KR101641391B1

KR101641391B1 - 퀴녹살린디온 유도체

Info

Publication number: KR101641391B1
Application number: KR1020117000992A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 크라보; 소피 알라꿔-보제끄; 프랑끄 르삐쁘레
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-05-19
Publication date: 2016-07-20
Also published as: JP2011524384A; HK1157784A1; NZ590503A; MX2010013577A; IL209421A0; PL2285786T3; CO6321252A2; KR20110017455A; ES2436195T3; CA2728018C; EP2285786B1; EA201100007A1; US8674097B2; EP2285786A1; US8329698B2; DK2285786T3; ECSP11010760A; HRP20131069T1; CA2728018A1; CY1114737T1

Abstract

본 발명은 식 중 X, Y, Z, R¹, R², R³ 가 청구항 제 1 항에서 정의되는 바와 같은 하기 화학식 (I) 의 화합물 (이의 약학 조성물을 포함), 및 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 대한 것이다.

Description

퀴녹살린디온 유도체 {QUINOXALINEDIONE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 AMPK-활성화 단백질 키나아제 (AMPK) 의 활성화제인 퀴녹살린디온 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증과 같은 장애의 치료에서의 이러한 퀴녹살린디온의 용도 및 제조에 관한 것이다.

본 발명은 유익한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 것을 찾는 목적을 갖는다.

본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.

또한 제공되는 것은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 활성 AMPK 에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애의 치료 방법이다.

따라서 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방법에서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방법용 약학물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 티에노피리돈 유도체가 AMPK 를 활성화 한다는 것을 밝혀냈으며; 따라서, 이러한 화합물은 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 암, 염증의 예방 및 치료에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 유익한 약리학적 특성을 갖는 한편, 좋은 내약성을 보인다. 특히, 이는 AMPK 활성화 효과를 나타낸다.

수용자 또는 환자는 임의의 포유류, 예를 들어 유인원류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하는, 실험 연구를 위한 관심 대상의 것들이다.

AMPK 는 세포 에너지 항상성의 센서 및 조절자로서 충분히 입증되었다 ([Hardie D.G. and Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001)], [Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)]). AMP 수준의 상승때문에 이러한 키나아제의 알로스테릭 활성은 세포 에너지 소모의 상태에서 발생한다. 생성되는 표적 효소의 세린/쓰레오닌 포스포릴화는 낮은 에너지 상태에의 세포 대사의 적합화를 야기한다. AMPK 활성 유도 변화의 순효과는 ATP 소비 과정의 억제 및 ATP 생성 경로의 활성화, 및 이에 따른 ATP 저장물의 재생이다. AMPK 기질의 예는 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 및 HMG-CoA-환원 효소를 포함한다 (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)). 포스포릴화 및 이에 따른 ACC 의 억제는 지방산 합성의 감소 (ATP-소비) 를 야기하고, 동시에 지방산 산화의 증가 (ATP-생성) 를 야기한다. 포스포릴화 및 HMG-CoA-환원 효소의 생성 억제는 콜레스테롤 합성의 감소를 야기한다. AMPK 의 기타 기질은 호르몬 민감성 리파아제 (Garton A. J. et al. "phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라아제 (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltranferase is a novel target" Biochem. J., 338, 783, (1999)), 말로닐-CoA 디카르복실라아제 (Sarah A. K. et al., "activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-24279, (2000)) 를 포함한다.

AMPK 는 또한 간 대사의 조절과 연관된다. 간에 의하여 상승된 글루코스 생산은 T2D 에서의 공복시 고혈당증의 주요 원인이다 (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes", cell 10, 517-529 (2001)). 간에서의 글루코네오제네시스 (gluconeogenesis) 는 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 및 글루코스-6-포스파타아제-G6Pase 와 같은 다중 효소에 의해 조절된다. AMPK 의 활성은 간암 세포에서의 이러한 유전자의 전사를 억제한다 (Lochhead et al, "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49,896-903 (2000)).

AMPK 활성화는 또한 일부 기타 유전자 발현에서 작용하는 글루코네오제네시스를 하향-조절한다. 이러한 효과는 또한 SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)), ChREBP ([Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4" (2001)] 에 포함된 [Kawaguchi T. et al., "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829]), 또는 HNF-4 ("type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001)) 와 같은 주요 전사 인자를 하향-조절하는 이의 능력 때문일 수 있거나, p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) 및 TORC2 와 같은 전사 보조활성화제의 직접적 포스포릴화에 의한 것일 수 있다.

AMPK 는 AMP 의 상승 및 크레아틴 포스페이트 에너지 저장물의 감소와 동시에 활성화될 수 있기 때문에, 수축-유도 골격근 글루코스 흡수를 위한 매력적인 후보물로서 고려된다 (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). 또한, AMPK 의 AICAR-유도 활성화는 원형질 막을 갖는 글루코스 수송체 4 (GLUT4) 융합물을 수반하는 (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 2 1667-1671 (1999)) 글루코스 흡수를 증가시킨다 (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)). 골격근에서의 키나아제 데드 서브유닛 (subunit) 의 과발현은 AICAR 을 파괴하지만, 수축-자극 글루코스 흡수를 일부 감소시킨다 (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). 이러한 발견은 추가적인 경로가 수축 유도 글루코스 흡수를 매개하는 반면, AMPK 가 글루코스 흡수에 대한 AICAR 의 효과를 매개한다는 것이 명백함을 제안한다.

AMPK 를 활성화하는 업스트림 (upstream) 자극에 있어서의 집중적인 연구에도 불구하고, AMPK-매개 글루코스 흡수의 다운스트림 (downstream) 기질(들)에 대한 조사는 결여되었다. 가장 최근의 보고는 160 kDa (AS160) 의 Akt 기질이 인슐린-자극 글루코스 흡수에 포함되는 Akt 의 중요한 기질 다운스트림이라는 것을 밝혔다. 인슐린 외에, AICAR 에 의한 AMPK 의 수축 및 활성화는 설치류 골격근에서의 AS160 의 증가된 포스포릴화와 관련된다. AS160 의 포스포릴화는 AICAR 처리에 반응하여 AMPK a2 녹아웃 (knockout), g3 녹아웃, 및 a2-키나아제 데드 마우스 골격근에서 감소되거나 파괴된다 (Treeback et al. AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). 이는 상기 마우스의 골격근에서의 감소된 AICAR-자극 글루코스 흡수의 발견을 확실하게 한다 (Jorgensen S..B. et al. Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). 따라서, AS160 은 골격근에서의 글루코스 흡수 매개에서 AMPK 의 다운스트림 표적인 것으로 보인다.

모든 이러한 대사 효과와 함께, 증가된 지질 산화를 통해 간 지질 침착이 감소되고 이에 따라 T2D 에서의 글루코스 및 지질 프로파일을 개선되는 동안, AMPK 가 간 글루코네오제네시스 및 지질 생성을 억제한다는 증거가 제공된다.

더 최근에는 세포 뿐만 아니라 전신 에너지 대사의 조절에서의 AMPK 의 연관성이 명백해졌다. 지방세포-유도 호르몬 렙틴이 AMPK 의 자극을 야기하고, 이에 따라 골격근에서의 지방산 산화의 증가를 야기한다는 것이 밝혀졌다 (Minokoshi Y. et al, "leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase" Nature, 415, 339 (2002)). 개선된 탄수화물 및 지질 대사를 야기하는 또다른 지방세포 유도 호르몬인 아디포넥틴은 자극된 AMPK 간 및 골격근에 대하여 증명되었다 (Yamanauchi T. et al., "adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002)), (Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). 이러한 환경에서 AMPK 의 활성화는 세포 AMP 수준의 증가에 독립적이며, 오히려 하나 이상의 현재까지 확인된 업스트림 키나아제에 의한 포스포릴화로 인한 것으로 보인다.

AMPK 활성화의 상기-언급된 결과의 알려진 정보를 기초로, 충분히 유익한 효과가 AMPK 의 생체내 활성으로부터 예측될 것이다. 간에서, 글루코스합성 효소의 감소된 발현은 간 글루코스 산출량을 감소시키고, 글루코스 항상성을 전반적으로 개선할 것이며, 지질 대사에서 주요 효소의 직접적 억제 및/또는 감소된 발현 모두는 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 증가시켜, 개선된 인슐린 활성, 내부-근세포 트리글리세리드 축적의 감소로 인해 글루코스 항상성의 개선이 일어난다. 최종적으로, 에너지 소비의 증가는 체중의 감소를 야기하여야 한다. 대사 증후군에서의 이러한 효과의 조합은 후천적 심장 혈관 질환에 대한 위험성을 유의하게 감소시킬 것으로 기대될 것이다.

설치류에서의 여러 연구는 이러한 가설을 입증한다 ([Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001)], [Song S.M. et al., 5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002)], [Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)], [Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)]). 최근까지 대부분의 생체 내 연구는 AMPK 활성화제 AICAR, ZMP 의 세포 투과성 전구체에 의존적이었다. ZMP 는 세포내 AMP 모방물로서 작용하고, 충분히 높은 수준까지 축적되는 경우에는 AMPK 활성을 자극할 수 있다 (Corton J.M. et al. "5-aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). 그러나, ZMP 는 또한 기타 효소의 조절에서 AMP 모방물로서 작용하므로, 특이적 AMPK 활성화제가 아니다 (Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2　119 (2002)). 여러 생체 내 연구는 비만 및 유형 2 당뇨병의 설치류 모델에서 급성 및 만성 AICAR 투여 모두의 유익한 효과를 입증하였다 ([Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001)], [Song S.M. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002)], [Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002)], [Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)]). 예를 들어, 경구 글루코스 내성 검사에 의해 평가되는 바와 같은 비만 Zucker (fa/fa) 랫트에서의 7 주 간의 AICAR 투여는 혈장에서의 트리글리세리드 및 자유 지방산의 감소, HDL 콜레스테롤의 증가, 및 글루코스 대사의 정상화를 야기하였다 (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). ob/ob 및 db/db 마우스 모두에서, 8 일 간의 AICAR 투여는 혈액 글루코스를 35% 로 감소시켰다 (Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). 비록 이의 항당뇨 작용이 이러한 활성에 어느 정도로 의존적인지에 대해서 측정해야 하지만, AICAR 외에 당뇨병 약물 메트포르민이 고농도에서 생체 내 AMPK 를 활성화할 수 있다는 것이 밝혀졌다 ([Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167,(2001)], [Musi N. et al., "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)]). 렙틴 및 아디포넥틴과 마찬가지로, 메트포르민의 자극성 효과는 업스트림 키나아제의 활성을 통하여 간접적이다 (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)). 가장 최근에, 소분자 AMPK 활성화제가 기재되었다. 티에노피리돈 패밀리의 구성원인 A-769662 명칭의 이러한 직접적 AMPK 활성화제는 생체 내에서 혈장 글루코스 및 트리클리세리드의 감소를 유도한다 (Cool. B. et al., "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-416, (2006)).

약리적 간섭에 추가로, 여러 유전자이전 (transgenic) 마우스 모델이 지난 몇 년 동안 개발되어왔고, 초기 결과가 이용가능해지고 있다. 유전자이전 마우스의 골격근에서의 우성 음성 AMPK 의 발현은 글루코스 수송의 자극에 대한 AICAR 효과가 AMPK 활성에 의존적이며 (Mu J. et al., "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), 그러므로 비-특이적 ZMP 효과에 의해 야기되지는 않는 것으로 증명되었다. 기타 조직에서의 유사한 연구는 AMPK 활성의 영향을 추가적으로 정의하도록 도울 것이다. AMPK 의 약리적 활성은 개선된 글루코스 및 지질 대사를 갖는 대사증후군 및 체중 감소에서 혜택을 가질 것으로 예측된다. 대사 증후군을 갖는 환자로서 환자가 자격을 부여받기 위해서는, 하기 5 개의 기준 중 3 개를 만족한다: 130/85 mmHg 초과의 상승된 혈압, 110 ㎎/㎗ 초과의 공복 혈당, 40" (남성) 초과 또는 35" (여성) 초과 허리 둘레의 복부 비만, 및 150 ㎎/㎗ 초과의 트리글리세리드의 증가, 또는 40 ㎎/㎗ (남성) 미만 또는 50 ㎎/㎗ (여성) 미만의 HDL 콜레스테롤의 감소로써 정의되는 바와 같은 혈중 지질 변화. 따라서, 대사 증후군을 갖는 것으로 자격 부여된 환자에서의 AMPK 의 활성을 통해 달성될 수 있는 조합된 효과는 이러한 표적의 관심도를 증가시킬 것이다.

AMPK 의 자극은 비커플링 단백질 3 (UCP3) 골격근의 발현을 자극하므로 (Zhou m. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)), 반응성 산소 종류로부터의 손상을 방지하는 방법이 될 수 있는 것으로 나타나 있다. 내피 NO 신타아제 (eNOS) 는 AMPK 매개 포스포릴화를 통해 활성화되는 것으로 나타나 있으므로 (Chen Z.-P. et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), AMPK 활성화는 국소 순환계를 개선하는데 사용될 수 있다.

AMPK 는 mTOR 경로를 조절하는 역할을 갖는다. mTOR 은 세린/쓰레오닌 키나아제이고, 단백질 합성의 주요 조절자이다. 세포 성장을 억제하고 글루코스 기아에 의해 유도되는 세포자멸사로부터 세포를 보호하기 위해, AMPK 는 TSC1 및 TSC-2 착물의 활성을 증가시키는 Thr-1227 및 Ser-1345 에서의 TSC2 를 포스포릴화하여, m-TOR 를 억제한다. 또한, AMPK 는 Thr-2446 에서의 포스포릴화에 의하여 mTOR 작용을 억제한다. 따라서, 간접적 및 직접적으로 AMPK 는 mTOR 의 활성을 억제하여 단백질 합성을 제한한다. AMPK 는 또한 PI3K-Akt 신호전달 경로의 구조적 활성을 갖는 많은 암에 대한 치료 표적일 수 있다. AICAR 에 의한 다양한 암 세포계의 치료는 생체 내 및 시험관 내 연구 모두에서 세포 급증을 약화시켰다 (Giri R; R., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase AMPK", J. Biol. Chem. (2005)). 2 개의 보고는 메트포르민의 치료와 당뇨병 환자의 암의 더 낮은 위험성을 연결시켰다 (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330,1304-1305, (2005)).

AICAR 에 의한 AMPK 의 활성화는 지방생성 효소 FAS 및 ACC 의 발현을 감소시켜, 그 결과 전립선 암 세포의 증식을 억제시키는 것으로 알려져 왔다. 많은 암 세포는 FAS 의 높은 수준과 상관된 현저하게 증가된 속도의 드 노보 (de novo) 지방산 합성을 나타낸다. FAS 의 억제는 암 세포증식을 억제하고 세포사를 유도한다. 따라서, AMPK 활성화 및 FAS 활성의 억제는 암의 약리적 치료의 명백한 표적이다.

일부 간행물에서, AMPK 활성화제로서의 AICAR 이 항-염증 질환에 영향을 미친다는 것을 기재하였다. AICAR 이 전염증성 사이토카인 및 매개체의 생성을 감소시키고 (S. Giri et al. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), 랫트 모델 및 시험관 내에서의 AICAR 은 혈뇌장벽 (BBB) 을 통과하는 백혈구의 침투를 제한함으로써 EAE 진행을 감소시킨다는 것 (N. Nath. Et al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad et al. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) 이 관찰되었으며, AMPK 활성화제가 항-염증제로 작용할 수 있고, 크라베 질환 (Krabbe disease)/경련 질환 (twitcher disease) (유전적 신경계 장애) 에서 치료적 잠재력을 유지할 수 있다는 것이 제안되었다 (S.Giri et al. J. Neurochem. 2008, Mar 19).

선행 기술

WO 9512417 은 발작, 허혈, CNS 트라우마, 저혈당 및 수술과 관련된 신경세포 손실의 치료 또는 방지, 및 알츠하이머병, 근위축측삭 경화증, 헌팅톤병 및 다운증후군을 포함하는 신경변성 질환의 치료, 흥분성 아미노산의 과다활동의 부정적 영향의 치료 또는 예방, 및 불안, 만성 통증, 경련의 치료용 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온을 개시하였고, 상기 치료가 필요한 동물에의 글리신 수용체에 대해 높은 결합력을 갖는 알킬 또는 아지도-치환 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 투여에 의한 유도 마취가 개시되었다.

WO 9835948 은 도파민 D2 아고니스트인 N-치환 5-아미노에톡시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 유도체가 항정신성제 및 항파킨슨제로서 사용된다는 것을 개시하였다.

US2005/0176726 는 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군발두통, 혼합-혈관 및 비-혈관성 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류머티스병, 골관절염, 염증성 장질환, 불안증, 우울증, 염증성 안질환, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증성 요소를 갖는 피부 불만, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 관련된 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 관련된 통각과민 및 이질통증, 당뇨 신경병증 통증, 작열통, 교감신경적으로 유지되는 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 상피 조직 손상 또는 기능장애, 단순 포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장내 또는 혈관 영역에서의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 가려움증, 백반, 일반적 위장내 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제, 모발 성장, 혈관 운동 또는 알레르기성 비염에 의해 유도된 위장 병변, 기관지 장애 또는 방광 장애 치료용 약제 제조에서의 합성 중간체로서 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온을 개시하였다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 및 약학적으로 사용가능한 이의 염 및 입체 이성질체 (모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 에 관한 것이다:

[식 중,

X,Y,Z 는 각각 서로 독립적으로 N 또는 CR⁴를 나타내고, X=Z=N 인 화합물을 제외하고,

R¹ 은 H, A, COA, COOR⁵, CONR⁶R⁷, Ar 또는 Het 를 나타내고,

R², R³ 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 A' 을 나타내고,

R⁴ 는 H, A, OH, OA, Hal, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, COA, COOR⁵, CONR⁶R⁷, CN, Ar 또는 Het 를 나타내고,

R⁵ 는 H 또는 A' 을 나타내고,

R⁶, R⁷ 는 각각 서로 독립적으로, H, A, Ar 또는 Het¹ 을 나타내고,

R⁶ 및 R⁷ 는 함께 또한 (CH₂)_m 을 나타내고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나, A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, COOA, COOH, CONH₂, CONA, CONA₂, SO₂A, CN, C(=NH)NH₂ 및/또는 C(=NH)NHOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,

Het 는 Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CONH₂, CONHA, CONA₂ 및/또는 =O 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,

Het¹ 은 Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CONH₂, CONHA 및/또는 CONA₂로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,

A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH₂ 기는 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음) 을 나타내거나, 3 내지 7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,

A' 는 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄].

일부 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기의 군, 및 약학적으로 사용가능한 이의 염 및 입체 이성질체 (모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 로부터 선택된다:

5-히드록시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

아세트산 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일 에스테르,

5-메톡시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-히드록시-4-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-히드록시-1,4-디메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

1,4-디메틸-5-메톡시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

2,2-디메틸-프로피온산 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일 에스테르,

8-메톡시-1-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온,

4,6-디히드로-1H-피리도[3,4-b]피라진-2,3,5-트리온,

8-히드록시-1,4-디히드로-피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온,

5-메톡시-1-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-히드록시-1-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-(2-히드록시-에톡시)-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온.

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염, 및 청구항 제 1 항 내지 제 7 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 사용가능한 이의 염 및 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 (II)

[식 중,

R¹, R², R³, X, Y 및 Z 는 청구항 제 1 항에서 나타낸 의미를 가짐]

의 화합물을, 하기 화학식 (III)

[식 중,

L 은 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응 관능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]

의 화합물과 반응시키고/시키거나, 화학식 (I) 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

화학식 (II) 의 화합물은 시판되거나 (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim), 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 안트라닐산 유도체의 제조에 의해 합성된다 [Advanced Organic Chemistry; A. carey and J. Sunberg, 4^th edition, page 722; nucleophilic addition by an amine derivative such as ammoniac, small alkylamine on an aromatic cycle such as benzene activated by an electroattractive group such as nitro group, a carboxylic group].

화학식 (III) 에서의 L 은 바람직하게는 Cl, 이미다졸릴, OCH₃ 또는 OC₂H₅를 나타낸다. 화학식 (III) 의 화합물은 시판된다 (Acros, Interchim).

불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 더 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 중에서, 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 1 시간 동안 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 에서 화학식 (II) 의 디아미노 유도체를 친핵성 첨가 반응에 의해 옥살릴 화합물 (III) 에 첨가한다.

적합한 불활성 용매는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4 염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림 (diglyme)) 과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 라세믹 형태, 호변이성질체 형태, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머 (epimer) 및 유기 또는 무기염뿐 아니라 이의 결정질 형태 (이의 다형성 형태 및 화학식 (I) 의 화합물의 다형성 형태 포함) 에 관한 것이다.

화학식 (I) 의 화합물은 또한 이의 약학적으로 사용가능한 유도체 및 이의 용매 화합물을 의미한다.

본 발명은 이러한 화합물의 라세믹 혼합물뿐만 아니라, 이의 개별적 입체 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 입체 이성질체 (E, Z 이성질체 포함) 및 이러한 화합물의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다. 화합물의 용매 화합물은 이의 상호 인력으로 인해 형성하는 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하도록 선택된다. 용매 화합물은 예를 들어 1- 또는 2 수화물, 또는 알코올레이트이다.

화학식 I 의 화합물은 또한 하기 두 개의 종류와 같은 이의 호변이성질체를 의미한다:

약학적으로 사용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염, 및 또한 이른바 전구약물 화합물을 의미하도록 선택된다.

전구약물 유도체는 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드와 함께 개질되고, 유기체에서 급속하게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I 의 화합물을 의미하도록 선택된다.

이는 또한 예를 들어 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합 유도체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "전구약물" 이라는 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들) 및/또는 대사성 화학 반응(들) 의 결과로서 "전구약물" 물질 (생물학적 활성 화합물) 을 생성하는 임의의 화합물을 나타낸다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구자 또는 내과의사에 의해 조직, 시스템, 동물 또는 인간에게서, 조사되거나 의도되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 대상과 비교하여 하기의 영향을 갖는 양을 의미한다:

질환, 증후군, 상태, 질병, 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방, 또는 또한 질환, 상태, 장애 또는 부작용의 진행의 둔화, 또는 또한 질환, 상태 또는 장애의 진행의 둔화.

"치료적 유효량" 이라는 표현은 또한 증가한 정상 생리적 기능에 대해 효과적인 양을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 개의 부분입체 이성질체의, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로의 혼합물에 관한 것이다.

이는 특히 바람직하게는 입체 이성질체 화합물의 혼합물이다.

1 회 초과로 발생하는 모든 라디칼의 경우, 이의 의미는 서로 독립적이다.

상기 및 하기의, 라디칼 및 매개변수 R¹, R², R³, X, Y 및 Z 는 달리 특별하게 나타내지 않는 한, 화학식 (I) 에 대하여 나타낸 의미를 갖는다.

A 는 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가적으로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 또한 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.

A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

또한, A 는 바람직하게는 1 내지 7 개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다.

시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 1 가 카르복실산 라디칼을 나타낸다.

또한 A 는 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH₂ 기가 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있는 알킬, 바람직하게는 CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂NH₂CH₂CH₃ 을 나타낸다.

A' 은 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또는 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 또한 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.

A' 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.

X 는 바람직하게는 N 또는 CR⁴를 나타낸다.

Y 는 바람직하게는 CR⁴ 를 나타낸다.

Z 는 바람직하게는 N 또는 CR⁴를 나타낸다.

R¹ 은 바람직하게는 H, A 또는 COA 를 나타낸다.

R² 는 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.

R³ 는 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.

R⁴ 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.

R⁶, R⁷ 는 바람직하게는 H 또는 A, 가장 바람직하게는 H 를 나타낸다.

Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메-술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노-페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

추가적인 치환기에 무관하게, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤지미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤지속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤지소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 일부 또는 완전히 수소화될 수 있다.

따라서 Het 는 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디-옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디-히드로-2-옥소푸라닐을 나타낼 수 있다.

Het 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.

가장 바람직하게는 Het는 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤지미다졸릴 또는 인다졸릴을 나타낸다.

Het¹ 은 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤지미다졸릴 또는 인다졸릴을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 군은 화학식 (I) 에 따르는 하기 하위-화학식 Ia 내지 Ie 및 약학적으로 사용가능한 이의 염 및 입체이성질체 (모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 로 표현될 수 있고, 더 자세하게 지정되지 않은 라디칼은 화학식 1 에 대해 나타낸 의미를 갖지만, 아래의 경우 하기의 의미를 갖는다:

Ia 의 경우,

X 는 N 또는 CR⁴ 를 나타내고,

Y 는 CR⁴ 를 나타내고,

Z 는 N 또는 CR⁴ 를 나타내고;

Ib 의 경우,

R¹ 은 H, A 또는 COA 를 나타내고;

Ic 의 경우,

R⁴ 는 H 를 나타내고;

Id 의 경우,

A 는 1 내지 7 개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;

Ie 의 경우,

X 는 N 또는 CH 를 나타내고,

Y 는 CH 를 나타내고,

Z 는 N 또는 CH 를 나타내고, X=Z=N 인 화합물은 제외하고,

R¹ 은 H, A 또는 COA 를 나타내고,

R², R³ 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A' 을 나타내고,

A 는 1 내지 7 개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나, 3 내지 7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,

A' 는 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 하기에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 당업자에게 충분히 공지된 다수의 방법으로, 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 기술의 적용에 의한 이러한 방법의 변형을 통해 제조될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 방법은 밀리그램, 그램, 멀티그램 (multigram), 킬로그램, 멀티킬로그램 (multikilogram) 또는 통상적 산업 규모를 포함하는 임의의 규모에서 시행될 것이 계획된다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다는 것이 높이 평가될 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 지시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세믹 형태, 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조가 의도된다. 상기 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은 라세믹 형태의 분리, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 선택적 염 형성, 재결정화 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 표준 기술에 의해, 활성 출발 물질 중 어느 하나로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 목표 중심의 고의적 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.

이후 기재되는 반응에서, 최종 생성물에서 원하는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하여, 반응에서의 이의 원치 않는 참여를 막는것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 실행 (예를 들어 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973 참조) 에 따라 사용될 수 있다.

일부 반응은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응에서 사용될 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없으며, 분자의 다른 부분에 대해 역효과를 갖지 않는 한, 이러한 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에서도 동등하게 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는 하기를 포함한다: 수산화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 테르티오부틸레이트, 나트륨 테르티오아밀레이트, 트리에틸아민, 칼륨 헥사메틸디실라자이드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 메틸리튬 및 부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물; 및 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드.

일반적으로, 반응은 적합한 용매에서 수행된다. 반응 또는 포함된 시약에서 역효과를 갖지 않는 한, 다양한 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 방향족, 지방족 또는 시클로지방족 탄화수소일 수 있는 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 디메틸 포름아미드와 같은 아미드; 에탄올 및 메탄올과 같은 알코올, 및 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르.

반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있다. 일반적으로, 0 ℃ 내지 150 ℃ (더 바람직하게는 약 실온 내지 100 ℃) 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 가변적으로 매우 다양할 수 있다. 그러나, 상기 약술한 바람직한 조건 하에서 반응이 영향을 받는다면, 일반적으로 3 시간 내지 20 시간의 기간이 충분하다.

이렇게 제조된 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터의 용매를 증류 제거함으로써, 또는 필요한 경우 반응 혼합물로부터의 용매의 증류 제거 후에 잔류물을 물에 부은 후, 수불혼화성 유기 용매로 추출하고, 추출물로부터 용매를 증류 제거함으로써 회수될 수 있다. 또한, 원하는 경우 생성물은 다양한 잘 공지된 기술, 예컨대 재결정화, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로는, 본 발명은 또한 공지된 방법에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로의 이러한 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대체로 통상적 방법에 의해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 화합물과 적합한 염기를 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 생성함으로써 형성될 수 있다. 상기 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물이고, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토류 금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기를 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정 화합물의 경우에서, 산-부가 염은 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화 수소, 기타 미네랄 산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로-아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 이러한 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다.

따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로-벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (뮤신산으로부터임), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 페르술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되도록 의도되지는 않는다. 상기 언급된 염에는 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토류 금속염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도되는 화학식 (I) 의 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 염, 천연적으로 발생하는 치환 아민을 또한 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민, 및 염기 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 클로린, N,N'-디벤질에틸렌-에디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 을 포함하지만, 이에 제한되도록 의도되지는 않는다.

염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할로겐화물, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할로겐화물, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할로겐화물, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 시약을 사용하여 4 원화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물은 모두 상기 염을 사용하여 제조될 수 있다.

바람직한 상기 언급된 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메트아민을 포함하지만, 이에 제한되도록 의도되지는 않는다.

화학식 (I) 의 염기성 화합물의 산-부가 염은 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기하는 충분한 양의 원하는 산과 자유 염기를 접촉시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적 방식으로 자유 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성과 관련하여 특정 사항이 이의 상응하는 염 형태와 상이하지만; 본 발명 목적의 경우, 이와 달리 염은 이의 자유 염기 형태 각각에 상응한다.

언급된 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속, 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토류 금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 자유산 형태를 통상적 방식으로 염의 형성을 야기하는 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시킴으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적 방식으로 자유 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성과 관련하여 특정 사항이 이의 상응하는 염 형태와 상이하지만; 본 발명 목적의 경우, 이와 달리 염은 이의 자유 산 형태에 각각 상응한다.

본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 초과의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적 다중 염 형태는 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되도록 의도되지는 않는다.

상기 나타낸 것과 관련하여, 본 발명의 관계에서의 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 표현은 특히 이러한 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 더 먼저 사용된 활성 성분의 임의의 기타 염 형태에 비해 활성 성분에서 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 이의 염 중 하나의 형태로 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하도록 선택된다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 초기에 갖지 않았으며 심지어 신체에서의 이의 약학적 효율성과 관련하여 이러한 활성 성분의 약력학에 대해 긍정적 영향을 가질 수 있는, 원하는 약물동력학적 특성을 갖는 이러한 활성 성분을 또한 최초로 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 이의 분자 구조 때문에 키랄일 수 있고, 이에 따라 다양한 입체 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서 이는 라세믹 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세믹체 또는 입체 이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있으므로, 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에서, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 공지되거나 심지어 합성에서 상기와 같이 사용되는 화학적 또는 물리학적 측정에 의해 이성질체성 화합물로 분리될 수 있다.

라세믹 아민의 경우에서, 부분입체 이성질체는 광학적으로 활성인 분해제와 반응시킴으로써 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예는 광학적으로 활성인 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말린산, 락트산, 적합하게는 N-보호화 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤벤술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포르술폰산이다. 또한 유리한 것은 광학적으로 활성인 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 실리카겔 상에 고정된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 중합체) 에 의한 크로마토그래픽 이성질체 분리이다. 이러한 목적에 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 82:15:3 의 비율로의 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.

라세믹체의 키랄 분리를 위하여 하기의 산 및 아민이 사용될 수 있다:

예로서, 하기의 키랄 산이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (R)-(+)-말산, (S)-(-)-말산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, R-(-)1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로게노포스폰산, (+)-캄판산, (-)-캄판산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, (R)-(+)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산, L-타르타르산 또는 이의 임의의 혼합물.

예로서, 하기의 키랄 아민이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민 (III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-α-메틸벤질아민 또는 이의 임의의 혼합물.

본 발명은 또한 특히 비화학적 방법에 의한 약제 (약학 조성물) 의 제조용 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이는 여기에서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 원하는 경우 하나 이상의 추가적 활성 성분과의 조합으로의, 적합한 투약량 형태로 전환될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매 화합물 및 이의 입체 이성질체 (모든 비율의 이의 혼합물을 포함) 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학 제형은 투약량 단위 당 지정된 양의 활성 성분을 포함하는 투약량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기 단위는 예를 들어, 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 0.5 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 700 ㎎, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 약학 제형은 투약량 단위당 지정된 양의 활성 성분을 포함하는 투약량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약량 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같은 일일 투약량 또는 일부-투약량, 또는 이의 상응하는 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형은 임의의 원하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국부 (경구, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법을 통해 투여에 적합화될 수 있다. 상기 제형은 예를 들어 활성 성분과 부형제(들) 또는 보조제(들) 을 결합함으로써 약학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합화된 약학 제형은 분별 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 발포체 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에서, 활성-성분 구성요소는 경구, 비독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 결합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 이를 동일한 방식으로 세분된 약학적 부형제, 예를 들어 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 향미료, 방부제, 분산제 및 염색제가 마찬가지로 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 형상화된 젤라틴 쉘을 이것으로 충전함으로써 생성된다. 활제 및 윤활제, 예를 들어 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태로의 폴리에틸렌 글리콜이 충전 시행 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해화제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 캡슐이 선택된 후에 약제의 유용성을 증진시키기 위해 마찬가지로 첨가될 수 있다.

또한, 원하거나 필요로 하는 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염색제가 마찬가지로 혼합물에 도입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수로부터의 감미료, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 알긴산나트륨, 카르복시메틸-셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투약량 형태에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한됨 없이 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 혼합물의 건식-가압, 윤활제의 첨가 및 전체 혼합물을 붕괴 및 가압하여 정제를 야기함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 아르기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 융해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 가속제, 예를 들어 4 원 염 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와, 적합한 방식으로 세분된 화합물을 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아라비아 고무 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체를 통해 이를 가압함으로써 과립화될 수 있다. 과립화 대신으로서, 분말 혼합물은 과립이 형성되도록 파쇄된 불균일형의 덩어리 산출 정제화 기계를 거칠 수 있다. 과립은 정제 주조 주형에 들러붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 윤활화될 수 있다. 윤활화 혼합물은 이후 압축되어서 정제를 생성한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-흐름 불활성 부형제와 또한 결합된 후 직접적으로 압축될 수 있어서, 과립화 또는 건식-가압 단계의 수행 없이 정제를 생성한다. 셸락 (shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 매끄러운 층으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염색제는 상이한 투약량 단위 간을 구별지을 수 있게 하기 위해 이러한 코팅물에 첨가될 수 있다.

경구 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는 주어진 양이 지정된 양의 화합물을 포함하도록 투약량 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미료와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미료 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등이 마찬가지로 첨가될 수 있다.

원하는 경우, 경구 투여용 투약량 단위 제형은 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어 중합체, 왁스 등 중에의 특정 물질의 포매 도는 코팅에 의한 것과 같이 방출이 연장되거나 지연되는 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매 화합물 및 생리학적 관능성 유도체는 또한 리포솜 운반 시스템, 예를 들어 작은 단일라멜라 소낭, 큰 단일라멜라 소낭 및 다중라멜라 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매 화합물 및 생리학적 관능성 유도체는 화합물 분자가 커플링되는 개별적 담체로서 단일클론의 항체를 사용하여 또한 운반될 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로서 용해성 중합체에 커플링될 수 있다. 상기 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리-오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체의 부류에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합화된 약학 제형은 수용자의 표피와의 광범위, 폐쇄 접촉을 위해 독립적 고약으로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적 용어로 기재된 전리 요법에 의해 고약으로부터 전달될 수 있다.

국부 투여에 적합화된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료의 경우, 제형은 바람직하게는 국부 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형의 경우에서, 활성 성분은 파라핀계 또는 수불혼화성 크림 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 도는 유중수 베이스를 갖는 크림을 생성하도록 제형화될 수 있다.

눈에 대한 국부 적용에 적합화된 약학 제형은 안약을 포함하고, 이때 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된다.

구강에서의 국부 적용에 적합화된 약학 제형은 로젠지 (lozenge), 향정 (pastille) 및 구강 세정제 (mouthwash) 을 포함한다.

직장 투여에 적합화된 약학 제형은 좌약 또는 관장제의 형태로 적용될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합화된 약학 제형은 예를 들어 20-500 마이크론의 범위의 입자 크기를 갖는 굵은 분말을 포함하고, 이는 코로 들이쉬는 것 (즉, 코 가까이에 들고 있는 분말을 함유한 용기로부터 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의함) 이 선택되는 방식으로 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 점비제 또는 비강 스프레이로서의 투여에 적합한 제형은 물 또는 오일 내 활성-성분 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적합화된 약학 제형은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 압입화 디스펜서 (dispenser) 에 의해 발생될 수 있는 미세한 미립자 가루 또는 분무를 포함한다.

질 투여에 적합화된 약학 제형은 질 좌약, 탐폰 (tampon), 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합화된 약학 제형은, 이에 의해 제형이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되는 산화방지제, 완충액, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 무균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약량 또는 다수투약량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 사용이 필요하기 직전에 무균 담체 용액, 예를 들어 주사용수만을 첨가하도록 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다.

방법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 특정적으로 언급된 성분에 추가로, 제형이 제형의 특정 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 기타 약품을 또한 포함할 수 있다는 것은 당연하므로; 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미료를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태 및 이의 심각성, 제형의 성질 및 투여방법을 포함하는 인자의 수에 가변적이며, 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 최종적으로 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 유효량은 일반적으로 일일 당 수용자 (포유류) 의 체중 ㎏ 당 0.1 내지 100 ㎎ 의 범위, 특히 전형적으로는 일일 당 체중 ㎏ 당 1 내지 10 ㎎ 의 범위이다. 따라서, 체중이 70 ㎏ 인 성인 포유류에 대한 일일 당 실제량은 일반적으로 70 내지 700 ㎎ 이고, 이러한 양은 일일 당 개별적 양으로, 또는 일반적으로는 총 일일 투약량은 동일하도록 일일 당 부분 투약량 (예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 의 연속으로 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매 화합물, 또는 생리학적 관능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투약량이 상기 언급된 기타 상태의 치료에 적합하다는 것이 가정될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 이에 제한되지는 않는다. 사용한 출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다. 백분율은 달리 나타내지 않는 한, 중량을 기준으로 표현하였다.

화합물은 특히 하기의 분석적 기술을 통해 특징지었다.

NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 사용하여 얻었다.

질량은 Agilent Series 1100 질량 측정계와 연결된 HPLC 로 측정하였다. 융점 (m.p.) 는 Stuart Scientific block 에서 측정하였다.

실시예 1: 5-히드록시-1,4- 디히드로퀴녹살린 -2,3- 디온

2,3-디아미노페놀 (50 g) 및 1,1'-옥살릴디이미다졸 (92 g) 및 테트라히드로푸란 (1.2 ℓ) 의 용액을 30 분 동안 환류시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류하는 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 1 M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 수득한 미정제 고체를 디메틸포름아미드로부터 재결정화하였다; 수율: 14.8 g; MS: 177.1 (M-1);

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 6.61 (m, 2H); 6.91 (ss, 1H), 10.21 (s(1H); 11.05 (s, 1H); 11.85 (s, 1H).

실시예 2: 8-히드록시-1,4- 디히드로 - 피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디온

단계 1: 2-클로로-4-히드록시-3-니트로-피리딘 (1.95 g) 의 농축 암모니아 수용액 (100 ㎖) 용액을 110 ℃ 에서 3 일 동안 밀봉 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 일부 농축시킨 후; 형성된 침전을 수거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였고; 수율: 1.1 g 의 갈색 고체를 수득하였다; MS: 154.1 (M-1);

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 5.78 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.69 (s, 2H); 10.62 (bs, 1H)

단계 2: 메탄올/디메틸포름아미드 (20 ㎖/20 ㎖) 의 혼합물 중의 전 단계의 화합물 (1.1 g), 10 % Pd/C (200 ㎎) 를 수소 분위기 하에서 1 일 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 미정제 고체를 메탄올로부터 재결정화하였다. 559 ㎎ 의 갈색 고체를 수득하였다; MS: 124.1 (M-1);

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 6.15 (d, 1H); 7.15 (d, 1H)

단계 3: 4 M 염산 수용액 (50 ㎖) 중의 전 단계의 화합물 (559 ㎎) 및 옥살산 디히드레이트 (1.15 g) 를 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 하에서 형성된 침전을 회수하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 250 ㎎ 의 암녹색 고체를 수득하였다; MS: 178.1 (M-1);

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 6.68 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 11.40 (bs, 1H);

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75.5 MHz): δ [ppm] 107.36 및 141.18 (CH); 111.23, 139.02, 153.32, 154.72, 156.34 (C quaternar).

실시예 3: 5- 메톡시 -1- 메틸 -1,4- 디히드로퀴녹살린 -2,3- 디온

단계 1: 1-플루오로-3-메톡시-2-니트로-페닐 (2.36 g) 및 수성 메틸아민 (16.1 ㎖) 의 메탄올 (50 ㎖) 용액을 70 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 적색 고체 (2.33 g) 을 용매의 제거 후에 결정화하였다;

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 2.72 (d, 3H); 3.78 (s, 3H); 6.17 (q, 1H); 6.37 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.27 (dd, 1H).

단계 2: 메탄올 (50 ㎖) 중의 전 단계의 고체 (3.13 g) 및 10 % Pd/C (500 ㎎) 를 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 2.5 g 의 흑색 고체를 수득하였다;

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 2.70 (d, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.98 (bs, 2H); 4.61 (q, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.28 (d, 1H); 6.52 (dd, 1H).

단계 3: 4 M 염산 수용액 (100 ㎖) 중의 전 단계의 화합물 (2.48 g) 및 옥살산 디히드레이트 (4.2 g) 를 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 하에서 형성된 침전을 회수하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 2.12 g 의 회색 고체를 수득하였다; MS: 207.1 (M+1);

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ [ppm] 3.49 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.88 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 11.26 (bs, 1H).

생물학적 검정법

- 효소 활성

하기의 생물학적 시험은 AMPK 단백질 (재조합 α1β1γ2) 상에서의 상기 화학식 (I) 의 화합물의 효능을 측정할 수 있게 한다.

인간 재조합 AMPK 효소를 E.Coli 에서 발현시켰고, 효소 활성 측정에 선행하여 LKB1 에 의해 시험관 내 재활성화시켰다.

AMPK 효소 활성을 A Delfia 기술을 사용하여 검정하였다. AMPK 효소 활성을 연속희석한 합성 펩티드 기질 (AMARAASAAALARRR, "AMARA" 펩티드) 및 활성화제의 존재 하에서 마이크로타이터 플레이트 (microtiter plate) (50 mM Hepes 완충액, pH 7.4, 각각 125 μM ATP 를 가짐) 에서 수행하였다. 반응을 AMPK (50-100 ng) 을 첨가함으로써 개시하였다. 혼합한 후에, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 효소 활성을 항-포스포세린 항체를 사용함으로써 검정하여, AMARAA 내로 도입된 포스페이트의 양을 측정하였다.

활성:

30 μM 에서의 화학식 (I) 의 화합물의 대조군 % (기초 활성) 와 30 μM 에서의 AMP (천연 기질) 의 대조군 % (기초 활성) 사이의 비율.

화학식 (I) 의 화합물은 비율이 90 % 이상인 경우 AMPK 의 직접적 활성화제로서 고려된다.

이러한 하기 화합물은 생물학적 "시험관 내" 활성을 설명한다:

● 5-히드록시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온: 130%

● 아세트산 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일 에스테르: 120 %

하기의 실시예는 약학 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

100 g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g 의 이나트륨 히드로겐포스페이트의 3 ℓ 이차증류수 (bidistilled water) 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 무균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 무균 조건 하에서 동결 건조하고, 무균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 ㎎ 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 B: 좌약

20 g 의 본 발명에 따른 활성 성분과 100 g 의 소야 레시틴 (soya lecithin) 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 주형에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌약은 20 ㎎ 의 활성 성분을 함유한다.

실시예 C: 용액

940 ㎖ 의 이차증류수 중의 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄·2 H₂O, 28.48　g 의 Na₂HPO₄·12 H₂O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 만들고, 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 이러한 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

무균 조건 하에서 500 ㎎ 의 본 발명에 따른 활성 성분을 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

1 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 ㎏ 의 락토스, 1.2 ㎏ 의 감자 전분, 0.2 ㎏ 의 탈크 및 0.1 ㎏ 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 압축하여, 각 정제가 10 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 방법으로의 통상적 방식으로 정제를 생성하였다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압축한 후, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 고무 및 염료로 코팅하는 통상적 방식으로 코팅하였다.

실시예 G: 캡슐

각 캡슐이 20 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 방법으로 통상적 방식으로 2 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 성분을 경질 젤라틴 내에 도입하였다.

실시예 H: 앰플

1 ㎏ 의 본 발명에 따른 활성 성분의 60 ℓ 의 이차증류수 용액을 무균 여과하고, 앰플로 옮기고, 무균 조건 하에서 동결건조시키고, 무균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 ㎎ 의 활성 성분을 함유한다.

Claims

하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 입체 이성질체:
아세트산 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일 에스테르,
5-히드록시-4-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,
5-히드록시-1,4-디메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,
1,4-디메틸-5-메톡시-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,
2,2-디메틸-프로피온산 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일 에스테르,
8-메톡시-1-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온,
4,6-디히드로-1H-피리도[3,4-b]피라진-2,3,5-트리온,
8-히드록시-1,4-디히드로-피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온,
5-메톡시-1-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,
5-히드록시-1-메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,
5-(2-히드록시-에톡시)-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온.
제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 임의로는 부형제, 보조제, 또는 부형제 및 보조제를 포함하는, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 암, 염증 또는 심장혈관 질환 치료용 약제.
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