carbobenzyloxy(CBZ)-aminosäure
ergibt die entsprechenden Acylhydrazintriazine oder a-CBZ-aminoacylhydrazinotriazine. Behandlung der CBZ-aminoacylhydrazinotriazine
mit konzentrierter HBr/Essigsäure ergibt das freie Aminosäure-HBr-Salz.
Andere Substituenten in der 3- Stellung entsprechend
R1, wie zuvor angegeben, werden leicht durch Bildung des entsprechenden
3-Chlor-5,6-disubst.-1,2,4-triazine erhalten. Die
leichte Substitution des 3-Chlor-Ausgangsmaterials wird mit
einer Vielzahl von Aminen, Alkoholen, Phenolen, Thiolen u.a. unter Bildung der entsprechenden 3-Amino-, Alkoxy-, Phenoxy-,
Alkylthio-Derivaten usw. durchgeführt. Selbstverständlich kön-
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ähnliche Substitutions- oder Ersatzreaktionen unter Verwendung des 3-Methylthio-Reaktionsteilnehmers oder eines Zwischenprodukts
durchgeführt werden.
Sofern erforderlich oder es gewünscht ist, können die pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren anorganischen
und organischen Säureadditionssalze bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden, z.B. zur Änderung der
Löslichkeitseigenschaften oder zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit. Die Kriterien für die Auswahl und die Verfahren zur
Herstellung der Salze, die für die Verabreichung geeignet sind, sind dem Fachmann geläufig. Beispiele von Säuren für die Umsetzung
mit ausreichend basischen erfindungsgemäßen Triazinverbindungen unter Bildung annehmbarer Säureadditionssalze
umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure , Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure u.a. Der Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbar", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet solche Salze, die mit den basischen erfindungsgemäßen
Triazinverbindungen gebildet werden können, ohne daß .materiell die chemische Struktur oder die pharmakologischen
Eigenschaften der Grundtriazinverbindungen beeinflußt werden. Zusätzlich können erfindungsgemäße Verbindungen, die Aminosäurereste,
d.h. eine a-Aminoacylgruppe, enthalten, in ihrer
Hydratsalzform, wie Mono- oder Di-hydrobromid-, -hydrochloridhydrate
usw., hergestellt werden, und solche Verbindungen sind besonders vorteilhafte erfindungsgemäße wasserlösliche
Derivate.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Synthesen ergeben in einigen Fällen Gemische aus Triazinisomeren,
z.B. 5,6-Steilungsisomere, die unter Verwendung an sich bekannter
Kristallisations- oder Chromatographieverfahren getrennt werden können.
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Wie zuvor angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische, antipyretische, analgetische,
antihypertonische Wirkungen und eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem (z.B. eine hypnotische, sedative, antidepressive, muskelrelaxierende, spasmoIytische, tranquilisende
usw. Wirkung). Es ist selbstverständlich, daß das besondere Ansprechen, das bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen an Tierspecies auftritt, variiert, abhängig von der spezifischen Struktur der verabreichten Verbindung,
der Dosiseinheit, dem Dosisbereich und der Art der Verabreichung wie auch der betreffenden Säugetierspecies. Wie
im folgenden näher erläutert wird, sind daher bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber anderen bevorzugt hinsichtlich
einer vorbestimmten pharmakologischen Aktivität.
Bevorzugte Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen antiinflammatorischen Zusammensetzungen und Verfahren
verwendet werden, sind solche der Formel I, worin
R1 Hydrazino, C1- C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^
(worin R^ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt), HydrOXy-C1-C^-
alkylamino, N-(C1-C2-Alkyl)-N-(hydroxy-Cj -C^-alkyl)-amino,
C1-C10-AIkOXy, Phenoxy, Cj-C^-Alkylphenoxy, C^C^-Alkoxyphenoxy,
C1-C10-Alkylthio (bevorzugt Cj-C^-Alkyl) oder Phenylalkyl-(bevorzugt
C1-C^-Alkyl)-thio bedeutet;
R2 Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Phenyl,
Naphthyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Indolyl,
Pyridyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten,
ausgewählt unter Halogen, Cj-C^-Alkyl, Halogen- oder
Perhalogen-(C1-Cg)-alkyl (z.B. Trifluormethyl, Trifluoräthyl
usw.), C1-C6-AIkOXy (einschließlich z.B. 31,4'-Dialkoxy), Acetamido,
Morpholino oder Nitro,bedeutet;
R3 Wasserstoff, C1-C6-A^yI, Phenyl, Pyridyl oder
Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt
unter Cj-C^-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Halogen oder Acetamido,
bedeutet;
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mit dem Proviso, daß, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R, ebenfalls
für Wasserstoff steht; oder wenn R1 Hydroxyalkylamino
oder die Gruppe X-Rg (worin X 0 oder S bedeutet und Rg für
C1-C8-AIlCyI, Cy-Cg-Aralkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, C^-Cg-Cycloalkylalkyl
steht) bedeutet, R2 und R, nicht gleichzeitig für
halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituiertes Phenyl stehen können; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 Hydrazino, Methylhydrazino, Propionylhydrazino,
oc-Aminoacetylhydrazino, Trifluoracetylhydrazino, Hydroxy-(C2-C^)-alkylamino,
C1-C^-AIkOXy, Allyloxy, C1-C^-Alkylthio
oder Benzylthio bedeutet; R2 C1-C^-AIkVl, Phenyl, Furyl,
Thienyl, Pyridyl, Indolyl, Adamantyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder
Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen (bevorzugt p-Chlor, Brom oder Fluor),
Halogen-Cj -C2-Alkyl (bevorzugt m-Trifluormethyl), C1-C^-Alkyl,
C1-C^-AIkOXy (bevorzugt 31,4'-Dimethoxy), bedeutet; und R^
für Wasserstoff steht; oder worin R2 und R, gleich sind und
C1-C^-Alkyl (bevorzugt Methyl oder Äthyl), Phenyl oder Pyridyl
bedeuten, vorausgesetzt, daß R1 ausgewählt wird unter Hydrazino,
C1-C^-AIkOXy (bevorzugt Methoxy), Allyloxy, C1-C^-Alkylthio
oder Benzylthio. Als spezifisch bevorzugte Verbindungen der Formel I können genannt werden: 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Hydrazino-5-phenyl(οder -t-butyl)-1,2,4-triazin,
3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-(oder Methylthio)-t-buty1-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(2ffuryl-
oder 2'-thienyl)-1,2,4-triazin, 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Methoxy-5-(3'-trifluormethylphenyl) ■ 1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin,
3-Methoxy-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin, 3-Äthoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Propoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin,
3-Allyloxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
3-Methoxy-5,6-dipyridyl-1,2,4-triazin,
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3-Benzylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin und 3-Methylthio-5-(3l-indolyl)-1,2,4-triazin.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I für die Verwendung in den erfindungsgemäßen analgetischen Zusammensetzungen
und Verfahren sind solche, worin R1 Hydrazino,
Cj-C^-Alkylhydrazino, Propionylhydrazino, a-Aminopropionylhydrazino,
oc-Aminophenylpropionyl (phenylalanin) -hydrazino,
Halogenacylhydrazino (bevorzugt Trifluoracetylhydrazino),
C^-C^-Alkoxy oder C1-C^-Alkylthio bedeutet und R2 C^-C^-Alkyl
(bevorzugt Äthyl, t-Butyl), Thienyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert
mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter
Halogen (bevorzugt m-Chlor), Halogen- oder Perhalogen-(C1-C^)-alkyl
(bevorzugt m-Halogenmethyl) oder Cj-C^-Alkoxy
(bevorzugt p-Methoxy), bedeutet, wenn R, für Wasserstoff steht;
oder Verbindungen, worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt
und R2 und R, gleich sind und für Cj-C^-Alkyl oder
C1-C^-Alkoxyphenyl (vorzugsweise p-Methoxyphenyl) stehen.
Auf Grundlage derzeit bestimmbarer Dosisansprechbeziehungen sind besonders bevorzugte Verbindungen, die unter
die vorgenannte allgemeine Formel I fallen 3-Hydrazino-5-phenyl(oder m-Trifluormethy!phenyl)-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Methoxy-5-t-butyl-1,2,4-triazin,
3-Methylthio-5-(2·-thienyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
3-Methoxy-(oder Methylthio)-5-(3'-trifluormethyl
-phenyl)-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-(3f-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
3-Methylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
3-Hydrazino-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin und 3-Methoxy-(oder
Methylthio)-5,6-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin.
Bevorzugte Verbindungen, die in erfindungsgemäßen hypotonischen Zusammensetzungen und Verfahren verwendet werden,
sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydrazino, Cj-C^
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hydrazino, -NH-NH-C-R4 [worin R4
Halogen--CQ)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkenyl,
alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 bedeutet, worin R,-
für H, C1-C4-A^yI- oder Benzyl und ihre entsprechenden N-Aminocarbobenzyloxyderivate
steht], Hydroxy-(C2-C4)-alkylamino,
C1-C4-AIkOXy oder C1-C4-Alkylthio bedeutet; R2 Furyl, Benzofuryl,
Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen (bevorzugt m- oder p-Chlor),
Halogen-(C1-C2)-alkyl, C1-C4-AIkOXy (bevorzugt p-Methoxy),
Methylendioxy oder Morpholino,bedeutet, wenn R, für
Wasserstoff steht; oder Verbindungen, worin R1 Hydrazino,
C1-C4-Alkylhydrazino, Acetylhydrazino oder C1-C4-AIkOXy bedeutet
und R2 und R, gleich sind und ausgewählt werden unter
Phenyl, substituiertem Phenyl oder Furyl. Als besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Aufzählung können erwähnt
werden: 3-Methylhydrazino-5-phenyl(oder 5,6-diphenyl)-1,2,4-triazin,
3-Methylhydrazino-5,6-bis-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Acetylhydrazino-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin
und 3-Methoxy-5-(4!- methoxyphenyl)-1,2,4-triazin.
Zusätzlich zeigen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen
psychotropische Wirkungen, d.h. sie zeigen eine bevorzugte Aktivität auf das zentrale Nervensystem einschließlich beispielsweise
antidepressiver, muskelrelaxierender, hypnotischer und sedativer pharmakolqgLscher Eigenschaften. Verbindungen der
Formel I, die in diesem Zusammenhang bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren hinsichtlich ihrer Aktivität
auf das zentrale Nervensystem bevorzugt sind, sind solche, worin R1 Hydrazino, N-(C1-C2-Alkyl)-N-(hydroxy-^-C^-alkyl)-amino,
C1-C4-AIkOXy, Allyloxy, Hydroxy oder C1-C4-Alkylthio
bedeutet und R2 C1-C4-AIlCyI, Phenyl oder Halogen- (C1 -C4) -alkylphenyl
(bevorzugt Trifluormethyl) bedeutet, wenn R^ für Wasser-
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stoff steht; oder worin R1 Hydroxy, Methoxy, Allyloxy, Hydrazi
no oder Methylthio bedeutet und R2 und R^ gleich sind und
ausgewählt werden unter C1-C^-Alkyl, Phenyl, Furyl oder
Pyridyl. Beispiele solcher besonders bevorzugten Verbindungen sind 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-tbutyl-1,2,4-triazin
und 3-Methoxy-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin.
Während bestimmte der substituierten 1,2,4-Triazinverbindungen
der Formel I, wie zuvor angegeben, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet wurden,
ohne Erwähnung einer besonderen Verwendung oder im Zusammenhang mit den oben beschriebenen unterschiedlichen Verwendungen
beschrieben wurden, werden die folgenden Verbindungen der zuvor angegebenen allgemeinen Formel I als neue, pharmakologisch
aktive Verbindungen angesehen, worin R1 Hydrazino,
C,-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^ [worin R^ CpCg-Alkyl, C1-Cg
Alkenyl, Halogen-CCj-CQ)-alkyl, Halogen-CC^-CQ)-alkenyl, C6-C1
Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 bedeutet,
worin R5 für H, C1-Cr-Alkyl oder Benzyl und ihre entsprechenden
N-Aminocarbobenzyloxyderivate steht], C1-C^-Hydroxyalkylamino,
N- (Cj-C^Alkyl) -N- (hydroxy-Cj -C^) -alkylamino, C1-C^-
Alkyl, C1-C10-AIkOXy, C6-C1Q-Aryloxy, C3-C6-
Cycloalkoxy, Phenyl, Alkoxy, Allyloxy, Halogenphenoxy, C1-C^-
Alkylphenoxy, Cj-C^-Alkoxyphenoxy, C1-C10-Alkylthio, C1-C^-
Alkylsulfinyl, C1-C^-Alkylsulfonyl, Phenyl-^-C^-alkylthio,
Dimethylpyrrolidyl oder Pyridyl bedeutet; R2 Wasserstoff,
C1-C^-Alkyl, C,-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl,
Indolyl, Pyridyl, Halogenthienyl oder Phenyl, substituiert
mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter
Halogen, C1-Cg-AIkJrI, HaIOgCn-C1-C6-alkyl, C1-C6-AIkOXy,
Acetamido, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Morpholino, Methylendioxy
oder Nitro, bedeutet; und R, ein Wasserstoffatorn, C1-C6-Alkyl,
Pyridyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit
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mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C1-Cg-AIkYl, C^-Cg-Alkoxy, Methylendioxy oder Acetamido, bedeutet;
mit dem Proviso, daß, wenn Rp Wasserstoff bedeutet, R3 ebenfalls für Wasserstoff steht; daß, wenn R1 Alkoxy, Alkylthio,
Cycloalkylthio, Cycloalkoxy, Phenylalkoxy oder Hydroxyalkylamino, wie zuvor definiert, bedeutet, Rp und R^ nicht
beide Halogenphenyl, C^C-^-Alkylphenyl oder C1-Cv-AIkOXyphenyl
sein können; daß, wenn R1 Hydroxy, Hydrazino, Methylthio,
Methoxy oder Äthoxy bedeutet, R2 eine andere Bedeutung
als Phenyl besitzt und R2 und R, nicht beide Methyl sein können;
oder daß, wenn R1 Hydroxy oder Pyridyl bedeutet, R2 und
R-, nicht beide für Phenyl stehen können; und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze.
Erfindungsgemäß können die aktiven erfindungsgemäßen
Verbindungen allein oder zusammen im Gemisch oder im Gemisch
mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Arzneimittelträgern oder Adjuvantien verabreicht werden, die entsprechend
dem beabsichtigten Verabreichungsweg und nach üblichen pharmazeutischen Gesichtspunkten ausgewählt werden.
Beispielsweise kann die erfindungsgemäße aktive Verbindung ader können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen für
die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und mit solchen Arzneimittelträgern, wie Stärke,
Lactose, Saccharose, Cellulose, Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi, Stearinsäure u.a., vermischt bzw. kombiniert werden.
Ähnlich können geeignete Elixiere oder Suspensionen mit ausgewählten erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zusammen
mit geeigneten, nichttoxischen Lösungsmitteln, Geschmacksmitteln, Farbstoffen, Suspensionsmitteln und Emulgiermitteln
zubereitet werden. Injizierbare Dosiseinheitsformen können für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane
Verabreichung verwendet werden, und für eine solche parenterale Verabreichung können geeignete, sterile, wäßrige
oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen, die gegebenen-
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falls geeignete gelöste Stoffe zur Einstellung einer Isotonie
enthalten, verwendet werden. Andere Adjuvantien und Dosisformen sind dem Fachmann geläufig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel daraus
können warmblütigen Tieren, z.B. Säugetieren einschließlich z.B. Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Hunden und anderen Haustieren
oder Menschen, verabreicht werden. Dosismengen, die ausreichen, das oben angegebene Ansprechen zu ergeben, d.h.
eine Schmerzlinderung, eine antiinflammatorische Wirkung usw.,
werden im allgemeinen im Bereich zwischen etwa 1 und 300 mg/ kg/Tag bei Labormäusen, bezogen auf das Körpergewicht, vorzugsweise
zwischen etwa 25 und 200 mg/kg/Tag, liegen. Die zuvor erwähnten Dosismengen werden normalerweise in drei oder
vier geteilten Dosismengen verabreicht, abhängig von dem gewünschten Dosisbereich. Die tatsächlich wirksame Dosis, die
verabreicht werden soll, wird abhängig von der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, wie auch von dem Alter, dem
Gewicht und dem Ansprechen der besonderen Tierspecies, die in Betracht kommen, variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine relativ
niedrige Toxizität und die LDc0 (letale Dosis für 50%
der intraperitoneal behandelten Mäuse) wird im allgemeinen größer sein als 300 mg/kg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen für die
Herstellung der Ausgangsmaterialien, der Zwischenprodukte und der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.
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K 282Ί381
Beispiel 1
Herstellung von 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin
In einen 1OOO ml Kolben, der mit einem Magnetrührer,
einem Heizmantel und einem Kühler ausgerüstet ist, gibt man 170,1 g (0,73 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid,
430 ml Äthanol, 95,6 g (0,72 Mol) Phenylglyoxal und 59,2 g (0,75 Mol) Pyridin. Der Inhalt wird 2 h am Rückfluß erhitzt,
und das Äthanol wird im Vakuum gewonnen. Das entstehende Material wird mit Hexan extrahiert; man erhält 109,7 g (74,9%)
3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin, Fp. 99 bis 100°C.
Analyse für C10H9N3S
berechnet: C 59,09% H 4,46% N 20,67% gefunden : 59,58 4,65 20,91.
Damit die Bildung des 6-Phenylisomeren minimal und die Ausbeute an dem gewünschten cyclischen Material maximal
gehalten werden, kann Phenylglyoxalhydrat anstelle von Phenylglyoxal bei der zuvor beschriebenen Synthese verwendet werden.
Herstellung von 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin
In einen mit magnetischem Rührer und Kühler ausgerüsteten 2000 ml Kolben gibt man 1100 ml Methanol und 7,4 g
(o,32 g-Atom) Natrium. Nachdem das Natrium reagiert hat, fügt man 61,0 g (0,3 Mol) 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin zu,
und der Inhalt wird auf einem heißen Wasserbad auf 400C erwärmt.
Nach der Auflösung wird das Bad entfernt und der Inhalt wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann CO2-GaS während
30 min in den Kolben geleitet. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Das restliche Material wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft. Das restliche
Material wird dann mit Hexan extrahiert. Aus der Hexan-
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lösung erhält man 53,5 g (Ausbeute 95,3%) 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 73 bis 74°C.
Analyse für C10H9N3O
berechnet: C 64,16% H 4,85% N 22,45% gefunden : 63,72 4,90 22,44.
Herstellung von 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
In einen mit magnetischem Rührer, Heizmantel und Kühler ausgerüsteten 500 ml Kolben gibt man 37,4 g (0,2 Mol)
3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 100 ml Tetrahydrofuran, 7,4 g (0,22 Mol) 95%iges Hydrazin und 20 ml absolutes Methanol.
Der Inhalt wird 3,5 h am Rückfluß erhitzt und in kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Material wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 25 ml Methanol kristallisiert; man erhält 18,0 g (Ausbeute 48,0%)
3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, Fp. 144 bis 1460C.
Analyse für C9H9Nc
berechnet: C 57,74% H 4,85% N 37,41% gefunden : 57,34 4,87 37,17.
Herstellung von 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
Eine Lösung aus 5,0 g (0,025 Mol) 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin,
10 ml Methylhydrazino und 100 ml Tetrahydrofuran wird in einen wie zuvor ausgerüsteten 500 ml Kolben
gegeben und der Inhalt wird 18 h am Rückfluß erhitzt. Weitere 5 ml Methylhydrazin werden zugegeben, da die Dünnschichtchromatographie
die Anwesenheit des 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin-Ausgangsmaterials
zeigt. Nach weiterem 2stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eis-Wasser
gegossen. Der sich bildende gelbe Feststoff wird abfiltriert,
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mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach der Umkristallisation
aus 300 ml Heptan erhält man 1,8 g (Ausbeute 36%) der Titelverbindung, Fp. 112 bis 113°C.
| Analyse für | C10I | H11N5 | ?B | 5 | ,51% | N 34 | ,81% |
| berechnet: C | 59 | ,68% H | 5 | ,55 | 34 | ,86. | |
| gefunden : | 59 | ,61 | |||||
| B e i s ρ i | e 1 |
Herstellung von 3-Methylhydrazino-5,6-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin
In einen 500 ml Rundkolben gibt man 10,0 g (0,03 Mol) 3-Methylthio-4,6-di-(4·-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, gelöst
in 300 ml 95%igem Äthanol. Zu dieser Lösung fügt man 15 ml Methylhydrazin zu und das Gemisch wird 14 h am Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und konzentriert. Der rohe Feststoff wird aus Heptan und dann aus Äther umkristallisiert; man erhält
orange-gelbe Kristalle von 3-Methylhydrazino-5,6-(4'-chlorphenyl)
-1,2,4-triazin, Fp. 147 bis 1480C.
Analyse für C1^H1,NcCl2
berechnet: C 55,50% H 3,78% N 20,23% gefunden : 55,1 3,6 20,2.
Herstellung von 3-Acetylhydrazino-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin
In einen 250 ml Rundkolben füllt man 10,0 g(0,04 Mol) 3-Hydrazino-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, gelöst in 150 ml warmem
Dioxan. Zu dieser gerührten Lösung gibt man 10 ml Essigsäureanhydrid, und das Gemisch wird 1 h auf 60°C erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der sich bildende Feststoff wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert
und mit Äther aufgeschlämmt. Man erhält weißes, fe-
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stes 3-Acetylhydrazino-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, Fp. 166
bis 168°C.
Analyse für C^H^NcO
berechnet: C 66,87% H 4,95% N 22,94%
gefunden : 66,4 4,8 22,7.
Herstellung von 3-Methylthio-5-t-butyl-1,2,4-triazin
In einen mit magnetischem Rührer, Heizmantel und Kühler ausgerüsteten 1000 ml Kolben füllt man 186,4 g (0,8 Mol)
S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid und 400 ml Äthanol und erhitzt auf 500C. Ein Gemisch aus 87,8 g (0,77 Mol) t-Butylglyoxal
und 63,3 g (0,8 Mol) Pyridin wird im Verlauf von 10 min in den Kolben gegeben. Der Inhalt wird 15 min gerührt
und 1,5 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Äthanol wird im Vakuum eingedampft. Das entstehende Material wird mit
500 ml Wasser aufgeschlämmt, und die organische Fraktion
wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird zur Vakuumdestillation
in einen 300 ml Kolben gegeben. Man erhält 84,8 g (Ausbeute 60,096) 3-Methylthio-5-t-butyl-1,2,4-triazin, Fp. 91
bis 93°C/O,1 mmHg.
Analyse für CgH1,N,S
berechnet: C 52,42% H 7,15% N 22,93% gefunden : 51,57 7,07 22,69.
Herstellung von 3-Hydrazino-5-t-butyl-1,2,4-triazin
In einen mit magnetischem Rührer, Heizmantel und Kühler ausgerüsteten 250 ml Kolben füllt man 18,3 g (0,1 Mol)
3-Methylthio-5-t-butyl-1,2,4-triazin, 100 ml Tetrahydrofuran, 3,9 g (0,11 Mol) 95%iges Hydrazin und 10 ml absolutes Methanol.
Der Inhalt wird 7,5 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und die
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Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Das entstehende Material wird aus 7,5 1 Hexan kristallisiert. Man erhält
14,1 g (Ausbeute 84,3%) 3-Hydrazino-5-t-butyl-1,2,4-triazin,
Fp. 117 bis 1180C.
Analyse für C7H13N5
berechnet: C 50,28% H 7,84% N 41,89% gefunden : 49,88 7,73 41,46.
Herstellung von 3-Methyrthio-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin
In einen 1000 ml Kolben, ausgerüstet wie zuvor beschrieben,
füllt man 126 g (0,9 Mol) rohes 2-Thienylglyoxal,
400 ml Äthanol, 210 g (0,9 Mol) S-Methylthiosemicarbazidhydrogenjodid
und 71,2 g (0,9 Mol) Pyridin. Der Inhalt wird 1 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Äthanol wird im
Vakuum eingedampft. Das entstehende Material wird mit 3 1 Hexan extrahiert. Man erhält 10,3 g (Ausbeute 5,5%) 3-Methylthio-5-(2'-thienyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 105 bis 1060C.
Analyse für C8H7N3S2
berechnet: C 45,91% H 3,37% N 20,08% gefunden : 45,54 3,39 20,05.
Herstellung von 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
Zu einer gerührten Suspension aus 70 g (0,374 Mol) 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
in 1 1 Chloroform gibt man in Teilen 70 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 25 bis 300C,
kontrolliert durch ein Eis-Wasser-Bad. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1,5 h bei 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wird der entstehende, ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird mit Wasser aufgeschlämmt,
filtriert, getrocknet und aus Chloroform umkristal-
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lisiert; man erhält 60,0 g (56%) 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
als dunkelgelben Feststoff, Fp. 193 bis 194°C.
Analyse für C11H8F3N5O
berechnet 1 C 46,65% H 2,85% N 24,73% gefunden : 46,72 2,76 25,09.
Herstellung von 3-Methoxy-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin
In einen geeignet ausgerüsteten 500 ml Kolben füllt man 250 ml Methanol und Natrium (1,4 g, 0,05 g-Atom). Nach der
Umsetzung des Natriums gibt man 10,8 g (0,04 Mol) 3-Methylthio-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin
in den Kolben, und der Inhalt wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird Kohlendioxidgas im Verlauf von 15 min in den Kolben geleitet
und das ausgefallene Material wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Material
wird mit 600 ml Hexan extrahiert. Man erhält 9,7 g (Ausbeute 63,4%) 3-Methoxy-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 95 bis 970C
Analyse für C11H8F3N3O
berechnet: C 51,77% H 3,16% N 16,47% gefunden : 51,58 3,27 16,28.
Herstellung von 3-Methylthio-5-(2■-furyl)-1,2,4-triazin
In einen 100 ml, der geeignet mit einem Magnetrührer, Heizmantel und Kühler ausgerüstet ist, füllt man 111,7 g
(0,9 Mol) rohes 2-Furylglyoxal, 400 ml Äthanol, 210 g (0,9 Mol)
S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid und 71,2 g (0,9 Mol)
Pyridin. Der Inhalt wird 1 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt
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und das Äthanol wird im Vakuum eingedampft. Das entstehende
Material wird mit 3 1 Hexan extrahiert; man erhält 20,0 g (Ausbeute 11,5%) 3-Methylthio-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin, Fp.
88 bis 900C.
Analyse für CgH7N3OS
berechnet: C 49,72% H 3,65% N 21,75% gefunden : 49,40 3,69 21,87.
Herstellung von 3-Methylthio-5»6-dimethyl-l,2,4-triazin
In einen geeignet ausgerüsteten 200 ml Kolben füllt man 222,4 g (0,954 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenoodid
und 700 ml Äthanol, die auf 600C erhitzt wurden. Ein Gemisch
aus 82,1 g (0,954 Mol) Diacetyl und 75,9 g (0,96 Mol) Pyridin wird im Verlauf von 15 min in den Kolben gegeben. Der Inhalt
wird 2 h am Rückfluß erhitzt und das Äthanol wird abdestilliert. Etwa 1200 ml Wasser werden in den Kolben gegeben und das entstehende
Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird
für die Vakuumdestillation in einen 200 ml Kolben gegeben. Man erhält 105,5 g (Ausbeute 71,2%) 3-Methylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Kp. 100 bis 102°C/0,1 mm Hg.
Analyse für C5H9N5S
berechnet: C 46,42% H 5,84% N 27,07% gefunden : 47,03 6,12 26,18.
Herstellung von 3-Allyloxy-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin
In einen 250 ml Kolben, der wie zuvor beschrieben ausgerüstet ist, gibt man 125 ml Allylalkohol und 1,8 g
(0,08 g-Atom) Natrium. Nach Beendigung der Natriumumsetzung werden 10,8 g (0,07 Mol) 3-Methylthio-5,6-dimethy1-1,2,4-triazin
in den Kolben gegeben und der Inhalt wird 18 h bei Zim-
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mertemperatur gerührt. Kohlendioxidgas wird im Verlauf von
20 min in den Kolben eingeleitet und der Inhalt wird in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das
Chloroform wird im Vakuum eingedampft. Das entstehende Material wird in einen 50 ml Kolben zur Vakuumdestillation gegeben.
Man erhält 8,5 g (Ausbeute 73,5%) 3-Allyloxy-5,6-dimethyl- ■
1,2,4-triazin, Kp. 84 bis 86°C/0,08 mmHg.
Analyse: CgH1 ^,0
berechnet: C 58,16% H 6,71% N 25,W
gefunden : 57,05 6,73 25,64.
Herstellung von 3-Methylthio-5,6-(2'-pyridyl)-1,2,4-triazin
Zu einer Lösung aus 23 g (0,1 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid,
gelöst in 200 ml Eis-Wasser, gibt man eine Lösung aus 21 g (0,1 Mol) 2,2'-Pyridyl und 9 g
(0,11 Mol) Natriumbicarbonat in 250 ml 50%igem Äthanol. Wäh rend der Zugabe tritt eine Gasentwicklung auf und die Zugabe
erfolgt langsam unter Kühlen. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird das Gemisch 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das
Gemisch wird mit etwa 200 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; man erhält einen gelben Feststoff, der aus Hexan unter Bildung
von 3-Methylthio-5,6-(2'-pyridyl)-1,2,4-triazin (85%) umkristallisiert
wird; Fp. 122 bis 123°C.
Analyse für C1^H11N5S
berechnet: C 59,79% H 3,91% N 24,91% gefunden : 59,57 3,90 25,35.
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Beispiel 13
Herstellung von 3-Methylthio-5-(3'-indolyl)-1,2,4-triazin
In einen geeignet ausgerüsteten 1OOO ml Kolben füllt
man eine Lösung aus 27,0 g (0,15 Mol) 3'-Indolylglyoxal, gelöst
in 200 ml Äthanol, und 13,2 g (0,157 Mol) Natriumbicarbonat, gelöst in 50 ml Wasser. Dazu gibt man eine Lösung
aus 36,5 g (0,157 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid,
gelöst in 50 ml Wasser. Das Gemisch wird dann etwa 48 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend an das Rückfließen wird das Gemisch
in Eis-Wasser gegossen und der entstehende Feststoff wird zweimal aus Aceton umkristallisiert. Dieser Feststoff
wird dann mit Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet;
man erhält 2,7 g 3-Methylthio-5-(3'-indolyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 232 bis 2340C.
Analyse für C12H10N^S
berechnete59,48% H 4,16% N 23,12%
gefunden : 59,23 4,17 23,49.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Methylthio-5,6-(4'-acetamidophenyl)-1,2,4-triazin
In einen 100 mlKolben füllt man 10 g (0,0285 Mol) p-Acetamidobenzil, gelöst in 50 ml Dimethylformamid. Zu dieser
Lösung gibt man eine wäßrige Lösung aus 1,0 g NaHCO, und 7 g
(0,03 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid. Das Gemisch
wird 15 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 h auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der sich bildende
Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet; man erhält 3-Methylthio-5,6-(4'-acetamidophenyl)-1,2,4-triazin
(Ausbeute 70%), Fp. 3000C.
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Analyse für C20H19N5O2S
berechnet: C 61,07% H 4,83% N 17,27% gefunden : 60,69 4,95 17,76.
Herstellung von 3-Methylthio-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin
In einen geeignet ausgerüsteten 500 ml Kolben füllt man 34,4 g (0,31 Mol) Selendioxid, 250 ml Dioxan und 10 ml Wasser.
Der Inhalt wird auf 6O0C erhitzt und 46,4 g (0,3 Mol) 3f-Chloracetophenon
werden in einem Teil zugegeben. Der Inhalt wird 2 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Die Lösungsmittel
werden im Vakuum entfernt. Das entstehende 2-(3'-Chlorphenyl)
-glyoxal wird in 100 ml Äthanol gelöst und weiteres Selen wird abfiltriert.
In einen zweiten 500 ml Kolben füllt man 50,6 g (0,3 Mol) rohes 2-(3'-Chlorphenyl)-glyoxal, das so erhalten
wurde, in 100 ml Äthanol, 24,0 g (0,3 Mol) Pyridin und 70 g (0,3 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid. Der Inhalt
wird 1 h am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und mit 1200 ml Hexan extrahiert.
Das Hexan wird eingedampft und das entstehende Material wird aus 200 ml Methanol kristallisiert; man erhält 26,0 g (36,5%
Ausbeute) 3-Methylthio-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, Fp.
79 bis 810C.
Analyse für C
berechnet: C 50,52% H 3,39% N 17,68% gefunden : 50,70 3,32 17,64.
Beispiel 16
Herstellung von 3-Methylthio-5,6-bis-(3',4'-methylendioxyphenyl)-1,2,3-triazin
809848/0794
In einen 100 ml Rundkolben füllt man 5 g (0,016 Mol)
3,4-Methylendioxybenzil, gelöst in Äthanol-Dimethylformamid.
Zu dieser Lösung gibt man 4,0 g (0,18 Mol) S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid
und 2,0 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch 4 h unter
Rühren um Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen bildet sich ein gelber Feststoff, der gesammelt, wiederholt mit Aceton und
Äther gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet wird; man erhält 3-Methylthio-5,6-bis-(3f,4'-methylendioxyphenyl)-1,2,4-triazin
(Ausbeute 80%), Fp. 207 bis 209°C.
Analyse für C16H13N3O^S
berechnet: C 58,86% H 3,54% N 11,44%
gefunden : 58,80 3,57 11,31.
Die folgenden Verbindungen werden hergestellt, wobei die zuvor beschriebenen Syntheseverfahren verwendet werden
und der substituierte Glyoxalreaktionsteilnehmer für die Kondensation mit S-Methylthiosemicarbazid-hydrogenjodid und Umwandlung
zu dem entsprechenden 3-Methylthio-1,2,4-triazinderivat
ausgewählt wird, oder, wo es angezeigt ist, ein substituiertes α,β-Diketon für die Kondensation mit Semicarbazid,
Cyclisierung und Chlorierung unter Bildung des 3-Chlor-1,2,4-triazinderivats
für die Umwandlung in die gewünschten 3-subst.-5-mono- oder -5,6-disubst.-1,2,4-Triazine passend
ausgewählt wird.
Beispiel 17 - 3-Methoxy-5-methyl-1,2,4-triazin, Fp. 87 bis 890C.
Beispiel 18 - 3-Methoxy-5-t-butyl-1,2,4-triazin,
Fp. 45 bis 460C.
Beispiel 19 - 3-Methylthio-5-(3'*-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 123 bis 1250C.
Beispiel 20 - 3-Methoxy-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 96 bis 970C.
809848/0794
Beispiel 21 - 3-Äthoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 48 bis 490C.
Beispiel 22 - 3-Methoxy-5-(2'-naphthyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 130 bis 131°C.
Beispiel 23 - 3-Methoxy-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Kp. 55 bis 57°C/O,O5 mmHg.
Beispiel 24 - 3-Isopropoxy-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Kp.75 bis 78°C/0,5 mmHg.
Beispiel 25 - 3-Hydrazino-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Fp. 126 bis 1270C
Beispiel 26 - 3-Methoxy-5,6-di-(4'-methylphenoxy)-1,2,4-triazin,
Fp. 128 bis 129°C.
Beispiel 27 - 3-Methoxy-5,6-di-(2'-pyridyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 132 bis 133°C.
Beispiel 28 - 3-B-Hydroxyäthylamino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 152 bis 1530C
Beispiel 29 - 3-Methoxy-5-(1'-naphthyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 76 bis 77°C
Beispiel 30 - 3-Methoxy-5-(2'-naphthyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 130 bis 1310C
Beispiel 31 - 3-n-Propoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, Fp.
44 bis 45°C.
Beispiel 32 - 3-Methylthio-5-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)
-1,2,4-triazin, Fp. 190 bis 191,50C.
Beispiel 33 - 3-Methylthio-5-(3*,41-dimethoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 148 bis 151°C
Beispiel 34 - 3-Methylthio-5-(1'-adamantyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 140 bis 1410C.
Beispiel 35 - 3-Methylthio-5-(2'-benzo-furyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 134 bis 135°C
Beispiel 36 - 3-Methoxy-5-(1'-adamantyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 101 bis 1020C
Beispiel 37 - 3-Methylthio-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin,
Fp. 44 bis 460C
809848/0794
Beispiel 38 - 3-Methoxy-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 167 bis 1690C.
Beispiel 39 - 3-Methylthio-5-(2·,4·,6'-trimethylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 97 bis 980C.
Beispiel 40 - 3-Methylthio-5-(4·-morpholinophenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 127 bis 1280C.
Beispiel 41 - 3-Me^OXy-S-CyClOPrOPyI-1,2,4-triazin,
Kp. 119 bis 121°C/1,8 bis 2,1 mmHg.
Beispiel 42 - 3-Methylthio-5-(2',4'-difluorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 79 bis 800C.
Beispiel 43 - 3-Methylthio-5 -(4'-bromphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 153 bis 154°C.
Beispiel 44 - 3-Methylthio-5-(4' -methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 118 bis 1190C.
Beispiel 45 - 3-Methoxy-5-(4'-bromphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 108 bis 1090C.
Beispiel 46 - 3-Methoxy-5-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 106 bis 107°C.
Beispiel 47 - 3-Allyloxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, Kp. 155°C/O,3 mmHg.
Beispiel 48 - 3-Methoxy-5,6-dipheny1-1,2,4-triazin,
Fp. 78 bis 790C
Beispiel 49 - kein Beispiel.
Beispiel 50 - 3-[N-Methyl-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino]-5,6-bis-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 108 bis 110°C.
Beispiel 51 - 3-Chlor-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, Fp. 152 bis 1550C.
Beispiel 52 - 3-(cis-2' ^'-Dimethylpyrrolidyli-S^-d
pheny1-1,2,4-triazin, Fp. 131 bis 1340C.
Beispiel 53 - 3-Phenoxy-5,6-dipheny1-1,2,4-triazin,
Fp. 123 bis 1250C.
Beispiel 54 - 3-Methylthio-5,6-bis-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 142 bis 143°C.
Beispiel 55 - 3-(N-Methyl-N-ß-hydroxyäthylamino)-5,6
diphenyl-1,2,4-triazin, Fp. 101 bis 1040C.
809848/0794
Beispiel 56 - 3-Benzylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Fp. 47 bis 480C.
Beispiel 57 - 3-Methylthio-5-(4'-nitrophenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 218 bis 219°C.
Beispiel 58 - 3-Methoxy-5-(2»,4'-difluorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 91 Ms 930C.
Beispiel 59 - 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin
(Hydrogenjodidsalz), Fp. 191 bis 192°C.
Beispiel 60 - 3-(4'-Methy!phenoxy)-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 154 bis 157°C.
Beispiel 61 - 3-Äthoxy-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, Fp. 73 bis 740C.
Beispiel 62 - 3-Methylthio-5-(4'-äthylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 71 bis 72°C.
Beispiel 63 - 3-(4»-Methoxyphenoxy)-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 149 bis 151°C.
Beispiel 64 - 3-n-Pentoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 36 bis 38°C.
Beispiel 65 - 3-n-Butoxy-1,2,4-triazin, Kp. 129 bis 138°C/13 mmHg.
Beispiel 66 - 3-Methoxy-5-(2f-thienyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 129 bis 1300C.
Beispiel 67 - 3-Hydrazino-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 140 bis 1420C.
Beispiel 68 - 3-Methylthio-5-(3f-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 96 bis 970C.
Beispiel 69 - 3-Methoxy-5-(3'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 106 bis 1070C
Beispiel 70 - 3-Methylthio-5-(5'-chlor-2'-thienyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 149 bis 1500C.
Beispiel 71 - 3-Methylthio-5-(i'-naphthyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 116,5 bis 1180C.
Beispiel 72 - 3-Methylthio-(4t-methylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 160 bis 161°C.
Beispiel 73 - S-tN-Methyl-N-Cß-hydroxyäthylJ-aminoj-S-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 90 bis 91°C.
809848/0794
Beispiel 74 - 3-Methylthio-5-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 165 bis 1660C.
Beispiel 75 - 3-Methoxy-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 93 bis 94°C.
Beispiel 76 - 3-Methylthio-5,6-bis-(2'-furyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 92 bis 930C
Beispiel 77 - 3-Hydrazino-5,6-bis-(2'-furyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 168 bis 169°C.
Beispiel 78 - 3-Methyl-5,6-bis-(4'-methylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 166 bis 167°C.
Beispiel 79 - 3-Methylsulfonyl-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin,
Fp. 97 bis 980C.
Beispiel 80 - 3-Methylthio-5,6-bis-(3!,4»-dimethoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 130 bis 1310C.
Beispiel 81 - 3-(2«-Pyridyl)-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 191 bis 1930C
Beispiel 82 - 3-Methoxy-6-phenyl-1,2,4-triazin, Fp.
94 bis 95°C.
Beispiel 83 - 3-Methylthio-5-(3l-methoxy-4l-oenzyloxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 158 bis 1590C
Beispiel 84 - 3-Methylthio-5-(9'-anthracenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 181 bis 1840C
Beispiel 85 - 3-Methoxy-5-(9'-anthracenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 195 bis 1960C
Beispiel 86 - 3-Methylthio-5-(3',4'-methylendioxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 166 bis 1670C
Beispiel 87 - 3-Methylthio-5-diphenylmethyl-1,2,4-triazin,
Fp. 162 bis 163°C
Beispiel 88 - 3-Methylthio-5-(4·-äthoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 119 bis 1200C
Beispiel 89 - 3-Methoxy-5-(2',4·,6'-trimethylphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 96 bis 970C
Beispiel 90 - 3-Hydroxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, Fp. 235 bis 237°C
Beispiel 91 - 3-Methoxy-5-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 106 bis 107°C
809848/0794
Beispiel 92 - 3-Methoxy-5,6-bis-(3' ,4'-ciimethoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 83 bis 840C.
Beispiel 93 - 3-Methylthio-5,6-bis-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 152 bis 1530C
Beispiel 94 - kein Beispiel.
Beispiel 95 - 3-Isopropoxy-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 96 bis 98°C.
Beispiel 96 - 3-Methoxy-5,6-bis-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 146 bis 147°C.
Beispiel 97 - kein Beispiel.
Beispiel 98 - 3-Methoxy-5-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 131 bis 1330C.
Beispiel 99 - kein Beispiel.
Beispiel 100 - 3-Methoxy-5-(2!-benzofuryl)-1,2,4-triazin,
Fp. 139 bis 14O°C.
Beispiel 101 - 3-Methoxy-5-(3',4'-methylendioxyphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 129 bis 1300C.
Beispiel 102 - 3-Methoxy-5-(4f-mbrpholinophenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 122 bis 123°C.
Beispiel 103 - 3-Methylthio-5-(2'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 68 bis 690C.
Beispiel 104 - 3-Methoxy-5,6-bis-(2'-furyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 105 bis 107°C.
Beispiel 105 - 3-Methoxy-5-phenyl-6-methyl-1,2,4-triazin,
Fp. 72 bis 74°C.
Beispiel 106 - 3-n-Nonylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 47 bis 49°C.
Beispiel 107 - 3-Adamantanoylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 218 bis 2200C.
Beispiel 108 - 3-Propionylhydrazino-5-(4f-chlorphenyl)-1,2,4-triazin,
Fp. 213 bis 2140C.
Beispiel 109 -■ 3-Acetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 181 bis 183°C.
Beispiel 110 - 3-Cyclohexanoylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 208 bis 209°C.
809848/0794
Beispiel 111 - 3-Hexanoylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin,
Fp. 198 bis 2000C.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer
Carbobenzyloxy-N-geschützter-cc-aminoacylhydrazino-
und a-Aminoacylhydrazinoderivate.
Beispiel 112
Herstellung von Glycin-N-carbobenzyloxy-2-(5-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-hydrazid
2,1 g (0,01 Mol) Carbobenzyloxyglycin werden in über BaO getrocknetem Pyridin gelöst und unter Inertatmosphäre
auf -100C gekühlt. 2,1 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
werden in warmem Pyridin gelöst und mit einer Spritze zugegeben. 1,9 g (0,01 Mol) 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin
werden in Pyridin gelöst und tropfenweise mit einer Spritze zu der gerührten Mischung bei -100C zugegeben.
Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird 5 h bei Zimmertemperatur
gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, als Dicyclohexylhamstoff identifiziert und verworfen.
Die Lösung wird konzentriert und das viskose Öl wird in heißem Äthylacetat aufgenommen. Die Zugabe geringer Mengen
an Petroläther und ein Kühlen bewirken die Bildung der Titelverbindung als gelbes Pulver, Fp. 166 bis 1670C
Analyse für C19H18NgO^
berechnet: C 60,82% H 4,77% N 22,22% gefunden : 61,05 5,25 21,91.
Beispiel 115
Herstellung von N2-(5-Phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-glycinhydrazid
(Dihydrobromidhydrat)
In einen 500 ml Erlenmeyerkolben füllt man 16,0 g
(0,045 Mol) Glycin-N-carbobenzyloxy-2-(5 -phenyl-1,2,4-tri-
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azin-3-yl)-hydrazid, gelöst in 100 ml Eisessig. Zu dieser Lösung
gibt man 100 ml 4N HBr/AcOH und dann wird der Kolben 1 h bei Zimmertemperatur unter zwischenzeitlichem Rühren aufbewahrt.
Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem wasserfreiem Äther (300 ml) verdünnt und 12 h bei 50C aufbewahrt.
Es bildet sich ein roter Feststoff, der gesammelt und mehrere Male in Äther aufgeschlämmt wird. Nach dem Trocknen in einem
Vakuumofen während 10 h wird die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Fp. 220 bis 2210C.
Analyse für C11H12N6O2
berechnet: C 31,13% H 3,77# Ν 19,81%
gefunden : 31,1 3,9 20,1.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise unter Verwendung der zuvor beschriebenen Syntheseverfahren
und unter geeigneter Auswahl des N-Carbobenzoxyaminosäure-Reaktionsteilnehmers und Abspaltung der N-Schutzgruppe hergestellt.
Beispiel 114 - N2-(5-p-Chlorphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)
alanin-hydrazid (Dihydrobromidhydrat), Fp. 252 bis 254°C.
Beispiel 115 - N2-(5-Phenyl-1,2,4-triazin-3-yD-valin-hydrazid
(Dihydrobromidhydrat, Fp. 274 bis 2750C.
Beispiel 116 - N£-(5-Phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-phenylalanin-hydrazid
(Dihydrobromidhydrat), Fp. 264 bis 265°C.
Die Ergebnisse von Versic hen, die die angegebene
antiinf laminator is ehe, analgetische, hypotonische und Zentralnervensystem-Wirkungen
erläutern, die man bei der Verabreichung von wirksamen Dosismengen von typischen, bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen erhält, und die Verfahren, die zur Bestimmung der pharmakologischen Aktivität verwendet
wurden, werden im folgenden aufgeführt.
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A. Antiinflammatorischer Versuch
Die antiinflammatorische Aktivität, d.h. die Wirksamkeit
"bei der Verhinderung und Inhibierung von Granulomgewebebildung, wird durch die relative Inhibierung des Karrageenininduzierten
Ödems erläutert, die durch das Abklingen bzw. Verschwinden von Versuchsödemen bestimmt wird, die an der
Hinterpfote von Ratten durch Injektion von Karrageenin erzeugt werden. Das verwendete Verfahren ist eine Modifizierung
des von Winter et al in Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 111:544(1962),
beschriebenen Verfahrens. Die Vorrichtung, die zur Bestimmung des Pfotenvolumens verwendet wird, ist eine Anpassung an das
Wasserersatzverfahren, das von Adamkiewzicz et al in Can.J.
Biochem. Physiol. 33:332 (1955) beschrieben wird. Die Testverbindungen
werden oral 1 h vor der intraplantaren Injektion von 0,05 ml steriler 1,0%iger Karrageeninlösung in die
linke Hinterpfote männlicher Ratten (Long Evans Stamm), die
etwa 130 bis 200 g wiegen, verabreicht. Bei der Peak-Anschwellzeit
(3h) wird das Volumen des Ödems aus dem Differentialpfotenvolumen
berechnet.
In Tabelle I sind die erhaltenen Ergebnisse aufgeführt (sie werden als % Reduktion der Ödeme, verglichen mit
den Phenylbutazon-Kontrollwerten, angegeben) bei den angegebenen
Dosismengen für jede der aufgeführten Verbindungen.
| Tabelle I | |
| Karrageeninversuch | |
| Verbindung Beisp.Nr. | Dosis(mg/k |
| 1 | 175 |
| 2 | 200 |
| 3 | 40 |
| 3A | 100 |
| 4 | 150 |
Zl 86 55 76 57
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Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Beispiel Nr.
| Dosis (ms/kg) % : | Reduktio |
| 175 | 82 |
| 200 | 51 |
| 150 | 41 |
| 100 | 77 |
| 200 | 39 |
| 70 | 54 |
| 200 | 63 |
| 200 | 19 |
| 200 | 71 |
| 200 | 12 |
| 200 | 8 |
| 200 | 64 |
| 200 | 51 |
| 175 | 70 |
| 200 | 96 |
| 200 | 7 |
| 40 | 4 |
| 200 | 37 |
| 40 | 46 |
| 200 | 12 |
| 200 | 46 |
| 200 | 43 |
| 200 | 22 |
| 200 | 7 |
| 200 | 51 |
| 200 | 5 |
| 200 | 32 |
| 200 | 17 |
| 200 | 2 |
| 150 | 30 |
| 200 | 86 |
| 200 | 52 |
| 200 | 7 |
| 200 | 19 |
5 6 7 8 9
10 11 12 13 14 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
31 32
33 34 35 36 37 38 39 40
809848/0794
| - 36-- W |
2821381 | |
| Tabelle I (Fortsetzung) | ||
| Verbindung Beisp.Nr. | Dosis(mg/kg) | ^Reduktion im Ödem |
| 41 | 200 | 57 |
| 42 | 150 | 10 |
| 43 | 200 | 20 |
| 44 | 200 | 18 |
| 45 | 200 | 33 |
| 46 | 200 | 17 |
| 47 | 200 | 67 |
| 48 | 200 | 17 |
| 50(1) | 200 | 67 |
| 51 | 200 | 4 |
| 52 | 200 | 22 |
| 53 | 200 | 7 |
| 54 | 200 | 7 |
| 55 | 200 | 23 |
| 56 | 200 | 52 |
| 57 | 200 | 16 |
| 58 | 150 | 36 |
| 59 | 150 | 14 |
| 60 | 200 | 18 |
| 61 | 200 | 12 |
| 62 | 200 | 33 |
| 63 | 200 | 15 |
| 64 | 200 | 29 |
| 108 | 100 | 40 |
| 113 | 50 | 32 |
(1) - Vergleichsbeispiel - vgl.US-PS 3 948 894.
B. Analgetischer Versuch
Der Phenylchinon-Krümmungs- bzw.-Verzerrungs- bzw. Krampftest (writhing test) wird zur Bewertung der analgetischen
Aktivität entsprechend dem folgenden Verfahren verwendet.
809848/0794
Phenylchinon (Phenyl-p-benzochinon Nr. 7104, Eastman
Organic Chemicals) wird als O,O2?6ige wäßrige Lösung in 5%igem
Äthylalkohol zubereitet. Die Phenylchinonlösungen werden Jedem Tag zweimal frisch hergestellt. Standardvergleichsmittels
und die Testverbindungen werden gelöst oder suspendiert, und zwar in einer 0,25%igen Methylcelluloselösung. Einer
Kontrollgruppe, die 10 Mäuse (Carworth CF1 männliche Mäuse)
umfaßt, wird die 0,02%ige Phenylchinonlösung in einer Dosis von 0,25 ml/Maus verabreicht. Die Mäuse werden einzeln in
Käfigen gehalten und genau während 10 min beobachtet, ob sie Zuckungen bzw. Krämpfe zeigen. Der Beginn der Zuckungen
bzw. Krämpfe tritt innerhalb von 3 min auf und 100% der Mäuse zucken innerhalb von 10 min. Die Testverbindungen werden oral
an Gruppen von 10 Mäusen verabreicht. Das Volumen wird als 0,01 ml/g Körpergewicht angegeben. Die Aktivität wird bei
15, 30, 60 und 120 min nach der oralen Verabreichung geprüft. Nachdem das angegebene Zeitintervall einer Dosisgruppe verstrichen
ist, werden die Mäuse intraperitoneal mit Phenylchinon angegriffen bzw. infiziert. Ein vollständiges Abblockieren
des Zuckungs- bzw. Krampfsyncroms während der lOminütigen Beobachtungszeit bei den Mäusen wird als positives
analgetisches Ansprechen für diese Mäuse angesehen. Umgekehrt wird, wenn eine Maus definitiv einen Krampf bzw. eine Zuckung
zeigt, sie als nicht geschützt betrachtet. Die Anzahl der Mäuse, die in einer Gruppe keine Zuckungen bzw. Krämpfe zeigen, multipliziert
mit 10, entspricht dem Prozentgehalt Analgesie für diese Dosis bei diesem Zeitintervall.
Die geprüften Verbindungen, die verabreichten Dosismengen und das analgetische Ansprechen sind in Tabelle II
zusammengefaßt.
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Tabelle II
Phenylchinon-Zuckungs- bzw. Krampfversuch (% Kontrolle)
Phenylchinon-Zuckungs- bzw. Krampfversuch (% Kontrolle)
50 10 -(1)
100 10
12,5 10 30
25 40 60
50 90 80
30 - 30
70 90
100 100
3A 100 60 30
100 20
25 - 20
25 20
50 70
100 10
100 50
15 50
70 10
50 - 50
100 - 70
100 30
100 - 10 60 10 -
50 40
30 20
30 10
100 20 10
70 10
10 20 10
12,5 - 20
25 90
25 10 10
50 40 10
100 20 50
100 30 10
30 10 -
100 10
50 10
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S3
Tabelle II (Fortsetzung)
31
32
34
35
37
38
39
40
42
43 44 50
52 53 54 55 65 66
67
68 69
70
71 72 73 74 75
| 100 | 10 | - | «. |
| 100 | 30 | 10 | 10 |
| 100 | 30 | 10 | _ |
| 100 | 10 | 10 | 10 |
| 100 | 20 | _ | |
| 100 | - | 20 | 10 |
| 100 | 10 | - | 10 |
| 100 | 30 | 10 | _ |
| 100 | 20 | 10 | _ |
| 100 | 10 | 10 | 10 |
| 100 | 10 | 10 | 20 |
| 25 50 100 |
30 60 70 |
40 50 100 |
20 40 80 |
| 100 | «Μ | 30 | 10 |
| 100 | 20 | - | 10 |
| 100 | 10 | _ | |
| 100 | 20 | _ | |
| 50 | - | 10 | |
| 25 50 60 |
20 80 100 |
10 50 80 |
20 40 |
| 25 50 100 |
70 10 |
20 30 60 |
10 30 40 |
| 30 | 10 | - | _ |
| 50 100 |
10 10 |
20 20 |
20 10 |
| 50 100 |
10 10 |
20 20 |
10 10 |
| 100 | - | 10 | 20 |
| 100 | 20 | - | |
| 100 | 10 | - | _ |
| 100 | 10 | - | |
| 60 | 100 | QO | 7Ω |
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| 5* | 15 min | 282138 | 1 | 60 min | |
| Tabelle II (Fortsetzung) | 10 | _ | |||
| Verb.Beisp.Nr. | Dosis(mg/kg) |
OO
CMCM |
30 min | 20 10 |
|
| 76 | 30 | 20 50 |
- | 20 50 |
|
| 77 | 25 75 |
- | 20 10 |
30 | |
| 78(2) | 50 100 |
10 | 20 80 |
- | |
| 79 | 100 | 10 | 30 | - | |
| 80 | 100 | 10 10 |
10 | ||
| 81 | 100 | 10 | 20 | 20 | |
| 82 | 25 50 |
- | 10 | 20 | |
| 83 | 100 | 10 | - | - | |
| 84 | 100 | 20 | 10 | - | |
| 85 | 100 | 10 | - | 10 | |
| 86 | 100 | 10 | - | - | |
| 87 | 100 | 10 | - | 10 | |
| 88 | 100 | - | - | 20 | |
| 89 | 100 | 30 | - | - | |
| 90 | 100 | 10 | - | - | |
| 91 | 100 | 20 | 10 | 30 | |
| 92 | 100 | 10 | 10 | 20 | |
| 93 | 100 | - | 30 | 10 | |
| 95 | 100 | 30 | 10 | 50 | |
| 96 | 100 | 50 | 30 | 60 | |
| 108 | 25 | 30 | 50 | 60 | |
| 114 | 50 | 50 | |||
| 116 | 100 | 60 | |||
(1) gibt an, daß bei der angegebenen Zeit nicht geprüft wurde
(2) vergl. BE-PS 839 469.
(C) Antihypertonischer Versuch
Spontan hypertonische Ratten, 12 bis 16 Wochen alt,
werden bei diesem Versuch verwendet. Die systolischen Blutdrücke werden nach dem Schwanzklopfverfahren(tail cuff method)
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unter Verwendung von Kapazitättransducern für den Nachweis des Drucks, einem Aneroidmanometer für die Messung des Drucks
und einem Oszilloskop für die Sichtbarmachung des Verschwindens und/oder des Auftretens des Druckpulses bestimmt. Die
Herzrate wird mit einem Biotachometer gemessen. Gruppen von 5 Ratten mit einem systolischen Blutdruck von 170 mmHg oder
höher werden ausgewählt, und die Testverbindungen werden in den im folgenden angegebenen Dosen (oral) als Lösung oder Suspension
in 0,25%iger Methylcellulose (MC) mit einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Eine Gruppe dient als Kontrolle und
erhält den Träger. 24 h nach der DosisVerabreichung werden
der systolische Blutdruck und die Herzrate aufgezeichnet. Eine zweite Dosis der Verbindung wird verabreicht und der
Blutdruck und die Herzrate werden 4 und 24 h nach der zweiten Dosis bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
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| Dosis | 4 h | - | 4er- | h 4 h | 2821381 | 2b η 48 h | |
| (mg/kg) | 30 | Tabelle III | 58 | SHR-Versuch+ | - | ||
| Verbindung | 50 | 0 | Mittleres | 56 | Abfallen - mmH£ | ||
| Beispiel Nr. | 100 | 0 | 24 | 48 | 24h | ||
| 3 | 100 | 55 | 43 | - | 60 | ||
| 3A | 100 | 0 | 49 | 56 | 92 | ||
| 3B | 50 | 51 | 41 | 70 | 73 | 63 45 | |
| 3C | 100 | 30 | 70 | 54 | 90 | ||
| 7 | 100 | 10 | 25 | 10 | 59 | - | |
| 100 | 28 | 29 | 1 | 88 | - | ||
| 20 | 100 | 17 | 0 | 12 | 38 | - - | |
| 28 | 100 | 2 | 2 | 18 | 2 | ||
| 41 | 100 | 26 | 9 | 48 | 8 | ||
| 46 | 100 | 8 | 22 | 11 | 19 | ||
| 61 | 100 | 0 | 4 | 37 | 11 | - | |
| 67 | 100 | +1 | 0 | 0 | 40 | - | |
| 78 | 50 | 3 | +5 | 9 | 12 | - | |
| 98 | 50 | 11 | 0 | 7 | 29 | - | |
| 100 | 100 | 2 | 0 | 10 | 11 | - | |
| 101 | 100 | 49 | 7 | 41 | 3 | ||
| 102 | 100 | 47 | 4 | 107 | 12 | ||
| 103 | 100 | 40 | 10 | 106 | 13 | ||
| 107 | 100 | 53 | 86 | 81 | 36 | ||
| 108 | 100 | 32 | 79 | 47 | 111 | ||
| 109 | 100 | 41 | 94 | 105 | 104 | ||
| 111 | 50 | 44 | 53 | 91 | 68 | ||
| 112 | 100 | 23 | 37 | 37 | 36 | ||
| 113 | 100 | 26 | 35 | 75 | 91 | ||
| 114 | 100 | 58 | 103 | ||||
| 115 | 17 | 44 | |||||
| 116 | 38 | 82 | |||||
Spontan hypertonische Ratten
D. Psychotropische Wirkungen
D. Psychotropische Wirkungen
Die Aktivität bestimmter, bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen auf das zentrale Nervensystem wird unter
Verwendung der folgenden, neuropharmakologischen Profilassayverfahren bestimmt.
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Weiße, männliche Mäuse vom Carworth Farm Stamm (CF-1)
mit einem Gewicht von 18 bis 22 g werden bei diesen Bestimmungen verwendet. Die Testverbindung wird, unabhängig von ihrer
Löslichkeit, in einer 0,25%igen wäßrigen Methylcelluloselösung
suspendiert. Intraperitoneale Injektionen erfolgen in logarithmischer Progression und periodisch. Die routinemäßig
verwendeten Dosismengen betragen 10, 30, 100 und 300 mg/kg, wobei man vier männliche Mäuse bei jeder Dosis verwendet. Da
dieser Test auf periodische Weise durchgeführt wird, beträgt die erste, verabreichte Dosis 300 mg/kg. Die Mäuse werden mit
diesem Dosisgehalt injiziert und starke Änderungen, die durch das Arzneimittel hervorgerufen werden, wie im Verhalten,
neurologische, autonomische und toxische Wirkungen, werden beobachtet.
Die Tiere werden kontinuierlich während 1 h beobachtet, und wenn keine Anzeichen für eine pharmakologische oder
toxikologische Aktivität gegen Ende der ersten Stunde erkennbar sind, werden sie periodisch auf die Aktivität alle 15 Minuten
danach während zweier aufeinanderfolgender Stunden geprüft. Gegen Ende der dritten Beobachtungsstunde wird die
Verbindung als inaktiv angesehen, wenn keine nachweisbare Änderung im Verhalten der Mäuse auftritt, und die Tiere werden
periodisch während 48 h geprüft. Darauffolgende Dosisgehalte unter 300 mg/kg werden in diesem Fall nicht verabreicht. Alternativ
werden, wenn nachweisbare pharmakoIogisehe Änderungen
innerhalb der ersten drei Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels bei 300 mg/kg auftreten, die darauffolgenden
Dosismengen verabreicht und die Tiere werden auf Änderungen in ihrem sichtbaren Verhalten beobachtet. Die Beobachtungszeit beginnt unmittelbar auf die Injektion folgend, und die
Tiere werden dann kontinuierlich während 3 h beobachtet und danach während 48 h periodisch überprüft. Die Tiere werden
beobachtet und Anzeigen und Symptome pharmakologischer Aktivität werden kontinuierlich aufgezeichnet, bis sich keine wei-
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teren Symptome mehr entwickeln oder bis die aufgetretenen Symptome nicht länger vorhanden sind. Die Tiere werden in
einer stationären Umgebung beobachtet, in einem 38,1 cm Quadrat, wo sie in ihrer Bewegung nicht beschränkt sind. Es
ist wichtig, daß die Tiere sich frei bewegen können, um ihre Raumorientierung, Lebendigkeit und spontane motorische Aktivität
zu bestimmen. Die Tiere werden systematisch beobachtet und manipuliert für die Messung des Beginns, des Peakeffekts,
der Dauer und dem Chrakter der Wirkung des Arzneimittels.
Die Haupteigenschaften, die in Relation zu der zentralen Nervensystemaktivität für die Verbindungen beobachtet
werden, werden in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
Neuropharmakologisches Profil
Verbindung Beisp.Nr. Dosis (mg/kg)
Verbindung Beisp.Nr. Dosis (mg/kg)
CNS-Aktivität
10
12
19
25
48
65
73
104
300,100,30,10 300, 100, 30 300,100,30,10 300, 100, 30 300, 100 300, 100, 30
300,100,30,10,3 300, 100, 30,10 300, 100, 30 300, 100, 30 300, 100 300, 100, 30
antidepre s s iv
hypnotisch
Il
sedativ
antidepressiv
muskelrelaxierend
antidepressiv
hypnotisch
Als Folge der Aktivitätswerte bei dem Karrageeninantiinflammatorischen
Versuch werden bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einer genaueren Prüfung unter Verwendung
des adjuvans-induzierten ArthritisVersuchs unterworfen. Dieser
Test erfordert bis zu seiner Beendigung einen Mnnat (vom
Tag 0 bis zum Tag 31). In den ersten 17 Tagen (0-17) entwik-
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kelt sich die Krankheit, während für den Rest des Monats
(18-31) die Krankheit voll entwickelt ist. Die Ergebnisse dieses Versuchsverfahrens, ausgedrückt als % Verringerung
in der Schwellung der Hinterpfote der Ratte sind in Tabelle V aufgeführt.
Das verwendete Verfahren ist im wesentlichen das von Newbould in Brit.J.Pharmacol.21:127, 1963, beschriebene. Die
Testverbindungen werden in dem sich entwickelnden Arthritxszustand und im ausgebildeten Arthritxszustand geprüft. Getrennten
Gruppen von 12 Ratten werden die Verbindungen unter Verwendung von Methylcellulose als Träger oral verabreicht.
Bei der Untersuchung der sich entwicklenden Krankheit beginnt die Verabreichung der Testverbindungen am Tag 1 und am Tag 2
wird jedem Tier 0,5 ml/kg einer O,59£igen Suspension von
in der Wärme abgetötetem Mycobacterium tuberculosis in die plantare Oberfläche der linken Hinterpfote injiziert. Die
Pfotenvolumina werden mit einer Wasserverdrängungsvorrichtung am Tag der Verabreichung des Mikrobakteriums und erneut an
den Tagen 3f 10 und 17 gemessen. Die Testverbindungen werden
einmal täglich verabreicht. Gleichzeitig werden die Körpergewichte täglich aufgezeichnet, und dLe Tiere werden auf das Ausbreiten
der Entzündung und den Grad sekundärer Läsionen geprüft. Für die Prüfung bei der ausgebildeten Krankheit wird
einer anderen Gruppen von Ratten das Mikrobakterium injiziert und die Pfotenvolumina werden bestimmt. Nach 20 Tagen werden
die Volumina erneut gemessen und die Verabreichung der Testverbindungen beginnt und wird 11 Tage weitergeführt. Die
Pfotenvolumenmessungen werden am Tag 27 und am Tag 31 wiederholt. Das Ausmaß der Verbreitung der Entzündung und der Grad
der Läsionen werden zweimal täglich als Körpergewichte aufgezeichnet. Der Einfluß der Testverbindungen wird durch den Prozentgehalt
Verringerung in den linken Hinterpfotenvolumina bestimmt, verglichen mit den Hinterpfotenvolumina der Kontrollgruppe
.
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Tabelle V
Adjuvans-Arthritis-Assay (% Verringerung) Verbindung Dosis Tag Tag Tag Tag Tag Tag Beisp. Nr. (mg/kg) 5 10 17 20 27 51 2 40 39 23 0
Adjuvans-Arthritis-Assay (% Verringerung) Verbindung Dosis Tag Tag Tag Tag Tag Tag Beisp. Nr. (mg/kg) 5 10 17 20 27 51 2 40 39 23 0
80 40 18 0
120 30 13 21
7 50 30 30 39 4 24 29
Wie zuvor angegeben, besitzen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch eine ausgezeichnete antipyretische
Aktivität. Wie aus den folgenden Vergleichswerten hervorgeht, ist 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin (Verbindung von Beispiel
2) beispielsweise in seiner Aktivität mit Aspirin vergleichbar. Die antipyretische Aktivität wird unter Verwendung der
üblichen, hefeinduzierten Fieberassayverfahren bestimmt (I596ige Hefelösung wird an zwei Stellen injiziert).
Tabelle VI
Antipyretischer Assay
Antipyretischer Assay
Verabreichte Testverbindungen und Temp.ca.0 h Temp, ca.18 h Temp.ca.19»5 h
Verbindung von Beispiel 2, ca.100 mg/kg 38,1 39,0 35,3
Vergleich(Methyl-
cellulose) 38,2 39,4 39,6
Aspirin,ca.100 mg/kg 38,0 38,8 37,8
Wie aus den obigen Versuchsergebnissen hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen hohen Grad an
pharmakologischer Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen weiterhin bestimmte vorteilhafte Eigenschaften, was bewirkt, daß sie für die zuvor beschriebenen Verfahren
und Zusammensetzungen besonders geeignet sind. Beispielsweise sind die bevorzugten substituierten 1,2,4-Triazinverbindungen
gemäß der Erfindung als Folge der Abwesenheit irgendwelcher säurebildender Gruppen nicht-ulcerogen. Die erfindungsgemäßen
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Verbindungen sind weiterhin keine Steroide, und somit treten die Nebenwirkungen, die oft mit Steroiden einhergehen, nicht
auf. Einige der bevorzugten erfindungsgemäßen hypotonischen Verbindungen, z.B. die Verbindung von Beispiel 7, zeigen sowohl
den vorteilhaften schnellen Beginn der Wirkung wie auch eine lange Aktivitätsdauer, was besonders wertvolle Eigenschaften
bei der chemotherapeutischen Behandlung von Hypertension sind. Es ist weiterhin wichtig zu bemerken, daß die
bevorzugten 5-substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen relativ besser in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich
sind als zuvor vorgeschlagene 5,6-disubstituierte Verbindungen, was vom Standpunkt der Zubereitungen besonders vorteilhaft
ist.
Die Erfindung wurde anhand einiger, bevorzugter Ausführungsformen beschrieben. Selbstverständlich können weitere Änderungen,
Modifizierungen usw. vorgenommen werden. Beispielsweise können wirksame Dosismengen außerhalb der angegeben, bevorzugten
Bereiche verwendet werden als Folge von Variationen im Ansprechen der behandelten Säugetiere, der beobachteten
Stärke der Krankheit, z.B. Entzündung, Fieber, Schmerzen usw., den beobachteten, dosisabhängigen Nebenwirkungen, sofern diese
auftreten, und von analogen Betrachtungen. Ähnlich kann das spezifische pharmakologische Ansprechen, das man beobachtet,
abhängig von der besonders ausgewählten aktiven Verbindung oder davon, ob unterschiedliche aktive Verbindungen in Kombination
oder in Anwesenheit geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet werden, wie auch von der Art der Zubereitung und
der Art der verwendeten Verabreichung, variieren. Solche erwarteten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen
können auftreten und sollen keine Beschränkung darstellen.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindung aus der Gruppe, die enthält: Verbindungender FormelK2 ^N Rlin der 0R1 Hydrazino, Cj-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^ [worin R^ C^Cg-Alkyl, C^-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1-Cg)-alkyl, Halogen-(C1-Cg )-alkenyl, Cg-C10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 bedeutet, worin R^ für H, C1-C^Alkyl oder Benzyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate steht], C1-C^-Hydroxyalkylamino, N-(C1-C2-Alkyl)-N-(hydroxy-C1-C^-alkyl)-amino, ^-C^-Alkyl, C1-C10-AIkOXy, Cg-C10- Aryloxy, C^-Cg-Cycloalkoxy, Phenylalkoxy, Allyloxy, Halogenphenoxy, Cj-C^-Alkylphenoxy, C^C^-Alkoxyphenoxy, C1-C10-A^yI-thio, C1-C^-Alkylsulfinyl, CpC^-Alkylsulfonyl, Phenyl-C1-CZfalkylthio oder Dimethylpyrrolidyl bedeutet,R2 Wasserstoff, C1-C^-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Indolyl, Pyridyl, Halogenthienyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituen, ausgewählt unter Halogen, C1-Cg-Alkyl, Halogen-C1-Cg-A^yI, C1-Cg-AIkOXy, Acetamido, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Morpholino, Methylendioxy oder Nitro, bedeutet, undR^ Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, Pyridyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C^-Cg-Alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Methylendioxy oder Acetamido, bedeutet,809848/0794ORIGINAL INSPECTEDmit dem Provisio, daß, wenn Rp Viasserstoff bedeutet, R, ebenfalls Wasserstoff bedeutet; wenn R1 Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkoxy, Phenylalkoxy oder Hydroxyalkylamio, wie oben definiert, bedeutet, R2 und R, nicht beide Halogenphenyl, C,, -CU-Alkylphenyl oder C1-C^-Alkoxyphenyl bedeuten können; wenn R1 Hydrazino, Methylthio, Meth oxy oder Äthoxy bedeutet, Rp eine andere Bedeutung als Phenyl hat und R2 und R-* nicht beide Methyl bedeuten können; wenn R1 Hydrazino oder C1-C/-Alkylhydrazino bedeutet, R2 eine andere Bedeutung als C1-CZf-Alkyl besitzt; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. :2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Hydrazino, Methylhydrazino, Halogenacetylhydrazino, C1-C3-AIkOXy, Allyloxy, C1-C,-Alkylthio oder Benzylthio bedeutet; R2 für C-^-Cg-Cycloalkyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Indolyl, Phenyl, m-Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl oder Trifluormethylphenyl steht; und R, Viasserstoff, C1-C^-Alkyl, Pyridyl oder Furyl bedeutet.3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff bedeutet.4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Acetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Propionylhydrazino-5-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Acetylhydrazino-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylhydrazino-5,6-bis-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-t-butyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-(3'-trifluormethylphenyl) -1 ,2,4-triazin, 3-Methoxy-5,6-dipyridyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-t-butyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(2'-thienyl)-1,2,4-809848/0794triazin, 3-Methylthio-5-(3' -trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-n-Propoxy-5~phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(3'-indolyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin, 3-Allyloxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Allyloxy-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-(3'-chlorphenyl )-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-(4'-morpholinophenyl)-1,2,4-triazin, 3-α-Aminoacetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin und 3-a-Aminopropionylhydrazino-5-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin.5· Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin.6. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 3-Methoxy-5-(3tchlorphenyl)-1,2,4-triazin.7. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin.8. Verwendung von antiinflammatorischen, analgetischen, hypotonisch wirkenden oder auf das zentrale Nervensystem wirkenden Verbindungen der Formelin der 0R1 Hydrazino, C1-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^ [worin R^ C1-C8-AIlCyI, C1-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1 -Cg)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkenyl, Cg-C10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 bedeutet, worin R- für H, C1-C^-Alkyl oderBenzyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate stehtJ, C1-C^-809848/0794Hydroxyalkylamino, N-(C1-C^-Alkyl)-N-(hydroxy-C1-C^-alkyl)-amino, C1-CZf-Alkyl, C1-C10-AIkOXy, Cg-C1Q-Aryloxy, C3-Cg-Cycloalkoxy, Phenylalkoxy, Allyloxy, Halogenphenoxy, C1-C^- Alkylphenoxy, Cj-C^-Alkoxyphenoxy, Cj-C^-Alkylthio, C1-C^- Alkylsulfinyl, Cj-C^-Alkylsulfonyl, Phenyl-^-C^-alkylthio oder Dimethylpyrrolidyl bedeutet,R2 Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, C-z-Cg-Cycloalkyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Indolyl, Pyridyl, Halogenthienyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Cj-Cg-Alkyl, Halogen-C.-Cg-alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Acetamido, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Morpholino, Methylendioxy oder Nitro, bedeutet, undR3 Wasserstoff, C1-Cg-AIlCyI, Pyridyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C^-Cg-Alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Methylendioxy oder Acetamido, bedeutet,mit dem Proviso, daß, wenn Rp Wasserstoff bedeutet, R, ebenfalls Wasserstoff bedeutet; wenn R1 Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkoxy, Phenylalkoxy oder Hydroxyalkylamino, wie oben definiert, bedeutet, R2 und R, nicht beide Halogenphenyl, C1-C,-Alkylphenyl oder C.-C^-Alkoxyphenyl sein können; wenn R1 Hydrazino, Methylthio, Methoxy oder Äthoxy bedeutet, Rp eine andere Bedeutung als Phenyl hat und R2 und R, nicht beide Methyl sein können; wenn R1 Hydrazino oder Cj-C^-Alkylhydrazino bedeutet, Rp eine andere Bedeutung als C^C^-Alkyl hat; und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der Behandlung von Tieren und Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen.9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Hydrazino-5-t-butyl-1,2,4-triazin, 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, ;5-Methoxy-5-t-butyl-1,2,4-809848/0794triazin, 3-Methoxy-5-(3'-trifluormethyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(2'-furyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(2'-thienyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin, 3-n-Propoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-(3'-indolyl)-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5-cyclopropyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-cyclopropyl-1,2,4-tri-. azin, 3-Allyloxy-5-phenyl,1,2,4-triazin, 3-Allyloxy-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5-(3'-trifluormethy!phenyl)-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin land 3-Methoxy-5-(4'-morpholinophenyl)-1,2,4-triazin.10. Verwendung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin ist.11. Verwendung nach Anspruch 9 > dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Methoxy-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin ist.12. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Mengen, die im Bereich zwischen etwa 1 und 300 mg/kg/ Tag liegen, verwendet.13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Mengen, die im Bereich zwischen etwa 25 und 200 mg/ kg/Tag liegen, verwendet.14. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung 3-Methoxy-5-(3'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin verwendet und die Verbindung in einer analgetisch wirksamen Menge verabreicht.15· Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin verwendet und die Verbindung in einer hypotonisch wirksamen Menge verabreicht.809848/07941β. Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel2-orin der OR1 Hydrazino, C1-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^ [worin R^ für Cj-Cg-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-Cg)-alkenyl, Cg-C.Q-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, worin R^ H, C1-C^-Alkyl oderBenzyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate bedeutet], C1-C^-Hydroxyalkylamino, N-(C1-C2-AIlCyI)-N-(hydroxy-^-C^- alkyl)-amino, ^-C^-Alkyl, C1-C10-AIkOXy, Cg-C^-Aryloxy, C^-Cg-Cycloalkoxy, Phenylalkoxy, Allyloxy, Halogenphenoxy, C^C^-Alkylphenoxy, C^C^-Alkoxyphenoxy, C1-C10-Alkylthio, C^j-C^-Alkylsulfinyl, C^C^-Alkylsulfonyl, Phenyl-C^C^-alkylthio oder Dimethylpyrrolidyl bedeutet,R2 Wasserstoff, C1-C^-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Indolyl, Pyridyl, Halogenthienyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C.j-Cg-Alkyl, Halogen-Cj-Cg-alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Acetamido, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Morpholino, Methylendioxy oder Nitro, bedeutet, undR, Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, Pyridyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C1-Cg-Alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Methylendioxy oder Acetamido, bedeutet,mit dem Proviso, daß, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 ebenfalls Viasserstoff bedeutet; wenn R1 Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkoxy, Phenylalkoxy oder Hydroxyalkylamino, wie oben definiert, bedeutet, R2 und R-2 nicht beide Halogenphenyl, Cj-C^-Alkylphenyl oder C1-C,-Alkoxyphenyl be-809848/0794deuten können; wenn FL Hydrazino, Methylthio, Methoxy oder Äthoxy bedeutet, ft, eine andere Bedeutung als Phenyl hat und R2 und FU nicht beide für Methyl stehen können; wenn R1 Hydrazino oder C.-C^-Alkylhydrazino bedeutet, R2 eine andere Bedeutung als C1-C/-Alkyl besitzt; und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.17. Pharmazeutische Zubereitung in Dosiseinheitsform, die für die Verabreichung unter Erzielung einer antiinflammatorischen Wirkung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Einheitsdosis eine antiinflammatorisch wirksame Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis etwa 300 mg mindestens einer Verbindung der FormelR--in der 0IlR1 Hydrazino, C1-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R^ [worin R^ für Cj-Cg-Alkyl, Halogen-(C1-Cg)-alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, in der R,- Cj-C^-Alkyl bedeutet], Hydroxy-Cj-C^-alkylamino, N-(C1-C2-A^yI)-N-(hydroxy-C1-C^-alkyl)-amino, C1-C10-AIkOXy, Phenoxy, C^C^-Alkylphenoxy, C^C^-Alkoxyphenoxy, C^C^-Alkylthio oder Phenylalkylthio bedeutet,R2 Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl, C,-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Adamantyl, Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Indolyl, Pyridyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C.-C/-Alkyl, Halogen-C,-C/--alkyl, C1-Cg-AIkOXy, Cj-Cg-Dialkoxy, Acetamido, Morpholino oder Nitro, bedeutet,809848/0794R, Wasserstoff, C1-Cg-AIkJrI, Phenyl, Pyridyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter C^-C^-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, Halogen oder Acetamido , bedeutet,mit dem Proviso, daß, wenn Rp Wasserstoff bedeutet, R, ebenfalls Wasserstoff bedeutet; oder wenn R1 Hydroxyalkylamino oder die Gruppe X-Rg (worin X für O oder S und Rg für C1-Cg-Alkyl, Cy-Cg-Aralkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, C^-Cg-Cycloalkylalkyl stehen) bedeutet, Rp und R, nicht gleichzeitig halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituiertes Phenyl bedeuten können,und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und einen pharmazeutischen Träger enthält.18. Pharmazeutische Zubereitung in Dosiseinheitsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die orale Verabreichung geeignet ist.19· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Methylthio-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Ä'thoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methylthio-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin und 3-Hydrazino-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin.20. Verwendung der antiinflaminatorisch wirkenden, pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 17, zur Behandlung von Tieren oder Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen.21. Pharmazeutische Zubereitung in Dosiseinheitsform, die für die Verabreichung unter Erzielung einer analgetischen Wirkung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit eine analgetisch wirksame Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 300 mg einer Verbindung der Formel8Q9848/0794in derR1 Hydrazino, C, -C^- Alkylhydrazino, Trifluoracetylhydrazino, C.-C^-Alkoxy oder Cj-C^-Alkylthio bedeutet,R2 C^-C^-Alkyl, Thienyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Halogen-^-C^-alkyl, C1-C^-AIkOXy,bedeutet, wenn R, für Wasserstoff steht, oderR1 die oben gegebene Bedeutung besitzt und R2 und R-* gleich sind und C1-C^-Alkyl oder Cj-C^-Alkoxyphenyl bedeuten,und/oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder einen pharmazeutischen Träger enthält.22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Methoxy-5-phenyl-1,2,4-triazin und 3-Hydrazino-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin.23. Verwendung der eine analgetische Wirkung zeigenden pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 21 zur Behandlung von Krankheiten bei Tieren und Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen.24. Hypotonische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der FormelR3
V809848/0794in der OR1 Hydrazino, C1-C4-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R4 [worin R4 für C1-C8-AIlCyI, C1-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1-Cg)-alkyl, Halogen-iCj-CQ)-alkenyl, Cg-C10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, in der R^ H, Cj-C^-Alkyl oderBenzyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate bedeutet], Hydroxy-C2"C4"alkylamin0' C1-C^-AIkOXy oder C1-C4-Alkylthio bedeutet,R2 Furyl, Benzofuryl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Halogen-Cj-C2-alkyl, C1-C4-AIkOXy, Methylendioxy oder Morpholino, bedeutet, wenn R^ für Wasserstoff steht, oder in der OR1 Hydrazino, C1-C4-AIkOXy oder -NH-NH-C-R4 [worin R4 für C1-C8-AIlEyI, C1-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen- (C1-Cg)-alkenyl, Cg-C1Q-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, in der R5 H , C1-C4-AIkJrI oder Benzylund ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate bedeutet] ist undR2 und R, gleich sind und ausgewählt werden unter Phenyl, substituiertem Phenyl oder Furyl, und/oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder einen pharmazeutischen Träger enthält.25. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Methylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-oc-Aminoacetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-a-Aminopropionylhydrazino-5-(4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-Trifluoracetylhydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Propionyl-hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin, 3-Hydrazino-5-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin und 3-Methoxy-5-(4'-methoxyphenyl)-1,2,4-triazin.26. Für die Verabreichung unter Erzielung einer hypotonischen Wirkung geeignete pharmazeutische Zubereitung in Dosis-809848/0794einheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit eine hypotonisch wirksame Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 300 mg mindestens einer Verbindung der Formelin der 0R1 Hydrazino, C1-C^-Alkylhydrazino, -NH-NH-C-R4 [worin R4 für C1-C8-AIlEyI, C1-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1 -C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8 )-alkenyl, Cg-C10-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, in der R5 H, C1-C4-AIkVl oder Ben-zyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate bedeutet], Hydroxy-C2-C4-alkylamino, C1-C4-AIkOXy oder C1-C^-Alkylthio bedeutet,R2 Furyl, Benzofuryl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Halogen-^-C2-alkyl, C1-C4-AIkOXy, Methylendioxy oder Morpholino, wenn R, für Wasserstoff steht, bedeutet, oder in der 0R1 Hydrazino, C1-C4-AIkOXy oder -NH-NH-C-R4 bedeutet [worin R4 für C1-C8-AIlCyI, C1-Cg-Alkenyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen-(C1-C8)-alkenyl, Cg-C1Q-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -CH-NH2 steht, in der R^ H, C1-C4-AIkVl oderBenzyl und ihre N-Aminocarbobenzyloxyderivate bedeutet], undR2 und R5 gleich sind und ausgewählt werden unter Phenyl, substituiertem Phenyl oder Furyl, und/oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder einen pharmazeutischen Träger enthält.27. Verwendung der eine hypotonische Wirkung zeigenden pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 26 zur Behandlung von Krankheiten bei Tieren und Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen.809848/079428. Pharmazeutische Zubereitung in Dosiseinheitsform, die für die Erzielung einer Wirkung auf das zentrale Nervensystem geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für das zentrale Nervensystem wirksame Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 300 mg mindestens einer Verbindung der FormelR2in derR1 Hydrazino, N-(C1 -C2-Alkyl) -N- (hydroxy-C2-CZf-alkyl) amino, Cj-C^-Alkoxy, Allyloxy, Hydroxy oder C1-C^-Alkylthio bedeutet undR2 C^-c^-Alkyl, Phenyl oder Halogen-Cj -C^-alky!phenyl bedeutet, wenn R, für Wasserstoff steht, oder in derR1 Hydroxy, Methoxy, Allyloxy, Hydrazino oder Methylthio bedeutet undR2 und R-, gleich sind und ausgewählt werden unter C1-C^-Alkyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, und/oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder einen pharmazeutischen Träger enthält.29· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: 3-Hydrazino-5-phenyl-1,2,4-triazin und 3-Methoxy-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin.30. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 28, die eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigt, zur Behandlung von Krankheiten bei Tieren und Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen.809848/0794
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