KR101648593B1 - Ａｍｐ-활성화된 단백질 키나아제 (ａｍｐｋ) 활성화제로서의 티에노피리돈 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 화합물:
Figure 112010079757156-pct00030

[식 중, R1, R2 및 B1, B2 는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같음]
및 그의 약학적 조성물에 관한 것이며, AMP 아고니스트에 의해 조절되는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체 및 상기식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＡＭＰ-활성화된 단백질 키나아제 (ＡＭＰＫ) 활성화제로서의 티에노피리돈 유도체 {THIENOPYRIDONE DERIVATIVES AS AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE (AMPK) ACTIVATORS}
본 발명은 하기식 (I) 의 AMP-활성화된 단백질 키나아제 (AMPK) 의 활성화제인 티에노피리돈 유도체에 관한 것이다:
Figure 112010079757156-pct00001
본 발명은 또한 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증과 같은 장애의 치료에 있어 이들 티에노피리돈의 제조 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규의 화합물, 특히 약제 제조를 위해 사용될 수 있는 것들을 발견하고자 하는 목적을 갖는다.
본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 AMPK 를 활성화시킴으로써 치료될 수 있는 질환 및 장애의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이고, 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이고, 또한 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 우리는 티에노피리돈 유도체가 AMPK 를 활성화시키고; 따라서 이들 화합물은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증의 예방 및 치료에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 갖고 있는 동시에 내약성이 있다. 특히, 이들은 AMPK 활성 효과를 나타낸다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
AMPK 는 세포 에너지 항상성의 센서 및 조절제로서 잘 정립되어 있다 (Hardie D.G. and Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). AMP 수준 상승으로 인한 키나아제의 알로스테릭한 활성화는 세포 에너지 감소 상태에서 일어난다. 수득한 표적 효소의 세린/트레오닌 인산화는 세포 대사가 낮은 에너지 상태에서 적응할 수 있도록 한다. AMPK 활성화 유도된 변화의 순 효과는 ATP 소모 과정의 억제 및 ATP 생성 경로의 활성화이고, 따라서 ATP 저장의 재생이다. AMPK 기질의 예로는 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 및 HMG-CoA-환원효소를 포함한다 (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)). 인산화 및 따라서 ACC 의 억제는 지방산 합성 (ATP-소모) 의 감소를 유도하고, 동시에 지방산 산화 (ATP-생성) 의 증가를 유도한다. 인산화 및 수득한 HMG-CoA-환원효소의 억제는 콜레스테롤 합성의 감소를 유도한다. AMPK 의 기타 기질로는 호르몬 민감성 리파아제 (Garton A. J. et al. "phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), 글리세롤-3-포스페이트 아실전이효소 (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), 말로닐-CoA 데카르복실라아제 (Sarah A. K. et al., "activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1- 24279, (2000)) 를 포함한다.
AMPK 는 또한 간 대사의 조절을 포함한다. 간에 의해 상승된 포도당 생성은 T2D 에서 공복시 고혈당증의 주요 원인이다 (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10", 517-529 (2001)). 간에서의 포도당 신생은 다중 효소, 예컨대 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 및 포도당-6-포스파타아제 (G6Pase) 에 의해 조절된다. AMPK 의 활성화는 간 세포에서 이들 유전자들의 전사를 억제한다 (Lochhead et al, "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside, mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49,896-903 (2000)).
AMPK 활성화는 또한 일부 기타 유전자 발현에 작용하는 포도당 신생을 하향 조절한다. 상기 효과는 주요 전사 인자, 예컨대 SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)), ChREBP (Kawaguchi T. et al., "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 involved in (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4 (2001)) or HNF-4 type 1 maturity-onset diabates of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabates, 50, 1515 (2001)) 를 하향 조절하는 그 능력에 의한 것, 또는 전사 공활성화제, 예컨대 p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) 및 TORC2 의 직접적인 인산화에 의한 것일 수 있다.
AMPK 는 AMP 의 상승 및 크레아틴 포스페이트 에너지 저장의 감소에 따라 활성화되기 때문에 수축-유도된 골격근 포도당 흡수를 위한 매력적인 후보로 간주된다 (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). 또한, AMPK 의 AICAR-유도된 활성화는 원형질막과 포도당 수송체 4 (GLUT4) 융합 (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 2 1667-1671 (1999)) 과 수반하여 포도당 흡수 (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)) 를 증가시킨다. 골격근의 키나아제 죽은 하부단위의 과잉 발현은 AICAR 을 파괴하지만 수축 자극된 포도당 흡수를 부분적으로 손상시킨다 (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). 이들 발견은 부가적인 경로가 수축 유도된 포도당 흡수를 조정하는 반면, AMPK 가 AICAR 의 포도당 흡수에 대한 효과를 조정하는 것이 명백하다는 것을 시사한다.
AMPK 를 활성화시키는 업스트림 (upstream) 자극에 대한 예의 조사에도 불구하고, AMPK-조정된 포도당 흡수의 다운스트림 (downstream) 기질(들)에 대한 조사는 부족하다. 보다 최근의 조사는 160 kDa 의 Akt 기질 (AS160) 이 인슐린 자극된 포도당 흡수와 연관된 Akt 의 중요 다운스트림 기질임이 밝혀졌다. 인슐린 이외에, AICAR 에 의한 AMPK 의 수축 및 활성화는 설치류 골격근의 AS160 의 인산화 증가와 관련 있다. AS160 의 인산화는 AICAR 처리에 대하여 AMPK a2 녹아웃 (knockout), g3 녹아웃 및 a2-키나아제 죽은 마우스로부터 골격근에서 손상되거나 또는 파괴된다 (Treeback et al. AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). 이는 이들 마우스의 골격근 내 손상된 AICAR-자극된 포도당 흡수의 발견을 확증한다 (Jorgensen S..B. et al. Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). 따라서, AS160 은 골격근의 포도당 흡수를 조정하는데 있어 AMPK 의 다운스트림 표적인 것처럼 보였다.
모두 취합해보면, 모든 상기 대사 효과는 AMPK 가 간 포도당 신생 및 지질 생성을 억제한다는 증거를 제공하며, 지질 산화가 증가함에 따라 간의 지질 침착을 감소시킴으로써 T2D 중의 포도당 및 지질 형태를 개선시킨다.
보다 최근에는 세포 뿐만 아니라 전신 에너지 대사의 조절에 AMPK 가 연관됨이 명백해졌다. 지방세포-유래 호르몬 렙틴은 AMPK 의 자극을 유도하고, 따라서 골격근의 지방산 산화를 증가시키는 것으로 보여졌다 (Minokoshi Y. et al, "leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). 탄수화물 및 지질 대사의 개선을 유도하는 또 다른 지방세포 유래 호르몬인 아디포넥틴은 자극된 AMPK 간 및 골격근에서 보여졌다 (Yamanauchi T. et al., "adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002)), Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). 이들 상황에서의 AMPK 의 활성화는 하나 이상에 의한 인산화로 인해 확인된 업스트림 키나아제라기 보다는 세포 내 AMP 수준을 증가시키는데 독립적인 것으로 보여진다.
상기 언급된 AMPK 활성화 결과에 대한 지식을 토대로 하여, 충분히 유익한 효과가 생체 내 AMPK 의 활성화로부터 기대될 것이다. 간에서, 감소된 발현 포도당 신생 효소는 간의 포도당 산출량을 감소시키고, 전체 포도당 항상성을 개선시키고, 지질 대사에서의 주요 효소의 직접적인 억제 및/또는 감소된 발현 모두가 포도당 흡수 및 지방산 산화를 증가시켜 포도당 항상성의 개선을 유도하고 내부 근세포에서의 트리글리세라이드 축적 감소로 인해 인슐린 작용의 개선을 유도할 것이다. 최종적으로, 에너지 소비의 증가는 체중의 감소를 유도할 것이다. 대사 증후군에서의 이들 효과들의 조합은 심혈관 질환에 걸릴 위험을 상당히 감소시켜 줄 것이라 기대될 것이다.
설치류에서의 수많은 조사는 이 가설을 지지한다 (Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. et al., "5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). 가장 최근까지도 생체 내 조사는 AMPK 활성화제 AICAR, ZMP 의 세포 투과성 전구체에 의존하였다. ZMP 는 세포 내 AMP 미믹 (mimic) 으로서 작용하고, 충분히 높은 수준으로 축적되는 경우, AMPK 활성을 자극할 수 있다 (Corton J.M. et al. "5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). 그러나, ZMP 는 또한 기타 효소의 조절에서 AMP 미믹으로 작용함으로 특이적 AMPK 활성화제는 아니다 (Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2 119 (2002)). 수많은 생체 내 조사는 비만 및 2 형 당뇨병을 앓는 설치류 모델에서 급성 및 만성 AICAR 투여 모두에서 유익한 효과를 나타냈다 (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A.E. et al.,"Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002), Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). 예를 들어 비만 Zucker (fa/fa) 래트에서의 7 주간의 AICAR 의 투여는 경구 포도당 내성 시험에 의해 평가한 바와 같이 원형질 트리글리세라이드 및 자유 지방산의 감소, HDL 콜레스테롤의 증가 및 포도당 대사의 정상화를 유도한다 (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)). ob/ob 및 db/db 마우스 모두에 있어서, 8 일간의 AICAR 의 투여는 혈당을 35% 까지 감소시킨다 (Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). AICAR 이외에, 당뇨병 약물인 메트포르민이 고농도에서 생체 내 AMPK 를 활성화시킬 수 있음을 발견하였지만 (Zhou G. et al.,"Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001), Musi N. et al.,"Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), 그의 항당뇨병 작용이 상기 활성화에 어느 정도 의존하지를 측정해야만 한다. 렙틴 및 아디포넥틴과 마찬가지로, 메트포르민의 자극 효과는 업스트림 키나아제의 활성화를 통한 간접적인 것이다 (Zhou G. et al.,"Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)).
보다 최근에, 소형 분자 AMPK 활성화제가 기재되어 있다. A-769662 로 명명되며, 티에노피리돈 패밀리 구성원인 상기 직접적인 AMPK 활성화제는 원형질 포도당 및 트리글리세라이드의 감소를 유도한다 (Cool. B. et al., "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-416, (2006)).
약리학적 중재 이외에, 수많은 유전자 도입 마우스 모델이 지난 몇 년간 개발되었으며, 초기 결과가 이용가능해 지고 있다. 유전자 도입 마우스의 골격근 내 우세한 음성 AMPK 의 발현은 AICAR 이 포도당 수송 자극에 끼치는 영향이 AMPK 활성화에 의존함을 보여주었고 (Mu J. et al., "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), 따라서 비특이적 ZMP 효과에 의해 유도될 것 같지 않다. 기타 조직에서의 유사한 조사는 추가적으로 AMPK 활성화의 결과를 정의하는데 도움을 줄 것이다. AMPK 의 약리학적 활성화는 포도당 및 지질 대사의 개선 및 체중 감소라는 대사 증후군에 있어서의 이점을 가질 것이라 기대된다. 환자가 대사 증후군을 앓고 있는 것으로 확진을 받기 위해서는, 5 개의 하기 기준 중 3 개가 부합되어야만 한다: 상승 혈압이 130/85 mmHg 초과, 공복 혈당이 110 mg/dl 초과, 복부 비만의 경우 허리둘레 40" (남성) 또는 35" (여성) 초과 및 트리글리세라이드의 증가로 정의된 바와 같은 혈중 지질 변화가 150 mg/dl 초과 또는 HDL 콜레스테롤이 40 mg/dl (남성) 또는 50 mg/dl (여성) 미만으로 감소. 따라서, 대사 증후군을 앓고 있는 것으로 확진을 받은 환자의 AMPK 의 활성화를 통해 달성될 수 있는 복합 효과는 상기 표적의 중요성을 일깨워줄 것이다.
AMPK 의 자극이 비커플링 단백질 3 (UnCoupling Protein 3; UCP3) 골격근의 발현을 자극할 것이라 보여지고 (Zhou m. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)), 따라서 반응성 산소 종으로부터의 손상을 막는 방법일 수 있다. 내피 NO 합성효소 (endothelial NO Synthase; eNOS) 는 AMPK 조절된 인산화를 통해 활성화되는 것으로 보여지고 (Chen Z.-P. et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), 따라서 AMPK 활성화는 국부적 순환계를 개선시키는데 사용될 수 있다.
AMPK 는 mTOR 경로를 조정하는 역할을 갖는다. mTOR 은 세린/트레오닌 키나아제이고, 단백질 합성의 주요 조정자이다. 세포 성장을 억제하고, 포도당 궁핍에 의해 유도되는 세포사로부터 세포를 보호하기 위하여, AMPK 는 Thr-1227 및 Ser-1345 에서 TSC2 를 인산화하여 TSC1 및 TSC-2 컴플렉스의 활성을 증가시킴으로써 m-TOR 을 억제한다. 또한, AMPK 는 Thr-2446 에서의 인산화로 mTOR 작용을 억제한다. 따라서, AMPK 는 mTOR 의 활성을 간접적 및 직접적으로 억제함으로써 단백질 합성을 제한한다. AMPK 는 또한 PI3K-Akt 신호 전달 경로의 구조적 활성화를 갖는 수많은 암에 대한 치료 표적이 될 수 있다. AICAR 에 의한 다양한 암 세포주의 치료는 생체 외 및 생체 내 모두의 조사에서 세포 증식을 약화시킨다 (Giri R; R.,"5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase AMPK", J. Biol. Chem. (2005)). 2 개의 보고서에서는 메트포르민의 치료가 당뇨병 환자의 암의 위험을 낮추는 것과 관련시키고 있다 (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330, 1304-1305, (2005)).
AICAR 에 의한 AMPK 의 활성화는 지방생성 효소 FAS 및 ACC 의 발현을 감소시켜, 전립선 암 세포의 증식 억제를 유도하는 것으로 보여졌다. 수많은 암 세포는 높은 수준의 FAS 와 상관되는 신생 지방산 합성의 현저한 증가율을 나타낸다. FAS 의 억제는 암 세포 증식을 억제하고, 세포사를 유도한다. 따라서, AMPK 활성화 및 FAS 활성의 억제는 암의 약리학적 요법을 위한 분명한 표적이다.
일부 공개물에서, AMPK 활성화제로서의 AICAR 은 항염증성 질환을 유도함이 기재되어 있다. AICAR 은 염증성 사이토카인의 및 조정자의 생성을 약화시키고 (S. Giri et al. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), 래트 모델 및 생체 외 AICAR 은 혈액 뇌관문 (Blood Brain Barrier; BBB) 에서의 백혈구의 침윤을 제한함으로써 EAE 진행을 약화시키고 (N. Nath. Et al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad et al. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625), 최근에는 AMPK 활성화제가 항염증제로서 작용하고, 크라베병 (Krabbe disease)/트위쳐 질환 (Twitcher disease) (유전적 신경 장애) 의 치료 가능성을 가질 수 있음을 시사하고 있다 (S.Giri et al. J. Neurochem. 2008, Mar 19).
선행기술
US 5,602,144 는 뇌허혈 또는 정신 분열증의 치료를 위한 티에노피리돈 유도체를 개시하고 있다.
US 7,119,205 는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한, 치료를 위한 티에노피리돈 유도체를 개시하고 있다.
WO 2007019914 는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한, 치료를 위한 티에노피리돈 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은 하기식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 그의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112010079757156-pct00002
[식 중:
R1 은 H, A, OA, OH, Hal, NO2, COOA, COOH, CHO, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2, Ar 또는 Het 를 나타내고,
R2 는 Ar 또는 Het 를 나타내고,
B1 은 Ar-디일 또는 Het-디일을 나타내고,
B2 는 Ar 또는 Het 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH 및/또는 Het 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 불포화된 또는 방향족 헤테로시클을 나타내며, 이는 Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA 및/또는 CONA2 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음) 을 나타내며, 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
일부 바람직한 식 (I) 의 화합물은 하기이다:
3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
2-클로로-4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
2-클로로-4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-페닐-3-(2'-트리플루로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-페닐-3-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-페닐-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(3'-시아노비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-페닐-3-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-시아노비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸술포닐비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로-2'-히드록시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-비페닐-4-일-5-(4-시아노페닐)-4-히드록시-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
메틸 4'-(4-히드록시-6-옥소-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실레이트,
3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-[4-(3-푸릴)페닐]-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-피리딘-4-일-3-(4-피리딘-4-일페닐)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[4-(3-푸릴)페닐]-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-5-피리딘-3-일-3-(4-피리딘-3-일페닐)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2',4'-디히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3',5'-디메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로-2-메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2-히드록시-4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2,4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산,
2'-히드록시-4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
4-히드록시-3-(2-메톡시-2'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[3-메톡시-4-피리딘-3-일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[2-히드록시-4-피리딘-4일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-2-카르복실산,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-3-카르복실산,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-3'-메톡시비페닐-4-카르복실산,
4-히드록시-3-(4-피리딘-4-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4-피리딘-3-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[4-(3-푸릴)페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-비페닐-3-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[2-(2-메톡시페닐)피리딘-5-일]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2-페닐피리딘-5-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[2-(2-히드록시페닐)피리딘-5-일]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온.
상기 바람직한 화합물로는 하기가 선택된다:
3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
2-클로로-4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[2-히드록시-4-피리딘-4-일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 히드로클로라이드,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
4-히드록시-3-(4-피리딘-4-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4-피리딘-3-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2-페닐피리딘-5-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온.
상기 바람직한 화합물로는 하기가 선택된다:
3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
2-클로로-4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-[2-히드록시-4-피리딘-4-일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
4-히드록시-3-(4-피리딘-4-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(4-피리딘-3-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
4-히드록시-3-(2-페닐피리딘-5-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온.
본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이며, 청구항 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이고,
하기식 (II) 의 화합물
Figure 112010079757156-pct00003
[식 중, R1, R2, B1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
X 는 할로겐 원자, Cl, Br, I, 바람직하게는 Cl, Br 원자를 나타냄]
을 스즈키 반응 조건하에서 보로니크산 유도체 B2-B(OH)2 (여기서 B2 는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같음) 와 반응시키고/거나 (Journal of organometallic chemistry, 1999, 576(1-2), 147-168/Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds (2nd Edition) (2002), 1, 591-598),
식 (I) 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 한다.
식 (II) 의 화합물은 염기 조건하에서 하기식 (III) 의 화합물로부터의 고리화 반응에 의해 합성된다:
Figure 112010079757156-pct00004
[식 중, R1, R2, B1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
ALK 는 C1-C6 알킬을 나타냄].
하기식 (IV) 의 화합물, 하기식 (V) 의 화합물은 화학 공정의 출발 물질이다:
Figure 112010079757156-pct00005
[식 중, R1, R2, B1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고, ALK 는 C1-C6 알킬을 나타내고, Y 는 OH 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br 을 나타냄].
2-아미노티오펜 출발 화합물 (IV) 는 시판되거나 (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) 또는 [Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, page 333, 1999] 에 기재되어 있는 Gewald 반응에 의해 당업자에 의해서 용이하게 제조된다.
식 (IV) 의 화합물에서, 커플링제를 카르보디이미다졸 (CDI), 디시클로헥실카르보디이민 (DCC) 바람직하게는 DCC 로서 사용함으로써 Y 는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 개질된 OH 기, 예컨대 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 이다.
커플링제가 카르보디이민일 경우, 바람직한 유도체는 인터넷 링크 (http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm) 에 참조로 기재되어 있다.
식 (I) 의 화합물은 3 단계의 화학 공정으로 제조된다:
a) 1 단계
Figure 112010079757156-pct00006
아미노티아졸 (V) 는 화합물 (IV) 와 반응한다:
- Y 가 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 인 경우, 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 바람직하게는 디옥산 중에 0 내지 100 ℃ 에서 5 분 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 식 (III) 의 화합물을 제조한다.
- Y 가 OH 인 경우, 카르보디이미다졸, 디클로헥실카르보디이민 (DCC), 바람직하게는 DCC 와 같은 응축제와 함께 테트라히드로푸란, 디옥산, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자 용매 중에 0 ℃ 내지 용매 환류 온도에서 15 분 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 용매 환류하에 실온에서 밤새 반응시킨다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
b) 단계 2
Figure 112010079757156-pct00007
이어서, 식 (III) 의 화합물을 염기 조건하에서 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 실온에서 30 분 내지 24 시간 및 보다 바람직하게는 30 분 내지 1 시간 동안 염기, 예를 들어 헥사메틸디실릴라잔, 칼륨- 또는 나트륨 염, 예컨대 나트륨- 또는 칼륨 테르티오아밀레이트, 나트륨 에틸레이트를 사용하는, 바람직하게는 불활성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 중의 헥사메틸디실라지드를 사용하는 고리화 반응에 의해 고리화하여 식 (II) 의 화합물을 합성한다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
c) 단계 3
Figure 112010079757156-pct00008
식 (I) 의 화합물은 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 테트라키스 (트리페닐 포스핀) 의 존재하의 염기, 바람직하게는 탄산염 및 보다 바람직하게는 탄산세슘의 존재하에 불활성 분위기하에서 용매의 혼합물, 예컨대 극성 비양성자 용매/불활성 용매/양성자 용매/물 중에 보론산 유도체, 예를 들어 아릴 보론산을 사용하는 스즈키 반응에 의해 제조된다. 용매의 조합물은 20 ℃ 내지 용매 환류 온도에서 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간 동안 디메틸포름아미드/톨루엔/에탄올/물이 10/1/6/3 의 비율 또는 25/2.6/15/7.5 비율인 것이 바람직하다.
3 단계 화학 공정은 반응식 1 에 요약되어 있다.
Figure 112010079757156-pct00009
본 발명은 또한 일반식 (I) 의 화합물의 라세미체, 호변성체, 거울이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 유기 또는 무기 염 뿐만 아니라 이들의 다형체 및 식 (1) 의 화합물의 다형체를 비롯한 이들의 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명은 이들 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 그의 개별 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또한 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 혼합물의 입체이성질체 (E, Z 이성체 포함) 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물은, 그들의 상호 인력에 의해 형성되는 화합물에 불활성 용매 분자를 부가한 것을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고, 유기체에서 급격히 분해됨으로써 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 식 (I) 의 화합물을 의미한다.
이는 또한, 예를 들어 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "프로드러그" 는, 생물계에 투여되는 경우 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매화된 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 "약물" 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다.
"유효량" 이란 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구되거나 또는 겨냥되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이란 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다:
질환, 증후군, 병태, 통증 호소, 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감, 또는 부작용의 예방, 또는 또한 질환, 병태, 장애 또는 부작용의 진전률 감소, 또는 또한 질환, 병태 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 표현는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체의 혼합물을, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물에 관한 것이다.
입체이성질체 화합물의 혼합물이 특히 바람직하다.
하나 이상의 존재하는 모든 라디칼의 경우, 그 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3 은 특별히 달리 지시되지 않는 한 식 (I) 에 대해 지시된 의미를 갖는다.
A 는 알킬을 나타내며, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
또한, A 는 바람직하게는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 또는 페닐을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
또는 Het 를 나타낸다.
B1 은 Ar-디일이고, 1,2 페닐렌 또는 1,3 페닐렌 또는 1,4 페닐렌기를 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라치환된다.
바람직하게는 B1 은 1,4 페닐렌을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라치환되고; B1 은 또한 Het-디일을 나타내며, 이는 바람직하게는 미치환된 Het-디일, 가장 바람직하게는 2,5 피리딜을 의미한다.
B2 는 바람직하게는 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
또는 Het 를 나타낸다.
Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
추가 치환과 관계없이, Het 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서 Het 는 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클을 나타낸다.
가장 바람직하게는, Het 는 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 특히 식 (I) 에 있어서, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다. 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 식 (I) 에 따르는, 하기 하위 식 Ia 내지 Ih 로 표현할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 (I) 에 지시된 의미를 가지나,
Ia 에서, R1 은 H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 또는 페닐을 나타내고;
Ib 에서, R2 는 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고;
Ic 에서, B1 은 상기 화합물이 1,2 페닐렌 또는 1,3 페닐렌 또는 1,4 페닐렌기인 Ar-디일을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CN, CONH2, CONA, CONA2 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라치환되고;
Id 에서, B2 는 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 및/또는 C(=NH)NHOH 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고;
Ie 에서, Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클을 나타내고;
If 에서, Het 는 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고;
Ig 에서, A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고;
Ih 에서, R1 은 H, A, Hal, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CN, SO2A, SO2NH2 또는 페닐을 나타내고;
R2 는 페닐, 나프틸을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨.
본 발명의 화합물을 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 익히 공지된 수많은 방법으로 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 기법을 적용시킴으로써 상기 방법의 변형을 통해 제조할 수 있다. 본 발명과 관련 있는 개시된 모든 방법은 밀리그램 (mg), 그램(g), 멀티그램, 킬로그램 (kg), 멀티킬로그램 또는 상공적 스케일을 포함하는 임의의 스케일로 수행되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭형 치환 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미체로 단리될 수 있음이 인식될 것이다. 따라서, 특정 입체 화학 또는 이성질체 형태를 특별히 지시하지 않는 한 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 및 특정 구조의 모든 기하학적 이성체 형태가 의도된다. 상기 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 라세미체 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 우선적인 염 형성, 재결정 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표준 기법에 의해, 또는 활성 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해 또는 표적 중심의 계획적인 키랄 합성에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분리할 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기 (이들은 최종 생성물에서 요구됨) 를 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피할 수 있도록 보호하는 것이 필요할 수 있다. 종래의 보호기는 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973] 을 참조해라.
일부 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기 성질에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기가 분자의 다른 부분에 악영향을 끼치지 않는다면, 여기서 동일하게 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 하기를 포함한다: 수산화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 테르티오부틸레이트, 나트륨 테르티오아밀레이트, 트리에틸아민, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알킬리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬 및 부틸리튬; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드.
통상적으로, 반응은 적합한 용매에서 수행된다. 관련 반응 또는 시약에 악영향을 끼치지 않는다면 다양한 용매를 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 하기를 포함한다: 방향족, 지방족 또는 시클로지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌일 수 있는 탄화수소; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알코올, 예컨대 에탄올 및 메탄올, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란.
상기 반응은 다양한 온도 범위하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 (보다 바람직하게는 약 실온 내지 100 ℃) 에서 반응이 수행되는 것이 용이함을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 가변적일 수 있다. 그러나 상기 반응이 상기 기재된 바람직한 조건하에 영향을 받는다면, 3 시간 내지 20 시간의 기간이 바람직하다.
이렇게 제조된 화합물은 종래의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물로부터 용매를 증류해 냄으로써, 또는, 필요에 따라, 반응 혼합물로부터 용매를 증류해 내고, 그 잔류물을 물에 부은 다음, 수-비혼화성 유기 용매로 추출하고, 그 추출물로부터 용매를 증류해 낸 후에, 상기 화합물을 회수할 수 있다. 또한, 목적에 따라, 다양한 익히 공지된 기법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기법, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피로 상기 생성물을 추가 정제할 수 있다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 (I) 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 그의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기로는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이 있다. 식 (I) 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 (I) 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산 및 그의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 그의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염으로는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염으로는 하기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유래된, 식 (I) 의 화합물의 염으로는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 및 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급된 약학적 염으로는 하기가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
식 (I) 의 염기성 화합물의 산-부가 염은, 충분량의 목적하는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 종래 방법으로 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 그의 상응하는 염 형태와 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급된 바와 같이, 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 충분량의 목적하는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 종래 방법으로 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그의 상응하는 염 형태와 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태로는, 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 식 (I) 의 화합물을 그의 염 중 한 형태로, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울이성질체로 존재할 수 있다. 그러므로 이들은 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있기 때문에 거울이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 경우에 있어서, 최종 생성물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울이성질체 화합물로 분리될 수 있거나 또는 심지어는 그대로 합성에 사용될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분해제와 반응시킴으로써 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예로는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 의 R 및 S 형태, 또는 다양한 광학 활성 캄포술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분해제 (예를 들어 실리카 겔에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체) 의 도움으로 크로마토그래피 거울이성질체 분해가 유리하다. 상기 목적의 적합한 용리액으로는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴, 예를 들어 그 비율이 82:15:3 인 것이다.
라세미체의 키랄 분해를 위하여, 하기 산 및 아민이 사용될 수 있다:
예를 들어 하기 키랄 산이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (R)-(+)-말산, (S)-(-)-말산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, R-(-)1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 포스폰산수소, (+)-캄판산, (-)-캄판산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, (R)-(+)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산, L-타르타르산 또는 이들의 임의 혼합물.
예를 들어, 하기 키랄 아민이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤즈일옥시메틸)프로필아민 (III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리신올, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리신올, (S)-α-메틸벤질아민 또는 이들의 임의 혼합물.
또한, 본 발명은 약제 (약학적 조성물) 제조를 위한, 특히 비화학적 방법에 의한 상기 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 여기서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보강제와 함께 및 목적에 따라 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 그의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로는 부형제 및/또는 보강제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 약학적 제형물이 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량 또는 그의 대응하는 비율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여로 개조될 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보강제(들)과 조합함으로써 약학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여로 개조되는 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분 요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방법으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 포도당 또는 베타-유당, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제로는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방법으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의적으로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하여 붕괴시켜 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 필요하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 (unilamellar) 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여용으로 개조된 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 개괄적인 언어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 개조된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하는 것으로 개조된 약학적 제형물로는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하는 것으로 개조된 약학적 제형물로는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 (pastille) 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여용으로 개조된 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여용으로 개조된 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여용으로 개조된 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 (nebuliser) 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여용으로 개조된 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여용으로 개조된 약학적 제형물로는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 및 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
실시예
이하, 실시예에서는 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 절차에 따라 제조된 생성물이다. 달리 언급되지 않는 한 % 는 중량을 기준으로 표현된다.
상기 화합물은 특히 하기 분석 기법을 통해 특징화된다.
Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 사용하여 NMR 스펙트럼을 획득하였다.
Agilent Series 1100 질량 검출기에 연결된 HPLC 로 질량을 측정하였다. Stuart Scientific block 상에서 융점 (m.p.) 을 측정하였다.
중간체 1:
3-(4- 브로모페닐 )-4-히드록시-5- 페닐 -6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
단계 1: 디옥산 (100 mL) 중의 에틸 2-아미노-4-(4-브로모페닐)티오펜-3-카르복실레이트 (12 g, 36.8 mmol) 의 용액에 디옥산 (100 mL) 중의 페닐아세틸 클로라이드 (5.84 mL) 의 용액을 적가하였다. 실온에서 15 분 후, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 황색 잔류 고체를 최소의 에틸 아세테이트로 취하였다. 석유 에테르를 첨가하고, 황백색 (off-white) 고체 (14.3 g) 를 회수하였다.
Figure 112010079757156-pct00010
단계 2: 테트라히드로푸란 (630 mL) 중의 이전 화합물 (14.3 g) 의 용액에 칼륨 헥사메틸디실라잔 (톨루엔 중 256 mL, 0.5 M) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 상기 혼합된 반응물을 염산액 (4 M) 으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 황색 오일을 최소의 에틸 아세테이트로 취하였다. 석유 에테르를 첨가하고, 형성된 황백색 고체 (11 g) 를 회수하였다.
Figure 112010079757156-pct00011
중간체 2:
3-(4- 브로모페닐 )-4-히드록시-5-(피리딘-3-일)-6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
단계 1: 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 에틸 2-아미노-4-(4-브로모페닐)티오펜-3-카르복실레이트 (10 g, 30.7 mmol), 3-피리딜 아세트산 히드로클로라이드 (12.8 g) 의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (15 g) 를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 가열환류시킨 후 여과하였다. 유기상을 에틸 아세테이트로 취하고, 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 미정제 고체를 석유 에테르/최소의 에틸 아세테이트 혼합물로 세정하였다. 황백색 고체 (9.8 g) 을 회수하였다.
Figure 112010079757156-pct00012
단계 2: 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 이전 화합물 (5 g, 11.2 mmol) 에 칼륨 헥사메틸디실라잔 (톨루엔 중 90 mL, 0.5 M 용액) 을 적가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에틸 아세테이트/물 혼합물로 취하였다. 수성상을 고체가 침전될 때까지 부분 농축시켰다. 이를 여과하고 (3.46 g), 에틸 아세테이트로 세정하였다; MS: 399.0 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00013
실시예 1:
2- 클로로 -4-히드록시-3-(2'- 메톡시비페닐 -4-일)-5- 페닐 -6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
단계 1: 아르곤하에 톨루엔 (55 mL)/에탄올 (65 mL)/물 (32 mL) 의 혼합물 중의 중간체 1 단계 1 (2 g, 4.50 mmol), 2-메톡시페닐 보론산 (1.37 g), 탄산세슘 (4.40 g) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (468 mg) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 celite® 의 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기 용액을 염산액 (4 M) 으로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 미정제 고체 (1.57 g) 를 석유 에테르/최소의 에틸 아세테이트의 혼합물로 세정하였다.
Figure 112010079757156-pct00014
단계 2: 클로로포름 (20 mL) 중의 이전 화합물 (1.54 g, 3.27 mmol), N-클로로숙신이미드 (0.48 g) 의 용액을 50 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 상기 용액을 물로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 이소프로필 에테르/최소의 에틸 아세테이트의 혼합물로 결정화하였다. 형성된 고체 (1.18 g) 를 여과하였다.
Figure 112010079757156-pct00015
단계 3: 칼륨 헥사메틸디실라잔 (톨루엔 중 18.6 mL, 0.5 M) 의 용액에 이전 화합물 (45 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.18 g, 2.32 mmol) 을 적가하였다. 1 시간 후, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 염산액 (4 N) 을 미정제 고체에 첨가하였다. 몇 분간의 교반 후, 상기 고체를 여과하고 (1 g), 석유 에테르/최소의 에틸 아세테이트 혼합물로 세정하였다; MS: 460.0 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00016
실시예 2:
4-히드록시-3-(2'- 히드록시비페닐 -4-일)-5- 페닐 -6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
아르곤하에 디메틸포름아미드 (10mL)/톨루엔 (1 mL)/에탄올 (6 mL)/물 (3 mL) 의 혼합물 중의 중간체 1 (0.4 g, 1 mmol), 2-히드록시페닐 보론산 (277 mg), 탄산세슘 (981 mg) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (100 mg) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 celite? 의 패드로 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
아세토니트릴을 첨가하였다. 침전된 고체 (244 mg) 을 여과하고, 물, 염산액 (4 M), 아세토니트릴 및 석유 에테르로 세정하였다;
MS: 412.1 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00017
실시예 3:
4-히드록시-3-(2'- 히드록시비페닐 -4-일)-5-(피리딘-3-일)-6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
아르곤하에 디메틸포름아미드 (25 mL)/톨루엔 (2.6 mL)/에탄올 (15 mL)/물 (7.5 mL) 의 혼합물 중의 중간체 2 (1 g, 2.50 mmol), 2-히드록시페닐 보론산 (0.69 g), 탄산세슘 (2.45 g) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (260 mg) 의 용액을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 celite? 의 패드로 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전된 고체 (629 mg) 를 여과하고, 물, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 세정하였다;
MS: 413 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00018
실시예 4:
4-히드록시-3-(3'- 히드록시메틸비페닐 -4-일)-5-(피리딘-3-일)-6,7- 디히드로 -티에노[ 2,3-b]피리딘 -6-온
아르곤하에 디메틸포름아미드 (25 mL)/톨루엔 (2.6 mL)/에탄올 (15 mL)/물 (7.5 mL) 의 혼합물 중의 중간체 2 (1 g, 2.50 mmol), 3-히드록시메틸페닐 보론산 (0.76 g), 탄산세슘 (2.45 g) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (260 mg) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 celite? 의 패드로 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 아세토니트릴 및 염산액 (5 M) 을 첨가하였다. 침전된 고체 (527 mg) 를 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 세정하였다; MS: 427.1 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00019
실시예 5: 4-히드록시-3-[2-(2- 메톡시페닐 )피리딘-5-일]-5- 페닐 -6,7- 디히드로 - 티에노[2,3-b]피리딘 -6-온
단계 1: 아르곤하에 톨루엔 (10 mL)/에탄올 (12 mL)/물 (6 mL) 의 혼합물 중의 5-아세틸-2-클로로-피리딘 (4.45 g, 28.6 mmol), 2-메톡시페닐 보론산 (8.96 g), 탄산세슘 (27.9 g) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (2.97 g) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 celite? 의 패드로 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카상에서 (디클로로메탄 이후 디이소프로필 에테르) 정제시켰다;
MS: 228.1 (M+1).
단계 2: 이전 화합물 (5.73 g, 25 mmol), 황 (6.47 g), 에틸 시아노아세테이트 (3.28 mL), 모르폴린 (4.4 mL) 및 무수 에탄올 (100 mL) 의 용액을 50 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 물/에틸 아세테이트로 취하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 전체 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카상에서 (석유 에테르 80/에틸 아세테이트 20) 정제시킴으로써 목적 화합물 (2.38 g) 을 수득하였다;
MS: 355.1 (M+1).
단계 3: 디옥산 (15 mL) 중의 이전 화합물 (2.38 g) 에 페닐아세일 클로라이드 (5 mL 의 디옥산 중 1.15 mL) 를 적가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 잔류 오일에 빙수 및 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 침전된 고체 (2.4 g) 를 여과하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 상기 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 고체에 칼륨 헥사메틸디실라잔 (톨루엔 중 40 L, 0.5 M) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 오일에 물 및 아세트산을 첨가하였다 (pH 4 가 될 때까지). 침전된 고체 (1.77 g) 를 여과하고, 물로 세정하였다;
MS: 427.1 (M+1);
Figure 112010079757156-pct00020
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득될 수 있다.
Figure 112010079757156-pct00021
Figure 112015113602586-pct00031
Figure 112015113602586-pct00032
생물학적 어세이
- 효소 활성
하기 생물학적 시험은 상기식 (I) 의 화합물의 AMPK 단백질 (재조합형 α1β1γ2) 에 대한 효능을 측정하고자 한다.
인간 재조합형 AMPK 효소는 대장균에서 발현되며, 효소 활성 측정 이전에 LKB1 에 의해 생체 외에서 재활성화되었다.
AMPK 효소 활성은 A Delfia 기법을 사용함으로써 어세이될 수 있다. AMPK 효소 활성은 합성 펩티드 기질 (AMARAASAAALARRR, "AMARA" 펩티드) 및 계단 희석한 활성화제의 존재하에 마이크로티터 플레이트 (50 mM 의 헤르페스 완충액, 각각 pH 7.4 인 125 μM 의 ATP) 에서 수행되었다. 반응은 AMPK (50-100 ng) 를 첨가함으로써 시작되었다. 혼합 이후, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 항포스포세린 항체를 사용하여 효소 활성을 어세이함으로써 AMARAA 에 혼입된 포스페이트의 양을 측정하였다.
N˚: 분자수
활성:
30 μM 에서 식 (I) 의 화합물의 대조군 (기본 활성) % 와 30 μM 에서 AMP (천연 기질) 의 대조군 (기본 활성) % 간의 비.
표 II 의 식 (I) 의 화합물은 그 비율이 90% 이상인 경우 직접적인 AMPK 의 활성화제로 간주된다.
Figure 112010079757156-pct00024
근육 내 포도당 흡수
골격근은 인슐린-자극된 포도당 처리의 주요 장소이고, 상기 표적 조직에서의 인슐린 저항성은 2 형 당뇨병 (T2D) 발병의 기여 인자로 오랫동안 간주되어 왔다. 따라서, 독립적으로 인슐린 신호를 전달하여 골격근 포도당 흡수를 자극하는 대안 경로는 T2D 대상체의 혈당 조절을 잠재적으로 개선시킬 수 있다. 운동이 인슐린 경로에 대해 독립적으로 골격근의 포도당 흡수를 자극하지만, 근본적인 메커니즘은 대체로 알기 어렵다.
포도당 수송이 생체 외 수축에 반응하여 단리된 골격근에서 증가될 수 있다는 발견은 내부 세포 에너지 결핍에 의해 유도된 신호 전달 경로가 수축-유도된 포도당 흡수를 일부 담당한다는 것을 제시한다. AMPK 는 AMP 의 상승 및 크레아틴 포스페이트 에너지 저장 감소에 따라 활성화되기 때문에 수축-유도된 골격근 포도당 흡수를 위한 매력적인 후보로 간주된다 (Hubter C.A., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272:E262-E266 ; 1997). 또한, AMPK 의 AICAR-유도된 활성화는 포도당 흡수를 증가시킨다 (Merrill G.F.and al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273:E1107-E1112 ; 1997).
- H-2Kb 세포에서의 포도당 흡수 (생체 외 세포 시험)
하기 세포 시험은 근육 세포 모델에서 식 (I) 의 화합물과 같은 AMPK 활성화제의 포도당 흡수에 대한 효과를 측정하고자 한다.
이형의 H-2Kb tsA58 유전자 도입 마우스로부터 유래된 H-2Kb 세포를 [Fryer et al. (Diabetes 49 (12): 1978, 2000)] 에 의해 상기 기재된 바와 같이 마트리겔 (matrigel) 로 코팅된 24-웰 플레이트에서 성장시켜 허용 조건하에 33 ℃ 에서 4 일 동안 배양하였다.
근육 내 분화를 위하여, 세포를 비허용 배양 조건으로 바꿨다 (인터페론-γ 의 결핍하에 37 ℃). 3 일 후, 상이한 농도의 시험 분자를 함유하는 DMEM 1g/l 포도당 배지 중에 세포를 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 방사선라벨링된 2-데옥시-D-[1,2 3H] 포도당으로 10 분 동안 세포를 인큐베이션함으로써 포도당 흡수를 측정하였다. 0.9% 의 빙냉 NaCl 을 이용하여 플레이트를 2 회 급격히 세정함으로써 포도당 흡수를 종결시켰다. 이어서, 세포를 0.1 N 의 NaOH 중에 30 분 동안 가용화하였다. 액체 섬광 계측으로 방사능을 측정하였다.
N˚: 분자수
활성 표 III: 인슐린 (170 nM) 에 의해 유도되는 포도당 흡수와 동일하거나 또는 보다 높은 포도당 흡수를 위한 화합물 (I) 의 농도.
** 화합물 (I) 의 농도 ≤ 10 마이크로몰
* 화합물 (I) 의 농도 > 10 마이크로몰
Figure 112010079757156-pct00025
본 발명의 화합물은 인슐린과 독립적으로 H-2Kb 로 명명되는 근육 세포주에서의 포도당 흡수를 증가시킬 수 있다.
효소 시험에 이어 세포 시험의 결과 수득한 이들 데이터는 식 (I) 로 정의된 바와 같은 티에노피리돈 유도체가 직접적인 AMPK 활성화제이고, 이들 화합물은 바람직하게는 근육 세포에서 포도당 흡수를 증가시킬 수 있음을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure 712016001378028-pct00026

    [식 중,
    R1 은 H 또는 Hal 을 나타내고,
    R2 는 Ar 또는 피리딜을 나타내고,
    B1 은 Ar-디일 또는 Het-디일을 나타내고,
    B2 는 Ar 또는 Het 를 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, SO2A 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
    Het 는 피리딜, 푸라닐 또는 옥사졸릴을 나타내고,
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1-7 개의 H 원자는 F 에 의해 대체될 수 있음) 을 나타내고,
    Hal 은 F 또는 Cl 을 나타내고,
    단, R1이 Hal 이고, B1 이 Ar-디일이고, B2 가 Het 인 화합물은 제외됨].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    B1 이 Ar-디일이고, 상기 화합물이 1,2 페닐렌 또는 1,3 페닐렌 또는 1,4 페닐렌기를 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, Hal, OA, OH, COOA, CN 및 SO2A 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라치환되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    2-클로로-4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    2-클로로-4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-페닐-3-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-페닐-3-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-페닐-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(3'-시아노비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-페닐-3-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-시아노비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸술포닐비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로-2'-히드록시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-비페닐-4-일-5-(4-시아노페닐)-4-히드록시-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    메틸 4'-(4-히드록시-6-옥소-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실레이트,
    3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-[4-(3-푸릴)페닐]-4-히드록시-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-피리딘-4-일-3-(4-피리딘-4-일페닐)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[4-(3-푸릴)페닐]-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-5-피리딘-3-일-3-(4-피리딘-3-일페닐)-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2',4'-디히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3',5'-디메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로-2-메톡시비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2-히드록시-4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2,4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2'-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    2'-히드록시-4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
    4-히드록시-3-(2-메톡시-2'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸-2-메톡시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[3-메톡시-4-피리딘-3-일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[2-히드록시-4-피리딘-4일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-2-카르복실산,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-3-카르복실산,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-3'-메톡시비페닐-4-카르복실산,
    4-히드록시-3-(4-피리딘-4-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4-피리딘-3-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[4-(3-푸릴)페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-메톡시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-비페닐-3-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-3-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[2-(2-메톡시페닐)피리딘-5-일]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2-페닐피리딘-5-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[2-(2-히드록시페닐)피리딘-5-일]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    3-비페닐-4-일-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    2-클로로-4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-4-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-4-히드록시-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-메틸비페닐-4-일)-5-피리딘-3-일-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-[2-히드록시-4-피리딘-4-일페닐]-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 히드로클로라이드,
    4-히드록시-3-(3'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4'-히드록시메틸비페닐-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4'-(4-히드록시-6-옥소-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)비페닐-4-카르복실산,
    4-히드록시-3-(4-피리딘-4-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(4-피리딘-3-일페닐)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온,
    4-히드록시-3-(2-페닐피리딘-5-일)-5-페닐-6,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-온.
  11. 하기식 (II) 의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112015113602586-pct00027

    [식 중,
    R1, R2, B1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    X 는 할로겐 원자임].
  12. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 용매화물, 염 또는 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    (i) 하기식 (II) 의 화합물:
    Figure 712016001378028-pct00029

    [식 중, R1, R2 및 B1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고, X 는 Cl, Br 또는 I 임]
    을 스즈키 반응으로 보론산 유도체 B2-B(OH)2 와 반응시키거나 (여기서 B2 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐),
    (ⅱ) 식 (I) 의 염기 또는 산이 그의 염들 중 하나로 전환되거나, 또는
    (ⅲ) 상기 (i) 및 (ⅱ)가 둘 다 적용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1 항, 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 부형제, 보강제 또는 부형제 및 보강제를 포함하는, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 암, 염증 또는 심혈관 질환의 치료용 약제.
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