JP5676014B2

JP5676014B2 - 抗菌剤としてのハロゲン化ビフェノール

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Publication number: JP5676014B2
Application number: JP2013546087A
Authority: JP
Inventors: ラビ・サブラマンヤム; シュイ・グオフォン; ジェニファー・グロンルンド; シャミム・アンサリ
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2030-12-21
Also published as: ZA201304255B; RU2549543C2; EP2655304B1; TW201302692A; TW201520194A; WO2012087289A1; CN103261138A; RU2013134170A; CA2822027A1; JP2014510703A; SG190880A1; AR084446A1; AU2010365812B2; MX344516B; BR112013015973A2; EP2655304A1; AU2010365812A1; CN103261138B; CA2822027C; US20130280185A1

Description

背景
一般的な口腔病原体および皮膚細菌に対して有効である抗菌剤およびそれを含む組成物が現在必要とされている。

概略
いくつかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１およびＲ_５はＨ、ＯＨおよびアルコキシから独立して選択され；Ｒ_２〜Ｒ_４およびＲ_６〜Ｒ_８はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択され；Ｒ_９およびＲ_１０はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールから独立して選択されるが；ただし、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つはＯＨまたはアルコキシであり；かつ、Ｒ_２〜Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_８の少なくとも１つはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物、またはその塩；および担体を提供する。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：

の構造を有する。

いくつかの実施態様は、口腔の疾患または状態を治療または予防する方法であって、口腔表面を本明細書に記載されている組成物のいずれか１つと接触させることを含む方法を提供する。他の実施態様は、皮膚の疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象の皮膚表面を本明細書に記載されている組成物のいずれか１つと接触させることを含む方法を提供する。

詳細な記載
本明細書を通じて用いられている範囲は、該範囲内にあるありとあらゆる値を記載するための省略表現として用いられている。該範囲内にあるいずれかの値は、該範囲の終端として選択することができる。

本明細書で引用されている全ての参考文献は、それらの全体において参照することによって本明細書に援用される。

本開示における定義と引用文献における定義に矛盾がある場合、本開示における定義が優先される。

本明細書で用いられている用語「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素、例えば１〜２０個の炭素原子の直鎖状基、分岐状基、およびシクロアルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、またはシクロプロピルを指す。

本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の開鎖炭化水素を指し、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎを有し、例えばビニルおよびプロペニルである。

本明細書で用いられている用語「アルキニル」は、炭素鎖内に少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族炭化水素を指し、例えばアセチレンである。

本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、Ｃ_３−８環式炭化水素を指し、例えばシクロアルキルまたはシクロプロピルである。

本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、酸素橋を通じて親分子部分と結合した示された数の炭素原子のアルキル基を指し、例えばメトキシまたはエトキシである。

いくつかの実施態様は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１およびＲ_５はＨ、ＯＨおよびアルコキシから独立して選択され；Ｒ_２〜Ｒ_４およびＲ_６〜Ｒ_８はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択され；Ｒ_９およびＲ_１０はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから独立して選択されるが；ただし、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つはＯＨまたはアルコキシであり；かつＲ_２〜Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_８の少なくとも１つはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物、またはその塩を提供する。

いくつかの実施態様は、Ｒ_１およびＲ_５がＯＨおよびアルコキシから独立して選択され；かつ、Ｒ_２およびＲ_６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される化合物を提供する。他の実施態様は、Ｒ_１およびＲ_５がＯＨである化合物を提供する。さらなる実施態様は、Ｒ_１およびＲ_７がＯＨである化合物を提供する。さらに他の実施態様は、Ｒ_２およびＲ_６がＣｌである化合物を提供する。

いくつかの実施態様は、Ｒ_９およびＲ_１０がＣ_２−Ｃ_８アルキルおよびＣ_２−Ｃ_８アルケニルから独立して選択される化合物を提供する。いくつかの実施態様は、式（ＩＩ）：

の構造を有する化合物を提供する。

いくつかの実施態様は、式（ＩＩＩ）：

の構造を有する化合物を提供する。

本発明のいくつかの実施態様は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１およびＲ_５はＨ、ＯＨおよびアルコキシから独立して選択され；Ｒ_２〜Ｒ_４およびＲ_６〜Ｒ_８はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択され；Ｒ_９およびＲ_１０はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールから独立して選択されるが；ただし、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つはＯＨまたはアルコキシであり；かつ、Ｒ_２〜Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_８の少なくとも１つはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物、またはその塩；および担体を含む口腔組成物またはパーソナルケア組成物（ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を提供する。いくつかの実施態様では、担体は口腔的に許容される担体である。いくつかの実施態様では、担体はパーソナルケア組成物（ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に適切な担体である。

パーソナルケア担体（ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃａｒｒｉｅｒ）を製造するのに適切な成分（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）／成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）は、例えば、米国特許出願公開第２００７／００４８２３５号に記載されている。いくつかの実施態様は、本明細書に記載されている化合物のいずれか１つを含む組成物を提供する。

いくつかの実施態様では、Ｒ_１およびＲ_５はＯＨおよびアルコキシから独立して選択され；かつ、Ｒ_２およびＲ_６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ_１およびＲ_５はＯＨである。他の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_７はＯＨである。さらに他の実施態様は、Ｒ_２およびＲ_６がＣｌである組成物を提供する。

さらなる実施態様では、Ｒ_９およびＲ_１０は独立してＣ_２−Ｃ_８アルキルまたはＣ_２−Ｃ_８アルケニルである。さらに他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：

の構造を有する組成物を提供する。一方、他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：

の構造を有する組成物を提供する。

いくつかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が約０．００１〜約１０重量％の濃度で存在している組成物を提供する。他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物が約０．０１〜約５重量％の濃度で存在している組成物を提供する。一方、他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物が約０．１〜約２重量％の濃度で存在している組成物を提供する。さらに他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物が約０．５重量％の濃度で存在している組成物を提供する。

いくつかの実施態様では、組成物はフッ化物イオン源；歯石除去剤；緩衝剤；研磨剤；およびその２つ以上の組み合わせから選択される１つ以上の成分をさらに含む。いくつかの実施態様では、１つ以上の成分の少なくとも１つは、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその２つ以上の組み合わせから選択されるフッ化物イオン源である。

いくつかの実施態様は、口腔の疾患または状態を治療または予防する方法であって、口腔表面を本明細書に記載されている組成物のいずれか１つと接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、口腔の疾患または状態は、歯、口腔粘膜、歯肉または舌の疾患または状態を含む。いくつかの実施態様では、口腔の疾患または状態は、う歯、歯肉炎、歯周炎および口臭から選択される。

いくつかの実施態様では、本発明は、皮膚の疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象の皮膚表面を本明細書に記載されている組成物のいずれか１つと接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、疾患または状態は、体臭、紅色陰癬、ざ瘡、膿痂疹、おでき、毛包炎、蜂窩織炎、癰、および熱傷様皮膚症候群から選択される。

いくつかの実施態様では、該方法は、対象において望ましい抗菌効果が達成されるまで組成物の適用を複数回繰り返すことを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、数日間、例えば少なくとも１週間、毎日適用される。

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は：

から選択される化合物である。

いくつかの実施態様では、組成物は、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、およびその２つ以上の組み合わせから選択されるモクレンの抽出物に由来する活性化合物をさらに含む。

適切な担体は、練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｐａｓｔｅｓ）、口内洗浄液、ロゼンジ、ガム、およびビーズなどの製造に用いられる従来の、かつ、既知の担体を含む。当業者であれば理解するであろうが、特定の担体成分の選択は、望ましい製品形態、例えば練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｐａｓｔｅｓ）、口内洗浄液、ロゼンジ、ガム、ゲル、塗料、および菓子などに依存する。

いくつかの実施態様では、口腔組成物は、洗浄剤、香味剤、甘味剤、抗接着剤、界面活性剤、発泡修飾因子、研磨剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、湿潤剤、食感剤（ｍｏｕｔｈｆｅｅｌａｇｅｎｔｓ）、着色剤、研磨剤、防腐剤、フッ化物イオン源、唾液刺激剤、皮膚軟化剤、粘度調整剤、希釈剤、乳化剤、栄養剤およびその組み合わせから選択される１つ以上の成分をさらに含む。他の任意の添加剤が含まれていてよい。

着色剤、例えば色素は、食品および摂取される薬物に使用するために食品医薬品化粧品法（ＦｏｏｄＤｒｕｇ＆ＣｏｓｍｅｔｉｃＡｃｔ）で現在認可されている食品着色添加剤であってよく、例えばＦＤ＆ＣＲｅｄＮｏ．３（テトラヨードフルオレセインのナトリウム塩）、ＦｏｏｄＲｅｄ１７、６−ヒドロキシ−５−｛（２−メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニル）アゾ｝−２−ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩、ＦｏｏｄＹｅｌｌｏｗ１３、キノフタロンまたは２−（２−キノリル）インダンジオンのモノおよびジスルホン酸の混合物のナトリウム塩、ＦＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗＮｏ．５（４−ｐ−スルホフェニルアゾ−１−ｐ−スルホフェニル−５−ヒドロキシピラゾール−３カルボン酸のナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗＮｏ．６（ｐ−スルホフェニルアゾ−Ｂ−ナフトール−６−モノスルホネートのナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣＧｒｅｅｎＮｏ．３（４−｛［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−２−スルホニウムフェニル）−メチレン｝−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホベンジル）−Δ−３，５−シクロヘキサジエニミン］の二ナトリウム塩、ＦＤ＆ＣＢｌｕｅＮｏ．１（ジベンジルジエチル−ジアミノ−トリフェニルカルビノールトリスルホン酸無水物の二ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣＢｌｕｅＮｏ．２（インジゴチンのジスルホン酸のナトリウム塩）およびその様々な割合の混合物などの色素であってよい。典型的には、着色剤が含まれる場合、非常に少量にて存在する。

適切な香味剤は、限定されるものではないが、天然および人工の香味剤を含む。これらの香味剤は、合成香味油および香味芳香族化合物、ならびに／または植物、葉、花、および果実などに由来する油、オレオレジンおよび抽出物、ならびにその組み合わせから選択されてよい。代表的な香味油は、スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、およびビターアーモンド油を含む。これらの香味剤は、個々に、または混合して用いることができる。通常用いられる香味剤は、ミント、例えばペパーミント、人工バニラ、シナモン誘導体、および様々な果実香味剤を含み、個々に、または混合して用いられる。一般的に、いずれかの香味剤または食品添加剤、例えば「ＣｈｅｍｉｃａｌｓＵｓｅｄｉｎＦｏｏｄＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ１２７４ｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，ｐａｇｅｓ６３−２５８」に記載されているものが用いられてよい。典型的には、香味剤が含まれる場合、約０．０１〜約１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施態様では、香味剤は約０．２重量％の濃度で存在してよい。

甘味料は、天然甘味料および人工甘味料の両方を含む。適切な甘味料は、水溶性甘味剤、例えば、単糖、二糖および多糖、例えば、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、マルトース、水溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンのナトリウムまたはカルシウム塩、シクラミン酸塩ジペプチドベース甘味料、例えばＬ−アスパラギン酸由来甘味料、例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）を含む。一般的に、特定の組成物に望ましい甘さのレベルを提供するために利用される甘味料の有効量は、選択される甘味料で変動するであろう。この量は通常、約０．００１〜約５重量％であろう。いくつかの実施態様では、甘味料はサッカリンナトリウムであり、かつ、約０．０１重量％の濃度で存在している。

白色剤、すなわちそれが適用される歯の表面を白くするために効果的な物質、例えば過酸化水素および過酸化尿素、高洗浄シリカ（ｈｉｇｈｃｌｅａｎｉｎｇｓｉｌｉｃａ）、防腐剤、シリコーン、ならびにクロロフィル化合物が、本発明の組成物に取り込まれていてよい。様々な実施態様では、本発明の組成物は、過酸化化合物を含む過酸化物白色剤を含む。過酸化化合物は、二価の酸素−酸素基を含む酸化化合物である。過酸化化合物は、過酸化物およびヒドロペルオキシド、例えば過酸化水素、アルカリおよびアルカリ土類金属の過酸化物、有機ペルオキシ化合物、ペルオキシ酸、その医薬的に許容される塩、およびその混合物を含む。アルカリおよびアルカリ土類金属の過酸化物は、過酸化リチウム、過酸化カリウム、過酸化ナトリウム、過酸化マグネシウム、過酸化カルシウム、過酸化バリウム、およびその混合物を含む。有機ペルオキシ化合物は、過酸化カルバミド（過酸化水素尿素としても知られている）、グリセリル過酸化水素、アルキル過酸化水素、ジアルキル過酸化物、アルキルペルオキシ酸、ペルオキシエステル、ジアシル過酸化物、ベンゾイル過酸化物、およびモノペルオキシフタレート、ならびにその混合物を含む。ペルオキシ酸およびそれらの塩は、有機ペルオキシ酸、例えばアルキルペルオキシ酸、およびモノペルオキシフタレートならびにその混合物、ならびに無機ペルオキシ酸塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバリウムの過硫酸塩、二過硫酸塩、過炭酸塩、過リン酸塩、過ホウ酸塩および過ケイ酸塩、ならびにその混合物を含む。様々な実施態様では、過酸化化合物は、過酸化水素、過酸化尿素、過炭酸ナトリウムおよびその混合物を含む。いくつかの実施態様では、過酸化化合物は過酸化水素を含む。いくつかの実施態様では、過酸化化合物は本質的に過酸化水素からなる。いくつかの実施態様では、非過酸化物白色剤が提供されてよい。本発明で有用な白色剤は、非ペルオキシ化合物、例えば二酸化塩素、亜塩素酸塩および次亜塩素酸塩を含む。亜塩素酸塩および次亜塩素酸塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバリウムの塩を含む。非過酸化物白色剤は、着色剤、例えば二酸化チタンおよびヒドロキシアパタイトも含む。１つ以上の白色剤は、歯を白くするのに効果的な総量にて任意に存在している。いくつかの実施態様では、白色剤は水性担体から分離されている。いくつかの実施態様では、白色剤は、白色剤のカプセル化によって水性担体から分離されている。

任意に、息清涼剤（ｂｒｅａｔｈｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇａｇｅｎｔｓ）が提供されてよい。いずれかの口腔的に許容される息清涼剤（ｂｒｅａｔｈｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇａｇｅｎｔ）が用いられてよく、例えば限定されるものではないが、亜鉛塩、例えば、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酸化亜鉛および亜塩素酸亜鉛、α−イオノンならびにその混合物が用いられてよい。１つ以上の息清涼剤（ｂｒｅａｔｈｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇａｇｅｎｔｓ）は、息清涼（ｂｒｅａｔｈｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇ）に効果的な総量にて任意に存在している。

任意に、組成物は歯石除去（抗歯石）剤を含んでよい。本発明で有用な歯石除去剤は、リン酸塩およびポリリン酸塩（例えばピロリン酸塩）、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ポリオレフィンスルホネート、ポリオレフィンホスフェート、ジホスホネート、例えば、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホネート（例えば、アザシクロヘプタン−２，２−ジホスホン酸）、Ｎ−メチルアザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）およびエタン−１−アミノ−１，１−ジホスホネート、ホスホノアルカンカルボン酸、ならびにこれらの薬剤のいずれかの塩、例えばそれらのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩を含む。有用な無機リン酸塩およびポリリン酸塩は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸一ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム、ピロリン酸三ナトリウムおよびピロリン酸四ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウムならびにその混合物を含み、ここでナトリウムは任意にカリウムまたはアンモニウムと交換されてよい。他の有用な抗歯石剤は、ポリカルボキシレートポリマーおよびポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸（ＰＶＭＥ／ＭＡ）コポリマー、例えばＩＳＰ社（ウェイン、ニュージャージー州）からガントレッズ（Ｇａｎｔｒｅｚ（商標））ブランドで入手可能なものを含む。いくつかの実施態様では、リン酸塩が約０．０１〜約１０重量％の濃度で存在している。いくつかの実施態様では、リン酸塩が約１重量％の濃度で存在している。

いくつかの実施態様は、緩衝剤が存在している組成物を提供する。いくつかの実施態様では、リン酸二水素ナトリウムが約０．０１〜約５重量％の濃度で存在している。いくつかの実施態様では、リン酸二水素ナトリウムが約１重量％の濃度で存在している。いくつかの実施態様では、リン酸水素二ナトリウムが約０．０１〜約５重量％の濃度で存在している。いくつかの実施態様では、リン酸水素二ナトリウムが約０．１５重量％の濃度で存在している。

他の任意の添加剤は、抗微生物剤（例えば、抗菌剤）を含む。いずれかの口腔的に許容される抗微生物剤が用いられてよく、例えばトリクロサン（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール）；８−ヒドロキシキノリンおよびその塩、亜鉛および第一スズイオン源、例えば、クエン酸亜鉛、硫酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛；銅（ＩＩ）化合物、例えば塩化銅（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）および水酸化銅（ＩＩ）；フタル酸およびその塩、例えば、マグネシウムモノカリウムフタレート；サンギナリン；第四級アンモニウム化合物、例えば塩化アルキルピリジニウム（例えば、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ＣＰＣと亜鉛および／または酵素の組み合わせ、塩化テトラデシルピリジニウム、および塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム）；ビグアニド（ｂｉｓｇｕａｎｉｄｅｓ）、例えばジグルコン酸クロルヘキシジン、ヘキセチジン、オクテニジン、アレキシジン；ハロゲン化ビスフェノール化合物、例えば２，２’メチレンビス−（４−クロロ−６−ブロモフェノール）；塩化ベンザルコニウム；サリチルアニリド、臭化ドミフェン；ヨウ素；スルホンアミド；ビスビグアナイド；フェノール類；ピペリジノ誘導体、例えば、デルモピノールおよびオクタピノール；ブドウ種子抽出物；チモール；オイゲノール；メントール；ゲラニオール；カルバクロール；シトラル；ユーカリプトール；カテコール；４−アリルカテコール；ヘキシルレゾルシノール；ならびにサリチル酸メチルが用いられてよい。有用な抗菌剤のさらなる実例となるリストは、米国特許第５，７７６，４３５号（Ｇａｆｆａｒら、１９９８年７月７日発行）に提供されている。いくつかの実施態様では、抗微生物剤が約０．００１〜約１重量％の濃度で存在している。いくつかの実施態様では、抗微生物剤は塩化セチルピリジニウムである。いくつかの実施態様では、塩化セチルピリジニウムが約０．００１〜約１重量％の濃度で存在している。他の実施態様では、塩化セチルピリジニウムが約０．０５重量％の濃度で存在している。

研磨剤は別のクラスの任意の添加剤である。適切な研磨剤は、限定されるものではないが、シリカ、例えばシリカゲル、水和シリカまたは沈降シリカの形態のもの、アルミナ、不溶性リン酸塩、炭酸カルシウム、および樹脂性研磨剤、例えば、尿素−ホルムアルデヒド縮合物などを含む。研磨剤として有用な不溶性リン酸塩は、オルトリン酸塩、ポリメタリン酸塩およびピロリン酸塩である。説明に役立つ実例は、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、β−ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウムおよび不溶性ポリメタリン酸ナトリウムである。

抗酸化剤は別のクラスの任意の添加剤である。いずれかの口腔的に許容される抗酸化剤が用いられてよく、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、カロテノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、薬草抗酸化剤、クロロフィル、メラトニン、およびその混合物が用いられてよい。

さらに任意に、例えば口内乾燥の改善に有用な唾液刺激剤が含まれていてよい。いずれかの口腔的に許容される唾液刺激剤が用いられてよく、例えば限定されるものではないが、食品の酸、例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、および酒石酸、ならびにその混合物が用いられてよい。１つ以上の唾液刺激剤は、唾液刺激に効果的な総量にて任意に存在している。

任意に、抗プラーク（例えば、プラーク破壊）剤が含まれていてよい。いずれかの口腔的に許容される抗プラーク剤が用いられてよく、例えば限定されるものではないが、第一スズ塩、銅塩、マグネシウム塩およびストロンチウム塩、ジメチコンコポリオール、例えばセチルジメチコンコポリオール、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、尿素、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ストロンチウムポリアクリレートおよびその混合物が用いられてよい。

任意の脱感作剤は、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、炭酸水素カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩、およびその混合物を含む。

任意の添加剤は、ビタミン、薬草およびタンパク質も含む。ビタミンは、ビタミンＣおよびＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、ナイアシン、葉酸、ニコチンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン、パラアミノ安息香酸、バイオフラボノイド、パンテオン（ｐａｎｔｈｅｏｎ）、パルミチン酸レチニル、酢酸トコフェロール、およびその混合物を含む。薬草、例えばカモミール（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａｒｅｃｕｔｉｔａ）、セイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａｐｉｐｅｒｉｔａ）、ヤクヨウサルビア（Ｓａｌｖｉａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、およびモツヤクジュ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａｍｙｒｒｈａ）が任意に含まれていてよい。適切なタンパク質は、乳タンパク質および酵素、例えば過酸化物産生酵素、アミラーゼ、プラーク破壊剤、例えばパパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、および「次世代」酵素を含む。

黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、命にかかわらない皮膚感染、例えば面皰、膿痂疹、おでき、セルライト、癰、熱傷様皮膚症候群、および膿瘍から、生命を脅かす疾患、例えば、肺炎、髄膜炎、骨髄炎（ｏｓｔｅｏｍｙｌｉｔｉｓ）、心内膜炎、毒素性ショック症候群、および敗血症まで、広範な病気の原因となりうる。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、しばしば院内感染の原因ともなる。

コリネバクテリウム・ミヌチッシマム（Ｃ．ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）およびコリネバクテリウム・キセロシス（Ｃ．ｘｅｒｏｓｉｓ）は、体臭の発生に関与することが知られている。コリネバクテリウム・ミヌチッシマム（Ｃ．ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）は、紅色陰癬とも関連する。

本発明の実施態様は以下の実施例にさらに記載されている。実施例は、単に実例として提供されているのであって、記載およびクレームされている本発明の範囲を限定するものでは決してない。

実施例１
本発明の化合物は、ビフェニル前駆体、例えばマグノロールまたはホノキオールを、溶媒中にて塩素化剤で塩素化することによって製造することができる。

例えば、ビフェニル前駆体は、不活性溶媒中にて、約０〜約１００℃、好ましくは約１０〜約８０℃、より好ましくは約１０〜約５０℃の温度で塩素と反応することができる。塩素化は、任意に触媒の存在下で達成される。

ビフェニル前駆体をジクロロエタンまたは酢酸と室温で約２〜約１０時間反応させると、塩素化ビフェニル化合物の混合物を得ることができる。混合物をクロマトグラフィーに供し、各生成物を当業者に既知の方法に従って単離する。

実施例２
表１（下記）は、一般的な口腔病原体、アクチノミセス・ビスコーサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）およびストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）に対する、本発明の例となる化合物の抗菌効果を記載している。

実施例３
式（ＩＩ）の化合物を、代表的な皮膚細菌、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、コリネバクテリウム・ミヌチッシマム（Ｃ．ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、コリネバクテリウム・キセロシス（Ｃ．ｘｅｒｏｓｉｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対するその抗菌効果について評価した。抑制領域（Ｚｏｎｅｏｆｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）（ＺＯＩ）、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）、および短間隔殺傷試験（ＳｈｏｒｔＩｎｔｅｒｖａｌＫｉｌｌＴｅｓｔ）（ＳＩＫＴ）を全て実施した。結果は表２〜４（下記）に記載している。

Ａ．抑制領域試験（ＺＯＩ）
式（ＩＩ）の化合物を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００）、または１００％エタノールに、０．５％濃度で溶解した。２０μＬの各溶液を別々のフィルターディスク上に置き、２０分間風乾した。２０分間の乾燥後、コーティングされたディスクを菌叢中に置き、プレートを３７℃で１８時間インキュベートし、次いでＺＯＩを測定した。結果は表２（下記）に提供している。

表２に記載されているデータは、下記の４種の一般的な皮膚細菌に対する式（ＩＩ）の化合物の抗菌効果を立証するものである−黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（皮膚および軟組織感染）；ならびにコリネバクテリウム・ミヌチッシマム（Ｃ．ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）およびコリネバクテリウム・キセロシス（Ｃ．ｘｅｒｏｓｉｓ）（悪臭の原因となる細菌として）。

Ｂ．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
以下の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物について、４種の一般的な皮膚病原体に対するＭＩＣを評価した：式（ＩＩ）の化合物の２倍希釈物を９６ウェルプレート中で調製し、一定量の細菌を各ウェルに添加した。１８〜２４時間のインキュベーション後、分光光度マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃＭｉｃｒｏ−ｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒ）を用いることによって細菌増殖を測定し、ＭＩＣ値を決定した。結果は表３（下記）に提供している。

表３（上記）に記載されている結果は、一般的な皮膚病原体に対する式（ＩＩ）の化合物の抗菌効果をさらに立証している。

Ｃ．短間隔殺傷試験（ＳＩＫＴ）
ＳＩＫＴは、所定の曝露時間で被験物質の殺傷効果を決定するものである。この試験は、所定の曝露時間で被験物質の殺傷効果を決定するものである。簡潔に述べると、１．２ｍＬの式（ＩＩ）の化合物＋ＰＥＧ３００を無菌試験管に移し、そこへ０．２ｍＬの新たに調製した細菌懸濁液（６２０ｎｍでのＯＤを０．１に調整した）を添加し、穏やかに混合した。１分または５分の時点で、中和ブロスを添加することによって反応を中和した。反応混合物を１０倍様式にてレセーン（ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロスでさらに希釈し、生菌数測定用にＭＣＡ（微生物カウント寒天（ＭｉｃｒｏｂｉａｌＣｏｕｎｔＡｇａｒ））プレート上に蒔いた。結果は表４（下記）に提供している。

表４（上記）に記載されているデータは、式（ＩＩ）の化合物の抗菌効果のさらなる証拠である。

実施例４
様々な試験を用いて、トリクロサンと比較した式（ＩＩ）の化合物の抗菌効果を測定した。結果は下記の表５および６に提供している。

実施例５
迅速寒天プレートアッセイ（ＲａｐｉｄＡｇａｒＰｌａｔｅＡｓｓａｙ）（ＲＡＰＡ）
式（ＩＩ）の化合物をベース固形石鹸チップ（ｂａｓｅｂａｒｓｏａｐｃｈｉｐ）と混合し、迅速寒天プレートアッセイ（ＲＡＰＡ）によって、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対するいずれかの残存する抗菌活性について試験した。簡潔に述べると、該方法は、ＴＳＡプレートを石鹸サンプルで１０秒間洗浄し、さらに４０秒間泡立て、最後に１０秒間すすぐことを含む。３０分間風乾した後、処理したプレート上に１００μＬの新たに調製した細菌懸濁液（密度は、６２０ｎｍでのＯＤを０．１になるよう調整した）を適用し、次いでプレートを３７℃で約１８時間インキュベートした。普通の水道水で洗浄したＴＳＡプレートをネガティブコントロールとして用いた。翌日、細菌コロニーをカウントし、ｌｏｇ１０に変換し、サンプルでの洗浄の結果としての対数減少を計算した。結果は表７（下記）にまとめている。

表７（上記）に記載されているデータは、０．５％の式（ＩＩ）の化合物を含有する固形石鹸チップが黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の増殖を０．５ｌｏｇ阻害したことを立証しているが、これはこの特定の生物の増殖の＞５０％減少を示すものである。

実施例６
表８（下記）は、例となる本発明の口腔ケア組成物の処方を提供するものである。

表８（上記）に記載されている製剤は、当該技術分野で既知の方法によって製造することができる。例となる方法は以下に提供されている。

２つの予混合物を製造することができる。サッカリンナトリウム、硫酸ナトリウムおよびフッ化物を水に溶解し、予混合物１を作製する。式（ＩＩ）の化合物を香味剤成分に添加し、溶解または分散するまで混合し、予混合物２を作製する。ガム（カルボキシメチルセルロースおよびカラギーナン）ならびに二酸化チタンをグリセリンに分散し、５分間混合する。ソルビトールを添加し、混合物をさらに５分間混合する。結果得られた混合物は、ゲル相を含む。次いで、予混合物１をゲル相に添加し、約５分間混合する。ゲル相をロス・ミキサー（Ｒｏｓｓｍｉｘｅｒ）に移し、そこでシリカを添加し、高速で減圧しながら約２０分間混合する。次いで、予混合物２およびラウリル硫酸ナトリウムをロス・ミキサー（Ｒｏｓｓｍｉｘｅｒ）に添加し、混合物を低速で減圧しながら約１０分間湿式混合する。

実施例７
表９および１０（下記）に記載されている組成物は、パーソナルケア組成物（ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を製造するための既知の方法、例えば米国特許出願公開第２００７／００４８２３５号に記載されている方法に従って製造することができる。表９は、例となる本発明の液体せっけん組成物の処方を提供するものである。

表１０（下記）は、本発明の例となる固形石鹸組成物の処方を記載している。

当業者であれば理解するであろうが、本発明の精神から逸脱することなく、多数の変化および修正が本明細書に記載されている実施態様になされてよい。そのようなバリエーションの全てが、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。

Claims

式（ＩＩ）：

の構造を有する化合物またはその塩。
請求項１に記載の化合物またはその塩および担体を含む組成物。
担体が口腔的に許容される担体である、請求項２に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物が０．０１〜１重量％の濃度で存在している、請求項２または３に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物が０．１〜０．７５重量％の濃度で存在している、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物が０．５重量％の濃度で存在している、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
フッ化物イオン源、歯石除去剤、緩衝剤、研磨剤、およびその２つ以上の組み合わせから選択される１つ以上の成分をさらに含む、請求項２〜６のいずれか１項に記載の組成物。
１つ以上の成分の少なくとも１つが、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびその２つ以上の組み合わせから選択されるフッ化物イオン源である、請求項７に記載の組成物。
それを必要としている対象の口腔の疾患または状態を治療または予防するための請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物を該対象の口腔表面と接触させることを含む、組成物。
口腔の疾患または状態が歯肉炎、歯周炎および口臭から選択される、請求項９に記載の組成物。
担体がパーソナルケア担体である、請求項２に記載の組成物。
それを必要としている対象の皮膚の疾患または状態を治療または予防するための請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物を該対象の皮膚表面と接触させることを含む、組成物。
疾患または状態が、体臭、紅色陰癬、ざ瘡、膿痂疹、おでき、毛包炎、蜂窩織炎、癰、および熱傷様皮膚症候群から選択される、請求項１２に記載の組成物。