CN102625866A - 薄荷醇衍生化合物及其作为口腔和全身活性剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了特定的下式1的薄荷醇衍生化合物及其组合物在提供口腔和全身健康护理益处的方法和上调或下调牙周病代谢物的方法中的新用途：式1，其中，X为氧原子或NH基团；和R为未取代或取代芳基或脂族基。在某些实施方案中，所述口腔和全身健康护理益处包括生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。在某些实施方案中，所述牙周病代谢物对应于健康和/或患病口腔状态并允许对口腔健康进行鉴别诊断。

Description

薄荷醇衍生化合物及其作为口腔和全身活性剂的用途
发明领域
本发明涉及用于提供包括生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处在内的口腔和/或全身健康护理益处的方法和组合物，所述组合物包含式1的薄荷醇衍生化合物或其混合物和至少一种赋形剂。本发明还涉及用于上调和/或下调牙周病代谢物的方法和组合物，所述组合物包含式1的薄荷醇衍生化合物或其混合物和至少一种赋形剂。
发明背景
牙周病是某些或全部牙齿支持结构的炎症，所述结构包括牙龈、牙骨质、牙周韧带和牙槽骨。龈沟液中的牙周病代谢物对应于健康和/或患病口腔状态并允许对口腔健康进行鉴别诊断。口腔炎症通常是由口腔生物膜中的细菌感染所导致，所述生物膜是在牙齿上形成的一种微生物软性沉积物并与牙龈炎、牙周炎、龋齿和牙周病的其它形式的发生相关；所述口腔炎症破坏将牙齿固定在其位置上的附着纤维和支持性骨。牙周病中的另一因素是由微生物所致的细胞氧化性损伤。机体使用氧化自由基作为针对抗原侵袭的防御体系。然而，氧化自由基也可启动不受控制的链锁反应，导致宿主组织损伤和炎症，例如正如在口腔牙龈炎中所见。全身细胞氧化性损伤、宿主组织炎症和骨损失都通过类似机制而发生。
薄荷醇衍生化合物是生理上冷却的活性成分，常用于给皮肤或黏膜(即口腔、鼻腔和/或咽腔的黏膜)带来清凉感觉，它实际上是通过阻断钙通道而起效，而不是通过任何物理冷却，例如发生在溶剂蒸发时。
发明概述
本发明公开了特定的下式1薄荷醇衍生化合物的新用途：
Figure BPA00001445847100021
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基。
本发明的意想不到和出乎意料的结果是，当合适的芳基和脂族基以适当比例与薄荷醇反应而形成本发明化合物时，当用于个人护理产品时，就可使这些化合物的性能得以改善并得到新用途。
在某些实施方案中，本发明公开了式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物在用于提供口腔和全身健康护理益处的方法中的新用途。在某些实施方案中，所述口腔和全身健康护理益处包括生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供口腔和全身健康护理益处的组合物，所述组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。
在某些实施方案中，本发明公开了式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物在上调或下调牙周病代谢物的方法及其相应方法中的新用途。在某些实施方案中，牙周病代谢物对应于健康和/或患病口腔状态并允许对口腔健康进行鉴别诊断。
在某些实施方案中，本发明公开了用于上调或下调牙周病代谢物的组合物，所述组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。
附图简述
图1显示了所公开的洁齿组合物的抗炎功效。
图2显示了所公开的薄荷醇衍生化合物的抗氧化功效。
图3显示了所公开的洁齿组合物的抗氧化功效。
图4显示了所公开的洁齿组合物的抗骨损失功效。
图5证明了所公开的洁齿组合物的抗微生物功效。
发明详述
正如全文所用的，范围可用作描述该范围内的每个值和所有值的简写形式。该范围内的所有值都可选做该范围的端值。另外，本文所引用的所有参考资料都通过引用全部结合到本文中。
I.薄荷醇衍生化合物的使用方法
在某些实施方案中，本发明公开了特定的式1薄荷醇衍生化合物及其组合物在提供口服和/或全身健康护理益处的方法中的新用途。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供口腔健康护理益处的方法。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供全身健康护理益处的方法。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供选自以下的至少一种口腔和全身健康护理益处的方法：口腔生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供多种口腔和全身健康护理益处的方法。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供包括以下一种或多种益处在内的多种口腔和全身健康护理益处的方法：口腔生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。
在某些实施方案中，本发明公开了特定的式1薄荷醇衍生化合物及其组合物在上调和/或下调牙周病代谢物的方法中的新用途。在某些实施方案中，本发明公开了用于上调至少一种牙周病代谢物的方法。在某些实施方案中，本发明公开了用于下调至少一种牙周病代谢物的方法。在某些实施方案中，本发明公开了用于上调和/或下调多种牙周病代谢物的方法。
A.式1的组成
在某些实施方案中，本发明公开了下式1的薄荷醇衍生化合物的新用途：
Figure BPA00001445847100041
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基。
在某些实施方案中，X为氧原子。在某些实施方案中，X为NH基团。在某些实施方案中，R为未取代芳基。在某些实施方案中，R为取代芳基。在某些实施方案中，R为单取代芳基。在某些实施方案中，R为多取代芳基。在某些实施方案中，R为未取代脂族基。在某些实施方案中，R为取代脂族基。在某些实施方案中，R为单取代脂族基。在某些实施方案中，R为多取代脂族基。
在式1的某些实施方案中，R为具有至多12个碳原子的取代芳基，其中所述取代基选自：氰基、羟基、酰胺基、酯基和胺基。
在式1的其它实施方案中，R为直链、支链或环状脂族链基，或者R为直链、支链或环状羟基-脂族基，其各自具有至多10个碳原子。
B.口腔生物膜抗附着益处
1.益处的描述
包含细菌、细菌胞外副产物、蛋白质、脂类和糖脂在内的口腔生物膜是在口腔表面形成的基质，其提供结石或牙垢形成的场所。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供口腔生物膜抗附着益处的方法。在某些实施方案中，所述方法包括提供式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物。
在某些实施方案中，所提供的口腔生物膜抗附着益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物与口腔细菌相互作用，使其不能附着在口腔表面。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物与粘附素、配体或口腔细菌表面的其它部分相互作用，这通常会有助于与口腔表面的受体或其它部分结合。在某些实施方案中，所提供的口腔生物膜抗附着益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物与口腔表面相互作用而形成保护层，使细菌和生物膜组分不能附着在口腔或牙齿表面，由此阻止在口腔表面形成最初的锚定层。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物可基本覆盖口腔表面，并阻止细菌与生物膜基质的其它组分的附着。
2.具体的配方
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供口腔生物膜抗附着益处的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于提供口腔生物膜抗附着益处的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条(gumadhering strip)、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，提供口腔生物膜抗附着益处的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，提供口腔生物膜抗附着益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100061
在某些实施方案中，提供口腔生物膜抗附着益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100062
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂(binder)和增稠剂、去垢剂、粘附剂(adhesion agent)、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
3.测试
采用结晶紫测定(SOP No.ATO-5345-00)，在384孔板中研究了本发明薄荷醇衍生化合物的口腔生物膜抗附着益处，其浓度范围在0.0004-2500ppm。
C.抗炎益处
1.益处的描述
组织损伤的即时结果是释放某些化学物质，即组胺、5-羟色胺(seratonin)和激肽，它们是炎症介质并能引起和加剧红斑、水肿、发热、疼痛和组织功能丧失。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种细胞因子，其作用是作为白细胞生长因子，刺激干细胞产生粒细胞和单核细胞。单核细胞离开循环系统并迁移到组织中，在此成熟为巨噬细胞。因此，GM-CSF是免疫/炎症级联的组成部分，正是通过该级联，少量巨噬细胞的激活可快速导致其数量增加。
白介素-1b(IL-1b)是由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞产生的一种促炎细胞因子。它们构成机体针对感染的炎症反应的重要组成部分，即通过增加内皮细胞上粘附因子的表达，使抗击病原体的白细胞能够迁移(transmigration)到感染部位并重新调节下丘脑体温调节中枢，导致体温升高，其表现为发热并有助于机体的免疫系统抗击感染。
白介素-6(IL-6)是作为促炎细胞因子的另一种白介素。它是由T细胞和巨噬细胞分泌，以刺激针对创伤(尤其是烧伤)或其它组织损伤的免疫应答，导致炎症。IL-6可由巨噬细胞在响应特定微生物分子(其结合到细胞表面上(或胞内隔室中)存在的先天免疫系统的检测分子上)时分泌，其导致胞内信号转导级联，导致炎性细胞因子的产生。
白介素-8(IL-8)是由巨噬细胞和其它细胞类型例如上皮细胞产生的另一种细胞因子。IL-8是炎性反应的主要介质之一并作为化学引诱物。它也是一种强效的血管生成因子。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是参与全身炎症的另一种细胞因子并且是刺激急性期反应的细胞因子集团的成员。TNF-α的主要作用是调节免疫细胞，通过它也能诱导炎症。
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗炎益处的方法。在某些实施方案中，本发明提供了口腔抗炎益处。在某些实施方案中，本发明提供了全身抗炎益处。在某些实施方案中，所述方法包括提供式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物。
在某些实施方案中，所提供的抗炎益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制参与炎症的至少一种化学物质的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制GM-CSF的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制IL-1b的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制IL-6的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制IL-8的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制TNF-α的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物提供比得上现有抗炎剂的抗炎有益功效。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物提供比得上三氯生的抗炎有益功效。
2.具体的配方
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗炎益处的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于提供抗炎益处的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。在某些实施方案中，包含图1的至少一种薄荷醇衍生化合物的洁齿组合物提供比得上现有抗炎洁齿剂的抗炎有益功效。
在某些实施方案中，提供抗炎益处的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，提供抗炎益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100091
在某些实施方案中，提供抗炎益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100092
2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯。
在某些实施方案中，提供抗炎益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100101
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
3.测试
按照测定PGE2％抑制率的SOP No.ATO-5307-00进行抗炎测试。
D.抗氧化益处
1.益处的描述
氧化是将电子从一种物质传递给氧化剂并可产生引起组织损伤链锁反应和炎症的自由基的化学反应。氧化应激是活性氧的产生与生物体系容易使活性中间体解毒或修复所得损伤的能力之间失衡的结果，并且可能是许多疾病状态的重要因素。抗氧化剂是能延缓或阻止其它分子氧化的还原剂。
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗氧化益处的方法。在某些实施方案中，所述方法包括提供式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物。
在某些实施方案中，所提供的抗氧化益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物终止自由基链锁反应。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物消除自由基中间体。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物通过氧化自身(不产生自由基)而抑制其它氧化反应。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物提供比得上现有抗氧化剂的抗氧化有益功效。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物提供比得上维生素E的抗氧化有益功效。
2.具体的配方
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗氧化益处的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于提供抗氧化益处的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。在某些实施方案中，包含式1的薄荷醇衍生化合物或其混合物的洁齿组合物提供比得上现有抗氧化洁齿剂的抗氧化有益功效。
在某些实施方案中，提供抗氧化益处的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，提供抗氧化益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
在某些实施方案中，提供抗氧化益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100122
在某些实施方案中，提供抗氧化益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100123
在某些实施方案中，提供抗氧化益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
3.测试
采用脂质过氧化物酶测定(Kamiaya Biomedical Co.，Seattle，WA)，测定抗氧化活性，所述测定是测定异丙基苯过氧化氢基团的还原的比色方法。
E.抗骨损失益处
1.益处的描述
参与生长、发育和愈合期间骨骼重塑的一种重要因素是基质金属蛋白酶(MMP)，包括间质胶原酶，例如MMP-13，其降解若干组织中的天然间质胶原。然而，在关节炎组织中可见MMP水平升高，并且软骨中II型胶原的MMP-13降解是在类风湿性关节炎和骨关节炎发展中由细胞因子介导的关键步骤。MMP-13mRNA的表达受到甲状旁腺激素(PTH)刺激，其在响应细胞信号转导中间体和转录因子(包括IL-1和TNF-α)时会大量增加。
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗骨损失益处的方法。在某些实施方案中，所提供的抗骨损失益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制MMP-13mRNA的表达。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制甲状旁腺激素的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制IL-1的产生和/或释放。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物抑制TNF-α的产生和/或释放。
2.具体的配方
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗骨损失益处的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于提供抗骨损失益处的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，提供抗骨损失益处的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，提供抗骨损失益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100141
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
3.测试
通过测定甲状旁腺激素(PTH)所刺激的MMP-13mRNA表达的抑制，测定抗MMP-13活性。
F.抗微生物益处
1.益处的描述
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗微生物益处的方法。在某些实施方案中，所提供的抗微生物益处包括式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物扰乱微生物质膜的脂质部分。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物改变微生物膜的透性，导致胞内物质渗漏和细胞死亡。在某些实施方案中，式1的至少一种薄荷醇衍生化合物及其组合物跨越微生物细胞膜，渗入细胞内部并与抗微生物活性关键的胞内位点相互作用。
2.具体的配方
在某些实施方案中，本发明公开了用于提供抗微生物益处的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于提供抗微生物益处的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100161
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100162
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100172
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100173
在某些实施方案中，提供抗微生物益处的至少一种薄荷醇衍生化合物为：
Figure BPA00001445847100181
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
3.测试
按照用于测定最小抑制浓度(MIC)的SOP No.ATO-5308-00，进行抗微生物测试。
G.牙周病代谢物的调节
1.定义
本文所述的“健康口腔状态”是指没有牙龈炎和/或牙周病。
本文所述的“牙周病”是指包括以下牙周组织的炎症并包括牙龈炎：牙龈或牙龈组织；牙骨质或牙根外层；牙槽骨或固定牙齿的骨槽；和牙周韧带(其是位于牙骨质与牙槽骨之间的结缔组织纤维)。
2.一般代谢物
龈沟液中的牙周病代谢物对应于健康和/或牙周病口腔状态并允许对口腔健康进行鉴别诊断。牙周病代谢物可选自：氨基酸代谢所产生的化合物；尿素循环中产生的化合物；谷胱甘肽转化中产生的化合物；脂质代谢中产生的化合物；碳水化合物代谢中产生的化合物；核酸代谢所产生的化合物；维生素；和辅因子。
采用代谢谱技术(metabolomic profiling technique)发现了本文所述的牙周病代谢物。这类代谢谱技术描述于美国专利号7,005,225和7,329,489；和美国专利申请号11/357,732；11/301,077(公布号2006/0134676)；11/301,078(公布号2006/0134677)；11/301,079(公布号2006/0134678)和11/405,033(公布号2007/0072203)；其全部内容都通过引用结合到本文中。
在某些实施方案中，本发明公开了特定的式1薄荷醇衍生化合物及其组合物在上调或下调牙周病代谢物的方法中的新用途。在某些实施方案中，上调或下调的代谢物是选自以下的至少一种化合物：氨基酸代谢所产生的化合物；尿素循环中产生的化合物；谷胱甘肽转化中产生的化合物；脂质代谢中产生的化合物；碳水化合物代谢中产生的化合物；核酸代谢所产生的化合物；维生素；和辅因子。
3.上调
在某些实施方案中，本发明公开了用于上调牙周病代谢物的方法。在某些实施方案中，用于上调牙周病代谢物的方法包括式1的薄荷醇衍生化合物及其组合物上调选自以下的至少一种代谢物：尿酸、还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽、抗坏血酸和谷氨酰胺。
在某些实施方案中，本发明公开了用于上调牙周病代谢物的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于上调牙周病代谢物的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，上调牙周病代谢物的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
4.下调
在某些实施方案中，本发明公开了用于下调牙周病代谢物的方法。在某些实施方案中，用于下调牙周病代谢物的方法包括式1的薄荷醇衍生化合物及其组合物下调选自以下的至少一种代谢物：肌苷、次黄嘌呤、鸟苷、鸟嘌呤、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯乙酸、α-羟基异己酸(α-hydroxyioscaproic acid)、5-氨基戊酸、胆碱、甘油-3-磷酸和N-乙酰基神经氨酸。
在某些实施方案中，本发明公开了用于下调牙周病代谢物的组合物，所述组合物包含：式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。在某些实施方案中，用于下调牙周病代谢物的组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，下调牙周病代谢物的至少一种薄荷醇衍生化合物在组合物中的含量为0.05％重量至5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的含量为0.5％重量。
在某些实施方案中，至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
II.包含薄荷醇衍生化合物的组合物
A.通用组合物
在某些实施方案中，本发明的组合物提供口服和/或全身健康护理益处。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供口腔健康护理益处的组合物。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供全身健康护理益处的组合物。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供选自以下的至少一种口腔和全身健康护理益处的组合物：口腔生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供多种口腔和全身健康护理益处的组合物。在某些实施方案中，本发明公开了用于提供包括以下的口腔和全身健康护理益处的组合物：口腔生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物益处。
在某些实施方案中，本发明的组合物上调和/或下调至少一种牙周病代谢物。在某些实施方案中，本发明公开了用于上调至少一种牙周病代谢物的组合物。在某些实施方案中，本发明公开了用于下调至少一种牙周病代谢物的组合物。在某些实施方案中，本发明公开了用于上调和/或下调多种牙周病代谢物的组合物。
在某些实施方案中，本发明的组合物是适用于口腔的口腔组合物。在某些实施方案中，口腔组合物适用于通过口腔摄入。在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括但不限于：乳膏剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、喷雾剂、漱口剂、药剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、片剂、糖果和口香糖。在某些实施方案中，所述组合物是口腔护理组合物。在某些实施方案中，所述口腔护理组合物是洁齿组合物。在某些实施方案中，所述洁齿组合物是选自以下的成员：牙膏、凝胶剂、漱口剂、牙线、牙粉、牙龈粘附条、牙刷等。在某些实施方案中，本发明的洁齿组合物是牙膏。
在某些实施方案中，本发明的组合物是适用于体腔外的局部组合物。在某些实施方案中，本发明的局部组合物包括但不限于：肥皂、合成洗涤剂、液体淋浴/沐浴制剂、乳剂、软膏剂、膏剂、凝胶剂、身体油(body oil)、爽肤水(toner)、香脂(balsam)、浆液(serum)、粉剂、淡香水(eau de toilette)、古龙香水、香水、蜡、气雾剂、足部护理产品、驱虫产品、防晒产品、晒后用品、剃须或须后用品、脱毛产品、护发产品、护甲产品、除臭剂和/或止汗剂以及化装品。在某些实施方案中，所述组合物是局部护理组合物。在某些实施方案中，所述局部护理组合物是选自以下的成员：软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油剂等。
1.口腔护理组合物
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物和至少一种赋形剂。适用于本发明的薄荷醇衍生化合物符合下式1：
Figure BPA00001445847100221
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含X为氧原子的式1的至少一种薄荷醇衍生化合物。在某些实施方案中，X为NH基团。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含R为未取代芳基的式1的至少一种薄荷醇衍生化合物。在某些实施方案中，R为取代芳基。在某些实施方案中，R为单取代芳基。在某些实施方案中，R为多取代芳基。在某些实施方案中，R为未取代脂族基。在某些实施方案中，R为取代脂族基。在某些实施方案中，R为单取代脂族基。在某些实施方案中，R为多取代脂族基。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中R为具有至多12个碳原子的取代芳基，其中所述取代基选自：氰基、羟基、酰胺基、酯基和胺基。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中R为直链、支链或环状脂族链基，或者R为直链、支链或环状羟基-脂族基，其各自具有至多10个碳原子。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含有效量为0.05％重量至5％重量的式1的至少一种薄荷醇衍生化合物。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的有效量为0.1％重量至1％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的有效量为0.25％重量至0.5％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的有效量为0.25％重量。在某些实施方案中，至少一种薄荷醇衍生化合物的有效量为0.5％重量。
B.特定的薄荷醇衍生化合物
适用于本发明的薄荷醇衍生化合物符合下式1：
Figure BPA00001445847100241
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基。
在某些实施方案中，X为氧原子。在某些实施方案中，X为NH基团。在某些实施方案中，R为未取代芳基。在某些实施方案中，R为取代芳基。在某些实施方案中，R为单取代芳基。在某些实施方案中，R为多取代芳基。在某些实施方案中，R为未取代脂族基。在某些实施方案中，R为取代脂族基。在某些实施方案中，R为单取代脂族基。在某些实施方案中，R为多取代脂族基。
在式1的某些实施方案中，R为具有至多12个碳原子的取代芳基，其中所述取代基选自：氰基、羟基、酰胺基、酯基和胺基。
在式1的其它实施方案中，R为直链、支链或环状脂族链基，或R为直链、支链或环状羟基-脂族基，其各自具有至多10个碳原子。
在某些实施方案中，R为：
其中Y为羟基或氰基。
在某些实施方案中，R为选自以下的至少一个成员：
Figure BPA00001445847100251
在某些实施方案中，R至少提供如上所述的口腔生物膜抗附着益处，并且可独立选自：
Figure BPA00001445847100261
在某些实施方案中，R通过与口腔细菌相互作用，使其不能附着在口腔表面而提供口腔生物膜抗附着益处。在某些实施方案中，R与粘附素、配体或口腔细菌表面的其它部分相互作用，这通常会有助于与口腔表面的受体或其它部分结合。在某些实施方案中，R提供口腔生物膜抗附着益处，即通过与口腔表面相互作用而形成保护层，使细菌和生物膜组分不能附着在口腔或牙齿表面，由此阻止在口腔表面形成最初的锚定层。在某些实施方案中，R可基本覆盖口腔表面，并阻止细菌与生物膜基质的其它组分的附着。
在某些实施方案中，R至少提供如上所述的抗氧化益处，并可独立选自：
在某些实施方案中，R通过终止自由基链锁反应而提供抗氧化益处。在某些实施方案中，R消除自由基中间体。在某些实施方案中，R通过自身氧化(不产生自由基)而抑制其它氧化反应。在某些实施方案中，R提供比得上现有抗氧化剂的抗氧化有益功效。在某些实施方案中，R提供比得上维生素E的抗氧化有益功效。
在某些实施方案中，R至少提供抗炎益处并可独立选自：
Figure BPA00001445847100271
在某些实施方案中，R通过抑制参与炎症的至少一种化学物质的产生和/或释放而提供抗炎益处。在某些实施方案中，R抑制GM-CSF的产生和/或释放。在某些实施方案中，R抑制IL-1b的产生和/或释放。在某些实施方案中，R抑制IL-6的产生和/或释放。在某些实施方案中，R抑制IL-8的产生和/或释放。在某些实施方案中，R抑制TNF-α的产生和/或释放。在某些实施方案中，R提供比得上现有抗炎剂的抗炎有益功效。在某些实施方案中，R提供比得上三氯生的抗炎有益功效。
在某些实施方案中，R至少提供抗微生物益处并可独立选自：
在某些实施方案中，R通过扰乱微生物质膜的脂质部分而提供抗微生物益处。在某些实施方案中，R改变微生物膜的透性，导致胞内物质渗漏和细胞死亡。在某些实施方案中，R跨越微生物细胞膜，渗入细胞内部并与抗微生物活性关键的胞内位点相互作用。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100282
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100293
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100301
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100302
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100311
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100312
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
Figure BPA00001445847100313
在某些实施方案中，本发明的组合物包含式1的至少一种薄荷醇衍生化合物，其中至少一种化合物为：
B.赋形剂
在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种赋形剂。适用于本发明的赋形剂包括常规用于口服和/或局部组合物的任何化合物并且它不能改变式1的薄荷醇衍生化合物的功效。
1.口腔组合物
用于本发明口腔组合物的合适赋形剂包括但不限于：防腐剂、摩擦剂(光滑剂)、另外的抗菌剂、炎症抑制剂、刺激保护剂、刺激抑制剂、另外的抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、(矿物)填充剂、缓冲剂、载体材料、螯合剂(螯合物形成剂)、清洁剂、护理剂、表面活性物、乳化剂、酶、泡沫形成剂、泡沫稳定剂、泡沫增强剂、胶凝剂、凝胶形成剂、漂白剂、气味和/或味道调节剂、气味和/或味道减少剂、气味和/或味道增强剂、增塑剂、(黏膜)/皮肤清凉剂(清凉物)、(黏膜)/皮肤柔润剂(soothing agent)、(黏膜)/皮肤清洁剂、(黏膜)/皮肤护理剂、(黏膜)/皮肤愈合剂、黏膜-保护剂、稳定剂、助悬剂、维生素、着色剂、护色剂、色素、表面活性剂、电解质、硅酮衍生物、多元醇、碳酸钙、磷酸氢钙、氧化铝、氟化物、锌盐、锡盐、钾盐、钠盐、锶盐、焦磷酸盐、羟基磷灰石。
a.矫味剂
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含矫味剂。在某些实施方案中，矫味剂是选自以下的成员：黏膜清凉剂、黏膜温暖剂(warming agent)、激爽物质(sharp-tasting substance)、甜味剂、代糖、有机或无机酸化剂(例如苹果酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸)、苦味素(例如奎宁、咖啡因、柠檬苦素、苦杏苷、律草酮(humolone)、蛇麻酮(lupolone)、儿茶酚、单宁酸类)、食用矿物盐(例如氯化钠、氯化钾、氯化镁和磷酸钠)、精油(例如留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、白柠檬油、葡萄柚油和甜橙油)、薄荷醇、香芹酮、茴香脑，及其组合。
b.摩擦剂
适用于本发明的摩擦剂包括二氧化硅材料和特别是硅胶和沉淀的非晶形二氧化硅，其油吸收值约小于100cc/100g二氧化硅，优选范围为45cc/100g至小于70cc/100g二氧化硅。使用ASTM Rub-Out方法D281测定油吸收值。在本发明实践中特别有用的低油吸收的二氧化硅摩擦剂是市售的，商标名为Sylodent
Figure BPA00001445847100331
XWA(Davison ChemicalDivision of W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203)。Sylodent
Figure BPA00001445847100332
650XWA(一种由胶态二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶，其含水量29％(重量)，平均直径为约7至约10微米，油吸收值小于约70cc/100g二氧化硅)是在本发明实践中有用的低油吸收的二氧化硅摩擦剂的优选实例。在本发明实践中特别有用的另一种低油吸收的二氧化硅摩擦剂是市售的，商标名为DP-105TM(J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Md.21078)，是一种沉淀的非晶形二氧化硅，平均粒度分布为5-12微米，油吸收范围为50-70cc/100g。可用于本发明实践的其它摩擦剂包括平均粒度达20微米的沉淀的二氧化硅，例如Zeodent115(J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Md.21078)或Sylodent
Figure BPA00001445847100334
783(Davison Chemical Division of W.R.Grace&Company)、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其它硅质材料或其组合。
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括摩擦赋形剂。在某些实施方案中，所述摩擦赋形剂是二氧化硅材料。在某些实施方案中，二氧化硅材料是平均粒度范围为3微米至12微米的胶体颗粒。在某些实施方案中，当以5％重量浆液进行测定时，胶体颗粒的平均粒度范围为5-10微米，pH范围为4-10，优选6-9。在某些实施方案中，二氧化硅材料是低油吸收的二氧化硅摩擦剂。在某些实施方案中，低油吸收的二氧化硅摩擦剂在本发明口腔护理组合物中的浓度为5％重量至40％重量。在某些实施方案中，低油吸收的二氧化硅摩擦剂的浓度为10％重量至30％重量。
在某些实施方案中，摩擦赋形剂是选自以下的成员：硅酸、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土、表面活性物(例如十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱)和其它硅质材料及其组合。
在某些实施方案中，摩擦赋形剂在本发明口腔组合物的制备中可单独用作唯一摩擦剂或者可与其它已知洁齿摩擦剂组合使用。在某些实施方案中，本发明洁齿组合物中的摩擦赋形剂的总量为5％重量至60％重量。在某些实施方案中，当洁齿组合物是牙膏时，摩擦赋形剂的含量为10％重量至55％重量。
c.抗微生物剂
适用于本发明的抗微生物剂包括非离子型抗菌剂，包括卤代二苯醚化合物，例如2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生)和2，2′-二羟基-5，5′-二溴二苯醚。其它有用的非离子型抗菌剂包括酚类化合物包括苯酚及其同系物、一烷基卤酚、多烷基卤酚、芳族卤酚、间苯二酚及其衍生物和双酚化合物，例如更充分公开于以下文献的酚类化合物：美国专利号5,368,844，其全部公开内容都通过引用结合到本文中。
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括抗微生物剂。在某些实施方案中，抗微生物剂是选自以下的成员：三氯生、氯己定及其盐(例如其乙酸盐、葡糖酸盐或盐酸盐)、过氧化物、酚类及其盐、度米芬、溴氯芬、Zn盐、叶绿素、Cu盐、葡糖酸铜、叶绿素铜、十二烷基硫酸钠、单季铵盐例如椰油基(cocoaliphatic)苄基二甲基氯化铵或吡啶盐例如氯化十六烷基吡啶
Figure BPA00001445847100351
、及其组合。
在某些实施方案中，所述抗微生物剂是非离子型抗菌剂。在某些实施方案中，所述非离子型抗菌剂在洁齿组合物中的浓度为0.10％重量至5％重量。在某些实施方案中，所述非离子型抗菌剂的含量为0.3％重量至1.2％重量。
d.抗龋剂
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括抗龋剂。在某些实施方案中，抗龋剂是选自以下的氟离子源：无机氟盐，例如可溶性碱金属盐、碱土金属盐(例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化钙)、氟化铜例如氟化亚铜、氟化锌、氟化钡、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟锆酸钠、氟锆酸铵、单氟磷酸钠、单氟磷酸铝、二氟磷酸铝、氟化焦磷酸钙钠、及其组合。
e.洁齿赋形剂
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括口腔可接受的洁齿赋形剂。在某些实施方案中，洁齿赋形剂包括其中的保湿剂。适用于本发明的保湿剂包括分子量范围为200-1,000的甘油、山梨醇、木糖醇和/或丙二醇。本文所述的“山梨醇”是指通常以70％水溶液售卖的材料。在某些实施方案中，保湿剂浓度占口腔组合物的5％重量至70％重量。
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含水。用于制备市售适当的牙膏的水应优选去离子且不含有机杂质的水。在某些实施方案中，水含量占口腔组合物的15％重量至30％重量。在某些实施方案中，水含量为10％重量。在某些实施方案中，这样的水含量包括除在其它材料例如山梨醇中带入的水之外的游离水。
f.表面活性剂
适用于本发明组合物的表面活性剂包括能达到增加预防性作用并赋予组合物更高的美容可接受性的任何物质。表面活性剂优选是清洁用物质，其赋予组合物去垢性和起泡性。
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含表面活性剂。在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含表面活性剂组合。在某些实施方案中，表面活性剂是阴离子型表面活性剂，包括高级烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。在某些实施方案中，表面活性剂是选自以下的酶相容性表面活性剂：非阴离子型聚氧乙烯表面活性剂，例如Pluronic
Figure BPA00001445847100361
F127、Polyoxamer 407、Steareth 30、聚山梨酯20；以及两性型表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱和椰油酰胺丙基甜菜碱月桂基葡糖苷(cocamidopropyl betaine lauryl glucoside)。在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含表面活性剂或表面活性剂组合，其表面活性剂总浓度占洁齿组合物的2％重量至10％重量。在某些实施方案中，表面活性剂或表面活性剂组合的含量为3.5％重量至6.5％重量。
g.抗牙垢剂
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包括抗牙垢剂。在某些实施方案中，抗牙垢剂选自：焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐或四碱金属焦磷酸盐例如Na4P2O7、K4P2O7、Na2K2P2O7、Na2H2P2O7和K2H2P2O7；三聚磷酸钠；长链聚磷酸盐例如六偏磷酸钠；和环状磷酸盐例如三偏磷酸钠。在某些实施方案中，抗牙垢剂在本发明洁齿组合物中的浓度为1％重量至5％重量。
h.增稠剂
在某些实施方案中，本发明的口腔组合物包含增稠剂。在某些实施方案中，增稠剂是选自以下的有机增稠剂：天然和合成树胶和胶体，包括纤维素增稠剂，例如羧甲基纤维素；羟烷基(hyroxyalkyl)纤维素，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素；树胶例如黄原胶；商标名为PolyoxTM的不同分子量的聚二醇类；和聚乙二醇。在某些实施方案中，增稠剂是选自以下的无机增稠剂：非晶形二氧化硅化合物例如以下商标名的市售胶态二氧化硅化合物：Cab-o-Sil
Figure BPA00001445847100371
(由Cabot Corporation制造并由Lenape Chemical(Bound Brook，N.J.)分销)；Zeodent
Figure BPA00001445847100372
165(J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Md.21078)；Sylodent
Figure BPA00001445847100373
15(Davison Chemical Division of W.R.Grace Corporation，Baltimore，Md.21203)；天然和合成黏土；硅酸镁锂(Laponite)；和硅酸铝镁(Veegum)。在某些实施方案中，增稠剂在本发明洁齿组合物中的含量为0.1％重量至10％重量。在某些实施方案中，增稠剂的含量为0.5％重量至4.0％重量。
i.抗氧化剂
在某些实施方案中，本发明的组合物包括抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂选自：天然存在的生育酚及其衍生物(例如醋酸维生素E)，维生素C及其盐和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯)，维生素A及其衍生物(维生素A棕榈酸酯)，生育三烯酚，黄酮类，α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸)及其Na盐、Ka盐和Ca盐，黄酮类，槲皮素，酚苄胺、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯，丁基羟基茴香醚(BHA，E320)，丁基羟基甲苯(BHT，2，6-二叔-丁基-4-甲酚、E321)，卵磷脂，经柠檬酸酯化的食用脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，植酸，乳铁传递蛋白，EDTA，EGTA)，叶酸及其衍生物，泛醌和醌醇及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如甲硫氨酸硒)，正磷酸及其Na、K和Ca的单磷酸盐，以及植物(例如茶、绿茶、藻类、葡萄籽、麦芽、甘菊、迷迭香、牛至)成分、提取物及其部分，以及它们的组合。
2.局部组合物
适用于本发明局部组合物的赋形剂包括但不限于：溶剂、防腐剂、摩擦剂(光滑剂)、另外的抗菌剂、炎症抑制剂、刺激保护剂、刺激抑制剂、另外的抗微生物剂、抗氧化剂、收敛剂、抗静电剂、粘合剂、(矿物)填充剂、缓冲剂、载体材料、螯合剂(螯合物形成剂)、清洁剂、护理剂、表面活性物、除臭剂、乳化剂、酶、纤维、成膜剂(薄膜形成物)、固定剂、泡沫形成剂、阻止起泡的物质、泡沫稳定剂、泡沫增强剂、胶凝剂、凝胶形成剂、潮湿保护剂(加湿剂)、保湿剂、湿气保留物、漂白剂、增白剂(例如过氧化氢)、浸渍剂、摩擦减少剂、润滑剂、气味和/或味道调节剂、气味和/或味道减少剂、气味和/或味道增强剂、遮光剂、增塑剂、覆盖剂、光亮剂(lightening agent)、硅酮、(黏膜)/皮肤清凉剂(清凉物)、(黏膜)/皮肤柔润剂、(黏膜)/皮肤清洁剂、(黏膜)/皮肤护理剂、(黏膜)/皮肤愈合剂、黏膜-保护剂、UV过滤剂、稳定剂、助悬剂、维生素、脂肪酸、蜡、油脂、磷脂、饱和脂肪酸、单或多不饱和脂肪酸、α-羟基酸、多羟基酸、稀释剂、着色剂、护色剂、色素、表面活性剂、电解质、硅酮衍生物、多元醇、有机溶剂、硅酸、碳酸钙、磷酸氢钙、氧化铝、氟化物、锌盐、锡盐、钾盐、钠盐、锶盐、焦磷酸盐、羟基磷灰石。
a.溶剂
在某些实施方案中，本发明的局部组合物包含溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自但不限于：水或含水溶液；油，例如癸酸或辛酸的甘油三酯；以及醇、二醇或多元醇及其醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇，及其组合。
b.增稠剂
在某些实施方案中，本发明的组合物包含增稠剂。在某些实施方案中，所述增稠剂选自：碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石粉、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁、纤维素增稠剂例如羧甲基纤维素、羟基脂族纤维素例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、树胶例如黄原胶、聚二醇和聚乙二醇、无机增稠剂(例如非晶形二氧化硅化合物、天然和合成黏土、硅酸镁锂和硅酸铝镁)及其组合。
实施例
实施例1
采用结晶紫测定(SOP No.ATO-5345-00)，在384孔板中研究所选的本发明薄荷醇碳酸酯/氨基甲酸酯衍生物集合的细菌抗附着活性，其浓度范围在0.0004-2500ppm。采用脂质过氧化物测定(KamiayaBiomedical Co.，Seattle，WA)，测定本发明的薄荷醇碳酸酯/氨基甲酸酯衍生物的抗氧化活性，所述测定是测定异丙基苯过氧化氢基团的还原的比色方法。按照用于测定最小抑制浓度(MIC)的SOP No.ATO-5308-00，进行抗微生物测试。按照测定PGE2抑制％的SOP No.ATO-5307-00进行抗炎测试。这些测试的结果概述于下表1。
表1.指定薄荷醇衍生化合物的抗附着、抗氧化、抗炎和抗微生物活性概述。
Figure BPA00001445847100401
Figure BPA00001445847100411
实施例2
将5000ppm 2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯配制在牙膏中。用1％清凉爽快薄荷附加香料(cool crisp mint extra flavor)溶解所述薄荷醇衍生化合物。配制不含薄荷醇衍生化合物的安慰剂。洁齿组合物概述于下表2。
表2.包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿组合物。
Figure BPA00001445847100421
A.摄取和熟化(aging)
在HAP盘上评价实施例2的洁齿组合物的摄取。下表3所示的结果表明，对薄荷醇衍生化合物2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯(在配方中为0.5％)的摄取远远低于三氯生(在Colgate Total
Figure BPA00001445847100431
中为0.3％)。然而，混合实施例2和Total
Figure BPA00001445847100432
的浆液导致对薄荷醇衍生化合物的摄取增加。该观察结果表明，在实施例2中不含、而在Total
Figure BPA00001445847100433
中含有的Gantrez
Figure BPA00001445847100434
聚合物可提高对2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的摄取。Gantrez是一种在水中可膨胀的合成的阴离子型线形共聚聚羧酸酯，用于优化洁齿组合物中的线形化合物的抗结石效果。经HPLC检测，在室温下熟化3个月薄荷醇衍生化合物的回收率为100％。
表3.2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的摄取.
B.抗炎
在PGE2测定中测试2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的抗炎活性并与三氯生进行比较。根据该测定，本发明薄荷醇衍生化合物的抗炎活性比得上三氯生(表4)。
表4.在PGE2测定中纯化合物的功效.
  纯化合物   IC50
  2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯   0.38μM
  三氯生   0.48μM
在5-plex测定中通过使用luminex，进一步评价本发明的薄荷醇衍生化合物。下表5所示结果表明，2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯显著抑制IL-6和TNF-α的产生。
表5.在5-plex测定中通过使用Luminex而评价的纯化合物的功效(减去未经处理的对照)。
Figure BPA00001445847100441
在PGE2测定中测试包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿组合物的抗炎活性并与相匹配的安慰剂和Colgate Total进行比较。根据该测定，包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿剂的抗炎功能比得上Total并且好于相匹配的安慰剂(参见图1)。包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿组合物也显示出对其它细胞因子的效果(表6)。
表6.在5-plex测定中通过使用Luminex而测试的包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿组合物的功效(减去未经处理的对照)。
Figure BPA00001445847100451
C.抗氧化
薄荷醇衍生化合物2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯在纯溶液中表现出比得上维生素E的抗氧化功效(参见图2)。一种包含2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯的洁齿组合物显示出比得上安慰剂的功效(参见图3)。
D.抗骨损失
薄荷醇衍生化合物2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯显著抑制受到甲状旁腺激素(PTH)刺激的MMP-13mRNA达4小时(参见图4)。这表明2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯有可能提供抗骨损失益处。
E.抗微生物
通过使用最小抑制浓度(MIC)测试，薄荷醇衍生化合物2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯显示出良好的抗微生物功效(表7)。
表7.体外抗微生物功效.
  化合物   MIC(针对A.v)
  2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯   4.9ppm
  三氯生   1.9ppm
在人工口腔模型中，薄荷醇衍生化合物2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯也显示出良好的抗微生物功效(参见图5)。
F.代谢物表达
配制在牙膏中的本发明薄荷醇衍生化合物能够上调或下调以下的至少一个成员：氨基酸代谢所产生的化合物；尿素循环中产生的化合物；谷胱甘肽转化中产生的化合物；脂质代谢中产生的化合物；碳水化合物代谢中产生的化合物；核酸代谢所产生的化合物；维生素；和辅因子。
正如以上的说明书和实施例中所讨论的，使口腔接触配制在牙膏中的2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯可下调以下生物标记的产量：GM-CSF、IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α和MMP-13；其中生物标记的下调与牙周病相关的至少一种症状的减少有关。
使口腔接触配制在牙膏中的2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯可下调一种或多种以下代谢物的产量：肌苷、次黄嘌呤、鸟苷、鸟嘌呤、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯乙酸、α-羟基异己酸、5-氨基戊酸、胆碱、甘油-3-磷酸和N-乙酰基神经氨酸。
使口腔接触配制在牙膏中的2-羟基苯基氨基甲酸2-异丙基-5-甲基环己酯可上调一种或多种以下代谢物的产量：尿酸、还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽、抗坏血酸和谷氨酰胺。

Claims (15)

1.用于提供增强口腔和全身健康护理益处的方法，所述方法包括提供至少一种下式1的薄荷醇衍生化合物：
Figure FPA00001445847000011
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基。
2.权利要求1的方法，其中所述薄荷醇衍生物化合物提供多种益处，包括以下中的一种或多种：生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物作用。
3.权利要求1的方法，其中X为NH基团。
4.权利要求3的方法，其中R为取代芳基。
5.权利要求4的方法，其中R为：
Figure FPA00001445847000012
和其中Y为羟基或氰基。
6.权利要求5的方法，其中所述化合物为：
Figure FPA00001445847000021
7.权利要求1的方法，其中X为氧原子。
8.权利要求7的方法，其中R为选自以下的至少一个成员：
Figure FPA00001445847000022
Figure FPA00001445847000031
9.用于提供增强口腔和全身健康护理益处的组合物，所述组合物包含：
a)至少一种下式1的薄荷醇衍生化合物：
Figure FPA00001445847000032
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基；
和；
b)至少一种赋形剂；
其中所述组合物提供多种益处，包括：生物膜抗附着、抗炎、抗氧化、抗骨损失和抗微生物作用。
10.权利要求9的组合物，其中至少一种赋形剂是选自以下的成员：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
11.用于上调或下调牙周病代谢物的方法，所述方法包括提供至少一种下式1的薄荷醇衍生化合物：
Figure FPA00001445847000041
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基；
和其中所述薄荷醇衍生化合物上调或下调选自以下的至少一个成员：氨基酸代谢所产生的化合物；尿素循环中产生的化合物；谷胱甘肽转化中产生的化合物；脂质代谢中产生的化合物；碳水化合物代谢中产生的化合物；核酸代谢所产生的化合物；维生素；和辅因子。
12.权利要求11的方法，其中所述薄荷醇衍生物化合物上调选自以下的至少一种代谢物：尿酸、还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽、抗坏血酸和谷氨酰胺。
13.权利要求11的方法，其中所述薄荷醇衍生物化合物下调选自以下的至少一种代谢物：肌苷、次黄嘌呤、鸟苷、鸟嘌呤、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯乙酸、α-羟基异己酸、5-氨基戊酸、胆碱、甘油-3-磷酸和N-乙酰基神经氨酸。
14.用于上调或下调牙周病代谢物的组合物，所述组合物包含：
a)至少一种下式1的薄荷醇衍生化合物：
Figure FPA00001445847000051
其中，
X为氧原子或NH基团；和
R为未取代或取代芳基或脂族基；
和；
b)至少一种赋形剂；
其中所述薄荷醇衍生化合物上调或下调选自以下的至少一个成员：氨基酸代谢所产生的化合物；尿素循环中产生的化合物；谷胱甘肽转化中产生的化合物；脂质代谢中产生的化合物；碳水化合物代谢中产生的化合物；核酸代谢所产生的化合物；维生素；和辅因子。
15.权利要求14的组合物，其中至少一种赋形剂选自：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、包含二氧化硅的摩擦剂、粘合剂和增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、其组合等。
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