JP5536757B2 - Ampにより活性化されたプロテインキナーゼ(ampk)アクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)で表されるAMPKにより活性化されたプロテインキナーゼ(AMPK)のアクチベーターであるチエノピリドン誘導体に関する。
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、疾患、例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、癌、炎症などの処置および/または予防において有用である化合物に関する。
また、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、AMPKを活性化することによって処置することができる疾患および障害を処置する方法を提供する。
特に、それらは、AMPK活性化効果を示す。
US5,602,144には、脳虚血または統合失調症を処置するためのチエノピリドン誘導体が開示されている。
US 7,119,205には、糖尿病、肥満を処置するために有用な処置のための、AMPKアクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体が開示されている。
WO2007019914には、糖尿病、肥満を処置するために有用な処置のための、AMPKアクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体が開示されている。
本発明は、式(I)
R1は、H、A、OA、OH、Hal、NO2、COOA、COOH、CHO、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CN、SO2A、SO2NH2、ArまたはHetを示し、
R2は、ArまたはHetを示し、
B1は、Ar−ジイルまたはHet−ジイルを示し、
B2は、ArまたはHetを示し、
Arは、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH2、NHA、NA2、NO2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOHおよび/またはHetによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよいか、あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3’−シアノビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルスルホニルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
メチル4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボキシレート、
3−[4−(3−フリル)フェニル]−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2,4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−ヒドロキシ−4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチル−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−ピリジン−3−イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボン酸、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボン酸、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[4−(3−フリル)フェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−ビフェニル−3−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−(2−メトキシフェニル)ピリジン−5−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−フェニルピリジン−5−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−5−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン。
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン塩酸塩、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−フェニルピリジン−5−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン。
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−フェニルピリジン−5−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン。
式(II)
Xは、ハロゲン原子、Cl、Br、I、好ましくはCl、Br原子を示す、
で表される化合物を、
式中、B2は、請求項1において定義した通りである、
と、
鈴木反応条件(Journal of organometallic chemistry, 1999, 576(1-2), 147-168 / Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds(第2版)(2002), 1, 591-598)下で反応させ、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
ALKは、C1〜C6アルキルを示す、
で表される化合物からの環化反応によって合成する。
結合剤がカルボジイミンである場合には、好ましい誘導体は、参照インターネットリンク(http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm)中に記載されている。
a)段階1
・Yがハロゲン原子、好ましくはClであり、それを、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはジオキサン中で、0〜100度で5分〜24時間反応させて、式(III)で表される化合物を調製する。
・YがOHであり、それを、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはテトラヒドロフラン中で、縮合剤、例えばカルボジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミン(DCC)など、好ましくはDCCと、0℃〜溶媒の還流温度にて、15分〜24時間、好ましくは室温にて溶媒還流にて一晩反応させる。
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物のみならず、すべての比率でのこれらの混合物同様、それらの個別の立体異性体および/またはジアステレオ異性体も対象とする。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドなどで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された際に、「薬物」物質(生物活性化合物)を、自発的な化学反応(1もしくは2以上)、酵素触媒化学反応(1もしくは2以上)および/または代謝化学反応(1もしくは2以上)の結果として発生する、すべての化合物に関する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消または副作用の防止またはまた疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
表現「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中で、ラジカルおよびパラメーターR1、R2、R3は、他に明確に示さない限り式Iについて示す意味を有する。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R2は、好ましくはフェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
あるいはHetを示す。
好ましくは、B1は、非置換であるかまたはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CN、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aによって単置換、二置換、三置換、四置換されている1,4フェニレンを示す;B1はまた、Het−ジイルを示し、それは、好ましくは非置換Het−ジイル、最も好ましくは2,5ピリジルを意味する。
あるいはHetを示す。
Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
最も好ましくは、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示す。
Ibにおいて、R2は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており;
Idにおいて、B2は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており;
Ifにおいて、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示し;
R2は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、Hal、OA、OH、COOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において既知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
例として、以下のキラルな酸を用いることができる:(+)−D−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(+)−D−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(R)−(+)−リンゴ酸、(S)−(−)−リンゴ酸、(+)−ショウノウ酸、(−)−ショウノウ酸、R−(−)1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルハイドロゲノホスホニック(hydrogenophosphonic)、(+)−カンファン酸、(−)−カンファン酸、(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、(R)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、D−(−)−マンデル酸、L−(+)−マンデル酸、D−酒石酸、L−酒石酸またはそれらの任意の混合物である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
以下の例は、本発明を例示するが、それを限定しない。用いる出発物質は、既知の生成物または既知の手順によって調製される生成物である。百分率を、他に述べない限り重量ベースで表す。
化合物を、特に以下の分析手法によって同定した。
NMRスペクトルを、Bruker Avance DPX 300 MHz NMR分光計を用いて得た。
質量を、Agilent Series 1100質量検出器に連結したHPLCによって決定した。融点(m.p.)を、Stuart Scientificブロック上で測定した。
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:ジオキサン(100mL)中の、エチル2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(12g、36.8mmol)の溶液に、ジオキサン(100mL)中の、塩化フェニルアセチル(5.84mL)溶液を滴加した。室温にて15分後、反応混合物を1時間にわたり70℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、帯黄色の残留した固体を、最小量の酢酸エチル中に吸収させた。石油エーテルを加え、オフホワイトの固体(14.3g)を回収した。
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:テトラヒドロフラン(200mL)中の、エチル2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(10g、30.7mmol)、3−ピリジル酢酸塩酸塩(12.8g)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(15g)を滴加した。溶液を、一晩加熱還流させ、次に濾過した。有機相を酢酸エチル中に吸収させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の固体を、石油エーテル/最小量の酢酸エチル混合物で洗浄した。オフホワイトの固体(9.8g)を回収した。
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:トルエン(55mL)/エタノール(65mL)/水(32mL)の混合物中の、段階1の中間体1(2g、4.50mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(1.37g)、炭酸セシウム(4.40g)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(468mg)の溶液を、アルゴン下で、80℃にて一晩加熱した。溶液を、celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチル中に吸収させた。有機溶液を塩酸塩溶液(4M)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の固体(1.57g)を、石油エーテル/最小量の酢酸エチルの混合物で洗浄した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d [ppm] 7.55-7.06 (m, 13H), 3.80 (s, 3H)
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
アルゴンの下でジメチルホルムアミド(10mL)/トルエン(1mL)/エタノール(6mL)/水(3mL)の混合物中の、中間体1(0.4g、1mmol)、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(277mg)、炭酸セシウム(981mg)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(100mg)を、80℃にて一晩加熱した。溶液を、celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加えた。沈殿した固体(244mg)を濾過し、水、塩酸塩溶液(4M)、アセトニトリルおよび石油エーテルによって洗浄した;
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d [ppm] 7.52-7.45 (m, 4H), 7.37-7.23 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H)
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
アルゴンの下でジメチルホルムアミド(25mL)/トルエン(2.6mL)/エタノール(15mL)/水(7.5mL)の混合物中の、中間体2(1g、2.50mmol)、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.69g)、炭酸セシウム(2.45g)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(260mg)の溶液を、80℃にて6時間加熱した。溶液を、celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加えた。沈殿した固体(629mg)を濾過し、水、アセトン、酢酸エチルおよび石油エーテルによって洗浄した;
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d [ppm] 9.66 (bs, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.26-7.09 (m, 3H), 7.00-6.83 (m, 2H)
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
アルゴンの下でジメチルホルムアミド(25mL)/トルエン(2.6mL)/エタノール(15mL)/水(7.5mL)の混合物中の、中間体2(1g、2.50mmol)、3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.76g)、炭酸セシウム(2.45g)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(260mg)の溶液を、80℃にて一晩加熱した。溶液を、celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルおよび塩酸溶液(5M)を加えた。沈殿した固体(527mg)を濾過し、水、酢酸エチルおよび石油エーテルによって洗浄した;MS:427.1(M+1);1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d [ppm] 8.89-8.01 (m, 4H), 7.65-7.29 (m, 8H), 7.12 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)
段階1:アルゴンの下でトルエン(10mL)/エタノール(12mL)/水(6mL)の混合物の、5−アセチル−2−クロロ−ピリジン(4.45g、28.6mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(8.96g)、炭酸セシウム(27.9g)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(2.97g)の溶液を、80℃にて一晩加熱した。溶液を、celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカ(ジクロロメタン、次にジイソプロピルエーテル)上で精製した;
MS:228.1(M+1)。
MS:355.1(M+1)。
MS: 427.1 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d [ppm] 12.09 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.85-7.71 (m, 3H), 7.37 (m, 9H), 3.78 (s, 3H)
・酵素活性
以下の生物学的試験により、式(I)で表される化合物のAMPKタンパク質(組換え型α1β1γ2)に対する有効性を測定できる。
ヒト組換え型AMPK酵素を、大腸菌中で発現させ、LKB1によってインビトロで再活性化させ、その後酵素活性を測定した。
活性:30μMにおける式(I)で表される化合物の対照の%(定常活性)と30μMにおけるAMP(天然基質)の対照の%(定常活性)との比率。
骨格筋は、インスリンにより刺激された糖処理の主要な部位であり、この標的組織におけるインスリン耐性は、2型糖尿病(T2D)の病因における寄与因子として長期にわたり見なされていた。したがって、インスリンのシグナル伝達とは独立した骨格筋グルコース取り込みを刺激する別の経路は、T2D対象における血糖管理を潜在的に改善することができた。運動が、骨格筋におけるグルコース取り込みをインスリン経路とは独立して刺激するが、根本的な分子機構は、依然として明らかではない。
以下の細胞試験により、AMPKアクチベーター、例えば式(I)で表される化合物などの筋肉細胞モデルにおけるグルコース取り込みに対する効果を測定できる。
Fryer et al. (Diabetes 49 (12): 1978, 2000)によって既に記載されているように、ヘテロ接合体H−2Kb tsA58トランスジェニックマウス由来のH−2Kb細胞を、マトリゲルで被覆したプレート中で24ウェルにおいて増殖させ、許容的条件下で33℃にて4日間培養した。
活性 表III:インスリン(170nM)によって誘発されるグルコース取り込みに等しいかまたはそれより高いグルコース取り込みのための化合物(I)の濃度
** 化合物(I)の濃度≦10マイクロモル
* 化合物(I)の濃度>10マイクロモル
酵素試験、続いて細胞試験から得られるこれらのデータにより、式(I)において定義したチエノピリドン誘導体が、直接的AMPKアクチベーターであり、これらの化合物が、好ましくは筋肉細胞においてグルコース取り込みを増大させることができることが示される。
Claims (10)
- 式(I)
R1は、H、またはHalを示し、
R2は、ArまたはHetを示し、
B1は、Ar−ジイルまたはHet−ジイルを示し、
B2は、ArまたはHetを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、SO2Aおよび/またはCNによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、ピリジル、フラニル、またはオキサゾリルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Halは、FまたはClを示す、
で表される化合物、
または、それらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - B1が、Ar−ジイルを示し、前記化合物が、1,2フェニレンまたは1,3フェニレンまたは1,4フェニレン基であり、それが、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、CNおよび/またはSO2Aによって単置換、二置換、三置換、四置換されている、
請求項1に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(3’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3’−シアノビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルスルホニルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−ビフェニル−4−イル−5−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
メチル4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボキシレート、
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−[4−(3−フリル)フェニル]−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[4−(3−フリル)フェニル]−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチル−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2,4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
2’−ヒドロキシ−4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−2’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチル−2−メトキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−ピリジン−3−イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−2−カルボン酸、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボン酸、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[4−(3−フリル)フェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−ビフェニル−3−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−(2−メトキシフェニル)ピリジン−5−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−フェニルピリジン−5−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−5−イル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
3−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−[2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルフェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4’−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ビフェニル−4−カルボン酸、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−フェニルピリジン−5−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 式(II)
R 1 は、H、またはHalを示し、
R 2 は、ArまたはHetを示し、
B 1 は、Ar−ジイルまたはHet−ジイルを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、SO 2 Aおよび/またはCNによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、ピリジル、フラニル、またはオキサゾリルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Halは、FまたはClを示し、
Xは、ハロゲン原子である、
で表される化合物またはその塩。 - 式(III)
R 1 は、H、またはHalを示し、
R 2 は、ArまたはHetを示し、
B 1 は、Ar−ジイルまたはHet−ジイルを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、SO 2 Aおよび/またはCNによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、ピリジル、フラニル、またはオキサゾリルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Halは、FまたはClを示し、
Xは、ハロゲン原子であり、ALKは、C1〜C6アルキルを示す、
で表される化合物またはその塩。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩または立体異性体の調製方法であって、
式(II)
で表される化合物を、
鈴木反応において、ボロン酸誘導体B2−B(OH)2、式中、B2は、請求項1に示す意味を有する、と反応させ、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で表される少なくとも1種の化合物、および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、癌、炎症、または心血管疾患の処置のための医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を含む、直接的AMPKアクチベーター。
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