BR112017011994B1 - composição de higiene bucal e uso da mesma - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO DE HIGIENE BUCAL E USO DA MESMA. A divulgação fornece composições de higiene bucal compreendendo íons de zinco e íons de citrato com proporções molares com biodisponibilidade alta, bem como métodos de preparação e uso da mesma.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A APLICAÇÕES DE PATENTE RELACIONADAS

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do número de série 62/092,509 do pedido de patente provisória dos Estados Unidos, depositado em 16 de dezembro de 2014, totalidade do qual é incorporado aqui por referência.

FUNDAMENTOS

[0002] A quantidade de um determinado sal metálico que pode ser incorporado a um produto de higiene bucal é muitas vezes limitado, uma vez que resulta em efeitos desfavoráveis na experiência sensorial do usuário como, por exemplo, a adstringência, o sabor e sensação na boca. O zinco é um íon metálico particularmente difícil de incorporar nas composições de higiene bucal, uma vez que a concentração em que é eficaz como um agente antimicrobiano é muito próxima da concentração em que é inaceitavelmente adstringente.

[0003] Estes limites na concentração de sal metálico têm dificultado a distribuição de uma quantidade eficaz de um íon metálico para o tecido suave e/ou sólido da cavidade oral, usando uma composição de higiene bucal. Modalidades da presente invenção fornecem composições que abordam, nomeadamente, este problema.

[0004] WO 2012/087288A2, aqui incorporada por referência, divulgou composições de higiene bucal compreendendo combinações de sais metálicos, e, em particular, combinações de sais de zinco insolúveis e sais de zinco solúveis. WO 2012/087288A2 inclui em sua divulgação combinações de óxido de zinco e citrato de zinco. No entanto, esta referência não ensina proporções específicas de zinco líquido para citrato líquido, valores específicos de pH ou uma combinação de cloreto zinco e citrato de zinco.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente divulgação fornece, em uma modalidade, uma composição de higiene bucal que compreende: uma fonte de íons de zinco e uma fonte de íons de citrato, em que a proporção de íons de zinco para íons de citrato é de cerca de 2:1 em uma base molar. Em modalidades particulares, a composição compreende ainda um ânion monodentado, tal como o cloreto. Por exemplo, a composição pode incluir quantidades equimolares de cloreto de zinco (ZnCl2) e citrato de zinco (Zn3(citrato)2) que, em conjunto, podem formar um complexo iônico ([Zn2(citrato)]+Cl-). Em algumas modalidades, o índice total de zinco da composição é 1,0% em peso ou menos, preferivelmente 0,5% em peso ou menos.

[0006] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral compreendendo pôr uma superfície da cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo em contato com quaisquer uma das composições descritas neste documento.

[0007] Modalidades adicionais são fornecidas na descrição detalhada abaixo e nos exemplos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0008] Conforme usado ao longo de todo o documento, os intervalos são utilizados como abreviações para descrever todo e cada valor que esteja dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o final do intervalo.

[0009] Além disso, todas as referências citadas neste documento estão incorporadas integralmente por referência. Caso haja um conflito em uma definição da presente divulgação e daquela citada como referência, a definição da presente divulgação prevalecerá.

[0010] Os inventores descobriram que uma proporção molar de zinco para íons de citrato de aproximadamente 2:1, fornece biodisponibilidade melhorada e retenção de zinco por tecidos macios e duros. As composições de higiene bucal convencionais compreendendo zinco tipicamente requerem concentrações de zinco em intervalos de 1,0 a 2,0% ou mais a fim de atingir efeitos antibacterianos eficazes. Porém, a retenção total do zinco quando há uma proporção molar de zinco para íons de citrato de 2:1 é maior do que quando há uma quantidade equimolar de zinco solúvel de outras fontes, por exemplo, de citrato de zinco ou cloreto de zinco.

[0011] Sem vínculo com a teoria, acredita-se que o uso de uma proporção molar de 2:1 de citrato de zinco resulta na formação de um complexo no qual dois átomos de zinco são ligados a uma molécula de citrato e um ou mais ânions monodentados. Em uma modalidade preferencial, o ânion monodentado é um haleto, por exemplo, cloreto, e o complexo possui a fórmula empírica [Zn2(citrato)]Cl. Acredita-se que a natureza do complexo de zinco formado em uma composição de higiene bucal tem um efeito importante sobre a concentração de zinco disponível para a retenção (zinco biodisponível). Por exemplo, alguns complexos de zinco possuem uma maior capacidade de retenção pelos mecanismos de permeação da membrana bacteriana (por exemplo, mecanismos de transporte ativo e passivo) de outros complexos. Acredita-se que tanto o zinco solúvel livre quanto determinados complexos de zinco estão disponíveis para a retenção por ambos os tecidos da cavidade oral e micro-organismos, de maneira que o grau e a natureza dos complexos de zinco que se formam em uma composição de higiene bucal são fatores importantes na determinação de eficácia antimicrobiana.

[0012] Por exemplo, sem vínculo com a teoria, acredita-se que fornecer quantidades equimolares de cloreto de zinco (ZnCl2) e citrato de zinco (Zn3(citrato)2) permite a formação de complexo iônico ([Zn2(citrato)]+Cl-). Este complexo dispõe de proporção molar de 2:1:1 de íons de zinco para citrato de íons para íons de cloreto. Acredita-se que os complexos com uma proporção molar de 2:1 de citrato de zinco, tais como as acima de 2:1:1 de complexo de zinco-citrato- cloreto, proporcionam uma maior biodisponibilidade de zinco para células do que é fornecido por íons de Zn não combinados em um complexo, de modo que o uso de uma proporção molar 2:1 de zinco para citrato resulta em um aumento efetivo na retenção de zinco.

[0013] Em outra modalidade, o complexo [Zn2(citrato)]+Cl- pode ser formado efetivamente ao se combinar óxido, ácido cítrico e ácido clorídrico em uma proporção molar de 2:1:1. Sem vínculo com a teoria, acredita-se que fornecer óxido de zinco, ácido cítrico e ácido clorídrico na proporção adequada resulta em in situ formação de quantidades equimolares de cloreto de zinco e citrato de zinco, que interagem para formar o complexo desejado. A interação pode ser resumida como a seguir: 2ZπO + H3Cit + HCl ^ [Zπ2Cit]Ci + 2H2O Em outra modalidade, o complexo desejado pode ser formado in situ usaπdo uma proporção de 2:1:4 de óxido de ziπco, citrato de sódio e ácido ciorídrico: 2ZπO + Na3Cit +4HCi ^ [Zπ2Cit]Cl + 3NaCi + 2H2O Assim, o compiexo desejado [Zπ2(citrato)]+Ci- pode ser formado ao se usar várias combinações de foπtes de ziπco, foπtes de citrato e foπtes de cloreto de quaπtidades reiativas apropriadas.

[0014] A preseπte divulgação forπece, ertão, em uma modalidade, uma composição de higieπe bucal (Composição 1) compreeπde: uma foπte de ioπs de ziπco e uma foπte de ioπs de citrato, em que a proporção de ioπs de ziπco para ioπs de citrato é de 1,7:1 a 2,3:1, por exemplo, 1,9:1 para 2.1:1 ou cerca de 2:1 em uma base molar. Em outras modalidades, a preseπte divulgação forπece: 1.1. Composição 1, compreeπdeπdo adicioπalmeπte um âπioπ moπodeπtado (por exemplo, cloreto), em que a proporção de ioπs de ziπco para ioπs de citrato para âπioπ é de cerca de 2:1:1 em uma base molar. 1.2. Qualquer composição precedeπte em que o pH da composição é de 4,6 a 8,6, por exemplo, de 4,6 a 6,2, por exemplo, cerca de 5,4. 1.3. Qualquer composição precedeπte πa qual a foπte de ziπco é selecioπada deπtre cloreto de ziπco, citrato de ziπco, óxido de ziπco, lactato de ziπco, πitrato de ziπco, acetato de ziπco, glucoπato de ziπco, gliciπato de ziπco, sulfato de ziπco, oleato de ziπco, hidróxido de ziπco, carboπato de ziπco, peróxido de ziπco ou uma combmação de dois ou mais dos mesmos. 1.4. Qualquer composição precedeπte πa qual a foπte de ziπco é selecioπada deπtre cloreto de ziπco, citrato de ziπco ou óxido de ziπco. 1.5. Qualquer composição precedeπte compreeπdeπdo cloreto de ziπco e citrato de ziπco. 1.6. Qualquer composição precedeπte compreeπde quaπtidades equimolares de cloreto de ziπco (ZπCl2) e citrato de ziπco (Zπ3(citrato)2), por exemplo, para formar um complexo iônico [Zn2(citrato)]+Cl-. 1.7. Qualquer composição precedente compreendendo [Zn2(citrato)]+Cl-. 1.8. Qualquer composição precedente em que a fonte de citrato é selecionada dentre ácido cítrico ou sal de citrato mono-, di - ou tri-básico. 1.9. Qualquer composição precedente compreendendo óxido de zinco e citrato de zinco. 1.10. Qualquer composição precedente em que a fonte de citrato seja ácido cítrico ou citrato de sódio. 1.11. Qualquer composição precedente compreendendo óxido de zinco e ácido cítrico. 1.12. Qualquer composição precedente compreendendo cloreto de zinco e citrato de sódio. 1.13. Qualquer composição antecedente em que a concentração de zinco total é de 0,01% até 1,0% em peso da composição; por exemplo, de 0,1 até 0,5% em peso da composição para um creme dental ou, por exemplo, 0,2 até 0,3% ou 0,25% em peso da composição para um creme dental ou, por exemplo, 0,01 até 0,1% em peso da composição para um enxaguante bucal. 1.14. Qualquer composição precedente em que a composição é livre de polifosfatos, polifosfonatos, pirofosfatos e/ou fosfatos. 1.15. Qualquer composição precedente compreendendo adicionalmente um ou mais componentes selecionados dentre uma fonte de íons de fluoreto, um agente de controle de tártaro, um agente tamponante, um agente antibacteriano, um abrasivo e uma combinação de dois ou mais dos mesmos. 1.16. Qualquer composição precedente em que pelo menos um de um ou mais componentes é uma fonte de íon fluoreto selecionadas dentre: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina e fluoreto de amônio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos. 1.17. Qualquer composição precedente em que a composição é um creme dental, pó dentifrício ou enxaguante bucal, por exemplo, um creme dental. 1.18. Qualquer composição precedente para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral compreendendo contatar uma superfície da cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo com quaisquer uma das composições anteriores. Por exemplo, a doença ou condição da cavidade oral é halitose ou gengivite. 1.19. Qualquer composição antecedente, em que a composição fornece mais de 6000 ppm de íon de zinco solúvel para cada 1,0% de zinco em peso da composição, por exemplo, após 4 dias de agitação. 1.20. Qualquer composição antecedente, em que a composição fornece mais de 3000 ppm de zinco solúvel em uma concentração de 0,5% de zinco por peso da composição, por exemplo, após 4 dias do agitação.

[0015] A presente divulgação também fornece, em outra modalidade, uma composição de higiene bucal (Composição 2) que pode ser obtida ao combinar uma fonte de íons de zinco e uma fonte de citrato de íons em uma proporção a partir de 1,7:1 até 2,3:1, por exemplo, de 1.9:1 até 2.1:1 ou em uma proporção de cerca de 2:1, durante a fabricação da composição. Em outras modalidades, a presente divulgação fornece: 2.1 Composição 2, obtida ao combinar uma fonte de íons de zinco e uma fonte de íons de citrato em uma proporção de 1,7:1 até 2,3:1, por exemplo, de 1,9:1 até 2,1:1 ou em uma proporção de aproximadamente 2:1. 2.2 Composição 2 ou 2.1 pode ser obtida ao ajustar o pH da composição a partir de pH 4,6 para 6,2, por exemplo, de pH 5 a partir de 6 ou cerca de pH 5,4. 2.3 Composição 2.2, obtida ao ajustar o pH da composição a partir de pH 4,6 para 6,2, por exemplo, a partir de pH 5 para 6 ou cerca de pH 5,4. 2.4 Composição 2 ou quaisquer de 2.1 até 2.3, em que a fonte de íons de zinco é óxido de zinco ou cloreto de zinco e em que a fonte de íons de citrato é ácido cítrico ou citrato de sódio. 2.5 Composição 2 ou quaisquer das composições de 2.1 até 2.4, em que a fonte de íons de zinco e a fonte de íons de citrato são combinadas em uma solução substancialmente aquosa (por exemplo, a partir de 20% a 100% de água em volume) durante a fabricação da composição.

[0016] A divulgação fornece, além disso, um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral compreendendo contatar uma superfície de cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo, com uma composição de higiene bucal compreendendo íons de zinco e íons de citrato em aproximadamente uma proporção de 2:1, por exemplo, com qualquer uma das Composições 1, et seq.; por exemplo, em que a doença ou condição da cavidade oral seja halitose ou gengivite.

[0017] A divulgação fornece também o uso de zinco e citrato na fabricação de uma composição de higiene bucal compreendendo íons de zinco e íons de citrato em aproximadamente uma proporção de 2:1, por exemplo, qualquer uma das Composições 1, et seq., por exemplo, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral, por exemplo, em que a doença ou a condição da cavidade oral seja halitose ou gengivite.

[0018] A divulgação fornece, ainda, um método para melhorar a biodisponibilidade de zinco em uma composição de higiene bucal que compreende fornecer íons de zinco e íons de citrato em aproximadamente uma proporção de 2:1, por exemplo, como em quaisquer das Composições 1, et seq.

[0019] Em certas modalidades, a composição compreende o zinco e o citrato e, compreende ainda, ligante aniônico monodentado, em que a proporção molar de zinco para citrato para ânion é de cerca de 2:1:1. O ânion em uma modalidade determinada é o cloreto, o que pode ser fornecido por qualquer sal adequado, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio ou cloreto de zinco ou por uma quantidade adequada de um ácido, por exemplo, o ácido clorídrico.

[0020] Os inventores adicionalmente descobriram que o pH da composição desempenha um papel importante na formação dos complexos preferencial e a disponibilidade de zinco para a retenção. O pH ótimo para a formação do complexo zinco - citrato - ânion é de cerca de pH 5,4. Assim, o pH das composições é idealmente a partir de 4,6 até 8,6, mais preferencialmente de 4,6 até 6,2, por exemplo, 5 a 6, por exemplo, cerca de 5,4.

[0021] Em algumas modalidades, a fonte de zinco é selecionada dentre cloreto de zinco, citrato de zinco, óxido de zinco, lactato de zinco, nitrato de zinco, acetato de zinco, gluconato de zinco, glicinato de zinco, sulfato de zinco, oleato de zinco, hidróxido de zinco, carbonato de zinco ou peróxido de zinco. Íons de zinco são considerados de zinco em solução, tanto na forma livre de íons (Zn++) ou na forma de complexo solúvel, por exemplo, como no complexo putativo di- zinco/citrato/cloreto [Zn2(citrato)]+Cl-.

[0022] Tanto sais de zinco insolúveis quanto solúveis podem ser usados isoladamente ou em combinação, embora o uso de sais de zinco solúveis seja o preferenciais (sais de zinco, com uma solução aquosa de solubilidade maior do que 0,01 g/L a 20 °C). Onde é utilizado sais de zinco pouco solúveis, quantidades maiores podem ser necessárias a fim de fornecer a proporção desejada de 2:1 de íons de zinco para íons citrato. Sais de zinco preferenciais incluem cloreto de zinco, citrato de zinco, óxido de zinco e nitrato de zinco. Em algumas modalidades, a composição compreende dois ou mais sais de zinco diferentes. Em algumas modalidades, uma mistura de cloreto de zinco e citrato de zinco é usada. Em outras modalidades, uma mistura de óxido de zinco e citrato de zinco é utilizada.

[0023] Os inventores descobriram que o uso de uma proporção molar 2:1 de íons de zinco para íons de citrato resulta em uma composição de higiene bucal com zinco biodisponível significativamente mais alta em comparação a outras proporções de zinco-citrato. Como resultado, na presente divulgação, a concentração de zinco total necessária para atingir um efeito antimicrobiano é menor do que no estado da técnica. A presente divulgação fornece uma composição com uma concentração total de zinco de 0,01% até 1,0% em peso. Em uma modalidade, o índice total de zinco é 0,5% ou menos em peso. Em algumas modalidades, o índice total de zinco é de cerca de 0,33% em peso ou aproximadamente 0,25% em peso ou cerca de 0,1% em peso. Para uma composição de creme dental, uma concentração preferida de zinco é de 0,1% até 0,5% em peso, mais preferivelmente aproximadamente 0,33% em peso. Para uma composição de enxaguante bucal, uma concentração preferida de zinco é de 0,01% até 0,05% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,03% por peso.

[0024] Em algumas modalidades, a fonte de citrato é selecionada a partir ácido cítrico, ou sal mono-, di- ou tri-básico de ácido cítrico (por exemplo, citrato de sódio, citrato de potássio, citrato de magnésio, citrato de zinco, citrato de cálcio). Fontes preferenciais de citrato incluem ácido cítrico, citrato de zinco, citrato de sódio e citrato de potássio. Mais preferenciais são o ácido cítrico, citrato de zinco e citrato de sódio.

[0025] Em algumas modalidades, a composição é livre de polifosfatos, polifosfanatos, pirofosfatos e/ou fosfatos, em suas formas livres de ácido ou sal.

[0026] Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal da presente divulgação é um creme dental ou um pó dentifrício ou um enxaguante bucal. Onde a composição é um enxaguante bucal, a quantidade total de zinco pode ser relativamente mais baixa do que no caso de um creme dental, por exemplo, de 0,1 até 1% em peso no caso de creme dental ou de 0,01% até 0,1% em peso no caso de um enxaguante bucal.

[0027] Qualquer composição precedente compreende adicionalmente um ou mais componentes selecionados dentre uma fonte de íons de fluoreto, um agente de controle de tártaro, um agente tamponante, um agente antibacteriano, um abrasivo e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[0028] Algumas modalidades fornecem composições em que pelo menos um dentre um ou mais componentes é uma fonte de íon selecionada dentre: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina e fluoreto de amônio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[0029] Outros aditivos opcionais podem ser incluídos. Entre os aditivos opcionais estão incluídos aqueles fornecidos para alterar a aparência ou o apelo estético e/ou para preservar o produto final e/ou para gosto/apelo estético e/ou ingredientes terapêuticos e profiláticos para a saúde oral, prevenção ou tratamento de uma condição ou transtorno de tecidos suave ou sólido da cavidade oral ou a prevenção ou o tratamento de um transtorno ou condição fisiológica.

[0030] Algumas modalidades fornecem uma composição em que um conservante está presente. Em algumas modalidades, o conservante é selecionado a partir de parabenos, sorbato de potássio, álcool benzílico, fenoxietanol, biguanida poliaminopropil, ácido caprílico, caprilato de propilenoglicol, caprilato de gliceril, benzoato de sódio e cloreto de cetilpiridínio. Em algumas modalidades, o conservante está presente em uma concentração de 0,0001 até 1%, em peso.

[0031] Corantes, tais como tinturas, podem ser aditivos de cor alimentício atualmente certificado por Food Drug & Cosmetic Act para uso em alimentos e fármacos ingeridos, incluindo tinturas como FD&C Red N°3 (sal de sódio de tetraiodofluoreceína) Food Red 17, sal dissódico de ácido 6-hidroxi-5-{(2-metoxi- 5-metil-4-sulfofenilo)azo}-2-naftalenossulfônico, Food Yellow 13, sal de sódio de uma mistura dos ácidos mono e dissulfônico quinoftalona ou 2-(2-(quinolilo) indanodiona, FD&C Yellow N°5 (sal de sódio de 4-p-sulfofenilazo-1-p-sulfofenil-5- hidroxipirazol-3 ácido carboxílico), FD&C Yellow N°6 (sal de sódio de p- sulfofenilazo-B-naftol-6-monosulfonato), FD&C Green N°3 (sal dissódico de 4-{[4- (N-etil-p-sulfobenzilamino)-fenil]-(4-hidroxi-2-sulfonilfenilo)-metileno}-[1-(N-etil-N- p-sulfobenzilo)-DELTA-3,5-cicl-ohexadienimina], FD&C Blue N° 1 (sal dissódico de dibenzildietil-diamino- trifenilcarbinol ácido trissulfônico anidrido), FD&C Blue N° 2 (sal de sódio de ácido dissulfônico de indigotina) e misturas das mesmas em várias proporções. Normalmente, corantes, se incluídos, estão presentes em quantidades muito pequenas.

[0032] Agentes aromatizantes incluem, mas não estão limitados a, aromatizantes naturais e artificiais. Esses aromatizantes podem ser escolhidos dentre óleos aromáticos sintéticos e aromatizantes aromáticos e/ou óleos, óleo de resinas e extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutos e assim por diante, bem como combinações dos mesmos. Óleos de aromas representativos incluem: óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de menta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia e óleo de amêndoas amarga. Esses agentes aromatizantes podem ser usados individualmente ou em mistura. Aromatizantes comumente usados incluem hortelã tais como tais como hortelã-pimenta, baunilha artificial, derivados de canela e vários aromas de frutas, quer sejam empregadas individualmente ou em mistura. Geralmente, qualquer agente aromatizante ou aditivo alimentar, tais como os descritos nos produtos Químicos Utilizados no Processamento de Alimentos, publicação 1274 pela Academia Nacional de Ciências, páginas 63-258, podem ser utilizados. Tipicamente, os agentes aromatizantes, se incluídos, estão presentes em uma concentração a partir de 0,01 até 1%, em peso. Em algumas modalidades, o agente aromatizante pode estar presente em uma concentração de aproximadamente 0,2%, em peso.

[0033] Adoçantes incluem tanto adoçantes naturais quanto artificiais. Adoçantes apropriados incluem agentes adoçantes solúveis em água, como monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como a xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, adoçantes artificiais solúveis em água, como sais de sacarina solúvel, isto é, sais de sacarina de cálcio ou de sódio, sucralose, sais de ciclamato, adoçantes com base de dipeptídeo, como o ácido L-aspártico derivado de adoçantes, incluindo L- aspartil-L-fenilalanina metil éster (aspartame). Em geral, a quantidade eficaz de adoçante é utilizada para fornecer o nível de doçura desejado para uma determinada composição que irá variar de acordo com o adoçante selecionado. Esta quantidade será normalmente de 0,001 a 5%, em peso. Em algumas modalidades, o adoçante é sacarina de sódio e está presente em uma concentração de aproximadamente 0,01%, em peso.

[0034] Agentes de clareamento, materiais que efetuam o clareamento de uma superfície de dente ao qual é aplicado, podem ser incorporados nas composições da presente invenção. Esses agentes incluem peróxido de hidrogênio e peróxido de ureia, sílica de alta de limpeza, conservantes, silício e compostos de clorofila. Em várias modalidades, as composições da presente invenção compreendem um agente de clareamento peróxido (por exemplo, compreendendo um peróxido de composto). Um composto de peróxido é um composto oxidante compreendendo um grupo oxigênio-oxigênio bivalente. Compostos de peróxido incluem peróxidos e hidroperóxidos, tais como peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos, compostos de peróxidos orgânicos, ácidos de peróxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e suas misturas. Peróxidos de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos incluem peróxido de lítio, peróxido de potássio, peróxido de sódio, peróxido de magnésio, peróxido de cálcio, peróxido de bário e suas misturas. Os compostos de peróxido orgânico incluem peróxido de carbamida (conhecido também como peróxido de ureia e hidrogênio), peróxido de gliceril hidrogênio, peróxidos de alquil hidrogênio, peróxidos de dialquila, ácidos peróxidos de alquil, ésteres de peróxido, peróxido de diacil, peróxido de benzoíla e monoperoxiftalato e misturas dos mesmos. Ácidos peróxidos e seus sais ácidos orgânicos de peróxido como ácidos alquil peróxidos e monoperoxiftalato e misturas dos mesmos, bem como sais de ácidos inorgânicos de peróxido, tais como persulfato, dipersulfato, percarbonato, perfosfato, sais de perborato e persilicato de metais alcalinos e alcalino terrosos, tais como o lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e bário e misturas dos mesmos. Em várias modalidades, o composto de peróxido compreende peróxido de hidrogênio, peróxido de ureia, percarbonato de sódio e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto de peróxido é o peróxido de hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de peróxido consiste essencialmente de peróxido de hidrogênio. Em algumas modalidades, um agente de clareamento não peróxido podem ser fornecidos. Agentes de braqueamento dentre aqueles que são útil aqui incluem compostos não peróxidos, tais como dióxido de cloro, cloritos e hipocloritos. Cloritos e hipocloritos incluem aqueles de metais alcalinos e alcalino terrosos, tais como o lítio, potássio, sódio, magnésio, cálcio e bário. Agentes de clareamento não peróxidos também incluem corantes, tais como o dióxido de titânio e a hidroxiapatita. Um ou mais agentes de clareamento estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz de clareamento de dente. Em algumas modalidade, o agente de clareamento é separado a partir do transportador de solução aquosa. Em algumas modalidades, o agente de clareamento é separado a partir do transportador de solução aquosa ao encapsular o agente de clareamento.

[0035] Opcionalmente, agentes de hálito fresco podem ser fornecidos. Qualquer agente de hálito fresco oralmente aceitável pode ser usado. Um ou mais agentes de hálito fresco estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz de frescor de hálito.

[0036] Outras modalidades fornecem composições em que pelo menos um dentre um ou mais componentes é um agente de controle de tártaro. Os agentes de controle de tártaro dentre aqueles úteis aqui incluem fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos) ácido poliaminopropanossulfônico (AMPS), sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos tais como azacicloalcano-2,2- difosfonatos (por exemplo, ácido azacicloheptano-2,2-difosfônico), ácido N-metil azaciclopentano-2,3-difosfônico, ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1-difosfonato, ácidos fosfonoalcano carboxílicos e sais de quaisquer um destes agentes, por exemplo, seus sais de metais alcalinos e de amônio). Sais inorgânicos de fosfato e polifosfato úteis incluem fosfatos de sódio monobásico, dibásico e tribásico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato mono-, di- , tri - e pirofosfatos de tetrasódio, trimetafosfato de sódio, hexametafosfate de sódio e misturas dos mesmos, em que o sódio pode, opcionalmente, ser substituído pelo de potássio ou amônio. Outros agentes anticálculos úteis incluem polímeros de policarboxilato e o éter metil polivinil/copolímeros de anidrido maleico (PVME/MA) tais como aqueles disponíveis sob a marca GantrezTM de ISP, Wayne, New Jersey. Em algumas modalidades, um fosfato está presente em uma concentração a partir de 0,01 até 10%, em peso. Em algumas modalidades, um fosfato está presente em uma concentração de cerca de 1%, em peso.

[0037] Algumas modalidades fornecem uma composição em que um agente tamponante está presente. Em algumas modalidade, fosfato de sódio monobásico está presente em uma concentração de 0,01 a 5%, em peso. Em algumas modalidades, um fosfato monobásico de fosfato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 1%, em peso. Em algumas modalidades, fosfato de sódio dibásico está presente em uma concentração de 0,01 até 5%, em peso. Em algumas modalidades, um fosfato dibásico de fosfato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 0,15%, em peso. Em algumas modalidades, tanto um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico) quanto um inorgânico (por exemplo, hidróxido de sódio), ou uma combinação destes, é adicionado a fim de atingir um pH desejado para a composição.

[0038] Outros aditivos opcionais incluem antimicrobianos (por exemplo, agentes antibacterianos). Qualquer agente antimicrobiano oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo o Triclosan (5-cloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)fenol); 8- hidroxiquinolina e sais dos mesmos, fontes iônicas estanosas tais como pirofosfato estanoso; cobre(II) compostos tais como cobre(II) cloreto, fluoreto, sulfato e hidróxido; ácido ftálico e sais dos mesmos tais como ftalato de magnésio monopototássico; sanguinarina; compostos de amônio quaternário, tais como cloretos de alquilpiridínio (por exemplo, cloretos de cetilpiridínio (CPC), combinações de CPC com zinco e/ou enzimas, cloreto de tetradecilpiridínio e cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio); biguanidas, tais como gluconato de clorexidina, hexetidina, octenidina, alexidina; compostos bisfenólicos halogenados, tais como 2,2' metilenobis-(4-cloro-6-bromofenol); cloreto de benzalcônio; salicilanilida, brometo de domiphen; iodina; sulfonamidas; biguanidas; fenólicos; derivados de piperidina tais como delmopinol e octapinol; extrato de magnólia; extrato de semente de uva; timol; eugenol; mentol; geraniol; carvacrol; citral; eucaliptol; catecol; 4-alilcatecol; hexil resorcinol; salicilato de metil; antibióticos tais como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol, neomicina, canamicina e clindamicina; e misturas dos mesmos. Uma lista ilustrativa adicional de agentes antibacterianos úteis é fornecida na Patente U.S. N° 5.776.435, Gaffar et al., publicada em 7 de julho de 1998. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano está presente em uma concentração de cerca de 0,001% até 1%, em peso. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é cloreto de cetilpiridínio. Em algumas modalidades, cloreto de cetilpiridínio está presente em uma concentração de 0,001 até 1%, em peso. Em outras modalidades, o cloreto do cetilpiridínio está presente em uma concentração de cerca de 0,05%, em peso.

[0039] Antioxidantes são outra classe de aditivos opcionais. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenóides, vitamina E, flavonoides, polifenóis, ácido ascórbico, ervas antioxidantes, clorofila, melatonina, e misturas das mesmas.

[0040] Opcional também é um agente estimulador de saliva que é útil e pode ser incluído, por exemplo, para a melhoria de boca seca. Qualquer agente estimulador de saliva aceitável oralmente pode ser utilizado, incluindo, sem limitação, ácidos de alimentos como o cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e ácidos tartárico e misturas das mesmas. Um ou mais agentes de estimulação de saliva estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz de estimulação de saliva.

[0041] Opcionalmente, um agente antiplaca (por exemplo, interrupção de placa) pode ser incluído. Qualquer agente antiplaca aceitável oralmente pode ser utilizado, incluindo, sem limitação, estanoso, cobre, magnésio e sais de estrôncio, dimeticona copolióis como cetil dimeticona copoliol, papaína, glucoamilase, glicose oxidase, ureia, lactato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, poliacrilato de estrôncio e suas misturas.

[0042] Agentes dessensibilizante opcionais incluem sais de potássio, como o citrato de potássio, cloreto de potássio, tartarato de potássio, bicarbonato de potássio, oxalato de potássio, nitrato de potássio e sais de estrôncio, e misturas dos mesmos.

[0043] Aditivos opcionais incluem também vitaminas, ervas e proteínas. Vitaminas incluem as Vitaminas C e D, tiamina, riboflavina, pantotenato de cálcio, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido para- aminobenzoico, bioflavonoides, panteão, palmitato de retinol, acetato de tocoferol, e misturas dos mesmos. Ervas como Chamomilla recutita, Mentha piperita, Salvia officinalis, e Commiphora myrrha podem, opcionalmente, ser incluídas. Proteínas adequadas incluem proteínas e enzimas de leite, tais como enzimas produtoras de peróxido, amilase, agentes de ruptura de placa como a papaína, glucoamilase e glicose oxidase.

[0044] Algumas modalidades fornecem um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral compreendendo pôr uma superfície da cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo em contato com quaisquer uma das composições descritas neste documento. Em outras modalidades, a doença ou a condição da cavidade oral é halitose ou gengivite. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de redução de compostos de enxofre voláteis na cavidade oral de um sujeito em necessidade do mesmo. Em modalidades adicionais, a presente invenção fornece um método para aumentar a entrega de um íon do metal para uma cavidade oral de superfície.

[0045] Em certas modalidades, a composição aqui descrita pode ser usada, por exemplo, para a prevenção de cavidade, clareamento, prevenção ou redução de placa, prevenção ou redução de gengivite, controle de tártaro, prevenção ou redução de mau cheiro de respiração e prevenção de mancha.

[0046] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um veículo. A composição específica do transportador depende preferencialmente do uso pretendido da composição. Em várias modalidades, o transportador é aquoso, compreendendo a partir de 5% até 95% em peso, de água ou a partir de 10% até 70% em peso, de água. Em outras modalidades, o transportador é substancialmente não aquoso. Em um transportador do dentifrício, o conteúdo de água pode ser a partir de 5% a 70%, de 10% a 50% ou de 20% a 40%, em peso.

[0047] O transportador pode incluir qualquer um de uma variedade de materiais, incluindo emulsificantes, espessantes, agentes preenchedores e conservantes. Em algumas modalidades, o transportador pode incluir um material funcional ou ativo, tais como os descritos acima.

[0048] Em algumas modalidades, o transportador compreende um umectante, como glicerina, sorbitol ou um alquileno glicol, tal como o polietileno glicol ou propileno glicol. Em algumas modalidades, o transportar compreende um umectante em um nível a partir de cerca de 10 a cerca de 80% em peso, ou cerca de 20 a cerca de 60% em peso da composição. Composições veículo úteis entre aqueles aqui mencionados são divulgados nas Patentes dos EUA 5,695,746 para Garlick, Jr. et al. e 4,839,157 Mei-Rei Ng et al.

[0049] Espessantes ou agentes de gelificantes úteis nesse documento incluem espessantes inorgânicos, naturais ou sintéticos ou agentes de gelificantes. Em algumas configurações, o transportador compreende o espessante e o agente gelificante em níveis totais a partir de 0,1 a 15% em peso ou a partir de 0,4 a 10% em peso da composição. Exemplos de agentes espessantes e gelificantes úteis aqui incluem sílica de espessamento inorgânico tal como: sílica amorfa, por exemplo Zeodent® 165 (Huber Corporation); musgo Irlandês; lota-carragenina; goma adragante ou polivinilpirrolidona.

[0050] Em certas modalidades, o transportador compreende um abrasivo ou agente de polimento, tais como sílica, alumina calcinada, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico ou pirofosfato de cálcio. Em várias modalidades, o transportador é claro. Em várias modalidades, o transportador compreende um abrasivo em um nível a partir de 5 a 70% em peso da composição.

[0051] Em algumas modalidades, as composições compreendem um surfactante ou mistura de surfactantes. Entre aqueles surfactantes úteis estão inclusos sais solúveis em água de pelo menos um monossulfato monoglicerídeo de ácido graxo superior, tais como o sal de sódio de monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado; cocamidopropil betaína; sulfato de alquil superior tal como laurilsulfato de sódio; um alquil aril sulfonato tal como dodecilenzeno sulfonato de sódio; um sulfoacetato de alquilo superior; lauril sulfoacetato de sódio; um éster de ácido graxo elevado de 1,2-di- hidroxi-propanossulfonato e acilamidas alifáticas substancialmente superior saturada substancialmente de ácido amino carboxílico alifático inferior tal como aqueles com 12 a 16 carbonos nos radicais ácido graxo, alquil ou acil e uma mistura dos mesmos. Amidas podem ser, por exemplo, N-lauroil sarcosina, sódio, potássio e sais de etanolamina de N-lauroil, N-miristoil ou N-palmitoil sarcosina. Em várias modalidades, o surfactante está presente em uma concentração a partir de 0,3 a 5% em peso da composição ou 0,5 a 3% em peso da composição.

[0052] Composições como as descritas aqui podem ser preparadas de acordo com métodos prontamente conhecidos para aqueles versados na técnica.

[0053] As modalidades da presente invenção são descritas ainda nos exemplos a seguir. Os exemplos são meramente ilustrativos e de forma alguma limitam o escopo da invenção, tal como foi descrito e reivindicado.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0054] A Tabela 1 apresenta uma comparação de duas formulações exemplares da presente invenção. A análise de zinco solúvel foi realizada, conforme descrito abaixo, e os resultados mostram que a Formulação A (pH 5,9) possui conteúdo de zinco significativamente maior do que a Formulação B (pH 6,7). Tabela 1

Exemplo 2

[0055] A concentração de zinco solúvel de várias formulações de zinco- citrato é avaliada como segue. Uma solução de cloreto de sódio 0,906% em água destilada é preparada. Onze amostras de teste são preparadas ao combinar na solução de cloreto de sódio, óxido de zinco e citrato de zinco tri-hidratado em proporções específicas para atingir proporções molares de zinco para citrato de 10:1 a 1,5:1. Todas as amostras são ajustadas para ter uma concentração líquida de zinco de 0,5% p/p. As amostras são agitadas por 2 a 5 dias. Após a centrifugação, o sobrenadante é analisado para zinco solúvel.

[0056] Os resultados são mostrados na tabela a seguir. A relação de 2:1 do zinco para citrato é mostrada para resultar na concentração mais elevada de zinco solúvel.

Exemplo 3

[0057] A absorção da pele in vitro de zinco foi avaliada usando os seguintes procedimentos de teste. Pele in vitro (IMS Inc., Portland, ME) é cortada em círculos uniformes de diâmetro entre 10 e 14 mm, usando, por exemplo, um furador de rolhas. Os círculos de pele in vitro são enxaguados (em massa) 3 vezes com hexanos por 5 minutos. Ar seco para evaporar os hexanos. A pele in vitro é embebida em saliva esterilizada e limpa durante a noite em tubos Falcon de poliestireno descartáveis (mfc. código 352057). 1 mL de saliva por tecido é usada e esta é realizada em tríplice. A saliva é aspirada e 1 mL de 1:2 de pasta é adicionada e incubada por 2 minutos em banho-maria em uma temperatura de 37°C. A pasta é aspirada e enxaguada 3 vezes com 5 mL de água deionizada por 10 segundos de cada vez, utilizando um agitador vórtex de mistura. A tecido é transferido para um novo tubo Falcon de poliestireno (mfc. código 352095). 1 mL de ácido nítrico concentrado é adicionado ao tecido e é incubado durante a noite. O tecido deve dissolver completamente. Água deionizada suficiente é adicionada a fim de preencher o tubo na linha de 10 mL. O tubo é bem agitado e, em seguida, enviado para a análise de zinco AA. O nível de zinco obtido (normalmente em ppm) deve ser multiplicado pelo volume total (10x neste caso) para se obter um valor em μg de zinco por tecido (UT). Tabela 3 (abaixo) descreve os dados gerados nos experimentos de pele in vitro descritos acima usando soluções de íons de zinco. A solução de cloreto de zinco é preparada ao adicionar a quantidade adequada de sal para água deionizada e agitar por 30 minutos. A solução de citrato de zinco (comercial) é preparada ao adicionar a quantidade adequada de sal para água deionizada e agitar por 30 minutos (o citrato de zinco não dissolve completamente). O citrato de zinco (preparado) é gerado in situ ao combinar óxido de zinco e ácido cítrico em uma proporção de 3:2 em água deionizada e agitar por 30 minutos (totalmente solúvel). Soluções de proporção molar de 2:1 de zinco para citrato são preparadas ao combinar óxido de zinco e citrato trissódico di- hidratado em água deionizada em uma proporção molar de 2:1, ajustando o pH com ácido clorídrico e agitando por 30 minutos (totalmente solúvel). Todas as quatro soluções do teste têm uma concentração líquida de 0,39% em peso de zinco.

[0058] Para calcular a absorção de zinco por centímetro quadrado, a seguinte fórmula pode ser utilizada: UR = 2*UT/ (π*d2) [μg/cm2] em que: UR = (relativo) absorção de zinco por centímetro quadrado de pele in vitro (ambos os lados) UT = absorção de zinco por tecido d = diâmetro do tecido em centímetros. Tabela 3

[0059] ZnCl2 + Zn3Cit2 = 2(Zn2CitCl), então Zn2CitCl pode ser visto como uma mistura equimolar de cloreto de zinco e citrato de zinco. Portanto, seria de esperar que a absorção para o Zn2CitCl estivesse em algum lugar entre a absorção de cloreto de zinco e citrato de zinco, porém, na verdade, é significativamente maior do que qualquer um.

[0060] A captação para a proporção de 2:1 de citrato de zinco é a mesma, caso o zinco e o citrato sejam fornecidos pelo óxido de zinco e citrato de sódio ou a partir de outras fontes, tais como óxido de zinco e ácido cítrico ou cloreto de zinco e ácido cítrico, desde que o pH fique em uma escala que permita a formação de complexo de Zn2CitCl.

Exemplo 4

[0061] A atividade antibacteriana do complexo de Zn2CitCl (cloreto de citrato de dizinco) foi comparado com o citrato de zinco (ZnCit) usando o ensaio de inibição bacteriana de resazurina. A fim de testar esta hipótese, foi utilizado um ensaio que foi desenvolvido com base no indicador metabólico de corante resazurina. Os trabalhos anteriores demonstraram que este ensaio é uma ferramenta útil para a compreensão da biodisponibilidade relativa e a bioatividade de soluções simples de compostos de zinco. Uma mistura planctônica de cinco espécies de espécies orais representativas são utilizadas neste ensaio (Actinomyces viscosus, Lactobacillus casei, Streptococcus oralis, Fusobacterium nucleatum e Veillonella parvula). As bactérias são incubadas com a solução de teste por 1 h antes da coloração, com 50 μg/ml de solução de resazurina. Quando viável, bactérias metabolicamente ativas são incubadas com resazurina, o azul, corante não fluorescente reduzido pelas bactérias em corante fluorescente resrufin cor-de-rosa. A fluorescência de amostras de teste são lidas em 560 nm de excitação/590 nm de emissão e comparadas à fluorescência de misturas padrão de bactérias vivas e mortas a fim de determinar a percentagem da população inicial que permaneceu viável após o tratamento. As amostras foram testadas em uma concentração final de Zn elementar de 1% para cada composto indicado.

Como pode ser visto a partir dos dados, os cloretos de citrato de dizinco da invenção forneceram uma maior atividade antibacteriana do que o citrato de zinco.

[0062] Como aqueles versados na técnica avaliarão, inúmeras alterações e modificações podem ser feitas às modalidades aqui descritas, sem se afastar do espírito de invenção. Pretende-se que todas essas variações estejam dentro do escopo da reivindicações anexadas.

Claims (16)

1. Composição de higiene bucal, caracterizada por compreender: uma fonte de íons de zinco, uma fonte de íons de citrato e uma fonte de ânions monodentados, em que a proporção de íons de zinco para íons de citrato para ânions monodentados é cerca de 2:1:1 em uma base molar, em que a fonte de ânion monodentado é uma fonte de íon cloreto.

2. Composição de higiene bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é de 4,6 a 8,6, por exemplo, de 4,6 a 6,2, por exemplo, 5,4.

3. Composição de higiene bucal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a fonte de zinco é selecionada dentre cloreto de zinco, citrato de zinco, óxido de zinco, lactato de zinco, nitrato de zinco, acetato de zinco, gluconato de zinco, glicinato de zinco, sulfato de zinco, oleato de zinco, hidróxido de zinco, carbonato de zinco, peróxido de zinco ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

4. Composição de higiene bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a fonte de zinco é selecionada dentre cloreto de zinco, citrato de zinco ou óxido de zinco.

5. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender cloreto de zinco e citrato de zinco ou óxido de zinco e citrato de zinco.

6. Composição de higiene bucal, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender óxido de zinco e citrato de zinco.

7. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a fonte de citrato é selecionada dentre ácido cítrico ou sal de citrato mono-, di -ou tri-básico.

8. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a fonte de citrato é ácido cítrico ou citrato de sódio.

9. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por compreender óxido de zinco e ácido cítrico ou cloreto de zinco e citrato de sódio.

10. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender [Zn2(citrato)]+Cl-.

11. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a concentração total de zinco é de 0,01% a 1,0% em peso da composição, por exemplo, de 0,1% a 0,5% em peso da composição.

12. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de polifosfatos, polifosfonatos, pirofosfatos e/ou fosfatos.

13. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por ainda compreender um ou mais componentes selecionados dentre uma fonte de íon fluoreto, um agente de controle de tártaro, um agente tamponante, um agente antibacteriano, um abrasivo; e uma combinação de dois ou mais dos mesmos, opcionalmente em que o pelo menos um dos um ou mais componentes é uma fonte de íon fluoreto selecionada dentre: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

14. Composição de higiene bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição é um creme dental, pó dental ou enxaguante bucal.

15. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da cavidade oral, compreendendo contatar uma superfície da cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou a condição da cavidade oral é halitose ou gengivite.