KR20030015390A - 지질 풍부 플라크 퇴축제 - Google Patents

지질 풍부 플라크 퇴축제 Download PDF

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쇼고 마루이
마사끼 오기노
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, 고리 A는 환식 탄화수소 등이고; 고리 B는 복소환 등이고; X 및 Y 각각은 NR1- (식 중, R1은 히드로카르빌 등임) 등이고; D는 C1-3알킬렌 기 등이고; E는 NH 등이고; G는 자유 원자가 등이고; Ar은 아릴 등이고, 또는 대안적으로 D 또는 R4가 고리 B의 구성 원자와 함께, 고리를 형성하게 될 수 있다].

Description

지질 풍부 플라크 퇴축제 {LIPID-RICH PLAQUE INHIBITORS}
동맥경화증을 유발하는 혈중 콜레스테롤 함량을 감소시키는 제제로서, 포획에 의해 담즙산의 흡수를 저해하는 제제, 예컨대 콜레스티라민(cholestyramine) 및 콜레스티폴(cholestipol) (US 특허 4027009), 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT)를 저해하여 장 경로(intestinal tract)를 통한 콜레스테롤의 흡수를 저해하는 제제, 예컨대 멜린아미드 (프랑스 특허 1476569) 및 콜레스테롤 합성 저해제, 특히 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 제제, 예컨대 로바스타틴 (US 특허 4231938), 심바스타틴 (US 특허 4444784) 및 프라바스타틴 (US 특허 4346227)이 제약에 사용된다.
그러나, HMG-CoA 환원효소 저해제는 콜레스테롤 생합성 뿐만 아니라 유비퀴논, 돌리콜 및 헴 A와 같은 생물학적 필수 성분에 대한 그 저해 효과로 인한 부작용과 관련된 문제를 유발할 수 있다.
급성 관상동맥증후군 (예를 들면, 불안정 협심증, 급성 심근경색 및 허혈성돌연사)은 관상 동맥 플라크의 파괴 (죽종)와 뒤이은 혈전의 형성 및 그에 따른 관상 동맥 관내강의 막힘으로 유발된다. 말초 동맥 폐색은 동맥 플라크의 파괴 (죽종)와 뒤이은 혈전의 형성 및 그에 따른 말초 동맥 관내강의 막힘으로 유발된다. 이러한 질병들은 플라크의 특성과 밀접한 관계가 있으며, 콜레스테롤과 같은 지질을 보유하는 대식세포의 퇴적에 의해 혈관 내벽에 광범위하게 형성된 지질 풍부 플라크가 급성 관상동맥증후군 및 말초동맥폐색증을 유발하는 것으로 생각된다.
따라서, 지질 풍부 플라크의 감퇴 및 제거는 급성 관상동맥증후군, 예컨대 급성 심근경색 및 불안정 협심증 뿐만 아니라 말초동맥폐색증을 예방 또는 치료하는데 매우 중요하다. 또한 지질 풍부 플라크가 혈중 콜레스테롤 함량이 높지 않은 인체에서 관찰되고, 일단 형성된 지질 풍부 플라크는 제거하기 어려우므로, 그러한 지질 풍부 플라크를 효과적으로 감퇴시킬 수 있는 제제가 요구되어 왔다. 지질 풍부 플라크가 혈중 콜레스테롤 함량이 높지 않은 인체에서 관찰되므로, 콜레스테롤의 장내 흡수를 감소시키는 ACAT 저해는 지질 풍부 플라크를 감퇴 및 제거하는데 충분한 것으로 생각할 수 없다.
본 발명은 급성 심근경색, 불안정 협심증 등과 같은 급성 관상동맥증후군, 말초동맥폐색증 등의 예방 또는 치료에 유용한 지질 풍부 플라크 퇴축제에 관한 것이다.
본 발명은 급성 관상동맥증후군, 예컨대 급성 심근경색 및 불안정 협심증 뿐 아니라 말초동맥폐색증의 예방 또는 치료에 유용한 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제공한다. 본 발명은 또한 혈관 또는 조직으로 쉽게 이동하여 콜레스테롤과 같은 지질을 광범위하게 보유하고 있는 대식세포에 작용하여 동맥경화소에 직접적인 퇴축 효과를 미치는 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제공한다.
상기를 고려하여, 본 발명자들은 집중적인 연구의 결과로, 특정 구조를 갖는 ACAT 저해제가 예상 외의 높은 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 가지며, 혈중 콜레스테롤 함량에 영향을 주지 않는 농도에서도 충분히 효과적이라는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, 고리 A는 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 임의 치환된 복소환식 고리이고; 고리 B는 5-원 또는 6-원 단소환식 또는 복소환식 고리이고; X 및 Y 각각은 -NR1- (식 중, R1은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 아미노 기임), -O-, -S-, -CO-, -CS-, -C(R2)R2a- (식 중, R2및 R2a각각은 수소 원자, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -N= 또는 =CR3- (식 중, R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 히드록실 기, 또는 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기임)이고; D는 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기, -NH- 또는 -CH2NH- 이고; E는 -NR4- (식 중, R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O-, -S(O)n- (n은 0, 1 또는 2임) 또는 -CONR5- (식 중, R5는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이고; G는 결합 또는 C1-3알킬렌 기이고; Ar은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기이고, D가 고리 B의 구성 원자와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, R4가 고리 B의 구성 원자와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 B는 -D-E-G-Ar 에 더하여 추가의 치환체를 가질 수 있다];
(2) 상기 언급한 (1)에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, 고리 A'은 임의 치환된 6-원 환식 탄화수소 기이고; 고리 C는 임의 치환된벤젠 고리이고; X' 및 Z 중 하나는 -NR1'- (식 중, R1'은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소 기 또는 임의 치환된 아미노 기임), -O- 또는 -S- 이고, 다른 하나는 -CO-, -CS- 또는 -C(R2')R2a'- (식 중, R2'및 R2a'는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이거나, 또는 그 중 하나는 -N= 이고, 다른 하나는 =CR3'- (식 중, R3'은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기임)이고;은 단일 결합 또는 이중 결합이고; Y'은, Y'에 인접한이 단일 결합일 때,(식 중, R6는 수소 원자, 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기임) 또는 질소 원자이고, Y'에 인접한이 이중 결합일 때, 탄소 원자이고; D'은 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기이고; E'은 -NR7- (식 중, R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S(0)n- (식 중, n은 0, 1 또는 2임)이고; G'은 결합 또는 C1-3알킬렌 기이고; Ar'은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기이고, D'이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, R7이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있다];
(3) 상기 언급한 (1)에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그 염을 함유하는지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, 고리 A", 고리 C' 및 고리 D는 임의 치환된 벤젠 고리이고, X"은 -NR8- (식 중, R8은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S- 이고, U는 -(CH2)m- (식 중, m은 1 또는 2임) 또는 -NH-이고, Ra는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이다];
(4) 상기 언급한 (1)에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, 고리 A"'는 임의 치환된 벤젠 고리이고, Q는 임의 치환된 방향족 고리이고, W는 -CH2-, -CO- 또는 -CS- 이고, V는또는이거나, 또는 W 및 V가 함께를 형성하고,
Y"은 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CS- 또는 -NR9(식 중, R9은 수소 원자 또는 탄화수소 기임)이고, U'은 -NH-, -CH2- 또는 -CH2NH- 이고, Rb는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이다];
(5) 상기 언급한 (1)에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, R10및 R11각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 선형 탄화수소 기, 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 기 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 I는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이고, 고리 J는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이다];
(6) 상기 언급한 (1)에 있어서, R10및 R11각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 수 있는 지질 풍부 플라크 퇴축제;
(7) 상기 언급한 (1)에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
[식 중, R12및 R13각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 수 있고,
는 임의 치환된 페닐 기이고, 고리 L은 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된피리딘 고리이다];
(8) 상기 언급한 (1)에 있어서, 급성관상동맥증후군에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제;
(9) 상기 언급한 (1)에 있어서, 급성심근경색에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제;
(10) 상기 언급한 (1)에 있어서, 불안정 협심증에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제;
(11) 상기 언급한 (1)에 있어서, 말초동맥폐색증에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제;
(12) 화학식 VI의 화합물 또는 그 염:
[화학식 V]
[식 중, R10및 R11각각이 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 선형 탄화수소 기, 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 I는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이고, 고리 J는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이며, 단, R10이 수소 원자이면, R11은 임의 치환된 선형 탄화수소 기이다];
(13) 상기 언급한 (12)에 있어서, R10및 R11각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 되는 화합물;
(14) 상기 언급한 (12)에 있어서, R10및 R11각각이 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-7알킬 기인 화합물;
(15) 상기 언급한 (12)에 있어서, 환식 탄화수소가 C5-7환식 탄화수소인 화합물;
(16) 상기 언급한 (12)에 있어서, 고리 J가 할로겐화된 알킬 기 및/또는 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리인 화합물;
(17) 상기 언급한 (12)에 있어서, 고리 I가 알킬 기, 할로겐화된 알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화합물;
(18) 화학식 VI의 화합물 또는 그 염:
[화학식 VI]
[식 중, R12및 R13각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 수 있고,
는 임의 치환된 페닐 기이고 (단, 2-클로로페닐 및 2-플루오로페닐은 제외됨), 고리 L은 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이며, 단,
가 페닐 기이면, R13은 메틸 기가 아니고,
가 2-메틸페닐 기이면, R13은 염소 원자가 아니다];
(19) 상기 언급한 (18)에 있어서, R12및 R13각각은 할로겐 원자 또는 C1-3알킬 기인 화합물;
(20) 상기 언급한 (18)에 있어서, 환식 탄화수소가 C5-7환식 탄화수소인 화합물;
(21) 상기 언급한 (18)에 있어서,
가 C1-3알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기인 화합물;
(22) 상기 언급한 (18)에 있어서, 고리 L이 치환된 벤젠 고리인 화합물;
(23) 2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6~메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 또는 그 염;
(24) 상기 언급한 (12), (18) 및 (23) 중 어느 하나에 따른 화합물의 전구약제(prodrug);
(25) 상기 언급한 (12), (18) 및 (23) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그 전구약제를 함유하는 약학적 조성물;
(26) 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 갖는 화합물 또는 그 염을 함유하는, 동맥경화소의 진전 억제제;
(27) 상기 언급한 (26)에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합된 제제;
(28) 화학식 VII의 화합물 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체를 화학식 VIII의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 언급한 (12)에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (12)에 정의된 바와 같다]
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (12)에 정의된 바와 같다];
(29) 화학식 IX의 화합물 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체를 화학식 X의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 언급한 (18)에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (18)에 정의된 바와 같다]
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (18)에 정의된 바와 같다];
(30) 화학식 XI의 화합물 또는 그 염을 화학식 XII의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 언급한 (18)에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (18)에 정의된 바와 같다]
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급한 (18)에 정의된 바와 같다];
(31) 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법;
(32) 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 급성 관상동맥증후군의 예방 및 치료 방법;
(33) 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 급성 심근경색의 예방 및 치료 방법;
(34) 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 불안정 협심증의 예방 및 치료 방법;
(35) 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 말초동맥폐색증의 예방 및 치료 방법;
(36) 상기 언급한 (12)에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법;
(37) 상기 언급한 (18)에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법;
(38) 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 용도;
(39) 급성 관상동맥증후군의 예방 및 치료제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 용도;
(40) 급성 심근경색의 예방 및 치료제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 용도;
(41) 불안정 협심증의 예방 및 치료제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 용도;
(42) 말초동맥폐색증의 예방 및 치료제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (1)에 따른 화합물 또는 그 염의 용도;
(43) 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (12)에 따른 화합물, 그 염 또는 그 전구약제의 용도;
(44) 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제조하기 위한, 상기 언급한 (18)에 따른 화합물, 그 염 또는 그 전구약제의 용도.
[발명 수행의 최적 모드]
상기 화학식 I에서, 고리 A로 표시된 임의 치환된 환식 탄화수소의 환식 탄화수소는, 예를 들면, C3-10포화 탄화수소 고리 (예를 들면, 시클로프로판 고리, 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헵탄 고리 등); C5-8불포화 탄화수소 고리 (예를 들면, 시클로펜텐 고리, 시클로헥센 고리, 시클로헵텐 고리, 벤젠 고리 등)일 수 있다. 상기 나열된 것들 중, C5-7포화 탄화수소 고리 (예를 들면, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리 등), C5-6불포화 탄화수소 고리 (예를들면, 시클로펜텐 고리, 시클로헥센 고리, 벤젠 고리 등)가 바람직하며, 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
상기 기술한 임의 치환된 환식 탄화수소의 치환체는 예를 들면 하기일 수 있다:
(i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등);
(ii) 아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 아미노메틸, 2-아미노에틸 등);
(iii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등);
(iv) 카르복실 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 카르복시메틸, 카르복시에틸 등);
(v) C1-4알콕시-카르보닐 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸 등);
(vi) 히드록실 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등);
(vii) C1-4알콕시 기 또는 페녹시 기로 치환될 수 있는 C1-4알콕시 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등);
(viii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등);
(ix) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등);
(x) 니트로 기;
(xi) 시아노 기;
(xii) 히드록실 기;
(xiii) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소프로필옥시 등), C1-4알콕시 기 또는 페녹시 기로 치환될 수 있는 C1-4알콕시 기;
(xiv) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), C1-4알콕시 기 또는 페녹시 기로 치환될 수 있는 C1-4알킬티오 기;
(xv) 아미노 기:
(xvi) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등);
(xvii) 환식 아미노 기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등);
(xviii) C1-4알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등);
(xix) 아미노카르보닐옥시 기;
(xx) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등);
(xxi) C1-4알킬설포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등);
(xxii) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등);
(xxiii) 벤질옥시카르보닐 기;
(xxiv) 카르복실 기;
(xxv) C1-6알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등);
(xxvi) C3-6시클로알킬-카르보닐 (예를 들면, 시클로헥실카르보닐 등);
(xxvii) 카르바모일 기;
(xxviii) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등),
(xxix) C1-6알킬설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등);
(xxx) 하기로 치환된 C1-6알킬 기: [1] C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), [2] C1-4알킬설포닐 (예를 들면, 메틸설포닐), [3] 임의 할로겐화된 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸), 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소) 또는 히드록실 기를 가질 수 있는 C6-12아릴 기 (예를 들면, 페닐, 나프틸, 히드록시페닐, 메틸페닐, 클로로페닐 등), [4] C7-15아르알킬 (예를 들면, 벤질), [5] C1-4알콕시-C1-4알킬 (예를 들면, 프로폭시에틸 등), [6] 탄소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등), [7] 히드록실, 티올, 옥소, 티옥소 등에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 환식 아미노기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, [1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일, 모르폴리닐) (예를 들면, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필, 4-메틸설포닐~피페라지닐메틸, 4-벤질-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-히드록시피페리디닐메틸, 4-히드록시-4-페닐-피페리디닐메틸, 4-페닐피페리디닐메틸, 4-(2-피리딜)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐메틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸 등);
(xxxi) C1-6알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등)로 치환된 C1-4알킬 기;
(xxxii) 탄소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등)로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸(2-피리딜)아미노);
(xxxiii) C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸(메틸카르보닐)아미노);
(xxxiv) C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸(벤조일)아미노);
(xxxv) C1-6알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등)로 치환된 C1-4알킬 기;
(xxxvi) 모노- 또는 디-C1-4알콕시-C1-4-알킬-아미노 기 (예를 들면, 부톡시프로필아미노)로 치환된 C1-4알킬 기;
(xxxvii) 탄소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등)-티오 기 (예를 들면, 2-피리딜티오)로 치환된 C1-4알킬 기;
(xxxviii) 옥소 기;
(xxxix) C1-4알콕시-카르보닐 C2-6알케닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐비닐 등);
(xxxx) 카르복실 기로 치환된 C2-6알케닐 기 (예를 들면, 카르복시비닐 등);
(xxxxi) 시아노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 시아노메틸),
및 하기에 기술한 "임의 치환된 복소환식 기" 그 자체 또한 상기 환식 탄화수소의 치환체로서 사용될 수 있다. 동일하거나 상이한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 이러한 치환체들은 임의의 치환가능한 위치에 있을 수 있다.
상기에 나열한 것들 중, 바람직한 치환체는 (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), (ii) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록실 기, (v) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), (vi) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 트리플루오로티오, 에틸티오 등), (vii) 아미노 기, (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), (x) C6-12아릴 기 (예를 들면, 페닐, 나프틸 등)으로 치환될 수 있는 환식 아미노 기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 구체적으로, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등)로 치환된 C1-6알킬 기 (예를 들면, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-피페라지닐프로필 등) 및 (xi) 카르복실 기 등이고, (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 플루오로, 클로로 등), (ii) C1-4알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸 등), (iii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록실 기, (v) C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), (vi) C6-12아릴 기 (예를 들면, 페닐, 나프틸 등)로 치환될 수 있는 환식 아미노 기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 모르폴리닐 등)로 치환된 C1-6알킬 기 (예를 들면, 모르폴리노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 2-모르폴리노에틸, (4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일메틸), 3-피페라지닐프로필 등) 및 (vii) 카르복실 기가 특히 바람직하다.
상기의 화학식 I에서, 고리 A로 표시된 임의 치환된 복소환식 기의 복소환식 고리는, 예를 들면, 탄소 원자에 더하여, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 갖는 5-원 내지 9-원, 바람직하게는 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리일 수 있다.
그러한 방향족 복소환식 기는, 예를 들면, 방향족 단일환(monocyclic) 복소환식 고리, 예컨대, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸린 고리, 이속사졸린 고리, 티아졸린 고리, 이소티아졸린 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등일 수 있다. 상기에 나열한 것들 중, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 티아졸 고리 및 티아디아졸린 고리가 바람직하며, 푸란 고리, 티오펜 고리 및 피리딘 고리가 특히 바람직하다.
상기 기술한 임의 치환된 복소환식 기가 가질 수 있는 치환체는, 예를 들면, (i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸,트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등); (ii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등); (iii) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); (iv) 니트로 기; (v) 시아노 기; (vi) 히드록실 기; (vii) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시 등); (viii) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등); (ix) 아미노 기; (x) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등); (xi) 환식 아미노 기 [예를 들면, 질소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기 (예를 들면, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등) 등]; (xii) C1-4알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등); (xiii) 아미노카르보닐옥시 기; (xiv) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등); (xv) C1-4알킬설포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등); (xvi) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등); (xvii) 카르복실 기; (xviii) C1-6알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등); (xix) C3-6시클로알킬카르보닐 기 (예를 들면, 시클로헥실카르보닐 등), (xx) 카르바모일 기; (xxi) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등); (xxii) C1-6알킬설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등); (xxiii) C1-6시클로알킬설포닐 (예를 들면, 시클로펜틸설포닐, 시클로헥실설포닐 등), (xxiv) C6-10아릴 기 (예를 들면, 페닐, 나프틸 등); (xxv) 페녹시, 벤조일, 페녹시카르보닐, 페닐-C1-4알킬카르바모일, 페닐카르바모일, 페닐-C1-4알킬-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐-C1-4알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐-C1-4알킬설피닐, 페닐-C1-4알킬설포닐아미노 또는 페닐설포닐아미노 기 [각각의 페닐 기 또는 나프틸 기는 그 임의의 치환 가능한 위치에 1 내지 3개의 치환체, 예컨대 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 등), C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 1-프로필옥시, n-부틸옥시 등), 할로겐 원자 (예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도 등), 히드록실 기, 벤질옥시 기, 아미노 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 등), 니트로 기, C1-6알킬카르보닐 기 (예를 들면, 1-옥소에틸, 1-옥소프로필, 1-옥소부틸 등) 등을 가질 수 있다]일 수 있다. 동일하거나 상이한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 이러한 치환체들은 임의의 치환가능한 위치에 있을 수 있다.
상기에 나열된 것들 중, 바람직한 치환체는 (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), (ii) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록실 기, (v) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), (vi) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오 등), (vii) 아미노 기, (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 및 (x) 카르복실 기 등이고, (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 플루오로, 클로로 등), (ii) C1-4알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸 등), (iii) C3-6시클로알킬 기(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록실 기, (v) C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 등) 및 (vi) 카르복실 기가 특히 바람직하다.
상기의 화학식 I에서, 고리 B로 표시된 5-원 또는 6-원 단소환식 고리는, 예를 들면, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로펜텐 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜타디엔 고리, 시클로헥사디엔 고리, 벤젠 고리 등일 수 있다. 상기에 나열된 것들 중, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜타디엔 고리 및 벤젠 고리가 바람직하고, 시클로헥산 고리 및 시클로펜타디엔 고리가 특히 바람직하다.
상기의 화학식 I에서, 고리 B로 표시된 5-원 또는 6-원 복소환식 고리는, 예를 들면, 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리에 1 내지 3개의 탄소 원자 대신 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 복소환식 고리일 수 있다 (예를 들면, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 디히드로푸란 고리, 테트라히드로푸란 고리, α-피란 고리, γ-피란 고리, 디히드로피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 1-티아시클로헥산 고리, 1-티아-5-시클로헥센 고리, 1-티아-3,5-시클로헥사디엔 고리 등); 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 고리 (예를 들면, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸린 고리, 이속사졸린 고리, 티아졸린 고리, 이소티아졸린 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리,1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등). 상기에 나열된 것들 중, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 디히드로푸란 고리, 테트라히드로푸란 고리, α-피란 고리, γ-피란 고리, 디히드로피란 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸린 고리, 이속사졸린 고리, 티아졸린 고리, 이소티아졸린 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리가 바람직하며, α-피란 고리 및 푸란 고리가 특히 바람직하다.
고리 B가 -D-E-G-Ar-에 더하여, 추가의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는, 예를 들면, 옥소 기 및 티옥소 기에 더하여, 상기에 기술한 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 임의 치환된 복소환식 고리로부터 유도화된 기일 수 있다. 상기에 나열된 것들 중, (i) 치환된 환식 탄화수소로부터 유도된 기, (ii) 옥소 기, (iii) 티옥소 기가 바람직하며, 임의 치환된 페닐 기, 옥소 기 및 티옥소 기가 특히 바람직하다. 상기 페닐 기가 가질 수 있는 치환체는 상기에 기술한 임의 치환된 환식 탄화수소의 치환체와 유사한 의미를 갖는다.
상기 기술한 화학식 I에서 R1, R2, R2a, R3, R4및 R5로 표시된 임의 치환된 탄화수소 기의 탄화수소 기는, 예를 들면, 지방족 선형 (비환식) 탄화수소 기, 지환족 탄화수소 기 및 아릴 기일 수 있고, 지방족 선형 탄화수소 기가 바람직하다.
상기 탄화수소 기에서 지방족 선형 탄화수소 기는 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기, 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기 등일 수 있다. 특히 바람직한 것은 직선형 또는 분지형 알킬 기이다. 그러한 알킬은, 예를 들면, C1-7알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸 등일 수 있고, C3-5알킬, 예컨대 n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸이 바람직하고, 이소부틸 및 네오펜틸이 특히 바람직하다. 상기 알케닐 기는, 예를 들면, C2-6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등일 수 있고, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 3-메틸-2-부테닐이 특히 바람직하다. 상기 알키닐 기는, 예를 들면, C2-6알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등일 수 있고, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 특히 바람직하다.
상기 탄화수소 기 중 지환족 탄화수소 기는, 예를 들면, 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소 기, 예컨대 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기, 시클로알카디에닐 기 등일 수 있다. 그러한 시클로알킬 기는 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시틀로노닐 등이고, C3-6시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 특히 바람직하다. 상기 시클로알케닐 기는, 예를 들면, C5-6시클로알케닐 기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등일 수 있다. 상기 시클로알카디에닐 기는, 예를 들면, C5-6시클로알카디에닐 기, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일일 수 있다.
상기 탄화수소 기에서 아릴 기는, 예를 들면, 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 단일환 또는 융합된 다환 방향족 탄화수소 기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸에닐 등일 수 있고, C6-10아릴 기, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 특히 바람직하다.
상기에 기술한 탄화수소 기가 치환체를 가질 때, 치환체는, 예를 들면, 임의 치환된 아릴 기, 임의 치환된 시클로알킬 기 또는 시클로알케닐 기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록실 기, 임의 치환된 티올 기, 아실 기, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 옥소 기,카르복실 기, 니트로 기, 시아노 기, 임의 치환된 알킬 기 등일 수 있고, 상기 탄화수소 기는 임의의 치환 가능한 위치에서 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 이들 선택적인 치환체로 치환될 수 있다.
상기 임의 치환된 아릴 기에서 아릴 기는, 예를 들면, C6-16아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸에닐 등일 수 있고, C6-10아릴 기, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 특히 바람직하다. 상기 아릴 기의 치환체는, 예를 들면, (i) 임의 할로겐화된 C1-6알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메톡시 등), (ii) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (iii) 임의 할로겐화된 C1-6알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등)일 수 있고, 상기 아릴 기는 1 또는 2개의 이들 선택적인 치환체로 치환될 수 있다. 상기 임의 치환된 시클로알킬 기에서 시클로알킬 기는, 예를 들면, C3-7시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등일 수 있다. 상기 시클로알킬 기의 치환체 및 치환의 수는 상기 기술한 임의 치환된 아릴 기에서와 유사할 수 있다.
상기 임의 치환된 시클로알케닐 기에서 시클로알케닐 기는, 예를 들면, C3-6시클로알케닐 기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등일 수 있다. 상기 시클로알케닐 기에서 치환체 및 치환의 수는 상기 기술한 임의 치환된 아릴 기에서와 유사할 수 있다.
상기 임의 치환된 복소환식 기에서 복소환식 기는, 예를 들면, 방향족 복소환식 기 또는 고리 시스템을 형성하는 원자 (고리 원자)로서, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 산소, 황 및 질소의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 복소환식 기 (지방족 복소환식 기), 바람직하게는 방향족 복소환식 기일 수 있다. 상기 방향족 복소환식 기는, 예를 들면, 5-원 내지 6-원 방향족 단일환 복소환식 기 (예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 2 또는 3개의 5-원 내지 6-원 고리 (상기 기술한 5-원 내지 6-원 방향족 단일환 복소환식 고리, 벤젠 고리)의 축합에 의해 형성된 방향족 융합 복소환식 기 (예를 들면, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 푸테리리닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-al피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등)일 수 있고, 5-원 내지 6-원 방향족 단일환 복소환식 기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다. 상기 비방향족 복소환식 기는, 예를 들면, 4-원 내지 9-원 비방향족 복소환식 기, 예컨대 옥실아닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등 (특히, 질소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,6-디히드로피리딜-1(2H)-일 등)일 수 있다. 상기 복소환식 기는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있고, 그러한 치환체는, 예를 들면, C1-6알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등), C6-12아릴 기 (예를 들면, 페닐), 히드록시-C6-12아릴 기 (예를 들면, 4-히드록시페닐), C1-4알킬설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐), C7-15아르알킬 기 (예를 들면, 벤질), C1-4알콕시-C1-4알킬 기 (예를 들면, 프로폭시에틸 등), 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등), 히드록실 기, 옥소 기, 티옥소 기 등일 수 있다.
상기 임의 치환된 아미노 기 (아미노 기, 모노- 또는 디-치환된 아미노 기포함)의 치환체는, 예를 들면, 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 등), 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등), C1-4알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등), C6-12아릴-카르보닐 기 (예를 들면, 벤조일 등), C1-4알킬-설포닐 기, C1-4알콕시-C1-4알킬 기 등일 수 있다. R1으로 표시된 임의 치환된 탄화수소 기에서 탄화수소 기가 지환족 탄화수소 기 또는 아릴 기이면, 치환체는 또한 C1-6알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-헥실 등)일 수 있다.
상기 임의 치환된 히드록실 기는, 예를 들면, 히드록실 기, 임의 할로겐화된 C1-16알콕시 기, 바람직하게는 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기, 보다 바람직하게는 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등), C1-6알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸 카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등), 아미노카르보닐옥시 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시 기 등일 수 있다.
상기 임의 치환된 티올 기는, 예를 들면, 티올 기, 임의 할로겐화된 C1-16알킬티오 기, 바람직하게는 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기, 보다 바람직하게는 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등), 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등)-티오 기 (예를 들면, 2-피리딜티오) 등일 수 있다.
상기 아실 기는, 예를 들면, 포르밀 기, C1-6알킬-카르보닐 기, 바람직하게는 C1-4알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐), C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐), C1-6알킬-설포닐 기, 바람직하게는 C1-4알킬-설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐), C1-4알콕시-설포닐 기 (예를 들면, 메톡시설포닐), 벤질옥시카르보닐 기, C3-6시클로알킬-카르보닐, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기 등일 수 있다.
보다 특히, 상기 탄화수소 기의 치환체는, 할로겐 원자; 아미노 기; 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기; 카르복실 기; C1-4알콕시카르보닐 기; 히드록실 기; 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기; C3-6시클로알킬 기; 니트로 기; 시아노 기; 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기; 환식 아미노 기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등); C1-4알킬-카르보닐아미노 기; 아미노카르보닐옥시 기; 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시 기; C1-4알킬설포닐아미노 기; C1-4알콕시-카르보닐 기; 벤질옥시카르보닐 기; 카르복실 기; C1-6알킬-카르보닐 기; C3-6시클로알킬-카르보닐; 카르바모일 기; 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기; C1-6알킬설포닐 기; [1] C1-4알킬, [2] C1-4알킬설포닐, [3] 히드록실 기를 가질 수 있는 C6-12아릴 기, [4] C7-15아르알킬 기, [5] C1-4알콕시-C1-4알킬, [6] 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기, [7] 히드록실 기 (예를 들면, 질소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)에서 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 환식 아미노 기로 치환된 C1-6알킬 기; C1-6알킬-카르보닐옥시 기; C1-4알킬 및 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기로 치환된 아미노 기; C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노 기; C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노 기; C1-6알킬-카르보닐옥시 기; 모노- 또는 디-C1-4알콕시-C1-4알킬-아미노 기; 탄소 원자에 더하여, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기-티오 기; 옥소 기 등으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체이다.
상기 화학식 I에서 R1, R2, R2a및 R3로 표시된 임의 치환된 히드록실 기는, 예를 들면, (i) 히드록실 기, (ii) C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등), (iii) C6-10아릴옥시 기 (예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (iv) C1-4 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (v) C2-6알카노일옥시 기 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 발레릴옥시 등) 및 (vi) C6-10아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 벤질옥시, 나프틸옥시 등)일 수 있고, 히드록실 기 및 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등)가 바람직하다.
상기 화학식 I에서, R1으로 표시된 임의 치환된 아미노 기는, 예를 들면, (i) C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (ii) C1-4알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), (iii) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), (iv) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소 등), (v) 페닐 기, (vi) C1-4알킬-페닐 기 (예를 들면, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐 등), (vii) 할로겐화된 페닐 기 (예를 들면, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2- 클로로페닐 등), 및 (viii) C1-4알콕시-페닐 기 (예를 들면, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐 등)로부터선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 아미노 기일 수 있고, 아미노 기 및 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등)가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I에서, R3로 표시된 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기는, 예를 들면, 상기에 기술한 임의 치환된 탄화수소 기와 유사한 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기일 수 있고, 이들 중에서 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등)가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I에서, D로 표시된 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기에서 C1-3알킬렌 기는, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)-CH2- 등일 수 있고, -CH2- 및 -CH2CH2-가 바람직하다.
상기, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환된 C1-3알킬렌 기는, 예를 들면, -CO-, -CS-, -CH2CO-, -CH2CS-, -CH2CH2CO-, -CH2CH2CS- 등일 수 있다.
D는 바람직하게는 (i) 옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기, (ii) -NH-, (iii) -CH2NH- 이고, 특히 바람직한 것은 -CH2-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, -NH- 이다.
상기 화학식 I에서, D가 고리 B의 구성 원자와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 되며, 상기 5-원 내지 7-원 고리의 바람직한 예는, D가 결합된 고리 B의 구성 원자에 인접한 고리 B의 구성 원자가 함께 취해진, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 복소환식 고리이며, 하나의 질소 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 복소환식 고리가 특히 바람직하다.
D가 고리 B의 구성 원자와 함께 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 때, 전형적인 바람직한 예는 하기 화학식으로 표시되고:
[식 중, 고리 Ma는 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있고; h는 3 내지 5의 정수이고; 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같다], 바람직하게는 하기 화학식으로 표시된다:
[식 중, 고리 Ma'은 옥소 기로 치환될 수 있고; 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
상기 화학식 I에서 E의 바람직한 예는 -NR4'- (식 중, R4'은 수소 원자 또는,치환될 수 있는, C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 헥실 등임), -CONR5'- (식 중, R5'은 수소 원자 또는, 치환될 수 있는, C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 헥실 등임)이다. 상기 R4'및 R5'이 가질 수 있는 치환체는 상기 기술한 임의 치환된 탄화수소 기가 가질 수 있는 치환체와 유사할 수 있다. 보다 바람직하게는, E는 -CONR5'- (식 중, R5'는 수소 원자 또는, 치환될 수 있는, C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 헥실 등임)이다.
상기 화학식 I에서, R4가 고리 B의 구성 원자와 함께 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 때, 상기 5-원 내지 7-원 고리의 바람직한 예는, R4가 결합된 고리 B의 구성 원자에 인접한 고리 B의 구성 원자가 함께 취해진, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 복소환식 고리이며, 2개의 질소 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 복소환식 고리가 특히 바람직하다.
R4가 고리 B의 구성 원자와 함께 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 때 전형적인 바람직한 예는 하기 화학식으로표시되고:
[식 중, 고리 Mb는 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있고; i는 1 내지 3의 정수이고; 단 D 및 -(CH2)i-의 구성 원자에서 탄소 원자의 총 수는 2 내지 4이고; 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같다], 바람직하게는 하기 화학식으로 표시된다:
[식 중, Da및 Ea는 -CH2- 또는 -CO-이고; 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
상기 화학식 I에서, G로 표시된 C1-3알킬렌 기는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등일 수 있다.
D, E 및 G의 바람직한 예는, (i) D가 -CO-이고, E가 -NR4- (식 중, R4는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; (ii) D가 -CO-이고, E가 -NR4- (식 중, R4는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 결합이고; (iii) D가 -CH2CO- 또는 -CH2CH2CO-이고, E가 -NR4- (식 중, R4는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 결합이고; (iv) D가 -CH2CO- 또는 -CH2CH2CO-이고, E가 -NR4- (식 중, R4는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; (v) D가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, E가 -O-이고, G가 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고; (vi) D가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, E가 -NR4- (식 중, R4는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; (vii) D가 -NH-이고, E가 -COR5- (식 중, R5는 상기에 정의된 바와 같다)이고, G가 결합이며, (viii) D가 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, E가 -S- 또는 -SO-이고, G가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 조합이다.
상기 화학식 I에서, Ar은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기를 표시한다. Ar로 표시된 임의 치환된 아릴 기에서 아릴기는 바람직하게는 C6-10아릴 기, 예컨대 페닐 및 나프틸이고, 페닐 기가 특히 바람직하다. Ar로 표시된 그러한 아릴 기는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 치환은 고리의 임의의 위치에서 일어날 수 있다. 그러한 치환체는, 예를 들면, (i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등), (ii) 아미노 기로 치환된 C1-4알킬 (예를 들면, 아미노메틸, 2-아미노에틸등), (iii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등), (iv) 카르복실 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 카르복시메틸, 카르복시에틸 등), (v) C1-4알콕시카르보닐 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸 등), (vi) 히드록시기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (vii) C1-4알콕시카르보닐 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등), (viii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), (ix) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (x) 니트로 기, (xi) 시아노 기, (xii) 히드록실 기, (xiii) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소프로필옥시 등), (xiv) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), (xv) 아미노 기, (xvi) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (xvii) 환식 아미노 기 (예를 들면, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 질소 원자에 더하여 함유할 수 있는 5-원내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등); (xviii) C1-4알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등), (xix) 아미노카르보닐옥시 기, (xx) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등), (xxi) C1-4알킬설포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등), (xxii) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등), (xxiii) 벤질옥시카르보닐 기, (xxiv) 카르복실 기, (xxv) C1-6알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), (xxvi) C3-6시클로알킬-카르보닐 (예를 들면, 시클로헥실카르보닐 등), (xxvii) 카르바모일 기, (xxviii) 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등) 및 (xxix) C1-6알킬설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등), 뿐만 아니라, 그 자체가 아릴 기의 치환체로서 사용될 수 있는 하기에 기술된 Ar로 표시된 임의 치환된 복소환식 기일 수 있다. 그러한 임의 치환된 복소환식 기는, 예를 들면, 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 5-원 또는 6-원 방향족 단일환 복소환식 기 (예를 들면, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등)일 수 있다: (i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등), (ii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), (iii) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (iv) 히드록실 기, (v) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시 등, (vi) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), (vii) 아미노 기, (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등), (x) 카르복실 기 및 C1-6알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등).
상기 나열된 치환체 중 바람직한 것은 (i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 등), (ii) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), (iii) 니트로 기, (iv) 히드록실 기, (v) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등), (vi) 아미노 기, (vii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기로 치환된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등), (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), (x) 카르복실 기 및 (xi) 카르바모일 기이고, 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 프로필, 이소프로필 등), 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등) 및 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로폭시 등)가 특히 바람직하다.
상기 화학식 I에서, Ar로 표시된 임의 치환된 복소환식 기에서 복소환식 기는, 예를 들면, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대 질소,산소 및 황 원자를 탄소 원자에 더하여 갖는 5-원 내지 9-원, 바람직하게는 5-원 또는 6-원 방향족 복소환식 기일 수 있다.
그러한 방향족 복소환식 기는, 예를 들면, 방향족 단일환 복소환식 기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 또는 방향족 융합된 복소환식 기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 푸테리리닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[l,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등일 수 있다.
상기에 기술된 복소환식 기 중, 5-원 또는 6-원 복소환식 기가 바람직하고, 바람직하게 사용되는 것은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아졸릴,티아디아졸릴, 티오페닐 등이다. 푸릴, 티에닐 및 피리딜이 특히 바람직하다.
Ar로 표시된 임의 치환된 복소환식 기가 가질 수 있는 치환체는, 예를 들면, (i) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 부틸 등), (ii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), (iii) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (iv) 니트로 기, (v) 시아노 기, (vi) 히드록실 기, (vii) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시 등), (viii) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), (ix) 아미노 기, (x) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (xi) 환식 아미노 기 (예를 들면, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 질소 원자에 더하여 함유하는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기, 특히, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등), (xii) C1-4알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등), (xiii) 아미노카르보닐옥시 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐 옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시 등), (xiv) C1-4알킬설포닐아미노 기 (예를 들면, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등), (xv) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 등), (xvi) 카르복실 기, (xvii) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), (xviii) C3-6시클로알킬카르보닐 기 (예를 들면, 시클로헥실카르보닐 등), (xix) 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬카르바모일 기 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등), (xx) C1-6알킬설포닐 기 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등), (xxi) C3-6시클로알킬설포닐 (예를 들면, 시클로펜틸설포닐, 시클로헥실설포닐 등), (xxii) 그 페닐 또는 나프틸 기가 C1-4알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이소프로필, C1-4알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시 및 n-부틸옥시, 할로겐 원자, 예컨대 클로로, 브로모 및 요오도, 히드록실 기, 벤질옥시 기, 아미노 기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기, 니트로 기, C1-6알킬카르보닐 기 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수있는 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤조일, 페녹시카르보닐, 페닐-C1-4알킬카르바모일, 페닐카르바모일, 페닐-C1-4알킬-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐-C1-4알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐-C1-4알킬설피닐, 페닐-C1-4알킬설포닐아미노 또는 페닐설포닐아미노 등일 수 있다.
상기에 나열된 것 중, 바람직한 치환체는, 예를 들면, (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), (ii) 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iii) C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), (iv) 히드록실 기, (v) 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), (vi) 임의 할로겐화된 C1-4알킬티오 기 (예를 들면, 메틸티오, 트리플루오로티오, 에틸티오 등), (vii) 아미노 기, (viii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (ix) C1-4알콕시-카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 및 (x) 카르복실 기 등일 수 있고, 할로겐 원자 (예를 들면, 플루오로, 클로로 등), C1-4알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸 등), C3-6시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 등), 히드록실 기, C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 등) 및 카르복실 기가 특히 바람직하다.
Ar은 바람직하게는, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소 등), 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필 등) 및 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 기이다. 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 등), C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 및 C3-6시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필 등)로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는, 탄소 원자 외에 1 내지 3개의 헤테로원자 (예를 들면, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등)을 함유하는 5-원 내지 6-원 복소환식 기 (예를 들면, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등)가 또한 바람직하다.
Ar로서 특히 바람직한 것은, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 불소 등), 임의 할로겐화된 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 등), 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 등), 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 디메틸아미노 등), C1-3아실옥시 기 (예를 들면, 아세톡시 등) 및 히드록실 기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 피리딜 기일 수 있다.
화학식 I로 표시되는 바람직한 화합물 또는 그 염은, 예를 들면, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그 염일 수 있다:
[화학식 II]
[식 중, 고리 A'은 임의 치환된 6-원 탄화수소 기이고; 고리 C는 임의 치환된 벤젠 고리이고; X' 및 Z 중 하나는 -NR1'- (식 중, R1'은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소 기 또는 임의 치환된 아미노 기임), -O- 또는 -S- 이고, 다른 하나는 -CO-, -CS- 또는 -C(R2')R2a'- (식 중, R2'및 R2a'는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이거나, 또는 그 중 하나는 -N= 이고, 다른 하나는 =CR3'- (식 중, R3'은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기임)이고;은 단일 결합 또는 이중 결합이고; Y'은, Y'에 인접한이 단일 결합일 때,(식 중, R6는 수소 원자, 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기임) 또는 질소 원자이고, Y'에 인접한이 이중 결합일 때 탄소 원자이고; D'은 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기이고; E'은 -NR7-(식 중, R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S(0)n- (식 중, n은 0, 1 또는 2임)이고; G'은 결합 또는 C1-3알킬렌 기이고; Ar'은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기이고, D'이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, R7이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있다].
상기 화학식 II에서, 고리 A' 및 고리 C가 가질 수 있는 치환체는 상기 화학식 I에서 고리 A로 표시된 임의 치환된 환식 탄화수소가 가질 수 있는 치환체와 유사한 의미를 갖는다.
상기 화학식 II에서, "임의 치환된 탄화수소 기", "임의 치환된 아미노 기", "임의 치환된 히드록실 기", "임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기", "옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기", "C1-3알킬렌 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기"는 상기에 기술된 것과 유사한 의미를 갖는다.
D'이 Z과 함께 형성하게 되는 "옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리"는 D가 고리 B의 구성 원자와 함께 형성하게 되는 "옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리"와 유사한 의미를 갖는다.
R7이 Z와 함께 형성하게 되는 "옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는5-원 내지 7-원 고리"는 R4가 고리 B의 구성 원자와 함께 형성하게 되는 "옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리"와 유사한 의미를 갖는다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염의 또다른 바람직한 예는, 예를 들면, 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그 염일 수 있다:
[화학식 III]
[식 중, 고리 A", 고리 C' 및 고리 D는 임의 치환된 벤젠 고리이고, X"은 -NR8- (식 중, R8은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S- 이고, U는 -(CH2)m- (식 중, m은 1 또는 2임) 또는 -NH-이고, Ra는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이다].
상기 화학식 III에서, 고리 A", C' 또는 D가 가질 수 있는 치환체는 상기 화학식 I에서 고리 A로 표시된 임의 치환된 환식 탄화수소가 가질 수 있는 치환체와 유사한 의미를 갖는다.
상기 화학식 III에서, "임의 치환된 탄화수소 기"는 상기에 기술된 것과 유사한 의미를 갖는다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염의 또다른 바람직한 예는, 예를 들면, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그 염일 수 있다:
[화학식 IV]
[식 중, 고리 A"'는 임의 치환된 벤젠 고리이고, Q는 임의 치환된 방향족 고리이고, W는 -CH2-, -CO- 또는 -CS- 이고, V는또는이거나, 또는 W 및 V가 함께를 형성하고,
Y"은 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CS- 또는 -NR9(식 중, R9은 수소 원자 또는 탄화수소 기임)이고, U'은 -NH-, -CH2- 또는 -CH2NH- 이고, Rb는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이다].
고리 A"'는 임의 치환된 벤젠 고리를 표시하고, 고리 Q는 임의 치환된 방향족 고리를 표시한다. 그러한 벤젠 고리 및 방향족 고리의 치환체는, 예를 들면, (i) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는 염소 및 불소), (ii) 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 기, (iii) 할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시 기, (iv) 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬티오 기, (v) C1-7아실아미노 기 (예를 들면, C1-6알카노일아미노 기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노 뿐 아니라, 벤조일아미노 기 등), (vi) C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노)로 치환될 수 있는 아미노 기, (vii) C1-3아실옥시 기 (예를 들면, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시 기 등), (viii) 히드록실 기, (ix) 시아노 기, (x) 카르복실 기 등일 수 있다.
상기 기술된 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 기는, 예를 들면, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는, 염소 및 브롬)로 치환될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기일 수 있고, 널리 사용되는 것은 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 2-트리플루오로메틸에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 4-트리플루오로메틸부틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실, 5-트리플루오로메틸펜틸 등이고, 비치환되거나 상기에 기술된 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는직선형 또는 분지형 알킬 기가 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 2-트리플루오로메틸에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하여 바람직하게 사용된다.
할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시 기 및 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬티오 기는, 상기 기술된 알킬 기 또는 할로겐-치환된 알킬 기가 각각 산소 원자 및 황 원자와 결합하여 형성된, 할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시 기 및 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬티오 기이다.
할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시 기는, 예를 들면, 비치환되거나, 상기에 기술된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알콕시 기일 수 있고, 널리 사용되는 것은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등이고, 비치환되거나, 상기에 기술된 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알콕시 기가, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 등을 포함하여 바람직하게 사용된다.
할로겐으로 치환될 수 있는 알킬티오 기는, 예를 들면, 비치환되거나, 상기에 기술된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬티오 기일 수 있고, 널리 사용되는 것은 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이고, 비치환되거나, 상기에 기술된 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬티오 기가, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오 등을 포함하여 바람직하게 사용된다.
"할로겐으로 치환될 수 있는"이라는 표현은 이하에서 상기에 기술된 바와 같이 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있다는 의미이다.
고리 A"'로 표시되는 벤젠 고리 및 고리 Q로 표시되는 방향족 고리의 바람직한 치환체는 (i) 할로겐 원자, (ii) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (iii) C1-6알콕시 기, (iv) 히드록시 기, (v) C1-4알킬 기로 치환될 수 있는 아미노 기 및 (vi) C1-3아실옥시 기이다. (i) 내지 (vi) 각각은 상기에 기술된 의미를 갖는다.
고리 A"'으로 표시된 벤젠 고리 및 고리 Q로 표시된 방향족 고리의 치환체는 벤젠 고리 및 방향족 고리의 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환이 2회 이상 일어날 경우, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고, 치환체의 수는 1 내지 4개, 바람직하게는 2 또는 3개일 수 있다. 고리 A 또는 고리 Q의 인접한 탄소원자가 -(CH2)q- (q는 3 내지 5의 정수)와 함께 5-원 내지 7-원 고리를 형성하는 것이 또한 가능하고, 그러한 경우는 또한 화학식 III으로 표시되는 화합물에 포함된다.
고리 A로서, 할로겐 (예를 들면, 염소), 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 등) 및 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시 등)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 벤젠 고리가 사용되고, (상기에 기술된 의미를 갖는) 하나의 할로겐 또는 하나의 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 등)로 치환된 벤젠 고리가 바람직하다.
고리 Q로 표시되는 방향족 고리는, 예를 들면, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개의 산소, 황 또는 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 방향족 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 가질 수 있는 5-원 또는 6-원 방향족 고리, 보다 바람직하게는, (1) 벤젠 고리, (2) 피리딘 고리, (3) 피라진 고리, (4) 피리미딘 고리, (5) 피리다진 고리 등, 더욱 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리미딘 고리, 특히 벤젠 고리일 수 있다.
고리 Q는 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있고, 그러한 치환체는 바람직하게는 (i) 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소 등), (ii) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-4알킬 기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 등), (iii) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 등), (iv) 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 디메틸아미노 기 등), (v) C1-3아실옥시 기 (예를 들면, 아세톡시 기) 또는 (vi) 히드록실 기, 특히 (상기에 기술된 의미를 갖는) 할로겐, (상기에 기술된 의미를 갖는) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-4알킬 기, (상기에 기술된 의미를 갖는) 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-4알콕시 기이다.
상기의 화학식 III에서, Rb로 표시된 임의 치환된 탄화수소 기는 상기에 기술된 의미를 갖는다.
R9으로 표시된 탄화수소 기는 상기에 기술된 의미를 갖는다.
상기 화학식 IV에서, W는 -CH2-, -CO- 또는 -CS- 이고, 바람직하게는 -CH2-, -CO- 이다.
상기 화학식 IV에서, V는또는이거나, 또는 W 및 V가 함께를 형성하고,
바람직하게는 V는또는이다.
상기 화학식 IV에서, Y"은 -CH2-, -0-, -S-, -CO-, -CS- 또는 -NR9- (식 중,R9은 상기에 기술된 의미를 갖는다)이고, 바람직하게는, -CH2-, -0-, -CO-, -NR9a- (식 중, R9a는 C1-6알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등)이고, -CH2-, -0- 가 특히 바람직하다.
상기 화학식 IV에서, U'은 -NH-, -CH2-, -CH2NH-, 바람직하게는 -NH-, -CH2- 이다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 또다른 바람직한 예는, 예를 들면, 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그 염일 수 있고:
[화학식 V]
[식 중, R10및 R11각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 선형 탄화수소 기, 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 기 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 I는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이고, 고리 J는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의치환된 피리딘 고리이다 (바람직하게는, R10이 수소 원자이면, R11은 치환된 선형 탄화수소 기임)], R10및 R11각각은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 기 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있다.
상기 화학식 V에서 R10및 R11으로 표시되는 "임의 치환된 선형 탄화수소 기" 및 "임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기"에서 "선형 탄화수소 기"는, 예를 들면, 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기일 수 있다.
알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이다.
알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 등이다.
알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐 등, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐 등이다.
상기 기술된 선형 탄화수소 기는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이다.
R10및 R11로 표시된 "임의 치환된 선형 탄화수소 기" 및 "임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기"의 치환체는 상기 기술된 "임의 치환된 선형 탄화수소 기"에서의 치환체일 수 있다.
R10및 R11각각은, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 임의 치환된 C1-7알킬 기 (바람직하게는 C1-4알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필, 특히 메틸), 임의 치환된 C2-6알케닐 기 (예를 들면, 에테닐) 또는 임의 치환된 C1-7알킬 기로 치환될 수 있는 히드록실 기 (바람직하게는, 히드록실 기, C1-4알콕시 기, 예컨대 메톡시)일 수 있고, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬이 바람직하다. "임의 치환된 C1-7알킬 기"에서 "C1-7알킬 기"는 치환체로서 옥소 기를 가지며, 및 상기 옥소 기가 α-위치에 존재할 때, C1-7알카노일 기, 예컨대 포르밀 및 아세틸이 형성될 수 있다.
상기 기술된 C1-7알킬 기의 바람직한 치환체는 예를 들면 하기일 수 있다:
(i) 히드록실 기,
(ii) 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노 기 (예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노),
(iii) C1-4알킬 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 탄소 원자에 더하여 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등)로 치환된 아미노 기 (예를 들면, 메틸(2-피리딜)아미노),
(iv) C1-4알킬 및 C1-4알킬-카르보닐로 치환된 아미노 기 (예를 들면, 메틸(메틸카르보닐)아미노),
(v) C1-4알킬 및 C6-12아릴-카르보닐로 치환된 아미노 기 (예를 들면, 메틸(벤조일)아미노),
(vi) 모노- 또는 디-C1-4알콕시-C1-4알킬-아미노 기 (예를 들면, 부톡시프로필아미노),
(vii) C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 할로겐 원자, 히드록시 기 및 임의 할로겐화된 C1-4알킬 (예를 들면, 페닐, 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐), C1-4알킬설포닐 (예를 들면, 메틸설포닐), ?로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 C6-12아릴 , 할로겐 원자, 히드록시 기 및 임의 할로겐화된 C1-4알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 C7-15아르알킬 (예를 들면, 벤질), , C1-4알콕시-C1-4알킬 (예를 들면, 프로폭시에틸 등), 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대질소, 산소 및 황 원자를 탄소 원자에 더하여 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등), 히드록실 기 등으로 임의 치환된, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 산소 및 황 원자를 질소 원자에 더하여 함유할 수 있는 5-원 내지 9-원 환식 아미노 기 (예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일),
(viii) C1-6알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들면, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시 등),
(ix) 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 원자를 탄소 원자에 더하여 함유하는 5-원 내지 9-원 복소환식 기 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 등)-티오 기 (예를 들면, 2-피리딜티오) 등.
상기 C2-6알케닐 기의 바람직한 치환체는, 예를 들면, C1-4알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐) 등일 수 있다.
상기 화학식 V에서 R10및 R11이 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 때 환식 탄화수소는, 예를 들면, 포화 또는 불포화 환식 지방족 탄화수소 (예를 들면, 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알카디엔 등) 및 아릴일 수 있다. 그러한 시클로알칸은, 예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등, 바람직하게는 C3-7시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등일 수 있다. 상기 시클로알켄은, 예를 들면, C5-6시클로알켄, 예컨대 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로부텐, 시클로펜텐 등일 수 있다. 상기 시클로알카디엔은, 예를 들면, C5-6시클로알카디엔, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔, 2,4-시클로헥사디엔, 2,5-시클로헥사디엔 등일 수 있다.
상기 기술된 아릴은, 예를 들면, 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 단일환 또는 융합된 다환식(polycyclic) 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리, 페난트렌 고리, 아세나프탈렌 고리 등일 수 있고, C6-10아릴, 예컨대 벤젠 고리 및 나프탈렌 고리가 특히 바람직하다.
R10및 R11이 인접한 탄소 원자와 함께 형성하게 될 수 있는 환식 탄화수소의 바람직한 예는 C1-7환식 탄화수소, 또한 포화 또는 불포화 환식 지방족 탄화수소 (예를 들면, 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알카디엔 등), 특히, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등이고, C3-7시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산이 특히 바람직하다.
상기 환식 탄화수소가 가질 수 있는 치환체는 상기 기술된 "임의 치환된 탄화수소 기"에서의 치환체와 유사한 의미를 갖는다. 상기 기술된 불포화 환식 지방족 탄화수소의 치환체는 바람직하게는 옥소 기 또는 히드록실 기이다.
상기 화학식 V에서 고리 I로 표시된 임의 치환된 벤젠 고리 및 임의 치환된 피리딘 고리 및 고리 J로 표시된 임의 치환된 벤젠 고리 및 임의 치환된 피리딘 고리의 치환체는 상기 기술된 고리 A로 표시된 "임의 치환된 탄화수소 기"에서의 치환체와 유사한 의미를 갖는다.
고리 I는 바람직하게는 알킬 기, 할로겐화된 알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, C1-6알킬 기, 할로겐화된 C1-4알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
고리 J는 바람직하게는 할로겐화된 알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 할로겐화된 C1-4알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 바람직한 예는 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
[화학식 VI]
[식 중, R12및 R13각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 기를 형성하게 될 수 있고,
는 임의 치환된 페닐 기 (바람직하게는, 2-클로로페닐 고리 및 2-플루오로페닐 고리 제외)이고, 고리 L은 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리 (바람직하게는,
가 페닐 기이면, R13은 메틸 기가 아니고,
가 2-메틸페닐 기이면, R13은 염소 원자가 아님)이다].
상기 화학식 VI에서, R12및 R13으로 표시된 "임의 치환된 선형 탄화수소 기"는 상기 기술된 R10및 R11으로 표시된 "임의 치환된 선형 탄화수소 기"와 유사하다.
R12및 R13이 인접한 탄소 원자와 함께 형성하게 될 수 있는 임의 치환된 환식 탄화수소는 상기 기술된 R10및 R11이 인접한 탄소 원자와 함께 형성하게 될 수 있는 "임의 치환된 환식 탄화수소"와 유사한 의미를 갖는다.
R12및 R13이 인접한 탄소 원자와 함께 형성하게 될 수 있는 환식 탄화수소에서 환식 탄화수소의 바람직한 예는 C5-7환식 탄화수소, 또한 포화 또는 불포화 환식 지방족 탄화수소 (예를 들면, 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알카디엔 등), 특히, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등이고, C3-7시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산이 특히 바람직하다.
R12및 R13각각은 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-3알킬 기이다.
상기 화학식 VI에서, 하기 화학식으로 표시된 임의 치환된 페닐 기의 "치환체"는:
상기 고리 I로 표시된 임의 치환된 벤젠 고리의 "치환체"와 유사한 의미를 갖는다.
의 바람직한 예는, 예를 들면, C1-3알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기일 수 있다.
상기 화학식 VI에서, 고리 L로 표시된 "임의 치환된 벤젠 고리 및 임의 치환된 피리딘 고리"는 상기 고리 J로 표시된 "임의 치환된 벤젠 고리 및 임의 치환된 피리딘 고리"와 유사한 의미를 갖는다.
고리 L의 바람직한 예는, 예를 들면, 치환된 벤젠 고리일 수 있다. 그러한 치환체는 상기 기술된 고리 L이 가질수 있는 치환체와 유사한 의미를 갖는다.
자유 형태로 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 및 그 약리학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물은 카르복실 기와 같은 산성 기를 가지며, 그러한 염은 무기 염기 (예를 들면, 알칼라인 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 전이 금속, 예컨대 아연, 철 및 구리) 또는 유기 염기 (예를 들면, 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴)와의 염일 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 아미노 기와 같은 염기성 기를 가질 때, 이는 무기 산 또는 유기 산 (예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또한 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과 염을 형성할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염은 또한 전구약제로서 사용될 수 있다. 상기 전구약제는 생체 내에서 생리학적인 조건 하에서 효소또는 위산과의 반응의 결과로 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염으로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원 또는 가수분해를 통해 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염을 형성하는 화합물 및 위산에 의해 가수분해되어 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염을 형성하는 화합물이다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염의 전구약제는, 예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 아미노 기를 갖는 경우 상기 화합물 또는 그 염에서 아미노 기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화하여 수득하는 화합물 (예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염에서 아미노 기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 t-부틸화하여 수득하는 화합물); 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 히드록시 기를 갖는 경우, 상기 화합물 또는 그 염에서 히드록실 기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화하여 수득하는 화합물 (예를 들면, 히드록실 기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득하는 화합물); 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 카르복실 기를 갖는 경우, 상기 화합물 또는 그 염에서 카르복실 기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득하는 화합물 (예를 들면, 카르복실 기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 및 메틸아미드화하여 수득하는 화합물) 등일 수 있다. 이러한 전구약제는 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염으로부터 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염의 전구약제는 또한 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN (1990)]에 기술된 것과 같은 생리학적인 조건 하에서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염으로 전환되는 것일 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염은 그 수화물 또는 무수물로서 존재할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그 염은 동위원소 (예를 들면,3H,14C,35S,125I 등)로 표지할 수 있다.
화학식 II 내지 VI로 표시되는 것 외에 화학식 I로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 EPA585913, EPA602598, JP-A-6-263736, JP-A-6-340647, JP-A-8-295667 및 W099-33825에 개시된 것들이다. 이러한 화학식 I의 화합물 중, 하기 화합물:
2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 또는 그 염이 바람직하게 사용된다.
화학식 I의 화합물 또는 그 염은 임의의 공지된 화합물 및 신규한 화합물을 포함한다. 그러한 공지된 화합물 II, III 및 IV 및 그 염이, 예를 들면 EPA585913, EPA602598 및 JP-A-6-263736 등에 개시되어 있고, 화합물의 제조도 개시되어 있다. 상기 신규한 화합물 V 및 VI 및 그 염은, 예를 들면 하기 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 화합물 I 또는 그 염은 상기 기술한 화합물 II, III 및 IV를 제조하는 공지된 방법, 또는 하기에 기술되는 화합물 V 및 VI를 제조하는 방법, 또는 임의의 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 V 또는 그 염은, 하기에 나타낸 것과 같이, 대응하는 그 카르복실 기에 반응성이 있는 쿠마린아세트산 유도체 VII, 또는 그 염 또는 그 유도체를 화학식 VIII의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 VIII]
[식 중, 각각의 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
그러한 카르복실산의 반응성 유도체는, 예를 들면, 산 할라이드 (예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 등), 산 무수물, 혼합된 산 무수물 (예를 들면, 메틸 카르보네이트와의 무수물, 에틸 카르보네이트와의 무수물, 이소부틸 카르보네이트와의 무수물 등), 활성화된 에스테르 (예를 들면, 히드록시숙신이미드와의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와의 에스테르, p-니트로페놀과의 에스테르, 8-옥시퀴놀린 등과의 에스테르)일 수 있고, 산 할라이드가 특히 바람직하다.
화합물 V 또는 그 염은 또한 쿠마린아세트산 유도체 VII 또는 그 염을 화학식 VIII의 화합물 또는 그 염과 커플링제의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 커플링제는, 예를 들면, 카르보디이미드 (예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-[4-(디에틸아미노)시클로헥실]카르보디이미드), 카르보닐디이미다졸, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3'-설포네이트, N-에틸-2'-히드록시벤즈이속사졸리움 트리플루오로보레이트, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 2-이소부틸옥시-1-이소부틸옥시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, (벤조트리아졸릴-N-히드록시트리스디에틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스파이드 염, 디페닐포스포릴 아자이드 등일 수 있다. 일부 경우에, 카르보디이미드는 첨가제와 배합될 때 반응에 유리하게 영향을 미칠 수 있다. 그러한 첨가제는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이미드, 에틸 2-히드록시이미노-2-시아노아세테이트, 2-히드록시이미노-2-시아노아세트아미드 등이다.
화합물 [VII] 는 상기 기재된 화합물 [I] 의 염과 유사하다.
상기 반응은 통상 따로 거동하지 않는 용매 (예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸옥시에탄, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 탄화수소, 방향족 아민, 아미드 등)에서 수행된다. 상기 반응은 염기의 존재 또는 비존재 하에서 수행될 수 있다. 반응온도는 통상 약 -10 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응시간은 통상 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 24 시간이다. 화합물 [VIII] 또는 그의 염의 양은 화합물 [VII] 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체 1 몰에 대하여, 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 상기 염기는 예컨대, 트리에틸아민과 같은 알킬아민, N-메틸모르폴린 및 피리딘과 같은 환식아민, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 방향족 아민, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트, 나트륨 히드로겐 카보네이트 및 칼륨 히드로겐 카보네이트와 같은 알칼리 금속 히드로겐 카보네이트 등일 수 있으며, 그 양은 화합물 [VIII] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 물과 혼합되지 않는 용매를 사용할 경우, 적절한 양의 물을 반응계에 첨가하여 2상계(biphasic system) 반응을 수행할 수 있다. 커플링제를 사용할 경우에는 무수조건 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 상기 커플링제의 양은 화합물 [VII] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 첨가제를 사용할 경우, 그 양은 커플링제 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰당량이다.
상기 기재된 반응에 사용된 출발원료인 화합물 [VII] 또는 그의 염은 예컨대, EPA 585913 또는 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
상기 기재된 반응에 사용된 출발원료인 화합물 [VII] 또는 그의 염은 하기의방법에 의해 수득될 수 있다.
[식 중, Rc는 일킬기 (메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등) 이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.].
제 1 반응단계는 화합물 [VII'] 또는 그의 염을 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체와 축합함으로써 완성된다.
숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체는 예컨대, 숙신산 모노알킬에스테르(예컨대, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르) 의 산할라이드 (예컨대, 산클로리드) 이며, 바람직하게는 에틸숙시니실클로리드가 사용된다. 사용되는 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체의 양은 통상 화합물 [VII'] 또는 그의 염을 기준으로 등량 내지 약 10 배 몰량, 바람직하게는 등량 내지 약 3 배 몰량이다. 통상,상기 반응은 유리하게는 염기 존재 하에 수행되며, 상기 염기는 유기 또는 무기 염기이다. 유기 염기는 예컨대, 3차 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 등) 일 수 있다. 무기 염기는 예컨대, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드; 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카보네이트; 나트륨 히드로겐 카보네이트, 칼륨 히드로겐 카보네이트와 같은 알칼리 금속 히드로겐 카보네이트; 나트륨 히드리드 및 칼륨 히드리드와 같은 알칼리금속 히드리드일 수 있다. 염기의 양은 화합물 [VII'] 또는 그의 염을 기준으로 등량 내지 약 10 배 몰량, 바람직하게는 등량 내지 약 3 배 몰량이다.
상기 반응은 유리하게는 용매 내에서 수행된다. 상기 용매는 반응에 지장을 주지 않는 용매로써, 탄산수소(예컨대, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르(예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포릴 트리아미드 등), 우레아(예컨대, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등)을 들 수 있다. 이러한 용매는 모두 단독 또는 서로 다른 용매와 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 통상 화합물 [VII'] 또는 그의 염 1g 에 대하여 약 1 내지 100 ml, 바람직하게는 약 10 내지 50 ml 이다. 반응온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점 온도, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 반응에 사용되는 염기 및 반응 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 다양할 수 있는데, 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 20 분 내지 12 시간이다.
제 2 반응단계는 화합물 [VII"]를 염기로 처리함으로써 완성된다. 상기 염기로는 예컨대, 제 1 반응단계에 예시된 것일 수 있으며, 사용되는 염기의 양은 통상 화합물 [VII"]를 또는 그의 염을 기준으로 약 0.1 배 몰량 내지 10 배 몰량, 바람직하게는 약 0.1 배 몰량 내지 1 배 몰량이다.
상기 반응은 유리하게는 용매 내에서 수행된다. 상기 용매는 반응에 지장을 주지 않는 용매로써, 탄산수소(예컨대, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르(예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포릴 트리아미드 등), 우레아(예컨대, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등)을 들 수 있다. 이러한 용매는 모두 단독 또는 서로 다른 용매와 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 통상 화합물 [VII'] 또는 그의 염 1g 에 대하여 약 1 내지 100 ml, 바람직하게는 약 10 내지 50 ml 이다. 반응 온도는 통상 20 ℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점 온도, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은 반응에 사용되는 염기 및 반응 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 다양할 수 있는데, 약 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 12 시간이다.
상기 반응은 가끔 유리하게는 예컨대 디엔-슈타르크(Dien-Stark) 불변끓음(azeotropic) 탈수장치를 사용하여 반응하는 동안 생성된 물을 제거함으로써 완성된다.
또한 제 1 반응단계 및 제 2 반응단계는 연속적으로 수행될 수 있다. 예컨대, 숙신산 모노에스테르의 반응성 유도체로서 숙신산 모노알킬 에스테르(예컨대, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필 에스테르) 의 산 할라이드(예컨대, 산 클로리드 등), 및 염기로서 과량의 3 차 아민(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센 등) 을 사용함으로써, 화합물 [VII"'] 또는 그의 염은 화합물 [VII"] 또는 그의 염으로부터 한번에 제조될 수 있다. 이 경우에 사용되는 산 할라이드의 양은 통상 화합물 [VII"] 또는 그의 염을 기준으로 약 1.5 배 몰량 내지 10 배 몰량, 바람직하게는 약 1.5 배 몰량 내지 3 배 몰량이다. 사용되는 염기의 양은 통상 화합물 [VII"] 또는 그의 염을 기준으로 약 2 배 몰량 내지 10 배 몰량, 바람직하게는 약 12 배 몰량 내지 5 배 몰량이다.
상기 반응은 유리하게는 용매 내에서 수행된다. 상기 용매는 반응에 지장을 주지 않는 용매로써, 사용되는 용매의 종류 및 양은 제 1 반응단계의 것과 유사하다. 반응온도는 통상 20 ℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점 온도, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응에 사용되는 산 할라이드 및 염기의 종류, 반응 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 다양할 수 있는데, 약 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다.
제 3 반응단계는 화합물 [VII"']를 산 또는 염기로 처리함으로써 완성된다. 상기 산은 예컨대, 유기산(예컨대, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 무기산(예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 일 수 있으며, 모두 단독 또는 서로 다른 용매와 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 염기는 예컨대, 알칼리 금속 히드록시드(예컨대, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등), 알칼리 금속 카보네이트(예컨대, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 등), 알칼리 금속 히드로겐 카보네이트(예컨대, 나트륨 히드로겐 카보네이트, 칼륨 히드로겐 카보네이트 등) 일 수 있다. 산 또는 염기의 양은 화합물 [VII'"]을 기준으로 약 1 내지 100 배 몰량, 바람직하게는 약 1 내지 10 배 몰량이다.
상기 반응은 유리하게는 용매 내에서 수행된다. 상기 용매는 반응에 지장을 주지 않는 용매로써, 탄산수소(예컨대, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등), 저급알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포릴 트리아미드 등), 우레아(예컨대, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘 등)를 들 수 있다. 산을 사용하는 반응에서는 상기에 기재된 산이 용매로써 사용될 수 있다. 이러한 용매는 모두 단독 또는 서로 다른 용매와 적절한 비율로 혼합하거나, 물과 혼합하여 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 통상 화합물 [VII"'] 또는 그의 염 1g 에 대하여 약 1 내지 100 ml, 바람직하게는 약 10 내지 50 ml 이다. 반응온도는 통상 -20 ℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점 온도,바람직하게는 약 15 ℃ 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 반응에 사용되는 산 및 반응 용매의 종류, 및 반응 온도에 따라 다양할 수 있는데, 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 20 분 내지 12 시간이다.
더욱이, 옥소 기를 갖는 시클로알칸과 축합된 쿠마린아미드는 합성의 적당한 단계에서 시클로알칸과 축합된 쿠마린아미드를 산화반응시킴으로써 합성될 수 있다. 이러한 산화반응은 공지된 방법 (예컨대, A.B. Smith, III, et. al., The Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, p3239-3241, 1985) 에 따라 산화제(예컨대, 과망간산염, 크롬산염 등)을 사용하여 완성될 수 있다.
상기 기재된 반응에서 사용되는 화합물 [VII'], [VII"] 및 [VII"'] 의 염은 상기 기재된 화합물 [I] 의 염과 유사하다.
화합물 [VI] 또는 그의 염은 예컨대, 하기의 방법 [1] 또는 [2] 에 의해 제조될 수 있다.
방법 [1]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
화학식 [IX] 로 표시되는 카르복실산 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체와, 화학식 [X] 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과의 반응은 아미드 결합- 또는 우레아 결합-형성 반응이며, 이 반응은 다양한 공지된 방법에 의해 완성될 수 있다. 예컨대, 화합물 [IX] 또는 그의 염(예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등) 과, 화합물 [X] 또는 그의 염(예컨대, 염산, 황산 등과 같은 무기산과 그의 염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 포름산, 말레산 등과 같은 유기산과 그의 염) 과의 반응시, 통상 적절한 축합제를 사용하거나, 화합물 [IX] 또는 그의 염이 일단 반응성 유도체로 유도된 후, 이어서 화합물 [X] 또는 그의 염과 반응하는 것이 바람직하다. 상기 축합제는 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아자이드 등일 수 있다. 이러한 축합제를 사용하는 경우, 상기 반응은 유리하게는 반응에 지장을 주지 않는 용매(예컨대, 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 술폭시드, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸에탄, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등) 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재 하에서 촉진될 수 있으며, 상기 반응은 약 -10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응시간은 통상 약 1 내지 96 시간, 바람직하게는 약 1 내지 72 시간이다. 사용되는 화합물 [IX] 또는 그의 염 또는 축합제의 양은 화합물 [X] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 사용되는 염기는 예컨대, 트리에틸아민과 같은 알킬아민, N-메틸모르폴린 및 피리딘과 같은 환식 아민일 수 있으며, 그 양은 화합물 [IX] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다.
화합물 [IX]의 반응성 유도체는 예컨대, 산 할라이드(예컨대, 클로리드, 브로미드 등), 산무수물, 혼합된 산무수물(예컨대, 메틸 카보네아트의 무수물, 에틸 카보네이트의 무수물, 이소부틸카보네이트의 무수물 등), 활성화된 에스테르(예컨대, 히드록시숙신이미드의 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복실이미드의 에스테르, p-니트로페놀의 에스테르, 8-옥시퀴놀린의 에스테르 등) 일 수 있다. 화합물 [IX] 또는 그의 염과 화합물 [X]의 반응성 유도체와의 반응은 통상 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 탄화수소, 아미드, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸에탄, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등) 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재 하에서 촉진될 수 있다. 상기 반응은 약 -10 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응시간은 통상 약 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 약 1 내지 24 시간이다. 사용되는 화합물 [X] 또는 그의 염의 양은 화합물 [IX] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 사용되는 염기는 예컨대, 트리에틸아민과 같은 알킬아민, N-메틸모르폴린 및 피리딘과 같은 환식 아민, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 방향족 아민, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트, 나트륨 히드로겐 카보네이트 및 칼륨 히드로겐 카보네이트와 같은 알칼리 금속 히드로겐 카보네이트 등일 수 있으며, 그 양은 화합물 [IX] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 상기 반응에서 물과 혼합되지 않는 용매를 사용할 경우, 적절한 양의 물을 반응계에 첨가하여 2상계(biphasic system) 반응을 수행할 수 있다.
방법 [2]
[식 중, 각 기호는 상기에 정의된 바와 같다].
상기 방법은 아민 유도체인 화합물 [XI] 또는 그의 염(예컨대, 염산, 황산 등과 같은 무기산과 그의 염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 포름산, 말레산 등과 같은 유기산과 그의 염) 과, 이소시아네이트 유도체인 화합물 [XII] 과의 반응에 의해 우레아 유도체를 형성하기 위한 방법이다. 상기 방법에 있어서, 이소시아네이트 형태 [XII]과 화합물 [XI] 또는 그의 염과의 반응에 의해 우레아 유도체가 생성된다. 상기 반응은 아무런 용매를 사용하지 않고도 수행될 수 있으나, 용매 내에서 반응을 수행하는 것이 효과적이다. 이러한 용매로는 반응에 참여하지 않는 용매라면 어느 것이나 무방하며, 에테르(예컨대, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에스테르(예컨대, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등), 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등), 술폭시드(예컨대, 디메틸 술폭시드 등) 가 바람직하다. 화합물 [XII]를 염의 형태로 사용할 경우, 소망에 따라 염제거제를 첨가함으로써 반응을 유리하게 수행할 수 있다. 상기 염제거제는 예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 피리딘, 피콜린 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 방향족 아민일 수 있다. 상기 염제거제의 양은 화합물 [XII] 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다. 상기 반응온도는 통상 약 -10 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 0℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응시간은 통상 약 15 내지 40 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 20 시간이다. 사용되는 화합물 [XII] 또는 그의 염의 양은 화합물 [XI] 또는 그의 염 1 몰에 대하여 약 1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰당량이다.
상기 기재된 반응에 사용된 출발원료인 화합물 [IX], [XI] 또는 이들의 염은 예컨대, EPA 602598 에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
화합물 [V], [VI] 또는 이들의 염의 각 제조방법 및 출발 화합물의 합성방법에 있어서, 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 출발 화합물은 사용된 보호기가 통상 펩티드 화학에서 상기 치환기로 유도되어지는 화합물로서 존재할 수 있으며, 목적 화합물은 필요하다면 반응 후에 탈보호하여 수득할 수 있다.
아미노기의 보호기는 예컨대, 포르밀 또는 각각의 임의치환된 C1-6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알킬-옥시카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10아랄킬-카르보닐(예컨대, 벤질카르보닐), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌 등)일 수 있다. 그의 치환기는 예컨대, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬-카르보닐(예컨대, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 등), 니트로 등일 수 있으며, 치환기의 개수는 1 내지 3 개일 수 있다. 카르복시에 대한 보호기는 예컨대, 각각의 임의치환된 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등) 페닐, 트리틸, 실릴 등일 수 있다. 상기 치환기는 예컨대, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 등), 니트로기 등일 수 있으며, 치환기의 개수는 1 내지 3 개일 수 있다.
히드록시의 보호기는 예컨대, 각각의 임의치환된 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-10아랄킬(예컨대, 벤질 등), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐(예컨대, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐(예컨대, 벤질카르보닐), 피라닐, 푸라닐, 실릴 등일 수 있다. 그의 치환기는 예컨대, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬,요오드), C1-6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필), 페닐, C7-10아랄킬(예컨대, 벤질 등), 니트로 등일 수 있으며, 치환기의 개수는 1 내지 4 개일 수 있다.
탈보호 방법은 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법, 예컨대, 산, 염기, 환원, UV, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디치오카르바메이트, 테트라부틸암모늄플루오리드, 팔라듐 아세테이트 등으로 처리하는 방법일 수 있다.
상기 기재된 방법에 의해 수득된 화합물 [V], [VI] 또는 이들의 염은 재결정, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 분리 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이렇게 수득된 본 발명의 화합물 [V] 또는 [VI] 은 유리된 형태이며, 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법(예컨대, 중화반응) 에 의해 염으로 전환될 수 있으며, 한편, 염의 형태로 수득된 화합물 [V] 또는 [VI] 는 그 자체로 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 유리된 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], [II], [III], [IV], [V], [VI] 및 이들의 염 및 전구약제 (이하, 본 발명의 화합물이라 약칭한다) 는 저독성이며, 또한 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 갖는 한 안전하기 때문에, 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등) 의 급성 심근경색증, 불안정 협심증 등과 같은 급성 관상동맥 증후군, 말초동맥 폐색증, 경피경혈관관상성형술(PTCA) 후의 재협착, 심근경색증 및 협심증과 같은 허혈심장병, 동맥경화증, 간헐파행, 중풍(뇌경색증, 뇌색전증, 뇌출혈 등), 소와경색증, 뇌혈관 치매에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있으며, 플라크 퇴축제로서 유용하다.
각각의 신규 화합물 [V], [VI] 및 이들의 염은 공지 화합물 [I], [II], [III], [IV] 및 이들의 염과 유사하게 ACTA 저해효과 (바람직하게는 소식구(microphage) 저해효과, 서브타입 1 ACAT 저해효과) 를 가지고, 화합물 [I], [II], [III], [IV] 및 이들의 염과 유사하게 저독성이며, 각각의 신규 화합물 [V], [VI] 및 이들의 염 및 전구약제는 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등) 의 과다콜레스테롤, 죽상동맥경화 및 이들에 기인하는 질병(심근경색증과 같은 허혈심장병, 뇌경색증, 중풍과 같은 뇌혈관 손상) 에 대한 안정한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 갖는 화합물 또는 그의 염(바람직하게는 본 발명의 화합물)을 함유하는 죽상동맥경화소 진전 억제제가 제공되며, 이러한 진전 억제제는 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합하여 사용된다.
상기에 열거된 각각의 질병의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 치료제로 사용될 수 있으며, 또는 기타 저지질혈증 치료제 또는 저콜레스테롤혈증 치료제, 심근 보호제, 관상동맥질환 치료제, 당뇨병 치료제, 갑상선 기능저하 치료제, 신증후군 치료제, 골다공증 치료제 또는 만성 신부전 치료제와 같은 기타 약학 성분과 조합될 수 있으며, 상기 화합물 각각은 경구 제제, 또는 필요에 따라 직장 제제와 같은 좌약으로 투여하는 것이 바람직하다. 조합되는 화합물로는 예컨대, 피브레이트(예컨대, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 젬피브로실 등], 니코틴산, 이들의 유도체 및 유사물질[예컨대, 아시피목스(acipimox) 및 프로브콜(probcol)],담즙산-결합 수지[예컨대, 콜레스틸아민, 콜레스티폴 등], 콜레스테롤 흡수 제해 화합물[예컨대, 사이토스테롤, 네오마이신 등], 콜레스테롤 생합성 저해 화합물[예컨대, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제], 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제[예컨대, NB-508 및 유사물질 등을 들 수 있다.
또한, 조합되는 기타 화합물은 옥시드스쿠알렌-라노스테롤 시클라아제, 즉 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체와 같은 옥시드스쿠알렌-라노스테롤 시클라아제이다.
또한, 당뇨병 처리제 [액토스(actos), 로디지글리타존(lodiglitazon), 키네닥(kinedak), 펜필(penfill), 휴말린(humalin), 에우글루콘(euglucon), 글리미크론(glimicron), 다오닐(daonil), 노볼린(novolin), 모노타드(monotard), 인슐린(insulins), 글루코바이(glucobay), 디멜린(dimelin), 라스티논(rastinon), 바실콘(bacilcon), 데아멜린 S (deamelin S), 이스질린(Iszilins)]; 갑상선 기능저하증 치료제 [건조된 갑상선(티로이드), 레보티록신나트륨(티라딘 S), 리오티로니딘나트륨(티로닌, 티로민); 신증후군 치료제 [프레드니솔론 10 (프레도닌(Predonine)), 프레드니솔론 숙신산나트륨염 (프레도닌(Predonine)), 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨염(솔루 메드롤(Solu medrol)), 베타메타손 (린데론(rinderon))], 항응고제 [디피리다몰(페르산틴(Persantin)), 딜아제프 염산염(코멜리안(comelian)), 티클로피딘, 클로피딘, 클로피도그랄, Xa 저해제]; 만성 신부전증 치료제 [이뇨제 [예컨대, 퓨로세미드(라식스(lasix)), 부메타미드(루네트론(lunetron)), 아조세미드 (디아트(diart))], 저혈압 치료제 (예컨대, ACE 저해제, (에날라프릴 말레이트(레니바스(renivase))) 및 Ca 길항제(만니디펜(manidipine)), α-수용체 차단제, AII 길항제 (칸데사르탄(candesartan))]와 조합되는 경우에는 경구 투여가 바람직하다.
지질 풍부 플라크 퇴축 효과의 관점에서, 본 발명의 화합물은 혈전 형성을 예방 또는 치료하기에 적합하다. 이를 위하여는, 단독 또는 하기에 열거하는 공지의 치료제와 조합하여 사용하며, 경구 경로를 통해 투여하는 것이 바람직하다.
혈전 형성 예방제: 항응고제[예컨대, 헤파린나트륨, 헤파린칼륨, 와파린칼륨 (와파린(warfarin)), Xa 저해제], 혈전용해제 [예컨대, tPA, 우로키나아제], 항혈소판 제제 [예컨대, 아스피린, 술핀피라존 (안투론(anturan)), 디피리다몰 (페르산틴(persantin)), 티클로피딘 (파날딘(panaldine)), 실로스타졸 (프레탈(pletal)), GPIIb/IIIa 길항제 (레오프로(ReoPro))];
관상혈관확장제: 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 니코란딜 (nicorandil), 아질산 제제;
심근 보호제: 심장 ATP-K 경구제제, 엔도세린 길항제, 우로텐신 길항제 등. 본 발명의 화합물은 경구적으로, 또는 주사, 주입, 흡입, 직장투여 또는 국소투여에 의한 비경구, 또는 국소투여로 공급될 수 있으며, 그 자체로 또는 약학 제제(예컨대, 파우더, 과립, 정제, 환약, 캡슐, 주사제, 시럽, 에멀젼, 에릭서(erixir), 현탁액, 용액 등) 의 형태로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 1 종 이상은 단독, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체(증강제(adjuvant),보형제(excipient), 보조제(auxilinary) 및/또는 희석제 등) 과 함께 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 제제는 통상 활성 성분을, 부형제(vehicle), 희석제 및 담체와 같은 첨가물과 함께 혼합/반죽함으로써 제조될 수 있다. 본 명세세에서, 비경구적 투여란 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 점적법을 포함하는 것을 의미한다. 주사용 무균 수성 현탁액 또는 유성 현탁액과 같은 주사용 제제는 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 무균 주사용 제제는 또한 예컨대 수용액 등의 비독성의 비경구 투여할 수 있는 희석제 또는 용매 중 무균 주사할 수 있는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 또는 용매는 예컨대, 물, 링거액, 등장 식염수 등일 수 있다. 무균의 비휘발성 오일 또한 통상 용매 또는 현탁화 매개물로서 사용될 수 있다. 이를 위하여는, 비휘발성 오일 또는 지방산을 사용할 수 있으며, 천연, 합성 또는 반합성 지방성유 또는 지방산, 뿐만 아니라 천연, 합성 또는 반합성 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드류를 포함한다.
직장투여용 좌약은 활성 성분과 적절한 비자극성 보형제를 혼합함으로써 제조될 수 있는데, 상기 보형제는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 실온에서 고체이나 장관(腸管)의 온도에서는 액체로 되어 직장에서 융해되어, 활성 성분을 방출한다.
적절한 염기(예컨대, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산 및글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체 및 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 는 조합되어 서방성 제제를 형성할 있다.
경구투여용의 고체 투여 제형은 예컨대, 상기한 바와 같은 파우더, 과립, 정제, 환제, 캡슐 등일 수 있다. 이러한 투여 제형은 활성 화합물과, 하나 이상의 첨가제, 예컨대 슈크로즈, 유당(락토즈), 셀룰로즈당, 만니톨(D-만니톨), 말티톨, 덱스트란, 스타치(예컨대, 콘스타치), 저결정 셀룰로오스, 한천, 알기에니트, 키톤, 키토산, 펙틴, 트란칸트검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드를 혼합 및/또는 반죽함으로써 제조될 수 있다. 이러한 투여 제형은 통상 추가로 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 소르브산과 같은 보존제, 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스테인과 같은 항산화제, 붕괴제(예컨대, 크로스카르멜로스나트륨), 결합제(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스), 증점제, 완충화제, 감미부여제, 플레이버 부여제, 퍼퓸 등의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 엔트릭-코팅될 수 있다. 경구투여용 액제는 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 시럽, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 용액 등일 수 있으며, 약제학적으로 통상적인 물과 같은 불활성 희석제, 필요에 따라 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 경구투여용 액제는 통상적인 방법에 따라, 활성성분, 불활성 희석제 및 필요에 따라 기타 첨가제를 혼합하여 제조될 수 있다. 경구제제는 통상 약 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 90 중량%, 통상 약 0.5 내지 50 중량% 으로 본 발명의 활성화합물을 함유하나, 그 양은 투여 제형에 따라 다양할 수 있다.
특정의 환자의 투여량은 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 투여방법, 배설속도, 약물의 조합, 그 시점에서의 치료된 질환의 정도, 및 기타 요인을 고려하여 정해진다.
본 발명의 화합물에 함유된 지질 풍부 플라크 퇴축제는 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있으므로, 1일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여경로 등에 따라 다르며, 예컨대, 고지혈증의 예방 및 치료제로서 사용할 경우, 성인 (60 kg) 의 투여량은, 경구제제의 경우에는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg, 비경구의 경우에는 활성성분 [I] 로서 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 통상 1 내지 20 mg 이며, 이 범위에서는 독성을 나타내지 않는다.
본 발명은 또한 하기를 제공한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용제(concomitant) 를 함유하는 약제학적 조성물 (이하, 병용제제로 약기한다.),
(2) 본 발명의 조성물의 유효량 및 병용제의 유효량을 조합하여 투여하는 것을 포함하는 지질 풍부 플라크를 퇴축하는 방법, 및
(3) 포유동물에 대하여, 본 발명의 조성물의 유효량 및 병용제의 유효량을 조합하여 투여함으로써, 급성 심근경색, 불안정 협심증과 같은 급성 관상동맥질환, 말초동맥 폐색증, 경피경혈관관상성형술(PTCA) 후의 재협착, 과다콜레스테롤, 죽상동맥경화, 심근경색과 같은 허혈심장질환, 뇌경색, 뇌졸중과 같은 뇌혈관장해를 예방 또는 치료하는 방법.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 병용제로서는 예컨대, 상기한 본 발명의 화합물 이외의 약제학적 성분 및 그 외의 고지혈증치료제, 이뇨제, 고혈압치료제, 심부전치료제, 부정맥치료제, 항응혈제, 항혈소판제, 당뇨병치료제, HDL 증가제, 불안정 플라크 안정화제, 혈관확장제, 혈관수축제, 승압제, 항균제, 한진균제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드제, 면역조절제, 항원충제, 항궤양제, 진핵거담제, 진정제, 마취제, 항불안제, 한정신병제, 근이완제, 항간질제, 항우울증제, 마약길항제, 항종양제, 항알레르기제, 비타민제, 비타민 유도체, 골-칼슘대사제, 골다공증치료제, 관절염 치료제, 항류마치제, 항천식제, 빈뇨/요실금 치료제, 신부전/신장증 치료제, 아토피성피부염 치료제, 알레르기성 비염치료제, 엔도톡신 길항제 또는 항체, 신호전달조해제, 염증성 매개작용 퇴축제, 염증성 매개작용 억제 항체, 항염증성 매개작용 억제제, 항염증성 매개작용 억제 항체 등을 들 수 있으며, 이 중에서도 고지혈증치료제, 이뇨제, 고혈압치료제, 심부전치료제, 부정맥치료제, 항응혈제, 항혈소판제, 당뇨병치료제, HDL 증가제, 불안정 플라크 안정화제가 바람직하다. 상기한 활성성분 이외의 병용제로서는, 구체적인 것은 하기에 기재된 바와 같다.
(1) 고지혈증치료제
HMG-CoA 환원효소 저해제(예컨대, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토바스타틴 등), 피브레이트(예컨대, 심피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 페노피브레이트 등), 음이온 교환 수지(예컨대, 콜레스티라미드 등), 니코틴산 제제(예컨대, 니코놀, 니코리톨, 토코페롤 니코티네이트 등), 다가 불포화 지방산 유도체(예컨대, 에틸 이코사펜테이트, 폴리엔 포스파티딜클로린, 멜린아미드 등), 식물성 스테롤(예컨대, γ-오리자놀, 소이스테롤 등), 엘라스타아제, 나트륨덱스트린술페이트, 스쿠알렌 합성효소 저해제, CEPT 저해제, 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)페닐]프로피오네이트 [Chem. Pharm. Bull., 38, 2792-2796 (1990)] 등.
(2) 이뇨제
티아지드계 이뇨제(벤질히드로-클로로티오아지드, 시클로펜티아지드, 에티아지드, 히드로클로로티오아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드 등), 루프 이뇨제(클로르타리돈, 클로펜아미드, 인다펜아미드, 메플루시드, 메티크란, 소톨라존, 프리파미드, 퀴네타존, 메톨라존, 푸로사미드, 메루시드 등), 칼륨보존성 이뇨제(스피로노락톤, 트리암테렌 등)
(3) 고혈압치료제
[1] 교감신경퇴축제
α2자극제 (예컨대, 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파 등), 신경절차단제(예컨대, 헥사메티오늄, 트리메타판 등), 시냅스 전차단제(알서옥실론, 디메틸아미노레세르피네이트, 레신아민, 레세르핀, 시로신고핀 등), 뉴론 차단제(예컨대, 베타니딘, 구아네티딘 등), α1차단제(예컨대, 부나조신, 도사조신, 프라조신, 테트라조신, 우라피딜 등), β 차단제(예컨대, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤,니프라딜롤, 부니트롤롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤 등).
[2] 혈관확장제
칼슘 통로 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 암로디핀, 아라니디핀 등), 프탈라진 유도체 (예를 들어, 부드르알라진, 카드르알라진, 에카라진, 히드르알라진, 토드르알라진 등) 등.
[3] ACE 퇴축제
알라세프릴, 카프토프릴, 실라자프필, 델라프릴, 엔라알프릴, 리시노프릴, 테모카프릴, 트란돌아프릴, 퀸아프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 페린도프릴 등.
[4] AII 길항제
로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔이미사르탄, 이르베사르탄, 포르아사르탄 등.
[5] 이뇨제 (예를 들어, 상기 기재의 이뇨제)
(4) 심부전 치료제
강심제 (예를 들어, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나톡시드 C, 프로스칠라리딘 등), α,β-각성제 (예를 들어, 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프로테레놀, 도파민, 도카르파민, 도부타민, 데노파민 등), 포스포디에스테라제 퇴축제 (예를 들어, 암리논, 밀리논, 올프리논 히드로클로라이드 등), 칼슘 통로 감수성 촉진제 (예를 들어, 피모벤단 등), 질산염제 (예를 들어, 니트로글리세린, 이소소르비드 니트레이트 등), ACE 퇴축제 (예를 들어, 상기 기재의 ACE 퇴축제), 이뇨제 (예를 들어, 상기 기재의 이뇨제), 카르페리티드, 우비데카레논, 베스나리논, 아미노필린 등.
(5) 부정맥 치료제
소듐 통로 차단제 (예를 들어, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 아지말린, 치벤졸린, 리도카인, 디페닐 히단토인, 멕실레틴, 프로파페논, 플렉카이니드, 필실카이니드, 페니토인 등), β-차단제 (예를 들어, 프로프라노놀올, 알프레놀올, 버페톨올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 아세부톨올, 메토프롤올, 비소프롤올, 핀돌올, 카르테올롤, 아로티놀올 등), 포테슘 통로 차단제 (예를 들어, 아미오다론 등), 칼슘 통로 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 딜티아젬 등) 등.
(6) 항응고제 및 항혈소판제
소듐 시트레이트, 활성 단백질 C, 조직 인자 통로 퇴축제, 항트롬빈 Ⅲ, 달테파린 소듐, 아르라트로반, 가벡세이트, 소듐 오자그렐, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 알프로스타딜, 펜톡시필린, 티소키나제, 스트렙토시나제 등.
(7) 당뇨법 치료제
술포닐 우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리부졸 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등), α-글루코시다제 퇴축제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스 등), 인슐린 증감제(sensitizer) (예를 들어, 피오글리타존, 트로글리타존 등), 인슐린, 글루카곤, 당뇨병 합병 치료제 (예를 들어, 에팔레스타트 등) 등.
(8) HDL 촉진제
스쿠알렌 신세타제 퇴축제, CETP 퇴축제, LPL 활성화제 등.
(9) 불안정한 플라크 안정화제
MMP 퇴축제, 키아제 퇴축제.
(10) 현관확장제
옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등.
(11) 고혈압제
도파민, 도부타민, 데노파민, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, G-스트로판틴 등.
(13) 항균제
[1] 술폰아미드
술파메티졸, 술피속사졸, 술파모노메톡신, 술파메티졸, 살라조술파피리딘, 실버 술파디아진 등.
[2] 퀴놀론
날리딕스산, 피페미드산 트리히드레이트, 에녹사신, 노르플록사신, 옥프록사신, 토수플록사신 토실레이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 로메플록사신 히드로클로라이드, 스파르플록사신, 플록사신 등.
[3] 항결핵제
이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 히드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실레이트), 피라진아미드, 에티온아미드, 프로티온아미드, 리팜피신, 스트렙토마이신 술페이트, 카나마이신 술페이트, 시클로세린 등.
[4] 항-항산성세균제 (anti acid-fast-bacteria agent)
디아페닐술폰, 리팜피신 등.
[5] 항바이러스제
지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 술페이트 에탄올 첨가제, 리토나비르 등.
[7] 항스피로헤타제
[8] 항생제
테트라시클린 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 롤리테트라시클린, 독시시클린, 암피시클린, 피페라시클린, 티카르실린, 세파로틴, 세파피린, 세파로리딘, 세파클로르, 세파렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세프록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토론 피복실, 세프타지딤, 세프피라미드, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프포독심, 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살악탐, 티에나마이신, 술파제신, 아즈트로오남 및 이들의 염, 글리세오풀빈, 란카시딘 [J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)] 등.
(14) 항진균제
[1] 폴리에틸렌 기재 항생제 (예를 들어, 암포테리신 B, 니스타틴, 트리코마이신).
[2] 그리세오풀빈, 피롤니트린 등.
[3] 시토신 메타빌리즘 길항제 (예를 들어, 플루시토신).
[4] 이미다졸 유도체 (예를 들어, 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 비포나졸, 크로코나졸).
[5] 트리아졸 유도체 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 아졸 기재 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3,-테트라플루오로프로폭시)페닐-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론).
[6] 티오카르밤산 유도체 (예를 들어, 트리나프톨).
[7] 에키노칸딘 기재 유도체 (예를 들어, 카스포팜긴, FK-463, V-에키노칸딘) 등.
(15) 비스테로이드성 항염제
아세타미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 소듐, 록소프로펜 소듐, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루브비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아르아드 히드로플로라이드, 잘토프로펜,가벡세이트 메실레이트, 카모스테이트 메실레이트, 울리나스타틴, 콜키신, 프로벤네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 소듐 금 티오말레이트, 소듐 히알루로네이트, 소듐 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴아민, 모르핀, 페티딘, 레보르판올, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 및 이들의 염.
(16) 스테로이드제
덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시노론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드,플루오로시노니드, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타존 디프로피오네이트, 에스트리올 등.
(17) 면역조절제
시클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 항림프 혈청, 건조 술폰화 면역 글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자, 인테르루킨, 인터페론 등.
(18) 항원충제
메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카르바메이딘 시트레이트, 퀴닌 히드로클로라이드, 퀴닌 술페이트 등.
(19) 항궤양제
메토클로프라미드, 히스티딘 히드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라미드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 우로가스트린, 옥세타자인, 프로글루미드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 술피리드, 세트락세이트, 게파르네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등.
(20) 기관지 경련억제성 거담제
에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 아로클라미드, 클로르페시아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 술부타몰, 테르부탈린, 옥시메테바놀, 모르핀 히드로클로라이드, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 티페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸시스테인 히드로클로라이드, 카르보시스테인 등.
(21) 진정제
클로르프로마진 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 소듐, 티아밀알 소듐, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 할록사졸람, 트라아졸람, 플루니트라제팜, 브로모발레릴우레아, 클로랄 히드레이트, 트리클로포스 소듐 등.
(22) 마취제
(22-1) 국소 마취제
코카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 리도카인, 디부카인 히드로클로라이드, 테트라카인 히드로클로라이드, 메피바카인 히드로클로라이드,부피바카인 히드로클로라이드, 옥시부프로카인 히드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타자인 등.
(22-2) 전신 마취제
[1] 흡입 마취제 (예를 들어, 에테르, 할로탄, 질소 함유 산화물, 엔플루란).
[2] 정맥 마취제 (예를 들어, 케타민, 드로페리돌, 티오펜탈 소듐, 티아밀랄 소듐, 펜토바르비탈) 등.
(23) 불안제거제
디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭시드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 프라제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 히드록시진 등.
(24) 정신병치료제
클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로로페라진, 트리플루오페라진, 티오리다진 히드로클로라이드, 페르페나진 히드로클로라이드, 페르페나진 말레에이트, 플루페나진 에난테이트, 프로클로페라진 말레에이트, 레보메프로마진 말레에이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세르핀, 클로미프라민 히드로클로라이드, 술피리드, 조테핀 등.
(25) 근육 이완제
프리디놀, 투보쿠라린, 판쿠로늄, 톨페리손 히드로클로라이드, 클로로페네신 카르바메이트, 바클로펜, 클로르메자논, 메페네신, 클로족사존, 에페리손, 티자니딘 등.
(26) 항간질제
페닐토인, 에토숙시미드, 아세타졸아미드, 클로드디아제폭시드, 트리메타디온, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 술티암, 소듐 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등.
(27) 항우울제
이미프라민, 클로미프라민, 녹시프딜린, 펜에리딘, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 노르트리프틸린 히드로클로라이드, 아목사핀, 미안세린 히드로클로라이드, 마프로틸린 히드로클로라이드, 술피리드, 플루복사민 말레에이트, 트라조돈 히드로클로라이드 등.
(28) 마취 길항제
레발로르판, 날로르핀, 날록손 및 이들의 염 등.
(29) 항종양제
6-O-(N-클로로아세틸카르바모일), 푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르시노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시르히진, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 블레오마이신 히드로클로라이드, 펩로마이신 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 이리노테칸 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 지술판, 티오테파, 프로카르바진 히드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 메르캅토프린, 테가푸르, 카르모푸르,시타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 엔안테이트, 메피티오스테인, 포스페스트롤, 클로르마디논 아세테이트, 루프롤린 아세테이트, 부세레린 아세테이트 등.
(30) 항알레르기제
디펜히드라미드, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 메토디라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시펜아민, 소듐 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 히드로클로라이드, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트 등.
(31) 지질 용해성 비타민
[1] 비타민 A류: 비타민 A1, 비타민 A2및 레티놀 팔미테이트.
[2] 비타민 D류: 비타민 D1, D2, D3, D4및 D5.
[3] 비타민 E류: α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페놀, δ-토코페롤, dl-토코페롤 니코티네이트.
[4] 비타민 K류: 비타민 K1, K2, K3및 K4.
[5] 엽산 (비타민 M) 등
(32) 비타민 유도체
각종 비타민 유도체, 예컨대 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤, 1-α-히드록시콜레칼시페롤 등을 포함하는 비타민 D3유도체, 5,6-트랜스-에르고칼시페롤 등을 포함하는 비타민 D2유도체.
(33) 항천식제
이소프레날린 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 프로카테롤 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 투보부테롤 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 페노테롤 히드로브로마이드, 에페드린 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 테오필린, 아미노필린, 소듐 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 프란루카스트 히드레이트, 세라트로다스트, 덱사메타손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 베클로메타아손 디프로피오네이트 등.
(34) 폴라키우리아(Pollakiuria)/실금 치료제
플라복세이트 히드로클로이드 등.
(35) 아토피성 피부염 치료제
소듐 크로모글리케이트 등.
(36) 알레르기성 비염 치료제
소듐 크로모글리케이트, 클로르페니르아미드 말레에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로르시클린진 히드로클로라이드, 테르페나딘, 메퀴타진 등.
(37) 기타
히드록시캄, 디아세린, 메게스트롤 아세테이트, 니세르골린, 프로스타글란딘 등.
본 발명의 화합물과 수반성 약제의 조합에 의해, 예를 들어 하기의 효과를 얻는다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그 및 수반성 약제의 복용량 또는 부작용은 단독으로 사용될 때보다 낮을 수 있다.
(2) 상승 작용성 치료 효과는 급성 관상 동맥증, 예를 들어 급성 심근 경색 및 불안정한 흡심증, 말초 동맥폐색증, 경피 경관 혈관 성형술 후의 관동맥 재협착 (PTCA), 죽상경화증, 허혈성 심질환, 예컨대 심근 경색 및 협심증, 뇌혈관 손상, 예컨대 뇌경색 및 뇌졸중, 및 혈전 형성에 대해 얻을 수 있다.
(3) 광범위한 치료 효과는 각종 급송 관상 동맥증, 예를 들어 급성 심근 경색 및 불안정한 흡심증, 말초 동맥폐색증, 경피 경관 혈관 성형술 후의 관동맥 재협착 (PTCA), 죽상경화증, 허혈성 심질환, 예컨대 심근 경색 및 협심증, 뇌혈관 손상, 예컨대 뇌경색 및 뇌졸중, 및 혈전 형성과 관련하여 발전된 질병에 수반된 각종 질병에 대해 얻을 수 있다.
수반성 약제와 결합하여 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 수반성 약제의 투여 시점이 특별히 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물 및 수반성 약제 또는 이의 제약학적 조성물을 동시에 또는 일정한 간격으로 대상물에 제공할 수 있다. 수반성 약제의 복용량은 임상적으로 사용된 복용량에 달려있고, 표적, 경로, 질병, 배합 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
본 발명의 수반성 제형의 투여 방식은 특별하게 한정되지는 않는데, 단, 본 발명의 화합물 및 수반성 약제는 투여시에 배합된다. 그와 같은 투여 방식은 예를 들어 하기일 수 있다: (1) 본 발명의 화합물과 수반성 약제를 동시에 제형하여 수득한 단일 제형의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 수반성 약제를 따로따로 제형하여 수득한 2개의 제형의 동일한 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 수반성 약제를 따로따로 제형하여 수득한 2개의 제형의 동일한 경로를 통한 연속적 및 간헐적 투여, (4) 본 발명의 화합물과 수반성 약제를 따로따로 제형하여 수득한 2개의 제형의 상이한 경로를 통한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 수반성 약제를 따로따로 제형하여 수득한 2개의 제형의 상이한 경로 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물 후에는 수반성 약제 또는 이의 제약학적 조성물, 또는 그 반대) 를 통한 연속적 및 간헐적 투여 등.
본 발명의 수반성 제형은 낮은 독성을 가지므로, 상기에서 기재한 본 발명의 화합물 및/도는 수반성 약제는 자체적으로 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 제약학적 조성물, 예를 들어 정제 (당의정 및 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캅셀 (연질 캅셀 포함), 용액, 주사제, 좌제, 지속 방출 제제 등을 형성하는데, 이들은 경구적 또는 비경구적 (국소적으로, 직장으로, 정맥 주사로) 으로 안전하게 제공된다. 주사제는 정맥 주사로, 근육 주사로, 피하로 기관에 제공될 수 있거나 병소(病巢)에 직접 제공될 수 있다.
본 발명의 수반성 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 제약학적 물질로서 종래에 사용된 각종 유기 및 무기 담체 물질, 예컨대 고형으로 부형제, 윤활제, 바인더 및 붕해제, 액형으로 용매, 용해 보조제, 침전방지제, 등장부여제, 완충제 및 진통제일 수 있다. 또한, 다른 첨가제, 예컨대 통상의 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡수제 및 습윤제를 적당량으로 추가로 첨가할 수 있다.
부형제는 예를 들어, 락토오스, 당(糖), D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정형 셀룰로오스, 경(輕)실리케이트 무수물 등일 수 있다.
윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등일 수 있다.
결합제는 예를 들어 결정형 셀룰로오스, 당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 등일 수 있다.
붕해제는 예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로오스 등일 수 있다.
용매는 예를 들어 주사용 수분, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참께 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등일 수 있다.
용해 보조제는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글릴콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리사미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트 등일 수 있다.
침전방지제는 예를 들어 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시트로필 셀룰로오스 등.
등장부여제는 예를 들어 글루코스, D-소르비톨, 소듐 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등일 수 있다.
완충제는 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액일 수 있다.
진통제는 예를 들어 벤질 알코올일 수 있다.
보존제는 예를 들어 p-옥시벤조에이트 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 탈(脫)히드로아세트산, 소르브산 등일 수 있다.
산화방지제는 예를 들어 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등일 수 있다.
본 발명의 부수적인 제형물에서의 본 발명 화합물과 부수적인 약물 사이의 비율은 표적, 경로 및 질병에 기초하여 적당하게 선택될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 부수적인 제형물에서의 본 발명 화합물의 양은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제형물에 기초하여 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량이다.
본 발명의 부수적인 제형물내에 함유된 부수적인 약물의 양은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제형물에 기초하여 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량%이다.
본 발명의 부수적인 제형물내에 함유된 담체와 같은 첨가제의 양은 투여 형태에 따라 다를 수 있지만, 전체 제형물에 기초하여 통상 약 1 내지 약 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%이다.
또한 본 발명의 화합물 및 부수적인 약물이 별개로 제형화될 경우에 유사한 양을 사용할 수 있다.
그러한 제형물은 통상 약학적 방법에서 사용되는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물 및 부수적인 약물은 분산제 (예컨대, Tween 80 (ATLAS POWDER, USA), HCO6O (NIKKO CHEMICALS), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린), 안정화제 (예컨대, 아스코르브산, 소듐 피로술파이트), 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골), 용해제 (예컨대, 글리세린, 에탄올), 완충제 (인산 및 이의 알카리금속염, 시트르산 및 이의 알카리금속염 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스), pH 조절제 (예컨대, 염산, 수산화나트륨), 보존제 (예컨대, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올), 가용화제 (예컨대, 진한 글리세린, 메글루민), 용해 보조제 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 슈가), 진통제 (예컨대, 글루코오스, 벤질 알코올)와 함께 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 참깨유, 면실유 및 옥수수유, 용해 보조제, 예컨대 프로필렌 글리콜에 용해된, 현탁된 또는 유화된, 주사용 수성 제형으로 제형화되어 오일성 제형물을 형성하여 주사 제형물을 제조할 수 있다.
경구 투여 형태를 수득하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 부수적인 약물, 예컨대 부형제 (예컨대, 락토오스, 슈가, 전분), 붕해제 (예컨대, 전분, 탄산칼슘), 결합제 (예컨대, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스) 또는 활택제 (glidant) (예컨대, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000)를 필요하다면, 그 자체로 공지된 코팅 방법을 통해 맛 차단, 장용성(enteric property) 또는 서방성을 목적으로 코팅되는 원하는 형태로 압착시키기 위해 그 자체로 공지된 방법이 사용되어, 경구 투여 형태를 수득한다. 그러한 코팅은 예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm, German, 메타크릴산/아크릴산 공중합체) 및 착색제 (예컨대, 산화제2철레드, 이산화티탄)일 수 있다. 경구 투여 형태는 급방성(instantaneous release) 제형물 또는 서방성 제형물일 수 있다.
예컨대, 좌약을 수득하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 부수적인 약물을 오일성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 좌약으로 전환하기 위해 그 자체로 공지된방법이 사용된다. 상기에 기재된 조성물에 사용된 오일성 염기는 예컨대, 고급 지방산 글리세리드 [예컨대, 코코아 버터, UITEPSOL (DYNAMITE NOVEL, 독일)], 중급 지방산 [예컨대, MIGRIOL (DYNAMITE NOVEL, 독일)], 또는 식물성 오일 (예컨대, 참깨유, 대두유, 면실유)일 수 있다. 수성 염기는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜일 수 있고, 수성 겔 염기는 예컨대, 중성 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체 및 아크릴산 중합체일 수 있다.
상기에 기재된 서방성 제형물은 예컨대, 서방성 미세캡슐일 수 있다.
그 자체로 공지된 방법에 의해 서방성 미세캡슐이 수득될 수 있는 반면, 하기 기재된 섹션 [2]에 보여준 서방성 제형물은 바람직한 경우에 형성되고 투여된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구 투여 형태, 예컨대 고체 제형물 (예컨대, 분말, 과립, 정제, 캡슐), 또는 직장 제형물, 예컨대 좌약으로서 제형화된다. 경구 투여 형태가 특히 바람직하다.
부수적인 약물은 약물의 형태에 기초하여 상기 기재된 투여 형태로 제형화될 수 있다.
부수 약물은 약물형 기재의 상술한 투여 형태로 제제화할 수 있다.
다음에, [1] 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 주사용 제제 및 이의 제조 방법, [2] 본 발명의 화합물의 약물 또는 부수 약물의 서방성 또는 직방성 제제 및 이의 제조 방법, [3] 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 사용한 설하, 볼 또는 경구용 순간 분해 제제 및 이의 제조 방법, 및 [4] 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 고형 분산액 및 이의 제조 방법에 대해 설명한다.
[1] 주사용 제제 및 이의 제조 방법
바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 물에 용해시켜 수득한 용액을 사용한다. 이러한 주사용 제제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.
상기 주사용 제제는, 원하는 경우에는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트와 함께, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 물에 용해시켜 수득한다.
상기 벤조에이트 및/또는 살리실레이트는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 메글루민염, 및 트로메타몰과 같은 유기산의 염일 수 있다.
주사용 제제에서 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v %, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v % 이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 0.5 내지 50 w/v %, 바람직하게는 3 내지 20 w/v % 이다.
상기 제제는 안정화제 (아스코르브산, 나트륨 피로설파이트 등), 계면활성제 (폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 용해제 (글리세린, 에탄올 등), 완충제 (인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산 등), 가용화제 (농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 조제 (프로필렌 글리콜, 당 등), 진통제 (글루코오스, 벤질 알코올 등) 와 같은, 주사용 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제를적절히 함유할 수 있다. 이들 임의의 첨가제는 주사용 제제에 통상적으로 사용되는 양으로 첨가된다.
주사용 제제의 pH 는 pH 조정제로 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 8.0 으로 조정한다.
주사용 제제는, 원하는 경우에는 상기 언급한 첨가제와 함께, 원하는 경우에는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트와 함께, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 물에 용해시켜 수득한다. 이들 성분은 주사용 제제의 통상적인 제조와 유사하게 적절히 임의의 순서로 용해시킬 수 있다.
주사용 수용액은 바람직하게는 가온시켜, 통상적인 주사용 제제와 유사하게 여과 또는 오토클레이트에 의해 살균한 후, 주사용 제제로서 제공된다.
주사용 수용액은 바람직하게는 100 내지 121 ℃ 에서 3 내지 30 분간 오토클레이브시킨다.
제제는, 분할하여 수회 사용할 목적으로 항균 활성이 부여된 용액으로서 존재할 수 있다.
[2] 서방성 또는 직방성 제제 및 이의 제조 방법
바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 함유하는 코어를, 수불용성 물질과 같은 코팅제, 또는 필요한 경우에는 팽윤성 중합체로 코팅하여 수득한 서방성 제제를 사용한다. 예를 들어, 1 일 투여량의 서방성 경구 제제가 바람직하다.
코팅제로서 사용되는 수불용성 물질은, 예컨대 에틸 셀룰로오스 및 부틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 프로피오네이트와 같은 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 부티레이트와 같은 폴리비닐 에스테르, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/클로로트리메틸 메타크릴레이트/에틸 암모늄 공중합체) 및 Eudragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체) 와 같은 Eudragit (Rohm Pharma) 계열과 같은 아크릴산-기재 중합체, 수소 첨가 피마자유 (예, Lubri 왁스 (FREUND)) 와 같은 수소 첨가 오일, 카르나우바 왁스와 같은 왁스, 지방산 글리세린 에스테르 및 파라핀 및 폴리글리세린 지방산 에스테르일 수 있다.
팽윤성 중합체로는, 산성 이탈기를 가지며 pH 의존 팽윤성을 나타내는 중합체가 바람직하고, 위내에서와 같은 산성 pH 에서는 덜 팽윤하고 소장 및 대장에서와 같은 중성 pH 에서는 과도하게 팽윤하는 산성 이탈기 함유 중합체가 바람직하다.
산성 이탈기를 가지며 pH 의존 팽윤성을 나타내는 상기 중합체는, 예컨대 Carbomers 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, Polycarbophil 및 Carciumpolycarbophil (BF Goodrich), HIBIS Wakos 103, 104, 105 및 304 (Wako Pure Chemical) 와 같은 가교 폴리아크릴산 중합체일 수 있다.
서방성 제제에 사용되는 코팅제는 또한 친수성 물질을 함유할 수 있다.
이러한 친수성 물질은, 예컨대 풀루란, 덱스트린 및 알칼리 금속 알기네이트와 같은 설페이트기를 가질 수 있는 다당류, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 또한 메틸 셀룰로오스와 같은 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.
서방성 제제의 코팅제에서 수불용성 물질 함량은 약 30 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 75 % (w/w) 이고, 팽윤성 중합체 함량은 약 3 내지 약 30 % (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 15 % (w/w) 이다. 코팅제는 또한 친수성 물질을 함유할 수 있으며, 코팅에서 이의 함량은 약 50 % (w/w) 이하, 바람직하게는 약 4 내지 약 40 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35 % (w/w) 이다. 본원에서 언급된 A % (w/w) 는 임의의 용매 (예, 물, 및 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알코올) 를 제거한 후의 코팅 용액의 잔류물인 코팅 조성물에 기초한 중량% 를 의미한다.
서방성 제제는 후술하는 바와 같이, 약물을 함유하는 코어를 제조한 후, 수불용성 물질 또는 팽윤성 중합체를 용융시키거나, 상기 물질을 용매중에 용해 또는 분산시켜 수득한 코팅 용액으로 상기 수득한 코어를 코팅하여 제조한다.
I. 약물 함유 코어 제조
코팅된 약물 함유 코어 (이하, 때때로 간단히 코어로 언급함) 는 임의의 비제한적 형상을 가질 수 있는 반면, 바람직하게는 과립 또는 미세 입자와 같은 입자로서 형성된다.
코어가 과립 또는 미세 입자일 때에는, 평균 입자 크기가 바람직하게는 약 150 내지 2,000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,400 ㎛ 이다.
코어는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 약물은 적합한 부형제, 결합제, 분해제, 활제, 안정화제 등과 배합한 후, 습식 압출 과립화 또는 유동층 과립화시킨다.
코어에서 약물 함량은 약 0.5 내지 약 95 % (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 70 % (w/w) 이다.
코어에 함유된 부형제는, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 만니톨 및 글루코오스와 같은 당류, 전분, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘 및 옥수수 전분일 수 있다. 이들 중에서, 결정질 셀룰로오스 및 옥수수 전분이 바람직하다.
결합제는, 예컨대 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴 및 전분일 수 있다. 분해제는, 예컨대 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 (ECG505), 나트륨 크로스카르멜로오스 (Ac-Di-Sol), 가교 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈) 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 일 수 있다. 이들 중에서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 활제 및 항응고제는, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기염일 수 있고, 윤활제는, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 안정화제는, 예컨대 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산과 같은 산일 수 있다.
상기 기술한 방법외에, 약물 또는 이것과 부형제 및 활제와의 혼합물을 일부 보충하면서, 물 및 저급 알코올 (예, 메탄올 및 에탄올) 과 같은 적합한 용매에 용해시킨 결합제를 코어의 근원인 불활성 담체 입자에 분무하는 교반 과립화 방법, 및 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 및 용융 과립화 방법과 같은 다른 방법을 코어를 형성시키는데 사용할 수 있다. 불활성 담체 입자는, 예컨대 당, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스 및 왁스로부터 제조할 수 있으며, 평균 입자 크기가 바람직하게는 약 100 내지 약 1,500 ㎛ 이다.
코어에 함유된 약물을 코팅으로부터 분리하게 위해서, 코어의 표면에 보호성 물질을 피복할 수 있다. 이러한 보호성 물질은, 예컨대 상기 기술한 친수성 물질 및 수불용성 물질일 수 있다. 바람직한 보호성 물질은 폴리에틸렌 글리콜 또는 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 보호성 물질은, 안정화제로서 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산과 같은 산을, 그리고 활제로서 탈크를 함유할 수 있다. 보호성 물질은, 사용할 때, 코어에 대해 약 1 내지 약 15 % (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8 % (w/w) 의 비율로 코팅한다.
보호성 물질은 표준 코팅 방법으로 코팅할 수 있으며, 구체적으로는 유동층 코팅 방법 및 팬 코팅 방법으로 보호성 물질을 코어에 분무 코팅한다.
II. 코팅제로의 코어의 코팅
수불용성 물질, pH 의존 팽윤성 중합체 및 친수성 물질이 가열에 의해 용융되어 있거나, 용매중에 용해 또는 분산되어 있는 코팅 용액을 상기 섹션 I 에서 기술한 바와 같이 수득한 코어에 코팅하여 서방성 제제를 수득한다.
코팅 용액을 코어에 코팅하는 방법은 분무 코팅이다.
코팅 용액에서 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 및 친수성 물질간의 비율은 코팅에서 각각의 함량이 상기 열거한 범위의 값이 되도록 하는 방식으로 적절히 선택할 수 있다.
코팅제의 비율은 코어 (보호성 물질 코팅은 제외) 에 대해 약 1 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35 % (w/w) 이다.
코팅 용액의 용매는 물 또는 유기 용매이고, 단독으로 또는 서로 배합하여 사용할 수 있다. 배합하여 사용하는 경우 물과 유기 용매의 비율 (물/유기 용매, 중량비) 은 1 내지 100 %, 바람직하게는 1 내지 약 30 % 이다. 상기 유기 용매는 수불용성 물질을 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 및 n-부틸 알코올과 같은 저급 알코올, 아세톤과 같은 저급 알칸온, 및 아세토니트릴, 클로로포름, 에틸렌 클로라이드 등일 수 있다. 이들 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 물 및 물과 유기 용매의 혼합물을 코팅의 용매로서 사용한다. 이 경우, 코팅 용액을 안정화시킬 목적으로, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산과 같은 산을 코팅 용액에 첨가할 수 있다.
분무 코팅으로 코팅을 수행하는 경우, 표준 코팅 방법을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 유동층 코팅 방법 및 팬 코팅 방법으로 코팅을 코어에 분무한다. 이 공정 동안에는, 또한 탈크, 산화티탄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 경 (light) 규산 무수물과 같은 윤활제, 및 글리세린 지방 에스테르, 경질 (hardened) 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올과 같은 가소제를 첨가할 수 있다.
코팅제를 코팅한 후, 필요하다면, 또한 탈크와 같은 대전방지제를 혼입시킬 수 있다.
직방성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 에멀젼) 또는 고체 (입자, 환약, 정제) 일 수 있다. 주사용 제제와 같은 경구용 제제 및 비경구용 제제를 사용할 수 있으며, 경구용 제제가 바람직하다.
직방성 제제는 활성 성분인 약물외에, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제 (이하, 때때로 부형제로서 약칭함) 를 통상 함유할 수 있다. 상기 제제의 부형제는 제제의 부형제로서 통상적으로 사용되는 부형제면 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 경구용 고형 제제의 부형제는 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스 (Asahi Kasei, Avicel PH101 등), 분말 당, 과립화 당, 만니톨, 경 규산 무수물, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등일 수 있고, 옥수수 전분 및 만니톨이 바람직하다. 이들 임의의 부형제는 단독으로 또는 서로 배합하여 사용할 수 있다. 부형제의 양은, 예컨대 직방성 제제의 전체량에 대해약 4.5 내지 약 99.4 w/w %, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w %, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w % 일 수 있다.
직방성 제제에서 약물 함량은 직방성 제제의 전체량에 대해 약 0.5 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 % 범위내에서 선택할 수 있다.
경구용 고형 직방성 제제는 상기 기술한 성분외에, 분해제를 함유할 수 있다. 이러한 분해제는, 예컨대 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 (GOTOKUYAKUHIN, ECG505), 나트륨 크로스카르멜로오스 (예, Asahi Kasei, Ac-Di-Sol), 크로스포비돈 (예, BASF, Coridon CL), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical K.K.), 카르복시메틸 전분 (Matsutani Chemical Industry K.K.), 나트륨 카르복시메틸 전분 (Kimura Industry K.K., EXORITAB), 부분 α전분 (Asahi Kasei, PCS) 등일 수 있으며, 임의의 이들은, 예컨대 물과 접촉하여 물 흡수 또는 팽윤을 일으키거나, 코어 형성 활성 성분과 부형제 사이에 채널을 형성하여 과립을 분해시킨다. 이들 임의의 분해제는 단독으로 또는 서로 배합하여 사용할 수 있다. 분해제의 혼입량은 사용하는 약물의 종류와 양에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대 직방성 제제의 전체량에 대해 약 0.05 내지 약 30 w/w %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w % 일 수 있다.
경구용 고형 직방성 제제는 상기 기술한 성분외에, 필요에 따라, 고형 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유한다. 이러한 첨가제는, 예컨대 결합제 (예, 수크로오스, 젤라틴, 분말상 아라비아 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린), 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경 규산 무수물 (예, aerosil (NIPPON AEROSIL))), 계면활성제 (예, 나트륨 알킬설페이트와 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체와 같은 비이온성 계면활성제), 착색제 (예, 타르 기재 착색제, 카라멜, 적색 오커 (ocher), 산화티탄, 리보프라빈), 필요에 따라, 조미료 (예, 감미료 및 향료), 흡착제, 방부제, 습윤제, 대전방지제 등일 수 있다. 또한, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 푸마르산을 첨가할 수 있다.
상기 기술한 결합제는 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈이다.
직방성 제제는 상기 기술한 성분들을 혼합하고, 필요한 경우 혼련한 후, 성형하여 통상적인 제제화 기술에 의해서 제조할 수 있다. 이러한 혼합은 혼합 및 혼련과 같은 통상적인 방법에 의해서 성취할 수 있다. 통상적으로, 직방성 제제를 입자로서 형성하는 경우에는, 수직형 과립화기, 다용도 혼련기 (HATAKE TEKKOSHO), 유동층 과립화기 FD-5S (Powrex) 등을 이용하여 물질들을 혼합한 후, 습식 압출 과립화 또는 유동층 과립화를 이용하여 과립화시키기 위해서, 상기 기술한 서방성 제제의 코어를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용한다.
이와 같이 하여 수득한 직방성 제제 및 서방성 제제는 각각 그 자체로 또는 적절히 부형제와 배합하여 표준 방법에 의해서 별도로 제제화한 후, 동시 투여 또는 주기적 순차 투여용 최종 제제로서 제공하거나, 또는 두 제제를 그 자체로 또는적절히 부형제와 배합하여 하나의 경구용 제제 (예, 과립, 미분말, 정제, 캡슐) 로 제제화할 수 있다. 또한, 두 제제를 과립 또는 미분말로서 제제화한 후, 하나의 경구 투여용 캡슐에 충전할 수 있다.
[3] 설하, 볼 또는 경구내 순간 분해 제제 및 이의 제조 방법
임의의 설하, 볼 또는 경구내 순간 분해 제제는 정제와 같은 고형 제제 또는 경구용 점막 플라스터 (필름) 일 수 있다.
각각의 설하, 볼 또는 경구내 순간 분해 제제는 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 부수 약물과 부형제를 함유하는 제제이다. 또한, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수-분산성 중합체 및 안정화제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 흡수를 촉진시키고 생체 이용률을 향상시킬 목적으로, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 를 함유할 수 있다.
이러한 부형제는, 예컨대 락토오스, 당, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경 규산 무수물 등일 수 있다. 윤활제는, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등일 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제는, 예컨대 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린 및 우레아일 수 있으며, 만니톨이 특히 바람직하다. 친수성 담체는, 예컨대 결정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 경 규산 무수물, 규산, 2인산칼슘, 탄산칼슘 등과 같은 팽윤성 친수성 담체일 수 있으며, 결정질 셀룰로오스 (예,미세결정질 셀룰로오스) 가 바람직하다. 수-분산성 중합체는, 예컨대 고무 (예, 트라가칸드 고무, 아카시아 고무, 구아르 고무), 알기네이트 (예, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예, 카보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카보필, 아스코르베이트 팔미테이트 에스테르 등일 수 있으며, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 특히 바람직하다. 안정화제는, 예컨대 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신 및 아황산나트륨일 수 있으며, 시트르산 및 아스코르브산이 특히 바람직하다.
각각의 설하, 볼 또는 경구내 순간 분해 제제는 본 발명의 화합물 또는 부수 약물과 부형제를 그 자체로 공지된 방법으로 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 필요한 경우에는, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수-분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미료 및 방부제와 같은 상기 기술한 보조제를 혼입시킬 수 있다. 상기 기술한 성분들을 동시에 또는 특정 시간 간격으로 혼합한 후, 혼합물을 각각의 설하, 볼 또는 경구내 순간 분해 제제내에 채워 성형한다. 적합한 경도를 수득할 목적으로, 물 및 알코올과 같은 용매를 사용하여 혼합물을 정제에 충전하기 전 또는 후에 습윤시킨 후, 최종적으로 건조시킬 수 있다.
경구용 점막 플라스터 (필름) 를 성형하는 경우에는, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물과 수-분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 및 상기 기술한 부형제를 물과 같은 용매에 용해시킨 후, 수득한 용액을 필름으로 주조한다. 또한, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 완충제 및 감미료와 같은 첨가제를 첨가할 수 있다. 필름에 적절한 탄성을 부여할 목적으로, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜을 첨가할 수 있으며, 구강용 점막 안감에 대한 필름의 접착성을 향상시킬 목적으로, 생접착성 중합체 (예, 폴리카보파일, 카보폴) 을 첨가할 수 있다. 주조는 비접착성 표면에 용액을 붓고, 닥터 블레이드와 같은 코터를 사용하여 용액을 균일한 두께 (바람직하게는 약 10 내지 1,000 마이크론) 로 바른 후, 용액을 건조시켜 필름을 형성함으로써 달성할 수 있다. 이와 같이 하여 형성한 필름은 실온에서 또는 가온시켜 건조시킨 후, 원하는 표면적을 갖는 각각의 단편으로 절단한다.
바람직한 경구내 순간 분해 제제는, 예컨대 본 발명의 화합물 또는 부수 약물과, 본 발명의 화합물 또는 부수 약물에 불활성인 수용성 또는 수-확산성 담체로 이루어진 고형 네트워크 형태의 고속 확산 제제일 수 있다. 상기 네트워크는 적합한 용매중의 본 발명의 화합물 또는 부수 약물 용액으로 이루어진 고형 조성물로부터 용매를 승화시켜 수득한다.
본 발명의 화합물 또는 부수 약물외에, 바람직하게는 매트릭스 형성제 및 2 차적인 성분이 상기 경구내 순간 분해 제제에 함유된다.
상기 매트릭스 형성제는, 예컨대 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀 및 실리엄(psyllium) 종자 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아르 고무, 한천 및 크산탄 고무와 같은 고무 물질; 다당류; 알기네이트; 카르복시메틸 셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 복합체로부터 유도된 물질일 수 있다. 또한, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스 및 트레할로오스와 같은 당류; 시클로덱스트린과 같은 고리형 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄과 같은 무기염; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌과 같은 탄소수 2 내지 12 의 아미노산도 들 수 있다.
하나 이상의 매트릭스 형성제는 고형화전에 용액 또는 현탁액에 도입할 수 있다. 이러한 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더하여 존재할 수 있거나, 계면활성제 부재하에 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스 자체를 형성하는데 뿐만 아니라, 용액 또는 현탁액중에 확산되는 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 유지시키는데 일조한다.
방부제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조정제, 향료, 감미료 또는 맛 부여제와 같은 2 차적인 성분이 조성물에 함유될 수 있다. 적합한 착색제는, 예컨대 산화철 레드, 블랙 및 화이트, FD&C Blue No.2 및 FD&C Red No.40 과 같은, ERIS AND EVERALD 에서 입수 가능한 FD&C 염료일 수 있다. 적합한 향료는, 예컨대 민트, 나무딸기, 감초, 오렌지, 레몬, 포도 과일, 카라멜, 바닐라, 체리 및 포도 향료 및 이의 배합물일 수 있다. 적합한 pH 조정제는, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산일 수 있다. 적합한 감미료는, 예컨대 아스파르테임, 아세설페임 K 및 타우마틴일 수 있다. 적합한 맛 부여제는, 예컨대 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 함유 화합물, 흡착성 및 마이크로캡슐화 아포모르핀일 수 있다.
제제는 본 발명의 화합물 또는 부수 약물을 통상적으로 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량% 의 양으로 함유하고, 약 1 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 1 내지 약 15 분, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 분내에 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 90 % 이상이 (물중에) 용해되는 제제 (상기 기술한 설하 또는 볼 제제), 또는 구강내에 놓은 후 약 1 내지 약 60 초, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 초, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10 초내에 분해되는 경구내 순간 분해 제제가 바람직하다.
전체 제제에 대한 상기 기술한 부형제의 양은 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제에 대한 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 양은 약 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에 대한 윤활제의 양은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제에 대한 등장화제의 양은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제에 대한 친수성 담체의 양은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제에 대한 수-분산성 중합체의 양은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제에 대한 안정화제의 양은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 이다. 상기 기술한 제제는 또한, 필요한 경우착색제, 감미제 및 방부제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
[4] 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 고체 분산액 및 이의 제조 방법
본 발명의 화합물 [이하, 때때로 지질 풍부 플라크 해소 물질] 또는 부수 약물이 물에 거의 용해되지 않거나 불용성인 경우에는, 고체 분산액 (예, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질 및 친수성 중합체를 함유하는 고체 분산액) 으로 제제화할 수 있다.
본원에 언급된 "고체 분산액" 은 하나 이상의 활성 성분 (바람직하게는, 무정형 활성 성분) 이 고체 (예, 친수성 중합체) 형태로 불활성 담체 또는 이의 매트릭스에 분산된 분산액을 의미하는 것으로, 예컨대 융해 방법, 용매 방법 또는 융해-용매 방법 (문헌 [J. Pharm. Sci., Vol. 60, 1281-1301, 1971]) 으로 제조할 수 있다.
고체 분산액의 평균 입자 크기는 특별히 한정되지 않으며, 하한은 통상적으로 약 0.05 ㎛ 이상, 바람직하게는 약 0.1 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ 이상, 더욱더 바람직하게는 3 ㎛ 이상이고, 상한은 약 30 ㎜ 이하, 바람직하게는 약 100 ㎜ 이하, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎜ 이하, 더욱더 바람직하게는 약 10 ㎜ 이하이다.
상기 고체 분산액에 사용되는 친수성 중합체는, 예컨대 수용성 중합체, 장용 코팅 중합체, 위용 코팅 중합체 등일 수 있으며, 바람직하게는 장용 코팅 중합체를 사용한다.
수용성 중합체는, 예컨대 [1] 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스; [2] 폴리비닐피롤리돈과 같은 폴리알케닐피롤리돈; [3] 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 폴리알킬렌 글리콜일 수 있다.
장용 코팅 중합체는, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 카르복시메틸에틸 셀룰로오스와 같은 카르복시알킬 셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 메타크릴산 공중합체 L-100-55 와 같은 에틸 아크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체; 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S 등과 같은 메틸 메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체일 수 있다.
위용 코팅 중합체는, 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E; 폴리비닐 아세탈 아미노 아세테이트 등일 수 있다.
또한, 메타크릴산 공중합체 RL 및 메타크릴산 공중합체 RS 와 같은 4 차 암모늄기를 소량 함유하는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 한천, 젤라틴, 키토산 등과 같은 거의 수불용성 또는 수불용성 지방-풍부 플라크 해소 물질을 분산시킬 수 있는 친수성 중합체를 사용할 수 있다. 이들 임의의 친수성 중합체는 서로 배합하여 사용할 수 있다.
상기 열거한 것들 중에서, 바람직한 친수성 중합체는 히드록시알킬 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 폴리알케닐 피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 메타크릴산 공중합체 및 카르복시메틸 셀룰로오스 등이고, 특히 바람직한 것은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L 등이다.
상기 기술한 임의의 고체 분산액은 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다.
이러한 첨가제는 약학 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 및 무기 담체 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체이며, 부형제, 윤활제, 결합제, 분해제 및 계면활성제로서 혼입된다. 필요한 경우, 또한 방부제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 약학 첨가제를 첨가할 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 락토오스, 당, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, 다공질 전분, 만니톨, 규산칼슘 (상품명: Fluorite RE), 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 (상품명: NEUSILIN), 경 규산 무수물 (상품명: CYSILIA), 당/전분 구형 과립 (상품명: nonpareil), 결정질 셀룰로오스/카르복시메틸 셀룰로오스 (상품명: Avicel RC), 히드록시프로필 전분 등이다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이다.
결합제의 바람직한 예는 결정질 셀룰로오스, 당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등이다.
분해제의 바람직한 예는 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 메틸 셀룰로오스 (상품명: METHOLOSE SM), 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르멜로오스 칼슘, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 부분 알파-유도화 전분 등이다.
사용되는 윤활제는, 예컨대 탈크, 결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분, 산화마그네슘 등이다.
사용되는 계면활성제는, 예컨대 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 (상품명: Pluronic), 글리세린 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, polysorbate 80, 세탄올 등이다.
방부제의 바람직한 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이다.
산화방지제의 바람직한 예는 설파이트, 아스코르브산 등이다.
임의의 이들 첨가제는 단독으로 또는 서로 배합하여 사용할 수 있다.
상기 기술한 고체 분산액은 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 구체적으로는, 예컨대 회전 증발 방법과 같은 용매 방법, 분무 건조 방법; 2 축 압출기 방법과 같은 융해 방법; 혼합 분쇄 방법; 초음파 성형기를 이용한 초음파 방법 등으로 제조할 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 기술한 고체 분산액은 하기에 나타내는 용매 방법으로 제조할 수 있다:
(1) 지질 풍부 플라크 해소 물질을 적합한 유기 용매에 용해시키는 단계;
(2) 상기 용액에 친수성 중합체를 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계;
(3) 상기 현탁액 또는 용액에, 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 첨가하는 단계; 및 이어서,
(4) 통상적인 방법, 예컨대 분무 건조 방법, 회전 증발 방법 등에 의해서 감압 또는 대기압하에 상기 균질 현탁액으로부터 유기 용매를 증류 제거하는 단계.
또다른 균질 고체 분산액을 수득하기 위해서는, 상기 기술한 단계 (2) 에서 균질 현탁액을 제조한 후, 하기의 단계를 순차적으로 수행한다:
(5) 상기 기술한 단계 (2) 에서 제조한 현탁액을 적합한 유기 용매에 용해시키는 단계;
(6) 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 첨가하는 단계; 및 이어서,
(7) 통상적인 방법, 예컨대 분무 건조 방법, 회전 증발 방법 등에 의해 감압 또는 대기압하에서 유기 용매를 증류 제거하는 단계.
상기 기술한 단계 (1) 에서 사용되는 유기 용매는 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질과 친수성 중합체를 용해시킬 수 있는 한, 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 모노메톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 등과 같은 에테르; n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 또는 이들의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다. 상기 나열한 것들 중에서, 케톤 또는 알코올과 같은 저-비등 용매가 바람직하고, 아세톤 및 에탄올이 특히 바람직하다.
처리 온도 및 처리 시간과 같은 작업 조건은 사용하는 출발 화합물 및 유기 용매에 따라 달라질 수 있으며, 처리 온도는 통상적으로 200 ℃ 이하이다.
융해 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질을 융점보다 높은 온도에서 가열하여 융해시킨 후, 이것에 친수성 중합체, 및 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제를 용해시키고, 이어서 빠르게 냉각하여 제조를 달성한다. 예컨대, 2 축 압출기 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합한 후, 융점보다 높은 온도에서 감압하에 가열하여 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질을 융해시키고, 이어서 혼합물을 빠르게 냉각하여 제조를 달성한다.
혼합 분쇄 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합하고, 이어서 혼합하면서 분쇄하여 제조를 달성한다.
초음파 방법에서는, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질 및 친수성 중합체를, 필요한 경우 부형제, 분해제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 첨가제와 함께 기계적으로 혼합한 후, 모르타르에 장입하여 혼합물을 예비 성형하고, 이어서 예컨대 초음파 성형기를 이용하여 초음파를 조사함으로써 제조를 달성한다.
친수성 중합체의 양은 특별히 제한되는 것은 아니며, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질을 분산시킬 수 있는 한, 임의의 수준일 수 있다. 예컨대, 친수성 중합체와 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질의 바람직한 중량비는 0.01:1 내지 100:1, 바람직하게는 0.02:1 내지 50:1, 더욱 바람직하게는 0.1:2 내지 20:1, 더욱더 바람직하게는 0.3:1 내지 10:1, 더더욱 바람직하게는 1:1 내지 10:1, 특히 3 내지 5 (특히 4):1 이다.
첨가제의 양은 특별히 제한되지 않으며, 부형제, 분해제, 윤활제 또는 계면활성제와 같은 첨가제와 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질의 바람직한 중량비는 통상적으로는 0.1:1 내지 20:1, 바람직하게는 0.3:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 3:1 이다.
상기 기술한 단계 (5) 에서 사용되는 유기 용매는 특별히 제한되지 않으며, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은, 상기 기술한 단계 (2) 에서 현탁액을 용해시킬 수 있는 한, 임의의 용매일 수 있다.
상기 기술한 고체 분산액은 그 자체로 경구용 약학 제제로서 사용할 수 있으며, 또한 통상적인 방법에 의해 분말, 미세 분말, 과립, 정제, 캡슐, 주사용 제제 등으로 제제화할 수 있다.
상기 기술한 고체 분산액을 함유하는 약학 제제는 경구용 약학 제제중에, 상기 기술한 첨가제, 즉 착색제, 감미료, 향료, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 기타 희석제와 윤활제를 함유할 수 있다. 제제의 표면을 코팅하여 서방성 제제를 수득할 수 있다.
지질 풍부 플라크 해소 물질은 통상적으로 거의 수불용성 또는 수불용성이기 때문에, 주어진 투여량에 대해 혈액중에 실제로 흡수되는 비율이 낮아, 낮은 생체이용률의 문제를 초래한다.
그럼에도 불구하고, 상기 기술한 고체 분산액을 각종 투여 형태로 전환시켜 수득한 각종 제제는 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질 자체의 결정과 비교하여, 혈액으로의 경구 흡수 또는(및) 흡수, 용해 성능이 현저하게 개선되었다.
따라서, 상기 기술한 고체 분산액은 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질을 용해시킬 수 있음으로써, 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질의 생체이용률을 극적으로 향상시킬 수 있다.
상기 기술한 고체 분산액중의 거의 수불용성 또는 수불용성 지질 풍부 플라크 해소 물질의 양은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 전체량에 대해 통상적으로 0.1 내지 99 중량% 이다.
상기 기술한 고체 분산액중의 친수성 중합체의 양은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 전체량에 대해 통상적으로 1 내지 99.9 중량% 이다.
상기 기술한 고체 분산액중의 첨가제의 양은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 전체량에 대해 통상적으로 0 내지 99 중량% 이다.
본 발명의 약학 제제중의 상기 기술한 고체 분산액의 양은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 전체량에 대해 통상적으로 0.1 내지 100 중량% 이다.
본 발명의 약학 제제중의 첨가제의 양은 투여 형태, 투여 방식, 담체 등에 따라 변할 수 있으며, 제제의 전체량에 대해 통상적으로 0 내지 99.9 중량% 이다.
본 발명의 부수 제제의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 형태, 및 투여 방식과 지속 기간에 따라 달라질 수 있으며, 예컨대 과지질혈증을 갖는 환자 (성인, 체중 : 약 60 ㎏) 의 1일 투여량은 본 발명의 화합물로서 약 0.01 내지 약 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏, 구체적으로는 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏ 으로, 1 회에 또는 수회 나누어서 정맥내 투여된다. 투여량은 당연히 상기 기술한 바와 같은 각종 인자에 따라 달라질 수 있으며, 때때로 소량이 충분할 수 있고, 때때로 과량이 요구되어야 한다.
부수 약물은 문제가 되는 부작용을 유발하지 않는 범위내에서 임의의 양으로사용할 수 있다. 부수 약물의 1일 투여량은 특별히 제한되지 않으며, 질병의 심각성, 환자의 나이, 성별, 체중 및 이환성, 및 투여 시간과 간격 및 약학 제제의 특성, 제조, 종류 및 활성 성분에 따라 달라질 수 있고, 체중 1 ㎏ 당 포유 동물의 1일 경구 투여량은 약으로서 약 0.001 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎ 으로, 통상적으로 1 내지 4 회 나누어서 투여한다.
본 발명의 부수 제제를 투여할 때에는, 동시에 투여할 수 있으며, 그러나 또한, 부수 약물을 먼저 투여한 후, 본 발명의 화합물을 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후, 부수 약물을 투여하는 것도 가능하다. 이러한 간헐적 투여를 이용하는 경우, 시간 간격은 투여하는 활성 성분, 투여 형태 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 예컨대 부수 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 부수 약물 투여후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간내에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 예컨대 부수 약물은 본 발명의 화합물 투여후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간내에 투여할 수 있다.
바람직한 투여 형태에서, 예컨대 경구용 제제로서 제제화한 부수 약물 약 0.001 내지 200 ㎎/㎏ 을 1일 투여량으로 경구 투여하고, 약 15 분 후에, 경구용 제제로서 제제화한 본 발명의 화합물 약 0.005 내지 100 ㎎/㎏ 을 1일 투여량으로 경구 투여한다.
다음에, 하기 실시예, 제제예 및 실험에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다.
내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 VARIAN GEMINI 200 (200 ㎒) 분광광도계로1H NMR 스펙트럼을 측정하고, 전체 δ값을 ppm 으로 나타냈다. 용매 혼합물에 대해 나타낸 값은 특별한 언급이 없는 한, 각각의 용매의 부피비이다. % 는 특별한 언급이 없는 한, 중량% 이다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 용출 용매의 비는 특별한 언급이 없는 한, 부피비이다. 본원에서 사용된 실온 (주위 온도) 은 통상적으로 약 20 내지 약 30 ℃ 의 온도를 의미한다.
실시예에서 각 기호는 다음과 같이 정의된다:
AcOEt: 에틸 아세테이트, Me: 메틸, Et: 에틸, THF: 테트라히드로푸란, IPE: 이소프로필에테르, Et2O: 디에틸 에테르, decomp.: 분해, s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중 이중선, dt: 이중 삼중선, m: 다중선, br: 폭이 넓음, J: 커플링 상수, Py: 피리딜, DBU: 디아자비시클로운데센, DMF: 디메틸포름아미드, DPPA: 디페닐포스포릴 아지드, hex: 헥산, Ac: 아세틸, Ph: 페닐, Ts: 토실, mCPBA: m-클로로퍼벤조산,tBu: tert-부틸.
참고예 1
6,7-디클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-카르복실산의 합성
(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(페닐)메탄온 (1.5 g), 디에틸 말로네이트 (1.28 ml) 및 DBU (0.25 ml) 의 혼합물을 170 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 물, 이어서 1 N 염산 용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (지지체: 실리카 겔, 용출물: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:9) 로 정제하였다. 수득한 에틸 6,7-디클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-카르복실레이트의 미정제 생성물을 아세트산 (10 ml) 및 진한 염산 (5 ml) 에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 물, 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (0.65 g, 수율: 34 %) 을 수득하였다.
융점: 233-234 ℃.
C16H8O4Cl2의 분석
계산치 (%): C: 57.34, H: 2.41
실측치 (%): C: 57.30, H: 2.50
참고예 2-6
참고예 1 에서와 유사한 방법으로 표 1 의 화합물을 수득하였다.
[표 1]
참고예 7
(6,7-디클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세트산의 합성
THF (10 ml) 중의 6,7-디클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-카르복실산 (0.8 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.31 ml) 와 배합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 에 용해시키고, 에테르 (30 ml) 중에서 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (1.68 g) 및 수산화칼륨 (3.0 g) 으로부터 제조한 디아조메탄 용액을 적가하였다. 비등을 중지한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 산화은과 배합한 후, 30 분간 가열 환류시켰다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (충전물: 실리카 겔, 용출물: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4) 로 정제하였다. 수득한 메틸 (6,7-디클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트의 미정제 생성물을 아세트산 (5 ml) 및 진한 염산 (2.5 ml) 에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 물,이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (0.52 g, 수율: 62 %) 을 수득하였다.
융점: 222-223 ℃.
C17H10O4Cl2·0.3H2O 의 분석
계산치 (%): C: 57.59, H: 3.01
실측치 (%): C: 57.44, H: 2.99
참고예 8-12
참고예 7 에서와 유사한 방법으로 표 2 의 화합물을 수득하였다.
[표 2]
참고예 13
(2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산의 합성
THF (20 ml) 중의 (6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(페닐)메탄온 (1.0 g) 및 트리에틸아민 (0.98 ml) 용액을 에틸 숙시닐 클로라이드 (0.55 ml) 와 0 ℃ 에서 배합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 배합하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 N 염산 용액, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 톨루엔 (10 ml) 에 용해시키고, DBU (0.25 ml) 와 배합한 후, 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (60 ml) 로 희석시키고, 물, 이어서 1 N 염산 용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (충전물: 실리카 겔, 용출물: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:2) 로 정제하였다. 수득한 에틸 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세테이트의 미정제 생성물을 아세트산 (20 ml) 및 진한 염산 (10 ml) 에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 THF (5 ml) 와 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 물, 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (0.95 g, 수율: 70 %) 을 수득하였다.
융점: 216-218 ℃.
C20H13NO5의 분석
계산치 (%): C: 74.99, H: 5.03
실측치 (%): C: 74.75, H: 5.13
참고예 14-20
참고예 13 에서와 유사한 방법으로 표 3 의 화합물을 수득하였다.
[표 3]
참고예 21
에틸 2-(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트의 합성
THF (100 ml) 중의 (4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)(페닐)메탄온 (5.0 g) 및 트리에틸아민 (5.65 ml) 용액을 에틸 숙시닐 클로라이드 (3.47 ml) 와 0 ℃ 에서 배합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 배합하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 N 염산 용액, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 톨루엔 (50 ml) 에 용해시키고, DBU (1.25 ml) 와 배합한 후, 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석시키고, 물, 이어서 1 N 염산 용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (충전물: 실리카 겔, 용출물: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4) 로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (3.86 g, 수율: 53 %) 을 수득하였다.
융점: 132-133 ℃.
C20H17ClO4의 분석
계산치 (%): C: 67.32, H: 4.80
실측치 (%): C: 67.55, H: 5.13
참고예 22-23
참고예 21 에서와 유사한 방법으로 표 4 의 화합물을 수득하였다.
[표 4]
참고예 24
2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산의 합성
에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 에틸 (7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트 (3.5 g) 용액을 N-브로모숙신이미드 (2.1 g) 및 2,2'-아조이소부티로니트릴 (48.3 ㎎) 과 배합하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 물, 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출물: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 에틸 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 미정제 결정 (약 2.6 g) 을 수득하였다. 상기 미정제 결정을 아세트산 (50 ml) 및 진한 염산 (25 ml) 에 용해시키고, 30 분간 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 물, 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물의 미정제 결정 (1.78 g, 수율: 44 %) 을 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 25-26
참고예 24 에서와 유사한 방법으로 표 5 의 화합물을 수득하였다.
[표 5]
참고예 27
에틸 (2,8-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드록시시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세테이트의 합성
메틸렌 클로라이드 (300 ml) 중의 산화크롬 (33 g) 현탁액을 3,5-디메틸피라졸 (32 g) 과 -10 ℃ 에서 일부씩 배합하였다. 상기 온도에서 15 분간 교반한 후, 에틸 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세테이트를 첨가하였다. 반응 용액을 -10 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 물과 배합하고, 유기층을 묽은 염산 및 물로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출물: 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (1.2 g, 수율: 15 %) 을 수득하였다.
융점: 145-148 ℃.
C22H18O5의 분석
계산치 (%): C: 72.92, H: 5.01
실측치 (%): C: 73.15, H: 5.20
참고예 28
(2,8-디옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산의 합성
에틸 (2,8-디옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세테이트 (1.2 g) 를 아세트산 (20 ml) 및 진한 염산 (10 ml) 에 용해시키고, 30 분간 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 물, 이어서탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물 (0.87 g, 수율: 79 %) 을 수득하였다.
융점: 240 ℃ (분해).
C20H1405에 대한 분석
계산치 (%): C:71.85 H:4.22
실측치 (%): C:71.40 H:4.50
실시예 1
N-(2,6-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드의 합성
THF (10ml) 중의 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산 (150 mg) 용액을 디메틸포름아미드 (DMF, 1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.06 ml)과 합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해하고, THF (5 ml) 중의 2,6-디메톡시아닐린 (79 mg) 및 트리에틸아민 (0.1 ml) 용액에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후에, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 생성 잔류물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 묽은 염산에 이어, 수산화 나트륨 1N 용액 및 물로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (146 mg, 수율: 64%).
용융점: 213-215℃.
C28H25NO5·0.2H20 에 대한 분석
계산치 (%): C:73.25 H:5.58 N:3.05
실측치 (%): C:73.04 H:5.79 N:3.14
실시예 2-14
실시예 1과 유사한 방법으로 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산을 이용하여 표 6의 화합물을 수득하였다.
[표 6]
실시예 15
N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-2-(2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드의 합성
THF (10ml) 중의 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산 (150 mg) 용액을 DMF (1 방울)과 합하고, 혼합물 용액을 옥살 클로라이드 (0.06 ml)과 합한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해하고, THF 중의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 (100 mg) 및 소듐 히드리드 (오일중 60%) (40 mg) 현탁액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 물로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-THF 로부터 재결정화에 의해 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg, 수율: 28%).
용융점: 257-259℃.
C25H18N203Cl2·0.3H20 에 대한 분석
계산치 (%):C:63.79 H:3.98 N:5.95
실측치 (%):C:63.56 H:4.10 N:5.7l
실시예 16-21
실시예 15와 유사한 방법으로 (2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트산을 이용하여 표 7의 화합물을 수득하였다.
[표 7]
실시예 22-46
실시예 1과 유사한 방법으로 표 8 내지 표 11의 화합물을 수득하였다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
실시예 47-69
실시예 15와 유사한 방법으로 표 12의 화합물을 수득하였다.
[표 12]
실시예 70
2-[7-클로로-6-{(디메틸아미노)메틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(2,6-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
THF (3m1) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.13 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (56 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 THF (2 ml) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (2 ml) 중의 2,6-디메톡시아닐린 (46 ml) 및 트리에틸아민 (86 ml) 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 THF (2 ml) 중에 용해하고, THF (1 ml) 중의 디메틸아민 (200 mg) 용액과 합하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 용해한 후, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조 후에, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름-메탄올-암모니아수 = 30:1:0.1)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (81 mg, 수율: 50%).
용융점: 221-223℃.
C28H27N205Cl 에 대한 분석
계산치 (%):C:66.33 H:5.37 N:5.53
실측치 (%):C:66.17 H:5.38 N:5.22
실시예 71-73
실시예 70과 유사한 방법으로 표 13의 화합물을 수득하였다.
[표 13]
실시예 74
2-[7-클로로-6-{(모르폴린-4-일)메틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 합성
THF (5 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.20 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (86 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 THF (3m1) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (2 ml) 중의 4-클로로-2-트리플루오로메틸아닐린 (69 ml) 및 소듐 히드리드 (오일 중에 60%) 현탁액에 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 THF (2 ml) 중에 용해하고, 모르폴린 (0.21 ml)과 합하고, 3일 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 용해한 후, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조 후에, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름-메탄올-암모니아수 = 40:1:0.1)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (112 mg, 수율: 57%).
용융점: 205-207℃.
C29H23N204C12F3에 대한 분석
계산치 (%):C:58.90 H:3.92 N:4.74
실측치 (%):C:58.90 H:3.89 N:4.61
실시예 75-79
실시예 74와 유사한 방법으로 표 14의 화합물을 수득하였다.
[표 14]
실시예 80
[7-클로로-3-{2-(2,6-디메톡시아닐리노)-2-옥소에틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-6-일]메틸 아세테이트의 합성
THF (3 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.13 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (56 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 THF (2m1) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (2 ml) 중의 2,6-디메톡시아닐린 (46 ml) 및 트리에틸아민 (86 ml) 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 DMF (2 ml) 중에 용해하고, 무수 아세트산 나트륨 (150 mg)과 합하고, 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 생성 잔류물을 THF 로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg, 수율: 36%).
용융점: 229-231℃.
C28H24N07C1 에 대한 분석
계산치 (%):C:64.43 H:4.63 N:2.68
실측치 (%): C:64.45 H:4.95 N:2.64
실시예 81
[7-클로로-3-{2-(2,6-이소프로필아닐리노)-2-옥소에틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-6-일]메틸 아세테이트의 합성
실시예 80과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 27%).
용융점: 290-292℃.
C32H32N05C1 에 대한 분석
계산치 (%):C:70.39 H:5.91 N:2.57
실측치 (%): C:70.41 H:5.67 N:2.58
실시예 82
[7-클로로-3-{2-(4-클로로-2-트리플루오로메틸아닐리노)-2-옥소에틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-6-일]메틸 아세테이트의 합성
THF (6 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.30 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (130 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 THF (3 m1) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (2 ml) 중의 4-클로로-2-플루오로메틸아닐린 (104 ml) 및 소듐 히드리드 (오일중에 60%)(121 mg) 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 DMF (3 ml) 중에 용해하고, 무수 아세트산 나트륨 (121 mg)과 합하고, 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:2)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (126 mg, 수율: 45%).
용융점: 186-187℃.
C27H18N05C12F3에 대한 분석
계산치 (%):C:57.46 H:3.21 N:2.48
실측치 (%):C:57.20 H:3.25 N:2.25
실시예 83-84
실시예 82와 유사한 방법으로 표 15의 화합물을 수득하였다.
[표 15]
실시예 85
2-[7-클로로-6-{(히드록실메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 합성
[7-클로로-3-{2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐리노)-2-옥소에틸}-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-6-일]메틸 아세테이트 에스테르 (81 mg)을 THF (4 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 용매 혼합물 중에 용해하고, DBU (0.11 ml)와 합하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트 (30 ml)를 이용하여 희석한 후, 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 수율: 80%).
용융점: 241-243℃.
C25H16N04C12F3에 대한 분석
계산치 (%): C:57.49 H:3.09 N:2.68
실측치 (%): C:57.52 H:3.09 N:2.57
실시예 86-87
실시예 85와 유사한 방법으로 표 16의 화합물을 수득하였다.
[표 16]
실시예 88-89
실시예 15와 유사한 방법으로 표 17의 화합물을 수득하였다.
[표 17]
참고예 29-31
참고예 7과 유사한 방법으로 표 18의 화합물을 수득하였다.
[표 18]
참고예 32-34
참고예 27과 유사한 방법으로 표 19의 화합물을 수득하였다.
[표 19]
참고예 35-37
참고예 28과 유사한 방법으로 표 20의 화합물을 수득하였다.
[표 20]
실시예 90-95
실시예 15와 유사한 방법으로 표 21의 화합물을 수득하였다.
[표 21]
실시예 96-101
실시예 15와 유사한 방법으로 표 22의 화합물을 수득하였다.
[표 22]
참고예 38
3-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-인데노[5,6-b]푸란-2-카르복실산의 합성
DMF (50 ml) 중의 (6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(2-메틸페닐)메탄온 (2.0 g) 용액을 얼음에서 냉각하면서 소듐 히드리드 (오일중에 60 %)(400 mg)와합하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반 후에, 혼합물을 에틸 브로모아세테이트 (1 ml)와 합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 물로써 세척한 후, 황산 마그네슘으로써 건조하고, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해하고, DBU (2 ml)과 합하였다. 반응액을 환류로 밤새 가열한 후, 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 물로써 세척한 후, 황산 마그네슘으로써 건조하고, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (충전물: 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:3)로 정제하여 에틸 3-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-인데노[5,6-b]푸란-2- 카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였다. 생성된 에스테르의 조 생성물을 THF (50 ml) 및 메탄올 (30 ml) 의 용매 혼합물에 용해하고, 1 N 수산화 나트륨 용액 (30 ml)과 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 물과 합하고, 묽은 염산을 이용하여 산성화한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 물로써 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.9 g, 수율: 39%).
용융점: 213-215℃.
C19H1603에 대한 분석
계산치 (%): C:78.06 H:5.52
실측치 (%): C:77.82 H:5.59
참고예 39-53
참고예 38과 유사한 방법으로 표 23 및 24의 화합물을 수득하였다.
[표 23]
[표 24]
실시예 102
N-(2,6-디메톡시페닐)-N’-[3-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-인데노[5,6-b]푸란-2-일]요소
벤젠 (200 ml) 중의 3-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-인데노[5,6-b]푸란-2-카르복실산 (3 g), 트리에틸아민 (2.2 ml) 및 DPPA (2.9 ml) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응액 2,6-디메톡시아닐린 (1.6 g)에 첨가한 후, 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 반응액을 물 및 클로로포름과 합하고, 유기층을 묽은 염산에 이어, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름)로 정제하고, 추가로 THF-클로로포름으로부터 재결정화에 의해 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.4 g, 수율: 53%).
용융점: 270℃ (분해).
C27H26N204에 대한 분석
계산치 (%):C:78.28 H:5.92 N:6.33
실측치 (%): C:73.15 H:6.00 N:6.29
실시예 102-103
실시예 101과 유사한 방법으로 표 25 및 26의 화합물을 수득하였다.
[표 25]
[표 26]
참고예 54-63
참고예 13과 유사한 방법으로 표 27의 화합물을 수득하였다.
[표 27]
참고예 64-65
참고예 27과 유사한 방법으로 표 28의 화합물을 수득하였다.
[표 28]
참고예 66-67
참고예 28과 유사한 방법으로 표 29의 화합물을 수득하였다.
[표 29]
실시예 134-153
실시예 1과 유사한 방법으로 표 30의 화합물을 수득하였다.
[표 30]
실시예 154-179
실시예 15와 유사한 방법으로 표 31의 화합물을 수득하였다.
[표 31]
실시예 180-202
실시예 74와 유사한 방법으로 표 32 및 33의 화합물을 수득하였다.
[표 32]
[표 33]
실시예 203
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(피리딘-2-일티오)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N- [4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
THF (5 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.21 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (86 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 생성 잔류물을 THF (3 m1) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (2 ml) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (72 ml) 및 소듐 히드리드 (오일중에 60 %)(23 mg)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해하고, 2-메르캅토피리딘 (0.088 g) 및 DBU (0.118 ml)과 합하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 포화 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (205 mg, 수율: 65%). 용융점: 213-215℃.
실시예 204
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(피리딘-2-일티오)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
실시예 203과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 71%). 용융점: 195-196℃ (AcOEt-IPE).
실시예 205
2-[6-[[아세틸(메틸)아미노]메틸]-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
THF(5ml) 중의 2-[6-[(메틸아미노)메틸]-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 180) (0.20 g) 용액을 트리에틸아민 (0.11 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.033 ml)과 합하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어, 포화 염수로써 세척한 후에, 황산 마그네슘으로써 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (충전물: 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:4)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (105 mg, 수율: 48%). 용융점: 199-201℃.
실시예 206
2-[6-[[벤조일(메틸)아미노]메틸]-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
실시예 205와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 66%). 용융점: 215-216℃ (AcOEt-헥산).
실시예 207
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-(피페라진-1-일)메틸-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
THF(7ml) 중의 2-[6-[(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.28 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (120 ml)과 합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 THF (5 ml) 중에 용해하고, 0℃에서 THF (3 ml) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (101 ml) 및 소듐 히드리드 (오일중에 60 %)(32 mg)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후에, 반응액을 물과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 1N 염산 용액에 이어, 염화 나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해하고, tert-부틸 1-피페리딘카르복실레이트 (0.191 g) 및 트리에틸아민 (0.14 ml)과 합하고, 환류로 5 시간 동안 가열하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 포화 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 아세트산 (10 ml) 중에 용해하고, 진한 염산 (10 ml)과 합한 후, 환류로 30 분 동안 가열하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 포화 중탄산 나트륨에 이어, 포화 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 추출액을 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (122 mg, 수율: 30%). 용융점: 237-242℃.
실시예 208
2-(7-클로로-6-히드록시-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 2-(7-클로로-6-메톡시-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 178)(3.20 g) 용액을 삼브롬화붕소/메틸렌 클로라이드 (31.6 ml, 13.6 mmol)의 1 M 용액과 합하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응액을 빙수내로 붓고, 여기에 진한 염산을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올에 이어, 에테르로 세척하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.05 g, 64%). 분취량을 THF-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 용융점을 측정하였다. 용융점: 246-247℃.
실시예 209
2-(7-클로로-6-히드록시-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
실시예 208과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 58%). 용융점: 240-243℃ (AcOEt-헥산).
실시예 210
2-(7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-(2-프로폭시에톡시)-2H-크로멘-3-일)-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
DMF (5 ml) 중의 2-(7-클로로-6-히드록시-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 208) (0.30 g) 용액을2-클로로에틸 에틸 에테르 (0.31 ml), 탄산칼륨 (0.23 g) 및 요오드화 나트륨 (0.15 g)과 합하고, 120℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 포화 염수로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (151 mg, 수율: 43%). 용융점: 170-171℃.
실시예 211-213
실시예 210과 유사한 방법으로 표 34의 화합물을 수득하였다.
[표 34]
실시예 214
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(8-히드록시-2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드의 합성
DME (2 ml) 중의 NaBH4(30 mg) 현탁액을 2-(2,8-디옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 88) (170 mg)과 얼음에서 냉각하면서 합하고, 추가로 메탄올과 합하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응액을 묽은 염산에 부은 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 물로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 수율: 65%). 분취량을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 용융점을 측정하였다. 용융점: 217-218℃.
실시예 215
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[8-히드록시-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일]아세트아미드의 합성
실시예 214와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 82%). 용융점: 225-227℃ (AcOEt).
실시예 216
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(4-페닐-2-옥소-2,6-디히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드의 합성
톨루엔 (50 ml) 중의 N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐l-2-(8-히드록시-2-옥소-4-페닐-2,6,7,8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드 용액 (실시예 214) (250 mg)을 p-TsOH 일수화물 (300 mg)과 합하고, 환류로 30 분 동안 가열하였다. 반응액을 농축한 후에, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 수율: 74%). 분취량을 THF로부터 재결정하여 용융점을 측정하였다. 용융점: 217-218℃.
실시예 217
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,6-디히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일]아세트아미드의 합성
실시예 216과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 55%). 용융점: 196-197℃ (AcOEt-헥산).
실시예 218
메틸 (2E)-3-[3-[2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸]-7-메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-6-일]프로페노에이트의 합성
DMF (5 mL) 중의 2-(6-브로모-7-메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 용액 (실시예 177) (500 mg)을 아르곤 대기하에 메틸 아크릴레이트 (0.14 mL), Et3N (0.21 mL), Pd(OAc)2(5 mg) 및 트리페닐포스핀 (10 mg)과 합하고, 120℃에서 10 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출액을 묽은 염산에 이어 NaHCO3수용액 및 물로써 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다 (360 mg, 수율: 72%). 분취량을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 용융점을 측정하였다. 용융점: 233-236℃.
참고예 68
에틸 2-(6,7-디메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트의 합성
참고예 21과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 75%). 용융점: 127-128℃ (AcOEt-헥산).
참고예 69
에틸 2-[6,7-비스(아세톡시메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 합성
에틸 아세테이트 (20 ml) 중의 에틸 2-(6,7-디메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트 (0.50g) 용액을 N-브로모숙신이미드 (0.66 g) 및 2,2’-아조이소부티로니트릴 (24.4 mg)와 합쳐서, 환류하 1 시간 동안 가열시켰다. 냉각후, 이 반응 용액을 물로 세정시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시켰다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 생성된 잔류물을 DMF (10 ml)에 용해시키고, 무수 아세트산나트륨 (488 mg)과 합쳐, 60℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 물과 합치고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시켰다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-헥산)로 정제시키고, 추가로 에테르-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물 (281 mg, 수율: 42%) 을 수득하였다. 용융점: 95-96℃.
참고예 70
에틸2-[6,7-비스(히드록시메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 합성
에탄올(4 ml) 중의 에틸 2-[6,7-비스(아세톡시메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세테이트 (240 mg) 용액과 DBU (0.4 ml)을 합쳐서, 실온에서 30 분간 교반시켰다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 희석시킨 후, 염산의 1 N 용액으로 세정시킨 후, 염화나트륨의 포화 수용액, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로부터 재결정시켜서 표제 화합물 (167 mg, 수율: 86%) 을 수득하였다. 용융점: 130-131℃.
참고예 71
에틸 2-(2,8-디옥소-4-페닐-6,8-디히드로-2H-푸로[3,4-g]크로멘-3-일)아세테이트의 합성
디클로로메탄(3 ml)중의 에틸 2-[6,7-비스(히드록시메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세테이트 (150 mg) 용액을 이산화망간 (1.5 g)과 합쳐, 실온에서 밤새워 교반시켰다. 촉매를 여거시킨 후, 여과물을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF 로 부터 재결정시켜서 표제 화합물 (98 mg, 수율: 66%) 을 수득하였다. 용융점: 222-223℃.
참고예 72
2-(2,8-디옥소-4-페닐-6,8-디히드로-2H-푸로[3,4-g]크로멘-3-일)아세트산의 합성
에틸 2-(2,8-디옥소-4-페닐-6,8-디히드로-2H-푸로[3,4-g]크로멘-3-일)아세테이트 (58 mg)을 아세트산 (2 ml) 및 진한 염산 (1 ml) 에 용해시켜, 환류하 30 분간 가열시켰다. 이 반응 용액을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 용매 혼합물에 용해시키고, 이어서 물로 세정시킨 후, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시켰다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시키고, 잔류물은 THF-이소프로필 에테르로부터 재결정시켜서 표제 화합물 (72 mg, 수율: 92%) 을 수득하였다. 용융점: 226-227℃.
실시예 219
2-[7-클로로-6-(시아노메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 합성
THF (40 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (1.6 g) 용액과 DMF (5 방울) 및 옥살일 클로라이드 (0.7 ml) 과 합쳐, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF (20 ml) 에 용해시켜, THF (20 ml) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (0.55 ml) 및 소듐 히드라이드 (60%, 유중) (176 mg)의 현탁액에 0℃ 에서 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 용액을 물과 합치고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염산의 1 N 용액으로 세정시킨 후, 염화나트륨의 포화 수용액, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시켰다. 생성된 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3--일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 조 결정을 DMF (6 ml)에 용해시켜, 소듐 시아나이드 (0.13 g)와 합치고, 3 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 물과 합쳐 침전물을 형성시키고, 이를 여과 및 물로 세정후,메탄올 및 에테르로 세정시켰다. 이렇게 수득한 침전물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름-에틸 아세테이트-헥산 = 5:1:4)시켜 정제하고, 추가로 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물 (480 mg, 수율: 55%)을 수득하였다. 용융점: 247-248℃.
실시예 220
2-[6-(아미노에틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐) 아세트아미드의 합성
THF (5 ml) 중의 2-[7-클로로-6-(시아노메틸)-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드 (100 mg) 의 용액을 라니-코발트(100 mg)와 합쳐 수소 분위기 (4.5 atm) 하 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여거시킨 후, 여과물을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물 (27 mg, 수율: 27%)을 수득하였다. 용융점: 165-167℃.
실시예 221
2-(2,8-디옥소-4-페닐-6,8-디히드로-2H-푸로[3,4-g]크로멘-3-일)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐] 아세트아미드의 합성
표제 화합물 (수율: 71%)을 실시예 15 와 유사한 방법으로 수득하였다. 용융점: 253-254℃ (AcOEt-IPE).
실시예 222
2-[7-클로로-6-[(1-옥시드-4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐] 아세트아미드의 합성
클로로포름 (5 ml) 중의 2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (1.0 g) 용액을 mCPBA (0.41 g)와 합쳐, 실온에서 30 분간 교반시켰다. 이 반응 용액을 그 상태로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올-수성 암모니아 = 85:15:1)시켜 정제한 후, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물 (218 mg, 수율: 21%)을 수득하였다. 용융점: l57-l59℃.
실시예 223
2-[7-클로로-6-[(4-옥시드-4-페닐-l-피페라지닐)메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
클로로포름 (5 ml) 중의 2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (1.0 g) 용액을 mCPBA (0.41 g)와 합쳐, 실온에서 30 분간 교반시켰다. 이 반응 용액을 그 상태로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올-수성 암모니아 = 85:15:1)시켜 2-[7-클로로-6-[(1-옥시드-4-페닐-1-피페라지닐]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 222)를 분획화시키고, 이어서 나머지 미량 성분을 추가로 HPLC (CHIRALCEL OD, 헥산-에탄올 = 8:2) 로 정제시켜 표제 화합물 (71 mg, 수율: 7%)을 수득하였다. 용융점: 183-184℃.
실시예 224
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸) 페닐] 아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
THF (10 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.41 g) 용액과 DMF (1 방울) 및 옥살일 클로라이드 (0.2 ml)을 합쳐, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF (5 ml) 에 용해시켜, THF (5 ml)중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (0.14 ml) 및 소듐 히드라이드 (60%, 유중) (44 mg)의 현탁액에 0℃ 에서 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 용액을 물과 합치고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 염산의 1 N 용액으로 세정시킨 후, 염화나트륨의 포화 수용액, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시키고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시켰다. DMF (10 ml) 중의 생성된 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 조 결정의 용액을 1-페닐-피페라진 (0.166g) 및 탄산칼륨 (0.285 g)과 합쳐, 80℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 냉각후, 이 반응 용액을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석시켜, 물 (120 ml)에 부었다. 형성된 침전물을 여과 및 물 (20 ml) 로 세정시킨 후, 에탄올 (10 ml)로 세정시켰다. 여과된 결정을 THF (6 ml)에 용해시킨 후, 진한 염산 (0.26 ml)과 합쳐, 20 분간 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (491 mg, 수율 : 70%) 을 수득하였다. 용융점: 238-239℃.
실시예 225
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 메탄술폰에이트의 합성
표제 화합물 (수율: 67%) 을 실시예 224 와 유사한 방법으로 수득하였다. 용융점: 198-204℃ (THF-EtOH).
실시예 226
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성(실시예 75 의 화합물의 대안적 합성 방법)
THF (10 ml) 중의 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]아세트산 (0.41 g) 용액을 DMF (1 방울) 및 옥살일 클로라이드 (0.2 ml)와 합쳐, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF (5 ml)에 용해시켜, THF (5 ml) 중의 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (0.14 ml) 및 소듐 히드라이드 (66%, 유중) (44 mg)의 현탁액에 0℃ 에서 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 이 반응 용액을 물과 합치고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염산의 1 N 용액으로 세정시킨 후, 염화나트륨의 포화 수용액, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정시키고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매는 감압하 증류 제거시켰다. DMF (10 ml) 중의 생성된 2-[6-(브로모메틸)-7-클로로-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드의 조 결정의 용액을 l-페닐 피페라진 (0.166 g) 및 탄산칼륨 (0.285 g)과 합쳐, 80℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 냉각후, 이 반응 용액을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석시켜, 물 (120 ml)에 부었다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물 (20 ml)로 세정후 에탄올 (10 ml)로 세정시켰다. 여과된 결정을 THF (6 ml)에 용해시킨 후, 진한 염산 (0.26 ml)과 합쳐, 20 분간 교반시켰다. 침전물을 여과 및 에틸 아세테이트로 세정시켰다. 에탄올 (10 ml)중의 여과된 침전물의 현탁액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (30 ml)과 합쳐, 20 분간 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (20 ml)로 세정후 에탄올 (10 ml)로 세정시켰다. 여과된 결정을 THF (20 ml)에 용해시킨 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압하 농축시켰다. 생성된잔류물을 THF-에탄올로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물 (0.431 g, 수율: 63%)을 수득하였다 . 용융점: 201-203 ℃.
참고예 73
에틸[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]아세테이트·히드로클로라이드의 합성
에틸(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일)아세테이트 (100 g), N-브로모숙신이미드 (59.9 g) 및 2-2’-아조비스-2,4-디메틸발레로니트릴 (3.48 g) 를 AcOtBu (700 ml)에 질소 분위기하 현탁시켜, 80℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고, 트리에틸아민 (34.03 g) 으로 25℃ 이하의 온도에서 10 분간 적가 처리한 후, 페닐피페라진 (45.47 g)으로 40℃ 이하의 내부 온도에서 15 분간 적가 처리하였다. 적가 종료후, 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 에탄올 (500 ml)을 15 분간 적가하고, 추가로 물 (200 ml)을 15 분간 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시키고, 추가로 얼음에서 냉각시키면서 1 시간 동안 교반시켰다. 형성된 결정을 여과하고, 50% 에탄올로 세정하여 에틸 [7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 조 결정 (100 g, 수율: 69%)을 수득하였다.
생성된 조 결정 (70 g)을 에탄올 (280 ml) 및 AcCtBu (280 ml)의 혼합 용액에 현탁시켜, 진한 염산 (12.2 ml)과 40℃ 에서 합쳤다. 40℃ 에서 30 분간 교반시킨 후, 혼합물을 실온을 냉각시키고, 추가로 얼음에서 냉각시키면서 1 시간 동안 교반시켰다. 형성된 결정을 여과하고, 50% 에탄올로 세정하여 백색 결정으로 표제 화합물 (72 g, 수율: 96%)을 수득하였다.
참고예 74
[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일] 아세트산의 합성
에틸 [7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]아세테이트·히드로클로라이드 (40 g) 을 에탄올 (120 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨의 2 N 수용액 (144.5 ml)과 합쳤다. 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 수득한 투명한 황색 용액을 에탄올 (40 ml) 및 6 N 염산 (49.4 ml) 의 혼합 용액에45 분간 적가하였다. 이 반응 용액을 pH 5.5 내지 6.0 으로 40℃ 에서 탄산수소나트륨으로 조정시켰다. pH 가 안정화된 후, 혼합물을 35 내지 40℃ 내부 온도에서 15 분간 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서 실온에서 30 분간 교반시켰다. 형성된 결정을 여과 및 30% 에탄올로 세정하여 백색의 결정으로 표제 화합물 (34g, 수율: 96%)을 수득하였다.
참고예 75
[6-(브로모메틸)-7-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일] 아세트산의 합성
표제 화합물을 참고예 24 와 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 227
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성 (실시예 75 의 화합물의 대안적 합성 방법)
[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]아세트산 (500 g) 을 THF (5 L) 및 DMF (5 ml)의 혼합 용액에 현탁시켜, 얼음에서 냉각시키면서 5℃ 이하로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (150 ml) 를 동일한 온도에 적가하였다. 적가 종료후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 25 내지 30℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 톨루엔 (2 L) 과 합친후 감압하 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (5 L)에 현탁시킨 후, 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (250 g)과 합쳐, 80℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 40℃로 냉각시켜, 아세톤 (5 L) 및 물 (2.5 L)과 합쳤다. 이 혼합물을 25% 수성 암모니아로 pH 7.6 로 조정시킨 후, 15 내지 20℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 침전된 결정을 원심분리기로 분리시키고, 아세톤 및 물로 세정시켜 표제 화합물 (487 g, 수율: 71%) 을 수득하였다. 용융점: 201-203℃.
실시예 228-248
표 35 의 화합물을 실시예 74 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 35]
실시예 249-268
표 36 의 화합물을 실시예 74 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 36]
실시예 269-271
표 37 의 화합물을 실시예 74 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 37]
실시예 272-273
표 38 의 화합물은 실시예 74 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 38]
실시예 274-276
표 39 의 화합물은 실시예 74 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 39]
실시예 277-283
표 40 의 화합물은 실시예 203 과 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 40]
참고예 76-87
표 41 의 화합물은 참고예 13 과 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 41]
실시예 284-307
표 44 의 화합물은 실시예 15 와 유사한 방법을 수득하였다.
[표 44]
실시예 308
메틸 (2E)-3-{3-7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일] 페닐]-2-프로페노에이트의 합성
DMF (5 ml) 중의 2-[4-(3-브로모페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (500 mg) 용액과 메틸 아크릴레이트 (0.14 ml), 트리에틸아민 (0.21 ml), pd(OAc)2(5 ml) 및 트리페닐포스핀 (10 mg)을 아르곤 분위기하 합쳐, 120℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 종결후, 혼합물을 물과 합쳐, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸아세테이트=2:1)로 정제시킨 후, THF-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물 (333 mg, 수율: 67%)을 수득하였다 . 용융점: 202-204℃.
실시예 309
(2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜산의 합성
에탄올 (5 ml) 및 THF (2 ml) 혼합물 중의 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로페노에이트 (200 mg)의 용액을 수산화나트륨의 1 N 수용액 (3 ml)과 합쳐, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 1 N 염산 (10 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 생성된 조 결정을 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물 (137 mg, 수율: 70%)을 수득하였다. 용융점: 191-l94℃.
실시예 310
2-[4-(3-아미노페닐)-7-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸) 페닐] 아세트아미드의 합성
에탄올 (2 ml) 및 THF (5 ml) 중의 2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (300 mg) 혼합 용액과 라니-니켈 (50 mg)을 합쳐, 수소 분위기하 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여거시킨 후, 반응 용액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:l)로 정제시키고, 추가로 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물 (166mg, 수율: 59%)을 수득하였다 . 용융점: 206-207℃
실시예 311-316
표 43 의 화합물은 실시예 1 과 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 43]
참고예 88-93
표 44 의 화합물은 참고예 13 과 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 44]
실시예 317-328
표 45 의 화합물은 실시예 15 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 45]
참고예 94
(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)(피리딘-3-일)메탄온
THF (50 ml) 중의 3-피리딘카르브알데히드 (2.2 g) 용액을 THF 중의 1-브로모-4-클로로-2-메톡시-5-메틸벤젠 (5.0 g) 및 마그네슘 (0.8 g)으로 부터 제조된 그리그나드 시약의 용액 (50 ml) 으로 0℃ 에서 적가 처리후, 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 염화암모늄의 포화 수용액과 합쳐, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 감압하 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제없이 다음 단계에서 사용하고, 톨루엔 (150 ml) 및 이산화망간 (15 g)과 합쳐, Deen Stark 을 이용하여 탈수하면서 환류하 1 시간 동안 가열시켰다. 반응 종결후, 이 반응 용액을 셀라이트를 이용하여 여과시키고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 및 BBr3/메틸렌 클로라이드 (60 ml)의 1 N 용액과 합쳐, 실온에서 밤새워 교반시켰다. 반응 종결후, 물을 첨가하고, 이어서 용매를 감압하 증류 제거시켰다. 생성된 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정시킨 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
참고예 95
(7-클로로-6-메틸-2-옥소-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-3-일)아세트산·히드로클로라이드의 합성
표제 화합물 (수율: 67%) 은 참고예 13 과 유사한 방법으로 수득하였다. 용융점: 279-281℃ (메탄올)
참고예 96
[4-클로로-2-히드록시-5-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐](피리딘-3-일)메탄온의 합성
표제 화합물 (수율: 63%) 은 참고예 93 과 유사한 방법으로 수득하였다.
참고예 97
에틸 [7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 합성
표제 화합물 (수율: 22%) 은 참고예 21 과 유사한 방법으로 수득하였다. 용융점: 153-157℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르)
참고예 98
에틸 [7-클로로-6-메틸-2-옥소]-4-피리딘-3-일-2H-크로멘-3-일]아세테이트의 합성 (참고예 21의 화합물의 대안적 합성 방법)
(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐) (페닐) 메탄온 (130 g) 을 아세토니트릴 (325 ml)에 현탁시키고, DBU (217 g)와 실온에서 합쳤다. 이 혼합물을 약 40℃ 로 가열시키고, 아세토니트릴 (234 ml)중의 에틸숙시닐 클로라이드 (147 g)의 용액으로 반응 온도를 40 내지 45℃ 에서 유지하면서 적가 처리하였다. 적가 종결후, 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 이 혼합물을 물과 합쳐, 40℃ 에서 30 분간 교반시키고, 실온으로 냉각시켜, 추가로 0 내지 5℃ 내부온도에서 얼음에서 냉각시켜면서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 냉각된CH3CN-H20=3:2로 세정하여 담황갈색 결정으로 표제 화합물 (140 g, 수율: 74%)을 수득하였다 .
실시예 329-330
표 46 의 화합물은 실시예 15 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 46]
실시예 331
2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-(4-히드록시-2,3,5-트리메틸페닐) 아세트아미드의 합성
DMF (2ml) 중의 2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-(4-히드록시-2,3,5-트리메틸페닐)아세트산 (200 mg)의 용액과 4-아미노-2,3,6-트리메틸페놀 (68 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (118 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (83 mg)을 합쳐, 실온에서 밤새워 교반시켰다. 이 반응 용액을 물과 합치고, 형성된 침전물을 여과시켰다. 생성된 조 결정을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1)시켜 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물(84 mg, 수율:33%)을 수득하였다. 용융점: 193℃ (decomp.).
실시예 332-333
표 47 의 화합물은 실시예 331 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 47]
실시예 334
2-[7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-4-(3-피리디닐)-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐] 아세트아미드의 합성
에탄올 (10 ml)중의 에틸 7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-4-(3-피리디닐)-2H-크로멘-3-일]아세테이트 (500 mg, 0.97 mmol)의 현탁액과 수산화나트륨의 2N 용액 (1.5 ml) 과 합쳐, 가열하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨후, 혼합물을 1 N 염산 (3 ml)과 합쳐, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시켰다. 이 용매를 감압하 증류제거시키고, 잔류물은 톨루엔과 공비 비등시켜 물을 제거시켰다. 생성된 황색 분말 (350 mg) 을 THF (5 ml), DMF (1 방울) 및 티오닐 클로라이드 (0.22 ml)와 합쳐, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하 증류 제거시키고, 잔류물을 THF (15 ml) 및 2-아미노-5-클로로벤조트리플루오라이드 (0.38 ml,2.1 mmol)와 합쳐, 80℃ 에서 15 시간 동안 교반시켰다. 냉각후, 이 혼합물을 염화마그네슘 수용액과 합쳐, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물(102 mg, 수율: 21%)을 수득하였다. 용융점: 214-216℃.
실시예 335
2-[7-클로로-2-옥소-6-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-4-(3-피리디닐)-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 페닐] 아세트아미드의 합성
표제 화합물 (수율: 21%) 은 실시예 334 와 유사한 방법으로 수득하였다. 용융점: 202-205℃. (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르)
실시예 336-337
표 48 의 화합물은 실시예 308 과 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 48]
실시예 338
에틸 3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로피온에이트의 합성
에탄올 (5 ml) 및 THF (2 ml)중의 에틸 (2E)-3-[3-[7-클로로-3-(2-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-옥소에틸)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-4-일]페닐]-2-프로펜에이트 (138 mg)의 혼합 용액과 라니-니켈 (약 100 mg)을 합쳐, 수소 분위기하 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여거하고, 여과물은 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1)로 정제시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색의 결정으로 표제 화합물 (131 mg, 수율: 95%)을 수득하였다 . 용융점 : 116℃ (decomp.).
실시예 339 내지 340
표 49 의 화합물은 실시예 309 와 유사한 방법으로 수득하였다.
[표 49]
하기에 기재된 제형예 및 실험에서, 화합물 A, B 및 C 는 각각 후술된 것들이다.
화합물 A : 2-[6-클로로-2-옥소-4-(2-메틸페닐)-2H-크로멘-3-일]-N-(2,6-디메톡시페닐) 아세트아미드;
화합물 B : N-(2,6-디메톡시페닐)-N’-[3-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-인데노[5,6-b]푸란-2-일]우레아;
화합물 C : N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,6,7, 8-테트라히드로시클로펜타[g]크로멘-3-일)아세트아미드.
제형예
활성성분으로 본 발명의 화합물 [I], [II], [III], [IV], [V] 또는 [VI] 또는 이의 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제(involuting agent)를 예컨대 하기 제형으로 제조할 수 있다.
1. 캡슐
(1)화합물 A 10 mg
(2)락토오스 90 mg
(3)미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4)스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) 및 (4) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
2. 정제
(1)화합물 A 10 mg
(2)락토오스 35 mg
(3)옥수수 전분 150 mg
(4)미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5)스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4)의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5)의 나머지를 가하여 정제로 압축시킨다.
3. 주사액
(1) 화합물 A 10 mg
(2) 이노시톨 100 mg
(3) 벤질 알코올 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ml 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다 모든 공정은 살균처리하 수행한다.
4. 캡슐
(1) 화합물 B 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) 및 (4)의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 여기에 (4) 의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
5. 정제
(1) 화합물 B 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5)의 나머지를 가하여 정제로 압축시킨다.
6. 주사액
(1) 화합물 B 10 mg
(2) 이노시톨 100 mg
(3) 벤질 알코올 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총 부피 2 ml 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 공정은 살균처리하 수행한다.
7. 캡슐
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) 및 (4) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 여기에, (4) 의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
8. 정제
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5)의 나머지를 가하여, 정제로 압축시킨다.
9. 주사액
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 이노시톨 100 mg
(3) 벤질 알코올 20 mg
1개의 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사용 증류수에 용해시켜 총부피 2 ml 로 만든 후, 앰플에 충전시킨다. 모든 공정은 살균 처리하여 수행한다.
10. 캡슐
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) 및 (4) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 여기에, (4) 의 나머지를 가하여, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
11. 정제
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 가하여, 정제로 압축시킨다.
12. 캡슐
(1) 화합물 C 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합하여 과립화시킨다. 여기에, (4) 의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
13. 정제
(1) 화합물 B 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5) 의 나머지를 가하여 정제로 압축시킨다.
14. 캡슐
(1) 화합물 B 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산 마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3) (4) 의 1/2 를 혼합하여 과립화시킨다. 여기에, (4) 의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 넣는다.
15. 정제
(1) 화합물 A 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4)의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합하여 과립화시킨다. 이 과립에, (4) 및 (5)의 나머지를 가하여 정제로 압축시킨다.
16. 정제
하기에 지시된 제형에 따라, 175 g 의 화합물 C, 175 g 의 D-만니톨, 118.65 g 의 옥수수 전분 및 105 g 의 크로스카멜로오스 소듐의 혼합물을 버티칼 과립기 (Model FM-VG-10, Powrex)을 이용하여 완전히 혼합한 후, 19.25 g 의 히드록시프로필 셀룰로오스가 용해된 수용액과 반죽시킨다 (반죽조건: 400 rpm, 10 분). 반죽된 백색 물질을 유동화 건조기 (FD-3S, Powrex) 에서 60℃ 의 송취온도로 30 분간 건조시킨 후, 이 물질을 파워 밀 (model P-3S, SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO)을 이용하여 1.5 mmΦ펀칭 스크린을 통해 체질한다. 525.14 g 의 상기 과립, 31 g 의 크로스카멜로스 소듐 및 1.86 g 의 스테아르산 마그네슘을 가하고, 혼합기 (model TM-15, SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO) 에서 5 분간 혼합하여 정제 압축용 과립을 수득한다. 이 과립을 0.7 ton/cm2하 8.0 mmΦ에지 플레인 말렛 (edged plain mallet)을 이용하여 정제기 (Correct 19K, KIKUSUI SEISAKUSHO)로 18mg 분량으로 압축시켜, 2,350 개의 정제를 수득한다.
화합물 C 50 mg
D-만니톨 50 mg
옥수수 전분 33.9 mg
크로스카멜로오스 소듐 40 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 5.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.6 mg
총 180.0 mg (정제당)
17. 고형분산액 A
실시예 75 의 화합물 0.4 g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 1.4 g
락토오스 0.2 g
총 2.0 g
실시예 75 의 화합물 (0.4 g) 을 메틸렌 클로라이드 (24 ml) 및 에탄올 (16 ml)에 용해시켜, 여기에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HP-SO, SHINETSUKAGAKU, 1.4 g)을 가하여 용해시켰다. 이 용액에, 락토오스 (0.2 g) 를 가하여 균질하게 현탁시킨 후, 유기 용매를 분무 건조기 (YAMATO KAGAKU)를 이용하여 증류 제거시켰다. 생성물을 진공 건조기를 이용하여 14 시간 동안 감압하 건조시켜 실시예 75 의 화합물의 고형 분산액 (1.4 g) 을 수득하였다.
18. 고형 분산액 B
실시예 75 의 화합물 0.6 g
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 1.2 g
락토오스 0.2 g
총 2.0 g
실시예 75 의 화합물 (0.6 g) 을 메틸렌 클로라이드 (24 ml) 및 에탄올 (16ml)에 용해시키고, 여기에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HP-50, SHINETSUKAGAKU, 1.2 g) 을 가하여 용해시켰다. 이 용액에, 락토오스 (0.2 g) 를 가하여 균일하게 현탁시킨 후, 유기 용매를 분무 건조기 (YAMATO KAGAKU)를 이용하여 증류 제거시켰다. 생성물을 진공 건조기를 이용하여 14 시간 동안 감압하 건조시켜, 실시예 75 의 화합물의 고형 분산액 (1.4 g)을 수득하였다.
19.정제
(1)고형 분산액 A 50 mg
(2)락토오스 34 mg
(3)옥수수 전분 10.6 mg
(4)옥수수 전분 (젤라틴화) 5 mg
(5)스테아르산 마그네슘 0.4 mg
(6) 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 20 mg
총 120 mg
통상의 방법에 따라,(1) 내지 (6) 을 혼합하고, 정제기를 이용하여 정제로 압축시켰다. 고형 분산액 A 대신에 고형 분산액 B 를 이용하여 정제를 또한 수득하였다.
실 험
본 발명의 화합물 [I], [II], [III], [IV], [V] 또는 [VI] 또는 이의 염의 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 실험을 참조로 하여 하기에서 검토하였다.
실 험 1
[방법] 인간 동맥 경화 병변과 유사한 혈관 병변을 보이는 아포리포단백질 E 가 결실된 5 주령의 수컷 마우스 (이하, 수컷 apoE 마우스로 지칭함) 를 1.25% 콜레스테롤이 보충된 CE-2 식이 (정상 식이, NIPPON CLEA)인 동맥 경화 식이로 8 주간 사육하였다. 이어서, 정상 식이인 단독 CE-2 분말 (대조군, 동물수 = 8) 및 화합물 A 로 보충된 CE-2 분말 (동물수 = 8)을 각각 9 주 내지 12 주 동안 임의로 제공하였다. 각 동물을 실험 개시 12 주 후 단두시키고, 대동맥궁에서 대퇴골분기까지의 혈관을 분리 후 혈관축의 방향으로 개관하여, 오일 레드 O (Sigma Aldrich Japan)으로 염색시켜, 의학용 Nikkor (NIKON) 를 이용하여 근접 촬영하고, 이 사진을 스캐너 (GT-6000, EPSON)를 이용하여 스캔하여, 이미지를 Adobe Photoshop 로 처리하였다. 이어서, 혈관의 이미지를 트리밍하고, 적색을 추출하여 2- 톤의 그레데이션으로 수정하였다.
2-톤의 이미지를 NIH 이미지 (National Institute of Health) 처리시켜 픽셀을 계수한 후, 이로 혈관 내벽의 전 표면적에 대한 % 병변 영역을 계산하였다.
[결과] 9주 후에 혈관 내표면적에 대한 병변 (플라크)영역은 정상 식이만 공급된 군에서 31% 이었다. 대조적으로, 정상 식이와 혼합된 화합물 A (27 mg/kg/일)의 투여는 혈관 병변 영역에서 15% 까지의 현저한 감소를 가져왔으며, 이는 현저한 (p<O.O1, 스튜던트 시험) 플라크 퇴축 효과를 나타낸다.
실 험 2
[방법] 인간 동맥 경화 병변과 유사한 혈관 병변을 보이는 아포리포단백질 E 가 결실된 6 주령의 수컷 마우스 (이하, 수컷 apoE KO 마우스로 지칭함)를 1.25%콜레스테롤로 보충된 CE-2 식이 (정상 식이, NIPPON CLEA) 인 동맥 경화 식이로 8 주간 사육하였다. 이어서, 9 주 내지 12 주에, 정상 식이인 단독 CE-2 분말만을 공급하는 동안, 화합물 B (0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액: 30mg/kg/일)를 경구투여하였다. 대조군은 단독 CE-2 식이만으로 사육하였다. 각 동물을 실험 개시 12 주 후 단두시키고, 대동맥궁에서 대퇴골분기까지의 혈관을 분리후 혈관축의 방향으로 개관하여, 오일 레드 O (Sigma Aldrich Japan)으로 염색하고, 실험 1 과 유사하게 이미지를 분석하여 전 혈관 내벽 영역에 대한 % 병변 영역을 계산하였다. 이미지 분석 후, 혈관 표본을 식염수에서 균질화시키고, 대동맥내 콜레스테릴 에스테르의 함량을 Hara 및 Radin 의 방법 (저등장성 용매에 의한 조직의 지질 추출, Anal. Biochem., 90:420-426, 1978)에 따라 측정하였고, 즉, 오일 레드 O 으로 염색된 대동맥으로부터 유리 호모나이저를 이용하여 헥산 : 이소프로필 알코올 (3:2) 로 지질을 추출하여 원심 분리시켰다. 이어서, 상층액을 회수 및 증발시켜 건조시킨 후, TESIT:디옥산 (1:1) 에 용해시켰다. 이 용액으로부터 이의 총 콜레스테롤 함량 (콜레스테롤 C 시험, WAKO) 및 유리 콜레스테롤 함량 (유리 콜레스테롤 C 시험, WAKO) 에 대하여 조사하였다. 수득한 데이타를 대동맥의 웨트(wet) 중량에 대하여 수정하였다. 콜레스테릴 에스테르 함량 (CE)은 총 콜레스테롤 함량에서 유리 콜레스테롤 함량을 감하여 수득하였다. 헥산:이소프로필 알코올로 추출후, 증발 건조된 시료는 콜레스테롤 측정을 위한 흡수 파장을 방해하는 오일 레드 0 을 함유하기 때문에, 콜레스테롤 함량은 블랭크 수준 (시료중 오일 레드 0 의 흡수)을 감하여 각 시료에 대하여 계산하였다.
[결과]
결과를 하기표 50 에 나타내었다.
[표 50]
대조군(n=8) 화합물B군(n=4)
%병변영역 22.6±3.0 16.9±1.6
대동맥 콜레스테릴에스테르함량(㎍/mg) 9.42±0.66 4.76±0.46**
n:동물수**:P<0.05%(Dunnett 시험)
apoE KO 마우스를 동맥 경화 식이로 8 주간 사육시키고, 이어서 4 주간 정상식이로 사육시킨 후의 % 병변 영역은 22.6 % 이었고, 대동맥 콜레스테릴 에스테르 함량은 9.42 ㎍/ml (대조군)이었다. 한편, 8 주의 동맥 경화 식이 후, 4 주간의 정상 식이 및 화합물 B (30 mg/kg/일)의 경구 투여 결과, 병변 영역은 16.9 %로, 대동맥 콜레스테릴 에스테르 함량은 4.76 ㎍/ml 로 현저하게 감소하였으며, 이는 플라크 퇴축 효과를 나타낸다.
실 험 3
[방법] 인간 동맥 경화 병변과 유사한 혈관 병변을 보이는 아포리포단백질 E 가 결실된 6 주령의 수컷 마우스 (이하, 수컷 apoE KO 마우스로 지칭함)를 1.25% 콜레스테롤로 보충된 CE-2 식이 (정상 식이, NIPPON CLEA)인 동맥 경화 식이로 8 주간 사육하였다. 이어서, 9 주 내지 12 주에, 정상 식이인 단독 CE-2 분말만을 공급하는 동안, 화합물 C (0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액: 10mg/kg/일)를 경구 투여하였다. 대조군은 단독 CE-2 식이만으로 사육하였다. 각 동물을 실험 개시 12 주후 단두시키고, 대동맥궁에서 대퇴골분기까지의 혈관을 분리하여 혈관축의 방향으로 개관하여, 오일 레드 O (Sigma Aldrich Japan) 으로 염색하고, 실험 1 과 유사하게 이미지 분석하여 전 혈관 내벽 영역에 대한 % 병변 영역을 계산하였다. 이미지 분석후, 혈관 표본을 식염수에서 균질화시키고, 대동맥내 콜레스테릴 에스테르의 함량을 전술한 실험 2 와 유사한 효소방법으로 측정하였다
[결과] 결과는 표 51 에 나타내었다.
[표 51]
대조군(n=10) 화합물B군(n=10)
%병변영역 31.2±1.6 23.3±1.8*
대동맥 콜레스테릴에스테르함량(㎍/mg) 6.83±0.42 5.30±0.37
n:동물수**:P<0.05%(Dunnett 시험)
apoE KO 마우스를 동맥 경화 식이로 8 주간 사육시키고, 이어서 4 주간 정상 식이로 사육시킨 후의 % 병변영역은 31.2 % 이었으며, 대동맥 콜레스테릴 에스테르 함량은 6.83 ㎍/ml 이었다 (대조군). 한편, 8 주간의 동맥 경화 식이 후, 4 주간의 정상 식이 및 화합물 B (30 mg/kg/일)의 경구 투여 결과, 병변 영역은 23.3 %로, 대동맥 콜레스테릴 에스테르 함량은 5.30 ㎍/ml 로 현저하게 감소하였으며, 이는 플라크 퇴축 효과를 나타낸다.
화합물 I, II, III, IV, V 또는 VI 또는 이의 염, 또는 이의 전구약제를 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제는 우수한 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 보이기 때문에, 이것은 급성 심근 경색 및 불안정한 협심증, 말초 동맥 폐색 등과 같은 급성 관상 동맥 증후군의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 I]
    [식 중, 고리 A는 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 임의 치환된 복소환식 (heterocyclic) 고리이고; 고리 B는 5-원 또는 6-원 단소환식 (homocyclic) 또는 복소환식 고리이고; X 및 Y 각각은 -NR1- (식 중, R1은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 아미노 기임), -O-, -S-, -CO-, -CS-, -C(R2)R2a- (식 중, R2및 R2a각각은 수소 원자, 임의 치환된 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -N= 또는 =CR3- (식 중, R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 히드록실 기, 또는 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기임)이고; D는 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기, -NH- 또는 -CH2NH- 이고; E는 -NR4- (식 중, R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O-, -S(O)n- (n은 0, 1 또는 2임) 또는 -CONR5- (식 중, R5는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이고; G는 결합 또는 C1-3알킬렌 기이고; Ar은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기이고, D가 고리 B의 구성 원자와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, R4가 고리 B의 구성 원자와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 B는 -D-E-G-Ar 에 더하여 추가의 치환체를 가질 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 II]
    [식 중, 고리 A'은 임의 치환된 6-원 환식 탄화수소 기이고; 고리 C는 임의 치환된 벤젠 고리이고; X' 및 Z 중 하나는 -NR1'- (식 중, R1'은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소 기 또는 임의 치환된 아미노 기임), -O- 또는 -S- 이고, 다른 하나는 -CO-, -CS- 또는 -C(R2')R2a'- (식 중, R2'및 R2a'는 각각 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이거나, 또는 그 중 하나는 -N= 이고, 다른 하나는 =CR3'- (식 중, R3'은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소 기, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록실 기, 또는 임의 치환된 탄화수소 기로 치환될 수 있는 머캅토 기임)이고;은 단일 결합 또는 이중 결합이고; Y'은, Y'에 인접한이 단일 결합일 때,(식 중, R6는 수소 원자, 히드록실 기 또는 임의 치환된 탄화수소 기임) 또는 질소 원자이고, Y'에 인접한이 이중 결합일 때 탄소 원자이고; D'은 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌 기이고; E'은 -NR7- (식 중, R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S(0)n- (식 중, n은 0, 1 또는 2임)이고; G'은 결합 또는 C1-3알킬렌 기이고; Ar'은 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 복소환식 기이고, D'이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있고, R7이 Z와 함께, 옥소 기 또는 티옥소 기로 치환될 수 있는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하게 될 수 있다].
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 III]
    [식 중, 고리 A", 고리 C' 및 고리 D는 각각 임의 치환된 벤젠 고리이고, X"은 -NR8- (식 중, R8은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임), -O- 또는 -S- 이고, U는 -(CH2)m- (식 중, m은 1 또는 2임) 또는 -NH-이고, Ra는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)이다].
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 IV]
    [식 중, 고리 A"'는 임의 치환된 벤젠 고리이고, Q는 임의 치환된 방향족 고리이고, W는 -CH2-, -CO- 또는 -CS- 이고, V는또는이거나, 또는 W 및 V가 함께를 형성하고, Y"은 -CH2-, -O-, -S-, -CO-, -CS- 또는 -NR9(식 중, R9은 수소 원자 또는 탄화수소 기임)이고, U'은 -NH-, -CH2- 또는 -CH2NH- 이고, Rb는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이다].
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 V]
    [식 중, R10및 R11각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 선형 탄화수소 기, 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 옥소기로 치환될수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 I는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이고, 고리 J는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이다].
  6. 제 5 항에 있어서, R10및 R11각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 수 있는 지질 풍부 플라크 퇴축제.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 그 염을 함유하는 지질 풍부 플라크 퇴축제:
    [화학식 VI]
    [식 중, R12및 R13각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를형성하게 될 수 있고,
    는 임의 치환된 페닐 기이고, 고리 L은 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이다].
  8. 제 1 항에 있어서, 급성관상동맥증후군에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제.
  9. 제 1 항에 있어서, 급성심근경색에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제.
  10. 제 1 항에 있어서, 불안정 협심증에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제.
  11. 제 1 항에 있어서, 말초동맥폐색증에 대한 예방 및 치료제인 지질 풍부 플라크 퇴축제.
  12. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그 염:
    [화학식 V]
    [식 중, R10및 R11각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 선형 탄화수소 기, 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기로 치환될 수 있는 히드록실 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소 또는 옥소기로 치환될 수 있는 디히드로푸란 고리를 형성하게 될 수 있고, 고리 I는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이고, 고리 J는 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이며, 단, R10이 수소 원자이면, R11은 임의 치환된 선형 탄화수소 기이다].
  13. 제 12 항에 있어서, R10및 R11각각이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소 기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 되는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R10및 R11각각이 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-7알킬 기인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, 환식 탄화수소가 C5-7환식 탄화수소인 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, 고리 J가 할로겐화된 알킬 기 및/또는 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서, 고리 I가 알킬 기, 할로겐화된 알킬 기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화합물.
  18. 화학식 VI의 화합물 또는 그 염:
    [화학식 VI]
    [식 중, R12및 R13각각은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 선형 탄화수소기이거나, 또는 둘 모두가 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 환식 탄화수소를 형성하게 될 수 있고,
    는 임의 치환된 페닐 기이고 (단, 2-클로로페닐 및 2-플루오로페닐은 제외됨), 고리 L은 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리이며, 단,
    가 페닐 기이면, R13은 메틸 기가 아니고,
    가 2-메틸페닐 기이면, R13은 염소 원자가 아니다].
  19. 제 18 항에 있어서, R12및 R13각각이 할로겐 원자 또는 C1-3알킬 기인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, 환식 탄화수소가 C5-7환식 탄화수소인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    가 C1-3알킬 기로 치환될 수 있는 페닐 기인 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서, 고리 L이 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  23. 2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-2-옥소-4-페닐-6-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[7-클로로-6-[[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]메틸]-2-옥소-4-페닐-2H-크로멘-3-일]-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 또는 그 염.
  24. 제 12 항, 제 18 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 전구약제(prodrug).
  25. 제 12 항, 제 18 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 전구약제를 함유하는 약학적 조성물.
  26. 지질 풍부 플라크 퇴축 효과를 갖는 화합물 또는 그 염을 함유하는, 동맥경화소의 진전 억제제.
  27. 제 26 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합된 억제제.
  28. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체를 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제 12 항에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    [식 중, 각각의 기호는 제 12 항에 정의된 바와 같다]
    [화학식 VIII]
    [식 중, 각각의 기호는 제 12 항에 정의된 바와 같다].
  29. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체를 하기 화학식 X의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제 18 항에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 IX]
    [식 중, 각각의 기호는 제 18 항에 정의된 바와 같다]
    [화학식 X]
    [식 중, 각각의 기호는 제 18 항에 정의된 바와 같다].
  30. 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그 염을 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제 18 항에 따른 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 XI]
    [식 중, 각각의 기호는 제 18 항에 정의된 바와 같다]
    [화학식 XII]
    [식 중, 각각의 기호는 제 18 항에 정의된 바와 같다].
  31. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법.
  32. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 급성 관상동맥증후군의 예방 및 치료 방법.
  33. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 급성 심근경색의 예방 및 치료 방법.
  34. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 불안정 협심증의 예방 및 치료 방법.
  35. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 말초동맥폐색증의 예방 및 치료 방법.
  36. 제 12 항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법.
  37. 제 18 항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 전구약제의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 지질 풍부 플라크의 퇴축 방법.
  38. 지질 풍부 플라크 퇴축제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  39. 급성 관상동맥증후군의 예방 및 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  40. 급성 심근경색의 예방 및 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  41. 불안정 협심증의 예방 및 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  42. 말초동맥폐색증의 예방 및 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  43. 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제조하기 위한, 제 12 항에 따른 화합물, 그 염 또는 그 전구약제의 용도.
  44. 지질 풍부 플라크 퇴축제를 제조하기 위한, 제 18 항에 따른 화합물, 그 염 또는 그 전구약제의 용도.
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