CN103261138A

CN103261138A - 作为抗菌剂的卤代联苯酚

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Publication number: CN103261138A
Application number: CN2010800708782A
Authority: CN
Inventors: R.苏布拉曼亚姆; 徐国锋; J.格隆伦; S.安萨里
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2030-12-21
Also published as: WO2012087289A1; MX2013007249A; SG190880A1; RU2549543C2; RU2013134170A; EP2655304A1; JP2014510703A; US9334212B2; BR112013015973A2; EP2655304B1; JP5676014B2; TW201302692A; BR112013015973B1; AU2010365812B2; CA2822027A1; CN103261138B; ZA201304255B; AR084446A1; MX344516B; CA2822027C

Abstract

本文描述式(I)化合物，或其盐；其中：R₁和R₅独立地选自H、OH和烷氧基；R₂-R₄和R₆-R₈独立地选自H、OH、F、Cl、Br和I；R₉和R₁₀独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基和芳基；条件是：R₁和R₅的至少一个是OH或烷氧基；和R₂-R₄和R₆-R₈的至少一个是F、Cl、Br或I；包含所述化合物的组合物；和制备和使用这样的化合物的方法。

Description

作为抗菌剂的卤代联苯酚

发明背景

现在正需要具有对抗普通口腔病原体和皮肤细菌的抗菌剂的效果的抗菌剂和包含所述抗菌剂的组合物。

发明简述

在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物：

或其盐；其中：R₁和R₅独立地选自H、OH和烷氧基；R₂-R₄和R₆-R₈独立地选自H、OH、F、Cl、Br和I；R₉和R₁₀独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基和芳基；前提是：R₁、R₅或R₇的至少一个是OH或烷氧基；和R₂-R₄、R₆和R₈的至少一个是F、Cl、Br或I；和载体。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)结构：

Figure 2010800708782100002DEST_PATH_IMAGE004

。

一些实施方案提供治疗或预防口腔疾病或病症的方法，所述方法包括使本文描述的任一组合物与口腔表面接触。其他的实施方案提供治疗或预防皮肤疾病或病症的方法，所述方法包括使本文描述的任一组合物与有需要的患者的皮肤表面接触。

发明详述

如贯穿本文所使用的，范围被用作缩写以描述纳入该范围内的各个和每一个值。任何纳入该范围内的值可被选作该范围的终点。

本文引用的所有参考文献通过其全文参考结合于本文。

在本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生矛盾的情况下，以本公开为准。

如本文使用的，术语“烷基”指的是饱和的脂族烃，包括含1-20个碳原子的直链、支链和环烷基，如丙基、异丙基、丁基、环丙基。

如本文使用的，术语“链烯基”指的是带有一个或多个碳-碳双键的不饱和的、开链烃，具有通式C_nH_2n，如乙烯基和丙烯基。

如本文使用的，术语“链炔基”指的是碳链中含至少一个叁键的不饱和脂族烃，如乙炔。

如本文使用的，术语“环烷基”指的是C_3-8环烃，如环烷基或环丙基。

如本文使用的，术语“烷氧基”指的是通过氧桥连至母体分子部分的、具有指定数目碳原子的烷基，如甲氧基或乙氧基。

一些实施方案提供式(I)化合物：

Figure 2010800708782100002DEST_PATH_IMAGE006

或其盐；其中：R₁和R₅独立地选自H、OH和烷氧基；R₂-R₄和R₆-R₈独立地选自H、OH、F、Cl、Br和I；R₉和R₁₀独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基和芳基；条件是：R₁、R₅和R₇的至少一个是OH或烷氧基；和R₂-R₄、R₆和R₈的至少一个是F、Cl、Br或I。

一些实施方案提供化合物，其中R₁和R₅独立地选自OH或烷氧基；和R₂和R₆独立地选自H、F、Cl、Br和I。其他的实施方案提供其中R₁和R₅是OH的化合物。其它的实施方案提供其中R₁和R₇是OH的化合物。还有的其他实施方案提供其中R₂和R₆是Cl的化合物。

一些实施方案提供其中R₉和R₁₀独立地选自C₂-C₈烷基和C₂-C₈链烯基的化合物。一些实施方案提供具有式(II)结构的化合物：

。

一些实施方案提供具有式(III)结构的化合物：

。

本发明一些实施方案提供口腔或个人护理组合物，其包含：式(I)化合物：

或其盐；其中：R₁和R₅独立地选自H、OH和烷氧基；R₂-R₄和R₆-R₈独立地选自H、OH、F、Cl、Br和I；R₉和R₁₀独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基和芳基；条件是：R₁、R₅和R₇的至少一个是OH或烷氧基；和R₂-R₄、R₆和R₈的至少一个是F、Cl、Br或I；和载体。在一些实施方案中，所述载体是口腔可接受的载体。在一些实施方案中，所述载体是适宜于个人护理组合物的载体。

适宜制备个人护理载体的组分/成分描述于例如美国专利申请公布号US 2007/0048235中。一些实施方案提供包含本文描述的任一化合物的组合物。

在一些实施方案中，R₁和R₅独立地选自OH或烷氧基；和R₂和R₆独立地选自H、F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，R₁和R₅是OH。在其他的实施方案中，R₁和R₇是OH。还有的其他实施方案提供组合物，其中R₂和R₆是Cl。

在进一步的实施方案中，R₉和R₁₀独立地是C₂-C₈烷基或C₂-C₈链烯基。还有的其他实施方案提供组合物，其中式(I)化合物具有式(II)结构：

。

而其他的实施方案提供组合物，其中的式(I)化合物具有式(III)结构：

。

在一些实施方案中，本发明提供组合物，其中的式(I)化合物以从约0.001至约10%重量的浓度存在。其他的实施方案提供组合物，其中的式(I)化合物以从约0.01至约5%重量的浓度存在。而另外的实施方案提供组合物，其中的式(I)化合物以按重量计从约0.1至约2%的浓度存在。还有的其他实施方案提供组合物，其中的式(I)化合物以按重量计约0.5%的浓度存在。

在一些实施方案中，所述组合物还包含选自氟离子源；牙垢控制剂；缓冲剂；研磨剂的一个或多个组分；及其两个或更多个的组合。在一些实施方案中，一个或多个组分的至少一个是氟离子源，其选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵，及其两个或更多个的组合。

一些实施方案提供治疗或预防口腔的疾病或病症的方法，该方法包括使本文描述的任一组合物与口腔表面接触。在一些实施方案中，口腔的疾病或病症包括牙齿、口腔粘膜、齿龈或舌的疾病或病症。在一些实施方案中，口腔的疾病或病症选自龋齿、齿龈炎、牙周炎和口臭。

在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防皮肤的疾病或病症的方法，该方法包括使本文描述的任一组合物与有需要的患者的皮肤表面接触。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自：体臭、红癣、痤疮、脓疱疮、疖、毛囊炎、蜂窝组织炎、痈和皮肤烫伤样综合征。

在一些实施方案中，所述方法包括重复应用组合物多次直至在患者中达到需要的抗菌效应。在一些实施方案中，每天应用组合物持续数日，如至少一周。

在一些实施方案中，式(I)化合物是选自以下的化合物：

、

、

和

。

在一些实施方案中，所述组合物还包含自选自以下的木兰属植物(magnolia)提取的活性化合物：木兰醇、和厚朴酚、四氢木兰醇、四氢和厚朴酚，及其两个或更多个的组合。

适宜的载体包括用于制备牙膏、牙粉、磨光糊剂(prophylaxis pastes)、漱口水、口含锭剂、口香胶、磁珠等的常规的和已知的载体。如本领域技术人员将认识到的，特别的载体组分的选择取决于需要的产品形式，包括牙膏、牙粉、磨光糊剂、漱口水、口含锭剂、口香胶、凝胶、涂料、糖食等。

在一些实施方案中，口腔组合物还包含选自以下的一个或多个组分：清洁剂、矫味剂、甜味剂、防粘连剂、表面活性剂、泡沫调制剂、研磨剂、pH调节剂、保湿剂、润湿剂、口感剂、着色剂、研磨剂、防腐剂、氟离子源、唾液刺激剂、软化剂、粘度调节剂、稀释剂、乳化剂、营养素及其组合。可包括其他任选的添加剂。

着色剂，诸如染料可为目前被(美国)食品药品和化妆品法案(Food Drug & Cosmetic Act)证明是用于食品和口服药品的食品着色添加剂，包括染料，诸如FD&C Red No. 3 (FD&C 红色3号) (四碘荧光素钠盐)、Food Red 17 (FD&C红色17号)、6-羟基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-磺基苯基)偶氮基}-2-正-萘磺酸的二钠盐、食品黄13 (Food Yellow 13)、喹酞酮(quinophtalone)或2-(2-喹啉基)二氢化茚二酮(indanedione)的单和二磺酸的混合物的钠盐、FD&C黄色5号 (Yellow No. 5) (4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3-羧酸的钠盐)，FD&C黄色6号(Yellow No. 6) (对磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸酯的钠盐)，FD&C 绿色3号 (Green No. 3) (4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2--锍苯基)-亚甲基}-[1-(N-乙基-N-对磺基苄基)-δ-3,5-环己二烯亚胺的二钠盐]，FD&C蓝色1号 (Blue No. 1) (二苄基二乙基-二氨基-三苯基甲醇三磺酸无水石膏的二钠盐)，FD&C蓝色2号(Blue No. 2) (靛蓝的二磺酸的钠盐)及其各种比例的混合物。典型地，如果包含着色剂，则其以非常小的量存在。

适宜的矫味剂包括，但不限于天然和人工香料。这些矫味剂可选自合成的香味油和调味芳香剂，和/或油，人造奶油树脂和源自植物、树叶、花朵、果实等的提取物，及其这些的组合。代表性的香味油包括留兰香油、桂皮油、薄荷油、丁香油、月桂叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。可将这些矫味剂单独或混合使用。常用的矫味剂包括薄荷糖，如薄荷，人工香草、肉桂衍生物及其各种果味香料，无论单独使用或混合使用。一般可使用任何矫味剂或食物添加剂，如美国国家科学园(National Academy of Sciences)出版物1274 食品加工使用的化学物质(Chemicals Used in Food Processing)第63-258页中所述的那些。典型地，如果包含矫味剂，则其存在的浓度按重量计从约0.01至约1%。在一些实施方案中，矫味剂可按重量计约0.2%的浓度存在。

甜味剂包括天然和人工甜味剂两者。适合的甜味剂包括水溶性甜味剂，如单糖、双糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麦芽糖，水溶性人工甜味剂，如可溶性糖精盐，即糖精钠或钙盐，环乙基氨基磺酸钠盐二肽基甜味剂，如L-天门冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天门冬酰基-L-苯基丙氨酸(phenylalaine)甲酯(阿司帕坦)。通常地，利用有效量的甜味剂以提供特定组合物所要求的甜味水平，其量将随着所选择的甜味剂不同而变化。正常地，该量按重量计从约0.001至约5%。在一些实施方案中，甜味剂是糖精钠且其以按重量计约0.01%的浓度存在。

可将增白剂，在其施用的牙齿表面有效实现增白的材料，诸如过氧化氢和过氧化脲、高清洁二氧化硅、防腐剂、硅酮和叶绿素化合物可掺入本发明组合物中。在多个实施方案中，本发明的组合物包含包括过氧化物化合物的过氧化物增白剂。过氧化物化合物是包含二价氧-氧基团的氧化化合物。过氧化物化合物包括过氧化物和氢过氧化物，诸如过氧化氢、碱金属和碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸、其药学上可接受的盐及其混合物。碱金属和碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。有机过氧化合物包括碳酰胺过氧化物(也已知为尿素过氧化氢)、甘油基过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基过氧酸、过氧酯、二酰基过氧化物、苯甲酰基过氧化物和单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物。过氧酸及其盐包括有机过氧酸，诸如烷基过氧酸和单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物，以及无机过氧酸盐，诸如碱金属和碱土金属，诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡的过硫酸盐、过硫酸氢盐(dipersulfate)、过碳酸盐、过磷酸盐、过硼酸盐和过硅酸盐，及其混合物。在多个实施方案中，过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过碳酸钠及其混合物。在一些实施方案中，过氧化物化合物包括过氧化氢。在一些实施方案中，过氧化物化合物主要由过氧化氢组成。在一些实施方案中，可提供非-过氧化物增白剂。本文中有用的那些增白剂包括非-过氧化合物，诸如二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐。亚氯酸盐和次氯酸盐包括那些碱金属和碱土金属，诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡的亚氯酸盐和次氯酸盐。非-过氧化物增白剂也包括着色剂、诸如二氧化钛和羟基磷灰石。一个或多个增白剂任选以使牙齿-增白总有效量存在。在一些实施方案中，增白剂与水性载体分离。在一些实施方案中，通过包囊增白剂而使增白剂与水性载体分离。

任选地，可提供口气清新剂。可使用任何口腔可接受的口气清新剂，包括，但不限于锌盐，诸如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、氧化锌和亚氯酸锌、α-紫罗酮及其混合物。一个或多个口气清新剂任选地以使口气清新的总有效量存在。

任选地，组合物可包括牙垢控制剂(抗牙结石剂)。在此可用的牙垢控制剂包括磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐，如氮杂环烷烃-2,2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐、膦酰烷烃羧酸以及任何这些试剂的盐，例如其碱金属盐和铵盐。有用的无机磷酸盐和多磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠，三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、焦磷酸一钠、二钠、三钠和四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其混合物，其中钠可任选被钾或铵代替。其它有用的抗牙结石剂包括聚羧酸聚合物和聚乙烯甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，如得自ISP, Wayne, N.J.的GantrezTM品牌下的那些。在一些实施方案中，磷酸盐以按重量计从约0.01至约10%的浓度存在。在一些实施方案中，磷酸盐以按重量计约1%的浓度存在。

一些实施方案提供其中存在缓冲剂的组合物。在一些实施方案中，磷酸二氢钠以按重量计从约0.01至约5%的浓度存在。在一些实施方案中，磷酸二氢钠磷酸盐以按重量计约1%的浓度存在。在一些实施方案中，磷酸氢二钠以按重量计从约0.01至约5%的浓度存在。在一些实施方案中，磷酸氢二钠磷酸盐以按重量计约0.15%的浓度存在。

其他任选添加剂包括抗微生物(如抗细菌)剂。可使用任何口腔可接受的抗微生物剂，包括三氯生(5-氯代-2-(2,4-二氯代苯氧基)苯酚)；8-羟基喹啉及其盐、锌和亚锡离子源，诸如柠檬酸锌、硫酸锌和葡萄糖酸锌；铜(II)化合物，诸如铜(II)的氯化物、氟化物、硫酸盐和氢氧化物；酞酸及其盐，诸如酞酸单钾镁；血根碱；季铵化合物，诸如烷基吡啶鎓氯化物(如西吡氯铵(CPC)、CPC与锌和/或酶的组合、十四烷基吡啶鎓氯化物和N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物)；双胍类(bisguanides)，诸如二葡萄糖酸氯己定、海克替啶、奥替尼啶、阿来西定；卤化的双苯酚化合物，诸如2,2'亚甲基双-(4-氯代-6-溴代苯酚)；苯扎氯铵；水杨酰苯胺、度米芬溴化物；碘；磺胺；双胍类(bisbiguanides)；苯酚类；哌啶子基衍生物，诸如地莫匹醇和辛哌醇；葡萄籽提取物；麝香草酚；丁香油酚；薄荷醇；香叶醇；香芹酚；柠檬醛；桉叶油酚；儿茶酚；4-烯丙基儿茶酚；己雷琐辛；水杨酸甲酯。在1998年7月7日授权的Gaffar等的美国专利号5,776,435中提供有用的抗菌剂的进一步的阐述性清单。在一些实施方案中，抗微生物剂以按重量计从约0.001至约1%的浓度存在。在一些实施方案中，抗微生物剂是氯化十六烷基吡啶鎓。在一些实施方案中，氯化十六烷基吡啶鎓以按重量计从约0.001至约1%的浓度存在。在其他的实施方案中，氯化十六烷基吡啶鎓以按重量计约0.05%的浓度存在。

研磨剂是另一类任选的添加剂。适宜的研磨剂包括，但不限于硅石，例如呈现硅胶、水化的硅石或沉淀的硅石的形式、矾土、不溶性磷酸盐、碳酸钙、树脂质的研磨剂，诸如脲-甲醛缩合产物等。在用作研磨剂的不溶性磷酸盐中有正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。阐述性实例为正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、β-焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。

抗氧化剂是另一类任选的添加剂。可使用任何口腔可接受的抗氧剂，包括丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、黄酮类、多酚类、抗坏血酸、植物抗氧剂、叶绿素、褪黑素及其混合物。

还可包括任选的唾液刺激剂，例如用于改善干口症中。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食物酸类，如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、脂肪酸、富马酸和酒石酸及其混合物。一或多种唾液刺激剂任选以有效刺激唾液的总量存在。

任选地，可包括抗牙菌斑剂(例如除斑剂)。可使用任何口腔可接受的抗牙菌斑剂，包括但不限于锡、铜、镁和锶盐，二甲聚硅氧烷共聚醇，如十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶及其混合物。

任选的脱敏剂包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐，及其混合物。

任选添加剂也包括维生素、草本植物和蛋白。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对-氨基苯甲酸、生物类黄酮、pantheon、棕榈酸视黄酯、生育酚醋酸酯，及其混合物。可任选地包含草本植物诸如母菊(Chamomilla recutita)、欧薄荷(Mentha piperita)、鼠尾草(Salvia officinalis)和没药(Commiphora myrrha)。适宜的蛋白包括乳蛋白和酶，诸如产生过氧化物的酶、淀粉酶、祛牙菌斑剂，诸如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶和“下一代”酶类。

金黄色葡萄球菌(S. aureus)可引起一系列疾病，从轻微皮肤感染，诸如丘疹、脓疱疮、疖、蜂窝组织炎、痈、皮肤烫伤样综合征和脓肿，至威胁生命的疾病，诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征和脓毒症。金黄色葡萄球菌也常常引起医院内感染。

已知极小棒杆菌(C. minutissimum)和干燥棒杆菌(C. xerosis)涉及体臭的产生。极小棒杆菌也与红癣相关。

在以下的实施例中进一步描述对本发明的实施方案。实施例仅系阐述性的而并非以任何方式限制所描述的和权利要求的本发明的范畴。

实施例

实施例1

可通过用溶剂中的氯化剂。使联苯前体，诸如木兰醇或和厚朴酚氯化，制备本发明的化合物。

例如，可在惰性溶剂中，在从约0至约100℃，优选从约10至约80℃且更优选从约10至约50℃的温度下，使联苯前体与氯反应。任选地在催化剂的存在下实现氯化。

可使联苯前体与二氯代乙烷或乙酸在室温下反应约2至约10小时，得到氯化的联苯化合物的混合物。使混合物经历色谱法且依据本领域技术人员已知的方法将各产物分离。

实施例2

表1 (以下)描述本发明的例证性化合物对普通口腔病原体粘液放线菌(A. viscosus)和变异链球菌(S. mutans)的抗菌功效。

表1

实施例3

评价式(II)化合物对代表性的皮肤细菌的抗菌功效，所述细菌为诸如金黄色葡萄球菌(S. aureus)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)、极小棒杆菌(C. minutissimum)、结膜干燥棒杆菌(C. xerosis)和肠埃希氏菌(E. coli)。进行抑菌圈(ZOI)、最低抑菌浓度(MIC)和瞬间杀菌实验(Short Interval Kill Test, SIKT)，结果在表2 - 4 (下面)中描述。

A．抑菌圈测试(ZOI)

将式(II)化合物以0.5%的浓度溶解于聚乙二醇(PEG 300)或于100%乙醇中。将20 μL各溶液置于分开的滤盘中并风干20分钟。干燥20分钟后，将包被的盘置于菌苔中并将板于37℃孵育18小时，随后检测ZOI。结果在表2 (下面)中提供。

表2

在表2中描述的数据证明式(II)化合物对抗四种普通的皮肤细菌--金黄色葡萄球菌(S. aureus)和表皮葡萄球菌(S. epidermidis)(皮肤和软组织感染)；和极小棒杆菌(C. minutissimum)和结膜干燥棒杆菌(C. xerosis)，如(致臭细菌)的抗菌功效。

B．最低抑菌浓度(MIC)

采用以下方法，评价式(II)化合物抗四种普通皮肤病原体的MIC：在96孔板中制备两倍稀释的式(II)化合物，并在每孔中加入恒量的细菌。孵育18-24小时后，通过使用分光光度法微板读板器(Spectrophotometric Micro-plate Reader)检测细菌生长和计算MIC值。在表3 (下面)中提供结果。

表3

在表3 (下面)中描述的结果进一步证明式(II)化合物抗普通皮肤病原体的抗菌功效。

C．瞬间杀菌实验(SIKT)

SIKT测定受试物品在预定暴露时间的杀菌效应。该试验测定受试物品在预定暴露时间的杀菌效应。简言之，将1.2 mL的式(II)化合物+ PEG 300转移至灭菌试管中，向其中加入0.2 mL的新鲜准备的细菌悬浮液(调节使其于620 nm的OD值为0.1)并温和地混合。于1分钟或5分钟时间点，通过加入中和肉汤中和反应物。用卵磷脂肉汤(letheen broth)以10倍的方式进一步稀释反应混合物并将其置于MCA (Microbial Count Agar)板用于活菌计数。在表4 (下面)中提供结果。

表4

在表4 (上面)中描述的数据为式(II)化合物的抗菌功效的进一步证据。

实施例4

采用多种测试检测与三氯生比较的式(II)化合物的抗菌功效。在下表5和6中提供结果。

表5

表6

实施例5

快速琼脂平板试验(RAPA)

将式(II)化合物与培养基条(base bar)皂片混合并通过快速琼脂平板试验(RAPA)试验对抗金黄色葡萄球菌(S. aureus)和肠埃希氏菌(E. coli)的任何残余的抗菌活性。简言之，该方法涉及用肥皂样品洗涤TSA板10秒，再用皂沫覆盖40秒和最后漂洗10秒。在风干30分钟后，将100 μL新鲜制备的细菌悬浮液(调节密度于620 nm OD至0.1)施用于经处理的板上，然后于37℃将板孵育约18小时。将用正常的自来水洗涤的TSA板用作阴性对照。次日，计数菌落数并将其转换为log10，和计算作为用样品洗涤的结果的对数(log)减少。结果概述于表7 (下面)。

表7

表7 (上面)中描述的数据证明含0.5%的a式(II)化合物的条状皂片按0.5 log抑制金黄色葡萄球菌(S. aureus)的生长，这种特殊有机体的生长减少> 50%。

实施例6

表8 (下面)提供本发明的例证性口腔护理组合物的配方。

表8

成分	% w/w
		水	30
山梨醇	30
		丙三醇	15
Zeodent 114	11
		Zeodent 105	10
羧甲基纤维素钠	1.1
		香料	1
二氧化钛	0.5
		式(II)化合物	0.5
角叉菜胶	0.4
		糖精钠	0.3
氟化钠	0.24

可通过本领域已知的方法制备在表8 (上面)中描述的制剂。下面提供例证性方法。

可制备两种预混料。将糖精钠、硫酸钠和氟化物溶解于水中以形成预混料1。将式(II)化合物加至香料组分中并混合直至溶解或分散，以形成预混料2。将口香胶(羧甲基纤维素和角叉菜胶)和二氧化钛分散于丙三醇中并混合5分钟。加入山梨醇和再混合该组合5分钟。得到的混合物包含凝胶相。然后将预混料1加至凝胶相，并混合约5分钟。将凝胶相转移至已经添加硅石的罗斯混合器(Ross mixer)中并于真空下高速混合约20分钟。将预混料2和然后将十二烷基硫酸钠加至罗斯混合器中，其中在真空中使该组合低速湿混约10分钟。

实施例7

可依据制备个人护理组合物的已知方法，例如那些在美国专利申请公布号2007/0048235中描述的方法，制备在表9和10 (下面)描述的组合物。表9提供本发明的例证性液体肥皂组合物的配方。

表9

成分	% w/w
		水	68.3
α烯烃磺酸钠	22.3
		月桂酰胺DEA	3.1
椰油酰胺丙基甜菜碱	3.1
		氯化钠	0.6
聚季铵盐-7	1
		DMDM Hydatoin	0.4
香料	0.3
		柠檬酸	0.3
式II化合物	0.5
		EDTA四钠	0.1
芦荟凝胶	0.01
		丙三醇	0.01

表10 (下面)描述本发明的例证性条状肥皂组合物的配方。

表10

成分	% w/w
		牛酯(Tallow) /月桂酸皂片	96.7
香料	1.25
		二亚乙基三胺五乙酸五钠盐	0.025
羟乙磷酸	0.017
		柠檬酸	0.5
式II化合物	0.5
		海藻提取液(Extrapone seaweed)	0.05
Tinopal CBS-X	0.005
		二氧化钛	0.8
Softben- 10 Green ASF 14	0.2

如本领域技术人员所认识到的，可对本文描述的实施方案进行多种变化和修饰，而不背离本发明的精神。意欲使所有这样的变化落入所附权利要求书的范畴之内。

Claims

1. 一种式(I)化合物：

或其盐；

其中：

R₁和R₅独立地选自H、OH和烷氧基；

R₂-R₄和R₆-R₈独立地选自H、OH、F、Cl、Br和I；

R₉和R₁₀独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基和芳基；

条件是：

R₁、R₅和R₇的至少一个是OH或烷氧基；和

R₂-R₄、R₆和R₈的至少一个是F、Cl、Br或I。

2. 权利要求1的化合物，其中：

R₁和R₅独立地选自OH或烷氧基；和

R₂和R₆独立地选自H、F、Cl、Br和I。

3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中R₁和R₅是OH。

4. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中R₁和R₇是OH。

5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R₂和R₆是Cl。

6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中R₉和R₁₀独立地选自C₂-C₈烷基和C₂-C₈链烯基。

7. 权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(II)结构：

。

8. 权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(III)结构：

。

9. 一种组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物和载体。

10. 权利要求9的组合物，其中的载体是口腔可接受的载体。

11. 权利要求9或权利要求10的组合物，其中式(I)化合物以从约0.01至约1%重量的浓度存在。

12. 权利要求9-11中任一项的组合物，其中式(I)化合物以从约0.1至约0.75%重量的浓度存在。

13. 权利要求9-12中任一项的组合物，其中式(I)化合物以约0.5%重量的浓度存在。

14. 权利要求9-13中任一项的组合物，其还包含一个或多个组分，所述组分选自氟离子源；牙垢控制剂；缓冲剂；研磨剂；及其两个或更多个的组合。

15. 权利要求14的组合物，其中一个或多个组分的至少一个是选自以下的氟离子源：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵，及其两个或更多个的组合。

16. 一种治疗或预防口腔疾病或病症的方法，该方法包括将权利要求9-15中任一项的组合物与有需要的患者的口腔表面接触。

17. 权利要求16的方法，其中的口腔疾病或病症选自齿龈炎、牙周炎和口臭。

18. 权利要求9的组合物，其中的载体是个人护理载体。

19. 治疗或预防皮肤疾病或病症的方法，所述方法包括将权利要求18的组合物与有需要的患者的皮肤表面接触。

20. 权利要求19的方法，其中的疾病或病症选自：体臭、红癣、痤疮、脓疱疮、疖、毛囊炎、蜂窝组织炎、痈和皮肤烫伤样综合征。