JPH05294917A - ニトロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒはアリール、ヘテロアリールを、Ｒ¹ は水
素、アリール、ヘテロアリールを、Ｒ² は水素、低級ア
ルキル、アラルキル、アルコキシカルボニルなどを、Ｒ
³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、低級アルキル、ア
ラルキルを示すか、一緒になってカルボニル基を示し、
Ｘはテトラメチレンなどのアルキレンを示し、その鎖中
に酸素、硫黄または置換基を有していてもよい窒素原子
が存在し得る。１’−２’間、１’−３間の一方は単結
合、他方は二重結合を示す。）により表されるニトロ化
合物またはその塩。 【効果】 本化合物は強い冠血管拡張作用、血小板凝
集抑制作用を有し、長期投与が可能な狭心症などの虚血
性心疾患治療剤として有用である。また降圧剤、喘息治
療剤としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は虚血性心疾患治療剤、降
圧剤および喘息治療剤として有用な新規ニトロ化合物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】特公平２−１９８２２号公報により心血
管拡張作用、血圧低下作用等を有するニトロ脂肪族化合
物が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】狭心症に対する治療薬
としてニトログリセリンや亜硝酸アミル、硝酸イソソル
ビドが古くから用いられ、現在でも抗狭心症剤の第１選
択剤として汎用されている。しかし、これらは作用時間
が短く、狭心症発作の予防薬としては限界があった。作
用の持続に関しては徐放錠、軟膏、テープ製剤の開発に
より改善されてきているが、最近、これらを連続投与す
ると効果が減少するという耐性の発現が問題となってお
り、この点についてはいまだ解決さていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の点
に鑑み、強い冠血管拡張作用を有し、かつ耐性の生じに
くい長期投与が可能な虚血性心疾患治療剤ならびに新規
作用機序の降圧剤の開発を目指し、鋭意研究を重ねた結
果、新規なニトロ化合物を見出し、本発明を完成させる
に至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式

【化４】 〔式中、Ｒはアリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ
¹ は水素、アリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ²
は水素、低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシカ
ルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシア
ルキル基、アラルコキシアルキル基、アシル基、アルコ
キシカルボニルアルキル基、アリールオキシカルボニル
アルキル基、アラルキルオキシカルボニルアルキル基、
カルバモイル基またはＮ−置換カルバモイル基を、
Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、低級アルキル基
またはアラルキル基を示すか、一緒になってカルボニル
基を示し、Ｘは式：

【化５】 （式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一または異な
って水素、低級アルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、式： Ｎ−Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁹ は水素、アシル基、アルキル基、アラルキ
ル基またはアルコキシカルボニル基を示す。）または
式：

【化６】 （式中、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水素、低級ア
ルキル基、アリール基またはアラルキル基を、ｎは０，
１または２を示す。１’−２’間および１’−３間の結
合は一方が単結合、他方が二重結合である。）を、１，
ｍはそれぞれ０，１または２を示す。）により表される
基を示す。１’−２’間および１’−３間の結合は一方
が単結合、他方が二重結合を示す。〕により表されるニ
トロ化合物または医薬として許容されるその塩に関す
る。

【０００６】上記定義中および本明細書において、低級
アルキル基とは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状の
アルキル基であって、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
があげられ、低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシ基であって、たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどがあげられ、
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、アル
コキシカルボニル基とは炭素数２〜５個の直鎖または分
枝鎖状のアルコキシカルボニル基であって、たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニルなどがあげられ、アラルコキシカルボニル基とはベ
ンジルオキシカルボニルまたは芳香族環上にハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる置換
基を少なくとも１個有しているベンジルオキシカルボニ
ルであり、アルコキシアルキル基とは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を有する低級アルキ
ル基もしくはさらに炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖
状のアルコキシ基の置換した炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝鎖状のアルコキシ基を有するアルキルであって、
たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
エチル、メトキシエトキシメチルなどがあげられ、アラ
ルコキシアルキル基とはベンジルオキシメチル、ベンジ
ルオキシエチルまたは芳香族環上にハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているベンジルオキシメチル、ベンジル
オキシエチルなどがあげられる。

【０００７】アリール基とはフェニル、ナフチルまたは
芳香族環上にハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
アミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有している
フェニル、ナフチルなどであり、ヘテロアリール基とは
環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸
基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノから
選ばれる置換基を１個以上有していてもよいピロリル
（２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（２−
イミダゾリルなど）、ピリジル（２−ピリジル、４−ピ
リジルなど）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミ
ジニルなど）、トリアジニル（〔１，２，４〕トリアジ
ン−３−イルなど）、トリアゾリル（〔１，２，４〕ト
リアゾール−３−イルなど）、チアゾリル（２−チアゾ
リルなど）、テトラゾリル（テトラゾール−５−イ
ル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリルなど）、
インドリル（２−インドリル、５−インドリルなど）、
イソキノリル（１−イソキノリルなど）、ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジル（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イルなど）、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ニル（ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イルな
ど）、トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジニル（〔１，
２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ルなど）、テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジニル（テ
トラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イルなど）な
どがあげられる。

【０００８】アラルキル基とはベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチ
ル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチ
ルまたは芳香族環上にハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、アミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有
しているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピ
ル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチ
ル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルなどであり、ア
シル基とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウ
ロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、
エイコサノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリルまたは芳香族環上
にハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基から選
ばれる置換基を少なくとも１個有しているベンゾイル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリルなどがあげられ、アルコキシカルボニルアルキル
基とはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、プロポキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチルなどがあげられ、アリールオキシカルボニル
アルキル基とはフェノキシカルボニルメチル、フェノキ
シカルボニルエチル、フェノキシカルボニルプロピルま
たは芳香族環上にハロゲン、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有して
いるフェノキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニ
ルエチル、フェノキシカルボニルプロピルなどがあげら
れ、アラルキルオキシカルボニルアルキル基とはベンジ
ルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニル
エチルまたは芳香環上にハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、アミノから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジ
ルオキシカルボニルエチルなどがあげられ、Ｎ−置換カ
ルバモイル基とはＮ位が低級アルキルまたは置換基を有
していてもよいアリールで置換されたカルバモイル基を
示し、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、フェニルカルバモイルなどがあげら
れる。

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物の医薬として許容さ
れる塩としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との塩またはマレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸などの有機酸との塩があ
げられる。一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は１
個以上の不斉炭素原子を有するため、ラセミ化合物、ジ
アステレオ異性体および個々の光学異性体が存在し得る
が、本発明はそれらをすべて包含する。また、立体異性
体、シン・アンチ異性体も本発明に含まれる。

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物の製造法は次の通り
である。 方法１ 一般式（Ｉ）において、Ｒ² が水素である化合物は、一
般式(II)

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物をニトロ化およびヒドロキシイミノ化することに
より製造できる。反応は、適当な溶媒中、酸の存在下、
亜硝酸またはその塩と０〜５０℃で５分〜２４時間反応
することにより行う。溶媒としては、たとえば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの反応を阻害しない溶媒
を単一または組み合わせて使用でき、酸としては、塩
酸、硫酸などの無機酸もしくは酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機酸などから適時選択できる。また、亜
硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムな
どから適時選択できる。

【００１１】方法２ 一般式（Ｉ）において、Ｒ² が水素以外の基である化合
物は方法１にて得られる一般式（Ｉ−１）

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物およびその塩をジアゾアルカンまたは一般式(II
I) Ｒ² Ｚ (III) （式中、Ｒ² は前記と同義（ただし、水素、カルバモイ
ル基、Ｎ−置換カルバモイル基を除く）であり、Ｚはハ
ロゲンを示す。）により表される化合物、または一般式
( III ’） Ｒ¹⁶−ＮＣＯ ( III ’） （式中、Ｒ¹⁶は低級アルキルまたはアリールを示す。）
により表される化合物と反応することにより製造でき
る。ジアゾアルカンとの反応は、適当な溶媒中、−７８
〜２０℃で５分〜２４時間反応することにより行う。ジ
アゾアルカンとしては、ジアゾメタン、ジアゾエタンな
どから適時選択して使用でき、溶媒としては、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどの反応を
阻害しない溶媒はいずれも使用できる。一般式(III) ま
たは一般式( III ’）で表される化合物との反応は、適
当な溶媒中、塩基の存在下、−７８〜５０℃で５分〜２
４時間反応することにより行う。溶媒としてはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドな
ど反応を阻害しない溶媒はいずれも使用でき、塩基とし
ては、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラートなどか
ら適時選択できる。

【００１２】方法３ 一般式(II)において、Ｒ³ ，Ｒ⁴ が一緒になってカルボ
ニル基である化合物は一般式(IV)

【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物もしくはその反応性誘導体と一般式（Ｖ）

【化１０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応することにより製造できる。一般式(IV)の
化合物の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（カル
ボン酸クロリド、カルボン酸ブロミドなど）、活性エス
テル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルなど）、酸無水物または一般式(I
V)

【化１１】 （式中、Ｒ¹⁵は低級アルキル基、低級アルコキシ基を示
し、Ｘは前記と同義である。）により表される混合酸無
水物があげられる。反応は適当な溶媒中、塩基の存在
下、−７８〜５０℃で３０分〜２４時間反応することに
より行う。溶媒としてはベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど反応を阻害し
ない溶媒を単一または組み合わせて使用でき、塩基とし
てはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムから適宜選択して使用できる。

【００１３】方法４ 一般式(II)において、Ｒ³ ，Ｒ⁴ がカルボニル基以外の
化合物は、一般式(VII)

【化１２】 （式中、Ｑはハロゲンまたはアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、Ｒ³ ’，Ｒ⁴ ’はカルボニル基以外
のＲ³ ，Ｒ⁴ を示す。）により表される化合物と、一般
式（Ｖ）の化合物を反応させることにより、製造でき
る。反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、５０〜１５
０℃で５〜２４時間加熱することにより行う。溶媒とし
てはベンゼン、トルエン、エタノール、イソプロピルア
ルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなど反応を阻害しない溶媒を単一ま
たは組み合わせて用いることができ、脱酸剤として炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなどから適時選択できる。

【００１４】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知
の方法により、反応混合物から分離、精製することがで
きる。一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸または
有機酸と処理することにより、前記した薬理学的に許容
されうる塩にすることができる。本化合物がラセミ体と
して得られた場合、ラセミ体は常法により光学異性体に
分離することができる。そのような光学異性体は光学活
性な出発化合物を使用することによっても製造すること
ができる。個々のジアステレオ異性体は分別再結晶また
はクロマトグラフィーによって精製できる。

【００１５】

【作用および発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、強い冠血管拡張作用および血小板凝集抑制作用を
有し、耐性の生じにくい長期投与が可能な狭心症などの
虚血性心疾患の治療剤として有用である。また、顕著な
血管拡張による血圧降下作用が認められ、降圧剤として
も有用である。さらに、気管筋弛緩作用を有し、喘息治
療剤として使用することができる。本発明化合物を医薬
として使用する場合、好ましくは製薬上許容しうる担
体、賦形剤、希釈剤等と混合して、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、注射剤、
点滴用剤等の形態で患者に安全に投与されうる。投与量
は経口投与の場合、通常成人１日当たり１〜５００ｍｇ
程度であり、これらを１回または数回に分けて投与され
る。

【００１６】

【実施例】以下、参考例、実施例をあげて本発明を具体
的に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるもの
ではない。

【００１７】参考例１ ６０％水素化ナトリウム１．５ｇをベンゼン３０ｍｌに
懸濁し、氷冷攪拌下、ジエチルホスホノ酢酸エチル６．
１ｍｌを滴下後、室温にて１時間攪拌する。ついで、こ
の混合物に氷冷攪拌下、１−シクロヘキセンカルボアル
デヒド３．４ｇをベンゼン５ｍｌに溶解した溶液を滴下
し、さらに室温にて１時間攪拌する。反応終了後、氷水
を加え酢酸エチルにて抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。溶媒を減圧下留去すると３−（シクロ
ヘキセン−１−イル）アクリル酸エチル５．３ｇを得
た。 NMR(CDCl₃): δ 7.30(1H,d,J=16Hz), 6.18(1H,br,s), 5.77(1H,d,J=16H
z), 4.21(2H,q,J=7Hz),2.48-2.03(4H,m), 1.88-1.45(4
H,m), 1.30(3H,t,J=7Hz)

【００１８】参考例２ ３−（シクロヘキセン−１−イル）アクリル酸エチル
５．３ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、室温攪拌下、
１規定水酸化ナトリウムを加え、さらに同温度にて２２
時間放置する。反応終了後、減圧濃縮し、氷水を加えエ
ーテルにて洗浄する。水層を氷冷攪拌下、希塩酸にてｐ
Ｈ３とした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去すると、融点１１２〜
１１４℃の３−（シクロヘキセン−１−イル）アクリル
酸３．４ｇを得た。 NMR(CDCl₃): δ 10.90(1H,br,s), 7.37(1H,d,J=16Hz), 6.21(1H,br,s),
5.76(1H,d,J=16Hz),2.52-2.01(4H,m), 1.88-1.46(4H,m)

【００１９】参考例３ ３−（シクロヘキセン−１−イル）アクリル酸５．０ｇ
を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１滴を加える。室温攪拌下、チオニルクロリ
ド７．０ｍｌを加え、さらに還流下、２時間攪拌する。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、３−（シクロヘキセ
ン−１−イル）アクリル酸クロリド５．６ｇを得た。 NMR(CDCl₃): δ 7.45(1H,d,J=16Hz), 6.43(1H,br,s), 5.98(1H,d,J=16H
z), 2.47-2.01(4H,m),1.91-1.47(4H,m)

【００２０】参考例４ ４−アミノピリジン２．５８ｇ、トリエチルアミン４．
６ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解
し、室温攪拌下、３−（シクロヘキセン−１−イル）ア
クリル酸クロリド５．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、さらに室温下、
１００分間攪拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注
ぎ込み酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得
られた残査を酢酸エチルで再結晶することにより、Ｎ−
（４−ピリジル）−３−（シクロヘキセン−１−イル）
アクリル酸アミド４．４ｇを得た。 NMR(CDCl₃): δ 8.45(2H,d,J=7Hz), 8.42(1H,br,s), 7.56(2H,d,J=7Hz),
7.35(1H,d,J=16Hz),6.18(1H,br,s), 5.89(1H,d,J=16H
z), 2.33-1.86(4H,m), 1.80-1.43(4H,m)

【００２１】参考例５ 参考例４の４−アミノピリジンの代わりに４−アミノ−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンを用いて同様の方
法により、Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−４−イル）−３−（シクロヘキセン−１−イル）アク
リル酸アミドを得た。 NMR(DMSO-d₆ ):δ 11.56(1H,br,s), 9.98(1H,br,s), 8.11(1H,d,J=5Hz),
7.94(1H,d,J=5Hz), 7.36(1H,m), 7.29(1H,d,J=16Hz),
6.83(1H,m), 6.45(1H,d,J=16Hz), 6.29(1H,br,s), 2.36
-2.08(4H,m), 1.86-1.47(4H,m)

【００２２】実施例１ Ｎ−（４−ピリジル）−３−（シクロヘキセン−１−イ
ル）アクリル酸アミド４．４ｇをメタノール８０ｍｌに
溶解し、氷冷攪拌下、濃塩酸１７ｍｌを加え、次いで同
温度にて亜硝酸ナトリウム１０．６ｇを水８０ｍｌに溶
解した溶液を滴下後、室温にて３時間３０分間攪拌す
る。反応終了後、析出した結晶を濾取し、さらに濾液は
酢酸エチルで洗浄後、減圧下溶媒を留去する。得られた
残査にエタノールを加え、不溶物を除去し、減圧下溶媒
を留去する。この残査と先の結晶を合わせてエタノール
に溶解し、さらに塩酸−エタノール溶液を加え、減圧下
溶媒を留去する。得られた残査をエタノールから再結晶
することにより融点１３１〜１３３℃（分解）の（Ｅ）
−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（２−ニトロシクロヘキ
シリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド
塩酸塩の１／２水和物６６０ｍｇを得た。 NMR(DMSO-d₆ ):δ 11.74(1H,,s), 10.45(1H,s), 8.72(1H,d,J=7Hz), 8.23
(1H,d,J=7Hz), 6.10(1H,s), 5.50(1H,t,J=5Hz), 2.46-
2.26(1H,m), 2.20-1.91(3H,m), 1.74-1.23(4H,m)

【００２３】以下、同様に次の化合物が得られる。 ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（２−ニトロ
シクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオ
ン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（ピラジニル）−３−（２−ニトロシ
クロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン
酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロ
ピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアジン−３−イ
ル）−３−（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒ
ドロキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアゾール−３−
イル）−３−（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−
ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド

【００２４】○ （Ｅ）−Ｎ−（２−チアゾリル）−３
−（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシ
イミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−３−
（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイ
ミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（３−キノリル）−３−（２−ニトロ
シクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオ
ン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（５−インドリル）−３−（２−ニト
ロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピ
オン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（１−イソキノリル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロ
ピオン酸アミド

【００２５】○ （Ｅ）−Ｎ−（１−ナフチル）−３−
（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイ
ミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−３−（２−ニトロシクロヘキシリデ
ン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロ
ピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（２−
ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプ
ロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（５−メチルテトラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（２−ニトロシクロ
ヘキシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸ア
ミド

【００２６】○ （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−３−（２−ニトロ−５−
フェニルシクロヘキシリデン）−２−エトキシカルボニ
ルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（５−メチル
−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ベンジルオキ
シイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（２−ニトロ
−５−フェニルシクロヘキシリデン）−２−ベンジルオ
キシカルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−４−〔２−アセチルオキシイミノ−３−
（２−ニトロシクロヘキシリデン）プロピルアミノ〕ピ
リジン ○ （Ｅ）−４−〔２−ベンゾイルオキシイミノ−１−
メチル−３−（２−ニトロシクロヘキシリデン）プロピ
ルアミノ〕ピリジン

【００２７】○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−
２−エトキシカルボニルメチルオキシイミノ−３−（２
−ニトロシクロヘキシリデン）プロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ピバロイルオキシイミ
ノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−エトキシカルボニルオ
キシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ベンゾイルオキシイミ
ノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルイミノプロピオン酸アミド

【００２８】○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−
３−（２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−フェニル
カルバモイルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（５，５−ジ
メチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロ
キシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（５，５−ジ
メチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ピバロ
イルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（５，５−ジ
メチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−エトキ
シカルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（５，５−ジ
メチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ベンゾ
イルオキシイミノプロピオン酸アミド

【００２９】○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−
（５，５−ジメチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）
−２−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノプロピオ
ン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（５，５−ジ
メチル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−フェニ
ルカルバモイルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアゾール−３−
イル）−３−（５−第３級ブチル−２−ニトロシクロヘ
キシリデン）−２−ヒドロキシイミノプロピオン酸アミ
ド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアゾール−３−
イル）−３−（５−第３級ブチル−２−ニトロシクロヘ
キシリデン）−２−ベンゾイルオキシイミノプロピオン
酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアゾール−３−
イル）−３−（５−第３級ブチル−２−ニトロシクロヘ
キシリデン）−２−ベンジルオキシカルボニルオキシイ
ミノプロピオン酸アミド

【００３０】○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリア
ゾール−３−イル）−３−（５−第３級ブチル−２−ニ
トロシクロヘキシリデン）−２−フェニルカルバモイル
オキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（５−メチル
−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシイ
ミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（５−エチル
−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ベンゾイルオ
キシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（２−ニトロ
−５−フェニルシクロヘキシリデン）−２−フェニルカ
ルバモイルオキシプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−３−（５，５−ジメチル−２−ニトロ
シクロヘキシリデン）−２−アセチルオキシイミノプロ
ピオン酸アミド

【００３１】○ （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−３−（５−第３級ブチル
−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−ベンジルオキ
シカルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ Ｎ−（２−ピリジル）−３−（２−ニトロシクロヘ
キセン−１−イル）−２−ヒドロキシイミノプロピオン
酸アミド ○ Ｎ−（４−ピリジル）−３−（５−メチル−２−ニ
トロシクロヘキヘセン−１−イル）−２−ピバロイルオ
キシイミノプロピオン酸アミド ○ Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（５−エチル−２
−ニトロシクロヘキセン−１−イル）−２−エトキシカ
ルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ Ｎ−（〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−
３−（２−ニトロ−５−フェニルシクロヘキセン−１−
イル）−２−ベンゾイルオキシイミノプロピオン酸アミ
ド

【００３２】○ Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−３−（５，５−ジメチル−２−ニ
トロシクロヘキセン−１−イル）−２−ベンジルオキシ
カルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（２−ニトロ
−５−フェニルシクロヘキシリデン）−２−ヒドロキシ
イミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−（５−メチル
−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−パルミトイル
オキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（２−ピリミジニル）−３−（５−エ
チル−２−ニトロシクロヘキシリデン）−２−エトキシ
カルボニルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（〔１，２，４〕トリアジン−３−イ
ル）−３−（２−ニトロ−５−フェニルシクロヘキシリ
デン−２−ベンゾイルオキシイミノプロピオン酸アミド ○ （Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−３−（５，５−ジメチル−２−ニトロ
シクロヘキシリデン）−２−ベンジルオキシカルボニル
オキシイミノプロピオン酸アミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 251/54 9160−4Ｈ 251/60 9160−4Ｈ 251/62 9160−4Ｈ 251/64 9160−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/08 9283−4Ｃ 215/38 253/06 257/06 7433−4Ｃ 277/42 309/08 7729−4Ｃ 309/28 7729−4Ｃ 335/02 471/04 １０４ Ｚ 8829−4Ｃ 487/04 １４２ 7019−4Ｃ １４５ 7019−4Ｃ １４６ 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/135 8413−4Ｃ 31/165 8413−4Ｃ 31/40 7252−4Ｃ 31/41 7252−4Ｃ 31/425 7252−4Ｃ 31/435 7252−4Ｃ 31/47 7252−4Ｃ 31/505 7252−4Ｃ 31/53 7252−4Ｃ (72)発明者 佐藤 裕行 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 上畑 雅義 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒはアリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ
   ¹ は水素、アリール基またはヘテロアリール基を、Ｒ²
   は水素、低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシカ
   ルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシア
   ルキル基、アラルコキシアルキル基、アシル基、アルコ
   キシカルボニルアルキル基、アリールオキシカルボニル
   アルキル基、アラルキルオキシカルボニルアルキル基、
   カルバモイル基またはＮ−置換カルバモイル基を、
   Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、低級アルキル基
   またはアラルキル基を示すか、一緒になってカルボニル
   基を示し、Ｘは式： 【化２】 （式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一または異な
   って水素、低級アルキル基、アリール基またはアラルキ
   ル基を、Ｙは酸素原子、硫黄原子、式： Ｎ−Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁹ は水素、アシル基、アルキル基、アラルキ
   ル基またはアルコキシカルボニル基を示す。）または
   式： 【化３】 （式中、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水素、低級ア
   ルキル基、アリール基またはアラルキル基を、ｎは０，
   １または２を示す。）を、１，ｍはそれぞれ０，１また
   は２を示す。）により表される基を示す。１’−２’間
   および１’−３間の結合は一方が単結合、他方が二重結
   合を示す。〕により表されるニトロ化合物または医薬と
   して許容されるその塩。