HU220222B - Nitroxi-alkil-amid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Nitroxi-alkil-amid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220222B
HU220222B HU9401399A HU9401399A HU220222B HU 220222 B HU220222 B HU 220222B HU 9401399 A HU9401399 A HU 9401399A HU 9401399 A HU9401399 A HU 9401399A HU 220222 B HU220222 B HU 220222B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nitroxyethyl
formula
phenoxy
alkyl
atoms
Prior art date
Application number
HU9401399A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73786A (en
HU9401399D0 (en
Inventor
Sadao Ishihara
Mitsuru Kataoka
Hiroyuki Koike
Shigeki Miyake
Hiroshi Mizuno
Fujio Saito
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9401399D0 publication Critical patent/HU9401399D0/hu
Publication of HUT73786A publication Critical patent/HUT73786A/hu
Publication of HU220222B publication Critical patent/HU220222B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/48—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány új nitroxi-alkil-amid-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és az új vegyületek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek értágító hatásúak az oldalági véredényekre és antianginális hatást is mutatnak.
Jelenleg a nitroglicerin a klinikailag leggyakrabban használt terápiás ágens kardiovaszkuláris megbetegedések, különösen az angina pectoris kezelésére.
E vegyületnek azonban számos hátránya van, így például érzékeny az úgynevezett „first-pass” hatásra és rövid hatásának időtartama. Továbbá alkalmazásakor mellékhatásként például fejfájás, szédülés és az alacsony vérnyomás által okozott szapora szívműködés jelentkezik. Érthető tehát, hogy fennáll az igény az angina pectoris kezelésére alkalmas olyan terápiás szerekre, amelyek nem szenvednek „first-pass” hatást és a klinikai alkalmazás során kevesebb mellékhatást mutatnak.
Antianginális hatású nitroxi-alkil-amid-származékokat ismertetnek például a 4 200 640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2-134 316 számú japán közrebocsátási iratban. Az utóbbiban azonban nincs konkrét kitanítás.
A 300 400 számú európai közrebocsátási iratból ismertté váltak olyan, nitroxi-alkil-amid gyűrűszubsztituenst hordozó tiazol- és oxazolszármazékok, amelyek vonatkozásában ebben az iratban vaszkuláris megbetegedések kezelésére való hasznosságot említenek. Az 57-167981 számú japán közrebocsátási iratban nitroxi-alkil-amid gyűrűszubsztituenst hordozó, magas vérnyomás elleni hatású kromanilszármazékokat ismertetnek. A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek meglepő módon megnövekedett hatásúak ezekhez a technika állása szerint ismert vegyületekhez képest. A 280 951 számú európai szabadalmi leírásban nitroxi-alkil-amid gyűrűszubsztituenst hordozó oxazolszármazékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek más vegyületek előállításánál mint köztitermékek kerülnek hasznosításra, esetleges gyógyhatásúk nem kerül említésre.
Hosszú éveken át tanulmányoztuk a nitroxiszármazékok előállítását és ezek farmakológiai hatását. Vizsgálataink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló értágító hatásúak az oldalági véredényekre, kevesebb a mellékhatásuk, és felhasználhatók angina pectoris kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében n értéke 0 vagy 1 és
R1 jelentése fenil-tio-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, vagy n értéke 0 és
R1 jelentése a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó benzo-dioxanil-csoport, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport, vagy n értéke 1 és
R1 jelentése egy szénatomján át kapcsolódó izoxazoliloxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített;
A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport·, és
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
R1 jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoport alkilrésze például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport; és különösen előnyösen metilcsoport lehet.
R1 jelentésében a halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatom; előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet.
A vagy B jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport például metilén-, etilén-, propilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport lehet. A jelentése előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, míg B jelentése előnyösen 2 vagy 3, különösen előnyösen 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
Ha valamely (I) általános képletű vegyület bázikus, akkor gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítható szokásos módon. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sókat; karbonsavakkal, például ecetsavval, benzoesavval, oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval alkotott sókat; és szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval alkotott sókat.
Ha valamely (I) általános képletű vegyület molekulájában aszimmetrikus szénatom vagy szénatomok vannak, akkor a találmány szerinti vegyületek racém elegyek vagy optikai izomerek formájában lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következő csoportba tartozó vegyületek:
1. n értéke 0 vagy 1 és R1 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok, nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben szubsztituált fenoxicsoport; vagy helyettesítetlen fenil-tio-csoport;
2. A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
3. B jelentése 2 vagy 3 szénatomot, különösen előnyösen 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
Még inkább előnyösek a következő (I) általános képletű vegyületcsoportok:
4. R1 jelentése furil-, tienil-, benzo-dioxanil-, izoxalil-oxi- vagy fenoxicsoport, mimellett a szubsztituensek a furil- és tienilcsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok és nitrocsoportok, az izoxalil-oxi2
HU 220 222 Β csoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és fenilcsoportok, míg a fenoxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és dimetil- 5 amino-csoportok lehetnek;
5. A jelentése metilén- vagy metil-metilén-csoport; és
6. B jelentése etiléncsoport.
Különösen előnyösek a következő (I) általános kép- 10 letű vegyületek:
7. R1 jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1; vagy R1 jelentése helyettesítetlen 1,4-benzodioxanil-csoport és n értéke 0; és A jelentése metilénvagy metil-metilén-csoport.
A következő 1. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyületeket sorolunk fel.
7. táblázat
R1 - (A)n-CONH-B-ONO2 (I)
A vegyület sorszáma R1 A n B
1. PhO - 0 (CH2)2
2. 2-Me-PhO - 0 (CH2)j
3. 3-MePhO - 0 (CH2)j
4. 4-Me-PhO - 0 (CHj)2
5. 4-MeO-PhO - 0 (CH2)2
6. 2-Cl-PhO - 0 (CH2)j
7. 3-Cl-PhO - 0 (CH2)j
8. 4-Cl-PhO - 0 (CH2)j
9. PhO ch2 1 (CH2)j
10. 2Me-PhO ch2 1 (CHj)2
11. 3-Me-PhO ch2 1 (CHj)2
12. 4-Me-PhO ch2 1 (ch2)2
13. 4-MeO-PhO ch2 1 (CH2)j
14. 2-Cl PhO ch2 1 (CHj)2
15. 3-Cl-PhO ch2 1 (CH2)j
16. 4-Cl-PhO CHj 1 (CH2)2
17. 2-NO2-PhO ch2 1 (CH2)j
18. 2 NO2-PhO CH(Me) 1 (CH2)2
19. PhO- CH(Me) 1 (CH2)j
20. PhO- CH(Me) 1 (CH2)3
21. PhO- CH(Et) 1 (CH2)2
22. PhO CH(Pr) 1 (CHj)2
23. 2-Für - 0 (CH2)j
24. 5-Br-2-Fur - 0 (CH2)j
25. 5-NO2-2-Fur - 0 (CHj)2
26. 2-Thi - 0 (ch2)2
27. 3-Me-2-Thi - 0 (CH2)j
28. 5 -Me-4 Cl Isox-O- ch2 1 (CH2)2
29. 5 Ph 3 Isox O ch2 1 (CH2)j
30. 5 Me-3-Isox-O- ch2 1 (CH2)j
31. 5 Me 4 Br 3 Isox-O- ch2 1 (Ch2)2
32. 3-Isox-O- ch2 1 (CH2)2
33. 5-Ph-4-Br-3-Isox-O- ch2 1 (CH2)2
HU 220 222 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma R1 A n B
34. 4-Br-3-Isox-O- ch2 1 (CH2)2
35. 4-Cl-3-Isox O ch2 1 (CH2)2
36. PhS ch2 1 (CH2)2
37. 3-(Me2N)-PhO- ch2 1 (CH2)2
38. 3-Für - 0 (CH2)2
39. 3-Thi - 0 (CH2)2
40. l,4-Benzdiox-2- - 0 (CH2)2
41. 2-Cl-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2
42. 3-Cl-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2
43 4-Cl-PhO CH(Me) 1 (ch2)2
44. PhO- CH(iPr) 1 (CH2)2
45. 4-Cl-PhO- C(Me)2 1 (CH2)2
46. 2-MeO-PhO- ch2 1 (CH2)2
47. 3-(Me2N)-PhO- ch2 1 (CH2)2
48. 4-F-PhO- ch2 1 (CH2)2
49. 4-F-PhO- CH(Me) 1 (ch2)2
50. 3-Br-PhO- ch2 1 (CH2)2
51. 4-Br-PhO- ch2 1 (CH2)2
52. 4-Br-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2
53. 4-(Me2N)-PhO- ch2 1 (CH2)2
54. 4-(Me2N)-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2
55. 5-Ph-2-Fur- - 0 (Ch2)2
56. 5-Me-2-Fur- - 0 (ch2)2
57. 5-Cl-2-Fur- - 0 (CH2)2
58. 5-Ph-2-Thi- - 0 (ch2)2
59. 5-Br-2-Thi- - 0 (CH2)2
60. 5-Cl-2-Thi- - 0 (ch2)2
61. 5-Me-4-F-3-Isox-O- ch2 1 (CH2)2
62. 5-Me-4-Br-3-Isox O ch2 1 (CH2)2
63. 5-Me-4-F-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2
64. 5-Me-4-Br-Isox-O- CH(Me) 1 (ch2)2
65. 5-Me-4-Cl-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2
66. 5-Ph-4-F-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2
67. 5 Ph 4-Cl-3-Isox-O- ch2 1 (CH2)3
68. 5 Ph-4-F-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2
69. 5-Ph-4-C13 Isox O CH(Me) 1 (CH2)2
A fenti 1. táblázatban a következő csoportrövidítéseket használjuk:
Benzdiox: benzo-dioxanil-csoport
Et: etilcsoport
Für: furilcsoport
Isox: izoxazolilcsoport
Me: metilcsoport
Ph: fenilcsoport
Pr: propilcsoport
Thi: tienilcsoport.
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül a következő sorszámúak előnyösek: 1., 2., 3., 4., 6., 8., 9., 11.,
14., 15., 16., 19., 21., 23., 26., 28., 29., 30., 31., 32.,
33., 34., 35., 36., 37., 40., 41., 42., 43., 45., 61., 63.,
64., 65. és 69.
HU 220 222 Β
A leginkább előnyösek a következőkben felsorolásra kerülő vegyületek:
1. vegyület: fenil-N-(2-nitroxi-etil)-karbamát 9. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-fenoxi-acetamid 14. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-2-klór-fenoxi-acetamid
19. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-2-fenoxi-propán-amid
28. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid
29. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-3-(izoxazoliloxi)-acetamid
30. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-3-(izoxazoliloxi)-acetamid
31. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid
32. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid
33. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid
34. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-4-bróm-3-(izoxazoliloxi)-acetamid
35. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-4-klór-3-(izoxazoliloxi)-acetamid és
40. vegyület: N-(2-nitroxi-etil)-l,4-benzo-dioxán-2karboxamid.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a következőkben ismertetésre kerülő módszerrel.
Ezt a módszert az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, A, B és n jelentése a korábban megadott.
Az 1. reakcióvázlatban valamely (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben. A reagáltatást végrehajthatjuk például a savhalogenides módszerrel, a vegyes savanhidrides módszenei, a reakcióképes észteres módszerrel vagy a kondenzációs módszerrel.
A savhalogenides módszer végrehajtása során valamely (II) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott savhalogenidet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében.
Az e célra alkalmazható bázis lehet például egy szerves amin, például trietil-amin, N-metil-morfolin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin; alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy káliumhidrogén-karbonát; vagy alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; előnyösen szerves amin.
A reagáltatáshoz alkalmazható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem vesz részt a reakcióban. Példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont; amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N,N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; vagy szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; előnyösen a szénhidrogéneket, halogénezett szénhidrogéneket, étereket vagy amidokat.
A reakció-hőmérséklet függ többek között a kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (III) általános képletű vegyületek és az alkalmazott oldószer jellegétől, de rendszerint -20 °C és +150 °C mind a (II) általános képletű vegyületnek halogénezőszerrel való reagáltatásakor, mind az így kapott savhalogenidnek valamely (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásakor. Előnyösen a (II) általános képletű vegyületek halogénezőszerrel való reagáltatását szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, míg az így kapott savhalogenideknek (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken végezzük. A reakcióidő is számos tényezőtől, többek között a reakció-hőmérséklettől függ, de rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A vegyes savanhidrides módszer végrehajtása során valamely (II) általános képletű vegyületet (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-halogén-karbonáttal vagy di(l —4 szénatomot tartalmazó)alkil-ciano-foszfáttal reagáltatunk, majd az így kapott vegyes savanhidridet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A vegyes savanhidridek előállításához használhatunk tehát (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-halogénkarbonátokat, például etil-klór-karbonátot vagy izobutil-klór-karbonátot, illetve di(l -4 szénatomot tartalmazó)alkil-ciano-foszfátokat, például dietil-ciano-foszfátot. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz alkalmazott bázis és közömbös oldószer azonos a fentiekben említett savhalogenides módszernél alkalmazottakkal.
A reakció-hőmérséklet a kiindulási (II) általános képletű vegyület és az alkalmazott oldószer jellegétől függ, általában azonban -20 °C és +50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti. A reakcióidő például a reakcióhőmérséklettől függően változik, de rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Egy így kapott savanhidridnek valamely (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis és közömbös oldószer azonos a fentiekben említett savhalogenides módszernél alkalmazottakkal.
A reakció-hőmérséklet a kiindulási (III) általános képletű vegyület és az alkalmazott oldószer jellegétől függ, de rendszerint -20 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti. A reakcióidő például a reakció-hőmérséklettől függ, de rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ugyanakkor valamely (II) általános képletű vegyületből képzett savanhidridet - amely előállítható valamely (II) általános képletű vegyületből és/vagy e vegyület valamely reakcióképes származékából - használva a (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióban
HU 220 222 Β előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel egyidejűleg reagáltatunk di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-ciano-foszfát jelenlétében.
A reakcióképes észteres módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet közvetlenül reagáltatunk valamely (III) általános képletű vegyülettel egy kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-(N,N-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében. Ezt a reagáltatást hasonló módon hajthatjuk végre, mint a korábbiakban említett reakcióképes észteres módszert.
A reakció befejeződése után a kívánt reakcióterméket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el. így például a kivált kristályok szűréssel elkülöníthetők; vagy pedig víz adagolását követően a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és ezután az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tovább tisztítható.
A fenti módszer végrehajtása során kiindulási anyagként használt (11) általános képletű vegyületek ismertek vagy bármely ismert módszerrel, például a J. Prakt. Chem., [2] 19, 396 (1879) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállíthatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a 4 200 640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nicorandil nevű hatóanyagnál lényegesen erősebb értágító hatásúak az oldalági véredényekben, miként ez kimutatható elaltatott kutyákon a karotid oldalági véredényeken végzett kísérletekben. így a találmány szerinti vegyületek igen jól hasznosíthatók angina pectoris megelőzésére és kezelésére.
1. Kísérleti példa
Oldalági véredényeken értágító hatás vizsgálata
9-13 kg tömegű hím vadászkopókat 30 mg/kg dózisban beadott pentobarbitállal intravénásán elaltatunk, a vizsgálatot mesterséges lélegeztetés mellett végezve. A bal oldali karotid artériában uralkodó nyomás mérése céljából a bal oldali tiroid artéria egyik ágába úgynevezett retrográd módon polietilén kanült („2F atom venous” típusú katéter) iktatunk be. A nyomásmérési helytől áramlásirányban felfelé a bal oldali karotid artériát artériális csipesszel egy percre elzárjuk, hogy képesek legyünk mérni a közvetlenül az elzárás mögött fellépő nyomást (P) és a perifériális véredényekben jelentkező nyomáscsökkenést (ΔΡ). Ezután a kísérleti vegyületet adjuk be a femorális vénába beiktatott polietilén kanülön át, majd a bal oldali karotid artériát ismét elzárjuk egy percre 5 perc, 15 perc, 30 perc, 45 perc, illetve 60 perc elteltével a közvetlenül az elzárás után kialakuló nyomás (P’) és a perifériális véredényekben jelentkező nyomáscsökkenés (ΔΡ’) mérésre. Oldalági véredényekben kifejtett értágító hatást (kollaterális index=Cl) a következő egyenlet alapján határozzuk meg, illetve az így meghatározott értékeket a 2. táblázatban soroljuk fel.
100-(ΔΡ’/Ρ’)χ 100/(ΔΡ/Ρ)
2. táblázat
Kísérleti vegyület Cl (60)*) (%), 0,1 mg/kg iv.
1. példa szerinti vegyület 31
20. példa szerinti vegyület 36
23. példa szerinti vegyület 19
26. példa szerinti vegyület 21
32. példa szerinti vegyület 20
35. példa szerinti vegyület 20
Nicorandil **) 7,2**)
300 400 számú európai közrebocsátási irat 2(18.) példája szerinti vegyület 3
57-167981 számú japán közrebocsátási irat 48. példája szerinti vegyület 12,4
*) 60 percen át mért átlagos Cl-érték **) 4 200640 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vegyület ***) 0,3 mg/kg dózisban intravénás beadás
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az oldalági véredényekben kiváló értágító hatásúak, és így igen jó eredményekkel hasznosíthatók az angina pectoris megelőzésére és kezelésére. Ha valamely (I) általános képletű vegyületet terápiás ágensként angina pectoris kezelésére hasznosítunk, akkor beadható orálisan vagy parenterálisan, önmagában vagy szokásos gyógyászati készítmények, például porok, granulák, tabletták, kapszulák és injekciók formájában. Az utóbbiak szokásos módon a hatóanyagnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal való összekeverése útján állíthatók elő. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, elsősorban a kezelendő betegség jellegétől és a beadás módjától függ, rendszerint azonban orális beadás esetén 1 mg és 1000 mg, előnyösen 5 mg és 300 mg közötti, míg intravénás beadás esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 0,5 mg és 50 mg közötti. A hatóanyag ilyen mennyiségét célszerűen napi 1-3 alkalommal adjuk be, a körülményektől függően.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott címvegyületek mögött feltüntetett sorszám az 1. táblázatban megadott sorszám.
1. példa
Fenil-N-(2-nitroxi-etil)-karbamát (1.)
0,5 g difenil-karbonát és 0,4 g 2-nitroxi-etil-aminnitrát 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,4 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük és ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd
HU 220 222 Β az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, 61-62 °C olvadáspontú, porszerű kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,45-3,80 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 5,10-5,70 (1H, széles s), 7,00-7,50 (5H, m).
2. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-fenoxi-acetamid (9.)
0,61 g fenoxi-ecetsav és 0,6 g 2-nitroxi-etil-aminnitrát 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,5 ml trietil-amint és 0,7 ml dietil-ciano-foszfátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kapott terméket diizopropil-éterból átkristályosítjuk, amikor 0,27 g mennyiségben 61-62 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,58-3,82 (2H, m), 4,45-4,70 (4H, m), 6,80-7,50 (6H, m).
3. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-metil-fenoxi-acetamid (11.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,71 g 3-metil-fenoxi-ecetsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 40-41 °C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: hexán). NMR-spektrum (DMSO-c^), δ p.p.m.:
2,29 (3H, s), 3,35-3,65 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,59 (2H, t, J=6 Hz), 6,70-7,30 (4H, m), 8,15-8,50 (1H, széles s).
4. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-klór-fenoxi-acetamid (14.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,79 g 2-klór-fenoxi-ecetsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 57-58 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-d6), δ p.p.m.:
3,42-3,65 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,63 (2H, s), 6,86-7,55 (4H, m), 8,00-8,40 (1H, széles s).
5. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-klé>r-fenoxi-acetamid (15.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,79 g 3-klór-fenoxi-ecetsavat és 0,6 g
2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,28 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 62-64 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (DMSO-d6), δ p.p.m.:
3,40-3,65 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 6,85-7,48 (4H, m), 8,15-8,55 (1H, széles s).
6. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-4-klé>r-fenoxi-acetamid (16.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,79 g 4-klór-fenoxi-ecetsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 86-88 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropiléter).
NMR-spektrum (DMSO-d6), δ p.p.m.:
3,38-3,65 (2H, m), 4,53 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 7,05 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 8,15-8,55 (1H, széles s).
7. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-(2-nitro-fenoxi)-propán-amid (18.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,75 g 2-(2-nitro-fenoxi)-propionsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő
65-67 °C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,67 (3H, d, J=6 Hz), 3,55-3,85 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6 Hz), 4,97 (1H, q, J=6 Hz), 7,00-8,10 (5H, m).
8. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-(2-klór-fenoxi)-propán-amid (41.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,71 g 2-(2-klór-fenoxi)-propionsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő
56-58 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diiozopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,63 (3H, d, J=6 Hz), 3,53-3,80 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6 Hz), 4,75 (1H, q, J=6 Hz), 6,85-7,52 (5H, m).
9. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-(3-klór-fenoxi)-propán-amid (42.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,71 g 2-(3-klór-fenoxi)-propánsavat és
0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 67-69 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,57 (3H, d, J=6 Hz), 3,50-3,78 (2H, m), 4,53 (2H, t, J=6 Hz), 4,70 (1H, q, J=6 Hz), 6,70-7,40 (5H, m).
HU 220 222 Β
10. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-(4-klór-fenoxi)-propán-amid (43.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,71 g 2-(4-klór-fenoxi)-propionsavat és 0,6 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,51 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő
69-71 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,57 (3H, d, J=6 Hz), 3,50-3,80 (2H, m), 4,40-4,85 (3H, m), 6,70-7,45 (5H, m).
11. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-fenoxi-3-metil-bután-amid (44.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,47 g 2-fenoxi-3-metil-vajsavat és 0,40 g 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,46 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 76-77 °C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,08 (3H, d, J=6 Hz), 2,03-2,55 (1H, m), 3,47-3,73 (2H, m), 4,30-4,58 (3H, m), 6,60 (1H, széles s),
6,80-7,48 (5H, m)
12. példa
N-(2 Nitroxi-etil)-2-fenoxi-pentán-amid (22.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,69 g 2-fenoxi-valeriánsavat és 0,6 g 2nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 68-70 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
0,80-2,10 (7H, m), 3,45-3,73 (2H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 6,50-7,45 (6H, m).
13. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-fenoxi-bután-amid (21.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,64 g 2-fenoxi-vajsavat és 0,6 g 2nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 59-61 °C olvadáspontú, színtelen hasábkrístályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropiléter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,03 (3H, t, J=6 Hz), 1,78-2,20 (2H, m), 3,50-3,78 (2H, m), 4,35-4,70 (3H, m), 6,60-7,48 (6H, m).
14. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-fenoxi-propán-amid (19.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,71 g 2-fenoxi-propionsavat és 0,6 g 2nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 74-75 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,45 (3H, d, J=6 Hz), 3,25-3,63 (2H, m), 4,54 (2H, t,
J=6 Hz), 4,70 (1H, q, J-6 Hz), 6,80-7,50 (5H, m),
8,08-8,55 (1H, széles s).
75. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-fenil-tio-acetamid (36.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,72 g fenil-tio-ecetsavat és 0,6 g 2nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 63-65 °C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-dJ, δ p.p.m.:
3,30-3,52 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,50 (2H, t, J=6 Hz), 7,10-7,48 (5H, m), 8,20-8,55 (1H, széles s).
16. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-metil-2-(4-klór-fenoxi)-propánamid (47.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,91 g 2-metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 81-82 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
1,50 (6H, s), 3,52-3,80 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6 Hz),
6.80- 7,32 (5H, m).
7. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-metoxi-fenoxi-acetamid (46.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,77 g 2-metoxi-fenoxi-ecetsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 63-64 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,55-3,80 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,48-4,68 (4H, m),
6.80- 7,15 (4H, m), 7,25-7,75 (1H, széles s).
18. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-(dimetil-amino)-fenoxi-acetamid (37.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,83 g 3-(dimetil-amino)-fenoxiecetsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 62-63 °C olvadáspontú, halványsárga hasábkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (DMSO-dJ, δ p.p.m.:
2,90 (6H, s), 3,40-3,70 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 6,20-6,50 (3H, m), 6,95-7,25 (1H, m), 8,15-8,50 (1H, széles s).
79. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-metil-3-izoxazolil-oxi-acetamid (30.)
HU 220 222 Β
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,40 g 5-metil-3-izoxazolil-oxi-ecetsavat és 0,43 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 93-94 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,37 (3H, s), 3,57-3,85 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,73 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,50-7,00 (1H, széles s).
20. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-metil-4-klór-3-izoxazoIiI-oxi-acetamid (28.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,68 g 5-metil-4-klór-3-izoxazolil-oxiecetsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,63 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 88-89 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,37 (3H, s), 3,60-3,85 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,80 (2H, s), 6,40-6,90 (1H, széles s).
21. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-fenil-3-izoxazolil-oxi-acetamid (29.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,78 g 5-fenil-3-izoxazolil-oxi-ecetsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 113-114 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,60-3,85 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,83 (2H, s), 6,25 (1H, s), 6,55-7,00 (1H, széles s).
22. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-4-klór-3-izoxazolil-oxi-acetamid (35.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,43 g 4-klór-3-izoxazolil-oxi-ecetsavat és 0,41 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,21 g menynyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 88-89 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,55-3,83 (2H, m), 4,58 (2H, t, J=6 Hz), 4,80 (2H, s),
6,50-7,00 (1H, széles s), 8,23 (1H, s).
23. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-4-bróm-3-izoxazolil-oxi-acetamid (34.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,78 g 4-bróm-3-izoxazolil-oxi-ecetsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 98-99 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3.60- 3,88 (2H, m), 4,61 (2H, t, J=6 HZ), 4,83 (2H, s),
6,50-7,00 (1H, széles s), 8,26 (1H, s).
24. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-fenil-4-klór-3-izoxazolil-oxi-acetamid
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,70 g 5-fenil-4-klór-3-izoxazolil-oxiecetsavat és 0,46 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 138-139 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3.60- 3,90 (2H, m), 4,62 (2H, t, J=6 Hz), 4,87 (2H, s),
6.60- 7,00 (1H, széles s), 7,40-8,10 (5H, m).
25. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-metil-4-bröm-3-izoxazolil-oxi-acetamid (31.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 472 mg 5-metil-4-bróm-3-izoxazoliloxi-ecetsavat és 338 mg nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 265 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 87-88 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
2,38 (3H, s), 3,73 (2H, dd, J=6 Hz), 4,61 (2H, t, J=6 Hz), 4,79 (2H, s), 6,68 (1H, széles s)
26. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-izoxazolil-oxi-acetamid (32.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 286 mg 3-izoxazolil-oxi-ecetsavat és 338 mg nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 67-69 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter).
NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3.72 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,79 (2H, s), 6,08 (1H, d, J=2 Hz), 6,71 (1H, széles s), 8,20 (1H, d, J=2 Hz).
27. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-furán-karboxamid (38.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,48 g 3-furán-karbonsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,30 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 80-82 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3.73 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,63 (2H, t, J=6 Hz), 6,52 (1H, széles s), 6,69 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,00 (1H, s).
28. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-tiofén-karboxamid (39.)
HU 220 222 Β
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,55 g 3-tiofén-karbonsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 100-102 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-d6), δ p.p.m.:
3,60 (2H, dd, J=6,ll Hz), 4,67 (2H, t, J=6 Hz), 7,40-7,68 (2H, m), 8,16 (1H, m), 8,40-8,65 (1H, széles s).
29. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-bróm-2-furán-karboxamid (24.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,68 g 5-bróm-2-furán-karbonsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 61-63 °C olvadáspontú, halványsárga hasábkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,77 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,63 (2H, t, J=6 Hz), 6,46 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, széles s), 7,10 (1H, d, J=4 Hz).
30. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-nitro-2-furán-karboxamid (25.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,56 g 5-nitro-2-furán-karbonsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 102-104 °C olvadáspontú, halványsárga lemezkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,83 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,67 (2H, t, J=6 Hz), 7,00 (1H, széles s), 7,20-7,48 (2H, m).
31. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-3-metil-2-tiofén-karboxamid (27.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,60 g 3-metil-2-tiofén-karbonsavat és 0,6 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 74-76 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-dg), δ p.p.m.:
2,42 (3H, s), 3,63 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,67 (2H, t, J=6 Hz), 6,97 (1H, d, J=5 Hz), 7,59 (1H, d, J=5 Hz), 8,13 (1H, széles s).
32. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-l,4-benzodioxán-2-karboxamid (40.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,91 g l,4-benzodioxán-2-karbonsavat és 0,85 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 69-71 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (CDC13), δ p.p.m.:
3,55-3,83 (2H, m), 4,07-4,35 (1H, m), 4,45-4,86 (4H, m), 6,60-7,25 (5H, széles s).
33. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-furán-karboxamid (23.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,34 g 2-furán-karbonsavat és 0,50 g nitroxi-etil-amin-nitrátot, illetve etil-ciano-foszfát helyett difenil-foszforil-azidot használva 0,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 88-89 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-dJ, δ p.p.m.:
3,57 (2H, dd, J=6,l 1 Hz), 4,63 (2H, t, J=6 Hz), 6,67 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,60 (1H, széles s).
34. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-2-tiofén-karboxamid (26.)
A 33. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,38 g 2-tiofén-karbonsavat és 0,50 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 102-103 °C olvadáspontú, színtelen lemezkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: diizopropil-éter). NMR-spektrum (DMSO-dJ, δ p.p.m.:
3,60 (2H, dd, J=6, 11 Hz), 4,66 (2H, t, J=6 Hz), 7,10-7,30 (1H, m), 7,70-7,88 (1H, m), 8,70 (1H, széles s).
35. példa
N-(2-Nitroxi-etil)-5-fenil-4-bróm-3-izoxazolil-oxi-acetamid (33.)
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 0,53 g 5-fenil-4-bróm-3-izoxazoliloxi-ecetsavat és 0,30 g nitroxi-etil-amin-nitrátot használva 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 145-146 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában (az átkristályosításhoz használt oldószer: etanol).
NMR-spektrum (DMSO-dJ, δ p.p.m.:
3,30-3,65 (2H, m), 4,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,82 (2H, s),
7,50-7,73 (3H, m), 7,85-8,13 (2H, m), 8,20-8,70 (1H, széles s).

Claims (33)

1. (I) általános képletű nitroxi-alkil-amid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1 és
R1 jelentése fenil-tio-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, vagy n értéke 0 és
R1 jelentése a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó benzo-dioxanil-csoport, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport, vagy
HU 220 222 Β n értéke 1 és
R1 jelentése izoxazolil-oxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoporttal helyettesített;
A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0 vagy 1 és R1 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok, nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenoxicsoport; vagy helyettesítetlen fenil-tio-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése furil-, tienil-, a dioxángyűrű egy szénatomján át kapcsolódó benzo-dioxanil-, izoxalil-oxi- vagy fenoxicsoport, mimellett a szubsztituensek a furil- és tienilcsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok és nitrocsoportok, az izoxalil-oxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és fenilcsoportok, míg a fenoxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és dimetilamino-csoportok lehetnek.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése etiléncsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése adott esetben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, klóratomok, fluoratomok és brómatomok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált furil- vagy tienilcsoport és n=0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fenilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővei szubsztituált izoxazol-oxi-csoport; a dioxángyűrű egy szénatomján át kapcsolódó 1,4-benzo-dioxanilcsoport és n=0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, dimetil-amino-csoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált fenoxicsoport; vagy fenil-tio-csoport; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése fenoxicsoport vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxi- vagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1 és A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxi- vagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1 vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport.
11. Az 1. igénypont szerinti nitroxi-alkil-amid-származékok közül a következő vegyületek:
fenil-N-(2-nitroxi-etil)-karbamát,
N-(2-nitroxi-etil)-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-klór-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-fenoxi-propán-amid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid, és
N-(2-nitroxi-etil)-1,4-benzodioxán-2-karboxamid.
12. Eljárás az (I) általános képletű nitroxi-alkilamid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1 és
R1 jelentése fenil-tio-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, vagy n értéke 0 és
R1 jelentése a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó benzo-dioxanil-csoport, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport, vagy n értéke 1 és
R1 jelentése egy szénatomján át kapcsolódó izoxazoliloxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített;
A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport 11
HU 220 222 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, A és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel a képletben B jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél B jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél n értéke 0 vagy 1 és R1 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok, nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben szubsztituált fenoxicsoport; vagy helyettesítetlen fenil-tio-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 jelentése furil-, tienil-, benzo-dioxanil-, izoxalil-oxivagy fenoxicsoport, mimellett a szubsztituensek a furilés tieniicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok és nitrocsoportok, az izoxalil-oxi-csoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és fenilcsoportok, míg a fenoxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és dimetil-amino-csoportok lehetnek, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
17. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
18. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél B jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
19. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 jelentése adott esetben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, klóratomok, fluoratomok és brómatomok közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált furil- vagy tieniicsoport és n értéke 0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fenilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált izoxazol-oxi-csoport és n értéke 1; a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó 1,4-benzodioxanil-csoport és n értéke 0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, dimetil-amino-csoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált fenoxicsoport vagy fenil-tio-csoport; A jelentése metilénvagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
20. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxi- vagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1; vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
21. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxi- vagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1; vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
22. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű nitroxi-alkil-amid-származékok közül a következő vegyületek előállítására:
fenil-N-(2-nitroxi-etil)-karbamát,
N-(2-nitroxi-etil)-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-klór-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-fenoxi-propán-amid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid, és
N-(2-nitroxi-etil)-1,4-benzodioxán-2-karboxamid, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
23. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű nitroxi-alkil-amid-szár12
HU 220 222 Β mazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1 és
R1 jelentése fenil-tio-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenoxicsoport, vagy n értéke 0 és
R1 jelentése a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó benzo-dioxanil-csoport, vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport, vagy n értéke 1 és
R> jelentése egy szénatomján át kapcsolódó izoxazoliloxi-csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített;
A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport tartalmazza.
24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében A jelentése 1 vagy
2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
25. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében B jelentése 2 vagy
3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
26. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében n értéke 0 vagy 1 és R1 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok, nitrocsoportok és halogénatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenoxicsoport; vagy helyettesítetlen feniltio-csoport.
27. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében R1 jelentése furil-, tienil- vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0, vagy izoxazolil-oxi-csoport és n értéke 1 vagy fenoxicsoport és n értéke 0 vagy 1, mimellett a szubsztituensek a furil- és tienilcsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok és nitrocsoportok, az izoxalil-oxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és fenilcsoportok, míg a fenoxicsoport esetében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, fluoratomok, klóratomok, brómatomok és dimetilamino-csoportok lehetnek.
28. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport.
29. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében B jelentése etiléncsoport.
30. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek képletében R1 jelentése adott esetben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, nitrocsoportok, klóratomok, fluoratomok és brómatomok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált furilvagy tienilcsoport és n értéke 0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, fenilcsoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált izoxazoloxi-csoport és n értéke 1; a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, dimetil-amino-csoportok, fluoratomok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituált fenoxicsoport vagy fenil-tio-csoport és n értéke 0 vagy 1; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport.
31. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében R1 jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxivagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1 vagy a dioxángyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0 és A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport.
32. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek képletében R* jelentése fenoxicsoport és n értéke 0; vagy R1 jelentése fenoxivagy klór-fenoxi-csoport vagy a metilcsoportok, fenilcsoportok, klóratomok és brómatomok közül megválasztott szubsztituensekkel adott esetben szubsztituált izoxazol-3-il-oxi-csoport és n értéke 1 vagy a benzolgyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó helyettesítetlen 1,4-benzo-dioxanil-csoport és n értéke 0; A jelentése metilén- vagy etilidéncsoport; és B jelentése etiléncsoport.
33. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazza:
fenil-N-(2-nitroxi-etil)-karbamát,
N-(2-nitroxi-etil)-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-klór-fenoxi-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-2-fenoxi-propán-amid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
HU 220 222 Β
N-(2-nitroxi-etil)-5-metil-4-bróm-3-(izoxazoliloxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-3-(izoxazolil-oxi)-acetamid,
N-(2-nitroxi-etil)-5-fenil-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)acetamid, 5
N-(2-nitroxi-etil)-4-bróm-3-(izoxazolil-oxi)-acet amid,
N-(2-nitroxi-etil)-4-klór-3-(izoxazolil-oxi)-acet amid, és
N-(2-nitroxi-etil)-1,4-benzodioxán-2-karboxamid
HU 220 222 Β Int. Cl.7: C 07 C 235/20
R1 — ( A)n— CONH—B-ONO2 ( I )
1. reakciovazlat
R1 — ( A )n— CO2H (II ) +· H2N—b—ono2 (lll)
Rl—( A,n— CONH — B—0N02 ( I )
HU9401399A 1991-11-07 1992-11-02 Nitroxi-alkil-amid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU220222B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29141091 1991-11-07
PCT/JP1992/001419 WO1993009085A1 (en) 1991-11-07 1992-11-02 Nitroxyalkylamide derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401399D0 HU9401399D0 (en) 1994-08-29
HUT73786A HUT73786A (en) 1996-09-30
HU220222B true HU220222B (hu) 2001-11-28

Family

ID=17768533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401399A HU220222B (hu) 1991-11-07 1992-11-02 Nitroxi-alkil-amid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5580893A (hu)
EP (1) EP0641768B1 (hu)
JP (1) JP3454531B2 (hu)
KR (1) KR100230633B1 (hu)
AT (1) ATE155774T1 (hu)
AU (1) AU662939B2 (hu)
CA (1) CA2123101C (hu)
CZ (1) CZ281710B6 (hu)
DE (1) DE69221167T2 (hu)
DK (1) DK0641768T3 (hu)
ES (1) ES2106199T3 (hu)
FI (1) FI942070A0 (hu)
GR (1) GR3025056T3 (hu)
HK (1) HK1001089A1 (hu)
HU (1) HU220222B (hu)
NO (1) NO305551B1 (hu)
RU (1) RU2098406C1 (hu)
WO (1) WO1993009085A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
KR20080009295A (ko) * 2005-04-22 2008-01-28 와이어쓰 벤조디옥산 및 벤조디옥솔란 유도체 및 이의 용도
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
KR100698701B1 (ko) * 2006-03-28 2007-03-23 삼성에스디아이 주식회사 유기전계발광 표시장치 및 그의 구동방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
JPS539775A (en) * 1976-07-15 1978-01-28 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivatives and their preparation
JPS57197275A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Nippon Zeon Co Ltd Production of alpha-lactone
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPS62286968A (ja) * 1986-06-04 1987-12-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規ニコチン酸アミド誘導体
DE3705622A1 (de) * 1987-02-21 1988-09-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
JPS6456667A (en) * 1987-08-28 1989-03-03 Hokuriku Pharmaceutical Nitric acid ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
JPH02207072A (ja) * 1989-02-06 1990-08-16 Sagami Kasei Kogyo Kk ピリジンカルボン酸アミドアルコール類の硝酸エステル化法
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators
JP2777000B2 (ja) * 1991-06-27 1998-07-16 ローム株式会社 イメージセンサ
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641768A1 (en) 1995-03-08
HK1001089A1 (en) 1998-05-22
KR100230633B1 (ko) 1999-11-15
FI942070A (fi) 1994-05-05
DK0641768T3 (da) 1998-02-16
NO941697D0 (no) 1994-05-06
HUT73786A (en) 1996-09-30
RU2098406C1 (ru) 1997-12-10
EP0641768B1 (en) 1997-07-23
AU662939B2 (en) 1995-09-21
NO941697L (hu) 1994-06-24
CA2123101C (en) 2001-10-30
GR3025056T3 (en) 1998-01-30
JP3454531B2 (ja) 2003-10-06
DE69221167T2 (de) 1998-02-19
FI942070A0 (fi) 1994-05-05
US5580893A (en) 1996-12-03
DE69221167D1 (de) 1997-08-28
EP0641768A4 (en) 1994-12-22
CZ110694A3 (en) 1995-03-15
CZ281710B6 (cs) 1996-12-11
HU9401399D0 (en) 1994-08-29
NO305551B1 (no) 1999-06-21
JPH05271173A (ja) 1993-10-19
ATE155774T1 (de) 1997-08-15
AU2873692A (en) 1993-06-07
WO1993009085A1 (en) 1993-05-13
CA2123101A1 (en) 1993-05-13
ES2106199T3 (es) 1997-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100866820B1 (ko) 지질 풍부 플라크 퇴축제
AU2009257189B2 (en) Novel potassium channel blockers and uses thereof
ES2326411T3 (es) Activador del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas.
RU2161612C2 (ru) Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
US8063093B2 (en) Potassium channel blockers and uses thereof
EP0080220B1 (en) Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
HU220222B (hu) Nitroxi-alkil-amid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP4571075B2 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
JP3215850B2 (ja) ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩
US6482824B1 (en) Use of n-substituted (3,6-dihydro)-2h-1,2-oxazine derivatives as selective mglur1 antagonists
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
KR100293334B1 (ko) 알킬렌디아민유도체
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2003104975A (ja) 新規なベンゾチアゾール化合物
KR850001352B1 (ko) 벤즈옥사졸의 제조방법
JPH06211791A (ja) ジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類
JP2000281656A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬
JPH07224045A (ja) ピリダジノン誘導体，その製法及びその用途
JPH01156974A (ja) ベンゾジオキソール誘導体
JPH04364157A (ja) オキシム化合物
JPH0717618B2 (ja) １，２，４−トリアジノン化合物
EP0652217A1 (en) N-substituted imidazole derivatives
JPH05294917A (ja) ニトロ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees