CN110615742B - 厚朴酚衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及厚朴酚衍生物领域，具体涉及厚朴酚衍生物及其制备方法与应用，公开了一种厚朴酚衍生物，该衍生物具有式(1)所示的结构。该厚朴酚衍生物具有良好水溶性，溶解后无色透明，对常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌等具有显著的抑制效果，可作为绿色天然的防腐剂应用于食品、药品及化妆品等领域。
Figure DDA0002209734980000011

Description

厚朴酚衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及厚朴酚衍生物领域，具体涉及厚朴酚衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
食品、药品及化妆品富含大量水分和各类营养成分，为微生物提供了良好的生长环境，而且化妆品生产和使用过程中难免会有微生物的侵入，这就使其极易腐败变质，导致产品质量下降，对使用者的健康构成威胁。在化妆品中添加防腐剂是保护产品，免受微生物污染，延长产品货架寿命，确保产品安全性的重要手段。
目前，食品、药品及化妆品中所用防腐剂种类繁多，绝大多数为化学防腐剂，常用的有几十种，包括酸性防腐剂(苯甲酸)、酯型防腐剂(对羟基苯甲酸酯类)等。但是，随着科学的发展和消费者安全意识的不断提高，人们逐渐发现，虽然化学防腐剂的防腐效果很好，但是有些化学防腐剂会对人体产生不良作用，引起皮肤过敏，身体机能下降，并对环境造成污染。因此，天然的防腐剂受到各个行业的迫切需求，一款低毒、低刺激、高效能的天然防腐剂在食品、药品及化妆品等领域具有重要意义。
厚朴(Magnolia officinalis cortex)为木兰科植物厚朴Magnolia officinalisRehd.et Wils.的干燥树皮、根皮及树枝，属于重要的中药材，在《神农本草经》中被列为中品。厚朴味苦辛、性温，具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的作用。厚朴主要化学活性成分为木脂素类、厚朴酚、和厚朴酚等。厚朴中的酚类，具有抑菌、抗肿瘤、镇痛、抗炎等功效。但是由于其水溶性较差，本身易氧化变质，极大的阻碍了厚朴酚在食品、药品及化妆品中的应用。通常，可以用常规的表面活性剂、乳化剂增溶厚朴酚，这种情况下不仅所需表面活性剂、乳化剂的用量非常大，而且即使应用在水剂配方中，厚朴酚也会从水体系配方中析出来，致使整个体系变白浊，从而严重影响使用。此外，还可以在配方体系中加入少量的碱，将厚朴酚变成盐，增加其水溶性，然而，这种方法形成的厚朴酚盐极不稳定，容易变成金黄色，导致体系电导率升高、抑菌能力下降。以上方法对产品配方体系的pH、增稠剂和乳化剂的用量精准度要求非常高，导致其基本难以工业应用。
传统提高厚朴酚溶解度的方法会给原体系引入杂质化合物，而且使厚朴酚溶解在水剂体系后不稳定，导致体系容易变质，抑菌能力下降。因此，对厚朴酚结构进行改性，提高厚朴酚在水中的溶解度和抑菌能力，是厚朴酚作为天然防腐剂应用在食品、药品及化妆品中急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服厚朴酚水溶性差和溶解在水剂体系后抑菌能力下降的问题，提供了一种厚朴酚衍生物及其制备方法与应用。本发明提供的水溶性厚朴酚衍生物应用在防腐剂中时具有优异的稳定性和抑菌能力。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种厚朴酚衍生物，该衍生物具有式(1)所示的结构：
Figure BDA0002209734960000021
其中，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基；R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C1-C6的烷氧基和C6-C10的芳基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基；R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自羟基、羧基、C1-C6的烷氧基、通式为-O-R9-OH结构的基团；其中，R9为C1-C6的亚烷基。
优选地，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、C6-C10的芳基和C1-C6的烷基。
第二方面，本发明提供一种厚朴酚衍生物的制备方法，该方法包括在曼尼希反应条件下，将具有式(2)和/或式(4)结构的化合物与具有式(3)和/或式(5)结构的化合物进行第一接触，然后第一接触所得产物与具有式(6)结构的化合物进行第二接触，得到曼尼希反应产物。
Figure BDA0002209734960000031
其中，在式(2)和式(4)中，R1、R2、R3和R4各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基；R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自羟基、羧基、C1-C6的烷氧基、通式为-O-R9-OH结构的基团；其中，R9为C1-C6的亚烷基。
优选地，在式(3)和式(5)中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、C6-C10的芳基和C1-C6的烷基。
优选地，在式(6)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基；R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C1-C6的烷氧基和C6-C10的芳基。
第三方面，本发明提供一种上述厚朴酚衍生物在抑菌中的应用。
本发明通过对厚朴酚结构进行改性，制备出了可以抑菌的改性厚朴酚衍生物，具有良好水溶性，溶解后无色透明，对常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌等具有显著的抑制效果，可作为绿色天然的防腐剂应用于食品、药品及化妆品等领域。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为实施例1中制得的厚朴酚衍生物的飞行质谱图；
图2为实施例1中制得的厚朴酚衍生物的液质正电离图；
图3为实施例1中制得的厚朴酚衍生物的液质负电离图；
图4为实施例3中制得的厚朴酚衍生物的飞行质谱图；
图5为实施例3中制得的厚朴酚衍生物的液质正电离图；
图6为实施例3中制得的厚朴酚衍生物的液质负电离图；
图7为实施例3中制得的厚朴酚衍生物的核磁检测谱图。
具体实施方式
以下是对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下对本方面中涉及的部分术语进行解释：
“C1-C10的烷基”表示碳原子总数为1-10的烷基，包括直链烷基、支链烷基或者环烷基，具体可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。
“C1-C12的烷氧基”表示碳原子总数为1-12的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基和环烷氧基，具体可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12的直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、环丙氧基、甲基环丙氧基、乙基环丙氧基、环戊氧基、甲基环戊氧基、环己氧基等。
“C6-C10的芳基”表示碳原子总数为6-10的芳基，该芳基的苯环上至少一个H被C1-C4的烷基取代，例如甲苯基、乙苯基、正丙苯基、异丙苯基、正丁苯基、临二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基等。
本文中其他相似基团的定义参照本文前述定义，仅是碳原子数或异构方式不同而已。
第一个方面，本发明提供一种厚朴酚衍生物，该衍生物具有式(1)所示的结构：
Figure BDA0002209734960000061
其中，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基；R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C1-C6的烷氧基和C6-C10的芳基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基。优选地，R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自羟基、羧基、C1-C6的烷氧基、通式为-O-R9-OH结构的基团。其中，R9为C1-C6的亚烷基。
优选地，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、C6-C10的芳基和C1-C6的烷基。
根据本发明的一种优选的实施方式，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C6-C8的芳基。R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、C1-C3的烷氧基和C6-C8的芳基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为取代或未取代的C1-C5的烷基。R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自羟基、羧基、C1-C3的烷氧基、通式为-O-R9-OH结构的基团。其中，R9为C1-C3的亚烷基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地为甲基、
Figure BDA0002209734960000071
Figure BDA0002209734960000072
优选地，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、C6-C8的芳基和C1-C3的烷基。
根据本发明，优选地，在式(1)中，R5、R6、R7和R8均为氢。
根据本发明一种优选的实施方式，具有式(1)所示结构的厚朴酚衍生物选自以下化合物中的至少一种：
化合物1：
Figure BDA0002209734960000073
化合物2：
Figure BDA0002209734960000074
化合物3：
Figure BDA0002209734960000081
化合物4：
Figure BDA0002209734960000082
化合物5：
Figure BDA0002209734960000083
本发明的发明人发现，在此优选实施方式中涉及的厚朴酚衍生物具有更优异的水溶性和抑菌能力。
第二个方面，本发明提供一种厚朴酚衍生物的制备方法，该方法包括在曼尼希反应条件下，将具有式(2)和/或式(4)结构的化合物与具有式(3)和/或式(5)结构的化合物进行第一接触，然后第一接触所得产物与具有式(6)结构的化合物进行第二接触得到曼尼希反应产物。
Figure BDA0002209734960000091
其中，在式(2)和式(4)中，R1、R2、R3和R4各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基。R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自羟基、羧基、C1-C6的烷氧基、通式为-O-R9-OH结构的基团。其中，R9为C1-C6的亚烷基。
优选地，在式(3)和式(5)中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、C6-C10的芳基和C1-C6的烷基。
优选地，在式(6)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基。R1、R2、R3和R4上任选存在的取代基各自独立地选自卤素、C1-C6的烷氧基和C6-C10的芳基。
根据本发明，具有式(2)和/或式(4)结构的化合物为胺类化合物，本发明对所述胺类并没有特别地限定，可以为直链烷基胺、支链烷基胺、环烷基胺、羟烷基胺或各种氨基酸，优选为其中的二级胺，本发明对所述二级胺没有特别的限定，优选为N-甲基-甘氨酸、N-乙基-甘氨酸、N-甲基-氨基乙氧基乙醇、N-乙基-氨基乙氧基乙醇、甲氨基乙醛缩二甲醇、甲氨基乙醛缩二乙醇、乙氨基乙醛缩二甲醇、二乙醇胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺中的至少一种。
优选地，具有式(2)和/或式(4)结构的化合物的总量、具有式(3)和/或式(5)结构的化合物的总量与具有式(6)结构的化合物的摩尔比为0.5-6：0.5-6：1，优选为1-4：1-4：1。
优选地，具有式(3)和/或式(5)结构的化合物为醛类化合物，本发明对所述醛类化合物没有特别地限定，例如，所选用的醛类可以为甲醛、乙醛、丙醛、苯甲醛中的至少一种，优选为甲醛。
根据本发明的一种优选实施方式，所述第一接触和第二接触在水和/或有机溶剂的存在下进行，本发明对所述有机溶剂没有特别地限定，可以为本领域的常规选择，优选为极性有机溶剂，进一步优选为含有羟基或羰基的极性溶剂，例如，所述有机溶剂可以为甲醇、乙醇和乙酸，优选为甲醇和/或乙醇。
根据本发明的一种优选实施方式，所述厚朴酚衍生物的制备方法包括在曼尼希反应条件下，将具有式(2)和/或式(4)结构的化合物与具有式(3)和/或式(5)结构的化合物混合进行第一接触，然后第一接触所得产物与具有式(6)结构的化合物进行第二接触。进行第一接触时，首先醛类化合物与二级胺化合物进行接触，控制温度为20-50℃，优选为30-40℃，时间为5-20min，优选为10-15min。所述醛类化合物，可以为溶液的形式，所述溶液的溶剂为水。随后将第一接触的体系置于低温水浴中，向所述体系中加入酸性物质或酸性物质在所述有机溶剂中形成的溶液，控制温度为1-10℃，优选为2-5℃，继续接触时间为0.5-2h，优选为0.6-1.5h。本发明对所述酸性物质的加入时机没有特别的限定，可以在进行第一接触的同时加酸，优选为将所述酸先加入所述有机溶剂，然后随所述有机溶剂一起加入。本发明的发明人发现，与直接将酸加入到反应物中的方式相比，上述优选方式能够有效减少酸雾和避免反应放热剧烈而产生副反应。本发明对所述低温水浴没有特别的限定，可以为本领域的常规选择，优选为冰盐浴，本发明对所述冰盐浴中的盐没有特别的限定，优选为氯化钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸钾中的至少一种。所述冰盐浴中，以水的重量计，所述盐的用量为0.5-5重量％。
优选地，进行第二接触时的温度为30-90℃，优选为70-85℃，时间为1-3h，优选为1.5-2h。
根据本发明一种优选实施方式，该方法还包括：对第二接触的产物依次进行蒸发、纯化和冻干。本发明对所述蒸发操作没有特别地限定，可以为本领域的常规选择，优选采用旋转蒸发仪，蒸发去掉大部分有机溶剂。本发明对所述纯化操作没有特别地限定，可以为本领域的常规操作，优选采用柱层析的方法，纯化填料为100-200目硅胶，本发明对洗脱剂没有特别地限定，可以为本领域的常规选择，优选地，洗脱剂为乙酸乙酯/丙酮，乙酸乙酯和丙酮的体积比为优选为2-6:1，特别优选为4:1。
第三个方面，本发明还提供上述厚朴酚衍生物在抑菌中的应用。
本发明提供的厚朴酚衍生物可以应用于食品、药品及化妆品中，作为防腐剂或防腐剂组分使用，对于常见的大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色假丝酵母、黑曲霉等均有抑制作用。相对于每克所述食品、药品或化妆品，所述厚朴酚衍生物的用量为0.001-0.01克。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，以下实施例中，所制备的厚朴酚衍生物的分子结构由飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪和液相色谱质谱联用仪测得，飞行质谱仪的型号为HR EI-TOFMS，购买自英国Kore公司；核磁共振波谱仪的型号为赛默飞picoSpin80，购买自赛默飞世尔公司；液相色谱质谱联用仪的型号为TSQ Altis三重四极杆质谱仪，购买自赛默飞公司；植物来源的厚朴酚含量为98％；所用N-甲基-甘氨酸粉末、N-甲基氨基乙二醛缩二甲醇购买自上海麦克林生物试剂有限公司；营养肉汤购买自北京迈瑞达科技有限公司，主要成分为蛋白胨、牛肉膏、氯化钠和水；沙氏培养基购买自山东西亚化学工业有限公司公司，主要成分为蛋白胨和琼脂；TTC为2,3,5-氯化三苯四氮唑的简称，所用TTC试剂购买自上海源叶生物科技有限公司；尼泊金甲酯为分析纯，购买自上海麦克林生化科技有限公司公司；苯氧乙醇为分析纯，购买自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
实施例1
将1ml浓度为12mol/L的盐酸加入70ml甲醇中，配制成甲醇酸溶液备用。称取7.6gN-甲基-甘氨酸粉末放入三口烧瓶中，缓慢滴加37质量％甲醛溶液10ml，磁力搅拌，控制滴加速度为1ml/min，控制温度在30-35℃。在冰水浴条件下，在三口烧瓶中加入40ml配制好的甲醇酸溶液，控制滴加速度为4ml/min，温度为2-5℃，继续磁力搅拌1h。称取厚朴酚(含量为98％)13.3g，溶解在剩余的30ml甲醇酸溶液里。将三口烧瓶放在油浴中控制温度为75℃，加入厚朴酚的甲醇溶液，冷凝回流，反应10h。采用旋转蒸发仪除掉多余的甲醇，采用200目硅胶柱进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/丙酮，乙酸乙酯与丙酮体积比为4:1，将所得洗脱液合并浓缩，然后进行冻干，得到厚朴酚衍生物。以反应原料中的厚朴酚计，收率为35％。使用飞行质谱仪和核磁共振仪对其进行表征，证实为本发明式(1)所示结构的厚朴酚衍生物。其中，厚朴酚衍生物的飞行质谱图如图1所示，液质正电离图和液质负电离图分别如图2和图3所示，图2中469的峰和图3中467的峰代表厚朴酚衍生物。反应的机理如下：
Figure BDA0002209734960000121
实施例2
将1ml浓度为12mol/L的盐酸加入70ml甲醇中，配制成甲醇酸溶液备用。称取11.3g40％浓度的二甲胺溶液放入三口烧瓶中，缓慢滴加37％甲醛溶液10ml，磁力搅拌，控制滴加速度为1ml/min，控制温度在30-35℃。在冰水浴条件下，在三口烧瓶中加入40ml配制好的甲醇酸溶液，控制滴加速度为4ml/min，温度为2-5℃，继续磁力搅拌1h。称取厚朴酚(含量为98％)13.3g，溶解在剩余的30ml甲醇酸溶液里。将三口烧瓶放在油浴中控制温度为75℃，加入厚朴酚的甲醇溶液，冷凝回流，反应6h。采用旋转蒸发仪除掉多余的甲醇，采用200目硅胶柱进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/丙酮，乙酸乙酯与丙酮体积比为4:1，将所得洗脱液合并浓缩，然后进行冻干，得到厚朴酚衍生物。以反应原料中的厚朴酚计，收率为60％。使用飞行质谱和核磁共振对其进行表征，证实为本发明式(1)所示结构的厚朴酚衍生物。反应的机理如下：
Figure BDA0002209734960000131
实施例3
将1ml浓度为12mol/L的盐酸加入70ml甲醇中，配制成甲醇酸溶液备用。称取13g二乙醇胺放入三口烧瓶中，缓慢滴加37％甲醛溶液10ml，磁力搅拌，控制滴加速度为1ml/min，控制温度在30-35℃。在冰水浴条件下，在三口烧瓶中加入40ml配制好的甲醇酸溶液，控制滴加速度为4ml/min，温度为2-5℃，继续磁力搅拌1h。称取厚朴酚(含量为98％)10g，溶解在剩余的30ml甲醇酸溶液里。将三口烧瓶放在油浴中控制温度为85℃，加入厚朴酚的甲醇溶液，冷凝回流，反应6.5h。采用旋转蒸发仪除掉多余的甲醇，采用200目硅胶柱进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/丙酮，乙酸乙酯与丙酮体积比为4:1，将所得洗脱液合并浓缩，然后进行冻干，得到厚朴酚衍生物。以反应原料中的厚朴酚计，收率为35％。使用飞行质谱和核磁共振对其进行表征，证实为本发明式(1)所示结构的厚朴酚衍生物。制得的厚朴酚衍生物的飞行质谱图如图4所示，液质正电离图和液质负电离图分别如图5和6所示，核磁检测谱图如图7所示，图5中501的峰和图6中499的峰代表制得的厚朴酚衍生物。反应的机理如下：
Figure BDA0002209734960000141
测试例1
溶解性的测试方法为：用量筒量取25±1℃，100g去离子水，放入250ml烧杯中。放入磁力搅拌器，调节转速为200rmp/min。用分析天平称取实施例1、2、3中样品，每次0.1g溶于去离子水中，直到搅拌10分钟后仍无法完全溶解为止，记录最大溶解质量。结果如表1所示。
测试例2
以实施例3中制备得到的厚朴酚衍生物的样品为测试对象，定量测试其最小抑菌浓度MIC值。以10％厚朴酚乙醇溶液、传统化学防腐剂尼泊金甲酯和苯氧乙醇作为对比例。
最小抑菌浓度MIC值的测试方法为：以灭菌后的营养肉汤(用于培养大肠埃希氏菌，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌)、沙氏培养基(用于培养白色假丝酵母、黑曲霉)为稀释液，利用二倍稀释法对测试样品进行稀释，然后分别以表2所示的浓度接种的菌。细菌在35℃下培养36h；真菌在28℃下培养48h。在培养终点前3h，加入TTC试剂，继续培养，若培养液变红，则认定此浓度不能抑制微生物生长，若培养液未变红，则认定为未变红的培养液中的最小药剂浓度为此抑菌剂对此微生物的最小抑菌浓度。具体结果见表3。
测试例3
将实施例3中制备得到的厚朴酚衍生物，添加到如下表4的喷雾配方中。接种一定数量的细菌和真菌，间隔0天、7天、14天、21天、28天按照美国药典USP32<51>微生物防腐功效测试的检测方法检测微生物数量变化情况。结果如下表5所示。
表1
溶解质量 厚朴酚 实施例1 实施例2 实施例3
溶剂水(100g) -- ＞3g ＞1g ＞10g
注：--表示0.1g也不能完全溶解；＞代表样品全部溶解
表2
Figure BDA0002209734960000151
表3
Figure BDA0002209734960000152
Figure BDA0002209734960000161
表4
原料 含量
丁二醇 2.4％
甜菜碱 0.04％
甘草酸二钾 0.05％
可溶性蛋白多糖 0.05％
蜂王浆提取物 0.05％
厚朴酚衍生物(实施例3) 0.4％
水 余量
柠檬酸 调节pH＝6-7
表5
Figure BDA0002209734960000162
Figure BDA0002209734960000171
通过表1的结果可以看出，在溶解度定性测试中，本发明制备得到的厚朴酚衍生物在100g溶剂水中的溶解度大于1g，即实施例制得的样品已全部溶解，而从植物提取的厚朴酚是不溶于水的；从表3的数据可以看出实施例3制备得到的厚朴酚衍生物对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色假丝酵母、黑曲霉这些菌种均有显著抑菌作用，且抑菌效果优于传统的化学防腐剂尼泊金甲酯、苯氧乙醇；表4的喷雾配方提供了非常适宜细菌和真菌生存的环境，从表5中数据可以看出，在如此苛刻的条件下，本发明的实施例3制得的样品表现出优异的抑菌能力，经过28天水剂配方的喷雾的防腐挑战测试，实施例3中的厚朴酚衍生物作为防腐剂通过了防腐挑战测试。
由于厚朴酚本身不溶解于水，很难测试抑菌效果。10％厚朴酚乙醇溶液的抑菌效果固然很好，但是国家标准中对化妆品中乙醇的用量有严格限制，并且应用在水体系中，厚朴酚会从乙醇中析出，所以无法工业应用。
采用本发明的方法对厚朴酚进行改性得到的厚朴酚衍生物，具有良好的水溶性，有效提高了厚朴酚在水中的溶解度；厚朴酚衍生物对常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌等具有显著的抑制效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种厚朴酚衍生物，该衍生物选自以下化合物：
化合物5：
Figure 385250DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种权利要求1所述的厚朴酚衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括在曼尼希反应条件下，将具有式（2）或式（4）结构的化合物与具有式（3）或式（5）结构的化合物进行第一接触，然后第一接触所得产物与具有式（6）结构的化合物进行第二接触，得到曼尼希反应产物；
Figure 606147DEST_PATH_IMAGE002
式（2）
Figure 959768DEST_PATH_IMAGE003
式（3）
Figure 492381DEST_PATH_IMAGE004
式（4）
Figure 94876DEST_PATH_IMAGE005
式（5）
Figure 294913DEST_PATH_IMAGE006
式（6）
其中，具有式（2）或式（4）结构的化合物为二乙醇胺，具有式（3）或式（5）结构的化合物为甲醛；
其中，所述第一接触和第二接触均在酸性物质以及溶剂的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，具有式（2）或式（4）结构的化合物的总量、具有式（3）或式（5）结构的化合物的总量与具有式（6）结构的化合物的摩尔比为0.5-6：0.5-6：1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，具有式（2）或式（4）结构的化合物的总量、具有式（3）或式（5）结构的化合物的总量与具有式（6）结构的化合物的摩尔比为1-4：1-4：1。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，所述酸性物质为盐酸、磷酸、硫酸和乙酸中的至少一种，所述溶剂为水和/或有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述第一接触的方式包括在20-50℃下将具有式（3）或式（5）结构的化合物加入到具有式（2）或式（4）结构的化合物中，然后在1-10℃下再加入酸性物质或酸性物质在所述溶剂中形成的溶液，继续反应0.5-2h。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述第一接触的方式包括在20-50℃下将具有式（3）或式（5）结构的化合物加入到具有式（2）或式（4）结构的化合物中，然后在1-10℃下再加入酸性物质或酸性物质在所述溶剂中形成的溶液，继续反应0.5-2h。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，所述第二接触的方式包括将具有式（6）结构的化合物在酸性物质存在下溶解在所述溶剂中形成溶液，然后与第一接触所得产物进行所述第二接触。
11.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述第二接触的方式包括将具有式（6）结构的化合物在酸性物质存在下溶解在所述溶剂中形成溶液，然后与第一接触所得产物进行所述第二接触。
12.权利要求1所述的厚朴酚衍生物在非疾病的诊断或治疗的抑菌中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述菌选自大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色假丝酵母、黑曲霉中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的应用，其中，所述菌存在于食品、药品或化妆品中，相对于每克的食品、药品或化妆品，所述厚朴酚衍生物的用量为0.001-0.01克。
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