BRPI0910832B1 - Derivados de tienopiridona como ativadores de proteína quinase ativada por amp (ampk), seus usos, seu processo de preparação e seus intermediários, e medicamentos - Google Patents

Abstract

derivados de tienopiridinona como ativadores de proteína quinase ativada por amp (ampk). a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i) em que r1, r2 e b1, b2 são como definido na reivindicação 1, inclusive composições farmacêuticas dos mesmos e para seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios modulados por agonistas de amp. a invenção também refere-se a intermediários e a um método de preparação de compostos de fórmula (i).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a derivados de tienopiridona que são ativadores de proteína quinase ativada por AMPK (AMPK) de Fórmula (I),

[0002] A invenção também se refere à preparação e uso destas tienopiridonas no tratamento de distúrbios tais como diabetes, síndrome metabólica, obesidade, câncer, inflamação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A invenção tem o objetivo de constatar novos compostos tendo propriedades valiosas, em particular aqueles os quais podem ser usados para a preparação de medicamentos.

[0004] A presente invenção se refere a compostos que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças tais como diabetes, síndrome metabólica, obesidade, câncer, inflamação.

[0005] Também são proporcionados métodos para tratar doenças e distúrbios os quais podem ser tratados ativando AMPK, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto desta invenção.

[0006] A presente invenção, portanto, se refere a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medicamentos no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também a um processo para o tratamento das referidas doenças o qual compreende a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente que necessite de uma administração similar.

[0007] Surpreendentemente constatou-se que derivados de tienopiridona ativam AMPK; portanto, estes compostos são especialmente adequados para a prevenção e o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, câncer, inflamação. Foi visto que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sendo bem tolerados.

[0008] Em particular, eles apresentam efeitos de ativação de AMPK.

[0009] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, inclusive camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde proporcionam um modelo para o tratamento de uma doença humana.

[00010] AMPK é bem estabelecida como um sensor e regulador da homeostasia da energia celular (Hardie D.G. e Hawley S.A; "AMP- activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited"Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B.E. e outros "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). A ativação alostérica desta quinase devido a níveis crescentes de AMP ocorre em estados de depleção de energia celular. A fosforilação por serina/Treonina resultante de enzimas alvo leva a uma adaptação do metabolismo celular a estado de baixa energia. O efeito líquido de alterações induzidas por ativação de AMPK é inibição de processos que consomem ATP e ativação de caminhos que produzem ATP, e portanto regeneração das reservas de ATP. Exemplos de substratos de AMPK incluem acetil-CoA carboxilase (ACC) e HMG-CoA-redutase (Carling D. e outros, "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)).; Fosforilação e portanto inibição de ACC leva a uma redução na síntese de ácidos graxos (consumindo ATP) e ao mesmo tempo a um aumento na oxidação de ácidos graxos (produzindo ATP). Fosforilação e a inibição resultante de HMG-CoA-redutase leva a uma redução na síntese de colesterol. Outros substratos de AMPK incluem lipase sensível a hormônio (Garton A. J. e outros 'phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferase (Muoio D. M. e outros "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA decarboxilase (Sarah A. K. e outros, "activation of malonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator -D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, l 5-aminoimidazol-4-caboxamida-1-24279, (2000)).

[00011] AMPK também está relacionada com a regulação do metabolismo hepático. A produção elevada de glicose pelo fígado é uma causa importante de hiperglicemia em jejum em diabetes tipo 2 (T2D) (Saltiel e outros, "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10, 517-529 (2001)). A gliconeogênese no fígado é regulada por múltiplas enzimas tais como fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6- fosfatase -G6Pase). A ativação de AMPK suprime a transcripção destes genes em células de hepatoma (Lochheade outros, "5- aminoimidazole-4-carboxamide riboside, mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49, 896-903 (2000)).

[00012] A ativação de AMPK também regula para baixo a gliconeogênese que age sobre expressão de alguns outros genes. Estes efeitos podem ser devidos a sua capacidade para regular para baixo fatores de transcrição chave tais como SREBP-1c (Zhou G. e outros, "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)), ChREBP (Kawaguchi T. e outros, "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 envolvida em (Leclerc I. e outros, "Hepatocyte nuclear factor-4π (2001)) or HNF-4 type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001)) ou por fosforilação direta de coativadores transcricionais tais como p300 (Yang W; e outros, "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) e TORC2.

[00013] AMPK é considerada como um candidato atraente para captação de glicose por músculos esqueléticos induzida por contração porque é ativada em paralelo com elevação em AMP e uma redução nas reservas de energia de fosfato de creatina (Hutber e outros "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl - CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Além disso, a ativação de AMPK induzida por AICAR aumenta a captação de glicose (Merrill e outros "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)) concomitantemente com fusão do transportador de glicose 4 (GLUT4) com membrana plasmática (Kurth- Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 2D 1667-1671 (1999)). A super expressão de uma subunidade morta de quinase em músculo esquelético abole AICAR, mas parcialmente prejudica a captação de glicose estimulada por contração (Mu J. e outros "A role for AMP- activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). Estes achados sugerem que caminhos adicionais mediam captação de glicose induzida por contração ao passo que é evidente que AMPK media os efeitos de AICAR sobre a captação de glicose.

[00014] Apesar de extensivo estudo sobre estímulos a montante que ativam AMPK, é necessária investigação sobre o um ou mais substratos a jusante de captação de glicose mediada por AMPK. Relatórios mais recentes descreveram que o substrato Akt de 160 kDa (AS160) é um substrato importante a jusante de Akt que está envolvido em captação de glicose estimulada por insulina. Além de insulina, contração e ativação de AMPK por AICAR está associada com aumento da fosforilação de AS160 em músculo esquelético de roedores. A fosforilação de AS160 é prejudicada ou abolida no músculo esquelético de camundongos de nocaute AMPK a2, nocaute g3, e a2-quinase morta em resposta a tratamento com AICAR (Treeback e outros AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). Isto corrobora achados de captação de glicose estimulada por AICAR prejudicada em músculo esquelético destes camundongos ( Jorgensen S..B. e outros Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4- carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). Portanto, AS160 pareceu ser um alvo a jusante de AMPK na mediação de captação de glicose em músculo esquelético.

[00015] Tomados juntos todos estes efeitos metabólicos proporcionam evidência de que AMPK suprime a gliconeogênese hepática e a produção de lipídeos, enquanto reduzindo a deposição de lipídeos hepáticos através de aumento da oxidação de lipídeos, deste modo melhorando o perfil de glicose e lipídeo em diabetes tipo 2.

[00016] Mais recentemente se tornou evidente um envolvimento de AMPK na regulação de não somente o metabolismo de energia celular mas também do corpo total. Foi demonstrado que a leptina, hormônio derivado de adipócitos, leva a uma estimulação de AMPK e portanto a um aumento na oxidação de ácidos graxos em músculo esquelético (Minokoshi Y. e outros "leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Foi demonstrado que a adiponectina, outro hormônio derivado de adipócitos levando a aumento do metabolismo de carboidratos e lipídeos, estimulou AMPK no fígado e músculo esquelético (Yamanauchi T. e outros, "adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002)), Tomas E. e outros, "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). A ativação de AMPK nestas circunstâncias parece ser independente do aumento dos níveis celulares de AMP mas ao contrário devida a fosforilação por uma ou mais quinases a montante ainda a serem identificadas.

[00017] Com base no conhecimento das consequências da ativação de AMPK mencionadas acima, seriam esperados profundos efeitos benéficos a partir da ativação in vivo de AMPK. No fígado, a redução da expressão de enzimas gliconeogênicas reduziria a produção de glicose hepática e aumentaria a homeostase de glicose total, e tanto a inibição direta quanto/ou a redução da expressão de enzimas chave no metabolismo dos lipídeos aumentaria a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos com melhora resultante da homeostase da glicose e, devido a uma redução na acumulação de triglicerídeos intramiócitos, a melhora da ação da insulina. Finalmente, o aumento no consumo de energia levaria a uma redução no peso corporal. Seria esperado que a combinação destes efeitos na síndrome metabólica reduzisse significativamente o risco de adquirir doenças cardiovasculares.

[00018] Vários estudos em roedores corroboram esta hipótese (Bergeron R. e outros "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide- 1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. e outros, "5- aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. e outros, "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E. S. e outros,"Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Até recentemente a maioria dos estudos in vivo se baseavam no ativador de AMPK AICAR, urn precursor permeável celular de ZMP. ZMP age como um mímico da AMP intracelular e, quando acumulado em níveis suficientemente elevados, tem a capaticade de estimular atividade de AMPK (Corton J.M. e outros "5- aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, an specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). No entanto, ZMP também age como urn mímico de AMP na regulação de outras enzimas, e portanto não é um ativador de AMPK específico (Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2 119 (2002)). Vários estudos in vivodemonstraram efeitos benéficos tanto em administração aguda quanto crônica de AICAR em modelos de roedores de obesidade e diabetes tipo 2 (Bergeron R. e outros, "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1 b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. e outros,"5-aminoimidazole-4- carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A.E. e outros,"Acute and chronic treatment ofob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations"Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002), Buhl E. S. e outros, "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Por exemplo, a administração por 7 semanas de AICAR no rato Zucker obeso (fa/fa) leva a uma redução nos triglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres, um aumento no colesterol HDL, e uma normalização do metabolismo de glicose conforme avaliado por urn teste de tolerância a glicose oral (Minokoshi Y. e outros, "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). Tanto em camundongos ob/ob quanto db/db, a administração por 8 dias de AICAR reduz a glicose sanguínea por 35% (Halseth A.E. e outros, "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). Além de AICAR, foi visto que o fármaco para o diabetes metformina pode ativar AMPK in vivo em concentrações elevadas (Zhou G. e outros,"Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167,( 2001), Musi N. e outros,"Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), embora tenha de ser determinado em que extensão sua ação antidiabética se baseia nesta ativação. Como com leptina e adiponectina, o efeito estimulador da metformina é indireto através da ativação de uma quinase a montante (Zhou G. e outros,"Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, ( 2001)).

[00019] Mais recentemente, foi descrito urn ativador de AMPK de molécula pequena. Este ativador de AMPK direto, denominado A- 769662, um membro da família de Tienopiridona in vivo induz uma redução na glicose plasmática e triglicerídeos (Cool. B. e outros, "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-416, (2006)).

[00020] Além de intervenção farmacológica, foram desenvolvidos vários modelos de camundongos transgênicos nos últimos anos, e estão se tornando disponíveis os resultados iniciais. A expressão de AMPK negativa dominante em músculo esquelético de camundongos transgênicos demonstrou que o efeito de AICAR sobre a estimulação do transporte de glicose é dependente da ativação de AMPK (Mu J. e outros, "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), e portanto provavelmente não é causada por efeitos de ZMP inespecíficos. Estudos similares em outros tecidos ajudarão a definir adicionalmente as consequências da ativação de AMPK. Espera-se que a ativação farmacológica de AMPK venha a ter benefícios na síndrome metabólica com aumento do metabolismo de glicose e lipídeos e uma redução no peso corporal. Para qualificar um paciente como tendo síndrome metabólica, devem ser satisfeitos três dos cinco critérios que se seguem: pressão sanguínea elevada acima de 130/85 mmHg, glicose sanguínea em jejum acima de 110 mg/dl, obesidade abdominal acima de 101,60 cm (40") (homens) ou 88,90 cm (35") (mulheres) de circunferência da cintura, e alterações dos lipídeos sanguíneos conforme definido por aumento dos triglicerídeos acima de 150 mg/dl ou redução do colesterol HDL abaixo de 40 mg/dl (homens) ou 50 mg/dl (mulheres). Portanto, os efeitos combinados que podem ser obtidos através da ativação de AMPK em um paciente que se qualifica como tendo síndrome metabólica aumentariam o interesse desta meta.

[00021] Foi demonstrado que a estimulação de AMPK estimula a expressão de proteína de desacoplamento 3 (UCP3) em músculo esquelético (Zhou m. e outros, "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) e portanto pode ser um modo para evitar dano de espécies de oxigênio reativo. Foi demonstrado que NO sintase endotelial (eNOS) é ativada através de fosforilação mediada por AMPK (Chen Z.-P. e outros, "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), portanto a ativação de AMPK pode ser usada para melhorar sistemas circulatórios locais.

[00022] AMPK tem um papel na regulação do caminho de mTOR. mTOR é uma serina / treonina quinase e é um regulador chave da síntese de proteína. Para inibir o crescimento celular e proteger as células contra apoptose induzida por fome de glicose, AMPK fosforila TSC2 em Thr-1227 e Ser-1345 aumentando a atividade do complexo TSC1 e TSC-2 para inibir m-TOR. Além disso, AMPK inibe a ação de mTOR por fosforilação sobre Thr-2446. Deste modo, AMPK inibe indiretamente e diretamente a atividade de mTOR para limitar a síntese de proteína. AMPK também pode ser um alvo terapêutico para muitos cânceres que têm ativação constitutiva do caminho de sinalização PI3K-Akt. O tratamento de várias linhagens de células cancerígenas por AICAR atenuou a proliferação celular tanto em estudos in vitroquanto in vivo (Giri R; R.,"5-Aminoimidazole-4- carboxamide-1-beta-4- ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK", J. Biol. Chem. (2005)). Dois relatórios ligam o tratamento de metformina com um menor risco de câncer em pacientes diabéticos (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330,1304-1305, (2005))

[00023] Foi demonstrado que a ativação de AMPK por AICAR reduz a expressão das enzimas lipogênicas FAS e ACC, resultando em supressão de proliferação em células de câncer de próstata. Muitas células cancerígenas apresentam uma taxa notadamente aumentada de síntese de ácidos graxos de novo correlacionada com altos níveis de FAS. A inibição de FAS suprime a proliferação de células cancerígenas e induz morte celular. Portanto, a ativação de AMPK e inibição da atividade de FAS é um alvo claro para terapia farmacológica de cânceres.

[00024] Em algumas publicações foi descrito que AICAR como um ativador de AMPK manifesta doenças anti-inflamatórias. Observou-se que AICAR atenua a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediadores (S. Giri e outros J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR in rat model and in vitro attenuates EAE progression by limiting infiltration of leucocytes across blood brain barrier (BBB) (N. Nath. E outros J. of Immunology 2005, 175: 566-574; R. Prasad e outros J. Neurosci Res. 2006, 84: 614-625) e foi sugerido recentemente que agentes de ativação de AMPK agem como agentes anti-inflamatórios e podem manter um potencial terapêutico em doença de Krabbe / doença espasmódica (twitcher disease,um distúrbio neurológico hereditário) (S. Giri e outros J. Neurochem. 2008, Mar 19).

TÉCNICA ANTERIOR

[00025] A patente dos Estados Unidos No. US 5.602.144 descreve derivados de tienopiridona para o tratamento de isquemia cerebral ou esquizofrenia.

[00026] A patente dos Estados Unidos No. US 7.119.205 descreve derivados de tienopiridonas para o tratamento úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.

[00027] A publicação de patente Internacional No. WO/2007/019914 descreve derivados de tienopiridona para o tratamento úteis para o tratamento de diabetes, obesidade como ativadores de AMPK.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00028] A invenção se refere a compostos da Fórmula (I)

[00029] na qual :

[00030] R1 denota H, A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2, Arou Het,

[00031] R2 denota Ar ou Het,

[00032] B1 denota Ar -di-ila ou Het-di-ila,

[00033] B2 denota Ar ou Het,

[00034] Ar denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het,

[00035] Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual pode ser mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2,

[00036] A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou

[00037] denota cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de C,

[00038] Hal denota F, Cl, Br ou I,

[00039] e derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções,

[00040] Alguns compostos de Fórmula (I) preferenciais são os seguintes :

[00041] 3-bifenil-4-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

[00042] 4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00043] 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00044] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00045] 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00046] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00047] 4-hidróxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00048] 4-hidróxi-5-fenil-3-(2'-triflurometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00049] 4-hidróxi-3-(3'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00050] 3-(3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00051] 4-hidróxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00052] 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00053] 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00054] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00055] 4-hidróxi-5-fenil-3-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00056] 4-hidróxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00057] 3-(3'-cianobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00058] 4-hidróxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometoxibifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona ,

[00059] 3-(4'-cianobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00060] 4-hidróxi-3-(4'-metilsulfonilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00061] 3-(4'-flúor-2'-hidroxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00062] 3-bifenil-4-il-5-(4-cianofenil)-4-hidróxi-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00063] 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00064] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00065] 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilato de metila,

[00066] 3-bifenil-4-il- 4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[00067] 3-[4-(3-furil)fenil]-4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00068] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00069] 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00070] 4-hidróxi-5-piridin-4-il-3-(4-piridin-4-ilfenil)- 6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00071] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00072] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00073] 3-(3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00074] 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00075] 4-hidróxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00076] 4-hidróxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00077] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00078] 4-hidróxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00079] 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00080] 4-hidróxi-5-piridin-3-il-3-(4-piridin-3-ilfenil)- 6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00081] 3-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00082] 3-(4'-flúor-2'-metoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00083] 4-hidróxi-3-(2',4'-di-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00084] 4-hidróxi-3-(3',5'-dimetoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00085] 4-hidróxi-3-(2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00086] 4-hidróxi-3-(4'-metil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00087] 3-(4'-flúor-2-metoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00088] 4-hidróxi-3-(4'-hidróxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00089] 4-hidróxi-3-(2'-hidróxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00090] 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00091] 4-hidróxi-3-(2,4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00092] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)-2'-metoxibifenil-4-carboxílico,

[00093] ácido 2'-hidróxi-4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico,

[00094] 4-hidróxi-3-(2-metóxi-2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00095] 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00096] 4-hidróxi-3-[3-metóxi-4-piridin-3-ilfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00097] 4-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-piridin-4ylfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00098] 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[00099] 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000100] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-2-carboxílico,

[000101] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-3-carboxílico,

[000102] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico,

[000103] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)-3'-metoxibifenil-4-carboxílico,

[000104] 4-hidróxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000105] 4-hidróxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000106] 4-hidróxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona ,

[000107] 4-hidróxi-3-(4'-metoxi b ifeni l-3-i I )- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000108] 4-hidróxi-3-(2'-metoxi b ifeni l-3-i I )- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000109] 4-hidróxi-3-(3'-metoxi b ifeni l-3-i I )- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000110] 4-hidróxi-3-(4'-h id roximeti I bifeni l-3-i l)-5-fen il-6,7-d i-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000111] 4-hidróxi-3-(3'-h id roximeti Ibifeni l-3-i l)-5-fen il-6,7-d i-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000112] 3-[3-(1,3-benzod ioxol-5-i l)feni I )-4-hidróxi-5-feni I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000113] 3-bifen i l-3-il-4-hidróxi-5-feni I-6,7-d i-hidro-tieno[2,3-b] pi rid i n- 6-ona,

[000114] 4-h id róxi-3-(3'-h id roxi b if en i l-3-i I )-5-fen i I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000115] 4-hidróxi-3-(4'-h id roxi b ifeni l-3-i I )-5-fen i I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000116] 4-hidróxi-3-[2-(2-metoxifen i I )pi rid in-5-i l]-5-feni I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000117] 4-hidróxi-3-(2-feni I piridin-5-il)-5-feni I-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000118] 4-hidróxi-3-[2-(2-h id roxifen i I )pi rid in-5-i l]-5-feni I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona.

[000119] Uma seleção destes compostos preferenciais é

[000120] 3-bifenil-4-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

[000121] 4-hidróxi-3-(2'-h id roxi b ifeni l-4-i I )-5-fen i I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000122] 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000123] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000124] 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000125] 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000126] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000127] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000128] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000129] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000130] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000131] cloridrato de 4-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil- 6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000132] 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000133] 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000134] Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico,

[000135] 4-hidróxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000136] 4-hidróxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000137] 4-hidróxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona.

[000138] Uma seleção destes compostos preferenciais é

[000139] 3-bifenil-4-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

[000140] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000141] 2-cloro-4-h id róxi-3-(2'-h id roxi b ifen i l-4-i I )-5-fen i I-6,7-d i-h id ro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000142] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000143] 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000144] 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000145] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000146] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000147] 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000148] 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000149] 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000150] 4-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000151] 4-hidróxi-3-(3'-h id roximeti I bifeni l-4-i I )-5-fen il-6,7-d i-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000152] 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

[000153] ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico,

[000154] 4-hidróxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000155] 4-hidróxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona,

[000156] 4-hidróxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona.

[000157] A invenção se refere a os compostos da Fórmula (I) e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da Fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 a 11 e derivados farmaceuticamente úteis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados em que um composto da Fórmula (II)

[000158] na qual R1, R2, B1 têm os significados indicados na reivindicação 1,

[000159] e X denota um átomo de halogênio, Cl, Br, I, preferencialmente átomo de Cl, Br,

[000160] é reagido com um derivado de ácido borônico B2-B(OH)2,

[000161] em que B2 é conforme definido na reivindicação 1,

[000162] sob condições de reação de Suzuki (Journal of organometallic chemistry, 1999, 576(1-2), 147-168 / Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) (2002), 1,591-598),

[000163] e/ou uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em urn de seus sais.

[000164] Compostos da Fórmula (II) são sintetizados por uma reação de ciclização a partir de compostos de Fórmula (III) sob condição básica

[000165] em que R1, R2,B1 têm os significados indicados na reivindicação 1,

[000166] e ALK denota Ci-Ce alquila.

[000167] Composto de Fórmula (IV), composto de Fórmula (V) são matérias-primas do processo químico

[000168] em que R1, R2, B1 têm os significados indicados na reivindicação 1, ALK denota Ci-Ce alquila e Y denota OH ou halogênio com preferencialmente Cl ou Br.

[000169] O composto de partida 2-aminotiofeno (IV) está disponível comercialmente (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) ou facilmente preparado por uma pessoa versada na técnica por uma reação de Gewald descrita no Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, página 333, 1999.

[000170] Nos compostos da Fórmula IV, Y é preferencialmente Cl, Br, I ou um grupamento OH livre ou modificado reativamente, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferencialmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferencialmente fenil- ou p-tolilsulfonilóxi), uso de agente de ligação como carbodi-imidazol (CDI), Diciclohexilcarbodi-imina (DCC) preferencialmente DCC.

[000171] Quando o agente de ligação é uma carbodiimina, o derivado preferencial é descrito no link da internet de referência (http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm).

[000172] O composto da Fórmula (I) é fabricado em um processo químico de três etapas: a) Etapa 1

[000173] O aminotiazol (V) reage com compostos IV : - é Y um átomo de halogeneto, preferencialmente Cl, é reagido em um solvente inerte como tetraidrofurano, dioxano, preferencialmente dioxano de zero a 100 graus por 5 minutos a 24 horas para preparar compostos de Fórmula (III). - é Y é um OH, é reagido em um solvente não prótico como tetraidrofurano, dioxano, preferencialmente tetraidrofurano com um agente de condensação como carbodi-imidazol, diclo-hexilcarbodi- imina (DCC) preferencialmente DCC em zero até temperatura de refluxo do solvente por 15 minutos a 24 h preferencialmente em temperatura ambiente em refluxo de solvente de um dia para o outro.

[000174] Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroethileno, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos solventes referidos. b) Etapa 2

[000175] O Composto de Fórmula (III) é em seguida ciclizado sob condição básica para sintetizar o composto de Fórmula (II) por uma reação de ciclização usando uma base como, por exemplo, hexametildissililazano, um sal de potássio ou de sódio, por exemplo, tertioamilato de sódio ou de potássio, etilato de sódio com preferencialmente uso de hexametildissilazida em um solvente inerte, preferencialmente em tetraidrofurano, dioxano, tolueno em 20°C a 150°C preferencialmente em temperatura ambiente por 30 minutos a 24 horas e mais preferencialmente de 30 minutos a 1 hora.

[000176] Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos dorados, tais como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio or diclorometano; alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzene; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos solventes referidos. c) Etapa 3

[000177] O Composto de Fórmula (I) é fabricado por uma reação de Suzuki usando um derivado de ácido borônico como por exemplo, um ácido borônico de arila em presença de base preferencialmente um sal de carbonato e mais preferencialmente um carbonato de césio em presença de catalisador de paládio tais como tetraquis de paládio (trifenil fosfina) sob atmosfera inerte em uma mistura de solventes tais como solvente aprótico polar / solvente inerte / solvente prótico / água. A combinação de solvente é preferencialmente dimetilformamida / tolueno / etanol / água com proporção de 10/1/6/3 ou 25/2,6/15/7,5 a 20 graus até temperatura de refluxo do solvente por uma hora até 48 horas, preferencialmente 6 h a 24 h.

[000178] O processo químico de três etapas é resumido no esquema

[000179] A invenção também se refere às formas racêmicas, formas tautoméricas, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e sais orgânicos ou minerais dos compostos da Fórmula geral (I), bem como suas formas cristalinas, inclusive suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de Fórmula (I).

[000180] A presente invenção se refere não somente a misturas racêmicas destes compostos, mas também a estereoisômeros individuais e/ou diastereômeros dos mesmos também ou como misturas destes em todas as proporções.

[000181] A invenção também se refere aos estereoisômeros (inclusive isômeros E, Z) e os hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos são usados para indicar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os compostos os quais se formam devido a sua força atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.

[000182] Derivados farmaceuticamente úteis são usados para indicar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os chamados compostos profármacos.

[000183] Derivados profármacos são usados para indicar compostos da Fórmula I os quais foram modificados, com, por exemplo, grupamentos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e os quais são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção.

[000184] Estes também incluem derivados de polímeros biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, conforme é descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

[000185] O termo "profármaco" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância do "fármaco" (um composto biologicamente ativo) como uma consequência de uma ou mais reações químicas espontâneas, uma ou mais reações químicas catalisadas por enzimas, e/ou uma ou mais reações químicas metabólicas.

[000186] A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou ingrediente ativo farmacêutico a qual causa uma resposta biológica ou medicinal a qual é buscada ou visada, por exemplo, por um pesquisador ou médico, em um tecido, sistema, animal ou humano.

[000187] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade a qual, comparada com um sujeito correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência:

[000188] tratamento aprimorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou prevenção de efeitos colaterais ou também a redução no progresso de uma doença, condição, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução no progresso de uma doença, condição ou distúrbio.

[000189] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também engloba as quantidades as quais são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

[000190] A invenção também se refere a misturas dos compostos da Fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

[000191] Estas são particularmente e preferencialmente misturas de compostos estereoisoméricos.

[000192] Para todos os radicais os quais ocorrem mais de uma vez, seus significados são independentes uns dos outros.

[000193] Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, têm os significados indicados para a Fórmula I, a menos que expressamente indicado de modo diverso.

[000194] A denota alquila, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferencialmente denota metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1- , 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1- , 2- , 3- ou 4- metilpentila, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2- etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-tri- metilpropila, adicionalmente e preferencialmente, por exemplo, trifluorometil.

[000195] A de modo muito particularmente preferencial denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencialmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila.

[000196] Adicionalmente, A preferencialmente denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F e/ou Cl.

[000197] Cicloalquila preferencialmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.

[000198] R1 preferencialmente denota H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 ou fenila.

[000199] R2preferencialmente denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou SO2A ou denota Het.

[000200] B1 é Ar-diila, denota grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno or 1,4 fenileno que é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetras-substituído por A, Hal, OA, OH, , COOA, COOH,CN, CONH2,CONA, CONA2 e/ou SO2A. Preferencialmente B1 denota 1,4 fenileno 0 qual é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído por A, Hal, OA, OH, , COOA, COOH,CN, CONH2,CONA, CONA2 e/ou SO2A ; B1 também denota Het-di-ila 0 qual preferencialmente significa Het-di-ila não substituída 0 mais preferencialmente 2,5 piridila.

[000201] B2 preferencialmente denota preferencialmente denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH,CN, CONH2, CONA, CONA2 e/ou SO2A ou denota Het.

[000202] Ar denota, por exemplo, fenila, 0-, m- ou p-tolila, 0-, m- ou p-etilfenila, 0-, m- ou p-propilfenila, 0-, m- ou p-isopropilfenila, 0-, m- ou p-terc-butilfenila, 0-, m- ou p-hidroxifenila, 0-, m- ou p-nitrofenila, 0-, m- ou p-aminofenila, 0-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, 0-, m- ou p-(N- metilaminocarbonil)fenila, 0-, m- ou p-acetamidofenila, 0-, m- ou p- metoxifenila, 0-, m- ou p-etoxifenila, 0-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, 0-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, 0-, m- ou p-(N,N-dimetilamino- carbonil)fenila, 0-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, 0-, m- ou p-(N,N- dietilamino)fenila, 0-, m- ou p-fluorofenila, 0-, m- ou p-bromofenila, 0-, m- ou p- clorofenila, 0-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, 0-, m- ou p- (metilsulfonil)fenila, 0-, m- ou p-cianofenila, 0-, m- ou p-ureidofenila, 0-, m- ou p-formilfenila, 0-, m- ou p-acetilfenila, 0-, m- ou p-aminossulfonil- fenila, 0-, m- ou p-carboxifenila, 0-, m- ou p-carboximetilfenila, 0-, m- ou p-carboximetoxifenila, adicionalmente e preferencialmente 2,3-, 2,4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3- amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N- dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p- iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4- bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro- 6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3- amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4- clorofenila.

[000203] Independente de substituições adicionais, Het denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-thiazolila, 3-, 4- ou 5-isothiazolila, 2-, 3- ou 4- piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferencialmente 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5- isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz- 2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8 innolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, adicionalmente e preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benz- oxadiazol-5-ila.

[000204] Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente ou totalmente hidrogenados.

[000205] Het, portanto, também pode denotar, por exemplo, 2,3-di- hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3- di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3- di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -4-ptrazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou - 8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquino- lila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, adicionalmente e preferencialmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4- metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4- (difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2- oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin- 6- ou -7-ila, além disso preferencialmente 2,3-di-hidrobenzofuranila ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranila.

[000206] Het preferencialmente denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S,

[000207] O mais preferencialmente Het denota piridila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila, indolila, benzimidazolila ou indazolila.

[000208] Por conseguinte, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula (I) na qual no mínimo um dos radicais referidos tem um dos significados preferenciais indicados acima. Alguns grupos preferenciais de compostos podem ser expressados pelas seguintes subFórmulas la a lh, as quais estão de acordo com a Fórmula I e nas quais os radicais referidos não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a Fórmula I, mas nas quais

[000209] em la R1 denota H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 ou fenila;

[000210] em lb R2 denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou SO2A;

[000211] em lc B1 denota Ar -di-ila cujo composto referido é grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno ou 1,4 fenileno, 0 qual é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH,CN, CONH2,CONA, CONA2 e/ou SO2A;

[000212] em Id B2 denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 e/ou C(=NH)NHOH;

[000213] em le Het denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S;

[000214] em If Het denota piridila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila, indolila, benzimidazolila ou indazolila;

[000215] em lg A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br;

[000216] emlh R1 denota H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 ou fenila;

[000217] R2denota fenila, naftila cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, , COOA,

[000218] e derivados farmaceuticamente úteis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções.

[000219] Por conseguinte, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula I na qual no mínimo um dos radicais referidos tem um dos significados preferenciais indicados acima. Alguns grupos preferenciais de compostos podem ser expressados pelas seguintes sub-Fórmulas la a lh, as quais estão de acordo com a Fórmula I e nas quais os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a Fórmula I, mas na qual

[000220] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma série de métodos de conhecimento geral daqueles versados na técnica, inclusive, mas não limitados aos descritos abaixo, ou através de modificações destes métodos aplicando técnicas de rotina de conhecimento daqueles versados na técnica de síntese orgânica. Todos os processos descritos em associação com a presente invenção são contemplados para serem praticados em qualquer escala, inclusive miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou em escala industrial comercial.

[000221] Será reconhecido que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente, e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Portanto, são pretendidas todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, a menos que a forma de estereoquímica específica ou isomérica seja especificamente indicada. É de conhecimento geral na técnica como preparar as formas oticamente ativas referidas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas de rotina inclusive, mas não limitadas a, resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa, e quiral, formação de sais preferenciais, recristalização, e similares, ou por síntese quiral quer a partir de matérias-primas ativas oiu por síntese quiral deliberada de centros alvo.

[000222] Nas reações descritas nas partes que se seguem, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática de rotina, para exemplos vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

[000223] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não há nenhuma restrição em particular sobre a natureza da base a ser usada nesta reação, e qualquer base convencionalmente usada em reações deste tipo pode ser igualmente usada aqui, contanto que não tenha efeito adverso sobre outras partes da molécula. Exemplos de bases adequadas incluem: hidróxido de sódio, potássio carbonato, potássio tertiobutilato, tertioamilato de sódio, trietilamina, hexametildissilazida de potássio, hidretos de metais de álcali, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquillítio, tais como metil-lítio e butil-lítio; e alcóxidos de metais de álcali, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.

[000224] Geralmente, reações são realizadas em um solvente adequado. Podem ser usados uma variedade de solventes, contanto que não haja nenhum efeito adverso sobre a reação ou sobre os reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como dimetilformamida; alcoóis tais como etanol e metanol e éteres, tais como éter dietílico, dioxano e tetraidrofurano.

[000225] As reações podem ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas. Em geral, acha-se conveniente realizar a reação em uma temperatura de a partir de 0°C até 150°C (mais preferencialmente a partir de cerca de temperatura ambiente até 100°C). O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. No entanto, contanto que a reação seja efetuada sob as condições preferenciais resumidas acima, um período de a partir de 3 horas até 20 horas é preferencial.

[000226] O composto preparado deste modo pode ser recuperado da mistura da reação por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados destilando o solvente da mistura da reação ou, caso necessário, depois de destilar o solvente da mistura da reação, vertendo o resíduo em água seguido por extração com um solvente orgânico imiscível em água e destilando o solvente do extrato. Adicionalmente, o produto pode, caso desejado, ser adicionalmente purificado por várias técnicas de conhecimento geral, tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas de cromatografia, notavelmente cromatografia de coluna ou cromatografia de camada fina do preparativo.

Sais farmacêuticos e outras formas

[000227] Os compostos referidos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também engloba o uso destes compostos sob a forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por meio de procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são em sua maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contiver um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado por reação do composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. As bases referidas são, por exemplo, hidróxidos de metais de álcali, inclusive hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e pro- póxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I são igualmente incluídos. No caso de alguns compostos da Fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Por conseguinte, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, diglu- conato, fosfato de di-hidrogênio, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonate, gluco-heptanoato, gluconate, glutamate, glicerofosfato, hemi- ssuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoate, hipurato, cloridrato, - bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, iso- butirato, lactato, lactobionato, malate, maleate, malonato, mandelate, metafosfato, metanossulfonato, metil benzoate, mono- hidrogenossulfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, palmoato, pectinate, persulfate, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas não se pretende que isto represente uma restrição.

[000228] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro (II), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas não se pretende que isto represente uma restrição. Dos sais supracitados, é dada preferência a amónio; os sais de metais de álcali sódio e potássio, e os sais de metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Sais dos compostos da Fórmula I os quais são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também inclusive aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas permutadoras de tens básicos, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanol- amina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanol- amina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas não se pretende que isto represente uma restrição.

[000229] Compostos da presente invenção os quais contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (Ci-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(Ci- C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (Cio-Ci8)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, do- decila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(Ci-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tanto compostos solúveis em água e em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando os sais referidos.

[000230] Os sais farmacêuticos mencionados acima os quais são preferenciais incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não se pretende que isto represente uma restrição.

[000231] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da Fórmula I são preparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal em uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre em uma maneira convencional. As formas de bases livres diferem em um certo aspecto das formas de sais correspondentes das mesmas com respeito a algumas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais de modo diverso correspondem às formas de bases livres respectivas dos mesmos.

[000232] Conforme mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Metais preferenciais são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferenciais são N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

[000233] Os sais de adição de base de compostos acidíferos de acordo com a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre em uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sais correspondentes dos mesmos com respeito a algumas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais de modo diverso correspondem às formas de ácido livre respectivas dos mesmos.

[000234] Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um grupo o qual tem a capacidade de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também engloba múltiplos sais. Formas de sais múltiplos típicos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas não se pretende que isto represente uma restrição.

[000235] Com respeito ao determinado acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é tomada para indicar um ingrediente ativo o qual compreende um composto da Fórmula I sob a forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas aprimoradas ao ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode proporcionar este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada a qual não tinha anteriormente e pode mesmo ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.

[000236] Compostos da Fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido a sua estrutura molecular e por conseguinte podem ocorrer em várias formas enantioméricas. Portanto eles podem existir em forma racêmica ou em forma oticamente ativa.

[000237] Como a atividade farmacêutica dos racematos ou estereo- isômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas de conhecimento da pessoa versada na técnica ou ainda empregados como tais na síntese.

[000238] No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos convenientemente N-protegidos (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Também é vantajosa resolução enantiomérica cromatográfica com o auxílio de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetate de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizados sobre sílica- gel). Eluentes adequados para este fim são misturas de solventes aquosos ou alcoólicos, tais como, por exemplo, hexano/ isopropanol/ acetonitrila, por exemplo, na proporção de 82:15:3.

[000239] Para resolução quiral dos racematos podem ser usados os ácidos e aminas seguintes:

[000240] Como exemplos, podem ser usados os seguintes ácidos quirais ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O- benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L- tartárico, ácido (+)-D-di- O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-di-il hidrogenofosfônico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)- (+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)- mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou qualquer mistura dos mesmos.

[000241] Como exemplos, podem ser usadas as seguintes aminas quirais: quinina, brucina, (S)-1-(benziloximetil)propilamina (III), (-)- efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1 - fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)- 4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a- metilbenzilamina ou qualquer mistura dos mesmos.

[000242] A invenção além disso se refere ao uso dos compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui junto com no mínimo um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, caso desejado, em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais.

[000243] A invenção, além disso, se refere a medicamentos compreendendo no mínimo um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente úteis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

[000244] Formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagem as quais compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma unidade similar pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, de modo particularmente preferencial 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagens as quais compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagens preferenciais são aquelas as quais compreendem uma dose diária ou dose parcial, conforme indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo o qual é conhecido de modo geral na técnica farmacêutica.

[000245] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (inclusive bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicas (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginais ou parenterais (inclusive subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). As formulações referidas podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o um ou mais excipientes ou um ou mais adjuvantes.

[000246] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões líquidas óleo-em- água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

[000247] Deste modo, por exemplo, no caso de administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, nãotóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados triturando o composto até um tamanho fino adequado e misturando este com um excipiente farmacêutico triturado em uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, conservante, dispersante e corante pode estar igualmente presente.

[000248] Cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pós conforme descrito acima e preenchendo conchas de gelatina modeladas com a mesma. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pós antes da operação de preenchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode ser igualmente adicionado de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da cápsula ter sido tomada.

[000249] Além disso, caso desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes e desintegrantes adequados bem como corantes podem ser igualmente incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagens incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem serem restritos a estes, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma de xantano e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pós, granulando ou prensando a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando toda a mistura para dar comprimidos. Uma mistura de pós é preparada misturando o composto triturado em uma maneira adequada com um diluente ou uma base, conforme descrito acima, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador da absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcio. A mistura de pós pode ser granulada umectando a mesma com um ligante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e prensando a mesma através de uma peneira. Como um alternativa para granulação, a mistura de pós pode ser passada através de uma máquina de - produção de comprimidos, dando grumos de formato não uniforme os quais são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral de modo a prevenir aderência aos moldes de fundição de comprimidos. A mistura lubrificada é em seguida prensada para dar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de livre escoamento e em seguida prensados diretamente para dar comprimidos sem realizar as etapas de granulação ou de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de vedação de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada de polimento de cera pode estar presente. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos de modo a ter a capacidade de diferenciar entre diferentes unidades de dosagens.

[000250] Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados sob a forma de unidades de dosagens de modo que uma dada quantidade compreende uma quantidade pré- especificada dos compostos. Xaropes podem ser preparados dissolv-endo o composto em uma solução aquosa com um aroma adequado, ao passo que elixires são preparados usando um veículo alcoólico nãotóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo nãotóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de aroma, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similars, podem ser igualmente adicionados.

[000251] As formulações de unidades de dosagens para administração oral, caso desejado, podem ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de um modo tal que a liberação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou implantação de material particulado em polímeros, cera e similares.

[000252] Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados sob a forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[000253] Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de compostos são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamentos direcionados. Os polímeros referidos podem englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos, além disso, podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis os quais são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poli- ortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.

[000254] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato íntimo e prolongado com a epiderme do receptor. Deste modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, conforme descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

[000255] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

[000256] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomada tópica ou creme. No caso de formulação para dar uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado quer com uma base parafínica ou uma base de creme miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

[000257] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem gotas oculares, nas quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspendido em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

[000258] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca englobam pastilhas, tabletes e enxaguatórios bucais.

[000259] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas sob a forma de supositórios ou enemas.

[000260] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosseiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 micra, o qual é administrado na maneira na qual é tomada a inalação, isto é, por rápida inhalação através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância de veículo englobam soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

[000261] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação englobam pós ou névoas finamente particulados, os quais podem ser produzidos por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insuflatores.

[000262] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray.

[000263] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio das quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, as quais podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas dentro de recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e armazenadas em estado seco por congelamento (liofilizado), de modo que somente é necessária a adição do líquido de veículo estérila, por exemplo, água para fins de injeção, imediatamente antes da aplicação.

[000264] Soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

[000265] Subentende-se que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; deste modo, por exemplo, formulações as quais são adequadas para administração oral podem compreender aromas.

[000266] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de uma série de fatores, inclusive, por exemplo, da idade e peso do humano ou animal, a condição de doença precisa a qual requer tratamento, e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é essencialmente determinada pelo médico assistente ou veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente e tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Portanto, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se presumir que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

EXEMPLOS

[000267] Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem, no entanto, a limitarem. As matérias-primas usadas são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens são expressadas em uma base em peso, a menos que mencionado de modo diverso.

[000268] Os compostos foram caracterizados especialmente através das seguintes técnicas analíticas.

[000269] Os espectros de NMR foram adquiridos usando um espectrômetro de RMN Bruker Avance DPX de 300 MHz.

[000270] As massas foram determinadas por HPLC acoplada a um detector de massa Agilent Series 1100. Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos sobre um bloco Stuart Scientific.

[000271] Intermediário 1: 3-(4-bromofenil)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona

[000272] Etapa 1: a uma solução de 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno- 3-carboxilato de etila (12 g, 36,8 mmols) em dioxano (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de fenilacetila (5,84 mL) em dioxano (100 mL). Depois de 15 minutos em temperatura ambiente, a mistura da reação foi aquecida até 70°C por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido remanescente amarelado absorvido em um mínimo de acetato de etila. Éter de petróleo foi adicionado e um sólido acinzentado (14,3g) foi recuperado. [

[000273] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 10,98 (bs, 1H), 7,53- 7,20 (m, 9H), 6,93 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,92 (s, 2H), 0,91 (t, 3H).

[000274] Etapa 2: a uma solução do composto anterior (14,3 g) em tetraidrofurano (630 ml_) foi adicionado hexametildissilazano de potássio (256 ml_, 0,5 M em tolueno). Depois de 30 minutos em temperatura ambiente, a reação misturada foi extinta com solução clorídrica (4 M) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo remanescente foi absorvido em um mínimo de acetato de etila. Éter de petróleo foi adicionado e o sólido acinzentado (11 g) formado foi recuperado.

[000275] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 7,55-7,40 (dd, 4H), 7,35-7,25 (m, 5H), 7,06 (s, 1H).

[000276] Intermediário 2: 3-(4-bromofenil)-4-hidróxi-5-(piridin-3-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000277] Etapa 1: a uma solução de 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno- 3-carboxilato de etila (10 g, 30,7 mmols), cloridrato de ácido 3-piridil acético (12,8 g) em tetraidrofurano (200 ml_) foi adicionada diciclo- hexilcarbodi-imida (15 g). A solução foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro e em seguida filtrada. A fase orgânica foi absorvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido foi lavado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila mínimo. Um sólido acinzentado (9,8 g) foi recuperado.

[000278] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,10 (bs, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), , 7,82 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 0,96 (t, 3H).

[000279] Etapa 2: ao composto anterior (5 g, 11,2 mmols) em tetraidrofurano (250 ml_) foi adicionado gota a gota hexametildissilazano de potássio (90 ml_, solução a 0,5 M em tolueno). Depois de 1 hora, a mistura da reação foi concentrada até a secagem e absorvida em mistura de acetato de etila e água. A fase aquosa foi parcialmente concentrada até um sólido precipitar. Este sólido foi filtrado (3,46 g) e lavado com acetato de etila; MS: 399,0 (M+1);

[000280] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 8,83 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,41 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 6,59 (s, 1H).

[000281] Exemplo 1: 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000282] Etapa 1: uma solução do intermediário 1 da etapa 1 (2 g, 4,50 mmols), ácido 2-metoxifenil borônico (1,37g), carbonato de césio (4,40 g) e tetraquis(trifenilfosfina paládio) (468 mg) sob argônio em uma mistura de tolueno (55 ml_) / etanol (65 ml_) / água (32 ml_) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre um bloco de celite® e absorvida em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com uma solução de cloridrato (4 M) e em seguida seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido bruto obtido (1,57 g) foi lavado com uma mistura de éter de petróleo / acetato de etila mínimo.

[000283] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,01 (bs, 1H), 7,67- 7,03 (m, 13H), 6,99 (s, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 0,96 (t, 3H).

[000284] Etapa 2: uma solução do composto anterior (1,54 g, 3,27 mmols), N-clorossuccinimida (0,48 g) em clorofórmio (20 ml_) foi aquecida de um dia para o outro a 50°C. O solvente foi evaporado e o bruto absorvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com água e em seguida seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo remanescente foi cristalizado com uma mistura de éter isopropílico / acetato de etila mínimo. O sólido formado(1,18 g) foi filtrado.

[000285] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 11,51 (bs, 1H), 7,50- 7,13 (m, 13H), 3,97 (s, 2H), 3,95 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 0,79 (t, 3H).

[000286] Etapa 3: a uma solução de hexametildissilazano de potássio (18,6 mL, 0,5 M em tolueno) foi adicionado gota a gota o composto anterior (1,18 g, 2,32 mmol, em 45 mL de tetraidrofurano). Depois de 1 hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e uma solução de ácido clorídrico (4 N) foi adicionada ao sólido bruto. Depois de uns poucos minutos de agitação, o sólido foi filtrado (1 g) e lavado com uma mistura de éter de petróleo / acetato de etila mínimo; MS: 460,0 (M+1);

[000287] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 7,55-7,06 (m, 13H), 3,80 (s, 3H)

[000288] Exemplo 2: 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000289] Uma solução do intermediário 1 (0,4g, 1 mmol), ácido 2- hidroxifenil borônico (277 mg), carbonato de césio (981 mg) e tetraquis(trifenilfosfina paládio) (100 mg) sob argônio em uma mistura de dimetilformamida (10 mL) / tolueno (1 mL) / etanol (6 mL) / água (3 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre um bloco de celite® e concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila foi adicionado. O sólido precipitado (244 mg) foi filtrado e lavado por água, solução de cloridrato (4 M), acetonitrila e éter de petróleo;

[000290] MS: 412,1 (M+1);

[000291] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 7,52-7,45 (m, 4H), 7,37-7,23 (m, 6H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H).

[000292] Exemplo 3: 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-(piridina-3-il)-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000293] Uma solução do intermediário 2 (1 g, 2,50 mmols), ácido 2- hidroxifenil borônico (0,69 g), carbonato de césio (2,45 g) e tetraquis(trifenilfosfina paládio) (260 mg) sob argônio em uma mistura de dimetilformamida (25 ml_) / tolueno (2,6 ml_) / etanol (15 ml_) / água (7,5 ml_) foi aquecida por 6 horas a 80°C. A solução foi filtrada sobre um blocode celite® e concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila foi adicionada. O sólido precipitado (629 mg) foi filtrado e lavado por água, acetona, acetato de etila e éter de petróleo;

[000294] MS: 413 (M+1);

[000295] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 9,66 (bs, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,79-8,77 (m, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,54- 7,47 (m, 4H), 7,26-7,09 (m, 3H), 7,00-6,83 (m, 2H).

[000296] Exemplo 4: 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-(piridina-3-il)- 6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000297] Uma solução do intermediário 2 (1 g, 2,50 mmols), ácido 3- hidroximetilfenil borônico (0,76 g), carbonato de césio (2,45 g) e tetraquis(trifenilfosfina paládio) (260 mg) sob argônio em uma mistura de dimetilformamida (25 ml_) / tolueno (2,6 ml_) / etanol (15 ml_) / água (7,5 ml_) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre um bloco de celite® e concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila e solução clorídrica (5 M) foram adicionados. O sólido precipitado (527 mg) foi filtrado e lavado por água, acetato de etila e éter de petróleo; MS: 427,1 (M+1);

[000298] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 8,89-8,01 (m, 4H), 7,65-7,29 (m, 8H), 7,12 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).

[000299] Exemplo 5: 4-hidróxi-3-[2-(2-metoxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

[000300] Etapa 1: uma solução de 5-acetil-2-cloro-piridina (4,45 g, 28,6 mmols), ácido 2-metoxifenil borônico (8,96 g), carbonato de césio (27,9 g) e tetraquis(trifenilfosfina paládio) (2,97 g) sob argônio em uma mistura de tolueno (10 ml_) / etanol (12 ml_) / água (6 ml_) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A solução foi filtrada sobre um bloco de celite® e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado sobre sílica (diclorometano e em seguida éter di-isopropílico);

[000301] MS: 228,1 (M+1).

[000302] Etapa 2: uma solução do composto anterior (5,73 g, 25 mmols), enxofre (6,47 g), cianoacetato de etila (3,28 ml_), morfolina (4,4 ml_) e etanol absoluto (100 ml_) foi aquecida até 50°C de um dia para o outro. A mistura da reação foi filtrada e o solvente foi evaporado. O óleo remanescente foi absorvido em uma mistura de água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica inteira foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado sobre sílica (éter de petróleo 80 / acetato de etila 20) para proporcionar o composto desejado (2,38 g);

[000303] MS: 355,1 (M+1).

[000304] Etapa 3: ao composto anterior (2,38 g) em dioxano (15 ml_) foi adicionado cloreto de fenilaceila (1,15 ml_ em 5 ml_ de dioxano) gota a gota. Depois de 2 horas, a mistura da reação foi evaporada até a secagem. Ao óleo remanescente foi adicionado água gelada e éter di-isopropílico. O sólido precipitado (2,4 g) foi filtrado e lavado com água e éter di-isopropílico. A este sólido em tetraidrofurano (40 ml_) foi adicionado hexametildissilazano de potássio (40 L, 0,5 M em tolueno) e a mistura da reação é aquecida a 70°C de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Ao óleo remanescente foi adicionado água e ácido acético (até pH 4). O sólido precipitado (1,77 g) foi filtrado e lavado com água;

[000305] MS: 427,1 (M+1);

[000306] 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ [ppm] 12,09 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,85-7,71 (m, 3H), 7,37 (m, 9H), 3,78 (s, 3H).

[000307] Os compostos que se seguem podem ser obtidos por um modo similar: Tabela I

Ensaios biológicos -Atividade enzimática

[000308] O teste biológico que se segue possibilita a determinação da eficácia de similares compostos de Fórmula (I) sobre proteína AMPK (recombinante α1β1y2).

[000309] Enzima AMPK recombinante humana foi expressa em E. Coli e foi reativada in vitro por LKB1 antes de determinação da atividade enzimática.

[000310] As atividades enzimáticas de AMPK foram testadas usando tecnologia A Delfia. As atividades enzimáticas de AMPK foram realizadas em lâminas de microtítulo (50 mM de tampão Hepes, pH 7,4 com 125 pM de ATP respectivamente) na presença de um substrato de peptídeo sintético (AMARAASAAALARRR, o peptídeo "AMARA") e ativadores em diluições seriais. Reações foram iniciadas pela adição de AMPK (50 a 100 ng). Depois de misturar, as lâminas foram incubadas por 30 min em temperatura ambiente. A atividade enzimática foi testada usando um anticorpo antifosfosserina para medir a quantidade de fosfato incorporada no AMARAA. N°: Número da molécula

[000311] Atividade:

[000312] Proporção entre a % de controle (atividade basal) do composto de Fórmula (I) a 30 pM e a % de controle (atividade basal) de AMP (substrato natural) a 30 pM.

[000313] Compostos de Fórmula (I) na tabela II são considerados como ativador direto de AMPK se a proporção for de 90% ou superior. Tabela II:

Captação de Glicose em músculo

[000314] Músculo esquelético é o principal sítio de disposição de glicose estimulada por insulina e resistência a insulina neste tecido alvo tem sido vista por muito tempo como um fator de contribuição na patogênese de diabetes tipo 2 (T2D). Portanto caminhos alternativos que estimulam captação de glicose em músculo esquelético independentemente de sinalização de insulina pode potencialmente melhorar o controle glicêmico em sujeitos T2D. Embora exercício estimule captação de glicose em músculo esquelético independentemente do caminho da insulina, os mecanismos moleculares subjacentes permanecem largamente indefiníveis.

[000315] A constatação de que o transporte de glicose pode ser aumentada em músculo esquelético isolado em resposta a contração in vitrosugere que os caminhos de sinalização evocados por deficiência de energia celular interna são parcialmente responsáveis por captação de glicose induzida por contração. AMPK é considerada como um candidato atraente para captação de glicose em músculo esquelético induzida por contração porque é ativada em paralelo com elevação na AMP e uma redução nas reservas de energia de fosfato de creatina (Hubter C.A., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272:E262- E266 ; 1997). Além disso, a ativação de AMPK induzida por AICAR aumenta a captação de glicose (Merrill G. F. and al.., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273: E1107-E1112 ; 1997). * Captação de Glicose em células H-2Kb (teste celular in vitro)

[000316] 0 teste celular que se segue possibilita a determinação do efeito de ativadores de AMPK tais como compostos de Fórmula (I) sobre a captação de glicose em um modelo celular de músculo.

[000317] Células H-2Kb derivadas de camundongo transgênico H- 2Kb tsA58 heterozigoto foram cultivadas em lâminas de 24 poços revestidos com matrigel e foram cultivadas a 33 °C por 4 dias sob condições permissivas, conforme descrito previamente por Fryer e outros (Diabetes 49 (12): 1978, 2000).

[000318] Para diferenciação em músculo, as células foram trocadas para condições de cultura não permissivas (37 °C na ausência de interferon-y). Depois de 3 dias, as células foram incubadas por 4 horas em DMEM a 1 g/L de meio de cultura de glicose contendo diferentes concentrações das moléculas testadas. Em seguida a captação de glicose foi medida incubando as células por 10 min com 2-deóxi-D-[1, 2 3H] glicose radiomarcada. A captação de radiomarcada foi terminada lavando rapidamente as lâminas 2 vezes com NaCI gelado a 0,9%. Em seguida as células foram solubilizadas em 0,1 N de NaOH por 30 min. A radioatividade foi determinada por contagem de cintilação líquida. N°: Número da molécula Tabela de atividade III: Concentração de composto (I) para uma captação de glicose igual ou superior a captação de glicose induzida por insulina (170nM) * * concentração do composto (I) <10 microMolar * concentração do composto (I) >10 micro Molar Tabela III

[000319] Compostos da invenção têm a capacidade de aumentar a captação de glicose em uma linhagem de células musculares denominada H-2Kb independentemente de insulina.

[000320] Estes dados resultantes de um teste enzimático seguido por um teste celular mostra que derivados de tienopiridona conforme definido na Fórmula (I) são ativadores de AMPK diretos e estes compostos têm a capacidade de aumentar a captação de glicose preferencialmente em células musculares.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

na qual R1 denota H, A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2, Arou Het, R2 denota Ar ou piridila, B1 denota Ar-di-ila ou Het-diila, B2 denota Ar ou Het, Ar denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het, Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, os quais podem ser mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2, A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou denota cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, e sais faramaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1denota H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 ou fenila, sendo que A e Hal são como definidos na reivindicação 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: B2denota fenila, naftila cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 e/ou SO2A ou denota Het, sendo que A, Hal e Het são como definidos na reivindicação 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: B1 denota Ar -di-ila, cujo composto referido é grupo 1,2 fenileno ou 1,3 fenileno ou 1,4 fenileno 0 qual é não substituído ou mono-, di-, tri-, tetrassubstituído por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 e/ou SO2A, sendo que A e Hal são como definidos na reivindicação 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: Het denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: Het denota piridila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila, indolila, benzimidazolila ou indazolila, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R1 denota H, A, Hal, R2 denota Ar ou piridila, B1 denota Ar-di-ila ou Het-diila, B2 denota Ar ou Het, Ar denota fenila, naftila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH e/ou Het, Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, os quais podem ser mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA e/ou CONA2, A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, ou cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br ou I, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo: 3-bifenil-4-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-fenil-3-(2'-triflurometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-fenil-3-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(3'-cianobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-fenil-3-(4'-trifluorometoxibifenil-4-il)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-cianobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilsulfonilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-flúor-2'-hidroxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-4-il-5-(4-cianofenil)-4-hidróxi-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxilato de metila, 3-bifenil-4-il- 4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 3-[4-(3-furil)fenil]-4-hidróxi-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-piridin-4-il-3-(4-piridin-4-ilfenil)- 6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(3'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona , 4-hidróxi-3-(3'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-5-piridin-3-il-3-(4-piridin-3-ilfenil)-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-flúor-2'-metoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2',4'-di-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3',5'-dimetoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-flúor-2-metoxibifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidróxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidróxi-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2-hidróxi-4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2,4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)-2'-metoxibifenil-4-carboxílico, ácido 2'-hidróxi-4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidróxi-3-(2-metóxi-2'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetil-2-metoxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di- hidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[3-metóxi-4-piridin-3-ilfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-piridin-4ilfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-2-carboxílico, Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-3-carboxílico, Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)-3'-metoxibifenil-4-carboxílico, 4-hidróxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[4-(3-furil)fenil]-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona , 4-hidróxi-3-(4'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona , 4-hidróxi-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-bifenil-3-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-3-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[2-(2-metoxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[2-(2-hidroxifenil)piridin-5-il]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo: 3-bifenil-4-il-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroxibifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-4-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 3-(2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidróxi-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-metilbifenil-4-il)-5-piridin-3-il-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-[2-hidróxi-4-piridin-4-ilfenil]-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(3'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4'-hidroximetilbifenil-4-il)-5-fenil-6,7-di-hidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona, Ácido 4'-(4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-3-il)bifenil-4-carboxílico, 4-hidróxi-3-(4-piridin-4-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(4-piridin-3-ilfenil)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, 4-hidróxi-3-(2-fenilpiridin-5-il)-5-fenil-6,7-di-hidro-tieno[2,3- b]piridin-6-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II)

na qual R1, R2, B1 são como definidos na reivindicação 1, e X é um átomo de halogênio, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo .

13. Processo para preparação de compostos de Fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado em que um composto de Fórmula (II)

Fórmula (II) na qual R1, R2 e B1 são como definidos na reivindicação 1, e X é Cl, Br ou I, é reagido em uma reação de Suzuki com um derivado de ácido borônico B2-B(OH)2, no qual B2 indicado é como na reivindicação 1, e/ou uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.

14. Medicamentos, caracterizados pelo fato de quecompreendem pelo menos um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e excipientes e/ou adjuvantes.

15. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de síndrome metabólica, diabetes, obesidade, câncer, inflamação, doenças cardiovasculares.

16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é como ativadores de AMPK diretos.

17. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento aumentando a captação de glicose em células musculares.