JP2001526223A - 置換複素環尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害 - Google Patents

置換複素環尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害

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Abstract

(57)【要約】 本発明はがん以外のサイトカイン仲介疾患およびがん以外のタンパク分解酵素仲介疾患の治療における一群の尿素の使用と、そしてそのような治療に使用するための医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【本発明の分野】
本発明は、一群のアリール尿素のサイトカイン仲介疾患およびタンパク分解酵
素仲介疾患の治療における使用と、そしてそのような療法に用いるための医薬組
成物に関する。
【０００２】
【本発明の背景】
リウマチ性関節炎の進行に重要なエフェクター分子の二つのクラスはサイトカ
インおよび組織破壊プロテアーゼである。最近、これらエフェクターをコードす
る構造遺伝子の転写および翻訳のコントロールに助けになるキナーゼのファミリ
ーが記載された。
【０００３】 ミトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼファミリーは構造的に関連したプ
ロリン指向セリン／スレオニンキナーゼシリーズを生成し、それらは成長因子（
ＥＧＦのような）もしくはホルボールエステル（ＥＲＫ）により、またはＩＬ−
１，ＴＮＦαもしくはストレス（ｐ３８，ＪＮＫ）によって活性される。ＭＡＰ
キナーゼは、サイトカイン生産の転写コントロールに含まれる広範囲の種類の転
写ファクターおよびタンパクの活性化に責任がある。サイトカイン合成の調節に
関与する一対の新規タンパクキナーゼが最近スミスクライン、ビーチャムのグル
ープによって記載された（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９４，３
７２，７３９）。これらの酵素は、ＳＫＢによってＣＳＡＩＤＳ（サイトカイン
抑制抗炎症ドラッグ）と命名された化合物のクラスへ結合するそれらの親和性に
基づいて単離れさた。ＣＳＡＩＤＳである双環ピリジニルイミダゾールは、イン
ビトロおよびインビボの両方においてサイトカイン阻害活性を持っていることが
示された。単離された酵素、ＣＳＢＰ−１および−２（ＣＳＡＩＤ結合タンパク
１および２）がクローンされそして発現された。ＣＳＢＰ−２のネズミ同族体ｐ
３８も報告された（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｅｎｃｅ １９９４，２６５，
８０８）。
【０００４】 初期の研究は、ＣＳＡＩＤはサイトカイン生合成の間ｍＲＮＡ翻訳を妨害する
ことによって機能することが示唆された。ｐ３８の阻害はインビボおよびインビ
トロにおいてサイトカイン生産（例えばＴＮＦα，ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−
８）およびタンパク分解酵素（例えばＭＭＰ−１，ＭＭＰ−３）の両方を阻害す
ることが示された。
【０００５】 臨床研究は、ＴＮＦα生産および／またはシグナリングをリウマチ性関節炎を
含む多数の疾患へリンクさせた（Ｍａｉｎｉ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌ．Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎｓ Ｌｏｎｄｏｎ １９９６，３０，３４４）。加えてＴＮＦα
の過剰レベルは、急性リウマチ熱（Ｙｅｇｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ １
９９７，３４９，１７０）、骨再吸収（Ｐａｃｉｆｉｃｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９７，８２，２９）、閉
経後骨粗しょう症（Ｐａｃｉｆｉｃｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ
ａｌ Ｒｅｓ．１９９６，１１，１０４３）、敗血症（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅ
ｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｔｈ．１９９６，７７，１１０），グラム陰性敗
血症（Ｄｅｂｅｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１
９８９，３０８，４６３），敗血症ショック（Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａ
ｔｕｒｅ １９８７，３３０，６６２；Ｇｉｒａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１９，３８７）、エンドトキシン
ショック（Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８５，２２９，
８６９；Ａｓｈｋｅｎａｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９１，８８，１０５３５），毒性ショック症候群（Ｓａｈ
ａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５７，３８６９；Ｌｉｎａ
ｅｔ ａｌ．ＦＥＭＳ Ｉｍｍｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９
９６，１３，８１），全身炎症応答症候群（Ａｎｏｎ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍ
ｅｄ．１９９２，２０，８６４），炎症性腸病（ＳｔｏＲＲｅｒｓ ｅｔ ａｌ
．Ｊ．Ｉｎｆｆａｍｍ．１９９５−６，４７，９７），クローン病（ｖａｎ Ｄ
ｅｖｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕ．１９９６，１０（Ｓｕｐｐｌ．２），１０７；ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９５，１０９，１
２９），および潰瘍性大腸炎（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａ
ｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，４６，１１１），Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈ
ｅｉｍｅｒ反応（Ｆｅｋｅｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍ
ｅｄ．１９９６，３３５，３１１）、ぜん息（Ａｍｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｒｅ
ｖ．Ｍａｌａｄ．Ｒｅｓｐｉｒ．１９９６，１１３，５３９）、成人呼吸窮迫症
候群（Ｒｏｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９
１，１４３，５９０；Ｓｕｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．
Ｄｉｓ．１９９２，１４５，１０１６），急性肺線維症（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．
Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．１９９６，４６，９１），肺サルコイド−シス（Ｉｓｈ
ｉｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ Ｄｉ
ｆｆｕｓｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．１９９６，１３，１３９），アレルギー性呼吸
器病（Ｃａｓａｌｅ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ
．Ｂｉｏｌ．１９９６，１５，３５）、ケイ肺症（Ｇｏｓｓａｒｔ ｅｔ ａｌ
．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５６，１５４０；Ｖａｎｈｅｅ ｅｔ ａ
ｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９９５，８，８３４），炭鉱労働者塵肺症（
Ｂｏｒｍ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８８，１３
８，１５８９），肺胞傷害（Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒ
ｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６，１４，１０４４），肺不
全（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
ａｐ．１９９７，２８０，５３），急性炎症の間の肝臓病（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ
．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１４０２），重症アルコール性
肝炎（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９０，１１
２，９１７），マラリア（Ｇｒａｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１
９８９，１１２，４９；Ｔａｖｅｒｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｐａｒａｓｔｔｏｌ．Ｔ
ｏｄａｙ １９９６，１２，２９０），Ｐｌａｓｏｍｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａ
ｒｕｍマラリア（Ｐｅｒｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉ
ｔ．１９９７，６５，１１６）および脳マラリア（Ｒｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７，１５０，２５７），非インスリン依存性糖尿
病（ＮＩＤＤＭ；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１
９９７，２７２，９７１；Ｏｆｅｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９６
，４５，８８１），うっ血性心不全（Ｄｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９６，５４，２１７；ＭｃＭｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．Ｂ
ｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１９９１，６６，３５６），心臓病後損傷（Ｍａｌｋｉｅ
ｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ １９９６，２，３３６），アテ
ローム性動脈硬化症（Ｐａｒｕｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６
，１７９，Ａ４６），アルツハイマー病（Ｆａｇａｒａｓａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９６，７２３，２３１；Ａｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅ
ｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １９９７，４３，１４３），急性脳炎（Ｉｃｈｉｙａｍａ
ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．１９９６，２３４，４５７），脳傷害（Ｃａ
ｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９２，２０，１４１
４；Ｈａｎｓｂｒｏｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．１９８
７，６７，６９；Ｍａｒａｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂ
ｓｔｅｔｒ．１９９０，１７０，３２），多発性硬化症（Ｍ．Ｓ．；Ｃｏｙｌｅ
．Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６，１４３），Ｍａｔｕｓｅ
ｖｉｃｉｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６６，
１１５），多発性硬化症における脱髄および稀突起膠細胞損失（Ｂｒｏｓｎａｎ
ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，６，２４３），進行がん
（Ｍｕｃ Ｗｉｅｒｚｇｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
ｓ Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ １９９６，１０，２５），リンパ
悪性腫瘍（Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９
６，１６，３１），膵臓炎（Ｅｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ １９９２，３３
，１１２６），急性膵臓炎における全身合併症（Ｍｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ
．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９６，８３，９１９），感染炎症およびがんにおける阻害
された創傷治癒（Ｂｕｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，
１４９，１９５），脊髄形成異常症候群（Ｒａｚａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９６，６３，２６５），全身エリテマトーデス（Ｍａｕｒ
ｙ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８９，３２，１４６）
，胆汁性肝硬変（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇ．１９９２，８７，４６５），腸壊死（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８８，８１，１３２８），乾癬（Ｃｈｒｉｓｔｏ
ｐｈｅｒｓ Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９６，３７，Ｓ４），放
射線傷害（Ｒｅｄｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５
７，１７０５），およびＯＫＴ３のようなモノクローナル抗体投与後の毒性（Ｂ
ｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９６，４６，１６３３）を含む
、多種類の炎症性および／または免疫調節病に関係している。
【０００６】 ＴＮＦαレベルはまた、虚血性再潅流損害（Ｃｏｌｉｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８５，１３３３）を含むホスト対グラ
フト反応（Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｅｒ．１９９２，５
６，４０９）および腎臓（Ｍａｕｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９
８７，１６６，１１３２），肝臓（Ｉｍａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐ
ｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９０，５０，２１９），心臓（Ｂｏｌｌｉｎｇ ｅｔ
ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９２，５３，２８３）および皮
膚（Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９２
，２２，１９２４）を含む同種移植拒絶、肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅｒａｔ
ｉｖｅ Ｄｒｏｎｃｈｉｔｉｓ；ＬｏＣｉｃｅｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｔｈｏｒ
ａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９９０，９９，１０５９），および
全ヒップ置換による合併症（Ｃｉｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１
９９６，５９，８６）にも関係している。ＴＮＦαはまた、結核（Ｒｏｏｋ ｅ
ｔ ａｌ．Ｍｅｄ．Ｍａｌａｄ．Ｉｎｆｅｃ．１９９６，２６，９０４），消化
性潰瘍中のヘリコバクターピロリの感染（Ｂｅａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９７，１１２，１３６），Ｔｒｙｐａｎｏｓｏ
ｍａ ｃｒｕｚｉ感染から発生するＣｈａｇａ病（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ
ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９
６，２２３，３６５），Ｅ．ｃｏｌｉ感染から発生するＳｈｉｇａ様トキシンの
影響（Ｈａｒｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２，５６
，４０），Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染から来るエンテロトキシンＡの影
響（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，１４４，４
６６３），ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ感染（Ｗａａｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃ
ｅｔ １９８７，３５５；Ｏｓｓｅｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．
Ｓｃｉ １９９６，１４４，１），およびＢｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆ
ｅｒｉの感染（Ｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
９９０，５８，９８３），Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ（Ｃｈａｍｂ
ｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，５７，２
８７２），サイトメガロウイルス（ＣＭＶ；Ｇｅｉｓｔ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ
．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，３１），イン
フルエンザウイルス（Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎ．Ｒｅｓ．１９８
６，３４，４９１ａ），センダイウイルス（Ｇｏｌｄｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８９，８７，１４９０
），Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス（Ｓｉｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｏ
ｌｏｇｙ １９９３，７８，３９９），およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；
Ｐｏｌｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９０，８７
，７８２；Ｖｙａｋａｒａｍ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ １９９０，４，２１；Ｂ
ａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，５５）を含
む、感染病（レビュー；Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍ
ｅｄ．１９９３，２１，５４２３；Ｄｅｇｒｅ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ １９９
６，８，２１９）にも関連している。
【０００７】 ｐ３８の阻害はＴＮＦα生産の阻害へ導くので、ｐ３８阻害は上に挙げた病気
の治療に有用であろう。
【０００８】 多数の病気は、過剰のまたは望ましくないマトリックス破壊メタロプロテアー
ゼ（ＭＭＰ）活性によって、またはＭＭＰ対メタロプロテイナーゼの組織インヒ
ビター（ＴＩＭＰ）の比のインバランスによって仲介されると考えられる。これ
らは変形性関節炎（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
１９８４，２５９，３６３３），リウマチ性関節炎（Ｍｕｌｌｉｎｓ ｅｔ ａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８３，６５９，１１７；
Ｗｏｏｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９７７，２
０，１２３１；Ｇｒａｖａｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．１９９１，３４，１０７６），敗血症関節炎（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ
ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９０，３３，５３３），腫瘍転移
（Ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８，４８，３３０７
；Ｍａｔｒｉｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ １９８６，８３，９４１３），歯周病（Ｏｖｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ
．Ｊ．Ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ．１９８７，２２，８１），角膜潰瘍化（
Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃ
ｉ．１９８９，３０，１５６９），たんぱく尿（Ｂａｒｉｃｏｓ ｅｔ ａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８８，２５４，６０９），動脈硬化プラック破裂から
の冠血栓（Ｈｅｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ １９９１，８８，８１５４），動脈瘤大動脈病（Ｖｉｎｅ ｅｔ
ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１９９１，８１，２３３），産児制限（Ｗｏｅｓｓｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ １９８９，５４，４９１），ジストロフ
ィー性表皮剥離水疱（Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２，７９，２０８），外傷関節傷害後の退化的軟骨損
失、ＭＭＰによって仲介される骨減少症、温度下顎関節病および神経系の脱髄病
（Ｃｈａｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８，５０，６
８８）を含む。
【０００９】 ｐ３８の阻害はＭＭＰ生産の阻害へ導くので、ｐ３８インヒビターは上に挙げ
た病気の治療に有用であろう。
【００１０】 ｐ３８のインヒビターは、ＴＮＦα生産のネズミリポポリサッカライド（ＬＰ
Ｓ）モデルを含む、ＴＮＦα産生の動物モデルにおいて活性である。ｐ３８のイ
ンヒビターは、ラット肢のカラギーナン誘発浮腫ラット肢のアラキドン酸誘発浮
腫、マウスのアラキドン酸誘発腹膜炎、胎児ラット長骨再吸収、ネズミタイプII
コラーゲン誘発関節炎、およびラットのＦｒｕｅｎｄアジュバンド誘発関節炎を
含む、炎症病の多数の標準動物モデルにおいて活性である。このためｐ３８の阻
害は上に述べたサイトカインおよび／またはたんぱく分解酵素の一以上によって
仲介される病気の治療に有用であろう。
【００１１】 関節炎病の場合に新しい治療の必要性が特に重要である。変形性関節炎、リウ
マチ性関節炎および敗血症関節炎の主要な障害効果は関節軟骨そしてそれによる
正常関節機能の進行性損失である。市販の薬剤はこの軟骨損失を防止または遅ら
せることはできないが、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）が痛みおよび
膨潤をコントロールするために与えられている。これら病気の最終結果は関節取
り換え手術によってのみ治療し得る関節機能の完全喪失である。ｐ３８は軟骨損
失の進行を停止または逆転し、そして外科的介入を回避または遅らせるであろう
。
【００１２】 数人の患者がｐ３８のインヒビターとしてポリアリールイミダゾール類および
／またはポリアリールイミダゾールを含んでいる化合物（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ
ａｌ．ＷＯ９５／０７９２２，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．ＷＯ９５／０２５９
１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．ＷＯ９５／１３０６７；Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ
．ＷＯ９５／３１４５１）を要求するように見えた。アリールイミダゾールはチ
トクロームｐ４５０ｃａｍからの第２鉄形へ錯体化し（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａ
ｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｇ．１９９５，５，１４３およびその中の参考文献）、そして
これら化合物は構造に関連して毒性を発現し得る懸念（Ｈｏｗａｒｄ−Ｍａｒｔ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｄａｔｈｏｌ．１９８７，１５，３６９）
を起こすことが報告されている。それ故、改良されたｐ３８インヒビターに対す
る需要が残っている。
【００１３】
【本発明の概要】 本発明は、ｐ３８仲介出来事を阻害し、そしてこのためサイトカイン（ＴＮＦ
α，ＩＬ−１およびＩＬ−８のような）およびたんぱく分解酵素（ＭＭＰ−１お
よびＭＭＰ−３のような）の産生を阻害する、アリールおよびヘテロアリール類
縁体を含む、アリール尿素として一般的に記載される化合物を提供する。本発明
はまた、サイトカインはその生産がｐ３８によって影響されるものである、ヒト
または哺乳類におけるサイトカイン仲介病的状態を治療する方法を提供する。そ
のようなサイトカインの例は、ＴＮＦα，ＩＬ−１およびＩＬ−８を含むがこれ
に限らない。本発明はまた、プロテアーゼはその生産がｐ３８によって影響され
るものである、ヒトまたは哺乳類におけるプロテアーゼ仲介病的状態を治療する
方法を提供する。そのようなプロテアーゼの例はコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
およびストロメリシン（ＭＭＰ−３）を含むがこれに限らない。
【００１４】 従ってこれらの化合物は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症関節炎、
リウマチ熱、骨再吸収、閉経後骨粗しょう症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血
症ショック、エンドトキシンショック、毒性ショック症候群、全身性炎症応答症
候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸病、Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅ
ｒｘｈｅｉｍｅｒ反応、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺栓維症、肺サルコ
イド−シス、アレルギー性呼吸器病、ケイ肺症、炭鉱労働者塵肺症、肺胞傷害、
肝不全、急性炎症中の肝臓病、重いアルコール性肝炎、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ マラリアおよび脳マラリアを含むマラリア、非インスリ
ン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うっ血性心不全、心臓病後損傷、アテローム性動
脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄お
よび稀突起膠細胞損失を含む多発性硬化症、進行がん、リンパ悪性腫瘍、急性膵
臓炎における全身合併症を含む膵臓炎、感染、炎症およびがんにおける阻害され
た創傷治癒、歯周病、角膜潰瘍化、たんぱく尿、脊髄形成異常症候群、全身エリ
テマトーデス、胆汁性肝硬変、腸壊死、乾癬、放射線傷害、ＯＫＴ３のようなモ
ノクローナル抗体の投与後の毒性、虚血性再灌傷害および腎臓、肝臓、心臓、お
よび皮膚同種移植拒絶を含む同種移植拒絶、急性肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅ
ｒａｔｉｖｅ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）を含む肺同種移植拒絶、全ヒップ置換に
よる合併症、そして結核、消化性潰瘍病中のヘリコバクター・ピロリ感染、Ｔｒ
ｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ感染から来るｃｈａｇａ病、Ｅ．ｃｏｌｉ感染
から来るシガ様トキシンの影響、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、ｍｅｎｉ
ｎｇｏｃｏｃｃｉ感染、およびＢｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，Ｔ
ｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ，サイトメガロウイルス、インフルエンザ
ウイルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）の感染から来るエンテロトキシンＡ影響のような、急性および慢性炎症性
および／または免疫変調病のための有用な治療剤である。
【００１５】 従って本発明は、ｐ３８仲介プロセスによって生産および／または活性化され
る一以上のサイトカインまたはタンパク分解酵素によって仲介された疾病の治療
方法に向けられ、該方法は、式
【００１６】
【化３２】
【００１７】 の化合物を投与することを含み、ここで一般にＢは、窒素、酸素およびイオウよ
りなる群から選ばれた０〜４員を含んでいる少なくとも５もしくは６員芳香環構
造を有する、３０炭素原子までの３環までの未置換または置換アリールまたはヘ
テロアリール基である。Ａは後で詳しく論ずるヘテロアリール基である。
【００１８】 Ｂはアリールおよびヘテロアリール基は別々の環状構造を含むことができ、そ
してアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル構造の組合せを含むことが
できる。これらのアリールおよびヘテロアリールの置換基は広く変化することが
でき、そしてハロゲン、水素、ヒドロサルファイド、シアノ、ニトロ、アミンお
よび１以上のイオウ、窒素、酸素および／またはハロゲンを含むものを含む種々
の炭素系基を含み、そして後でもっと詳しく論ぜられる。
【００１９】 式ＩのＢのために好適なアリールおよびヘテロアリールは、４〜３０炭素原子
と１〜３環を含んでいる芳香環構造であり、そのうちの少なくとも一つの環は５
〜６員芳香環である。これら環の一以上は酸素、窒素および／またはイオウで置
換された１〜４炭素原子を持つことができるが、これに限らない。
【００２０】 好適な芳香環構造は、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジル、ベンゾ
チアゾリル、キノリン、イソキノリン、フタリミジニル、およびジフェニルエー
テル（フェニルオキシフェニル）、ジフェニルチオエーテル（フェニルチオフェ
ニル）、ジフェニルアミン（フェニルアミノフェニル）、フェニルピリジニルエ
ーテル（ピリジニルオキシフェニル）、ピリジニルメチルフェニル、フェニルピ
リジニルチオエーテル（ピリジニルチオフェニル）、フェニルベンゾチアゾリル
エーテル（ベンゾチアゾリルオキシフェニル）、フェニルベンゾチアゾリルチオ
エーテル（ベンゾチアゾリルチオフェニル）、フェニルピリミジニルエーテル、
フェニルキノリンチオエーテル、フェニルナフチルエーテル、ピリジニルナフチ
ルエーテル、ピリジニルナフチルチオエーテルおよびフェニルフタリミジルメチ
ルのようなそれらの組合せを含む。
【００２１】 限定でない適切なヘテロアリール基は、１〜３環を含む５〜１２炭素原子芳香
環または環系であり、該環の少なくとも一つは芳香族であり、該リングの一以上
における例えば１〜４炭素原子は酸素、窒素またはイオウ原子によって置換され
ることができる。各環は典型的には３〜７原子を有する。例えばＢはＺ−もしく
は３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１
−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，４−もしくは５−イミダゾリル、
１−，３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−もしくは５−オキサゾリル
、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，５−もしくは５−チアゾリ
ル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル
、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾル−１−
、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾル−１−，−３−もしくは
−５−イル、１−もくしは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４
−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−もくしは−５−イル
、１，３，４−チアジアゾル−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジ
アゾル−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−もしくは５
イル、１，３，４−チアジアゾル−３−もしくは−５−イル、１，２，４−オキ
サジアゾル−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−もしく
は−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−３−もしくは−５−イル、１，２，
３−チアジアゾル−４−もしくは−５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは
６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−も
しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは
７−ベンゾフラニル、２−，３−，４−，５−，６−もくしは７−ベンゾチエニ
ル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−イントリル、１−，２−
，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしく
は７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチア
ゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズ−１，３−オキサチアゾリ
ル、２−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、１−，３−
，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４
−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８
−もくしは９−アクリジニル、または２−，４−，５−，６−，７−もくしは８
−キナゾリニル、または加えて任意に置換フェニル、２−もしくは３−チエニル
、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル
もしくは５−チアゾリル等であることができる。
【００２２】 好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分はメチル、エ
チル、プロピル、ブチル等を含み、すべての直鎖およびイソプロピル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の分岐異性体を含む。好適なアリール基は例
えばフェニル、１−および２−ナフチルを含む。ここで使用する「シクロアルキ
ル」の用語は、アルキル置換基ありもしくはなしの環状構造を意し、例えば「Ｃ 4 シクロアルキル」はメチル置換シクロプロピルおよびシクロブチル基を含む。
「シクロアルキル」なる用語は飽和複素環基も含んでいる。
【００２３】 好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒおよび／またはＩを含み、アルキル基がハ
ロゲンにより置換される場合、１個からペルハロ置換まで（すなわち基上のすべ
てのＨ原子がハロゲン原子で置換された）可能であり、また与えられた基上にハ
ロゲン原子タイプの混合置換も可能である。
【００２４】 上に指示したように、これら環系は未置換か、またはペルハロ置換までハロゲ
ンのような置換基により置換されることができる。Ｂの基のためき他の好適な置
換基はアルキル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、シアノ、ヒドロキシおよびアミンを含む。一般にここではＸおよびＸ
’というこれらの他の置換基は、−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，
−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（
Ｏ）ＯＲ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニ
ル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ12アリール、
Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテ
ロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1 −
Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテ
ロアリールおよびＹ−Ａｒを含む。
【００２５】 置換基ＸまたはＸ’が置換された基である場合、それは好ましくは−ＣＮ，−
ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5' ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペルハロ置換
またはハロゲンよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され
る。
【００２６】 基Ｒ5 およびＲ5'Ｈ、好ましくはＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケ
ニル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリ
ール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ
置換までのＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまでの置換Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、ペ
ルハロまでの置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまでの置換Ｃ6 −Ｃ14ア
リールおよびペルハロまでのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールから独立に選ばれる。
【００２７】 橋かけ基Ｙは、好ましくは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ5 ，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−
（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa ，−ＣＸa 2 −，
−Ｓ（ＣＨ2 ）m −，および−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり、ｍ＝１〜３，
およびＸa はハロゲンである。
【００２８】 基Ａｒは、好ましくは窒素、酸素およびイオウよりなる群からの０〜４員を含
んでいる５〜１０員芳香環構造であり、未置換か、またはペルハロ置換までのハ
ロゲンにより、そして任意にＺｎ１により置換され、ｎ１は０ないし３である。
【００２９】 各Ｚ置換基は、好ましくは−ＣＮ，ＣＯＲ5 −，＝Ｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ5'，
−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，−Ｃ
（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＳＯ2 Ｒ5 ，−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ 13 ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリー
ル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ 4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれる。もしＺが置換
された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝Ｏ
，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10 シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリー
ルおよびＣ7 −Ｃ24アルカリールよりなる群から独立に選ばれる。
【００３０】 式ＩのＢのアリールおよびヘテロアリール基は、好ましくは、
【００３１】
【化３３】
【００３２】 よりなる群から選ばれ、これらは未置換かまたはペルハロ置換までハロゲンで置
換される。Ｘは以前に定義したとおりであり、ｎ＝０〜３である。
【００３３】 Ｂはアリールおよびヘテロアリール基は、もっと好ましくは式IIである。
【００３４】
【化３４】
【００３５】 ここでＹは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −，−ＳＣＨ2 −，−ＣＨ2 Ｓ−，−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−，−Ｃ（Ｏ）−，ＣＸa 2 −，−ＣＸa Ｈ−，−ＣＨ2 Ｏ−および
−ＯＣＨ2 −であり、Ｘa はハロゲンである。
【００３６】 Ｑは未置換またはペルハロゲン置換までハロゲンで置換された、０〜２窒素を
含んでいる６員環芳香環構造であり、Ｑ1 は未置換またはペルハロゲン置換まで
ハロゲンで置換された、３ないし１０炭原子のそしてＮ，ＯおよびＳよりなる群
から選ばれた０〜４員を含む単環または双環芳香環構造であり、Ｚ，ｎおよびｎ
１は上に定義したとおりであり、ｓ＝０または１である。
【００３７】 好ましい具体例においては、Ｑは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換さ
れたフェニルまたはピリジニルであり、Ｑ1 は未置換またはペルハロまでハロゲ
ンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イ
ソキノリン、イミダゾールおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、また
は−Ｙ−Ｑ1 は未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたベンゾチアゾリ
ルであり、ＺおよびＸは好ましくは−Ｒ6 ，−ＯＲ6 および−ＮＨＲ7 よりなる
群から独立に選ばれ、Ｒ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ3 −Ｃ10シクロ
アルキルであり、Ｒ7 は好ましくは水素、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シク
ロアルキルおよびＣ6 −Ｃ10アリールからなる群から選ばれ、Ｒ6 およびＲ6 は
ペルハロまでハロゲンで置換されることができる。
【００３８】 式Ｉのヘテロアリール基Ａは、好ましくは
【化３５】 よりなる群から選ばれる。
【００３９】 置換基Ｒ1 は、好ましくはハロゲン、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ13ヘテロ
アリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ3 −Ｃ10シクロア
ルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ 10 アルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ13ヘテロアリール、ペルハロ置換まで
のＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ7 −Ｃ24アルカリールよりな
る群から選ばれる。
【００４０】 置換基Ｒ2 は、好ましくはＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ3 Ｒ3'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から選
ばれる。Ｒ2 が置換された基である場合、それは好ましくは−ＣＮ，−ＣＯＲ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ3'，−ＮＯ2 ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 およびペルハロ置換ま
でのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換される
。
【００４１】 Ｒ3 およびＲ3'は、好ましくはＨ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 ，−ＮＲ4 Ｒ4'，−Ｃ
（Ｏ）Ｒ4 ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4 Ｒ4'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ置換までの
Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ
置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリ
ールよりなる群から独立に選ばれる。
【００４２】 Ｒ4 およびＲ4'は、好ましくはＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロア
ルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリ
ール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10アル
キル、ペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群
から独立に選ばれる。
【００４３】 Ｒa は好ましくはＣ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ
置換までのＣ1 −Ｃ10アルキルおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアル
キルである。
【００４４】 Ｒb は好ましくは水素またはハロゲンである。
【００４５】 Ｒc は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10 アルキルであるか、またはＲ1 とＲ1 およびＲc が結合する環炭素と共にＯ，Ｎ
およびＳより選ばれた０〜２員を有する５または６員環シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールを形成する。
【００４６】 好ましいピラゾリル尿素はＢが２，３−ジクロロフェニルのもの、または上の
式IIのものであり、Ｑがフェニルであり、Ｑ1 がフェニルまたはピリジルであり
、Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＳＣＨ2 −であり、ＸがＣＦ3 であ
り、ＺがＯＨ，Ｃｌまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣP Ｈ2p＋１であり、ｐ＝２〜４，ｓ
＝０または１，ｎ＝０または１，そしてｎ１＝０または１である。
【００４７】 特に好ましいピラゾール尿素は以下のものを含む。
【００４８】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（２，３−ジクロロ
フェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニル）
チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）メ
チルフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）オ
キシフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）チ
オフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジ
クロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ヒドロキシフェニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
エチルアミノカルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
イソブチルアミノカルボニルフェニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジニル）チオ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジニル）オキシフェニル尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジニル）メチルチオ）フェニル）尿素； Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラ
ゾリル）−Ｎ’−（２，３，−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−
Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−
Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（２−シアノエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’
−（２，３，−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（３−ヒドロキフェニル）メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリ
ル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４
−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−（
２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−トリフ
ルオロメチル）−４−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
ピリジル）オキシフェニル）尿素；
【００４９】 好ましい５，３−イソオキサソリル尿素はＢが上の式IIであり、その中でＱが
フェニルであり、Ｑ1 がフェニルまたはピリジニルであり、Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−
，−ＣＨ2 −であり、ＸがＣＦ3 であり、ＺがＯＨ，ＣＦ3 または−ＯＣP Ｈ2p ＋１であり、ｐは２〜６であり、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ3 であり、ｓ＝１
，ｎ＝０または１，そしてｎ１＝０または１である。
【００５０】 特に好ましい５，３−イソオキサゾールは次のものを含む。
【００５１】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロ
キシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−イソプ
ロポキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−イソブ
トキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ペンチ
ルオキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−メチルアミノ
カルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ビリジ
ニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ビリジ
ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
ニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
ニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
ニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（３−メチル
−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（３−メチル
−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（３−メチル
−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（３−メチル
−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−（２−
メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−（２−
メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−（２−
カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（２−カルバ
モイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（（４−ピリ
ジル）フルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（（４−ピリ
ジル）オキシメチル）フェニル尿素；
【００５２】 好ましい３，５−イソオキサゾリル尿素は、Ｂが２，３−ジクロロフェニルま
たは上の式IIのものであり、Ｑがフェニルで、Ｑ1 がフェニル、ピリジニルまた
はベンゾチアゾリルであり、Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−または−ＣＨ2 −で
、ＺがＣｌ，−ＣＨ3 または−ＯＣＨ3 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１
＝０または１であるものである。 特に好ましい３，５−イソオキサゾリル尿素は以下のものを含む。
【００５３】 Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ピリ
ジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロ
ロフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メト
キシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メト
キシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
ジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
ジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
ジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
（４−（４−ピリジニルメチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
（４−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ
’−（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ
’−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−シクロヘキシル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（４−（４−ピリ
ジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−シクロヘキシル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（４−（４−ピリ
ジル）チオフェニル尿素； Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリン−Ｎ
’−（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
ニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メトキ
シフェニル）アミノフェニル）尿素；
【００５４】 好ましいチエニル尿素、フリル尿素およびチアジアゾリル尿素は、Ｂが２，３
−ジクロロフェニルまたは上の式IIであり、Ｑはフェニルまたはピリジル、Ｙは
−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −，ＺはＣＨ3 ，ＯＨ，Ｃｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 ，ま
たは−ＯＣ3 Ｈ7 ，ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１のものである。
特に好ましいチエニル尿素は以下のものを含む。
【００５５】 Ｎ−（２−ブロモ−５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−メチルフ
ェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル
）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−エトキシフェニ
ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−イソプロポキシ
フェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）オ
キシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）オ
キシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）チ
オフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）メ
チルフェニル）尿素；
【００５６】 本発明は上に記載した一般式Ｉの範囲内にある化合物およびもっと特定すれば
以下の式の化合物を含む。
【００５７】 ａ）
【化３６】
【００５８】 ｂ）
【化３７】
【００５９】 ここでＲ6 は−ＯＣＨ2 −フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ
−ｎ−ベンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または−Ｏ−ｎ−プロピルであり；
【００６０】 ｃ）
【化３８】 ここでＲ1 は−ＣＨ2 −ｔ−ブチルであり；
【００６１】 ｄ）
【化３９】
【００６２】 ここでＲ2 は−ＣＨ2 ＣＦ3 ，−Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ，−ＣＨ2 （３−ＨＯＣ6 Ｈ4 ），−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 ，−Ｃ2 Ｈ4 Ｃ
Ｈ，または
【００６３】
【化４０】 であり、
【００６４】 ｅ）
【化４１】
【００６５】 ｆ）
【化４２】
【００６６】 ｇ）
【化４３】
【００６７】 ｈ）
【化４４】
【００６８】 好ましくは化合物は以下のチアジアゾールおよびチオフェンを含んでいる。
【００６９】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（４
−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
−（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）オキ
シフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）チオ
フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）メチ
ルフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル
）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニ
ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−エトキシフェニ
ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−イソプロポキシ
フェニル）オキシフェニル）尿素；
【００７０】 本発明は式Ｉの薬学的に許容し得る塩にも関する。好適な薬学的に許容し得る
塩は当業者には良く知られており、そして塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、ホルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機酸および有機の塩基塩
を含む。加えて、薬学的に許容し得る塩はアルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎ
ａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2 ）、アンモニウムカチオンを含んでいる無機塩基の塩、および脂肪族および芳香
族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチアミンピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン〔ＤＡＢＣＯ〕，１，
５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペ
ルアルキル化から発生するような４級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸
塩を含んでいる。
【００７１】 式Ｉの化合物の多数は非対称炭素を有しており、それ故ラセミおよび光学活性
形で存在し得る。エナンチオマーおよびジアスステレオマー混合物の分離方法は
当業者は良く知られている。本発明はｐ３８阻害活性を有する式Ｉに記載した化
合物の単離されたラセミまたは光学活性形を含んでいる。
【００７２】一般的調製方法 式Ｉの化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を
使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を
合成するのを助けるため以下一般的調製方法が提示される。もっと詳細な特定の
実施例は作業実施例を記載する実験セクションに提示されている。
【００７３】 複素環アミンは既知の方法（Ｋａｔｒｉｚｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈ
ｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｍａｇｏ
ｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｅ
ｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５））を利用して合成することができる。例
えば、３−置換−５−アミノイソオキサゾール（３）はスキームＩに示すように
ヒドロキシルアミンのα−シアノケトン（２）との反応によって得られる。シア
ノケトン（２）はアセトアミデートイオンとエステル、酸ハライドまたは酸無水
物のような適切なアシル誘導体との反応により得られる。α−シアノケトンとヒ
ドラジン（Ｒ2 ＝Ｈ）またはモノ置換ヒドラジンとの反応は３−置換または１，
３−ジ置換−５−アミノピラゾール（５）を与える。Ｎ−１に未置換のピラゾー
ル（Ｒ2 ＝Ｈ）はＮ−１において例えばジ−ｔ−ブチルカーボネートを使用して
ピラゾール（７）を得るようにアシル化することができる。ニトリル（８）のｄ
−チオアセテートエステルのと類似の反応は５−置換−３−アミノ−２−チオフ
ェニルカルボキシレート（９）（石崎らＪＰ６０２５２２１）を与える。エステ
ル（９）の脱炭酸は例えばｔ−ブトキシ（ＢＯＣ）カーバメート（１０）として
アミンの保護、次いで鹸化および酸処理によた達成することができる。ＢＯＣ保
護を使用する時は、脱炭酸は脱保護を伴い、置換３−チオフェンアンモニウム塩
（１１）を与える。代って、アンモニウム塩（１１）はエステル（９）の鹸化、
次いで酸処理によって直接生成することができる。
【００７４】 スキームＩ．複素環アミン合成の選択された一般的合成法
【化４５】
【００７５】 置換アニリンは一般に標準的方法（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８５），Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９））によって生成させることができる。スキームIIに
示すように、アリールアミンは普通Ｎｉ，ＰｄまたはＰｔのような触媒とＨ2 を
使用して、またはホルメート，シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドのよ
うな水素化物変換剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙ
ｌａｎｄｅｒ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはＬｉＡ
ｌＨ4 のような強いハイドライドソースを使用して（Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ
，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｄｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｒｏｈｙｄ
ｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１））またはしばしば酸性媒体中でＦｅ
，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用して直接還元することもできる。ニ
トロアリールの合成のために多数の方法が存在する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５），Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９））。
【００７６】 スキームII ニトロアリールのアリールアミンへの還元
【化４６】
【００７７】 ニトロアリールは普通ＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + ソースを用いて求電子的
芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに反応する
ことができる。
【００７８】
【化４７】
【００７９】 このように脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）で置換されたニトロアリールは
、チオレート（スキームIII に例示）またはフェノキサイドのような求核試薬と
の処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイ
プのカップリング反応を受けることもできる。（スキームIII ）。
【００８０】 スキームIII ニトロアリールを用いる選択された求核性芳香族置換
【化４８】
【００８１】 スキームIVに示すように、尿素生成はヘテロアリールイソシアネート（１７）
とアリールアミン（１６）の反応を含む。ヘテロアリールシアネートはヘテロア
リールアミンからホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲ
ン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）またはＮ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物との処理によって
合成し得る。イソシアネートはエステル、酸ハライドまたは無水物のような複素
環酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって誘導することができる。このよう
に酸誘導体（２１）のアジドソースとの反応、続いて転位はイソシアネートを与
える。対応するカルボン酸（２２）はジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）または同様な試薬を使用してクルチウスタイプの転位へかけることができる
。尿素はアリールイソシアネート（２０）と複素環アミンとの反応から生成する
ことができる。
【００８２】 スキームIV 尿素生成の選択された方法（Ｈｅｔ＝複素環）
【化４９】
【００８３】 １−アミノ−２−複素環カルボン酸エステル（チオフェン（９）により例示、
スキームＶ）は、鹸化、次いでホスゲンまたはホスゲン均等物との処理によって
イサト酸様無水物（２５）へ変換することができる。無水物（２５）のアリール
アミンとの反応は自然に脱炭酸し得る、または単離し得る酸（２６）を生成する
。もし単離したら、脱炭酸は加熱によって誘発し得る。
【００８４】 スキームＶ． イサト酸様無水物を経由する尿素生成
【化５０】
【００８５】 最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することが
できる。
【００８６】 本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬
剤組成物を含んでいる。
【００８７】 化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸収もしくはスプレーにより、経膣的
、経直腸的または舌下的に投与単位製剤において投与することができる。注射に
よる投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を
含む。皮膚投与は局所適用および経皮投与を含むことができる。一以上の化合物
は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば他の活性成分と組合せ
て存在することができる。
【００８８】 経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適
当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、
香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製
剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学
的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のよ
うな顆粒化および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそ
れらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持
続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセ
リルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を
使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる
。
【００８９】 経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬化ゼラチンカプセ
ルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状
パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供する
こともできる。
【００９０】 水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁
液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであ
り、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、また
は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチ
レンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
のような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシド
の縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとの
エチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；一以上の着色剤；一以上の香味剤、およ
びショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。
【００９１】 水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散
または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。
適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されて
いる。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができ
る。
【００９２】 化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、
オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に
分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。
油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含
有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘
味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００９３】 本発明の化合物は、当業者に既知の方法（例えば、Ｃｈｉｅｎ，”Ｔｒｒａｎ
ｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉ
ｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．１９８７；Ｌｉｐｐ ｅｔ
ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月４日を見よ。）を使用して経皮的
に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含んでいる適当な揮発性
溶媒中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液は、マトリックス材料および殺バクテ
リア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合せることができる。滅菌後、
得られる混合物は既知の操作に従って投与形態に製剤化することができる。加え
て、乳化剤および水との処理により、式Ｉの化合物の溶剤もしくは懸濁液はロー
ションまたはザルベに製剤化することができる。
【００９４】 経皮放出システムを処理するための適切な溶剤は当業者に既知であり、そして
エタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンの
ような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボキシル酸エステル、テトラヒ
ドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンの
ような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフ
ロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む
。好適な溶媒はまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボキシル酸エステ
ル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれた一以上の物
質の混合物を含むことができる。
【００９５】 経皮放出システムのための好適な浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例
えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモ
ノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール；ラウリルアルコールまたはセチ
ルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール；ステアリン酸
のような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸；メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような２４炭素までの飽和
もしくは不飽和脂肪エステル；酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
ステアリン酸またはパルミチン酸のモノグリセリンエステル；またはジイソプロ
ピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソ
プロピルマレエートもしくはジイソプロピルフマレートのようなトータルで２４
炭素までの飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステルを含む。追加の浸透促
進剤は、レシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペ
ン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドお
よびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な
浸透促進製剤はまた、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキアルコール、飽和も
しくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸、２４炭
素までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル、トータルで２４炭素までの飽和もし
くは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、ア
ミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた一以上の物質
の混合物も含むことができる。
【００９６】 経皮放出システムに適した結合剤は当業者に既知であり、そしてポリアクリレ
ート、シリコーン、ポリウレタン、ブロック共重合体、スチレンブタジエン共重
合体および天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチ
レンおよびシリケートもマトリックス成分として使用し得る。粘性樹脂もしくは
オイルのような追加の添加剤はマトリックスの粘度を増すために添加することが
できる。
【００９７】 本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相
は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィ
ン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガム
もしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪
酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソル
ビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物
例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘
味剤および香味剤を含むことができる。
【００９８】 シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコー
ル、ソクビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩
和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。
【００９９】 化合物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの
組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、
そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合す
ることによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポ
リエチレングリコールを含む。
【０１００】 式Ｉの化合物のためのここに記載した使用のすべての療法のため、１日当りの
経口投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。静
脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む注射による
投与のための１日当り投与量は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全
体重であろう。１日当りの経膣投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ
／ｋｇ全体重であろう。１日当りの直腸投与療法は好ましくは０．０１ないし２
００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経皮濃度は、好ましくは１日当り０．０１ない
し２００ｍｇ／ｋｇの投与量を維持するのに要する濃度であろう。１日当りの局
所投与療法は好ましくは毎日１ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇで
あろう。１日当りの吸入投与療法は好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ全
体重であろう。
【０１０１】 当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療
剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しか
しながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の
特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の
食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の
重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さら
に当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数につ
いて式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の日毎の投与回数は慣用の処
置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められる
であろう。
【０１０２】 式Ｉの化合物は既知化合物から（または既知化合物から製造し得る出発原料か
ら）例えば上に示した一般的調製方法を通って製造することができる。ｒａｆキ
ナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従っ
て日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであ
り、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはなら
ない。１９９７年１２月２２日に出願番号０８／９９５，７５０として提出され
、１９９８年１２月２２日に変更された代理人整理番号バイエル１１−Ｖ１の仮
出願を含む、以上および以下に引用するすべての出願、特許および発表の全体の
開示は参照としてここに取り入れられる。
【０１０３】
【実施例】
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオー
ブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌さ
れた。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そして
ゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用
語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。
【０１０４】 すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての
部およびパーセントは重量による。
【０１０５】 市販グレードの試薬および溶剤がさらに精製することなく使用された。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲ
ル６０Ａ Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可
視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素
ガスへ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬
および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱
、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレート
の浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラ
フィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施さ
れた。
【０１０６】 融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ
ＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤
外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ ４０２０ Ｇａｌａｘｙシリーズ分光光度計を
使用して得られた。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅ
ｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクト
ロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（ｄ０．００）またはプロトン化溶媒（
ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ δ３．３０；ＤＭＳＯ δ２．４９）で測定
された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ
ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤ
Ｃｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）
で測定された。低解像質量スペクトルは、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクト
ルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子
インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔ
ｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９
Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパ
クトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施さ
れた。液体セリウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原
子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ １−Ｈスペクトル計を用いて
得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１
×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒ
ューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直
接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎ
ｃ．）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失す
るまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０
〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、お
よびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラ
ップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使
用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使
用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガラスクロマトグラフィー／イオ
ン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（
０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッ
カード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１
質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏ
ｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ ＮＪによって
実施された。
【０１０７】 すべての化合物は、帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳお
よび元素分析もしくはＨＲＭＳをディスプレーした。
【０１０８】略号のリスト ＡｃＯＨ 酢酸 ａｎｈ 無水 ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル ｃｏｎｃ 濃縮 ｄｅｃ 分解 ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ− ２（１Ｈ）−ピリミドン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＰＰＡ ジフェニルフォスフォリルアジド ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール（１００％） Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｅＯＨ メタノール ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ 石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃） ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
【０１０９】 Ａ．複素環アミノの一般的合成方法 Ａ．２． ５−アミノ−３−アルキルイソオキサゾールの一般的合成
【化５１】
【０１１０】 ステップ１．３−オキソ−４−メチルペンタンニトリル ベンゼン（５２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１０．３ｇ，２
５８ミリモル）のスラリーを８０℃〜１５分暖め、ベンゼン（５２ｍＬ）中のア
セトニトリル（１３．５ｍＬ，２５８ミリモル）の溶液と、次いでベンゼン（５
２ｍＬ）中のイソ酪酸エチル（１５ｇ，１２９ミリモル）を滴下漏斗を用いて滴
下した。反応混合物を一夜加熱し、氷浴上で冷却し、２−プロパノール（５０ｍ
Ｌ）、次いで水（５０ｍＬ）の添加漏斗からの添加によって反応を停止した。有
機層を分離して別にした。水層へＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混
合物をｐＨ約１（濃ＨＣｌ）へ攪拌下酸性化した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（
２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を元の有機層と合併し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、黄色オイルとしてシアノケトンを得た。このものはさらに精
製することなく次のステップに使用した。
【０１１１】
【化５２】
【０１１２】 ステップ２． ５−アミノ−３−イソプルイソオキサゾール 塩酸ヒドロキシルアミン（１０．３ｇ，１４８ミリモル）を水（７３ｍＬ）中
のＮａＯＨ（２５ｇ，６４５ミリモル）の氷冷溶液へ加え、得られた溶液を攪拌
下粗製３−オキソ−４−メチルペンタンニトリルの溶液へ注いだ。得られた黄色
溶液を５０℃で２．５時間加熱し、もっと薄い黄色オイルを生成させた。暖かい
反応混合物を直ちに冷却することなくＣＨＣｌ3 （３×１００ｍＬ）で抽出した
。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた油性黄色固
体をシリカのパッド（１０％アセトン／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）を通して濾過し、
黄色固体として所望のイソオキサゾール（１１．３ｇ，７０％）を得た。ｍｐ６
３−６５℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５％アセトン／９５％ＣＨ3 Ｃｌ）０．１９； 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７
２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ
，１Ｈ），ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂａｎｄａｎｃｅ）１２７（（Ｍ＋
Ｈ）+ ，６７％）
【０１１３】 Ａ３． ５−アミノ−１−アルキル−３−アルキルピラゾールの一般的調製法
【化５３】
【０１１４】 ５０アミノ−３−ｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）ピラゾール ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
（５．６ｇ，４４．３ミリモル）と２−シアノエチルヒドラジン（４．６１ｇ，
４８．９ミリモル）の溶液を還流温度において一夜加熱した。その後のＴＬＣ分
析は不完全反応を示した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカのパットを通して
（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンへ
の勾配）濾過し、得られた物質をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、所望の生成物（
２．５ｇ，３０％）を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ
０．３１； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１３（ｓ，９Ｈ），２．８２
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．
１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ）
【０１１５】 Ａ４． ３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成 Ａ４ａ． チオフェンカルボン酸の熱脱酸による３−アミノ−５−アルキルチオ フェンの合成
【化５４】
【０１１６】 ステップ１． ７−ｔ−ブチル−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｄ〕オキサジン−２，
４（１Ｈ）−ジオン ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）と水（２４ｍＬ）中の３−アミノ−５−ｔ−ブチルチオ
フェンカルボン酸メチル（７．５ｇ，３５．２ミリモル）とＫＯＨ（５．９５ｇ
）の混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（６
００ｍＬ）に溶かした。ホスゲン（トエルン中２０％，７０ｍＬ）を２時間にわ
たって滴下した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、得られた沈澱をこね（ア
セトン）、所望の無水物（５．７８ｇ，７３％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）
；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃｅ）２２６（（Ｍ＋Ｈ）+ ，
１００％）
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】 ステップ２． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−カルボキシ−３−チエニル）−Ｎ’
−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ｔ−ブチル−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｄ〕オキサジ
ン−２，４−（１Ｈ）ジオン（０．１７６ｇ，０．７８ミリモル）と４−（４−
ピリジニルメチル）アニリン（０．１４４ｇ，０．７８ミリモル）の溶液を還流
温度で２５時間加熱した。室温へ冷却後、得られた固体をＥｔ2 Ｏとこね、所望
の尿素（０．２５ｇ，７８％）を得た。ｍｐ１８７−１８９℃；ＴＬＣ（５０％
ＥｔＯＡｃ１５０％石油エーテル）Ｒｆ０．０４； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），９．５５
（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃｅ）４１０（（Ｍ＋Ｈ）+ ，２０％）
【０１１９】
【化５６】
【０１２０】 ステップ３． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピ リジニルメチル）フェニル）尿素 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−カルボキシ−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４
−ピリジニルメチル）フェニル）尿素（０．６８ｇ，０．１５ミリモル）を油浴
中で１９９℃へ加熱した。ガス発生が止んだ後、物質を冷却し、調製ＨＰＬＣ（
Ｃ−１８カラム，２０％ＣＨ3 ＣＮ／７９．９％Ｈ2 Ｏ／０．１％ＴＦＡから９
９．９％Ｈ2 Ｏ／０．１％ＴＦＡまでの勾配）により精製し、所望生成物（０．
０２４ｇ，４３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）
Ｒｆ０．１８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），４．
１２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１７（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ + ）
【０１２１】 Ａ４ｂ． ３−アミノ−５−アルキル−２−チオフェンカルボン酸エステルから ３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成
【化５７】
【０１２２】 ５−ｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウムクロライド ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカ
ルボン酸メチルエステル（５．０７ｇ，２３．８ミリモル、１．０当量）の溶液
へＮａＯＨ（２．０ｇ，５０ミリモル，２．１当量）を加えた。得られた溶液を
還流温度で２．２５時間加熱した。濃ＨＣｌ溶液（約１０ｍＬ）を攪拌下滴下し
、ガス発生を観察した。１時間攪拌を続け、溶液を減圧濃縮した。白色の残渣を
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１５０ｍＬ）を加
え、溶かした。有機層を水（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で
洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、黄色オイルとして所望のアンモニ
ウム塩を得た。このものはさらに精製することなく直接尿素生成に用いた。
【０１２３】 Ａ４ｃ． Ｎ−ＢＯＣ３−アミノ−５−アルキル−２−チオフェンカルボン酸エ ステルから３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成
【化５８】
【０１２４】 ステップ１． ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔ−ブチルチオフ ェンカルボン酸メチル ピリジン（２．８Ｌ）中の３−アミノ−５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル（１５０ｇ，０．７０モル）の溶液へ、５℃においてジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（１７１．０８ｇ，０．７８モル，１．１当量）とＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（８６ｇ，０．７０モル，１．００当量）を加え、得られた
混合物を室温で７日間攪拌した。得られた暗色溶液を約２０℃において減圧（約
０．４ｍｍＨｇ）濃縮した。得られた赤色固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３Ｌ）に溶かし
、１Ｍ Ｈ3 ＰＯ4 溶液（２×７５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（８００ｍ
Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×８００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオレンジ色固体を無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）に４
９℃へ暖めて溶かし、水（５００ｍＬ）で処理した灰白色固体として所望生成物
（１６３ｇ，７４％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３８（ｓ，９
Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），
９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃ
ｅ）３１４（（Ｍ＋Ｈ）+ ，４５％）
【０１２５】
【化５９】
【０１２６】 ステップ２． ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔ−ブチル−２− チオフェンカルボン酸 ＴＨＦ（６３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６３０ｍＬ）中の３−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（９０
．０ｇ，０．２８７モル）の溶液へ、水（６３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４２．５
ｇ，１．０６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下
約７００ｍＬへ濃縮し、０℃へ冷却した。内温を約０℃へ維持しながら１．０Ｎ
ＨＣｌ溶液（約１Ｌ）でｐＨを約７へ調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ
（４Ｌ）で処理した。ｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）で約２へ調節
した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（４×１．５Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下約２００ｍＬへ濃縮した。残渣をヘキサン（１Ｌ）で処理し、明る
いピンク色固体（４１．６ｇ）を得た。母液を濃縮−沈澱プロトコールへかけ、
追加生成物（３８．４ｇ，総収率９３％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１．９４（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．
１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃｅ）
３００（（Ｍ＋Ｈ）+ ，５０％）
【０１２７】
【化６０】
【０１２８】 ステップ３． ５−ｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウムクロライド ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔ
−ブチル−２−チオフェンカルボン酸（３．０ｇ，０．０１０モル）をＨＣｌ溶
液（ジオキサン中４．０Ｍ，１２．５ｍＬ，０．０５０モル，５．０当量で処理
し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた濁った溶液を室温へ冷
却した。いくらかの沈澱を生成した。このスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、−２０℃へ冷却した。生成した固体を集め、減圧下で１夜乾燥し、灰白
色固体として所望の塩（１．７２ｇ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），
７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）
【０１２９】 Ａ５． ＢＯＣ保護ピラゾールの一般的合成法
【化６１】
【０１３０】 ５−アミノ−３−ｔ−ブチル−Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール ＣＨ2 Ｃｌ2 （１４０ｍＬ）中の５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール（３
．９３ｇ，２８．２ミリモル）の溶液へ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．
２２ｇ，２８．５ミリモル）を一度に加えた。得られた溶液を室温で１３時間攪
拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５００ｍＬ）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をこね（１００ｍＬヘキ
サン）、所望のカーバメート（６．２６ｇ，９２％）を得た。ｍｐ６３−６４℃
；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ１．１５（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ
）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１３１】 Ａ６． ２−アミノチアジアゾールの一般的合成法
【化６２】
【０１３２】 ２−アミノ−５−（１−（１−エチル）プロピル）チアジアゾール 濃硫酸（９．１ｍＬ）へ２−エチル酪酸（１０．０ｇ，８６ミリモル，１．２
当量）をゆっくり加えた。この混合物へチオセミカルバジド（６．５６ｇ，７２
ミリモル，１当量）をゆっくり加えた。反応混合物を８５℃で７時間加熱し、室
温へ冷却し、塩基性になるまで濃アンモニア水を加えた。得られた固体を濾過し
、２−アミノ−５−（１−（１−エチル）プロピル）チアジアジンをベージュ色
固体（６．３ｇ，５１％）として真空濾過により単離した。ｍｐ１５５−１５８
℃；ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ3 ）Ｒｆ０．１４； 1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．
６０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ
，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１７２（
（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１３３】 Ａ７． ２−アミノオキサジアゾールの一般的合成法
【化６３】
【０１３４】 ステップ１． イソ酪酸ヒドラジド ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のイソ酪酸メチル（１０．０ｇ）とヒドラジン（２
．７６ｇ）の溶液を還流温度で一夜加熱し、次に６０℃で２週間攪拌した。得ら
れた混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮して黄色オイルとしてイソ酪酸ヒドラジド
（１．０ｇ，１０％）を得た。このものはさらに精製することなく次のステップ
に使用した。
【０１３５】
【化６４】
【０１３６】 ステップ２． ２−アミノ−５−イソプロピルオキサジアゾール ジオキサン（１ｍＬ）中のイソ酪酸ヒドラジド（０．０９３ｇ）と、ＫＨＣＯ 3 （０．１０２ｇ）と水（１ｍＬ）の混合物へ、室温において臭化シアン（０．
１０ｇ）を加えた。得られた混合物を還流温度で２日間加熱し、次にＣＨ2 Ｃｌ 2 （５ｍＬ）で処理した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）し、減圧濃縮して２−アミノ−５−イソプロピルオキサジアゾールを白色固
体として得た。ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１２８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１３７】 Ａ８． ２−アミノオキサゾールの一般合成法
【化６５】
【０１３８】 ステップ１． ３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノン １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンの純サンプル（３３．３ｇ）を
０℃において１Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、１時間攪拌した。得られた混合物を
ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、減圧濃縮し、３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノン（１９
ｇ，１００％）を得た。このものはさらに精製することなく次にステップに使用
した。
【０１３９】
【化６６】
【０１４０】 ステップ２． ２−アミノ−４−イソプロピル−１，３−オキサゾール ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノン（
４．０ｇ）およびシアンイミド（５０％ｗ／ｗ，２．８６ｇ）の溶液へ１Ｎ Ｎ
ａＯＡｃ溶液（８ｍＬ）と、次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロオ
キサイド（０．４Ｍ，３．６ｍＬ）と、次に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．４５ｍＬ
）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。生成した有機層を分離し
、水（３×２５ｍＬ）で洗い、水層をＥｔ2 Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合
併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧乾燥して２−アミノ−４−イソプ
ロピル−１，３−オキサゾール（１．９４ｇ，４１％）を得た。ＨＰＬＣ ＥＳ
−ＭＳｍ／ｚ１４１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１４１】 Ａ９． 置換５−アミノテトラゾールの合成法
【化６７】
【０１４２】 ＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中の５−アミノテトラゾール（５ｇ）、ＮａＯＨ（２
．０４ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の溶液へ還流下２−ブロモプロパン（５．９
ｇ）を加えた。得られた混合物を還流温度で６日間加熱し、室温へ冷却し、減圧
濃縮した。得られた水性混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２５ｍＬ）で洗い、真空乾
燥器の助けにより減圧濃縮し、１−および２−イソプロピル−５−アミノテトラ
ゾールの混合物（５０％）を得た。このものはさらに精製することなく使用した
。ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１２８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１４３】 Ｂ． 置換アニリンの一般的合成法 Ｂ１． ニトロアレーンの水素化による置換アニリン生成のための一般的方法
【化６８】
【０１４４】 ４−（４−ピリジルメチル）アニリン ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（４−ニトロベンシル）ピリジン（７．０ｇ
，３２．６８ミリモル）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加え、得られた
スラリーをＨ2 雰囲気下Ｐａｒｒシェーカーを使用して振とうした。１時間後部
分標本のＴＬＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲは完全反応し指示した。混合物をセライトの
短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、白色固体（５．４ｇ，９０％
）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ），４．９１
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ
，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），８．
４０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１８４（Ｍ+ ）このも
のはさらに精製することなく尿素生成に使用した。
【０１４５】 Ｂ２． ニトロアレーンの溶解金属還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化６９】
【０１４６】 ４−（２−ピリジルチオ）アニリン ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−ピリジルチオ）−１−ニトロベンゼン（Ｍ
ｅｎａｉ ＳＴ３３５５Ａ；０．２２０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｏ（０．
５ｍＬ）の溶液へ鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られたス
ラリーを室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ2 ＣＯ3 分割して加えることによってｐＨ１０
へ塩基性化した（注意：発泡）。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣固体をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘ
キサン）により精製し、粘稠オイルとして所望生成物（０．１３５ｇ，７０％）
を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２０
【０１４７】 Ｂ３ｂ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いて還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化７０】
【０１４８】 ステップ１．１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，１．５０ｇ，５９ｍｍｏｌ）の懸
濁液へ室温においてＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（７．３９
ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（５０ｍ
Ｌ）中の１−フロロ−４−ニトロゼン（７．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
し、暗緑色溶液を生成した。反応液を９５℃において一夜加熱し、室温へ冷却し
、Ｈ2 Ｏでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（
２００ｍＬ）の間に分配し、有機層をＨ2 Ｏ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、減圧濃縮した。残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、１−メトキシ−４
−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．２ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，６Ｈ
），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
【０１４９】
【化７１】
【０１５０】 ステップ２．４−（４−メトキシフェノキシ）アニリン ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベ
ンゼン（１２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液へＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、得
られたスラリーをＨ2 雰囲気下（５０ｐｓｉ）１８時間振とうした。反応混合物
をＥｔＯＡｃの助けによりセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、ゆっ
くり固化すくオイル（１０．６ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７９−６．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１
５（Ｍ+ ）
【０１５１】 Ｂ３ｂ． 求核芳香族置換によるニトロアレーンの生成次いて還元による置換ア ニリン生成の一般的方法
【化７２】
【０１５２】 ステップ１．３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロ ベンゼン 無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−メルカプトピリジン（２．８ｇ，２４ｍｍｏ
ｌ）と、２−フロロ−５−ニトロベンゾトリフロライド（５ｇ，２３．５ｍｍｏ
ｌ）と、炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温においてア
ルゴン下一夜攪拌した。ＴＬＣは完全な反応を指示した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１
００ｍＬ）とＨ2 Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ
）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏとこね、茶褐色固体として所望
生成物（３．８ｇ，５４％）を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサ
ン）Ｒｆ０．０６； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１
．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６
（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，３Ｈ）
【０１５３】
【化７３】
【０１５４】 ステップ２．３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリ ン ３−トリフルオロメチル−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（３．
８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．０ｇ，７１．６ｍｍｏｌ），酢酸（１０
０ｍＬ）および水（１ｍＬ）のスラリーを室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔ 2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を４Ｎ ＮａＯＨ溶液
でｐＨ４へ調節した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッド（５０％ＥｔＯ
Ａｃ／５０％ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンまでの勾配）を通
して濾過し、所望生成物（３．３ｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０
％ヘキサン）Ｒｆ０．１０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．２１（ｓ，
２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，２Ｈ）
【０１５５】 Ｂ３ｃ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いて還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化７４】
【０１５６】 ステップ１．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼ ン ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（４．０ｇ
，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１−フロロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ，
２１．７ｍｍｏｌ）次いでＫ2 ＣＯ3 （３．１８ｇ，２３ｍｍｏｌ）で処理し、
混合物を約６５℃において一夜加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液
でこね、所望生成物（６．１ｇ）を得た。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘ
キサン）Ｒｆ０．４９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３５−７．４７（ｍ
，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５７】
【化７５】
【０１５８】 ステップ２．４−（２−（４−フェニル）チアゾリール）チオアニリン ３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニル）アニリンの調製に使用
したものと類似の態様で４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニ
トロベンゼンを還元した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）Ｒｆ０
．１８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２
−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．８５−７．８
９（ｍ，２Ｈ）
【０１５９】 Ｂ３ｄ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化７６】
【０１６０】 ステップ１．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン 無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（５．０ｇ，
４５．８ｍｍｏｌ）と１−フロロ−４−ニトロベンゼン（６．５ｇ，４５．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液へ一度にＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、次に室温へ冷却した。得ら
れた混合物を水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出
した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００
ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、所望生成物（８．７
ｇ，８３％）を得た。この化合物はさらに精製することなく次のステップへ運ん
だ。
【０１６１】
【化７７】
【０１６２】 ステップ２．４−（６−メチル−３−ヒリジニルオキシ）アニリン ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１
−ニトロベンゼン（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０
．５００ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルー
ン）下に置き、室温で１８時間攪拌した。次に混合物をセライトのパッドを通し
て濾過し、減圧濃縮して茶褐色固体として所望生成物（３．２ｇ，９２％）を得
た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ+ ）
【０１６３】 Ｂ３ｅ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化７８】
【０１６４】 ステップ１．４−（３，４−ジメトキシフェニルオキシ）−１−ニトロベンゼン 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ，，６．
４ｍｍｏｌ）および１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７００μＬ，６．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液へ一度にＫ2 ＣＯ3 （１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を
水（１００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併し
た有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で順次洗い
、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して所望生成物（０．８ｇ，５４％）を得
た。粗生成物はさらに精製することなく次のステップへ廻した。
【０１６５】
【化７９】
【０１６６】 ステップ２．４−（３，４−ジメトキシフェニルオキシ）アニリン ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニ
トロベンゼン（０．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００
ｇ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温において
１８時間攪拌した。混合物を次にセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し
、白色固体として所望生成物（０．６ｇ，７５％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２
４５（Ｍ+ ）
【０１６７】 Ｂ３ｆ． 求芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリ ン生成の一般的方法
【化８０】
【０１６８】 ステップ１．３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ，２９．０ｍｍ
ｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．９ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、お
よび臭化銅（Ｉ）（５．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ一時にＫ2 ＣＯ3 （
８．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度において攪
拌下１８時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）中へ注
ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１０
０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０
％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望生成物（２．０ｇ，３２％
）を得た。この化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１６９】
【化８１】
【０１７０】 ステップ２．３−（３−ピリジニルオキシ）アニリン ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベ
ンゼン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）
へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間攪
拌した。混合物を次にセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して赤色オイ
ルとして所望生成物（１．６ｇ，９４％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８６（Ｍ + ）
【０１７１】 Ｂ３ｇ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化８２】
【０１７２】 ステップ１．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５．０ｇ，
４５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１２．０ｇ，５９．６
ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ 2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を還流温度
において攪拌下１８時間加熱し、室温へ冷却した。次に混合物を水（２００ｍＬ
）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３
×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（
Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフ
ィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望生成物（１．２
ｇ，１３％）を得た。
【０１７３】
【化８３】
【０１７４】 ステップ２．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中３−（５−メチルピリジニルトキシ）−１−ニトロ
ベンゼン（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ
）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間
攪拌した。次に混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、赤色オ
イルとして所望生成物（０．９ｇ，８０％）を得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（
（Ｍ＋１）+ ）
【０１７５】 Ｂ３ｈ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化８４】
【０１７６】 ステップ１．５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン ＤＭＦ（２００ｍＬ）中２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０
ｍｍｏｌ）の溶液へ４−メチルフェノール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ，１．２５
当量）およびＫ2 ＣＯ3 （８．２８ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。
混合物を室温において一夜攪拌した。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で処理
し、沈澱を生成させた。この混合物を１時間攪拌し、固体を分離し、そして１Ｎ
ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、および石油エーテル（２５ｍＬ）で
順次洗い、所望生成物（７．０５ｇ，７６％）を得た。ｍｐ８０−８２℃，ＴＬ
Ｃ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテル）Ｒｆ０．７９； 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０９
Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．９
９（ｄ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅ１ ａｌｂｕｎ
ｄａｎｃｅ）２３１（（Ｍ＋Ｈ）+ ），１００％）
【０１７７】
【化８５】
【０１７８】 ステップ２．５−アミノ−２−（４−メチルフェノキシ）ヒリジンジ塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）中５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリ
ジン（６．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ，１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液
をアルゴンでパージし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）で処理した。反応混
合物を次にＨ2 雰囲気下に置き、２．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセラ
イトのパッドを通して濾過した。Ｅｔ2 Ｏ中のＨＣｌ溶液を濾液へ滴下した。得
られた沈澱を分離し、ＥｔＯＡｃで洗い、所望生成物（７．５６％，９２％）を
得た。ｍｐ２０８−２１０℃（ｄｅｃ）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石
油エーテル）Ｒｆ０．４２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２５（ｓ，
３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８
２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，
Ｊ＝２．５７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ
）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃｅ）（Ｍ+ ，１００％）
【０１７９】 Ｂ３ｉ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化８６】
【０１８０】 ステップ１．４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼン 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロチオフェノール（純度８０％１．２ｇ
，６．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およ
び酸化銅（II) （０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫＯＨ（０．３ｇ，６．
１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃において攪拌下４２時間加熱し
、室温へ冷却した。次に反応混合物を氷と６Ｎ ＨＣｌ水溶液の混液（２００ｍ
Ｌ）へ注ぎ、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。
合併した有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×
１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイル
をＭＰＬＣ（シリカゲル，１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから５％ＥｔＯＡ
ｃ／９５％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、所望生成物（０．５ｇ，３４
％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２７３（Ｍ+ ）
【０１８１】
【化８７】
【０１８２】 ステップ２．４−（３−チエニルチオ）アニリン 方法Ｂ１に記載したのと類似の態様で４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロ
ベンゼンを還元した。
【０１８３】 Ｂ３ｊ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化８８】
【０１８４】 ４−（５−ピリミジニルオキシ）アニリン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に４−アミノフェノール（１．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）
を溶かし、５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 Ｃ
Ｏ3 （１．９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃へ１８時間そ
して１３０℃において４８時間加熱した。その時ＧＣ−ＭＳ分析はいくらかの残
存出発原料を指示した。反応混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した
。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ
溶液（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣固体
をＭＤＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望のアミン
（０．６５０ｇ，３８％）を得た。
【０１８５】 Ｂ３ｋ． 求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニ リン生成の一般的方法
【化８９】
【０１８６】 ステップ１．５−ブロモ−２−メトキシピリジン ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中２，５−ジブロモピリジン（２．５ｇ，２３．２ｍｍ
ｏｌ）とＮａＯＭｅ（３．７６ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）の混合物をシールした反
応容器中で７０℃において４２時間加熱し、室温へ冷却した。反応混合物を水（
５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機
層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して淡黄色揮発性オイル（４１．９ｇ，
９５％収率）を得た。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．５
７
【０１８７】
【化９０】
【０１８８】 ステップ２．５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン −７８℃において攪拌下のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキ
シピリジン（８．９ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）溶液へブチルリチウム溶液（ヘキサ
ン中２．５Ｍ；２８．７ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を
−７８℃において４５分攪拌した。シリンジによりトリメチルボレート（７．０
６ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２時間攪拌した。
明るいオレンジ色の反応混合物を０℃へ暖め、３Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ，
７１．７７ｍｍｏｌ）と過酸化水素溶液（３０％，約５０ｍＬ）との混合物で処
理した。得られた黄色の少し濁った反応混合物を３０分間で室温へ暖め、還流温
度へ１時間加熱した。反応混合物を次に室温へ冷却した。水層を１Ｎ ＨＣｌ溶
液で中和し、Ｅｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（
Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した粘稠な黄色オイル（３．５ｇ，６０％）を得た
。
【０１８９】
【化９１】
【０１９０】 ステップ３．４−（５−（２−メトキシ）ピリジニル）オキシ−１−ニトロベン ゼン 無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９７％，１．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）へ
攪拌ＦＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（３．
５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した
後、４−フルオロニトロベンゼン（３ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた
。反応混合物を９５℃へ一夜加熱し、次に水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ
（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。
残った褐色オイルを結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、黄色結晶（５．２３ｇ
，７５％）を得た。
【０１９１】
【化９２】
【０１９２】 ステップ４．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン 方法Ｂ3 ｄ，ステップに記載のと類似の態様で４−（５−（２−メトキシ）ピ
リジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０１９３】 Ｂ４ａ． ハロピリジンを用いる求核芳香族置換による置換アニリンの一般的合 成方法
【化９３】
【０１９４】 ３−（４−ピリジニルチオ）アニリン ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−アミノチオフェノール（３．８ｍＬ，３４ｍｍｏ
ｌ）の溶液へ、４−クロロピリジン塩酸塩（５．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）と、
次にＫ2 ＣＯ3 （１６．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を水（１００ｍＬ）で希釈した。
水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ
溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％
ヘキサンまでの勾配を通して濾過し、得られた材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液
でこね、所望生成物（４．６ｇ，６６％）を得た。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル
）Ｒｆ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），６
．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），７．１４
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
【０１９５】 Ｂ４ｂ． ハロピリジンを用いる求核芳香族置換による置換アニリンの一般的合 成法
【化９４】
【０１９６】 ４−（２−メチル−４−ピリジニルオキシ）アニリン 無水ＤＭＰＵ（５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（３．６ｇ，３２．８ｍ
ｍｏｌ）と４−クロロピコリン（５．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）溶液へカリウム
ｔ−ブトキサイド（７．４ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。反応混合
物を攪拌下１００℃に１８時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を水（
２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機
層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルとフラッシュクロマト
グラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色オイルと
して所望生成物（０．７ｇ，９％）を得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（（Ｍ＋Ｈ
）+ ）
【０１９７】 Ｂ４ｃ． ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリンの一般的 合成法
【化９５】
【０１９８】 ステップ１．メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミン ＤＭＰＵ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ，１３
．２ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ４−ク
ロロピリジン塩酸塩（２．３６ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を９０℃において２０時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を水（１０
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００
ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンから１００％
ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピ
リジンアミン（０．４２ｇ）を得た。
【０１９９】
【化９６】
【０２００】 ステップ２．メチル（４−アミノフェニル）−４−ピリジルアミン 方法Ｂ１に記載したのと類似の態様でメチル（４−ニトロフェニル）−４−ピ
リジルアミンを還元した。
【０２０１】 Ｂ５． フェノールアルキル化続いてニトロアレーンの還元による置換アニリン の一般的合成法
【化９７】
【０２０２】 ステップ１．４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼン 無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニルチオ）フェノール（１
．５０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてＮａＨ（鉱油中６０％，０
．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の懸濁液を０℃においてガス発
生が止まるまで（１５分間）攪拌し、無水ＤＭＭ（２０ｍＬ）中のヨウ化ブタン
（１．１２ｇ，６９０ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を室温
において１８時間攪拌し、その時ＴＬＣを未反応フェノールの存在を指示したの
で、追加のヨウ化ブタン（５６ｍｇ，０．０３５ｍＬ，０．３０３ｍｍｏｌ，０
．０５当量）とＮａＨ（１３ｍｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
室温においてさらに６時間攪拌し、水（４００ｍＬ）により反応を停止した。得
られた混合物をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（２
×４００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、透明黄色オイルを
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサ
ンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、黄色固体
として生成物（１．２４ｇ，６７％）を得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０
％ヘキサン）Ｒｆ０．７５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９２（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ａｐｐ．ｂｅｘ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１
．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０３】
【化９８】
【０２０４】 ステップ２．４−（４−ブトキシフェニル）チオアニリン ３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの調製（
方法Ｂ３ｂ，ステップ２）に使用したのと類似の態様で４−（４−ブトキシフェ
ニル）チオ−１−ニトロベンゼンを還元した。ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／７７
％ヘキサン）Ｒｆ０．３８
【０２０５】 Ｂ6 ． ジアミノアレーンのアシル化による置換アニリンの一般的合成法
【化９９】
【０２０６】 ４−（４−ｔ−ブトキシカルバモイルベンジル）アニリン 無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４’−メチレンジアニリン（３．００ｇ，１
５．１ｍｍｏｌ）溶液へ室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（３．３０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を還流温度
へ３時間加熱した。その時ＴＬＣは未反応メチレンジアニリンの存在を指示した
。追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６６４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，０
．０２当量）を加え、反応液を還流温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を
Ｅｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍＬ）と、水
（１００ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）とで順次洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、減圧濃縮した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（
３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまで
の勾配）により精製し、白色固体として所望生成物（２．０９ｇ，４６％）を得
た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．４５； 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．８５
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／
ｚ２９８（Ｍ+ ）
【０２０７】 Ｂ７． 求電子ニトロ化続いて還元によるアリールアミンの一般的合成法
【化１００】
【０２０８】 ステップ１．３−（４−ニトロベンジル）ピリジン ３−ブンジルピリジン（４．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（３０ｍ
Ｌ）の溶液を５０℃において一夜加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水（３
５０ｍＬ）へ注いだ。水性混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、Ｅｔ2 Ｏ
（４×１００ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を水（３×１００ｍＬ）と飽和
ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃
縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキ
サン）により精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して所望生成物（１．０
ｇ，２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４（Ｍ+ ）
【０２０９】
【化１０１】
【０２１０】 ステップ２．３−（４−ピリジニル）メチルアニリン 方法Ｂ１に記載したのと類似の態様で３−（４−ニトロベンジル）ピリジンを
還元した。
【０２１１】 Ｂ8 ． ニトロベンジルハライドの置換続いて還元によるアリールアミンの一般 的合成法
【化１０２】
【０２１２】 ステップ１．４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼン 無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のイミダゾール０．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ
）と４−ニトロベンジルブロマイド（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時
間攪拌し、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２
×５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイル
をＭＰＬＣ（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）により精製し、
所望生成物（１．０ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ+ ）
【０２１３】
【化１０３】
【０２１４】 ステップ２．４−（１−イミダゾリルメタル）アニリン 方法Ｂ２に記載したのと類似の態様で４−（１−イミダゾリルメチル）−１−
ニトロベンゼンを還元した。
【０２１５】 Ｂ９． ニトロベンジル化合物の酸化続いて還元による置換ヒドロキシメチルア ニリンの生成
【化１０４】
【０２１６】 ステップ１．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロ ベンゼン ＣＨ2 Ｃｌ2 （９０ｍＬ）中の３−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６．０
ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、攪拌下１０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（５．８０ｇ
，３３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０
％ＮａＨＳＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和
ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。
得られた黄色固体（２．６８ｇ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶かし、還流温度に
おいて一夜加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶
かし、２０％アンモニア水（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌
し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）の混合物
へ注ぎ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、そしてカラムクロマトグ
ラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）して白色固体として所望生成物
（０．５３ｇ，８％）を得た。ｍｐ１１０−１１８℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡ
ｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．１２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６７（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
【０２１７】
【化１０５】
【０２１８】 ステップ２．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチルアニリン 方法Ｂ３ｄ，ステップ２に記載したのと類似の態様で４−（１−ヒドロキシ−
１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼンをアニリンへ還元した。
【０２１９】 Ｂ１０．メニスシ反応による２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジンの生成
【化１０６】
【０２２０】 ステップ１．２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン（注意：こ れは高度に危険であり、爆発反応の可能性がある。） アルゴン下のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−クロロピリジン
（１０．０ｇ）の溶液へ環境温度において濃Ｈ2 ＳＯ4 （３．５５ｍＬ）を加え
た（発熱）。これへＨ2 Ｏ2 （１７ｍＬ，３０％水溶液）と、次いでＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ（０．５５ｇ）を加えた。再び発熱した。反応液を暗所で環境温度に
おいて１時間攪拌し、次に４時間を要して４５℃へゆっくり加熱した。発泡がお
さまった時、反応液を６０℃において１６時間加熱した。不透明な褐色溶液をＨ 2 Ｏ（７００ｍＬ）、次いで１０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水
性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液
（３×１５０ｍＬ）で別々に洗った。合併した有機層をシリカゲルのパッドを通
して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。減圧下溶媒を除去し、褐色の残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから８０％ＥｔＯ
Ａｃ／２０％へキサンまでの勾配）によって精製した。得られた黄色オイルを０
℃において７２時間にわたって結晶化させ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−
４−クロロピリジン（０．６１ｇ，５．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡ
ｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．４４（
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＮ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＣＯ），７．９６
（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，Ｃｌ
ＣＨＣＮ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，メチル）；ＣＩ−ＭＳｍ／
ｚ１７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２２１】 Ｂ１１．ω−スルホニルフェニルアニリンの一般的合成法
【化１０７】
【０２２２】 ステップ１．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍＬ）中の４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニト
ロベンゼン（２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてｍＣＰＢＡ（５７
−８６％，４ｇ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混
合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶
液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（４−メチルスルホニルフェノキ
シ）−１−ニトロゼンを固体として（２．１ｇ）得た。
【０２２３】 ステップ２．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン 方法Ｂ３ｄ，ステップ２に記載のと類似の態様で４−（４−メチルスルホニル
フェノキシ）−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０２２４】 Ｂ１２．ω−アルコキシ−ω−カルボキシフェニルアリニンの一般的合成法
【化１０８】
【０２２５】 ステップ１．４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１− ニトロベンゼン アセトン（５０ｍＬ）中の４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ
）−１−ニトロベンゼン（方法Ｂ３ａ、ステップ１に記載したのと類似の態様で
調製，１２ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （５ｇ）とジメチル硫酸（３．５ｍＬ
）を加えた。得られた混合物を還流温度で１夜加熱し、室温へ冷却し、セライト
のパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルへ吸収し、
そしてカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により
精製し、黄色粉末として４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキ
シ）−１−ニトロベンゼン（３ｇ）を得た。ｍｐ１１５−１１８℃
【０２２６】
【化１０９】
【０２２７】 ステップ２．４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベ ンゼン ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェ
ノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）とＫＯＨ（０．３３ｇ）と水（５ｍ
Ｌ）の混合物を室温において一夜攪拌し、次に還流温度において４時間加熱した
。得られた混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶か
し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（
カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０４ｇ）を
得た。
【０２２８】 Ｃ． 尿素生成の一般的方法 Ｃ１ａ． 複素環アミンのイソシアネートとの反応
【化１１０】
【０２２９】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿
素 無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウムク
ロライド（方法Ａ４ｂに記載したように調製，７．２８ｇ，４６．９ミリモル，
１．０当量）の溶液へ４−フェノキシフェニルイソシアネート（８．９２ｇ，４
２．２１ミリモル，０．９当量）を一時に加えた。得られた溶液を一夜５０〜６
０℃で攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＨ2 Ｏ（
２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍ
Ｌ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた灰白色固体
を再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、約５％のビス（４−フェノキシフェニル
）尿素が混入した白色固体（１３．７ｇ，８８％）を得た。このものの一部（４
．６７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／２７％ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／６４％シクロヘキサン）により精製し、白色固体として所望生成物（３．
１７ｇ）を得た。
【０２３０】 Ｃ１ｂ． 複素環アミンとイソシアネートとの反応
【化１１１】
【０２３１】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェ
ニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （６０ｍＬ）中の５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール
（８．９３ｇ，６３．７ミリモル，１当量）の溶液へ、４−フェノキシフェニル
イソシアネート（１５．４７ｇ，７３．３ミリモル，１．１５当量）を滴下した
。反応混合物を還流温度で２日間加熱し、最後にＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍＬ）を加
えた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2 Ｏ（３×２００ｍＬ）
で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（Ｅ
ｔＯＡｃ）し、所望の生成物（１５．７ｇ，７０％）を得た。ｍｐ１８２−１８
４℃；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．２７； 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．９
７（ｄｄ，Ｊ＝０．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．
４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．
０４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ ａｂｕｎｄａｎｃｅ）３５２
（（Ｍ＋Ｈ）+ ，７０％）
【０２３２】 Ｃ１ｃ． 複素環アミンとイソシアネートとの反応
【化１１２】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メチルフェニル
）オキシフェニル）尿素 トルエン（１０ｍＬ）中５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール（０．１３９
ｇ，１．０ミリモル，１．０当量）と４−（４−メチルフェノキシ）フェニルイ
ソシアネート（０．２２５ｇ，１．０ミリモル，１．０当量）の溶液を還流温度
で一夜加熱した。得られた混合物を室温へ冷し、ＭｅＯＨ（数ｍＬ）で反応停止
した。３０分間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を調製ＨＰＬＣ（シリカ、
５０％ＥｔＯＡｔ／５０％ヘキサン）により精製し、所望生成物（０．１２１ｇ
，３３％）を得た。ｍｐ．２０４℃；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ 2 ）Ｒｆ０．９２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
，９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ
／ｚ３６４（Ｍ+ ）
【０２３３】 Ｃ１ｄ． 複素環アミンとイソシアネートとの反応
【化１１３】
【０２３４】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）
尿素 ピリジン（０．１６３ｍＬ，２．０２ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）
中の５−ｔ−ブチルチオフェンアンモニウムクロライド（方法Ａ４ｃ；０．３０
ｇ，１．５６ミリモル）と２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（０．３２
ｍＬ，２．０２ミリモル）のスラリーへ加え，混合物を清澄化し、得られた溶液
を室温で一夜攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５
ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１５
ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順次
洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の一部を調製ＨＰＬＣ（Ｃ
−１８カラム，６０％アセトニトリル／４０％水／０．０５％ＴＦＡ）により精
製し、所望の尿素（０．１８０ｇ，３４％）を得た。ｍｐ１６９−１７０℃；Ｔ
ＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．５７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，
１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，７
．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３１．９（３Ｃ），３４．０，１０３．４，１１６．
１，１１９．３，１２０．０，１２３．４，１２８．１，１３１．６，１３５．
６，１３８．１，１５１．７，１５５．２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）
（（Ｍ＋Ｈ+ ），８３％），３４５（Ｍ＋Ｈ＋２）+ ，５６％），３４７（Ｍ＋
４）+ ，１２％）
【０２３５】 Ｃ１ｅ． 複素環アミンとイソシアネートとの反応
【化１１４】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル
）尿素 トルエン（３．１ｍＬ）中の５−アミノ−３−ｔ−ブチル−Ｎ’−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ピラゾール（方法Ａ５，０．１５０ｇ，０．６３ミリモル）と
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート）０．１１８ｇ，０．６３ミリモル）
の溶液を５５℃で２日間攪拌した。トルエンを減圧留去し、固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）とＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混液に再溶解した。３０分後、溶媒を留去
し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取った。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡ
ｃ／６０％ヘキサンから５５％ＥｔＯＡｃ／４５％ヘキサンまでの勾配）により
精製し、所望生成物（０．１０２ｇ，４８％）を得た。ｍｐ１８２−１８４℃；
ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒｆ０．０５；ＦＡＢ−ＭＳｍ／
ｚ３２７（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２３６】 Ｃ２ａ． イソシアネートを生成する複素環アミンとホスゲンの反応続いて置換
アニリンとの反応
【化１１５】
【０２３７】 ステップ１． ３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾールイソシアネート ＣＨ2 Ｃｌ（２０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％，１．１３ｍＬ，２
．１８ミリモル）溶液へ、０℃において無水ピリジン（０．１７６ｍＬ，２．１
８ミリモル）次いで５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール（０．３０５
ｇ，２．１８ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温へ１時間暖め、減圧濃縮
した。固体残渣を減圧下０．５時間乾燥した。
【０２３８】
【化１１６】
【０２３９】 ステップ２． Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４− （４−ピリジニルチオ）フェニル尿素 粗製３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイソシアネートを無水トルエン（
１０ｍＬ）に懸濁し、４−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．２００ｇ，０
．９８９ミリモル）を急速に加えた。懸濁液を８０℃で２時間加熱し、室温へ冷
却し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液（４：１，１２５ｍＬ）で希釈した。有機
層を水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、減圧濃縮した。得られた黄色オイルをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2 Ｃｌ2 から４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨ2 Ｃｌ2 まで勾配）により精製し、泡を得た。これを超音波と組合わせてこね（Ｅ
ｔ2 Ｏ／ヘキサン）、白色粉末として生成物（０．１８ｇ，４９％）を得た。Ｔ
ＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．２１， 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），
１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６９（（Ｍ＋Ｈ+ ））
【０２４０】 Ｃ２ｂ． イソシアネートを生成する複素環アミンとホスゲンの反応続いて置換 アニリンとの反応
【化１１７】
【０２４１】 ステップ１． ５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリルイソシアネート 無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中のホスゲン（１４８ｍＬ，トルエン中１．９３Ｍ，２８５
ミリモル）へ、３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール（１０．０ｇ，７
１ミリモル）、続いてピリジン（２６ｍＬ，５６９ミリモル）を加えた。混合物
を室温へ暖め一夜（約１６時間）攪拌し、混合物を減圧濃縮した。残渣を無水Ｔ
ＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かし、１０分間攪拌した。オレンジ色沈澱（ピリジン塩
酸塩）を除去し、イソシアネート含有濾液（ＴＨＦ約０．２Ｍ）をストック溶液
として使用した。Ｇ−ＭＳ（濃縮前に得た部分標本）ｍ／ｚ１６６（Ｍ+ ）
【０２４２】
【化１１８】
【０２４３】 ステップ２． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４− （４−ピリジニルチオ）フェニル尿素 ５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾールイソシアネートの溶液（２４７ｍＬ，
ＴＨＦ中０．２Ｍ，４９．４ミリモル）へ、４−（４−ピリジニルチオ）アニリ
ン（５ｇ，２４．７２ミリモル）と、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、次にピ
リジン（４．０ｍＬ，４９ミリモル）を加えて残っている酸を中和した。混合物
を室温で一夜（約１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。
有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍＬ
）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
減圧濃縮した。得られた物質をＭＰＬＣ（シリカゲル２×３００ｇ，３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、白色固体として所望生成物を得た。ｍ
ｐ１７８−１７９℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ）
，６．５１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ），
８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．６１（
ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ+ ）
【０２４４】 Ｃ２ｃ． イソシアネートを生成する複素環アミンとホスゲンの反応続いて置換 アニリンとの反応
【化１１９】
【０２４５】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキ
シ）フェニル）尿素 無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１３ｍＬ）中のホスゲン（トエルン中１．９Ｍ，６．８ｍ
Ｌ）へ０℃においてピリジン（０．１０５ｍＬ）を３分を要してゆっくり加え、
次に４−（４−ピリジニルオキシ）アニリン（０．２５０ｇ，１．３ミリモル）
を一時に加え、一時的に黄色を出現させた。溶液を０℃で１時間攪拌し、１時間
を要して室温へ暖めた。得られた溶液を減圧濃縮し、白色固体をトルエン（７ｍ
Ｌ）に懸濁した。このスラリーへ５−アミノ−３−ｔ−ブチル−Ｎ’−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ピラゾール（０．１６０ｇ，０．６７ミリモル）を一時に加
え、反応混合物を７０℃で１２時間加熱し、白色沈澱を生成させた。固体を１Ｎ
ＨＣｌ溶液に溶かし、室温で１時間攪拌して新しい沈澱を生成させた。白色固
体を洗い（５０％Ｅｔ2 Ｏ／５０％石油エーテル）、所望の尿素（０．１３９ｇ
，５９％）を得た。ｍｐ＞２２８℃分解；ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ
Ｃｌ3 ）Ｒｆ０．２３９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２４（ｓ，９
Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．
１０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）
，８．４３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１
２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）３５１（Ｍ+ ，２４％）
【０２４６】 Ｃ３ａ． 複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応続いて 置換アニリンとの反応
【化１２０】
【０２４７】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−ピリジニ
ルオキシ）フェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．３Ｌ）中の５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−メチルピラ
ゾール（１８９ｇ，１．２４モル）の溶液へＮ，Ｎ’−カルボニルジカミダゾー
ル（２１４ｇ，１．３２モル）を一時に加えた。混合物を環境温度で５時間攪拌
し、次に４−（４−ピリジニルオキシ）アニリンを加えた。反応混合物を３６℃
で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温へ冷し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈
し、水（８Ｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（４Ｌ）で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を結晶化（４４．４％ＥｔＯＡｃ／４４．４％Ｅ
ｔ2 Ｏ／１１．２％ヘキサン，２．５Ｌ）により精製し、白色固体として所望の
尿素（２３０ｇ，５１％）を得た。ｍｐ１４９−１５１℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｓ，
１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＳ
ＩＭＳｍ／ｚ３６６（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２４８】 Ｃ３ｂ． 複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応続いて 置換アニリンとの反応
【化１２１】
【０２４９】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ
）フェニル尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．２ｍＬ）中の５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール（０
．２８２ｇ，１．１８ミリモル）の溶液Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾール（０．
２００ｇ，１．２４ミリモル）を加え、混合物を室温で１日攪拌した。反応溶液
へ３−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．２３９ｇ，１．１８ミリモル）を
一時に加え、得られた混合物を室温で１日攪拌した。次に得られた溶液を１０％
クエン酸溶液（２ｍＬ）で処理し、４時間攪拌した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×
１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ 2 （５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を４時間攪拌した
。ＴＦＡ反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で塩基性として、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３
×１５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で精製した。得られた褐色固体を超音波処理でこね（５０％ＭｅＯＨ／５０％
石油エーテル）、所望の尿素（０．１２２ｇ，２８％）を得た。ｍｐ＞２２４℃
分解；ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ3 ）Ｒｆ０．０６７； 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．０
４（ｄｍ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７
．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６（
ｄｍ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対
存在度）３６８（Ｍ+ ，１００％）
【０２５０】 Ｃ４ａ． 置換アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応続いて 複素環アミンとの反応
【化１２２】
【０２５１】 Ｎ−（３−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ−（４−（４−ピリジニ
ルメチル）フェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中の４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（０．
２００ｇ，１．０８ミリモル）の溶液へＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（
０．２００ｇ，１．２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪
拌した。その後はＴＬＣ分析は出発アニリンを指示しなかった。次に反応混合物
を５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（０．１６５ｇ，１．０
８ミリモル）で処理し、４０〜４５℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温へ冷却
し、カラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／８０％ＣＨ2 Ｃｌ2 から６０
％アセトン／ＣＨ2 Ｃｌ2 まで勾配）により精製し、所望の尿素（０．２２７ｇ
，５８％）を得た。ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．１５
； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１９（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｓ，３
Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），８．４５−８．４２（ｍ，３Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２５２】 Ｃ４ｂ． 置換アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応続いて 複素環アミンとの反応
【化１２３】
【０２５３】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（２−ベンゾチアゾリ
ルオキシ）フェニル尿素 トルエン（１０ｍＬ）中の３−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）アニリン（０
．２４ｇ，１．０ミリモル，１．０当量）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル（０．１６２ｇ，１．０ミリモル，１．０当量）の溶液を室温で１時間攪拌し
た。５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール（０．１３９ｇ，１．０ミリモル）
を加え、得られた混合物を還流温度で一夜攪拌した。得られた混合物を水へ注ぎ
、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×３０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を減圧濃縮し、最
少量のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かした。石油エーテルを加え、得られた白色沈澱を結晶
化プロトコールへかけ、所望生成物（０．０１５ｇ，４％）を得た。ｍｐ１１０
−１１１℃，ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．０５； 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），
７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６８（
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７
０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．
９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４０８（Ｍ+ ）
【０２５４】 Ｃ４ｃ． イソシアネートを生成する複素環アミンとホスゲンとの反応続いて置 換アニリンとの反応
【化１２４】
【０２５５】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ
）フェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 中の氷冷ホスゲン溶液（トルエン中１．９３Ｍ，０．９２ｍＬ，
１．７７ミリモル）へ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）中の４−（４−ピリジエルオキ
シ）アニリン（０．３０ｇ，１．６１ミリモル）とピリジン（０．２５５ｇ，３
．２２ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を室温へ暖め、１時間攪拌し
、次に減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）に溶かし、５−ｔ−ブチル
チオフェンアンモニウムクロライド（方法Ａ４ｃ；０．２０６ｇ，１．０７ミリ
モル）を、続いてピリジン（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で
１時間攪拌し、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ（１ｍＬ）で処理し、室温
でさらに３０分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）とで順次洗い、
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３
０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）で精製し
、所望の生成物（０．３８ｇ，９７％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５
０％ヘキサン）Ｒｆ０．１３； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２６（ｓ
，９Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１
．４７，４．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ）；Ｂ
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３２．１（３Ｃ），３４．４，１０６．２，１１２
．０（２Ｃ），１１６．６，１２１．３（２Ｃ），１２１．５（２Ｃ），１３４
．９，１３６．１，１４９．０，１５１．０（２Ｃ），１５４．０，１５６．９
，１６２．２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）３６８（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１０
０％）
【０２５６】 Ｃ５． 置換アニリンとトリホスゲンの反応続いて第２の置換アミンとの反応の ための一般的方法
【化１２５】
【０２５７】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−４−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（２−フ
ルオレニル）尿素 １，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中のトリホスゲン（５５ｍｇ，０．１
８５ミリモル，０．３７当量）の溶液へ、１．２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ
）中の５−アミノ−４−メチル−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール（７７．１ｍ
ｇ，０．５０ミリモル，１．０当量）とジイソプロピルエチルアミン（０．１０
４ｍＬ，０．６０ミリモル，１．２当量）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃
で２時間攪拌し、室温へ冷却し、１．２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の２
−アミノフルオレン（３０．６ｍｇ，０．５０ミリモル，１．０当量）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ，１．０当量）の溶液で処理した。
反応混合物を４０℃で３時間そして室温で１７時間攪拌し、沈澱を生成させた。
固体をＥｔ2 Ｏとヘキサンで洗い、ベージュ色の固体として所望の尿素（２５ｍ
ｇ，１４％）を得た。ｍｐ１７９−１８１℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ１．２８（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．
２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．０
３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６２（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２５８】 Ｃ６． クルチウス転位およびカーバメートトラッピングによる尿素生成のため の一般的方法
【化１２６】
【０２５９】 ステップ１． ５−メチル−２−（アジドカルボニル）チオフェン アセトン（５０ｍＬ）中の５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１．０６
ｇ，７．５ミリモル）とＥｔ3 Ｎ（１．２５ｍＬ，９．０ミリモル）の溶液へ、
−１０℃においてエチルクロロホルメート（１．０７ｍＬ，１１．２ミリモル）
をゆっくり加え、内温を５℃以下に保った。水（６ｍＬ）中のアジ化ナトリウム
（０．８３ｇ，１２．７ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を０℃において２
時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ
溶液（１０ｍＬ）で洗った。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で逆抽出し、合併した有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０
％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）で精製し、アジドエステル（０．９４ｇ，７５
％）を得た。無水トルエン（１０ｍＬ）中アジドエステル（１００ｍｇ，０．６
ミリモル）を１時間還流へ加熱し、次に室温へ冷却した。この溶液を次の反応に
ストック溶液として使用した。
【０２６０】
【化１２７】
【０２６１】 ステップ２． ５−メチル−２−チオフェンイソシアネート トルエン（１０ｍＬ）中の５−メチル−２−（アジドカルボニル）チオフェン
（０．１００ｇ，０．５９８ミリモル）を還流温度へ１時間加熱し、室温へ冷却
した。この溶液を次の反応にストック溶液として使用した。
【０２６２】
【化１２８】
【０２６３】 ステップ３． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（５−
メチル−２−チエニル）尿素 トルエン（１０ｍＬ）中の５−メチル−２−チオフェンイソシアネート（０．
５９８ミリモル）の溶液へ室温で３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール
（０．０９２ｇ，０．６５８ミリモル）を加え、得られた混合物を一夜攪拌した
。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×２５
ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減
圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）により精製
し、所望の尿素（０．１５６ｇ，９３％）を得た。ｍｐ２００−２０１℃；ＴＣ
Ｌ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．２０；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３６
８（Ｍ+ ）
【０２６４】 Ｃ７． クルチウス転位およびイソシアネートトラッピングによる尿素生成のた めの一般的方法
【化１２９】
【０２６５】 ステップ１． ３−クロロ−４，４−ジメチルペンテ−２−ナール ＰＯＣｌ3 （６７．２ｍＬ，０．７２モル）を冷却（０℃）ＤＭＦ（６０．６
ｍＬ，０．７８モル）へ内温を２０℃以下へ保つ速度で加えた。粘稠なスラリー
を固体が溶けるまで（約４０℃）加熱し、次にピナコロン（３７．５ｍＬ，０．
３０モル）を一時に加えた。反応混合物を５５℃へ２時間で、そして７５℃でさ
らに２時間で加熱した。得られた混合物を室温へ冷し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）と
水（２００ｍＬ）で処理し、激しく３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で
抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッドを通して濾過（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）し
、オレンジ色のオイルとして所望のアルデヒド（１５．５ｇ，３５％）を得た。
。ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）Ｒｆ０．５４； 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），
１０．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６６】
【化１３０】
【０２６７】 ステップ２． ５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル 無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中３−クロロ−４，４−ジメチルペンテ−２−ナール
（１．９３ｇ，１３．２ミリモル）の溶液へ水（１０ｍＬ）中Ｎａ2 Ｓ（１．２
３ｇ，１５．８ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５分攪拌
し、白色沈澱を生成させ、このスラリーをブロモ酢酸メチル（２．４２ｇ，１５
．８ミリモル）で処理して固体をゆっくり溶かした。反応混合物を室温で１．５
時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。
得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶
液（２００ｍＬ）と、水（２×２００ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ
）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（３％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）を用いて精製し、所望の生成物（０
．９５ｇ，３６％）を得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ
０．７９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ
，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１Ｈ）；ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）１９８（Ｍ+ ，２５％）
【０２６８】
【化１３１】
【０２６９】 ステップ３． ５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸 ５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１０ｇ，０．５１ミ
リモル）をＫＯＨ溶液（９０％ＭｅＯＨ／１０％水中０．３３Ｍ，２．４ｍＬ，
０．８０ミリモル）へ加え、得られた混合物を還流温度において３時間加熱した
。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応混合物へ加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて
約３へ調節した。得られた有機層を水（５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
し、減圧濃縮（０．４ｍｍＨｇ）し、黄色固体として所望のカルボン酸（０．０
６７ｇ，７３％）を得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／７９．５％ヘキサン／０
．５％ＡｃＯＨ）Ｒｆ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．４１（ｓ，
９Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３
２．１（３Ｃ），３５．２，１２２．９，１２９．２，１３５．１，１６７．５
，１６８．２
【０２７０】
【化１３２】 ステップ４． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジク ロロフェニル）尿素 トルエン（４ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸（０．０
６６ｇ，０．０３６ミリモル）、ＤＰＰＡ（０．１０９ｇ，０．３９ミリモル）
およびＥｔ3 Ｎ（０．０４０ｇ，０．３９ミリモル）の混合物を８０℃へ２時間
で加熱し、２，３−ジクロロアニリン（０．１１６ｇ，０．７２ミリモル）を加
え、反応混合物を８０℃へ追加の２時間で加熱した。 得られた混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。有機層を
１Ｎ ＨＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、
飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）により
精製し、パープル色の固体として所望の尿素（０．０３０ｇ，２４％）を得た。
ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．２８； 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１０−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２
．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３２．２（３Ｃ），
３４．６，１１７．４，１１９．０，１１９．１，１１９．２，１２１．５，１
２４．４，１２７．６，１３２．６，１３５．２，１３６．６，１５３．４；Ｈ
ＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）３４３（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％），
３４５（（Ｍ＋Ｈ＋２）+ ，６７％），３４７（（Ｍ＋Ｈ＋４）+ ，１４％）
【０２７１】 Ｃ８． トリホスゲンを用いるジフェニル尿素の合成のための組合せ方法 連結すべきアニリンの一つをジクロロエタン（０．１０Ｍ）に溶かした。この
溶液をジクロロエタン（１ｍＬ）を含有する８ｍＬバイアル（０．５ｍＬ）へ加
えた。これへトリホスゲン（ジクロロエタン中０．１２Ｍ，０．２ｍＬ，０．４
当量）と、次にジイソプロピルエチルアミン（ジクロロエタン中０．３５Ｍ，０
．２ｍＬ，１．２当量）を加えた。バイアルをキャップし、８０℃で５時間加熱
し、約１０時間で室温へ冷やした。第２のアニリン（ジクロロエタン中０．１０
Ｍ，０．５ｍＬ，１．０当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（ジ
クロロエタン中０．３５Ｍ，０．２ｍＬ，１．２当量）を加えた。得られた混合
物を８０℃で４時間加熱し、室温へ冷し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。
得られた混合物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７２】 Ｄ． 尿素合成のための他の方法 Ｄ１． 求電子的ハロゲン化
【０２７３】
【化１３３】
【０２７４】 Ｎ−（２−ブロモ−５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−メチルフェ
ニル）尿素 ＣＨＣｌ3 （２０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−
（４−メチルフェニル）尿素（０．５０ｇ，１．７ミリモル）のスラリーへ添加
漏斗を使ってＣＨＣｌ3 （１０ｍＬ）中のＢｒ2 （０．０９ｍＬ，１．７ミリモ
ル）をゆっくり加え、反応混合物を均一にした。攪拌を２０分間続け、その後Ｔ
ＬＣ分析は完全な反応を指示した。反応液を減圧濃縮し、残渣をこね（２×Ｅｔ 2 Ｏ／ヘキサン）、褐色粉末として臭化生成物（０．４３ｇ，７６％）を得た。
ｍｐ１６１−１６３℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．
７１； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ
，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．
４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．０２（
ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２０．３，３１．６（３Ｃ），
３４．７，８９．６，１１７．５，１１８．１（２Ｃ），１２９．２（２Ｃ），
１３０．８，１３６．０，１３６．９，１５１．８，１５５．２；ＦＡＢ−ＭＳ
ｍ／ｚ（相対存在度）３６７（（Ｍ＋Ｈ）+ ，９８％），３６９（Ｍ＋２＋Ｈ） + ，１００％）
【０２７５】 Ｄ２． ω−アルコキシ尿素の合成
【化１３４】
【０２７６】 ステップ１． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ−
（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素（１．２ｇ，３ミリモル
）の溶液を−７８℃へ冷却し、シリンジを使ってＢＢｒ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 中１．
０Ｍ，４．５ｍＬ，４．５ミリモル，１．５当量）を滴下した。得られた明黄色
混合物をゆっくり室温へ暖め、攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と飽和
ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから２
５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンまでの勾配）により精製し、褐色の泡として所
望のフェノール（１．１ｇ，９２％）を得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０
％ヘキサン）Ｒｆ０．２３； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，
９Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７（ｄｍ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．６９（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在
度）３８３（（Ｍ＋Ｈ）+ ，３３％）
【０２７７】
【化１３５】
【０２７８】 ステップ２． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−エ
トキシフェニル）オキシフェニル）尿素 試薬級アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ
’−（４−（４−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素（０．２０ｇ，０
．５ミリモル）と、Ｃｓ2 ＣＯ3 （０．１８ｇ，０．５５ミリモル），１．１当
量）の混合物へ、シリンジからヨウ化エチル（０．０８ｍＬ，１．０ミリモル，
２当量）を加え、得られたスラリーを還流温度で１７時間加熱した。反応液を冷
し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗った。合併した有機層を減圧濃縮し、残渣を
調製ＨＰＬＣ（６０％ＣＨ3 ＣＮ／４０％Ｈ2 Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精
製し、無色粉末として所望の尿素を得た。ｍｐ１５５−１５６℃；ＴＬＣ（２０
％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．４０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ），３．９
７（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８６（ｄｍ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，４Ｈ），６．８
９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｍ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ
），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ１４．７，３２．０（３Ｃ），３３．９，６３．３，１０２．５，１１
５．５（２Ｃ），１１６．３，１１８．４（２Ｃ），１１９．７（２Ｃ），１１
９．８（２Ｃ），１３５．０，１３６．３，１５０．４，１５２．１，１５２．
４，１５４．４，１５４．７；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）４１１（（Ｍ
＋Ｈ）+ ，１５％）
【０２７９】 Ｄ３． ω−カルバモイル尿素の合成
【化１３６】
【０２８０】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ア
セタミノフェニル）メチルフェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）中のＮ−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラ
ゾリル）−Ｎ’−（４−（アミノフェニル）メチルフェニル尿素（０．３００ｇ
，０．７９５ミリモル）の溶液へ、塩化アセチル（０．０５７ｍＬ，０．７９５
ミリモル）次いで無水Ｅｔ3 Ｎ（０．１１１ｍＬ，０．７９５ミリモル）を０℃
において加えた。溶液を４時間で室温へ暖め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈
した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）次いで水（１００ｍＬ）で順次
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ（ＥｔＯＡ
ｃ）のパッドを通して濾過し、白色固体として所望の生成物（０．１６０ｇ，４
８％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３３； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）
，３．７８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ
），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４２０
（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２８１】 Ｄ４． エステル含有尿素のアルコール含有尿素への変換のための一般的方法
【化１３７】
【０２８２】 Ｎ−（Ｎ1 −（２−ヒドロキシエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−
Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素 ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−（Ｎ’−（２−（２，３−ジクロロフェニルアミ
ノ）カルボニルオキシエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（
２，３−ジクロロフェニル）尿素（方法Ａ３に記載のように調製；０．４ｇ，０
．７２ミリモル）と、ＮａＯＨ（０．８ｍＬ，水中５Ｎ，４．０ミリモル）の溶
液を〜６５℃において３時間加熱した。その時ＴＬＣは完全な反応を指示した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）で
酸性化した。得られた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を結晶化（Ｅｔ2 Ｏ）し、白色固体として所
望生成物（０．１７ｇ，６４％）を得た。ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％へ
キサン）Ｒｆ０．１６； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ
），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．０６−
８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０９
（ｍ，１Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（相対存在度）３７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
【０２８３】 Ｄ５ａ． エステル含有尿素のアミド含有尿素への変換のための一般的方法
【化１３８】
【０２８４】 ステップ１． Ｎ−（Ｎ1 −（カルボキシメチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラ
ゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素 ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−（Ｎ’−（エトキシカルボニルメチル）−３−ｔ
−フチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素（方法
Ａ３に記載のように調製；０．４６ｇ，１．１１ミリモル）とＮａＯＨ（１．２
ｍＬ，水中５Ｎ，６．０ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。その時ＴＬ
Ｃは完全反応を指示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）で酸性化した。得られた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２
５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を結晶化（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）し、白色固体として所望生成物（０．３８ｇ，８９％）を得た。
ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．０４； 1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．１９（
ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ
），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ
ｍ／ｚ（相対存在度）３８５（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
【０２８５】
【化１３９】
【０２８６】 ステップ２． Ｎ−（Ｎ1 −（（メチルカルバモイル）メチル）−３−ｔ−ブチ
ル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中のＮ−（Ｎ1 −（カルボキシメチル）−３−ｔ−
ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素（１００
ｍｇ，０．２６ミリモル）と、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ
，０．２８ミリモル）の溶液を室温で４時間攪拌した。その時ＴＬＣは対応する
無水物の生成を指示した（ＴＬＣ（５０％アセトン／５０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ
０．８１）。次に乾燥塩酸メチルアミン（２８ｍｇ，０．４１ミリモル）を加え
、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４０ミリモル）を加
えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、水（３０ｍＬ）
と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％アセトン／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 から
４０％アセトン／６０％ＣＨ2 Ｃｌ2 までの勾配）により精製し、所望生成物（
４７ｍｇ，４６％）を得た。ＴＬＣ（６０％アセトン／４０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒ
ｆ０．５９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），２．６
３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ
），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．
７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（
相対存在度）３９８（（Ｍ＋Ｈ）+ ，３０％）
【０２８７】 Ｄ５ｂ． エステル含有尿素のアミド含有尿素への変換のための一般的方法
【化１４０】
【０２８８】 ステップ１． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−
（４−カルボキシフェニル）オキシフェニル）尿素 ＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の混合液中のＮ−（５−ｔ−ブチル−
３−イソトキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キシフェニル）尿素（０．５２４ｇ，１．２４ミリモル）の溶液へ１Ｍ ＮａＯ
Ｈ溶液（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。得られた混合物
を水（２０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理し、白色沈澱
を得た。この固体を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（
約０．４ｍｍＨｇ）し、所望の生成物（０．３６８ｇ，７５％）を得た。このも
のはさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２８９】
【化１４１】
【０２９０】 ステップ２． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソトキサゾリル）−Ｎ’−（４− （４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）オキシフェニル尿 素 ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３
−イソオキサゾリル）−Ｎ−（４−（４−カルボキシフェニル）オキシフェニル
）尿素（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）と、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０
Ｍ，０．１４０ｍＬ，０．２７８ミリモル）と、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ，０．３９ミリモル）と、
Ｎ−メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ，０．２７ミリモル）の溶液を室温で一
夜攪拌し、１Ｍクエン酸溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）
で抽出した。合併した抽出液を水（３×１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１
０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濾過し、そして減圧濃縮した。得ら
れた粗製オイルをフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＨ／４０％ヘキ
サン）により精製し、白色固体として所望生成物（４２ｍｇ，４０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４０９（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２９１】 Ｄ６． ω−アミン含有尿素のアミド含有尿素への変換のための一般的方法
【化１４２】
【０２９２】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−アミノフ
ェニル）オキシフェニル尿素 無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキ
サゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）オキ
シフェニル尿素（方法Ｂ６次にＣ２ｂに類似の態様で調製；０．０５０ｇ，０．
１１ミリモル）の溶液へ濃ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を一時に加え、混合物を室温で
一夜攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）へ注ぎ、１Ｍ
ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を使用して塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１
０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣ
ｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、
白色固体として所望生成物（２６ｍｇ，６６％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３６
７（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２９３】 Ｄ７． ピリジン含有尿素の酸化のための一般的方法
【化１４３】
【０２９４】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（Ｎ−オキソ−
４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル
）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素（０．１００ｍｇ，
０．２９ミリモル）の溶液へｍ−ＣＢＢＡ（純度７０％，０．１５５ｇ，０．６
３ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次に反応混合物
を飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）で処理した。５分後溶液をＣＨＣｌ3 （５０
ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＳＯ3 溶液（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液（２５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣固体をＭＰＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／８５％Ｅｔ
ＯＡｃ）により精製し、Ｎ−オキシド（０．０８２ｇ，７９％）を得た。
【０２９５】 Ｄ８． ヒドロキシ含有尿素のアシル化のための一般的方法
【化１４４】
【０２９６】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−アセトキ
シフェニルオキシ）フェニル尿素 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−
Ｎ’−（４−（４−ヒドロキシフェニルトキシ）フェニル尿素（０．１００ｇ，
０．２７２ミリモル）と，Ｎ，Ｎ−メチルアミノピリジン（０．００３ｇ，０．
０２７ミリモル）と、Ｅｔ3 Ｎ（０．０７５ｍＬ，０．５４４ミリモル）の溶液
へ無水酢酸（０．０２８ｍＬ，０．２９９ミリモル）を加え、得られた混合物を
室温で５時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨ
ＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮してオイルを得た。このものは減圧下（約０．４ｍｍ
Ｈｇ）放置するガラス（０．１０４，９３％）へ徐々に固化した。ＴＬＣ（４０
％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒｆ０．５５；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４１０（（
Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２９７】 Ｄ９． ω−アルコキシピリジンの合成
【化１４５】
【０２９８】 ステップ１． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４− （２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イル）オキシフェニル）尿素 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル
）−Ｎ’−（４−（５−（２−メトキシキノピリジル）オキシアニリン（方法Ｂ
３ｋおよびＣ３ｂに記載したのと類似の態様で調製；１．２ｇ，３．１４ミリモ
ル）とトリメチルシリルヨーダイド（０．８９ｍＬ，６．２８ミリモル）の溶液
を室温で一夜攪拌し、次に２時間で４０℃へ加熱した。得られた混合物を減圧濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンか
ら１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、所望の生成物
（０．８７ｇ，７５％）を得た。ｍｐ１７５−１８０℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯ
Ａｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．０５；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６９（（Ｍ＋Ｈ） + ），１００％）
【０２９９】
【化１４６】
【０３００】 ステップ２． Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４− （５−エトキシ）ピリジル）オキシフェニル尿素 ベンゼン（３ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ
’−（４−（２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イル）オキシフェニル）尿素（０．
１ｇ，０．２７７ミリモル）とＡｇ2 ＣＯ3 （０．０５ｇ，０．１８ミリモル）
のスラリーを室温で１０分間攪拌した。ヨードエタン（０．０２３ｍＬ，０．２
８５ミリモル）を加え、得られた混合物を暗所で一夜還流温度において加熱した
。反応混合物を室温へ冷し、セライトのプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンから４０
％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物（０．０
４１ｇ，３８％）を得た。ｍｐ１４６℃；ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘ
キサン）Ｒｆ０．４９；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３９７（（Ｍ＋Ｈ）+ ），１００％
）
【０３０１】 Ｄ１０． アルデヒドもしくはケトン含有尿素のヒドロキサイド含有尿素への還 元
【化１４７】
【０３０２】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−（１−ヒ
ドロキシエチル）フェニル）オキシフェニル）尿素 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−オキサドリン）−Ｎ’
−（４−（４−（１−アセチルフェニル）オキシフェニル）尿素（方法Ｂ１およ
びＣ２ｂに記載したのと類似の態様で調製；０．０６０ｇ，０．１５ミリモル）
の溶液へＮａＢＨ4 （０．００８ｇ，０．２１ミリモル）を一時に加えた。混合
物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。水（２０ｍＬ）と３Ｍ ＨＣｌ溶液（
２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
併した有機層を水（３×１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた白色固体をこね（Ｅｔ2 Ｏ／
ヘキサン）、所望生成物（０．０２１ｇ，３２％）を得た。ｍｐ８０−８５℃；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ
），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ
），６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）
；ＨＰＬＳ−ＭＳｍ／ｚ３９６（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０３０３】 Ｄ１１． カルボキシ置換尿素のクルチウス転位による窒素置換尿素の合成
【化１４８】
【０３０４】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）フェニル）オキシフェニル尿素 無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル
）−Ｎ’−（４−（３−カルボキシフェニル）オキシフェニル）尿素（方法Ｂ３
ａ，ステップ２およびＣ２ｂに記載したのと類似の態様で調製；１．０ｇ，２．
５ミリモル）の溶液へ、Ｅｔ3 Ｎ（０．３９５ｍＬ，２．８ミリモル）とＤＰＰ
Ａ（０．６１０ｍＬ，２．８ミリモル）を加えた。混合物を攪拌下８０℃におい
て１．５時間加熱し、室温へ冷却した。ベンジルアルコール（０．３７０ｍＬ，
３．５ミリモル）を加え、混合物を攪拌下８０℃３時間加熱し、室温へ冷却した
。得られた混合物を１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５
０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液
（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。粗製オイル
をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製
し、白色固体として所望生成物（０．７ｇ，６０％）を得た。ｍｐ７３−７５℃
； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），５．１０（ｓ，２
Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９
４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，７Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ
），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳｍ／
ｚ２５０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０３０５】 上に挙げた一般的方法に従って以下の化合物が合成された。
【０３０６】５−置換−３−イソオキサゾリル尿素
【化１４９】
【０３０７】
【表１】
【０３０８】
【表２】
【０３０９】
【表３】
【０３１０】
【表４】
【０３１１】
【表５】
【０３１２】
【表６】
【０３１３】
【表７】
【０３１４】
【表８】
【０３１５】
【表９】
【０３１６】
【表１０】
【０３１７】３−置換−５−イソオキサゾリル尿素
【化１５０】
【０３１８】
【表１１】
【０３１９】
【表１２】
【０３２０】
【表１３】
【０３２１】
【表１４】
【０３２２】
【表１５】
【０３２３】
【表１６】
【０３２４】Ｎ1 −置換−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル尿素
【化１５１】
【０３２５】
【表１７】
【０３２６】
【表１８】
【０３２７】
【表１９】
【０３２８】
【表２０】
【０３２９】
【表２１】
【０３３０】５−置換−２−チアゾリル尿素
【化１５２】
【０３３１】
【表２２】
【０３３２】５−置換−３−チエニル尿素
【化１５３】
【０３３３】
【表２３】
【０３３４】
【表２４】
【０３３５】その他の尿素
【表２５】
【０３３６】
【表２６】
【０３３７】生物学的実施例 ｐ３８キナーゼアッセイ 化合物のインビトロ阻害活性はｐ３８キナーゼ阻害アッセイを用いて決定され
た。ｐ３８活性は９６ウエルマイクロタイタープレートで行ったインビトロキナ
ーゼアッセイを用いて検出された。組み換えヒトｐ３８（０．５μｇ／ｍＬ）を
キナーゼバッファー（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ，１５０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ）中の基質（ミエリン塩基性タンパク，５μｇ／ｍＬ）および化合
物と混合した。33Ｐ標識ＡＴＰ（１０μＭ）の１μＣｉ／ウエルを１００μＬの
最終容積へ加えた。反応は３２℃において３０分行い、１Ｍ ＨＣｌ溶液で停止
した。基質へ取り込まれた放射能を１％リン酸溶液を使用して負へ帯電したガラ
ス繊維フィルターペーパー上へ標識された基質をトラップすることによって決定
された。ネガティブ対照は基質プラスＡＴＰのみを含んでいる。
【０３３８】 例示したすべての化合物は１μＭないし１０μＭの間のｐ３８ ＩＣ50を示し
た。
【０３３９】マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産 選ばれた化合物のインビボ阻害性質は、ネズミＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産インビ
ボモデルを使用して決定された。１０群のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏ
ｎ，ＮＹ）を記録したルートにより担体のみまたは化合物で処理した。１時間後
、エンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌｉリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１００μｇ）
を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。９０分後、動物を二酸化炭素窒息により安楽死
させ、血漿をヘパリン化試験管中へ心臓穿刺により個々の動物から得た。サンプ
ルを１２，５００×ｇにおいて５分４℃にといて遠心することにより清澄化した
。上清を新しい試験管へ傾しゃし、必要なとき−２０℃で貯蔵した。血清中のＴ
ＮＦαレベルを市販のネズミＴＮＦ ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用
いて測定した。
【０３４０】 以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載された反応剤および／
または作業条件をもって以上の実施に用いたそれらに置き換えることによって同
様の成功度をもってくり返すことができる。
【０３４１】 以上の議論から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そして
その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適
応させるため種々の変更および修飾を加えることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月６日（２００１．４．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含み、式Ｉにおいて
、 Ｂは窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜４員を含んでいる少なくとも一
つの６員芳香環構造を有する３０炭素原子までの三環までの未置換もしくは置換
アリールまたはヘテロアリール基であって、もしＢが置換されているならば、Ｂ
はペルハロまでのハロゲンおよびＸｎよりなる群から選ばれた１以上の置換基に
よって置換され、Ｘｎにおいてｎは０〜３であり、めいめいのＸは−ＣＮ，−Ｃ
Ｏ2 Ｒ5 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，Ｃ1 −
Ｃ11アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキ
ル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
アリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ2-10アルケニル、置換Ｃ1-10アルコキシ
、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよ
びＹ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ 5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−
ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペルハロまでのハロゲンより
なる群から独立に選ばれ； 各Ｒ5 およびＲ5'は、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換のＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換のＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換のＣ 3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換のＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハ
ロまで置換のＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｙは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，
−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ
（Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa ，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −またはＮ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，およびＸa はハロゲンであり； Ａｒは、無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって
置換された、窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１
０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−Ｃ
Ｏ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −
Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘ
テロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，
置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アル
カリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールであり、もしＺが置換さ
さた基であれば、該置換基を−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝
０，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 −ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ’，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ3 −Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ4 −Ｃ24ア
ルキルヘテロアリールおよびＣ7 −Ｃ24アルカリールよりなる群から独立に選ば
れた一以上の置換基であり； Ａは、
【化２】 よりなる群から選ばれたヘテロアリール基であり； Ｒ1 はハロゲン、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1 −Ｃ 13 ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカノール、ペルハロま
で置換されたＣ1 −Ｃ13ヘテロアリール、ペルハロまで置換されたＣ6 −Ｃ14ア
リール、およびペルハロまで置換されたＣ7 −Ｃ24アルカノールからなく群から
選ばれ； Ｒ2 はＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ3'，Ｃ1 −Ｃ 10 アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23 アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアル
キル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリー
ルよりなる群から選ばれ； Ｒ2 が置換された基である場合、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ3 Ｒ3'，−ＮＯ2 ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 およびペルハロ置換までのハロゲンよ
りなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され； Ｒ3 およびＲ3'はＨ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 、−ＮＲ4 Ｒ4'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，
−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4 Ｒ4'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロ
アルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカ
リール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10ア
ルキル、ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｒa はＣ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの
Ｃ1 −Ｃ10アルキルまたはペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキルであり
； Ｒb は水素またはハロゲンであり、 Ｒc は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10 アルキルであるか、またはＲ1 と、Ｒ1 およびＲc が結合する環炭素と共に５も
しくは６員のシクロアルキル、アリールまたはＯ，ＮおよびＳよりなる群から選
ばれた０〜２員の有するヘテロアリール環を形成する基である、前記方法。
【化３】 よりなる群から選ばれた３環までの芳香環構造であり、これらは未置換もしくは
ペルハロ置換までハロゲンにより置換されており； ｎは０〜３であり、そして各Ｘは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ 5' ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アル
ケニル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリー
ル，Ｃ7 −Ｃ24アラルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘ
テロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，置換Ｃ1 −Ｃ 10 アルコキシ、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
アルキルおよび−Ｙ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，
−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペロハロ置換までのハロゲンよりなる群から独立に
選ばれた置換基によって置換され； Ｒ5 およびＲ5'はＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換された
Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ2 −Ｃ10アルケニル、ペルハロ
まで置換されたＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ10−Ｃ14 アリール、およびペルハロまで置換されたヘテロアリールよりなる群から独立に
選ばれ； Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−
ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（
Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −、または−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，そしてＸa はハロゲンであり； Ａｒは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含んでいる
５〜１０員の未置換もしくは置換芳香環構造であり、もし置換されている場合は
ペルハロまでのハロゲンかまたはＺｎ1 によって置換され、ｎ1 は０〜３であり
、その各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，＝Ｏ，−ＳＯ2 Ｒ5 ，−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ5' ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −
Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −
Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ 4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；もしＺが置換さ
れた基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝Ｏ，
−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シ
クロアルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール
およびＣ7 −Ｃ24アルカノールよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基に
よって置換されている、請求項１記載の方法。
【化４】 であり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −，−ＳＣＨ2 −，−ＣＨ2 Ｓ−，−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−，−Ｃ（Ｏ）−，ＣＸa 2 −，−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −よ
りなる群から選ばれ、Ｘa はハロゲンであり； Ｑは未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、０〜２窒素を含
んでいる６員環芳香族構造であり； Ｑ1 は未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、Ｎ，Ｏおよび
Ｓよりなる群の０〜４員を含む３〜１０炭素原子の単環もしくは双環芳香族構造
であり； Ｘ，Ｚおよびｎは請求項１に規定したのと同じであり、そしてＳは０または１
である請求項１記載の方法。
【化５】 の化合物であって、Ｒ1 およびＲ2 とＢは請求項１の定義と同じある化学物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化６】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＳＣＨ2 −であり、Ｚは−ＯＨ，−Ｃｌまた
は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃp Ｈ2 p+1 であり、ｐ＝２〜４，ｓ＝０または１，ｎ＝０
，そしてｎ＝０または１である請求項５記載の方法。
【化７】 の化合物であってＲ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じである化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化８】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは
−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＹはＣＦ3 であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，−ＯＣP Ｈ2p+2であり、ｎ＝２〜６であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 で
あり、ｓ＝１，ｎ＝０または１，ｎ１＝０または１である請求項９記載の方法。
【化９】 の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じある化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化１０】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニル、ピリジニルまたはベンゾチア
ゾリルであり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＮＨ−であり、ＺはＣ
ｌ，−ＣＨ3 または−ＯＣＨ3 であり、Ｓ＝０または１，ｎ＝０、ｎ１＝０また
は１である請求項１３記載の方法。
【化１１】 の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【化１２】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−または−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝−または１である請求項１７記載
の方法。
【化１３】 の化合物であって、Ｒa およびＢは請求項１に定義したとおりである化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化１４】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＣｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である請求項２２記載
の方法。
【化１５】
【化１６】 の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【化１７】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である
請求項２５記載の方法。
【化１８】 ｂ）
【化１９】 ここでＲ6 は−ＯＣＨ2 −フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ
−ｎ−ベンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または−Ｏ−ｎ−プロピルであり； ｃ）
【化２０】 ここでＲ1 は−ＣＨ2 −ｔ−ブチルであり； ｄ）
【化２１】 ここでＲ2 は−ＣＨ2 ＣＦ3 ，−Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ，−ＣＨ2 （３−ＨＯＣ6 Ｈ4 ），−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 ，−Ｃ2 Ｈ4 Ｃ
Ｈ，または
【化２２】 であり、 ｅ）
【化２３】 ｆ）
【化２４】 ｇ）
【化２５】 ｈ）
【化２６】 のいずれかの化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【化２７】 の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義と同じである化合物を投与す
ることを含む請求項１記載の方法。
【化２８】 の化合物であって，Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与す
ることを含む請求項１記載の方法。
【化２９】 であって、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与する
ことを含む請求項１記載の方法。
【化３０】 であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
含む請求項１記載の方法。
【化３１】 であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
含む請求項１記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年６月１９日（２００１．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含み、式Ｉにおいて
、 Ｂは窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜４員を含んでいる少なくとも一
つの６員芳香環構造を有する３０炭素原子までの三環までの未置換もしくは置換
アリールまたはヘテロアリール基であって、もしＢが置換されているならば、Ｂ
はペルハロまでのハロゲンおよびＸｎよりなる群から選ばれた１以上の置換基に
よって置換され、Ｘｎにおいてｎは０〜３であり、めいめいのＸは−ＣＮ，−Ｃ
Ｏ2 Ｒ5 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，Ｃ1 −
Ｃ11アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキ
ル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
アリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ2-10アルケニル、置換Ｃ1-10アルコキシ
、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよ
びＹ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ 5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−
ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペルハロまでのハロゲンより
なる群から独立に選ばれ； 各Ｒ5 およびＲ5'は、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換のＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換のＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換のＣ 3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換のＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハ
ロまで置換のＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｙは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，
−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ
（Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa ，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −またはＮ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，およびＸa はハロゲンであり； Ａｒは、無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって
置換された、窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１
０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−Ｃ
Ｏ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −
Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘ
テロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，
置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アル
カリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールであり、もしＺが置換さ
さた基であれば、該置換基を−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝
０，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 −ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ’，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ3 −Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ4 −Ｃ24ア
ルキルヘテロアリールおよびＣ7 −Ｃ24アルカリールよりなる群から独立に選ば
れた一以上の置換基であり； Ａは、
【化２】 よりなる群から選ばれたヘテロアリール基であり； Ｒ1 はハロゲン、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1 −Ｃ 13 ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカノール、ペルハロま
で置換されたＣ1 −Ｃ13ヘテロアリール、ペルハロまで置換されたＣ6 −Ｃ14ア
リール、およびペルハロまで置換されたＣ7 −Ｃ24アルカノールからなく群から
選ばれ； Ｒ2 はＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ3'，Ｃ1 −Ｃ 10 アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23 アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアル
キル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリー
ルよりなる群から選ばれ； Ｒ2 が置換された基である場合、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ3 Ｒ3'，−ＮＯ2 ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 およびペルハロ置換までのハロゲンよ
りなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され； Ｒ3 およびＲ3'はＨ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 、−ＮＲ4 Ｒ4'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，
−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4 Ｒ4'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロ
アルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカ
リール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10ア
ルキル、ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｒa はＣ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの
Ｃ1 −Ｃ10アルキルまたはペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキルであり
； Ｒb は水素またはハロゲンであり、 Ｒc は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10 アルキルであるか、またはＲ1 と、Ｒ1 およびＲc が結合する環炭素と共に５も
しくは６員のシクロアルキル、アリールまたはＯ，ＮおよびＳよりなる群から選
ばれた０〜２員の有するヘテロアリール環を形成する基である、前記方法。
【化３】 よりなる群から選ばれた３環までの芳香環構造であり、これらは未置換もしくは
ペルハロ置換までハロゲンにより置換されており； ｎは０〜３であり、そして各Ｘは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ 5' ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アル
ケニル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリー
ル，Ｃ7 −Ｃ24アラルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘ
テロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，置換Ｃ1 −Ｃ 10 アルコキシ、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
アルキルおよび−Ｙ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，
−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペロハロ置換までのハロゲンよりなる群から独立に
選ばれた置換基によって置換され； Ｒ5 およびＲ5'はＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換された
Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ2 −Ｃ10アルケニル、ペルハロ
まで置換されたＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ10−Ｃ14 アリール、およびペルハロまで置換されたヘテロアリールよりなる群から独立に
選ばれ； Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−
ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（
Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −、または−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，そしてＸa はハロゲンであり； Ａｒは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含んでいる
５〜１０員の未置換もしくは置換芳香環構造であり、もし置換されている場合は
ペルハロまでのハロゲンかまたはＺｎ1 によって置換され、ｎ1 は０〜３であり
、その各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，＝Ｏ，−ＳＯ2 Ｒ5 ，−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ5' ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −
Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −
Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ 4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；もしＺが置換さ
れた基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝Ｏ，
−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−Ｎ
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シ
クロアルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール
およびＣ7 −Ｃ24アルカノールよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基に
よって置換されている、請求項１記載の方法。
【化４】 であり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −，−ＳＣＨ2 −，−ＣＨ2 Ｓ−，−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−，−Ｃ（Ｏ）−，ＣＸa 2 −，−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −よ
りなる群から選ばれ、Ｘa はハロゲンであり； Ｑは未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、０〜２窒素を含
んでいる６員環芳香族構造であり； Ｑ1 は未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、Ｎ，Ｏおよび
Ｓよりなる群の０〜４員を含む３〜１０炭素原子の単環もしくは双環芳香族構造
であり； Ｘ，Ｚおよびｎは請求項１に規定したのと同じであり、そしてＳは０または１
である請求項１記載の方法。
【化５】 の化合物であって、Ｒ1 およびＲ2 とＢは請求項１の定義と同じある化学物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化６】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＳＣＨ2 −であり、Ｚは−ＯＨ，−Ｃｌまた
は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃp Ｈ2 p+1 であり、ｐ＝２〜４，ｓ＝０または１，ｎ＝０
，そしてｎ＝０または１である請求項５記載の方法。
【化７】 の化合物であってＲ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じである化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化８】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは
−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＹはＣＦ3 であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，−ＯＣP Ｈ2p+2であり、ｎ＝２〜６であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 で
あり、ｓ＝１，ｎ＝０または１，ｎ１＝０または１である請求項９記載の方法。
【化９】 の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じある化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化１０】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニル、ピリジニルまたはベンゾチア
ゾリルであり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＮＨ−であり、ＺはＣ
ｌ，−ＣＨ3 または−ＯＣＨ3 であり、Ｓ＝０または１，ｎ＝０、ｎ１＝０また
は１である請求項１３記載の方法。
【化１１】 の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【化１２】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−または−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝−または１である請求項１７記載
の方法。
【化１３】 の化合物であって、Ｒa およびＢは請求項１に定義したとおりである化合物を投
与することを含む請求項１記載の方法。
【化１４】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＣｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である請求項２２記載
の方法。
【化１５】
【化１６】 の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【化１７】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である
請求項２５記載の方法。
【化１８】 ｂ）
【化１９】 ここでＲ6 は−ＯＣＨ2 −フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ
−ｎ−ベンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または−Ｏ−ｎ−プロピルであり； ｃ）
【化２０】 ここでＲ1 は−ＣＨ2 −ｔ−ブチルであり； ｄ）
【化２１】 ここでＲ2 は−ＣＨ2 ＣＦ3 ，−Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ，−ＣＨ2 （３−ＨＯＣ6 Ｈ4 ），−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 ，−Ｃ2 Ｈ4 Ｃ
Ｈ，または
【化２２】 であり、 ｅ）
【化２３】 ｆ）
【化２４】 ｇ）
【化２５】 ｈ）
【化２６】 のいずれかの化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【化２７】 の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義と同じである化合物を投与す
ることを含む請求項１記載の方法。
【化２８】 の化合物であって，Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与す
ることを含む請求項１記載の方法。
【化２９】 であって、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与する
ことを含む請求項１記載の方法。
【化３０】 であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
含む請求項１記載の方法。
【化３１】 であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
含む請求項１記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 ４Ｃ０８６ 31/42 31/42 31/421 31/421 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 3/14 3/14 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 33/06 33/06 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 257/06 Ｃ０７Ｄ 257/06 Ａ 261/14 261/14 263/48 263/48 271/10 271/10 277/36 277/36 285/135 333/36 333/36 401/12 401/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 285/12 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 100 Ｂａｙｅｒ Ｒｏａｄ， Ｐｉｔｔ ｓｂｕｒｇｈ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ 15205，ＵＳＡ (72)発明者 パウルゼン，ホルガー ドイツ連邦共和国デー42115、ウッパータ ール、パールケシュトラーセ ５ (72)発明者 リードル，バーンド アメリカ合衆国06405、コネチカット、ブ ランフォード、セドラスコート 13 (72)発明者 スコット，ウイリアム ジェイ アメリカ合衆国06437、コネチカット、ギ ルフォード、サドルヒルドライブ 210 (72)発明者 スミス，ロジャー エイ アメリカ合衆国06443、コネチカット、マ ディソン、ウインターヒルロード 65 (72)発明者 ウッド，ジル イー アメリカ合衆国06517、コネチカット、ハ ムデン、ピックウィックロード 72 (72)発明者 ハトゥームーモクダッド，ホリア アメリカ合衆国06514、コネチカット、ハ ムデン、ジョセフレーン 43 (72)発明者 ジョンソン，ジェフリー アメリカ合衆国06405、コネチカット、ブ ランフォード、リーテスアイランドロード 213 (72)発明者 リー，ウエンディ アメリカ合衆国06518、コネチカット、ハ ムデン、エバーグリーンアベニュー 282 (72)発明者 レッドマン，アニコ アメリカ合衆国06418、コネチカット、ダ ービイ、イーストストリート 66 Ｆターム(参考） 4C023 GA03 4C033 AD10 AD12 AD13 AD17 AD20 4C036 AB13 AB20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BB11 4C063 AA01 BB07 BB09 CC22 CC28 CC51 CC62 CC67 CC81 CC92 DD07 DD08 DD12 DD14 DD22 DD25 DD29 DD34 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 BC36 BC41 BC73 BC84 BC85 GA03 GA07 GA09 GA10 ZA36 ZA59 ZA96 ZB07 ZB15

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ｐ−３８によって仲介されるがん以外の疾患を治療する方法であって、下記式
    Ｉ 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含み、式Ｉにおいて
    、 Ｂは窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜４員を含んでいる少なくとも一
    つの６員芳香環構造を有する３０炭素原子までの三環までの未置換もしくは置換
    アリールまたはヘテロアリール基であって、もしＢが置換されているならば、Ｂ
    はペルハロまでのハロゲンおよびＸｎよりなる群から選ばれた１以上の置換基に
    よって置換され、Ｘｎにおいてｎは０〜３であり、めいめいのＸは−ＣＮ，−Ｃ
    Ｏ2 Ｒ5 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
    Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，Ｃ1 −
    Ｃ11アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキ
    ル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
    アリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ2-10アルケニル、置換Ｃ1-10アルコキシ
    、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよ
    びＹ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ 5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−
    ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペルハロまでのハロゲンより
    なる群から独立に選ばれ； 各Ｒ5 およびＲ5'は、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換のＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換のＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換のＣ 3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換のＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハ
    ロまで置換のＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｙは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，
    −ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−Ｎ
    Ｒ5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ
    （Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa ，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −またはＮ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，およびＸa はハロゲンであり； Ａｒは、無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって
    置換された、窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１
    ０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−Ｃ
    Ｏ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−Ｓ
    Ｒ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −
    Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘ
    テロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，
    置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アル
    カリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールであり、もしＺが置換さ
    さた基であれば、該置換基を−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝
    ０，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 −ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，−Ｎ
    Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ’，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シ
    クロアルキル、Ｃ3 −Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ4 −Ｃ24ア
    ルキルヘテロアリールおよびＣ7 −Ｃ24アルカリールよりなる群から独立に選ば
    れた一以上の置換基であり； Ａは、 【化２】よりなる群から選ばれたヘテロアリール基であり； Ｒ1 はハロゲン、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1 −Ｃ 13 ヘテロアリール、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカノール、ペルハロま
    で置換されたＣ1 −Ｃ13ヘテロアリール、ペルハロまで置換されたＣ6 −Ｃ14ア
    リール、およびペルハロまで置換されたＣ7 −Ｃ24アルカノールからなく群から
    選ばれ； Ｒ2 はＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ3'，Ｃ1 −Ｃ 10 アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23 アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアル
    キル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリー
    ルよりなる群から選ばれ； Ｒ2 が置換された基である場合、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ3 Ｒ3'，−ＮＯ2 ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 およびペルハロ置換までのハロゲンよ
    りなる群から独立に選ばれた一以上の置換基によって置換され； Ｒ3 およびＲ3'はＨ，−ＯＲ4 ，−ＳＲ4 、−ＮＲ4 Ｒ4'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 ，
    −ＣＯ2 Ｒ4 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4 Ｒ4'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロ
    アルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカ
    リール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10ア
    ルキル、ペルハロ置換までのＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ； Ｒa はＣ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの
    Ｃ1 −Ｃ10アルキルまたはペルハロ置換までのＣ3 −Ｃ10シクロアルキルであり
    ； Ｒb は水素またはハロゲンであり、 Ｒc は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ1 −Ｃ10 アルキルであるか、またはＲ1 と、Ｒ1 およびＲc が結合する環炭素と共に５も
    しくは６員のシクロアルキル、アリールまたはＯ，ＮおよびＳよりなる群から選
    ばれた０〜２員の有するヘテロアリール環を形成する基である、前記方法。 【請求項２】 Ｂは、 【化３】 よりなる群から選ばれた３環までの芳香環構造であり、これらは未置換もしくは
    ペルハロ置換までハロゲンにより置換されており； ｎは０〜３であり、そして各Ｘは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ 5' ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アル
    ケニル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリー
    ル，Ｃ7 −Ｃ24アラルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘ
    テロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ2 −Ｃ10アルケニル，置換Ｃ1 −Ｃ 10 アルコキシ、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロ
    アルキルおよび−Ｙ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ； もしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'，
    −ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'およびペロハロ置換までのハロゲンよりなる群から独立に
    選ばれた置換基によって置換され； Ｒ5 およびＲ5'はＨ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ 24 アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換された
    Ｃ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換されたＣ2 −Ｃ10アルケニル、ペルハロ
    まで置換されたＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換されたＣ10−Ｃ14 アリール、およびペルハロまで置換されたヘテロアリールよりなる群から独立に
    選ばれ； Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−
    ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'−，−ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（
    Ｒ5 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa −，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −、または−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり； ｍ＝１〜３，そしてＸa はハロゲンであり； Ａｒは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれた０〜４員を含んでいる
    ５〜１０員の未置換もしくは置換芳香環構造であり、もし置換されている場合は
    ペルハロまでのハロゲンかまたはＺｎ1 によって置換され、ｎ1 は０〜３であり
    、その各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，＝Ｏ，−ＳＯ2 Ｒ5 ，−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ5' ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 −
    Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −
    Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキ
    ル、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ 4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；もしＺが置換さ
    れた基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'，＝Ｏ，
    −ＯＲ5 ，−ＳＲ5 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ5 Ｒ5'，−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5 ，−Ｎ
    Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ，Ｃ3 −Ｃ10シ
    クロアルキル，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ4 −Ｃ24アルキルヘテロアリール
    およびＣ7 −Ｃ24アルカノールよりなる群から独立に選ばれた一以上の置換基に
    よって置換されている、請求項１記載の方法。 【請求項３】 Ｂは、 【化４】 であり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −，−ＳＣＨ2 −，−ＣＨ2 Ｓ−，−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）−，−Ｃ（Ｏ）−，ＣＸa 2 −，−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −よ
    りなる群から選ばれ、Ｘa はハロゲンであり； Ｑは未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、０〜２窒素を含
    んでいる６員環芳香族構造であり； Ｑ1 は未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、Ｎ，Ｏおよび
    Ｓよりなる群の０〜４員を含む３〜１０炭素原子の単環もしくは双環芳香族構造
    であり； Ｘ，Ｚおよびｎは請求項１に規定したのと同じであり、そしてＳは０または１
    である請求項１記載の方法。 【請求項４】 Ｑは未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、フェニルまたは
    ピリジニルであり； Ｑ1 は未置換もしくはペルハロ置換までハロゲンで置換された、フェニル、ピ
    リジニル、ナフチル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、イミダゾールおよ
    びベンゾチアゾリルよりなる群から選ばれ、あるいは−Ｙ−Ｑ1 は未置換もしく
    はペルハロ置換までハロゲンで置換されたフタリミジニルであり； ＺおよびＸは−Ｒ6 ，−ＯＲ6 ，および−ＮＨＲ7 よりなる群から独立に選ば
    れ、Ｒ6 は水素，Ｃ1 −Ｃ10アルキルもしくはＣ3 −Ｃ10シクロアルキルであり
    、Ｒ7 は水素、Ｃ3 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキルおよびＣ6 −Ｃ 10 アリールよりなる群から選ばれ、そしてＲ6 およびＲ7 はペルハロ置換または
    ハロゲンより置換されることができる、請求項３記載の方法。 【請求項５】 式、 【化５】 の化合物であって、Ｒ1 およびＲ2 とＢは請求項１の定義と同じある化学物を投
    与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項６】 Ｂが２，３−ジクロロフェニルであるか、または式 【化６】であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
    Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＳＣＨ2 −であり、Ｚは−ＯＨ，−Ｃｌまた
    は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃp Ｈ2 p+1 であり、ｐ＝２〜４，ｓ＝０または１，ｎ＝０
    ，そしてｎ＝０または１である請求項５記載の方法。 【請求項７】 Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（２，３−ジクロロ
    フェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニル）
    チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）メ
    チルフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）オ
    キシフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４（４−ピリジニル）チ
    オフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジ
    クロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ヒドロキシフェニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    エチルアミノカルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    イソブチルアミノカルボニルフェニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
    ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジニル）チオ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジニル）オキシフェニル尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジニル）メチルチオ）フェニル）尿素； Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラ
    ゾリル）−Ｎ’−（２，３，−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−
    Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−
    Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（２−シアノエチル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’
    −（２，３，−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−（３−ヒドロキフェニル）メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリ
    ル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素； Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４
    −（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−（
    ２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
    ピリジル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−トリフ
    ルオロメチル）−４−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（３−（４−
    ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−
    ピリジル）オキシフェニル）尿素； およびそれらの薬学的に許容し得る塩よりなる群から選ばれた化合物を投与す
    ることを含む請求項１記載の方法。 【請求項８】 Ｒ1 がｔ−ブチルである請求項５記載の方法。 【請求項９】 式 【化７】 の化合物であってＲ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じである化合物を投
    与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項１０】 Ｂは 【化８】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは
    −Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＹはＣＦ3 であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，−ＯＣP Ｈ2p+2であり、ｎ＝２〜６であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 で
    あり、ｓ＝１，ｎ＝０または１，ｎ１＝０または１である請求項９記載の方法。 【請求項１１】 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロ
    キシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−イソプ
    ロポキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−イソブ
    トキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ペンチ
    ルオキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−メチルアミノ
    カルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ビリジ
    ニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ビリジ
    ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
    ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
    ニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
    ニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
    ニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（３−メチル
    −４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（３−メチル
    −４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（３−メチル
    −４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（３−メチル
    −４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−（２−
    メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−（２−
    メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−（２−
    カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（２−カルバ
    モイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（（４−ピリ
    ジル）フルオロメチル）フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（（４−ピリ
    ジル）オキシメチル）フェニル尿素； からなる群から選ばれた化合物を投与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項１３】 式 【化９】 の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１に定義したのと同じある化合物を投
    与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項１４】 Ｂは２，３−ジクロロフェニルか、または式 【化１０】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニル、ピリジニルまたはベンゾチア
    ゾリルであり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ2 −または−ＮＨ−であり、ＺはＣ
    ｌ，−ＣＨ3 または−ＯＣＨ3 であり、Ｓ＝０または１，ｎ＝０、ｎ１＝０また
    は１である請求項１３記載の方法。 【請求項１５】 Ｒ1 はｔ−ブチルである請求項１３の方法。 【請求項１６】 Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（３−（４−ピリ
    ジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（２，３−ジクロ
    ロフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メト
    キシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メト
    キシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
    ジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
    ジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリ
    ジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
    （４−（４−ピリジニルメチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
    （４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−
    （４−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ
    ’−（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリル）−Ｎ
    ’−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−シクロヘキシル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（４−（４−ピリ
    ジル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−シクロヘキシル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（４−（４−ピリ
    ジル）チオフェニル尿素； Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソオキサゾリン−Ｎ
    ’−（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジ
    ニル）メチルフェニル）尿素； Ｎ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−（４−メトキ
    シフェニル）アミノフェニル）尿素； およびそれらの薬学的に許容し得る塩よりなる群から選ばれた化合物を投与する
    ことを含む請求項１記載の方法。 【請求項１７】 式 【化１１】の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
    物を投与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項１８】 Ｂは、式 【化１２】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
    Ｏ−または−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝−または１である請求項１７記載
    の方法。 【請求項１９】 Ｒ1 はｔ−ブチルである請求項１７記載の方法。 【請求項２０】 Ｒb は水素である請求項１７記載の方法。 【請求項２１】 Ｎ−（２−ブロモ−５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−メチルフ
    ェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル
    ）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−エトキシフェニ
    ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−イソプロポキシ
    フェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）オ
    キシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）オ
    キシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）チ
    オフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニル）メ
    チルフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（４
    −（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
    −（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
    −（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル）−Ｎ’−（３
    −（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）オキ
    シフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）チオ
    フェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジル）メチ
    ルフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル
    ）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニ
    ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−エトキシフェニ
    ル）オキシフェニル）尿素； Ｎ−（５−ｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ’−（４−（４−イソプロポキシ
    フェニル）オキシフェニル）尿素； およびそれらの薬学的に許容し得る塩よりなる群から選ばれた化合物を投与する
    ことを含む請求項１記載の方法。 【請求項２２】 式 【化１３】 の化合物であって、Ｒa およびＢは請求項１に定義したとおりである化合物を投
    与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項２３】 Ｂは式 【化１４】 であって、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジルであり、Ｙは−
    Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＣｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である請求項２２記載
    の方法。 【請求項２４】 Ｒa はＣＦ3 またはｔ−ブチルである請求項２２記載の方法。 【請求項２５】 式 【化１５】 【化１６】の化合物であって、Ｒ1 ，Ｒb およびＢは請求項１に定義したとおりである化合
    物を投与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項２６】 Ｂは式 【化１７】 であり、Ｑはフェニルであり、Ｑ1 はフェニルまたはピリジニルであり、Ｙは−
    Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ2 −であり、ＺはＯＨ，ＣＨ3 ，Ｃｌ，−ＯＣ2 Ｈ5 または−ＯＣ3 Ｈ7 であり、ｓ＝０または１，ｎ＝０，ｎ１＝０または１である
    請求項２５記載の方法。 【請求項２７】 Ｒ1 はｔ−ブチルである請求項２５記載の方法。 【請求項２８】 式Ｉの化合物は、インビトロキナーゼアッセイにより測定するとき、１０μｍ
    より良いｐ３８阻害活性（ＩＣ50）を示す請求項１記載の方法。 【請求項２９】 疾患は、ｐ３８によって調節されるサイトカインまたはプロテアーゼはより仲
    介される請求項１記載の方法。 【請求項３０】 ｐ３８を阻害するのに有効な量の化Ｉの化合物を投与することを含む請求項１
    記載の方法。 【請求項３１】 疾患を仲介するサイトカインまたはプロテアーゼの生産を阻害するのに有効な
    量の式Ｉの化合物を投与することを含む請求項１記載の方法。 【請求項３２】 疾患はＴＮＦα，ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−３，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−
    ８によって仲介される請求項１記載の方法。 【請求項３３】 疾患は炎症または免疫変調病である請求項１記載の方法。 【請求項３４】 疾患はリウマチ性関節炎、変形関節症、骨しょう症、ぜん息、敗血症ショック
    、炎症性腸炎、またはホスト対グラフト反応の結果である請求項１記載の方法。 【請求項３５】 ａ） 【化１８】 ｂ） 【化１９】 ここでＲ6 は−ＯＣＨ2 −フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ
    −ｎ−ベンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3 ）2 ，−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または−Ｏ−ｎ−プロピルであり； ｃ） 【化２０】 ここでＲ1 は−ＣＨ2 −ｔ−ブチルであり； ｄ） 【化２１】 ここでＲ2 は−ＣＨ2 ＣＦ3 ，−Ｃ2 Ｈ4 ＯＨ，−ＣＨ2 （３−ＨＯＣ6 Ｈ4 ），−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 ，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5 ，−Ｃ2 Ｈ4 Ｃ
    Ｈ，または 【化２２】であり、 ｅ） 【化２３】 ｆ） 【化２４】 ｇ） 【化２５】 ｈ） 【化２６】 のいずれかの化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 【請求項３６】 請求項３５記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、生理学的に許容
    し得る担体を含んでいる医学組成物。 【請求項３７】 式 【化２７】の化合物であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義と同じである化合物を投与す
    ることを含む請求項１記載の方法。 【請求項３８】 式 【化２８】 の化合物であって，Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与す
    ることを含む請求項１記載の方法。 【請求項３９】 式 【化２９】であって、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与する
    ことを含む請求項１記載の方法。 【請求項４０】 式 【化３０】 であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
    含む請求項１記載の方法。 【請求項４１】 式 【化３１】であって、Ｒ1 およびＢは請求項１の定義に同じである化合物を投与することを
    含む請求項１記載の方法。
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