-
Hintergrund der Erfindung
-
1. Gebiet der Erfindung
-
Diese
Erfindung betrifft eine gegen Plaque wirkende Kombination eines
antibakteriellen, nicht-kationischen, halogenierten Hydroxydiphenylether-Mittels
und eines Extrakts von Magnolia Officinalis und insbesondere eine
oral anwendbare Zusammensetzung, die eine solche Kombination enthält, die
eine gesteigerte gegen Zahnfleischentzündung gerichtete Wirkung aufgrund
einer synergistischen antibakteriellen Wirkung gegen Plaquebakterien
zeigt.
-
2. Stand der
Technik
-
Es
ist schwierig, die Antiplaque-Wirksamkeit von antibakteriellen Verbindungen
vorherzusagen, wenn sie in ein Abgabevehikel und insbesondere in
oral anwendbare Zusammensetzungen eingebracht werden. Dentalplaque
ist beispielsweise eine weiche Ablagerung, die sich auf Zähnen bildet,
im Unterschied zu Zahnstein, der eine harte calcifizierte Ablagerung
auf Zähnen
ist. Im Unterschied zu Zahnstein kann sich Plaque auf jedem beliebigen
Teil der Zahnoberfläche
bilden, insbesondere am Zahnfleischsaum, und wird von dem Auftreten
von Zahnfleischentzündung
begleitet. Kationische, antibakterielle Verbindungen, wie Chlorhexidin,
Benzothoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, sind in der Technik
als antibakterielle Antiplaquemittel in oral anwendbaren Zusammensetzungen
verwendet worden. Diese Mittel sind im Allgemeinen jedoch nicht
wirksam, wenn in der oral anwendbaren Zusammensetzung auch ein anionisches
Tensid vorhanden ist, das für
die effektive Leistung von oral anwendbaren Zusammensetzungen, wie
Zahnpasta und Mundspülungen,
erforderlich ist.
-
Nicht-kationische,
antibakterielle Materialien sind mit anionischen Tensiden in oral
anwendbaren Zusammensetzungen verträglich, und nicht-kationische,
halogenierte Hydroxydiphenylether, wie Triclosan, sind effektiv
in kommerziellen oral anwendbaren Zusammensetzungen als Antiplaquemittel
verwendet worden, wenn sie mit neutralen Bestandteilen wie Feuchthaltemitteln,
Poliermitteln und Verdickungsmitteln gemischt werden, die konventionell
zur Formulierung von Oral anwendbare Zusammensetzungen verwendet
worden sind. Trotz der Wirksamkeit halogenierter Hydroxydiphenylether,
wie Triclosan, gibt es im Mundpflegesektor ein stetiges Interesse
an Mitteln, die die Wirksamkeit dieser nicht-kationischen, halogenierten
Hydroxydiphenylether verbessern.
-
In
neuerer Zeit hat sich das Interesse auf die medizinischen Eigenschaften
von Pflanzenzubereitungen zur Verwendung in oral anwendbare Zusammensetzungen
gerichtet. Pflanzenzubereitungen werden als "natürlicher" angesehen und werden
daher von dem Verbraucher als akzeptablere antibakterielle Bestandteile
angesehen.
-
Extrakte
von Magnolia Cortex (Rinden von Magnolia officinalis) haben bekanntermaßen antibakterielle Wirksamkeit.
Es ist beispielsweise in "Dental
caries Prevention by Traditional Chinese Medicines", T. Namba et al.,
J. Medicinal Plant Res., Band 44, Seiten 100–106 (1982) berichtet worden,
dass einige aktive Hauptbestandteile dieser Extrakte, die als Magnolol
und Honokiol identifiziert wurden, gegen S. mutans im in vitro Test auf
die inhibierenden Mindestkonzentration (Minimal Inhibitory Concentration;
MIC) bakterizid war, sich jedoch beim Plaque-Anhaften an Zähnen in
in vitro Tests, die zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit
gegen Plaque und gegen Zahnfleischentzündung vorgesehen sind, nicht
als inhibierend erwiesen.
-
Die
WO-A-97/35599 offenbart Zusammensetzungen, die einen Extrakt aus
Magnolienrinde und andere Pflanzenextrakte umfassen, sowie ein Verfahren
zum Inhibieren des Wachstums von Plaquebakterien unter Verwendung
dieser Zusammensetzungen.
-
Auf
dem Dentalsektor wird stets nach synergistischer Steigerung der
gegen Plaque/Zahnfleischentzündung
gerichteten Wirkung nicht-pflanzlicher, antibakterieller Zusammensetzungen,
wie halogenierter Biphenylether, unter Verwendung von Pflanzenzusammensetzungen
gesucht, wobei der nicht-pflanzliche Bestandteil allein hohe antibakterielle
Aktivität
hat, während
der pflanzliche Bestandteil wenig oder keine Antiplaqueaktivität hat, wobei
die beiden Bestandteile eine weitaus höhere Antiplaqueaktivität haben,
als aufgrund ihrer individuellen Aktivitäten erwartet werden kann, wodurch
sie Synergismus zeigen. Der Vorteil dieses Synergismus liegt darin,
dass die Wirksamkeit des nicht-pflanzlichen Antiplaquemittels wesentlich
erhöht
wird, ohne dass damit ein Anstieg des Dosierniveaus oder der Verabreichungsrate
verbunden ist, so dass geringere Mengen des nicht-pflanzlichen Antiplaquemittels
verabreicht werden können
und dennoch die gewünschte therapeutische
Wirkung erreicht wird. Derartige synergistische Kombinationen sind
bei der Behandlung von empfindlichen oder sensitiven Geweben besonders
wichtig, wie der Mundschleimhaut, wo die Möglichkeit, die Konzentration
des nicht-pflanzlichen Antiplaquemittels in der oral anwendbaren
Zusammensetzung zu reduzieren, von Vorteil wäre.
-
Es
besteht somit ein anerkannter Bedarf an einer Antiplaquezahnpflegezusammensetzung
und es wäre
sehr vorteilhaft, eine Antiplaquezahnpflegezusammensetzung zu haben,
in der eine Kombination aus einem nicht-pflanzlichen Antiplaquemittel
und einem pflanzlichen Bestandteil synergistische Antiplaqueakti vität zeigt,
die zu verbesserter Wirksamkeit gegen Zahnfleischentzündung führt.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Es
ist erfindungsgemäß unerwarteterweise
gefunden worden, dass eine Kombination aus einem nicht-ionischen,
halogenierten Hydroxydiphenylether, wie Triclosan, und phenolischer
Verbindung ausgewählt aus
Magnolol und Honokiol und Mischungen derselben, die aus der Rinde
von Magnolia Officinalis extrahiert worden sind, im Folgenden als "Magnolienextrakt" bezeichnet, synergistisch
wirksam sind, das Wachstum von Plaque verursachenden Bakterien zu
inhibieren, wodurch die Kombination dieser Mittel verbesserte Antiplaqueaktivität deutlich über der
additiven antibakteriellen Wirkung des individuellen nicht-kationischen, halogenierten
Hydroxydiphenylethers oder Magnolia-Extrakts zeigt.
-
Die
Tatsache, dass halogenierte Hydroxydiphenyletherverbindungen, wie
Triclosan, als sicher und wirksam zur Verwendung in Mundpflegeprodukten
zugelassen wurden, und dass der Magnolia-Extrakt ein weitverbreitet
verwendeter Pflanzenextrakt ist, insbesondere in der chinesischen
Medizin, legt nahe, dass diese Verbindungen beide als Bestandteile
in Mundpflegeprodukten kommerziell akzeptabel sind, wie in Zahnpflegemitteln,
Mundspülungs-,
Kaugummi- und Halspastillenformulierungen.
-
Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
-
Der
erfindungsgemäße Magnolia-Extrakt
ist ein getrockneter Rindenextrakt von Magnolia officinalis, die
zur Familie der Magnoliengewächse
gehört. "Extrahieren" oder "Extraktion" eines festen oder
flüssigen
Materials bedeutet, wie hier verwendet, das in Kontakt bringen des
Materials, das, wenn es fest ist, vorzugsweise getrocknet und zerstoßen oder
gemahlen wird, mit einem geeigneten Lösungsmittel, um die Substanz(en)
zu entfernen, die aus dem Material extrahiert werden soll bzw. sollen.
Eine derartige Extraktion kann mit konventionellen Mitteln durchgeführt werden,
beispielsweise durch Verwendung einer Extraktionsapparatur, wie
einer Soxhlet-Apparatur, die das feste Material in einer Halterung
hält und
das Lösungsmittel
durch das Material fließen
lässt,
oder durch Mischen des Lösungsmittels
und des Materials miteinander und anschließendes Trennen der flüssigen und
festen Phasen oder zweier unmischbarer Phasen, wie durch Filtration
oder durch Absitzen und Dekantieren.
-
Zur
Durchführung
der vorliegenden Erfindung verwendete bevorzugte Magnolia-Extrakte
werden aus getrockneter Magnolienpflanzenrinde gewonnen und können hergestellt
werden, indem die Rinde mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert wird.
Zu bevorzugten Lösungsmitteln
gehören
Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Hexan, Cyclohexan, Pentan, Petrolether,
Chloroform und Ethylendichlorid, wobei ein Teil Pflanzengewebe (Trockenbasis)
wird mit 5 bis 50 Teilen, vorzugsweise 15 Teilen bis 30 Teilen Lösungsmittel
mit einer Extraktionsapparatur extrahiert wird, wobei das Lösungsmittel
mit der Rinde in Kontakt gebracht wird, um eine konzentrierte Paste
zu erhalten, die dann einer oder mehreren weiteren Extraktionsstufen
mit verschiedenen Lösungsmitteln
unterzogen wird, um die ursprünglich
erhaltene Paste über
einen längeren
Zeitraum weiter zu konzentrieren, vorzugsweise 6 Stunden bis 1–2 Tagen
lang, insbesondere etwa 1 Tag lang.
-
Bei
einem Extraktionsverfahren wird die getrocknete, zerstoßene Magnolienrinde
in Form eines Pulvers nacheinander mit Ethanol, Methylenchlorid
und Cyclohexan in Kontakt gebracht, um in jeder Stufe eine konzentrierte
Paste zu bilden, wobei die letztere Pastenform in erwärmtem Petrolether
auf 50° bis
60°C erwärmt und
danach unter Vakuum getrocknet wird, wobei die letzte Extraktion
einen Extrakt ergibt, der 5 bis 10 Gew.-% Honokiol und 15 bis 25
Gew.-% Magnolol enthält.
-
Magnolol
und Honokiol sind Hydroxybiphenylverbindungen, deren Strukturen
wie folgt dargestellt werden:
-
-
Bei
der Durchführung
der vorliegenden Erfindung wird die Antiplaquewirksamkeit einer
oral anwendbaren Zusammensetzung, die ein nicht-kationisches Antiplaquemittel
wie Triclosan enthält,
synergistisch durch die Anwesenheit einer Menge an Magnolia-Extrakt
in der oral anwendbaren Zusammensetzung verstärkt, die in der oral anwendbaren
Zusammensetzung 0,001 bis 50 Gew.-% Magnolol und vorzugsweise 0,01 bis
0,3 Gew.-%, und 0,02 bis 0,1 Gew.-% Honokiol und vorzugsweise 0,024
bis 20 Gew.-% ergibt.
-
Diese
Mengen an Magnolol und Honokiol werden der oral anwendbaren Zusammensetzung
bereitgestellt, wenn der Magnolia-Extrakt 1 bis 20 Gew.-% Magnolol und
2 bis 50 Gew.-% Honokiol enthält.
-
Typische
Beispiele für
nicht-kationische, halogenierte Diphenylether, die unter Gesichtspunkten
der Wirksamkeit, Sicherheit und Formulierung zur Verwendung in synergistischer
Kombination mit dem Magnolia-Extrakt besonders erwünscht sind, sind
2',4,4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether
(Triclosan) und 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether.
-
Die
synergistische Antiplaquekombination von Magnolia-Extrakt und nicht-kationischem,
halogeniertem Diphenylether kann in die Mundhöhle abgegeben werden, während sie
in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel gelöst oder suspendiert ist.
-
Wenn
der nicht-kationische, halogenierte Hydroxyphenylether in Kombination
mit Magnolia-Extrakt zur Herstellung von oral anwendbaren Zusammensetzungen
wie Zahnpflegemitteln und Mundspülungen
verwendet wird, wird der halogenierte Hydroxyphenylether in die
oral anwendbare Zusammensetzung in einer nicht toxischen, wirksamen
Menge eingebracht, typischerweise im Bereich von 0,003 bis 2 Gew.-%,
vorzugsweise 0,02 bis 1 Gew.-%.
-
Zur
weiteren Steigerung der synergistischen Antiplaqueaktivität der erfindungsgemäßen Kombination aus
Magnolia-Extrakt und halogenierten Hydroxyphenylether kann der oral
anwendbare Zusammensetzung eventuell ein Mittel zur Steigerung der
antibakteriellen Wirkung zugesetzt werden. Die Verwendung derartiger Mittel
zur Steigerung der antibakteriellen Wirkung ist in der Technik bekannt,
wie beispielsweise aus der US-A-5 188 821 und der US-A-5 192 531.
-
Mittel
zur Steigerung der antibakteriellen Wirkung, die zur Verwendung
zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, beinhalten natürliche oder
synthetische, anionische Polycarboxylate mit einem Molekulargewicht
von 1 000 bis 5 000 000, vorzugsweise 30 000 bis 500 000. Synthetische,
anionische Polycarboxylate werden allgemein in Form ihrer freien
Säuren
oder vorzugsweise als partiell oder insbesondere vollständig neutralisierte
wasserlösliche
Alkalimetall- (z. B. Kalium und vorzugsweise Natrium) oder Ammoniumsalze
verwendet. Bevorzugt sind 1:4- bis 4:1-Copolymere von Maleinsäureanhydrid
oder -säure
mit einem anderen polymerisierbaren, ethylenisch ungesättigten
Monomer, vorzugsweise Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid mit einem Molekulargewicht
(Mw) von 30 000 bis 1 000 000, am meisten bevorzugt 30 000 bis 500
000. Diese Copolymere sind beispielsweise unter der Handelsbezeichnung
Gantrez AN 139 (MW 500 000), AN 119 (MW 250 000) und vorzugsweise
Gantrez S-97 pharmazeutische Qualität (MW 70 000) von GAF Corporation
erhältlich.
-
Andere
anionische Polycarboxylate, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung
nützlich
sind, schließen
die 1:1-Copolymere
von Maleinsäureanhydrid
mit Ethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, N-Vionyl-2-pyrrolidon
oder Ethylen ein, wobei letztere beispielsweise als Monsanto EMA
Nr. 1103, MW 10 000, und Sorte 61, und 1:1 Copolymere von Acrylsäure mit
Methyl- oder Hydroxyethylmethacrylat, Methyl- oder Ethylacrylat,
Isobutylmethacrylat, Isobutylvinylether oder N-Vinyl-2-pyrrolidon erhältlich sind.
-
Weitere
mögliche
brauchbare Polycarboxylatverbindungen schließen Copolymere von Maleinsäureanhydrid
mit Styrol, Isobutylen oder Ethylvinylether, Polyacryl-, polykationischen
und Polymaleinsäuren
und Sulfoacryloligomeren mit einem Molekulargewicht so niedrig wie
1 000 ein, die unter der Handelsbezeichnung Uniroyal ND-2 erhältlich sind.
-
Zur
Durchführung
der vorliegenden Erfindung sind auch die sogenannten Carboxyvinylpolymere brauchbar,
die beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Carbopol 934, 940
und 941 von B. F. Goodrich erhältlich
sind, wobei diese Polymere aus einem kolloid wasserlöslichen
Polymer von Polyacrylsäure,
vernetzt mit 0,75% bis 2,0% Polyallylsucrose oder Polyallylpentaerythrit
als Vernetzungsmittel bestehen, oft mit Molekulargewichten bis zu
4 bis 5 Millionen oder mehr.
-
Das
Mittel zur Steigerung der antibakteriellen Wirkung wird, wenn es
in der oral anwendbaren Zusammensetzung verwendet wird, den Zusammensetzungen
in Gewichtsmengen von 0,05 bis 5%, vorzugsweise 0,1 bis 3% zugefügt.
-
Den
erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen können
auch Fluoridionen zugegeben werden, um eine Antikarieswirkung zu
liefern. Zu diesen Materialien gehören anorganische Fluoridsalze, wie
lösliche
Alkalimetallfluoridsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid,
Natriummonofluorphosphat und Natriumhexafluorsilikat. Bevorzugt
sind Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat
und Mischungen derselben.
-
Die
Menge an Fluor lieferndem Salz in der oral anwendbaren Zusammensetzung
ist im Allgemeinen eine Konzentration von 0,0005 bis 3,0 Gew.-%.
Es kann irgendeine geeignete Mindestmenge dieses Salzes verwendet
werden, es ist jedoch bevorzugt, ausreichend Fluoridsalz zu verwenden,
um 300 bis 2 000 ppm, insbesondere 800 bis 1 500 ppm Fluoridion
freizusetzen.
-
Die
erfindungsgemäße oral
anwendbare Zusammensetzung kann eine Lösung von Bestandteilen sein,
wie eine Mundspülung,
oder kann ein halbfestes Material sein, wie eine Zahnpasta oder
ein Gelzahnpflegemittel oder ein Kaugummi oder eine feste Halspastille.
-
Gemäß dem Aspekt
dieser Erfindung, bei dem die oral anwendbare Zusammensetzung ein
Gel oder eine Paste ist, ist ein oral akzeptables Vehikel einschließlich einer
Wasserphase mit Feuchthaltemittel vorhanden, das vorzugsweise Glycerin
oder Sorbit oder ein Alkylenglykol ist, wie Polyethylenglykol oder
Propylenglykol, wobei Wasser in der Regel in einer Menge von 15
bis 40 Gew.-% und Glycerin, Sorbit und/oder das Alkylenglykol (vorzugsweise
Propylenglykol) typischerweise in insgesamt 20 bis 75 Gew.-% der
oral anwendbaren Zusammensetzung, noch typischer 25 bis 60 Gew.-%
vorhanden ist.
-
Wenn
die oral anwendbare Zusammensetzung im Wesentlichen halbfest oder
pastös
ist, wie eine Zahnpasta oder ein Gel, kann das Zahnpflegevehikel
ein dental akzeptables Poliermaterial enthalten, wie Natriumbicarbonat
oder wasserunlösliches
Poliermaterial, wie Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat,
dihydratisiertes Dicalciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat,
Calciumpyrophosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumsilikat, hydratisiertes
Aluminiumoxid, calciniertes Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bentonit
und Mischungen derselben.
-
Das
Poliermaterial ist in der Pasten- oder Gelzusammensetzung im Allgemeinen
in Gewichtskonzentrationen von 10 Gew.-% bis 60 Gew.-% vorhanden,
vorzugsweise 10% bis 30% in einem Gel und 25% bis 60% in einer Paste.
-
Zahnpasten
sowie Gelzahnpflegemittel enthalten typischerweise ein natürliches
oder synthetisches Verdickungsmittel oder Geliermittel in Proportionen
von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%. Geeignete
Verdickungsmittel oder Geliermittel umfassen Irisch Moos, Iota-Karrageen,
kappa-Karrageen, Gum Tragakanth, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylpropylcellulose,
Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose
und Natriumcarboxymethylcellulose.
-
Gemäß dem Aspekt
der vorliegenden Erfindung, bei dem die oral anwendbare Zusammensetzung
von im Wesentlichen von flüssiger
Beschaffenheit ist, wie ein Mundwasser oder eine Mundspülung, ist
das Vehikel in der Regel eine Wasser-Alkohol-Mischung. Das Gewichtsverhältnis von
Wasser zu Alkohol liegt im Allgemeinen im Bereich von 3:1 bis 10:1
und vorzugsweise 4:1 bis 6:1. Der Alkohol ist ein ungiftiger Alkohol,
wie Etha nol oder Isopropanol. Ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin,
Sorbit oder ein Alkylenglykol, wie Polyethylenglykol oder vorzugsweise
Propylenglykol, kann in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-% vorhanden
sein. Mundspülungen enthalten
in der Regel 50 bis 85% Wasser, 0 bis 20 Gew.-% ungiftigen Alkohol
und 10 bis 40 Gew.-% des Feuchthaltemittels.
-
In
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
werden Tenside verwendet, um verbesserte Prophylaxewirkung zu erreichen
und die gründliche
und vollständige
Dispersion von Triclosan und Magnolia-Extrakt zu erreichen. Das
Tensidmaterial ist vorzugsweise anionisch, geeignete Beispiele hierfür schließen wasserlösliche Salze
von höherer
Fettsäure,
Monoglyceridmonosulfate, wie das Natriumsalz des monosulfatisierten
Monoglycerids von hydrierten Kokosölfettsäuren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat,
Alkylarylsulfonate wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate,
höhere
Fettsäureester
von 1,2-Dihydroxypropansulfonat und die im Wesentlichen gesättigten
höheren
aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen,
wie jene mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder
Acylresten, und Alkoyltaurine und dergleichen ein. Beispiele für die letztgenannten
Amide und Taurate sind N-Lauroylsarcosin, und die Natrium-, Kalium-
und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosin,
die im Wesentlichen frei von Seife oder ähnlichem höherem Fettsäurematerial sein sollen, sowie
N-Methyl-N-cocoyl-(oder Oleoyl- oder Palmitoyl)-taurine.
-
Es
kann auch irgendein geeignetes Geschmacks- oder Süßungsmaterial
verwendet werden. Beispiele für
geeignete Geschmacksbestandteile sind Geschmackssöle, beispielsweise
Spearmintöl,
Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafrasöl, Nelkenöl, Salbei,
Eukalyptus, Zimt, Zitrone und Orange sowie Methyl salicylat. Zu geeigneten
Süßungsmitteln
gehören
Sucrose, Lactose, Maltose, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin,
Aspartylphenylalaninmethylester, Saccharin und dergleichen. Geeigneterweise
umfassen Geschmacks- und Süßungsmittel
einzeln oder zusammen 0,01 bis 5% oder mehr der Zusammensetzung.
-
Antizahnsteinmittel,
wie Natriumtripolyphosphat, Tetrakalium- oder Tetranatriumpyrophosphat,
oder Mischungen derselben, können
in den erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen in Konzentrationen von 0,5 bis 8 Gew.-%
vorhanden sein.
-
Mittel,
die zur Herabsetzung der Sensibilität von Zähnen verwendet werden, wie
Kaliumchlorid, Kaliumnitrat und Kaliumcitrat, können in den erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen auch in Konzentrationen von 0,1 bis
10 Gew.-% vorhanden sein.
-
Es
können
verschiedene andere Materialien in erfindungsgemäße oral anwendbare Zusammensetzungen
eingebracht werden, einschließlich
Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat, Vitamine und Chlorophyllverbindungen.
Diese Hilfsstoffe werden, falls vorhanden, in Mengen in die Zusammensetzungen
eingebracht, die die gewünschten
Eigenschaften und Charakteristika nicht wesentlich nachteilig beeinflussen.
-
Die
erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen können
durch geeignetes Mischen der Bestandteile hergestellt werden. Bei
der Herstellung einer Mundspülung
wird beispielsweise die Kombination aus nicht-kationischem, halogenierten
Hydroxyphenylether und dem hydrierten, antibakteriellen Lupulon-Mittel
in einer Mischung von Bestandteilen dispergiert, z. B. Alkohol,
Feuchthaltemittel, Tenside, und danach wird Geschmacksstoff zugefügt und es
wird gemischt. Die Bestandteile werden danach etwa 15 bis 30 Minuten
lang unter Vakuum gemischt. Das resultierende Spülungsprodukt wird dann abgepackt. In ähnlicher Weise
werden Zahnpflegemittel hergestellt, wobei in der letzten oder vorletzten
Stufe weitere Verdickungs- und Poliermittel zugegeben werden.
-
Die
erfindungsgemäße Antiplaquekombination
kann in Halspastillen oder in Kaugummi oder andere Produkte eingebracht
werden, z. B. durch Einrühren
in eine warme Gummibasis oder durch Beschichten der Außenseite
einer Gummibasis, als Beispiele können Jeluton, Gummilatex und
Vinylitharze genannt werden, erwünschterweise
mit konventionellen Plastifizierungsmitteln oder Weichmachern, Zucker
oder anderen Süßungsmitteln
oder Kohlenhydraten, wie Glucose, Sorbit und dergleichen.
-
Das
Vehikel oder der Träger
in einer Tablette oder Halspastille ist ein nicht-kariogener, fester,
wasserlöslicher,
mehrwertiger Alkohol (Polyol), wie Mannitol, Xylit, Sorbit, Malit,
ein hydriertes Stärkehydrolysat,
hydrierte Glucose, hydrierte Disaccharide oder hydrierte Polysaccharide
in einer Menge von 90 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Salze,
wie Natriumbicarbonat, Natriumchlorid, Kaliumbicarbonat oder Kaliumchlorid,
können
den Polyolträger
ganz oder teilweise ersetzen. Tablettenschmiermittel können in
geringen Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-% in die Tabletten- oder Halspastillenformulierung
eingebracht werden, um die Herstellung von sowohl den Tabletten
als auch den Halspastillen zu erleichtern. Zu geeigneten Schmiermitteln gehören pflanzliche Öle, wie
Kokosöl,
Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talkum, Stärke und Carbowachs.
-
Halspastillenformulierungen
enthalten etwa 2% Gummi als Barrieremittel, um eine glänzende Oberfläche bereitzustellen,
im Unterschied zu einer Tablette, die ein glattes Finish hat. Zu
geeigneten nicht-kariogenen Gummis gehören kappa-Karrageen, Carboxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und dergleichen.
-
Die
Halspastille oder Tablette kann gegebenenfalls mit einem Beschichtungsmaterial
beschichtet werden, wie mit Wachsen, Schellack, Carboxymethylcellulose,
Polyethylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymer
oder kappa-Karrageen, um die Zeit weiter zu verlängern, die nötig ist,
um die Tablette oder Halspastille im Mund zu lösen. Die unbeschichtete Tablette
oder Halspastille löst
sich langsam und liefert eine nachhaltige Freisetzungsrate der aktiven
Bestandteile von 3 bis 5 Minuten. Die erfindungsgemäße feste
Dosistabletten- und Halspastillenzusammensetzung liefert eine relativ
längere
Zeitspanne des Kontakts der aktiven Bestandteile mit den Zähnen in
der Mundhöhle.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur näheren
Erläuterung
der vorliegenden Erfindung, es sei jedoch darauf hingewiesen, dass
die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Alle hier und in den
angefügten
Ansprüchen
genannten Mengen und Eigenschaften beziehen sich auf das Gewicht.
-
Beispiel I
-
Eine
0,3% Lösung
von Magolia-Extrakt, der 8 Gew.-% Honokiol und 21 Gew.-% Magnolol
enthielt, in Ethanol und eine 0,3 Gew.-% Lösung von Triclosan in Ethanol
wurden hergestellt, und die gemischte Lösung in einem 1:1 Gewichtsverhältnis mit
der Bezeichnung "Zusammensetzung
1" wurde in einem
MIC-Assay auf bakterielle Aktivität gegen S. mutans und F. nuceatum
bewertet. Der Bakterienstamm F. nuceatium ist am Auftreten von Zahnfleischentzündung beteiligt.
-
MIC-Assay
-
Die
Bakterienstämme
von S. mutans und F. nuceatum wurden 24 Stunden lang in Trypticase-Sojabouillon
und TFG(FTG = Fluid-Thioglykolat)-Bouillon wurde 48 Stunden lang
bei jeweils 37°C
gezüchtet,
um ihre optische Dichte bei 610 nm vor den MIC-Bestimmungen auf
0,1 und 0,2 Absorptionseinheiten einzustellen.
-
Die
Mischung aus Magnolia-Extrakt und Triclosanlösung (Zusammensetzung 1) wurde
verdünnt
und im MIC-Assay mit dem Mikrotiterformat gemäß Standardverfahren bewertet
(Manual of Clinical Microbiology, 1995). Die Ergebnisse sind in
der folgenden Tabelle I gezeigt.
-
Der
FIC-Wert (fraktionierte inhibierende Konzentration) von Zusammensetzung
1 wurde bewertet, um herauszufinden, ob die antibakterielle Wirksamkeit
der Magnolia-Extrakt-Triclosan-Kombination synergistische Aktivität zeigte,
wie in L. B. Quesnel et al. in Journal of Applied Bacteriology,
1978, Band 45, Seiten 397–405, L.
O. Garrod et al. in Antibiotic and Chemotherapy, Seiten 282–286 und
514–518
beschrieben ist.
| FIC | bedeutet: |
| ≤ 0,7 | Synergie |
| 1 +/– 0,3 | additiv |
| ≥ 1,3 | antagonistisch |
-
Der
FIC-Wert der Kombination aus Magnolia-Extrakt/Triclosan ist in Tabelle
I wiedergegeben.
-
Zu
Vergleichszwecken wurden auch individuelle 1 Gew.-% Lösungen von
Magnolia-Extrakt (mit der Bezeichnung "Zusammensetzung C1") und Triclosan (mit der Bezeichnung "Zusammensetzung 2") ebenfalls dem MIC-Assay
unterworfen. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle
I gezeigt.
-
-
Die
in Tabelle I wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass Zusammensetzung
1, die Kombination von Magnolia-Extrakt und Triclosan, erheblich
höhere
bakterizide Aktivität
gegen S. mutans und F. nucleatum zeigte, als aus der additiven Wirkung
dieser Materialien zu erwarten wäre.
Der FIC-Wert für
Zusammensetzung 1 zeigt eine unerwartete synergistische antibakterielle
Aktivität
gegen S. mutans und F. nucleatum.
-
Beispiel II
-
Eine
Zahnpflegeformulierung (mit der Bezeichnung "Zusammensetzung A"), die sowohl Triclosan als auch einen
Magnolia-Extrakt,
der 8 Gew.-% Honokiol und 21 Gew.-% Manganol enthielt, und die in
Tabelle II aufgeführten
Bestandteile enthielt, wurde hergestellt. Eine Zahnpflegezusammensetzung
mit im Wesentlichen den gleichen Bestandteilen wie Zusammensetzung
A, außer
dass der Magnolia-Extrakt nicht in der Zahnpflegezusammensetzung
enthalten war, wurde als Vergleichszusammensetzung verwendet und
als "Zusammensetzung
B" bezeichnet. Die
Bestandteile der Zusammensetzungen A und B sind in der folgenden
Tabelle II wiedergegeben.
-
-
In
einer sechswöchigen
Studie zur Überwachung
des Effekts der Zusammensetzung A und Vergleichszusammensetzung
B auf Zahnfleischentzündung
wurden 40 Versuchsteilnehmer statistisch einer von zwei Behandlungsgruppen
zugewiesen, wobei eine Gruppe von Versuchsteilnehmern ihre Zähne zwei
Mal am Tag mit Zusammensetzung A putzte und die zweite Gruppe mit
Zusammensetzung B. Die Produktwirksamkeit wurde klinisch mit Standard-Bewertungsverfahren
bewertet. Alle Versuchsteilnehmer wurden an der Basislinie, in Intervallen
von drei und sechs Wochen gemäß dem Zahnfleischentzündungsindexsystem
(Gingival Index System, GI, Loe 1967) professionell auf Zahnfleischentzündung untersucht.
-
Die
Bewertungskriterien waren wie folgt: Zahnfleischentzündung
| Bewertung
0 | keine
Entzündung |
| Bewertung
1 | leichte
Entzündung – geringe
Farbänderung
und geringe Texturänderung |
| Bewertung
2 | mäßige Entzündung – mäßige Glanzlosigkeit,
Röte, Ödem und
Hypertrophie – Blutung
beim Sondieren |
| Bewertung
3 | schwere
Entzündung – ausgeprägte Röte und Hypertrophie,
Neigung zu spontanem Bluten |
-
Die
GI-Bewertungsergebnisse sind in Tabelle III als Mittelwert/Zahn/Versuchsteilnehmer-Bewertung aufgezeichnet.
-
Tabelle
III Zahnfleischentzündungsindexbewertungen
-
Die
in Tabelle III wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass die Anwesenheit
des Magnolia-Extrakts in der Zahnpflegezusammensetzung bei jenen
Teilnehmern; die ihre Zähne
mit Zusammensetzung A putzten, zu einer deutlichen Verringerung
der Zahnfleischentzündung
führte.
