RU2492857C2

RU2492857C2 - Соединения - производные ментола и их применение в качестве активных системных агентов и агентов для ротовой полости

Info

Publication number: RU2492857C2
Application number: RU2011144034/14A
Authority: RU
Inventors: Харш М. ТРИВЕДИ; Давиде МИКСА; Кортни УОРРЕЛЛ; Чанда МАСИАС; Тао СЮЙ; Ин ЯН; Яньань ХУ
Original assignee: Колгейт-Палмолив Компани
Priority date: 2009-04-01
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2013-09-20
Also published as: WO2010120275A2; WO2010120275A3; EP2414571A2; TWI419682B; US10426752B2; AU2009344336B2; BRPI0924915A2; SG173870A1; AU2009344336A1; JP2012522772A; CA2757425A1; EP2414571B1; TW201102058A; JP5550717B2; CN102625866A; US20120014884A1; MY170956A; CN102625866B; MX2011009859A; CA2757425C

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и стоматологии, и касается создания новых композиций на основе производных ментола. Для этого предлагается применение 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата в качестве антиоксиданта, противовоспалительного и противомикробного средства для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний. На основе этого предлагаются композиции, содержащие эффективное количество 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата и, по меньшей мере, один наполнитель. Изобретения обеспечивают лечение ротовой полости за счет комплексного воздействия на основные механизмы патогенеза заболеваний. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 пр., 5 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и/или системное здоровье, включая противодействие фиксации биологической пленки, противовоспалительное, антиоксидантное воздействие, воздействие, препятствующее потере костной массы, и антимикробные благоприятные воздействия, содержащим соединения - производные ментола Формулы 1 или их смеси, и по меньшей мере один наполнитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и композициям для активации и/или подавления метаболитов периодонтальных заболеваний, содержащим соединения - производные ментола Формулы 1 или их смеси, и по меньшей мере один наполнитель.

Уровень техники

Периодонтальное заболевание представляет собой воспаление некоторых или всех поддерживающих структур зубов, включая десны, цементное вещество зубов, периодонтальный лигамент и альвеолярную кость. Метаболиты периодонтальных заболеваний в гингивальной кревикулярной жидкости соответствуют здоровому и/или болезненному состоянию ротовой полости и делают возможной дифференциальную диагностику здоровья ротовой полости. Воспаление ротовой полости, как правило, возникает от инфекции бактерий в биологической пленке в ротовой полости - мягкого микробного налета, который образуется на зубах и вовлекается в возникновение гингивитов, периодонтитов, кариеса и других форм периодонтальных заболеваний и разрушает соединительные волокна и поддерживающую кость, которые удерживают зуб на месте. Другой фактор при периодонтальном заболевании представляет собой вызываемое микробами окислительное повреждение клеток. Оксидативные свободные радикалы используются организмом в качестве защитных систем против атак антигенов. Однако окислительные свободные радикалы могут также инициировать неконтролируемые цепные реакции, которые приводят к повреждению ткани хозяина и воспалению, такому как те, которые наблюдаются при гингивите ротовой полости. Системное оксидативное повреждение клеток, воспаление ткани хозяина и потеря костной массы осуществляются через сходные механизмы.

Соединения - производные ментола представляют собой физиологические охлаждающие активные ингредиенты, которые часто используются для того, чтобы вызывать ощущение прохлады на коже или на мембранах слизистых оболочек, то есть, на мембранах слизистых оболочек в ротовой, назальной и/или фарингеальной полостях посредством блокирования кальциевых каналов, но без какого-либо физического охлаждения, такого, которое происходит, например, при испарении растворителя, происходящем на самом деле.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение описывает новые применения конкретных соединений - производных ментола Формулы 1:

,

где

X представляет собой атом кислорода или радикал NH; а

R представляет собой незамещенный или замещенный арильный или алифатический радикал.

Неочевидным и неожиданным результатом настоящего изобретения является то, что соответствующие арильные и алифатические радикалы при соответствующем отношении взаимодействуют с ментолом с получением соединений по настоящему изобретению, с получением улучшения характеристик этих соединений и новых применений в применении к продуктам личной гигиены.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новое применение по меньшей мере одного из соединений - производных ментола Формулы 1 и их композиций, для способов обеспечения благоприятных воздействий на здоровье ротовой полости и системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления благоприятное воздействие на здоровье ротовой полости и системное здоровье включает противодействие фиксации биологической пленки, противовоспалительное, антиоксидантное воздействие, воздействие, препятствующее потере костной массы, и антимикробные благоприятные воздействия.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и системное здоровье, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и по меньшей мере один наполнитель.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новое применение по меньшей мере одного из соединений - производных ментола Формулы 1 и их композиций для способов активирования или подавления метаболитов периодонтальных заболеваний, а также соответствующие способы. В некоторых вариантах осуществления метаболиты периодонтальных заболеваний соответствуют здоровому и/или болезненному состоянию ротовой полости и делают возможной дифференциальную диагностику здоровья ротовой полости.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для активирования или подавления метаболитов периодонтальных заболеваний, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и по меньшей мере один наполнитель.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает противовоспалительную эффективность описываемой композиции для чистки зубов.

Фиг.2 показывает антиоксидантную эффективность описываемого соединения - производного ментола.

Фиг.3 показывает антиоксидантную эффективность описываемой композиции для чистки зубов.

Фиг.4 показывает эффективность воздействия, препятствующего потере костной массы описываемой композиции для чистки зубов.

Фиг.5 демонстрирует антимикробную эффективность описываемой композиции для чистки зубов.

Подробное описание изобретения

Как используется в настоящем описании, диапазоны используются в качестве сокращенного обозначения для описания каждого и любого значения, которое находится в этом диапазоне. Каждое значение внутри диапазона может выбираться в качестве крайнего значения диапазона. В дополнение к этому, все ссылки, цитируемые в настоящем документе, тем самым включаются в качестве ссылки во всей их полноте.

I. Способы применения соединений - производных ментола

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новое применение конкретных соединений - производных ментола Формулы 1 и их композиций, в способах обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и/или системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения благоприятного воздействия на системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения по меньшей мере одного благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и системное здоровье, выбранного из противодействия прикреплению биологической пленки ротовой полости, противовоспалительного, антиоксидантного воздействия, воздействия, препятствующего потере костной массы, и антимикробных благоприятных воздействий. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения множества благоприятных воздействий на здоровье ротовой полости и системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения множества благоприятных воздействий на здоровье ротовой полости и системное здоровье, включающих одно или несколько благоприятных воздействий из следующих: противодействие прикреплению биологической пленки в ротовой полости, противовоспалительное, антиоксидантное воздействие, воздействие, препятствующее потере костной массы, и антимикробные благоприятные воздействия.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новое применение конкретных соединений - производных ментола Формулы 1 и их композиций для способов активирования и/или подавления метаболитов периодонтальных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ активирования по меньшей мере одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ подавления по меньшей мере одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ активирования и/или подавления множества метаболитов периодонтальных заболеваний.

A. Композиции Формулы 1

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новые применения соединений - производных ментола Формулы 1:

,

где

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой радикал NH. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой незамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой замещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монозамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой полизамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой незамещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой замещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монозамещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой полизамещенный алифатический радикал.

В некоторых вариантах осуществления Формулы 1 R представляет собой замещенный арильный радикал, имеющий вплоть до 12 атомов углерода, где заместители выбираются из цианорадикалов, гидроксильных радикалов, амидных радикалов, сложноэфирных радикалов и аминовых радикалов.

В других вариантах осуществления Формулы 1 R представляет собой радикал с прямой, разветвленной или циклической алифатической цепью или R представляет собой прямой, разветвленный или циклический гидроксиалифатический радикал, каждый из них имеет вплоть до 10 атомов углерода.

B. Благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости

1. Описание благоприятного воздействия

Биологические пленки в ротовой полости - содержащие бактерии, бактериальные внеклеточные побочные продукты, белки, липиды и гликолипиды представляют собой матрицы, сформированные на поверхностях ротовой полости, которые создают локусы для образования зубного камня или образования зубного налета. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего фиксации биологической пленки в ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления способ включает получение по меньшей мере одного соединения - производного ментола, соответствующего Формуле 1, и его композиций.

В некоторых вариантах осуществления благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, которое обеспечивается, включает взаимодействие по меньшей мере одного соединения - производного ментола Формулы 1 и его композиций с бактериями в ротовой полости, чтобы не дать им возможности для прикрепления к поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции взаимодействуют с адгезинами, лигандами или другими остатками на поверхности бактерий в ротовой полости, которые обычно облегчали бы связывание с рецептором или другим остатком на поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, которое обеспечивается, включает взаимодействие по меньшей мере одного соединения - производного ментола Формулы 1 и его композиций с поверхностью ротовой полости с образованием защитного слоя, так что бактерии и компоненты биологической пленки не могут прилипать к поверхности ротовой полости или зубов, тем самым предотвращается образование начального слоя для прикрепления на поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции могут по существу покрывать поверхность ротовой полости и предотвращать прикрепление бактерий и других компонентов матрицы биологической пленки.

2. Конкретная формула

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего фиксации биологической пленки в ротовой полости, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего образованию зубного налета в ротовой полости, представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композицию для чистки зубов выбирают из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один наполнитель выбирают из поверхностно-активных веществ, десенсибилизирующих агентов, отбеливающих агентов, агентов для контроля зубного налета, антибактериальных агентов, абразивов, включая диоксид кремния, связующих и загущающих агентов, моющих средств, адгезионных агентов, модуляторов пенообразования, агентов для модификации pH, агентов для создания приятного ощущения во рту, подсластителей, ароматизаторов, красителей, консервантов, их сочетаний, и тому подобное.

3. Исследование

Благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, соединений - производных ментола по настоящему изобретению исследуют с помощью анализа с использованием кристального фиолетового (SOP No. ATO-5345-00) в 384-луночном планшете в диапазоне концентраций 0,0004-2500 м.д.

C. Противовоспалительное благоприятное воздействие

1. Описание благоприятного воздействия

Непосредственное последствие повреждения тканей представляет собой высвобождение определенных химических агентов - то есть гистамина, серотонина и кининов, которые являются медиаторами воспаления и вызывают эритему, отек, повышение температуры тела, боль и потерю функции тканей.

Колониестимулирующий фактор макрофагов и гранулоцитов (GM-CSF) представляет собой цитокин, который функционирует как фактор роста лейкоцитов, стимулируя стволовые клетки к продуцированию гранулоцитов и моноцитов. Моноциты покидают кровоток и мигрируют в ткани, при этом они созревают до макрофагов. Таким образом, GM-CSF представляет собой часть иммунного/воспалительного каскада, с помощью которого активирование малого количества макрофагов может быстро приводить к увеличению их количества.

Интерлейкин-1b (IL-1b) представляет собой провоспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами, моноцитами и дендритными клетками. Они образуют важную часть воспалительной реакции организма против инфекции посредством увеличения экспрессирования факторов адгезии на эндотелиальных клетках, делая возможной трансмиграцию лейкоцитов, клеток, которые борются с патогенами, к местам инфекции и перенастраивают терморегуляторный центр гипоталамуса, приводя к повышению температуры тела, что само по себе выражается как лихорадка и помогает иммунной системе организма бороться с инфекцией.

Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой другой интерлейкин, который действует как провоспалительный цитокин. Он выделяется T-лимфоцитами и макрофагами для стимулирования иммунной реакции на травму, в частности, на ожоги, или на другое повреждение тканей, приводящее к воспалению. IL-6 может выделяться макрофагами в качестве реакции на конкретные микробные молекулы, которые связываются с молекулами детектирования врожденной иммунной системы, присутствующей на поверхности клетки (или во внутриклеточных компартментах), которые индуцируют внутриклеточные сигнальные каскады, которые дают начало продуцированию воспалительных цитокинов.

Интерлейкин-8 (IL-8) представляет собой другой цитокин, продуцируемый макрофагами и другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки. IL-8 является одним из главных медиаторов воспалительной реакции и функционирует в качестве химического аттрактанта. Он также представляет собой сильнодействующий ангиогенный фактор.

Фактор некроза опухоли α (TNF-α) представляет собой другой цитокин, вовлеченный в системное воспаление, и он представляет собой элемент радикала цитокинов, которые стимулируют реакцию в острой фазе. Главная роль TNF-α заключается в регуляции иммунных клеток, с помощью которых он также способен вызывать воспаление.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения противовоспалительного благоприятного воздействия. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает противовоспалительное благоприятное воздействие в ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает системное противовоспалительное благоприятное воздействие. В некоторых вариантах осуществления способ включает получение по меньшей мере одного соединения - производного ментола, соответствующего Формуле 1, и его композиций.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное благоприятное воздействие, которое получается, включает ингибирование по меньшей мере одним соединением - производным ментола Формулы 1 и его композициями продуцирования и/или высвобождения по меньшей мере одного химического агента, вовлеченного в воспаление. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение IL-1b. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение IL-6. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение IL-8. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение TNF-α. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции обеспечивают эффективность противовоспалительного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими противовоспалительными агентами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции обеспечивает эффективность противовоспалительного благоприятного воздействия, сравнимую с триклозаном.

2. Конкретная формула

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения противовоспалительного благоприятного воздействия, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для обеспечения противовоспалительного благоприятного воздействия представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов выбрана из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубной нити, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов, содержащая по меньшей мере одно соединение - производное ментола на Фигуре 1, обеспечивает эффективность противовоспалительного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими противовоспалительными средствами для чистки зубов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее противовоспалительное благоприятное воздействие, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее противовоспалительное благоприятное воздействие, представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один наполнитель выбирают из поверхностно-активных веществ, десенсибилизирующих агентов, отбеливающих агентов, агентов для контроля зубного налета, антибактериальных агентов, абразивов, включая диоксид кремния, связующих и загущающих агентов, моющих средств, адгезионных агентов, модуляторов пенообразования, агентов для модифицирования pH, агентов для создания приятного ощущения во рту, подсластителей, ароматизаторов, красителей, консервантов, их сочетаний, и тому подобное.

3. Исследование

Противовоспалительное исследование осуществляют в соответствии с SOP No. ATO-5307-00, измеряя процент ингибирования PGE₂.

D. Антиоксидантное благоприятное воздействие

1. Описание благоприятного воздействия

Окисление представляет собой химическую реакцию, которая переносит электроны с веществ на окислительный агент и может производить свободные радикалы, которые могут инициировать цепные реакции повреждения тканей и воспаление. Оксидативный стресс представляет собой результат дисбаланса между продуцированием реакционноспособного кислорода и способностью биологической системы легко детоксифицировать реакционноспособные промежуточные вещества или исправлять полученное повреждение, и могут представлять собой важный фактор при многих болезненных состояниях. Антиоксиданты представляют собой восстанавливающие агенты, способные замедлять или предотвращать окисление других молекул.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения антиоксидантного благоприятного воздействия. В некоторых вариантах осуществления способ включает получение по меньшей мере одного соединения - производного ментола, соответствующего Формуле 1, и его композиций.

В некоторых вариантах осуществления антиоксидантное благоприятное воздействие, которое получается, включает завершение свободно-радикальной цепной реакции по меньшей мере с помощью одного соединения - производного ментола Формулы 1 и его композиций. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции удаляют свободно-радикальные промежуточные вещества. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют другие окислительные реакции, окисляясь сами по себе, без генерирования свободного радикала. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции обеспечивают эффективность антиоксидантного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими антиоксидантами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции обеспечивают эффективность антиоксидантного благоприятного воздействия, сравнимую с витамином E.

2. Конкретная формула

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения антиоксидантного благоприятного воздействия, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для обеспечения антиоксидантного благоприятного воздействия представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов выбрана из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов, содержащая соединение - производное ментола Формулы 1 или его смеси, обеспечивает эффективность антиоксидантного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими антиоксидантными средствами для чистки зубов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее антиоксидантное благоприятное воздействие, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее антиоксидантное благоприятное воздействие, представляет собой:

3. Исследование

Антиоксидантную активность определяют с использованием анализа с помощью липидных пероксидаз (Kamiaya Biomedical Co., Seattle, WA), который представляет собой колориметрический метод, которым измеряют восстановление кумен-гидропероксидных радикалов.

E. Благоприятное воздействие, препятствующее потере костной массы

1. Описание благоприятного воздействия

Один из главных факторов, вовлеченных в возобновление костной ткани во время роста, развития и заживления, представляют собой матричные металлопротеазы (MMP), включая интерстициальные коллагеназы, такие как MMP-13, которые деградируют нативные интерстициальные коллагены в нескольких тканях. Однако повышенные уровни MMP наблюдают в артритных тканях, и деградация с помощью MMP-13 коллагена типа II в хрящах представляет собой цитокин-опосредованную промежуточную стадию при развитии ревматоидного артрита и остеоартрита. Экспрессия mРНК MMP-13 стимулируется паратиреоидным гормоном (PTH), уровень которого существенно повышается в ответ на появление промежуточных продуктов клеточных сигналов и факторов транскрипции, включая IL-1 и TNF-α.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего потере костной массы. В некоторых вариантах осуществления благоприятное воздействие, препятствующее потере костной массы, которое обеспечивается, включает подавление по меньшей мере одним соединением - производным ментола Формулы 1 и его композициями экспрессии mРНК MMP-13. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение паратиреоидного гормона. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение IL-1. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции ингибируют продуцирование и/или высвобождение TNF-α.

2. Конкретная формула

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего потере костной массы, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для обеспечения благоприятного воздействия, препятствующего потере костной массы, представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов выбрана из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее благоприятное воздействие, препятствующее потере костной массы, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее благоприятное воздействие, препятствующее потере костной массы, представляет собой:

3. Исследование

Активность против MMP-13 определяют посредством измерения ингибирования экспрессии mРНК MMP-13, которая стимулируется паратиреоидным гормоном (PTH).

F. Антимикробное благоприятное воздействие

1. Описание благоприятного воздействия

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ обеспечения антимикробного благоприятного воздействия. В некоторых вариантах осуществления антимикробное благоприятное воздействие, которое обеспечивается, включает возмущение по меньшей мере одним соединением - производным ментола Формулы 1 и его композициями липидной фракции в плазменной мембране микроорганизма. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции изменяют проницаемость микробной мембраны, что приводит к утечке внутриклеточных материалов и к гибели клетки. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и его композиции пересекают микробные клеточные мембраны, проникают во внутреннее пространство клетки и взаимодействуют с внутриклеточными сайтами, критичными для антимикробной активности.

2. Конкретная формула

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения антимикробного благоприятного воздействия, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для обеспечения антимикробного благоприятного воздействия представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композицию для чистки зубов, выбирают из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее антимикробное благоприятное воздействие, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее антимикробное благоприятное воздействие, представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, обеспечивающее антимикробноые благоприятное воздействие, представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один наполнитель представляет собой элемент, выбранный из поверхностно-активных веществ, десенсибилизирующих агентов, отбеливающих агентов, агентов для контроля зубного налета, антибактериальных агентов, абразивов, включая диоксид кремния, связующих и загущающих агентов, моющих средств, адгезионных агентов, модуляторов пенообразования, агентов для модифицирования pH, агентов для создания приятного ощущения во рту, подсластителей, ароматизаторов, красителей, консервантов, их сочетаний, и тому подобное.

3. Исследование

Антимикробное исследование измеряют в соответствии с SOP No. ATO-5308-00, для определения минимальной ингибиторной концентрации (MIC).

G. Регуляции метаболитов периодонтальных заболеваний

1. Определения

Как используется в настоящем документе, “здоровое состояние ротовой полости” обозначает отсутствие гингивита и/или периодонтального заболевания.

Как используется в настоящем документе, “периодонтальное заболевание” обозначает воспаление периодонтиума, включая гингивальную ткань или ткань десен; цементное вещество зубов или наружный слой корней зубов; альвеолярную кость или костные карманы, в которых закрепляются зубы; периодонтальные лигаменты, которые представляют собой волокна соединительной ткани, которые проходят между цементным веществом зубов и альвеолярной костью, и включает гингивит.

2. Общие метаболиты

Метаболиты периодонтальных заболеваний в гингивальной кревикулярной жидкости соответствуют здоровому статусу ротовой полости и/или статусу периодонтального заболевания ротовой полости и делают возможной дифференциальную диагностику здоровья ротовой полости. Метаболиты периодонтальных заболеваний могут выбираться из соединения, генерируемого посредством метаболизма аминокислот; соединения, генерируемого в цикле мочевины; соединения, генерируемого при глутатионовом преобразовании; соединения, генерируемого при липидном метаболизме; соединения, генерируемого при метаболизме углеводов; соединения, генерируемого посредством метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов и ко-факторов.

Метаболиты периодонтальных заболеваний, описанные в настоящем документе, обнаружены с использованием методик метаболического профилирования. Такие методики метаболического профилирования описываются в патентах США № 7005225 и 7329489; а заявках на патент США № 11/357732; 11/301077 (публикация № 2006/0134676); 11/301078 (публикация № 2006/0134677); 11/301079 (публикация № 2006/0134678) и 11/405033 (публикация № 2007/0072203); полное содержание которых включается тем самым в качестве ссылок.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает новое применение конкретных соединений - производных ментола Формулы 1 и их композиций для способов активирования или подавления метаболитов периодонтальных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления метаболит, подвергаемый активированию или подавлению, представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения, генерируемого посредством метаболизма аминокислот, соединения, генерируемого в цикле мочевины; соединения, генерируемого при глутатионовом преобразовании; соединения, генерируемого при липидном метаболизме; соединения, генерируемого при метаболизме углеводов; соединения, генерируемого посредством метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов и ко-факторов.

3. Активирование

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ активирования метаболитов периодонтальных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления способ активирования метаболитов периодонтальных заболеваний включает активирование соединением - производным ментола Формулы 1 и его композициями по меньшей мере одного метаболита, выбранного из радикала, состоящего из мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для активирования метаболитов периодонтальных заболеваний, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1, и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для активирования метаболитов периодонтальных заболеваний представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов представляет собой элемент, выбранный из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, активирующее метаболиты периодонтальных заболеваний, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

4. Подавление

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ подавления метаболитов периодонтальных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления способ подавления метаболитов периодонтальных заболеваний включает подавление соединением - производным ментола Формулы 1 и его композициями по меньшей мере одного метаболита, выбранного из радикала, состоящего из инозина, гипоксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для подавления метаболитов периодонтальных заболеваний, содержащую по меньшей мере одно соединение - производное ментола, соответствующее Формуле 1 и по меньшей мере один наполнитель. В некоторых вариантах осуществления композиция для подавления метаболитов периодонтальных заболеваний представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов представляет собой элемент, выбранный из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола, подавляющее метаболиты периодонтальных заболеваний, присутствует в композиции в количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в количестве 0,5% масс.

II. Композиции, содержащие соединения - производные ментола

A. Общие композиции

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает благоприятные воздействия защиты здоровья ротовой полости и/или системного здоровья. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия на системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения по меньшей мере одного благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и системное здоровье, выбранного из противодействия прикреплению биологической пленки в ротовой полости, противовоспалительного, антиоксидантного воздействия, воздействия, препятствующего потере костной массы, и антимикробных благоприятных воздействий. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения множества благоприятных воздействий на здоровье ротовой полости и системное здоровье. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для обеспечения благоприятного воздействия на здоровье ротовой полости и системное здоровье, включая противодействие прикреплению биологической пленки в ротовой полости, противовоспалительное, антиоксидантное воздействие, воздействие, препятствующее потере костной массы, и антимикробные благоприятные воздействия.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением активирует и/или подавляет по меньшей мере один метаболит периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для активирования по меньшей мере одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для подавления по меньшей мере одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает композицию для активирования и/или подавления множества метаболитов периодонтальных заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой пероральную композицию, пригодную для использования в ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления пероральная композиция является пригодной для заглатывания через ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления пероральная композиция в соответствии с настоящим изобретением включает, но не ограничиваясь этим, кремы, гели, пасты, пены, эмульсии, суспензии, аэрозоли, спреи, полоскания для рта, фармацевтические препараты, капсулы, гранулы, лепешки, таблетки, драже и жевательную резинку. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой композицию для ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта представляет собой композицию для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов представляет собой элемент, выбранный из зубных паст, гелей, жидкостей для полоскания рта, зубных нитей, порошков, клейких чистящих полосок для десен, зубных щеток, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию для местного применения, пригодную для использования вне полостей организма. В некоторых вариантах осуществления композиция для местного применения в соответствии с настоящим изобретением включает, но не ограничиваясь этим, мыла, синтетические моющие средств, жидкие препараты для душа/ванной, эмульсии, мази, пасты, гели, масла для тела, тонеры, бальзамы, сыворотки, порошки, туалетную воду, одеколоны, духи, воски, аэрозоли, продукты для ухода за ногами, продукты для защиты от насекомых, продукты против загара, средства, применяемые после пребывания на солнце, препараты для бритья или после бритья, продукты для депиляции, продукты для ухода за волосами, продукты для ухода за ногтями, дезодоранты и/или антиперспиранты и косметические продукты. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой композицию для местного ухода за телом. В некоторых вариантах осуществления композиция для местного ухода за телом представляет собой элемент, выбранный из мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей, масел, и тому подобное.

1. Композиция для ухода за ротовой полостью

В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 и по меньшей мере один наполнитель. Соединения - производные ментола, пригодные для использования в настоящем изобретении, соответствуют Формуле 1:

,

где

В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где X представляет собой атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой радикал NH. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где R представляет собой незамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой замещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монозамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой полизамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой незамещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой замещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монозамещенный алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой полизамещенный алифатический радикал.

В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где R представляет собой замещенный арильный радикал, имеющий вплоть до 12 атомов углерода, где заместители выбираются из цианорадикалов, гидроксильных радикалов, амидных радикалов, сложноэфирных радикалов и аминовых радикалов.

В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где R представляет собой радикал с прямой, разветвленной или циклической алифатической цепью или R представляет собой прямой, разветвленный или циклический гидроксиалифатический радикал, каждый из них имеет вплоть до 10 атомов углерода.

В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за ротовой полостью в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1 в эффективном количестве от 0,05% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в эффективном количестве от 0,1% масс. до 1% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в эффективном количестве от 0,25% масс. до 0,5% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в эффективном количестве 0,25% масс. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение - производное ментола присутствует в эффективном количестве 0,5% масс.

B. Конкретные соединения - производные ментола

Соединения - производные ментола, пригодные для использования в настоящем изобретении, соответствуют Формуле 1:

,

где

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой:

,

где Y представляет собой гидроксильный или цианорадикал.

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой по меньшей мере один элемент, выбранный из

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает по меньшей мере благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, как обсуждалось выше, и может независимо выбираться из

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, посредством взаимодействия с бактериями в ротовой полости, чтобы сделать невозможным их прикрепление к поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления R взаимодействует с адгезинами, лигандами или другими остатками на поверхности бактерий в ротовой полости, которые обычно облегчали бы связывание с рецептором или другим остатком на поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает благоприятное воздействие, препятствующее фиксации биологической пленки в ротовой полости, посредством взаимодействия с поверхностью ротовой полости с образованием защитного слоя, так, что бактерии и компоненты биологической пленки не могут прилипать к поверхности ротовой полости или зубов, тем самым предотвращается образование начального закрепляющего слоя на поверхности ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления R может по существу покрывать поверхность ротовой полости и предотвращать прикрепление бактерий и других компонентов матрицы биологической пленки.

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает по меньшей мере антиоксидантное благоприятное воздействие, как обсуждалось выше, и может независимо выбираться из

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает антиоксидантное благоприятное воздействие посредством завершения свободно-радикальной цепной реакции. В некоторых вариантах осуществления R удаляет свободно-радикальные промежуточные вещества. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует другие реакции окисления, окисляясь сам по себе без генерирования свободных радикалов. В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает эффективность антиоксидантного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими антиоксидантами. В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает эффективность антиоксидантного благоприятного воздействия, сравнимую с витамином E.

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает по меньшей мере противовоспалительное благоприятное воздействие и может независимо выбираться из

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает противовоспалительное благоприятное воздействие посредством ингибирования продуцирования и/или высвобождения по меньшей мере одного химического агента вовлеченного в воспаление. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует продуцирование и/или высвобождение GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует продуцирование и/или высвобождение IL-1b. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует продуцирование и/или высвобождение IL-6. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует продуцирование и/или высвобождение IL-8. В некоторых вариантах осуществления R ингибирует продуцирование и/или высвобождение TNF-α. В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает эффективность противовоспалительного благоприятного воздействия, сравнимую с существующими противовоспалительными агентами. В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает эффективность противовоспалительного благоприятного воздействия, сравнимую с триклозаном.

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает по меньшей мере антимикробное благоприятное воздействие и может независимо выбираться из

В некоторых вариантах осуществления R обеспечивает антимикробное благоприятное воздействие посредством возмущения липидной фракции плазменной мембраны микроорганизма. В некоторых вариантах осуществления R изменяет проницаемость микробной мембраны, что приводит к утечке внутриклеточных материалов и гибели клеток. В некоторых вариантах осуществления R пересекает мембраны микробных клеток, проникая во внутреннее пространство клетки, и взаимодействует с внутриклеточными сайтами, критичными для антимикробной активности.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где по меньшей мере одно соединение представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение - производное ментола Формулы 1, где, по меньшей мере одно соединение представляет собой:

B. Наполнители

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один наполнитель. Наполнители, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают любое соединение, которое обычно используется в композициях для перорального и/или местного применения и которое не изменяет эффективности соединения - производного ментола Формулы 1.

1. Композиции для перорального применения

Соответствующие наполнители для композиции для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваясь этим, консерванты, абразивы (сглаживающие агенты), дополнительные антибактериальные агенты, агенты, ингибирующие воспаление, агенты, предотвращающие раздражение, агенты, ингибирующие раздражение, дополнительные антимикробные агенты, антиоксиданты, связующие, (минеральные) наполнители, буферные растворы, материалы-носители, хелатирующие агенты (соединения, образующие хелаты), чистящие агенты, агенты для ухода, поверхностно-активные вещества, эмульсификаторы, ферменты, пенообразующие агенты, стабилизаторы пены, усилители пенообразования, агенты, способствующие гелеобразованию, гелеобразующие агенты, отбеливающие агенты, агенты, модулирующие запах и/или вкус, агенты, уменьшающие запах и/или вкус, агенты, усиливающие запах и/или вкус, пластификаторы, агенты, охлаждающие (слизистую мембрану)/кожу (охлаждающие вещества), агенты, успокаивающие (слизистую мембрану)/кожу, агенты, очищающие (слизистую мембрану)/кожу, агенты для ухода за (слизистой мембраной)/кожей, агенты, заживляющие (слизистую мембрану)/кожу, агенты, защищающие слизистые мембраны, стабилизаторы, суспендирующие агенты, витамины, красители, агенты для защиты цвета, пигменты, поверхностно-активные вещества, электролиты, производные силикона, полиолы, карбонат кальция, бифосфат кальция, оксид алюминия, фториды, соли цинка, олова, калия, натрия и стронция, пирофосфаты, гидроксиапатиты.

a. Ароматизирующие агенты

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит ароматизирующий агент. В некоторых вариантах осуществления ароматизирующий агент представляет собой элемент, выбранный из агентов, охлаждающих слизистые мембраны, агентов, согревающих слизистые мембраны, агентов, придающих острый вкус, подсластителей, заменителей сахара, органических или неорганических подкислителей (например, яблочной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты), горьких добавок (например, хинина, кофеина, лимонина, амарогентина, хумолонов, луполонов, катехолов, танинов), съедобных минеральных солей (например, хлорида натрия, хлорида калия, хлорида магния и фосфатов натрия), эфирных масел (например, масел мяты обыкновенной, перечной мяты, винтергрина, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина), ментола, карвона, анетола, и их сочетания.

b. Абразивы

Абразивы, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают материалы на основе диоксида кремния и, в частности, силикагели и преципитированный аморфный диоксид кремния, имеющий величину поглощения масла меньше, чем 100 см³/100 г диоксида кремния, а предпочтительно, в пределах от 45 см³/100 г до менее чем 70 см³/100 г диоксида кремния. Величины поглощения масла измеряют с использованием ASTM Rub-Out Method D281. Абразивы на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла, особенно пригодные для осуществления настоящего изобретения, имеются на рынке под торговым названием Sylodent® XWA (Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203). Sylodent® 650 XWA, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, имеющий содержание воды 29% масс., в среднем, от 7 до 10 микрон в диаметре, и с поглощением масла менее чем 70 см³/100 г диоксида кремния, является предпочтительным примером абразива на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла, пригодного для осуществления настоящего изобретения. Другой абразив на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла, особенно пригодный для осуществления настоящего изобретения, имеется на рынке под торговым названием DP-105^TM (J. M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078) и представляет собой преципитированный аморфный диоксид кремния, имеющий среднее распределение размеров частицы от 5 до 12 микрон и величину поглощения масла в пределах от 50 до 70 см³/100 г. Другие абразивы, которые могут использоваться при осуществлении настоящего изобретения, включают преципитированный диоксид кремния, имеющий средний размер частицы вплоть до 20 микрон, такой как Zeodent® 115 (J. M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078) или Sylodent® 783 (Davison Chemical Division of W. R. Grace & Company), метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, дигидратированный дикальцийфосфат, алюминийсиликат, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнистые материалы, или их сочетания.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит абразивный наполнитель. В некоторых вариантах осуществления абразивный наполнитель представляет собой материал на основе диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления материал на основе диоксида кремния представляет собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц, находящийся в пределах от 3 микрон до 12 микрон. В некоторых вариантах осуществления коллоидные частицы имеют средний размер частиц, находящийся в пределах от 5 до 10 микрон и диапазон pH от 4 до 10, предпочтительно, 6-9, когда измеряется как суспензия 5% масс. В некоторых вариантах осуществления материал на основе диоксида кремния представляет собой абразив на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла. В некоторых вариантах осуществления абразив на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла присутствует в композициях для ухода за ротовой полостью по настоящему изобретению при концентрации от 5% масс. до 40% масс. В некоторых вариантах осуществления абразив на основе диоксида кремния с низкой величиной поглощения масла присутствует при концентрации от 10% масс. до 30% масс.

В некоторых вариантах осуществления абразивный наполнитель представляет собой элемент, выбранный из кремниевых кислот, карбонатов кальция, фосфатов кальция, оксидов алюминия и/или гидроксиапатитов, метафосфата натрия, метафосфата калия, трикальцийфосфата, дигидратированного дикальцийфосфата, силиката алюминия, кальцинированного оксида алюминия, бентонита, поверхностно-активных веществ (например, лаурилсульфата натрия, лаурилсаркозината натрия и кокоамидопропилбетаина) и других кремнистых материалов, и их сочетаний.

В некоторых вариантах осуществления абразивный наполнитель может использоваться сам по себе, как единственный абразив при приготовлении композиции для перорального применения по настоящему изобретению, или в сочетании с другими известными абразивами для средств для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления общее количество абразивного наполнителя, присутствующего в композициях для средств для чистки зубов по настоящему изобретению, составляет от 5% масс. до 60% масс. В некоторых вариантах осуществления абразивный наполнитель присутствует в количестве от 10% масс. до 55% масс., когда композиция для чистки зубов представляет собой зубную пасту.

c. Антимикробные агенты

Антимикробные агенты, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают неионные антибактериальные агенты, включая соединения галогенированных простых дифениловых эфиров, такие как простой 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (Триклозан) и простой 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир. Другие пригодные для использования неионные антибактериальные агенты включают фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил- и ароматические галогенфенолы, резорцинол и его производные и бисфенольные соединения, такие фенольные соединения описаны более полно в патенте США № 5368844, описание которого включается в настоящий документ в качестве ссылки.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит антимикробный агент. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент представляет собой элемент, выбранный из триклозана, хлоргексидина и его солей (например, его ацетата, глюконата или гидрохлорида), пероксидов, фенолов и их солей, домифена бромида (фенододециния бромида), бромхлорофена, солей Zn, хлорофиллов, солей Cu, глюконата Cu, хлорофилла Cu, лаурилсульфата натрия, солей четвертичного моноаммония, таких как кокоалифатический бензилдиметиламмонийхлорид или также солей пиридиния, таких как цетилпиридинийхлорид, и их сочетаний.

В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент представляет собой неионный антибактериальный агент. В некоторых вариантах осуществления неионный антибактериальный агент включается в композицию для чистки зубов при концентрации от 0,10% масс. до 5% масс. В некоторых вариантах осуществления неионный антибактериальный агент присутствует в количестве от 0,3% масс. до 1,2% масс.

d. Агенты против кариеса

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит агент против кариеса. В некоторых вариантах осуществления агент против кариеса представляет собой источник ионов фторида, выбранный из неорганических фторидных солей, таких как растворимые соли щелочного металла, щелочноземельного металла (например, фторида натрия, фторида калия, фторида аммония, фторида кальция), фторида меди, такого как фторид меди(I), фторида цинка, фторида бария, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторцирконата натрия, фторцирконата аммония, монофторфосфата натрия, моно- и дифторфосфата алюминия, фторированного пирофосфата натрия-кальция и их сочетаний.

e. Носители средств для чистки зубов

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит любой перорально приемлемый носитель для средства для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления носитель для средства для чистки зубов содержит в себе увлажнитель. Увлажнители, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают глицерин, сорбит, ксилит и/или пропиленгликоль с молекулярной массой в пределах от 200 до 1000. Как используется в настоящем документе, “сорбит” относится к материалу, как правило, доступному коммерчески как 70% водный раствор. В некоторых вариантах осуществления концентрация увлажнителя составляет от 5% масс. до 70% масс. от композиции для перорального применения.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит воду. Вода, используемая при приготовлении коммерчески приемлемых зубных паст, предпочтительно должна быть деионизированной и не содержать органических примесей. В некоторых вариантах осуществления вода присутствует в количестве от 15% масс. до 30% масс. от композиции для перорального применения. В некоторых вариантах осуществления вода присутствует в количестве 10% масс. В некоторых вариантах осуществления эти количества воды включают свободную воду, которую добавляют дополнительно, к той, которая вводится вместе с другими материалами, например, с сорбитом.

f. Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают любой материал, способный достигать повышенного профилактического действия и делать композиции более приемлемыми косметически. Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой очищающий материал, который придает композиции очищающие и вспенивающие свойства.

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит сочетание поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, включая высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активные вещества, совместимые с ферментом, выбранные из неанионных поверхностно-активных веществ на основе полиоксиэтилена, таких как Pluronic® F127, Polyoxamer 407, Steareth 30, Polysorbate 20; амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как кокоамидопропилбетаин и кокоамидопропилбетаинлаурилглюкозид. В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит поверхностно-активное вещество или сочетание поверхностно-активных веществ при общей концентрации поверхностно-активного вещества в композиции для чистки зубов от 2% масс. до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество или сочетание поверхностно-активных веществ присутствует в количестве от 3,5% масс. до 6,5% масс.

g. Агенты против зубного налета

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит агент против зубного налета. В некоторых вариантах осуществления агент против зубного налета выбирается из пирофосфатных солей, включая пирофосфатные соли с двумя или четырьмя атомами щелочных металлов, такие как Na₄P₂O₇, K₄P₂O₇, Na₂K₂P₂O₇, Na₂H₂P₂O₇ и K₂H₂P₂O₇; триполифосфата натрия; длинноцепных полифосфатов, таких как гексаметафосфат натрия; циклических фосфатов, таких как триметафосфат натрия. В некоторых вариантах осуществления агент против зубного налета присутствует в композиции для чистки зубов по настоящему изобретению при концентрации 1% масс. до 5% масс.

h. Загущающие агенты

В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения в соответствии с настоящим изобретением содержит загущающий агент. В некоторых вариантах осуществления загущающий агент представляет собой органический загущающий агент, выбранный из природных и синтетических смол и коллоидов, включая загущающие агенты на основе целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза; смол, таких как ксантановая смола; полигликолей с различными молекулярными массами, продаваемых под торговым наименованием Polyox^TM; полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления загущающий агент представляет собой неорганический загущающий агент, выбранный из соединений аморфного диоксида кремния, таких как соединения коллоидного диоксида кремния, доступные под торговым названием Cab-o-Sil® (производится Cabot Corporation и продается Lenape Chemical, Bound Brook, N.J.); Zeodent® 165 (J.M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078); Sylodent® 15 (Davison Chemical Division of W.R. Grace Corporation, Baltimore, Md. 21203); из природных и синтетических глин; силиката лития-магния (Laponite); силиката магния- алюминия (Veegum). В некоторых вариантах осуществления загущающий агент присутствует в композиции для чистки зубов по настоящему изобретению в количествах от 0,1% масс. до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления загущающий агент присутствует в количестве от 0,5% масс. до 4,0% масс.

i. Антиоксиданты

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант выбирается из встречающихся в природе токоферолов и их производных (например, ацетата витамина E), витамина C и его солей и производных (например, аскорбилпальмитата, Mg аскорбилфосфата, аскорбилацетата), витамина A и его производных (пальмитата витамина A), токотриенолов, флавоноидов, альфа-гидроксикислот (например, лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты) и их солей с Na, Ka и Ca, флавоноидов, кверцетина, фенольных бензиламинов, пропилгаллата, октилгаллата, додецилгаллата, бутилгидроксианизола (BHA, E320), бутилгидрокситолуола (BHT, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, E321), лецитинов, моно- и диглицеридов съедобных жирных кислот, этерифицированных с помощью лимонной кислоты, каротеноидов, каротинов (например, α-каротина, β-каротина, ликопена) и их производных, фитиновой кислоты, лактоферрина, EDTA, EGTA), фолиевой кислоты и ее производных, убихинона и убихинола, и их производных, феруловой кислоты и ее производных, цинка и его производных (например, ZnO, ZnSO₄), селена и его производных (например, метионина селена), ортофосфатов и солей Na, K и Ca и монофосфорных кислот, и их составляющих, экстрактов и их фракций, выделенных из растений, (например, из чая, зеленого чая, водорослей, виноградных косточек, ростков пшеницы, ромашки, розмарина, орегано) и их сочетаний.

2. Композиции для местного применения

Пригодные для использования наполнители для композиции для местного применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваясь этим, растворители, консерванты, абразивы (сглаживающие агенты), дополнительные антибактериальные агенты, агенты, ингибирующие воспаление, агенты, предотвращающие раздражение, агенты, ингибирующие раздражение, дополнительные антимикробные агенты, антиоксиданты, вяжущие средства, антистатики, связующие, (минеральные) наполнители, буферные растворы, материалы носителей, хелатирующие агенты (соединения, образующие хелаты), чистящие агенты, агенты для ухода, поверхностно-активные вещества, дезодорирующие агенты, эмульсификаторы, ферменты, волокна, пленкообразующие агенты (пленкообразующие вещества), фиксативы, пенообразующие агенты, вещества для предотвращения пенообразования, стабилизаторы пены, усилители пенообразования, агенты, способствующие гелеобразованию, гелеобразующие агенты, агенты, сохраняющие влажность (увлажнители), смачивающие агенты, вещества, удерживающие влагу, отбеливающие агенты, отбеливатели (например, перекись водорода), агенты, уменьшающие трение, смазывающие вещества, агенты, модулирующие запах и/или вкус, агенты, уменьшающие запах и/или вкус, агенты, усиливающие запах и/или вкус, замутнители, пластификаторы, агенты для создания покрытий, осветляющие агенты, силиконы, агенты, охлаждающие (слизистую мембрану)/кожу (охлаждающие вещества), агенты, успокаивающие (слизистую мембрану)/кожу, агенты, очищающие (слизистую мембрану)/кожу, агенты, для ухода за (слизистой мембраной)/кожей, агенты, заживляющие (слизистую мембрану)/кожу, агенты, защищающие слизистые мембраны, УФ фильтры, стабилизаторы, суспендирующие агенты, витамины, жирные масла, воски, смазки, фосфолипиды, насыщенные жирные кислоты, однократно или многократно ненасыщенные жирные кислоты, альфа-гидроксикислоты, полигидроксикислоты, ожижители, красители, агенты для защиты цвета, пигменты, поверхностно-активные вещества, электролиты, производные силикона, полиолы, органические растворители, кремниевые кислоты, карбонат кальция, бифосфат кальция, оксид алюминия, фториды, соли цинка, олова, калия, натрия и стронция, пирофосфаты, гидроксиапатиты.

a. Растворители

В некоторых вариантах осуществления композиция для местного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит растворитель. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбирается из радикала, состоящего, но не ограничиваясь этим, из воды или водных растворов; масел, таких как триглицериды каприновой или каприловой кислоты; спиртов, диолов или полиолов и их простых эфиров, предпочтительно, этанола, изопропанола, пропиленгликоля, глицерина, этиленгликоля и их сочетаний.

b. Загущающие агенты

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит загущающий агент. В некоторых вариантах осуществления загущающий агент выбирается из карбоната кальция, диоксида титана, диоксида кремния, талька, оксида алюминия, дикальция фосфата, трикальция фосфата, гидроксида магния, загущающих агентов на основе целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиалифатическая целлюлоза, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, смол, таких как ксантановая смола, полигликолей и полиэтиленгликоля, неорганических загущающих агентов (например, соединений аморфного диоксида кремния, природных и синтетических глин, силиката лития-магния и силиката магния-алюминия) и их сочетаний.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Активность, препятствующая фиксации бактерий у выбранного радикала карбонатных/карбаматных производных ментола по настоящему изобретению, исследуют с использованием анализа с использованием кристаллического фиолетового (SOP No. ATO-5345-00) в 384-луночном планшете в диапазоне концентраций 0,0004-2500 м.д. Антиоксидантную активность карбонатных/карбаматных производных ментола по настоящему изобретению определяют с использованием анализа с использованием липидных пероксидов (Kamiaya Biomedical Co., Seattle, WA), который представляет собой колориметрический метод, который измеряет восстановление радикалов кумена гидропероксида. Антимикробное исследование осуществляют в соответствии с SOP No. ATO-5308-00 для определения минимальной ингибиторной концентрации (MIC). Противовоспалительное исследование осуществляют в соответствии с SOP No. ATO-5307-00, измеряя процент ингибирования PGE₂. Результаты этих исследований приводятся ниже в Таблице 1.

Таблица 1 Сводка активности против прикрепления бактерий, антиоксидантной, противовоспалительной и антимикробной активности для указанных соединений - производных ментола
Против прикрепления бактерий	Антиоксидантное	Противовоспалительное	Антимикробное
			2-гидроксипропил 2-изопропил-5-метилциклогексил карбонат
2-изопропил-5-метилциклогексил 2-(фенилкарбамоил)фенилкарбонат
	2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат

2-изопропил-5-метилциклогексил 2-цианофенилкарбамат
	2-(диэтилкарбамоил)фенил 2-изопропил-5-метилциклогексил карбонат
2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(проп-1-ен-2-иламино)фенилкарбонат		2-изопропил-5-метилциклогексил 4-(проп-1-ен-2-иламино)фенилкарбонат

2-гидроксиэтил 2-((2-изопропил-5-метилциклогексилокси)карбонилокси)бензоат
			1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енил)метил 2-изопропил-5-метилциклогексил карбонат
			7-гидроксигептил-2-изопропил-5-метилциклогексил карбонат
			9-гидроксинонил 2-изопропил-5-метилциклогексил карбонат

Пример 2

5000 м.д. 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат приготавливают в виде зубной пасты. Один процент аромата cool crisp mint extra используют для растворения соединения - производного ментола. Плацебо приготавливают без соединения - производного ментола. Композиция для чистки зубов приводится ниже в Таблице 2.

Таблица 2 Композиция для чистки зубов, содержащая 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат
Ста-дия	M/X #	Ингредиенты	% масс.	Теоретичес-кая масса
1	660804	CP очищенная вода	22,000	110,0000
	06076	натрий сахарин USP	0,3000	1,5000
	06448	натрий фторид USP	0,2430	1,2150
2	06419	99,0% - 101,0% синтетического глицерина	20,000	100,0000
	06198	диоксид титана USP, FCC	0,5000	2,5000
	12091	сорбит - не/коричневеющий, некристаллизующийся	20,8500	104,2500
3	06208	пропиленгликоль USP	0,5000	2,5000
	12212	натрий CMC 2000S-12 USP	1,100	5,5000
	00527	каррагенан IOTA (LB9505)	0,4000	2,000
4	06993	абразив (Zeodent® 115) на основе зубного диоксида кремния	20,0000	100,0000
	01885	загущающий агент (Zeodent® 165) на основе зубного диоксида кремния	1,5000	7,5000
5	890259	Аромат cool crisp mint extra (K91-4448)	1,0000	5,0000
		2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	0,5000	2,5000
	06286	Порошок лаурилсульфата натрия NF	1,5000	7,5000
Общий % массовый/масса загрузки			100,0000	500,0000

A. Усвоение и состаривание

Композиция для чистки зубов Примера 2 оценивается относительно ее усвоения на диске HAP. Результаты, показанные ниже, в Таблице 3, показывают, что усвоение соединения - производного ментола, 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамата (0,5% в формуле), гораздо меньше, чем для триклозана (0,3% в Colgate Total®). Однако смешанная суспензия Примера 2 и Total® приводит к увеличению усвоения соединения - производного ментола. Это наблюдение говорит, что полимер Gantrez®, который отсутствует в Примере 2, но имеется в Total®, может улучшить усвоение 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамата. Gantrez® представляет собой набухающий в воде синтетический, анионный, линейный сополимерный поликарбоксилат, используемый для оптимизации эффективности воздействия против зубного камня, для линейных соединений, в композиции средств для чистки зубов. Извлечение соединения - производного ментола из композиции, со сроком хранения 3 месяца, при комнатной температуре, детектируемое с помощью ВЭЖХ, составляет 100%.

Таблица 3 Усвоение 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамата
Образец	м.д.
0,5% 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	15
0,25% 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат + 0,25% полимера Gantrez®	17

B. Противовоспалительная активность

Противовоспалительную активность 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамата исследуют в анализе с помощью PGE₂ и сравнивают с Триклозаном. На основании этого анализа противовоспалительная активность соединения - производного ментола по настоящему изобретению сравнима с Триклозаном (Таблица 4).

Таблица 4 Эффективность чистых соединений при анализе PGE₂
Чистое соединение	IC₅₀
2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	0,38 мкМ
Триклозан	0,48 мкМ

Соединение - производное ментола по настоящему изобретению дополнительно оценивают с помощью анализа с использованием 5-plex и с использованием Luminex. Результаты, показанные в Таблице 5, демонстрируют, что 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат значительно ингибирует продуцирование IL-6 и TNF-α.

Таблица 5 Эффективность чистых соединений при анализе с использованием 5-plex, с использованием Luminex (по сравнению с необрабатываемым контролем)
Чистое соединение	GM-CSF	IL-1b	IL-6	TNF-α
2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	6%	13%	33%	81%
Триклозан	4%	13%	37%	58%

Противовоспалительную активность композиции для чистки зубов, содержащей 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат, исследуют с помощью анализа с использованием PGE₂ и сравнивают с соответствующим плацебо и Colgate Total®. Противовоспалительная функция средства для чистки зубов, содержащего 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат, сравнима с Total® и лучше, чем у соответствующего плацебо, на основании этого анализа (см. Фиг.1). Композиция для чистки зубов, содержащая 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат, также демонстрирует свою эффективность на других цитокинах (Таблица 6).

Таблица 6 Эффективность композиции для чистки зубов, содержащей 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат в анализе с использованием 5-plex, с использованием Luminex (по сравнению с необрабатываемым контролем)
Чистое соединение	GM-CSF	IL-1b	IL-6	IL-8	TNF-α
Композиция для чистки зубов, содержащая 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	76%	6%	97%	21%	99%
Плацебо	46%	0%	67%	0%	91%
Colgate Total®	37%	37%	93%	--	96%
CDC	12%	9%	83%	--	83%

C. Антиоксидант

Соединение - производное ментола 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат показывает антиоксидантную эффективность, сравнимую с витамином E, в простом растворе (см. Фиг.2). Композиция для чистки зубов, содержащая 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат, показывает сравнимую эффективность, по сравнению с соответствующим плацебо (см. Фиг.3).

D. Предотвращение потери костной массы

Соединение - производное ментола 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат значительно подавляет mРНК MMP-13, стимулируемую паратиреоидным гормоном (PTH), в течение 4 часов (см. Фиг.4). Это говорит о том, что 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат мог бы потенциально обеспечивать благоприятное воздействие, препятствующее потере костной массы.

E. Антимикробная эффективность

Соединение - производное ментола 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат показывает хорошую антимикробную эффективность при использовании исследования минимальной ингибиторной концентрации (MIC) (Таблица 7).

Таблица 7 Антимикробная эффективность in vitro
Соединение	MIC (против A.v)
2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат	4,9 м.д.
Триклозан	1,9 м.д.

Соединение - производное ментола 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбамат также показывает хорошую антимикробную эффективность на искусственной модели ротовой полости (см. Фиг.5).

F. Экспрессия метаболитов

Соединения - производные ментола по настоящему изобретению, приготовленные в виде зубной пасты, могут обладать способностью к активации или подавлению по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения, генерируемого посредством метаболизма аминокислот; соединения, генерируемого в цикле мочевины; соединения, генерируемого при глутатионовом преобразовании; соединения, генерируемого при липидном метаболизме; соединения, генерируемого при метаболизме углеводов; соединения, генерируемого посредством метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов и ко-факторов.

Как обсуждается в описании и в примерах выше, контакт ротовой полости с 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбаматом, приготовленным в виде зубной пасты, может подавлять продуцирование следующих биомаркеров: GM-CSF, IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α и MMP-13; при этом подавление биомаркера коррелирует с уменьшением по меньшей мере одного симптома, связанного с периодонтальным заболеванием.

Контакт ротовой полости с 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбаматом, приготовленным в виде зубной пасты, может подавлять продуцирование одного или нескольких из следующих метаболитов: инозина, гипоксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.

Контакт ротовой полости с 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-гидроксифенилкарбаматом, приготовленным в виде зубной пасты, может активировать продуцирование одного или нескольких из следующих метаболитов: мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.

Claims

1. Применение 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата формулы:

в качестве противовоспалительного средства для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний.

2. Применение 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата формулы:

в качестве антиоксиданта для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний.

3. Применение 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата формулы:

в качестве противомикробного средства для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний.

4. Композиция, обладающая противовоспалительной активностью для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний, включающая эффективное количество 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата и, по меньшей мере, один наполнитель.

5. Композиция, обладающая антиоксидантной активностью для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний, включающая эффективное количество 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата и, по меньшей мере, один наполнитель.

6. Композиция, обладающая противомикробной активностью для местного лечения ротовой полости, например периодонтальных заболеваний, включающая эффективное количество 2-изопропил-5-метилциклогексил-2-гидроксифенилкарбамата и, по меньшей мере, один наполнитель.

7. Композиция по любому из пп.4-6, в которой по меньшей мере один наполнитель выбран из поверхностно-активных веществ, десенсибилизирующих агентов, отбеливающих агентов, агентов для контроля зубного налета, антибактериальных агентов, абразивов, включая оксид кремния, связующих и загущающих агентов, моющих средств, адгезионных агентов, модуляторов пенообразования, агентов для модифицирования рН, агентов для создания приятного ощущения во рту, подсластителей, ароматизаторов, красителей, консервантов, и их сочетаний.