CN1441664A - 协同抗牙菌斑/抗龈炎口腔组合物 - Google Patents
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Abstract
口腔养护组合物,其中含有非离子卤代二苯基醚化合物例如三氯生与含有和厚朴酚和厚朴酚的厚朴提取物的协同抗牙菌斑/抗龈炎组合。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明涉及非阳离子卤代羟基二苯基醚抗菌剂与厚朴提取物的抗牙菌斑组合,更具体来说,涉及含有这样的组合的口腔组合物,所述组合由于抗牙菌斑细菌的协同抗菌作用而表现出增强的抗龈炎作用。
2.现有技术
当掺入在给药载体、特别是口腔组合物中时,难以预测抗菌化合物的抗牙菌斑效力。例如,牙菌斑是在牙齿上形成的软沉积物,这与牙结石截然相反,牙结石是在牙齿上的硬的钙化沉积物。与牙结石不同,牙菌斑可在牙齿表面的任何部分、特别是在牙龈边缘上形成,并涉及龈炎的发生。本领域已在口腔组合物中使用阳离子抗菌化合物例如氯己定、benzothonium chloride和西波林作为抗牙菌斑抗菌剂。然而,当口腔组合物中还含有为了实现口腔组合物例如牙膏和漱口水的有效性能所必需的阴离子表面活性剂时,这样的抗菌剂通常是无效的。
非阳离子抗菌物质与阴离子表面活性剂在口腔组合物中是相容的,非阳离子卤代羟基二苯基醚例如三氯生已有效地作为抗牙菌斑剂通过与口腔组合物制剂常用的中性组分例如润湿剂、磨擦剂和增稠剂混合而用于市售口腔组合物中。尽管卤代羟基二苯基醚例如三氯生具有效力,但是在口腔养护领域仍然不断地寻找能改善这样的非阳离子卤代羟基二苯基醚的效力的物质。
最近,人们已对用于口腔组合物的中草药制备物的医药性质表现出了兴趣。中草药制备物被认为是“更天然的”,因此对于消费者来说是更可以接受的抗菌组分。
已知和厚朴(Magnolia Cortex)(厚朴树皮)提取物具有抗菌效力。例如,据“通过传统中药预防龋牙”,T.Namba等人,J.MedicinalPlant Res.,卷44,100-106页(1982)报道,经确定是厚朴酚和和厚朴酚的这些提取物的某些活性成分在体外测试中抗变异链球菌(S.mutans),但是在设计用来测定抗牙菌斑抗龈炎的治疗效力的体外测试中,没有发现最小抑制浓度(MIC)对于牙齿的牙菌斑粘着是抑制性的。
牙科领域一直在寻求使用草本组合物来协同增强非草本抗菌组合物例如卤代二苯基醚的抗牙菌斑/抗龈炎活性,其中只有非草本组分具有高抗菌活性,虽然草本组分具有小的或者没有抗牙菌斑活性,但是这两种组分的抗牙菌斑活性比可从其单独活性所预计的抗牙菌斑活性高得多,由此表现出协同作用。这样的协同作用的优点是,非草本抗牙菌斑剂的有效性大大增强,同时并没有相应地增加剂量水平或施用速度,这样可施用较小量的非草本抗牙菌斑剂,同时仍然能够实现所需的疗效。这样的协同组合在柔弱或敏感组织例如口腔粘膜的治疗中特别重要,在这样的组织中降低口腔组合物内非草本抗牙菌斑剂的水平的能力是有益的。
因此公认需要、并且可高度有利的是,其中表现出协同抗牙菌斑活性的非草本抗牙菌斑剂与草本组分的组合导致增强的抗龈炎效力的抗牙菌斑洁齿剂。
发明概述
根据本发明,已出乎意料地发现,非离子卤代羟基二苯基醚例如三氯生与选自从厚朴树皮提取的厚朴酚(magholol)和和厚朴酚(honokiol)以及其混合物(在下文中称为“厚朴提取物”)的酚类化合物的组合在抑制细菌引起的牙菌斑生长方面具有协同有效性,这些活性剂的组合表现出的增强的抗牙菌斑活性显著超过了单独的非阳离子卤代羟基二苯基醚或厚朴提取物的叠加抗菌作用。
卤代羟基二苯基醚例如三氯生已得到批准来安全有效地用于口腔养护产品中,而厚朴提取物是广泛应用的草本提取物中,特别是用于中药中,上述事实意味着这些化合物都可以作为可市售获得的组分用于口腔卫生产品例如洁齿剂、漱口水、口香糖和锭剂中。
优选实施方案的详细描述
本发明的厚朴提取物是属于木兰科的厚朴的干燥的树皮提取物。本文所用的固体或液体物质的“提取”是指,将所述物质(如果是固体的话,优选是干燥且压碎或磨碎的)与合适的溶剂接触以将需要提取的物质从该物质中提取出来。这样的提取可通过常规方法进行;例如使用提取装置如Soxhlet装置,这样的装置将固体物质保留在保持器中,并让溶剂流经物质;或者将溶剂与物质混合在一起,然后分离液相和固相或两个不可混和的液相,例如通过过滤或者通过沉降和倾出来分离。
用于实施本发明的优选厚朴提取物是由干燥的木兰属植物树皮制得的,并且可通过使用合适的溶剂提取树皮来制得。优选的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、环己烷、戊烷、石油醚、氯仿和二氯乙烷,使用提取装置,用约5-约50份、优选约15份-约30份溶剂提取1份植物组织(按干燥的植物组织计),在提取装置中,使溶剂与树皮接触以获得浓的膏状物,然后在延长的时间内、优选用约6小时-约1至2天、更优选约1天用不同溶剂对该膏状物进行一个或多个另外的提取步骤,以进一步浓缩开始获得的膏状物。
在一种提取方法中,将干燥的、压碎的粉末形式的厚朴树皮依次与乙醇、二氯甲烷和环己烷接触,以在每一步骤中形成浓的膏状物,在约50-60℃将最后的膏状物溶解在加热的石油醚中,然后真空干燥,最后的提取获得了含有约5-约10%重量的和厚朴酚和约15-约25%重量的厚朴酚的提取物。
厚朴酚与和厚朴酚是羟基联苯化合物,它们的结构如下:
在实施本发明时,含有非阳离子抗牙菌斑剂例如三氯生的口腔组合物的抗牙菌斑效力被存在于口腔组合物中的一定量的厚朴提取物协同性地增强,该量的厚朴提取物使得口腔组合物中含有约0.001-约50%重量、优选约0.01-约0.3重量的厚朴酚和约0.02-约0.1%重量、优选约0.024-约20%重量的和厚朴酚。
当厚朴提取物含有约1-约20%重量的厚朴酚和约2-约50%重量的和厚朴酚时,将使口腔组合物含有这些量的厚朴酚与和厚朴酚。
当与厚朴提取物协同联合使用时,从有效性、安全性和配制方面来看特别合适的非阳离子卤代二苯基醚是2′,4,4′-三氯-2-羟基二苯基醚(三氯生)和2,2′-二羟基-5,5′-二溴二苯基醚。
厚朴提取物与非阳离子卤代二苯基醚的协同抗牙菌斑组合可以通过溶解或悬浮在可药用载体中来施用到口腔中。
当联合使用卤代二苯基醚与厚朴提取物来制备口腔组合物例如洁齿剂和漱口水时,将非阳离子卤代二苯基醚以无毒有效量,一般是约0.003-约2%、优选约0.02-约1%的重量加到口腔组合物中。
为了进一步增强本发明厚朴提取物与卤代二苯基醚的组合的协同抗牙菌斑活性,可向口腔组合物中加入抗菌增强剂。联合应用这样的抗菌增强剂与非阳离子抗菌化合物是本领域已知的,例如参见US专利5,188,821和5,192,531。
优选用于实施本发明的抗菌增强剂包括分子量为约1,000-约5,000,000、优选约30,000-约500,000的天然或合成的阴离子聚羧酸盐。合成的阴离子聚羧酸盐通常以其游离酸或优选部分或更优选完全中和的水溶性碱金属盐(例如钾盐和优选的钠盐)或铵盐的形式使用。马来酸酐或马来酸与另一可聚合的烯不饱和单体的1∶4-4∶1共聚物是优选的,优选分子量(M.W.)为约30,000-约1,000,000、最优选约30,000-约500,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物可获得,例如以GAF Corporation的商品名Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000);优选Gantrez S-97Pharmaceutical Grade(M.W.70,000)获得。
可用于实施本发明的其它阴离子聚羧酸盐包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、或乙烯的1∶1共聚物,后者可以以例如Monsanto EMA″No:1103,M.W.10,000和Grade 61获得,以及丙烯酸与甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丁酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
其它可使用的聚羧酸盐化合物包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物,聚丙烯酸、聚阳离子酸和聚马来酸,以及以商品名Uniroyal ND-2获得的M.W.低至1000的磺基丙烯酸低聚物。
还可用于实施本发明的是例如以商品名Carbopol 934、940和941得自B.F.Goodrich的所谓的羧基乙烯基聚合物,这些聚合物由与约0.75%-约2.0%用作交联剂的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸的胶态水溶性聚合物组成,M.W通常高达4-5百万或更多。
当用于口腔组合物中时,抗菌增强剂以约0.05-约5%、优选约0.1-约3%的重量加入到组合物中。
口腔组合物中还可以包含氟化物离子以提供抗龋作用。这些物质包括无机氟化物盐例如可溶性碱金属氟化物盐如氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠和六氟硅酸钠。碱金属和锡氟化物例如氟化钠和氟化亚锡、一氟磷酸钠及其混合物是优选的。
供氟盐在口腔组合物中的含量一般为约0.0005-约3.0%重量。可使用任意合适的最少量的这样的盐,但是优选使用足够的氟化物盐以释放约300-2,000ppm、更优选约800-约1,500ppm氟离子。
本发明口腔组合物可以是组分的溶液例如漱口水,或者其可以是半固体例如牙膏或洁齿胶或口香糖或固体锭。
在本发明的这个方面,口腔组合物是凝胶或膏,其中存在口腔可接受载体,包括具有优选为甘油或山梨醇或亚烷基二醇例如聚乙二醇或丙二醇的润湿剂的水相,其中水分的含量一般为约15-40%重量,甘油、山梨醇和/或亚烷基二醇(优选丙二醇)的总量一般为占口腔组合物重量的约20-75%、更通常是约25-60%重量。
当口腔组合物的特征基本上是半固体或膏例如牙膏或凝胶时,洁齿剂载体可包含牙齿可接受的磨料例如碳酸氢钠或水不溶性磨料例如偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、碳酸钙、硅酸铝、水合氧化铝、煅烧氧化铝、二氧化硅、膨润土、和它们的混合物。
磨料一般以下述重量浓度存在于膏状或凝胶状组合物中:在凝胶中是约10%-约60%重量、优选约10%-约30%,在膏中是约25%-约60%。
牙膏以及洁齿剂一般含有约0.1-约10%重量、优选约0.5-约5%重量的天然或合成增稠剂或胶凝剂。合适的增稠剂或胶凝剂包括角叉菜胶、ι-角叉菜胶、κ-角叉菜胶、西黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
在本发明的这个方面,口腔组合物的特征基本上是液体例如漱口水或洗口水,载体一般是水-醇混合物。水与醇的重量比为约3∶1-10∶1,优选为约4∶1-约6∶1。所述醇是无毒醇例如乙醇或异丙醇。润湿剂例如甘油、山梨醇或亚烷基二醇如聚乙二醇或丙二醇可以以约10-30%的重量存在。漱口水一般含有约50-85%水、约0-20%重量的无毒醇和约10-40%重量的润湿剂。
在本发明组合物中使用表面活性剂以获得增强的预防作用和辅助三氯生与厚朴提取物的充分和完全分散。表面活性剂优选是阴离子表面活性剂,合适的实例包括高级脂肪酸甘油单酯一硫酸酯的水溶性盐例如氢化椰油脂肪酸一硫酸化甘油单酯的钠盐,高级烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠,烷基芳基磺酸盐例如十二烷基苯磺酸钠,高级烷基磺基乙酸盐,1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯,和低级脂族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂族酰胺例如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12-16个碳原子的那些,和链烷酰基牛磺酸等。最后提及的酰胺和牛磺酸盐的实例有N-月桂酰基肌氨酸,和N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基、或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐,它们应当基本上不含肥皂或类似的高级脂肪酸材料以及N-甲基-N-椰油基(或油酰基或棕榈酰基)牛磺酸盐。
可使用任意合适的调味剂或甜味剂。合适的调味组分的实例有调味油,例如绿薄荷油、欧薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、洋苏草油、桉油、肉桂油、柠檬油和橙皮油,以及水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环磺酸钠、perillartine、天冬氨酰基苯基丙氨酸甲酯、糖精等。适当地,调味剂和甜味剂可分别或一起占制剂的约0.1%-5%或更多。
抗牙垢剂例如三聚磷酸钠、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠或其混合物可以以约0.5-约8%重量的浓度存在于本发明口腔组合物中。
用于减轻牙齿敏感性的物质例如氯化钾、硝酸钾和柠檬酸钾也可以以约0.1-约10%重量的浓度包含在本发明口腔组合物中。
本发明口腔组合物可包含多种其它物质,包括防腐剂例如苯甲酸钠,维生素和叶绿素化合物。当存在时,这些助剂以基本上不给所需性质和特征带来不利影响的量存在于组合物中。
本发明口腔组合物可通过将组分适当地混合来制得。例如,在漱口水的制备中,将非阳离子卤代羟基苯基醚与氢化蛇麻酮抗菌剂的组合分散在组分例如醇的混合物中,然后加入润湿剂、表面活性剂和调味剂并混合。将组分在真空下混合约15-30分钟。将所得洗漱产品包装。洁齿剂是按照类似方法制得的,只是在最后一个或倒数第二个步骤中另外加入增稠剂和摩擦剂。
本发明的抗牙菌斑组合可以掺入到锭剂、或口香糖或其它产品中,例如通过搅拌到温热的树胶基质内或将树胶基质的外表面包衣来掺入,可提及的树胶基质的实例包括节路顿胶、橡胶胶乳和具有常规增塑剂或软化剂、糖或其它甜味剂或糖类例如葡萄糖、山梨醇等的乙烯基(vinylite)树脂。
片剂或锭剂中的赋形剂或载体是非生龋性固体水溶性多元醇(多元醇)例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、malitol、氢化淀粉水解产物、氢化葡萄糖、氢化二糖或氢化多糖,含量为组合物总重量的约90-98%。可用盐例如碳酸氢钠、氯化钠、碳酸氢钾或氯化钾完全或部分代替多元醇载体。可向片剂或锭剂中加入约0.1-5%重量的少量制片用润滑剂来辅助片剂和锭剂的制备。合适的润滑剂包括植物油例如椰子油、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石粉、淀粉和聚乙二醇(Carbowax)。
锭剂含有约2%树胶作为载体以提供有光泽的表面,这与具有光滑磨光的片剂相反。合适的非生龋性树胶包括κ-角叉菜胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
可任选用包衣物质例如蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或κ-角叉菜胶将锭剂或片剂包衣来进一步延长片剂或锭剂在口腔中溶解的时间。未包衣的片剂或锭剂溶解缓慢,活性组分的缓释速度为约3-5分钟。因此,本发明固体片剂和锭剂组合物实现了相对较长的口腔中牙齿与活性组分的接触时间。
下述实施例进一步举例说明本发明,但是应当理解本发明并不限于此。除非另有说明,否则在本文和权利要求书中提及的所有量和比例都是按重量计的。
实施例1
制备含有8%重量和厚朴酚和21%重量厚朴酚的厚朴提取物在乙醇中的0.3%溶液,和三氯生在乙醇中的0.3%重量溶液,在测定抗变异链球菌和具核梭杆菌(F.nucleatum)的杀菌活性的MIC测定中评价称为“组合物1”的以1∶1重量比混合的溶液。菌株具核梭杆菌参与龈炎的发生。MIC测定
在37℃,将变异链球菌和具核梭杆菌菌株在胰蛋白酶大豆肉汤中生长24小时,在FTG*肉汤中生长48小时,以在MIC测定之前在610nm将其光密度调节至0.1-0.2吸收单位。*FTG-流体巯基乙酸盐
将厚朴提取物和三氯生溶液混合物(组合物1)稀释,并依据标准方法(Manual of Clinical Microbiology,1995)使用微量滴定格板测定MIC。结果记录在下表I中。
测定组合物1的FIC值(分数抑制浓度),以评价厚朴提取物-三氯生组合的抗菌效力是否表现出如下述文献所述的协同活性:L.B.Quesnel等人,Journal of Applied Bacteriology,1978,vol.45,397-405页,L.O.Garrod等人,Antibiotic and Chemotherapy,282-286页和514-518页。FIC=混合物中三氯生的MIC/单独的三氯生的MIC+混合物中厚朴提取物的MIC/单独的厚朴提取物的MICFIC
暗示<=0.7 协同1+/-0.3 叠加>=1.3 拮抗
厚朴提取物/三氯生组合的FIC值记录在表I中。
为了比较,使用单独的1%重量的厚朴提取物溶液(称为“组合物C1”)和三氯生溶液(称为“组合物2”)进行MIC测定。所得结果记录在下表I中。
表I组合物编号 溶液 变异链球菌 具核梭杆菌■C1 厚朴提取物 62.5±0.0 31.3±0.0■C2 三氯生 15.6±0.0 2.0±0.0■1 厚朴提取物+三氯生 7.8±0.0 1.3±0.6
FIC组合物1 0.62 0.69
表I所示结果表明,厚朴提取物与三氯生的组合表现出的抗变异链球菌和具核梭杆菌的杀菌活性显著大于从这些物质的叠加作用预计的活性。组合物1的FIC值显示了出乎意料的协同的抗变异链球菌和具核梭杆菌的杀菌活性。
实施例II
制备含有三氯生和厚朴提取物(厚朴提取物含有8%重量的和厚朴酚和21%重量的厚朴酚)以及下表所列组分的洁齿制剂(称为“组合物A”)。使用除了不含有厚朴提取物以外具有与组合物A基本上相同的组分的洁齿制剂作为对照组合物,并称为“组合物B”。组合物A和B的组分列在下表II中。
表II组合物组分 A%重量 B%重量去离子水 16.107 15.807甘油 20.00 20.00羧甲基纤维素 1.100 1.100角叉菜胶 0.400 0.400糖精钠 0.300 0.300氟化钠 0.243 0.243二氧化钛 0.500 0.500非结晶山梨醇 20.850 20.850Gantrez S-97 15.000 15.000二氧化硅磨料 20.000 20.000二氧化硅增稠剂 1.500 1.500调味剂 1.000 1.000氢氧化钠-50%溶液 1.200 1.200三氯生 0.300 0.300厚朴提取物 0 0.300SLS 1.500 1.500总计 100.000 100.000
在监测组合物A和组合物B对龈炎的影响的6周实验中,将40名受试者随机分配到两个治疗组中,一组受试者每天用组合物A刷牙2次,另一组每天用组合物B刷牙2次。使用标准评分方法在临床上评价产品效力。依据Gingival Index system(GI,Le 1967),在基准、3周和6周时间间隔对所有受试者进行专业检查,以确定龈炎的存在。评分标准如下:龈炎0分 没有炎症1分 轻度炎症-颜色轻微改变和质地小的改变2分 中度炎症-中等程度的起釉、发红、浮肿和肥大探针出血3分 严重炎症-明显的发红和肥大;自发出血趋势
GI评分结果作为平均/牙齿/受试者分数记录在表III中。
表III
龈炎指数分数
经过时间洁齿剂 N 基准 3周 6周 相对于基准的%减轻 P组合物A 20 1.09 0.02 0.04 95% P=0.002组合物B 20 1.11 0.67 0.58 47%
表III所示结果表明,对于用组合物A刷牙的受试者,洁齿剂组合物中存在着厚朴提取物使得龈炎显著减轻。
Claims (16)
1.口腔抗龈炎组合物,其包含口腔可接受载体和抗牙菌斑有效量的非阳离子卤代羟基二苯基醚与含有羟基联苯酚化合物的和厚朴即厚朴树皮的提取物的组合。
2.权利要求1的组合物,其中所述非离子卤代二苯基醚在口腔组合物中的含量为约0.003-约2.0%重量。
3.权利要求1的组合物,其中所述非离子卤代二苯基醚化合物是三氯生。
4.权利要求1的组合物,其中所述羟基联苯化合物选自厚朴酚、和厚朴酚及其混合物。
5.权利要求1的组合物,其中所述厚朴提取物含有1-20%重量的和厚朴酚和2-50%重量的厚朴酚。
6.权利要求1的组合物,其中所述厚朴提取物在组合物中的含量为约0.001-约10%重量。
7.权利要求1的组合物,其中所述组合物中含有合成的阴离子聚羧酸盐。
8.权利要求7的组合物,其中所述聚羧酸盐是甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
9.抑制牙菌斑细菌生长的方法,包括使细菌与组合物接触,所述组合物包含口腔可接受载体和抗牙菌斑有效量的非阳离子卤代羟基二苯基醚与含有羟基联苯化合物的厚朴提取物的组合。
10.权利要求9的方法,其中所述非离子卤代二苯基醚在组合物中的含量为约0.003-约2.0%重量。
11.权利要求9的方法,其中组合物中的所述非离子卤代二苯基醚化合物是三氯生。
12.权利要求9的方法,其中组合物中的所述厚朴提取物的羟基联苯化合物选自厚朴酚、和厚朴酚及其混合物。
13.权利要求9的方法,其中组合物中的所述厚朴提取物含有1-20%重量的和厚朴酚和2-50%重量的厚朴酚。
14.权利要求1的组合物,其中所述厚朴提取物在组合物中的含量为约0.001-约10%重量。
15.权利要求9的方法,其中所述组合物中含有合成的阴离子聚羧酸盐。
16.权利要求15的组合物,其中所述聚羧酸盐是甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
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