CN106999383A - 金属盐组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了口腔护理组合物以及制备和使用所述口腔护理组合物的方法,所述口腔护理组合物包含锌离子和柠檬酸根离子,其摩尔比使得锌生物利用度出乎意料地高。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2014年12月16日提交的美国临时专利申请No.62/092,509的优先权权益,该专利的整体内容以引用方式并入本文。
背景技术
可以掺入到口腔护理产品中的给定金属盐的量由于对使用者感官体验(例如,涩味、味道和口感)的不受欢迎的作用而受到限制。锌是特别难以掺入口腔护理组合物中的金属离子,因为它作为抗微生物剂有效的浓度非常接近于它具有不可接受的涩味的浓度。
对金属盐浓度的这些限制使得难以使用口腔护理组合物递送有效量的金属离子至口腔的软组织和/或硬组织。本发明的实施方案提供尤其解决此问题的组合物。
WO 2012/087288A2(以引用方式并入本文)已公开了包含金属盐的组合并且尤其是不溶性锌盐和可溶性锌盐的组合的口腔护理组合物。WO 2012/087288A2在其公开内容中包括氧化锌和柠檬酸锌的组合。然而,此参考文献并未教导净锌与净柠檬酸盐的特定比率、特定的pH值或氯化锌和柠檬酸锌的组合。
发明内容
本公开在一个实施方案中提供了一种口腔护理组合物,其包含:锌离子源和柠檬酸根离子源,其中锌离子与柠檬酸根离子的比率以摩尔计为约2∶1。在特定实施方案中,组合物还包含单齿阴离子,诸如氯离子。例如,组合物可以包含等摩尔量的氯化锌(ZnCl2)和柠檬酸锌(Zn3(柠檬酸根)2),它们一起可以形成离子络合物([Zn2(柠檬酸根)]+Cl-)。在一些实施方案中,组合物的总锌含量为1.0重量%或更少,优选地0.5重量%或更少。
一些实施方案提供了一种治疗或预防口腔疾病或病状的方法,其包括使有需要的患者的口腔表面与本文所述的任一种组合物接触。
在以下详细描述和实施例中提供了另外的实施方案。
具体实施方式
通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。
另外,本文引用的所有参考文献以引用方式整体并入本文。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突,则以本公开为准。
本发明人已出乎意料地发现约2∶1的锌离子与柠檬酸离子的摩尔比提供增强的生物利用度以及软组织和硬组织对锌的摄取。包含锌的常规口腔护理组合物通常需要1.0%至2.0%或更高范围内的锌浓度,以实现有效的抗菌作用,但是当存在2∶1摩尔比的锌离子与柠檬酸根离子时的总体锌摄取大于当存在来自其他来源(例如,柠檬酸锌或氯化锌)的等摩尔量可溶性锌时的摄取。
不受理论的束缚,据信使用2∶1摩尔比的锌与柠檬酸根引起络合物的形成,在络合物中两个锌原子连接至一个柠檬酸根分子和一个或多个单齿阴离子。在一个优选的实施方案中,单齿阴离子为卤离子,例如氯离子,并且络合物具有经验式[Zn2(柠檬酸根)]Cl。据信在口腔护理组合物中形成的锌络合物的性质对可供摄取的锌(生物可利用的锌)的浓度具有重要作用。例如,一些锌络合物比其他络合物具有更大的由细菌膜渗透机制(例如,主动和被动转运机制)摄取的容量。据信游离的可溶性锌和某些锌络合物均可供口腔组织和微生物摄取,以使得在口腔护理组合物中形成的锌络合物的程度和性质为确定抗微生物功效的重要因素。
例如,不受理论的束缚,据信提供等摩尔量的氯化锌(ZnCl2)和柠檬酸锌(Zn3(柠檬酸根)2)可使得形成离子络合物([Zn2(柠檬酸根)]+Cl-)。此络合物具有2∶1∶1摩尔比的锌离子比柠檬酸根离子比氯离子。据信具有2∶1摩尔比的锌与柠檬酸根的络合物诸如以上2∶1∶1锌-柠檬酸根-氯离子络合物提供比由未络合的Zn离子所提供的更大的细胞对锌的生物利用度,以使得使用2∶1摩尔比的锌与柠檬酸根出乎意料地引起锌摄取的有效增加。
在另一个实施方案中,[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-络合物可以通过将氧化锌、柠檬酸和盐酸以2∶1∶1的摩尔比合并而有效地形成。不受理论的束缚,据信提供适当比率的氧化锌、柠檬酸和盐酸使得等摩尔量的氯化锌和柠檬酸锌原位形成,然后相互作用形成所需的络合物。该相互作用可以概括如下:
2ZnO+H3Cit+HCl→[Zn2Cit]Cl+2H2O
在另一个实施方案中,所需的络合物可以使用2∶1∶4比率的氧化锌、柠檬酸钠和盐酸原位形成:
2ZnO+Na3Cit+4HCl→[Zn2Cit]Cl+3NaCl+2H2O
因此,所需的[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-络合物可以使用适当的相对量的锌源、柠檬酸根源和氯化物源的各种组合来形成。
本公开因此在一个实施方案中提供了一种口腔护理组合物(组合物1),其包含:锌离子源和柠檬酸根离子源,其中锌离子与柠檬酸根离子的比率以摩尔计为1.7∶1至2.3∶1,例如1.9∶1至2.1∶1或约2∶1。在其他实施方案中,本公开提供:
1.1.组合物1,其还包含单齿阴离子(例如,氯离子),其中锌离子与柠檬酸根离子与阴离子的比率以摩尔计为约2∶1∶1。
1.2.任何前述组合物,其中组合物的pH为4.6至8.6,例如4.6至6.2,例如约5.4。
1.3.任何前述组合物,其中锌源选自氯化锌、柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、硝酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、油酸锌、氢氧化锌、碳酸锌、过氧化锌或其两种或更多种的组合。
1.4.任何前述组合物,其中锌源选自氯化锌、柠檬酸锌或氧化锌。
1.5.任何前述组合物,其包含氯化锌和柠檬酸锌。
1.6.任何前述组合物,其包含等摩尔量的氯化锌(ZnCl2)与柠檬酸锌(Zn3(柠檬酸根)2),例如,以形成离子络合物[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-。
1.7.任何前述组合物,其包含[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-。
1.8.任何前述组合物,其中柠檬酸根源选自柠檬酸或一元、二元或三元柠檬酸盐。
1.9.任何前述组合物,其包含氧化锌和柠檬酸锌。
1.10.任何前述组合物,其中柠檬酸根源为柠檬酸或柠檬酸钠。
1.11.任何前述组合物,其包含氧化锌和柠檬酸。
1.12.任何前述组合物,其包含氯化锌和柠檬酸钠。
1.13.任何前述组合物,其中总锌浓度为组合物的0.01重量%至1.0重量%;例如,对于牙膏而言为组合物的0.1重量%至0.5重量%,或者例如对于牙膏而言为组合物的0.2重量%至0.3重量%或0.25重量%;或者例如对于漱口水而言为组合物的0.01重量%至0.1重量%。
1.14.任何前述组合物,其中组合物不含多磷酸盐、多膦酸盐、焦磷酸盐和/或磷酸盐。
1.15.任何前述组合物,其还包含一种或多种选自以下各项的组分:氟离子源、牙垢控制剂、缓冲剂、抗菌剂、磨料以及其两种或更多种的组合。
1.16.任何前述组合物,其中所述一种或多种组分中的至少一种为选自以下各项的氟离子源:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其两种或更多种的组合。
1.17.任何前述组合物,其中组合物为牙膏、牙粉或漱口水,例如牙膏。
1.18.任何前述组合物,其用于治疗或预防口腔疾病或病状的方法,该方法包括使有需要的患者的口腔表面与任何上述组合物接触;例如,其中该口腔疾病或病状为口臭或齿龈炎。
1.19.任何前述组合物,其中对于组合物的每1.0重量%的锌,例如在搅拌4天之后,所述组合物提供大于6000ppm的可溶性锌离子。
1.20.任何前述组合物,其中在组合物的0.5重量%的锌浓度下,例如在搅拌4天之后,所述组合物提供大于3000ppm的可溶性锌。
本公开还在另一个实施方案中提供了一种口腔护理组合物(组合物2),其可通过在组合物制备期间将1.7∶1至2.3∶1,例如1.9∶1至2.1∶1的比率或约2∶1比率的锌离子源和柠檬酸根离子源合并而获得。在其他实施方案中,本公开提供:
2.1组合物2,其可通过将1.7∶1至2.3∶1,例如1.9∶1至2.1∶1的比率或约2∶1比率的锌离子源和柠檬酸根离子源合并而获得。
2.2组合物2或2.1,其可通过将组合物的pH从pH 4.6调至6.2,例如从pH 5调至6或约pH 5.4而获得。
2.3组合物2.2,其可通过将组合物的pH从pH 4.6调至6.2,例如从pH5调至6或约pH5.4而获得。
2.3组合物2,或2.1-2.3中的任一种,其中锌离子源为氧化锌或氯化锌,并且其中柠檬酸根离子源为柠檬酸或柠檬酸钠。
2.4组合物2,或组合物2.1-2.4中的任一种,其中锌离子源和柠檬酸根离子源在组合物制备期间被合并在基本上水性的溶液(例如,20体积%至100体积%的水)中。
本公开另外提供了一种治疗或预防口腔疾病或病状的方法,其包括将有需要的患者的口腔表面与包含约2∶1比率的锌离子和柠檬酸根离子的口腔护理组合物,例如与组合物1以及下列等等中的任一种接触;例如,其中口腔疾病或病状为口臭或齿龈炎。
本公开另外提供锌和柠檬酸盐在制备包含约2∶1比率的锌离子和柠檬酸根离子的口腔护理组合物,例如组合物1以及下列等等中的任一种中的用途,例如,在治疗或预防口腔疾病或病状的方法中的用途,例如其中口腔疾病或病状为口臭或齿龈炎。
本公开另外提供一种增强锌在口腔护理制剂中的生物利用度的方法,其包括提供约2∶1比率的锌离子和柠檬酸根离子,例如,在组合物1以及下列等等中的任一种中。
在某些实施方案中,组合物包含锌和柠檬酸根并且还包含单齿阴离子配体,其中锌与柠檬酸根与阴离子的摩尔比为约2∶1∶1。在一个特定实施方案中,阴离子为氯离子,其可通过任何适合的盐,例如氯化钠、氯化钾或氯化锌,或者通过适合量的酸,例如盐酸来提供。
本发明人进一步发现,组合物的pH在优选的络合物的形成和供摄取的锌的可用性方面起着重要的作用。用于形成锌-柠檬酸根-阴离子络合物的最佳pH为约pH 5.4。因此,组合物的pH最佳地为4.6至8.6,更优选地为4.6至6.2,例如5至6,例如约5.4。
在一些实施方案中,锌离子源选自氯化锌、柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、硝酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、油酸锌、氢氧化锌、碳酸锌或过氧化锌。锌离子被视为是在溶液中呈游离离子形式(Zn++)或呈可溶性络合物形式的锌,例如,在推定的二锌/柠檬酸根/氯离子络合物[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-中。
不溶性锌盐和可溶性锌盐二者可单独或组合使用,但使用可溶性锌盐是优选的(在20℃下具有大于0.01g/L的水溶解度的锌盐)。在使用溶解性差的锌盐时,可能需要更大的量来提供所需2∶1比率的锌离子与柠檬酸根离子。优选的锌盐包括氯化锌、柠檬酸锌、氧化锌和硝酸锌。在一些实施方案中,组合物包含两种或更多种不同的锌盐。在一些实施方案中,使用氯化锌和柠檬酸锌的混合物。在其他实施方案中,使用氧化锌和柠檬酸锌的混合物。
本发明人已发现使用2∶1摩尔比的锌离子与柠檬酸根离子产生与其他锌-柠檬酸根比率相比具有明显更多的生物可用性锌的口腔护理组合物。因此,在本公开中,实现抗微生物作用所需的总锌浓度小于现有技术中的浓度。本公开提供一种具有0.01重量%至1.0重量%的总锌浓度的组合物。在一个实施方案中,总锌含量为0.5重量%或更小。在一些实施方案中,总锌含量为约0.33重量%,或约0.25重量%,或约0.1重量%。对于牙膏组合物,优选的锌浓度为0.1重量%至0.5重量%,更优选地为约0.33重量%。对于漱口水组合物,优选的锌浓度为0.01重量%至0.05重量%,更优选地为约0.03重量%。
在一些实施方案中,柠檬酸根源选自柠檬酸或一元、二元或三元柠檬酸盐(例如,柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸镁、柠檬酸锌、柠檬酸钙)。优选的柠檬酸根源包括柠檬酸、柠檬酸锌、柠檬酸钠以及柠檬酸钾。更优选的是柠檬酸、柠檬酸锌和柠檬酸钠。
在一些实施方案中,组合物不含游离酸或盐形式的多磷酸盐、多膦酸盐、焦磷酸盐和/或磷酸盐。
在一些实施方案中,本公开的口腔护理组合物为牙膏或牙粉或漱口水。在组合物为漱口水时,锌的总量可相对低于牙膏的情况,例如在牙膏的情况下为0.1重量%至1重量%,或者在漱口水的情况下为0.01重量%至0.1重量%。
在一些实施方案中,组合物还包含一种或多种选自以下各项的组分:氟离子源、牙垢控制剂、缓冲剂、抗菌剂、磨料以及其两种或更多种的组合。
一些实施方案提供组合物,其中所述一种或多种组分中的至少一种为选自以下各项的氟离子源:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其两种或更多种的组合。
可包含其他任选的添加剂。在此类任选的添加剂之中,包括为了改变外观或美学吸引力、和/或为了保存最终产品、和/或为了味道/美容吸引力、和/或作为口腔健康的治疗和预防成分、为了预防或治疗口腔硬组织或软组织病状或病症或者为了预防或治疗生理病症或病状而提供的那些添加剂。
一些实施方案提供一种组合物,其中存在防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、山梨酸钾、苯甲醇、苯氧乙醇、聚氨丙基双胍、辛酸、丙二醇辛酸酯、甘油辛酸酯、苯甲酸钠和西吡氯铵。在一些实施方案中,防腐剂以0.0001重量至1重量%的浓度存在。
着色剂诸如染料可以是目前根据食品药品和化妆品法案(Food Drug&CosmeticAct)认证的用于食品和摄入药物的食品色素添加剂,包括染料诸如FD&C红3号(四碘荧光素钠盐)、食品红17、6-羟基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-硫苯基)偶氮}-2-萘磺酸钠盐、食品黄13、喹酞酮或2-(2-喹啉基)茚二酮的单磺酸和二磺酸的混合物的钠盐、FD&C黄5号(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3羧酸钠盐)、FD&C黄6号(对磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸钠盐)、FD&C绿3号(4-{[4-(N-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-(N-乙基-N-对磺基苄基)-δ-3,5-环己二亚胺二钠盐]、FD&C蓝1号(二苄基二乙基-二氨基-三苯基甲醇三磺酸酸酐二钠盐)、FD&C蓝2号(靛蓝二磺酸钠盐)以及其各种比例的混合物。通常,着色剂如果存在的话以极小的量存在。
调味剂包括但不限于天然调味剂和人工调味剂。这些调味剂可选自合成的调味油和调味芳族化合物,和/或衍生自植株、叶子、花朵、果实等的油、油性树脂(oleo resin)和提取物,及其组合。代表性调味油包括:留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。这些调味剂可以单独地或混合地使用。常用的调味剂包括薄荷诸如胡椒薄荷、人工香草、肉桂衍生物,以及各种水果调味剂,无论是单独使用还是混合使用。通常,可以使用任何调味剂或食品添加剂,诸如国家科学院(National Academy of Sciences)出版物1274“食品加工中使用的化学品”(ChemicalsUsed in Food Processing)第63-258页所述的那些。通常,调味剂如果包含的话以0.01重量至1重量%的浓度存在。在一些实施方案中,调味剂可以约0.2重量%的浓度存在。
甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂。适合的甜味剂包括水溶性甜味剂诸如单糖、二糖和多糖,诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麦芽糖;水溶性人工甜味剂,诸如可溶性糖精盐,即糖精钠盐或钙盐;三氯蔗糖;环己基氨基磺酸盐;二肽基甜味剂,诸如L-天冬氨酸衍生的甜味剂,包括L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)。一般来讲,利用有效量的甜味剂提供特定组合物所需的甜味水平,该量将随着所选的甜味剂而改变。此量通常将为0.001重量%至5重量%。在一些实施方案中,甜味剂为糖精钠并且以约0.01重量%的浓度存在。
美白剂(为实现它所应用到的牙齿表面的美白的材料)可以掺入到本发明的组合物中。此类试剂包括过氧化氢和过氧化脲、高清洁力二氧化硅、防腐剂、硅酮以及叶绿素化合物。在多种实施方案中,本发明的组合物包含过氧化物美白剂(例如,包含过氧化物化合物)。过氧化物化合物为包含二价氧-氧基团的氧化化合物。过氧化物化合物包括过氧化物和氢过氧化物,诸如过氧化氢、碱金属和碱土金属过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸、其药学上可接受的盐及其混合物。碱金属和碱土金属过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。有机过氧化合物包括过氧化脲(也称为脲过氧化氢)、甘油基过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基过氧酸、过氧酯、二酰基过氧化物、过氧化苯甲酰、和单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物。过氧酸及其盐包括有机过氧酸诸如烷基过氧酸,以及单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物,以及无机过氧酸盐,诸如碱金属和碱土金属诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡的过硫酸盐、二过硫酸盐、过碳酸盐、过磷酸盐、过硼酸盐和过硅酸盐,及其混合物。在多种实施方案中,过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过碳酸钠及其混合物。在一些实施方案中,过氧化物化合物包括过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化物化合物基本上由过氧化氢组成。在一些实施方案中,可提供非过氧化物美白剂。在本文中有用的那些美白剂之中的美白剂包括非过氧化合物,诸如二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐。亚氯酸盐和次氯酸盐包括碱金属和碱土金属诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡的那些亚氯酸盐和次氯酸盐。非过氧化物美白剂还包括着色剂,诸如二氧化钛和羟磷灰石。一种或多种美白剂任选地以牙齿美白有效的总量存在。在一些实施方案中,美白剂与含水载体分开。在一些实施方案中,美白剂通过包封美白剂而与含水载体分开。
任选地,可提供口气清新剂。可使用任何口腔可接受的口气清新剂。一种或多种口气清新剂任选地以口气清新有效的总量存在。
其他实施方案提供了组合物,其中所述一种或多种组分中的至少一种为牙垢控制剂。在本文中有用的那些牙垢控制剂之中的牙垢控制剂包括磷酸盐和多磷酸盐(例如,焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐诸如氮杂环烷烃-2,2-二磷酸盐(例如,氮杂环庚烷-2,2-二磷酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二磷酸、乙烷-1-羟基-1,1-二磷酸(EHDP)以及乙烷-1-氨基-1,1-二磷酸盐、磷酰基烷烃羧酸以及任何这些试剂的盐,例如其碱金属盐和铵盐。有用的无机磷酸盐和多磷酸盐包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、焦磷酸单钠、焦磷酸二钠、焦磷酸三钠和焦磷酸四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其混合物,其中钠可以任选地被钾或铵替换。其他有用的防牙结石剂包括聚羧酸酯聚合物和聚乙烯甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物,诸如可从ISP,Wayne,N.J.以GantrezTM品牌获得的那些。在一些实施方案中,磷酸盐以0.01重量%至10重量%的浓度存在。在一些实施方案中,磷酸盐以约1重量%的浓度存在。
一些实施方案提供了组合物,其中存在缓冲剂。在一些实施方案中,磷酸二氢钠以0.01重量至5重量%的浓度存在。在一些实施方案中,磷酸二氢钠以约1重量%的浓度存在。在一些实施方案中,磷酸氢二钠以0.01重量至5重量%的浓度存在。在一些实施方案中,磷酸氢二钠以约0.15重量%的浓度存在。在一些实施方案中,添加无机酸(例如盐酸)、无机碱(例如氢氧化钠)或其组合,以实现组合物的所需pH。
其他任选的添加剂包括抗微生物剂(例如,抗菌剂)。可以使用任何口腔可接受的抗微生物剂,包括三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚);8-羟基喹啉及其盐;亚锡离子源诸如焦磷酸亚锡;铜(II)化合物,诸如氯化铜、氟化铜、硫酸铜和氢氧化铜;邻苯二甲酸及其盐诸如邻苯二甲酸镁单钾(magnesium monopotassium phthalate);血根碱;季铵化合物,诸如烷基氯化吡啶(例如西吡氯铵(CPC)、CPC与锌和/或酶的组合、十四烷基氯化吡啶以及N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶);双胍类,诸如氯己定二葡糖酸盐、海克替啶、奥替尼啶、阿来西定;卤化双酚化合物,诸如2,2′亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚);苯扎氯铵;水杨酰苯胺;溴化度米芬;碘;磺胺类;双胍类;酚醛树脂;哌啶基衍生物,诸如地莫匹醇和辛哌醇;木兰提取物;葡萄籽提取物;百里酚;丁子香酚;薄荷醇;香叶醇;香芹酚;柠檬醛;桉树脑;儿茶酚;4-烯丙基儿茶酚;己基间苯二酚;水杨酸甲酯;抗生素,诸如奥格门汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素;及其混合物。在1998年7月7日颁发的美国专利No.5,776,435(Gaffar等人)中提供了有用的抗菌剂的另一个说明性列表。在一些实施方案中,抗微生物剂以约0.001重量至约1重量%的浓度存在。在一些实施例中,抗微生物剂为西吡氯铵。在一些实施方案中,西吡氯铵以0.001重量至1重量%的浓度存在。在其他实施方案中,西吡氯铵以约0.05重量%的浓度存在。
抗氧化剂为另一类任选的添加剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂,包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、黄酮类、多酚类、抗坏血酸、草药抗氧化剂、叶绿素、褪黑素及其混合物。
还可包括例如适用于缓解口干的任选的唾液刺激剂。可以使用任何口腔可接受的唾液刺激剂,包括但不限于食品酸诸如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸以及酒石酸,及其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以唾液刺激有效的总量存在。
任选地,包括抗牙斑剂(例如,牙斑破坏剂)。可以使用任何口腔可接受的抗牙斑剂,包括但不限于亚锡盐、铜盐、镁盐和锶盐、二甲基硅氧烷共聚醇诸如鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶及其混合物
任选的脱敏剂包括钾盐,诸如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾以及锶盐,及其混合物。
任选的添加剂还包括维生素、草药和蛋白质。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮、pantheon、棕榈酸视黄酯、乙酸生育酚酯及其混合物。可任选地包括草药诸如德国洋甘菊(Chamomillarecutita)、欧薄荷(Mentha piperita)、鼠尾草(Salvia officinalis)和没药(Commiphoramyrrha)。适合的蛋白质包括乳蛋白和酶诸如产过氧化物的酶、淀粉酶、以及牙斑破坏剂诸如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶和葡萄糖氧化酶。
一些实施方案提供了一种治疗或预防口腔疾病或病状的方法,其包括使有需要的患者的口腔表面与本文所述的任一种组合物接触。在其他实施方案中,口腔疾病或病状为口臭或齿龈炎。在一些实施方案中,本发明提供一种减少有需要的受试者的口腔中的挥发性硫化合物的方法。在其他实施方案中,本发明提供一种用于增加金属离子向口腔表面的递送的方法。
在某些实施方案中,可以使用本文所述的组合物,例如以进行口腔预防、美白、牙斑预防或减少、齿龈炎预防或减少、牙垢控制、呼吸恶臭预防或减少以及牙渍预防。
在一些实施方案中,组合物还包含载体。载体的特定组成优选地取决于组合物的预期用途。在多种实施方案中,载体为含水的,包含5重量%至95重量%的水或者10重量%至70重量%的水。在其他实施方案中,载体为基本上无水的。在洁齿剂载体中,水含量可以是5重量%至70重量%、10重量%至50重量%或20重量%至40重量%。
载体可包含多种材料中的任一种,包括乳化剂、增稠剂、填充剂和防腐剂。在一些实施方案中,载体可包含功能性或活性材料,诸如上述那些材料。
在一些实施方案中,载体包含润湿剂,诸如甘油、山梨糖醇或亚烷基二醇诸如聚乙二醇或丙二醇。在一些实施方案中,载体包含组合物的约10重量%至约80重量%或约20重量%至约60重量%的水平的润湿剂。在本文中有用的那些载体组合物之中的载体组合物在授予Garlick,Jr.等人的美国专利5,695,746和授予Mei-King Ng等人的美国专利4,839,157中进行了公开。
在本文中有用的增稠剂或胶凝剂包括无机的、天然的或合成的增稠剂或胶凝剂。在一些实施方案中,载体包含组合物的0.1重量%至15重量%或0.4重量%至10重量%的总水平的增稠剂和胶凝剂。本文中有用的增稠剂和胶凝剂的实例包括无机增稠二氧化硅,诸如:无定形二氧化硅,例如165(Huber Corporation);爱尔兰藓;ι-角叉菜胶;黄蓍胶;或聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中,载体包含磨料或抛光剂,诸如二氧化硅、煅烧氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢二钙或焦磷酸钙。在多种实施方案中,载体为透明的。在多种实施方案中,载体包含组合物的约5重量%至约70重量%的水平的磨料。
在一些实施方案中,组合物包含表面活性剂或表面活性剂的混合物。在本文中有用的那些表面活性剂中的表面活性剂包括至少一种高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐,诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐;椰油酰胺基丙基甜菜碱;高级烷基硫酸盐,诸如月桂基硫酸钠;烷基芳基磺酸盐,诸如十二烷基苯磺酸钠;高级烷基磺基乙酸酯;月桂基磺基乙酸钠;1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯;以及低级脂肪族氨基羧酸的基本上饱和的高级脂族酰基酰胺,诸如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些;及其混合物。酰胺类可以是例如N-月桂酰基肌氨酸以及N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。在多种实施方案中,表面活性剂以组合物的0.3重量%至5重量%或组合物的0.5重量%至3重量%的浓度存在。
如本文所述的组合物可以根据本领域技术人员容易知道的方法来制备。
在以下实施例中将进一步描述本发明的实施方案。这些实施例仅是说明性的并且不以任何方式限制本发明的如所描述和要求保护的范围。
实施例
实施例1
表1提供了本发明的两种示例性制剂的比较。如下文所述进行可溶性锌分析,并且结果显示制剂A(pH 5.9)具有比制剂B(pH 6.7)显著更高的可溶性锌含量。
表1
实施例2
如下评价各种锌-柠檬酸盐制剂的可溶性锌浓度。以蒸馏水制备0.906%w/v氯化钠溶液。通过在氯化钠溶液中将氧化锌与柠檬酸锌三水合物以特定比率合并来实现10∶1至1.5∶1的锌与柠檬酸根的摩尔比,从而制备七种测试样品。调整所有样品使其具有0.5%w/w的净锌浓度。将样品搅拌2-5天。在离心后,分析上清液的可溶性锌。
结果显示在下表中。已显示2∶1比率的锌与柠檬酸根产生最高浓度的可溶性锌。
表2
实施例3
使用以下测试程序评价锌在体外皮肤中的摄取。诸如通过使用木塞穿孔器,将体外皮肤(IMS Inc.,Portland,ME)切割成直径介于10至14mm之间的均匀圆圈。将体外皮肤圆圈用己烷冲洗(整体)3次,持续5分钟。风干以蒸发己烷。将体外皮肤浸泡在一次性聚苯乙烯Falcon管(生产代码352057)中的无菌且澄清的唾液中过夜。使用每组织1mL的唾液,并且该过程一式三份地进行。吸走唾液,并添加1mL 1∶2糊状浆液且在37℃的水浴中温育2分钟。吸走浆液并用5mL去离子水冲洗3次,每次10秒,使用涡旋器进行混合。将组织转移到新的聚苯乙烯Falcon管(生产代码352095)中。将1mL浓硝酸添加到组织并将其温育过夜。组织应完全溶解。添加足够的去离子水,以将管填充至10mL刻度线。将管充分振摇,然后提交进行AA锌分析。所得的锌水平(通常以ppm计)必须乘以总体积(在此情况下为10x),以获得以每组织的锌的μg数(UT)计的数据。表3(以下)描述了在上述体外皮肤实验中使用锌离子溶液生成的数据。通过将适量的盐添加到去离子水中并且搅拌30分钟来制备氯化锌溶液。通过将适量的盐添加到去离子水中并搅拌30分钟(柠檬酸锌并未完全溶解)来制备柠檬酸锌(商业)溶液。通过在去离子水中以3∶2的比率合并氧化锌和柠檬酸并搅拌30分钟(完全溶解)来原位生成柠檬酸锌(制备)。通过在去离子水中以2∶1的摩尔比合并氧化锌和柠檬酸三钠二水合物、使用盐酸调节pH并搅拌30分钟(完全溶解)来制备2∶1的锌与柠檬酸根摩尔比的溶液。所有四个测试溶液均具有0.39重量%的锌的净浓度。
为了计算每平方厘米的锌摄取,可以使用以下公式:UR=2*UT/(π*d2)
[μg/cm2]
其中:UR=每平方厘米的体外皮肤(两侧)的(相对)锌摄取
UT=每组织的锌摄取
d=以厘米计的组织直径
表3
ZnCl2+Zn3Cit2=2(Zn2CitCl),因此Zn2CitCl可以被视为氯化锌和柠檬酸锌的等摩尔混合物。因此将预期对Zn2CitCl的摄取将在氯化锌的摄取与柠檬酸锌的摄取之间,但是实际上,它显著高于任一种。
对于2∶1的锌-柠檬酸根比率而言,摄取是相同的,无论锌和柠檬酸根是由氧化锌和柠檬酸钠提供还是来自其他来源,诸如氧化锌和柠檬酸或氯化锌和柠檬酸,前提条件是pH处于允许形成所需的Zn2CitCl络合物的范围内。
实施例4
使用刃天青细菌抑制测定法将Zn2CitCl(柠檬酸氯化二锌)络合物的抗菌活性与柠檬酸锌(ZnCit)相比较。为了检验该假设,使用基于代谢指示染料刃天青开发的测定法。先前的工作已证实此测定法是一种用于了解锌化合物的简单溶液的相对生物利用度和生物活性的有用工具。在此测定法中使用五种物种,即代表性口腔物种的浮游生物混合物(粘放线菌(Actinomyces viscosus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、具核梭杆菌(具核梭杆菌)以及小韦荣球菌(Veillonellaparvula))。将细菌用测试溶液温育1h,之后用50μg/ml刃天青溶液染色。当用刃天青温育活的、代谢活性的细菌时,蓝色非荧光染料被细菌还原成粉色荧光染料试卤灵(resrufin)。在560nm激发波长/590nm发射波长下读取测试样品的荧光并将其与活细菌和死细菌的标准混合物的荧光相比较,以确定在处理之后仍活着的初始群体的百分比。对于每种指定的化合物,均在1%元素Zn的最终浓度下测试样品。
如从数据中可以看出,本发明的柠檬酸氯化二锌比柠檬酸锌提供更大的抗菌活性。
如本领域的技术人员将了解,可以在不背离本发明的精神的情况下对本文描述的实施方案做出众多变化和修改。所有此类变化都意图落入随附权利要求的范围内。
Claims (22)
1.一种口腔护理组合物,其包含:锌离子源和柠檬酸根离子源,其中锌离子与柠檬酸根离子的比率以摩尔计为1.7∶1至2.5∶1。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中锌离子与柠檬酸根离子的比率以摩尔计为1.9∶1至2.1∶1,例如以摩尔计为约2∶1。
3.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物,其还包含单齿阴离子(例如,氯离子),其中锌离子与柠檬酸根离子与阴离子的比率以摩尔计为约2∶1∶1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物的pH为4.6至8.6,例如4.6至6.2,例如约5.4。
5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述锌源选自氯化锌、柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、硝酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、油酸锌、氢氧化锌、碳酸锌、过氧化锌或其两种或更多种的组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述锌源选自氯化锌、柠檬酸锌或氧化锌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其包含氯化锌和柠檬酸锌。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其包含氧化锌和柠檬酸锌。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述柠檬酸根源选自柠檬酸或一元、二元或三元柠檬酸盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述柠檬酸根源为柠檬酸或柠檬酸钠。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其包含氧化锌和柠檬酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其包含氯化锌和柠檬酸钠。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其包含[Zn2(柠檬酸根)]+Cl-。
14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中总锌浓度为所述组合物的0.01重量%至1.0重量%,例如所述组合物的0.1重量%至0.5重量%。
15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物不含多磷酸盐、多膦酸盐、焦磷酸盐和/或磷酸盐。
16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其还包含一种或多种选自以下各项的组分:氟离子源、牙垢控制剂、缓冲剂、抗菌剂、磨料以及其两种或更多种的组合。
17.根据权利要求16所述的组合物,其中所述一种或多种组分中的至少一种为选自以下各项的氟离子源:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其两种或更多种的组合。
18.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物为牙膏、牙粉或漱口水。
19.一种口腔护理组合物,其可通过将1.7∶1至2.5∶1的比率或约2∶1的比率的锌离子源和柠檬酸根离子源合并而获得。
20.根据权利要求19所述的可获得的口腔护理组合物,其中所述锌离子源为氧化锌或氯化锌,并且其中所述柠檬酸根离子源为柠檬酸或柠檬酸钠。
21.一种治疗或预防口腔疾病或病状的方法,其包括使有需要的患者的口腔表面与根据权利要求1至20中任一项所述的组合物接触。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述口腔疾病或病状是口臭或齿龈炎。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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