JP5592348B2 - Ampにより活性化されたプロテインキナーゼ(ampk)アクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)で表されるAMPKにより活性化されたプロテインキナーゼ(AMPK)のアクチベーターであるチエノピリドン誘導体に関する。
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、疾患、例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、癌、炎症などの処置および/または予防において有用である化合物に関する。
また、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、AMPKを活性化することによって処置することができる疾患および障害を処置する方法を提供する。
特に、それらは、AMPK活性化効果を示す。
US5,602,144には、脳虚血または統合失調症を処置するためのチエノピリドン誘導体が開示されている。
US 7,119,205には、糖尿病、肥満を処置するために有用な処置のための、AMPKアクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体が開示されている。
WO2007019914には、糖尿病、肥満を処置するために有用な処置のための、AMPKアクチベーターとしてのチエノピリドン誘導体が開示されている。
本発明は、式(I)
R1は、H、A、OA、OH、Hal、NO2、COOA、COOH、CHO、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CN、SO2A、SO2NH2、ArまたはHetを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してArまたはHetを示し、
Arは、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH2、NHA、NA2、NO2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOHおよび/またはHetによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がOH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物、
ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関し、
・R1=H;R2=フェニル;R3=3−メトキシフェニル
・R1=H;R2=R3=フェニル
・R1=H、R2=フェニル、R3=2−チアゾリル
である化合物は除外される。
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
メチル3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
エチル3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−ヒドロキシ−2,3,5−トリフェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−カルボキサミド、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−シアノ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−(アミノヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)安息香酸、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
N−メチル−4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−(アミノヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
N−メチル−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−n−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−tert−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−tert−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3,5−ジ−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)安息香酸、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−エトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルスルホニルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジベンジルオキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロフェニル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
3−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(ピラジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−ブロモ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン。
2−シアノ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
N−メチル−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−エトキシピリジン−5−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(4−プロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−5−クロロナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシナフタ−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシナフタ−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−フルオロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン。
式(II)
ALKは、C1〜C6アルキルを示す、
で表される化合物を、塩基性条件下で環化し、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物のみならず、すべての比率でのこれらの混合物同様、それらの個別の立体異性体および/またはジアステレオ異性体も対象とする。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物などを意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドなどで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された際に、「薬物」物質(生物活性化合物)を、自発的な化学反応(1もしくは2以上)、酵素触媒化学反応(1もしくは2以上)および/または代謝化学反応(1もしくは2以上)の結果として発生する、すべての化合物に関する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消または副作用の防止またはまた疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
表現「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中で、ラジカルおよびパラメーターR1、R2、R3は、他に明確に示さない限り式Iについて示す意味を有する。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R2は、好ましくはフェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、
あるいはHetを示す。
R3は、好ましくはフェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、あるいはHetを示す。
Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
最も好ましくは、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示す。
Ibにおいて、R2は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、
あるいは
Hetを示し;
Icにおいて、R3は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、
あるいは、
Hetを示し;
Ieにおいて、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示し;
Ifにおいて、Aは、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子はOH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し;
R2は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、
あるいは、
Hetを示し、
R3は、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているか、
あるいは、
Hetを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がOH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
本発明の化合物を、以下に記載するものを含むがこれには限定されない、当業者に十分知られている多数の方法において、または有機合成の当業者に知られている標準的な技法を適用することによるこれらの方法の改良により調製し得る。本発明に関連して開示するプロセスはすべて、ミリグラム、グラム、マルチグラム(multigram)、キログラム、マルチキログラム(multikilogram)または商業的で産業的な規模を含む任意の規模において実施されることを意図する。
で表される化合物を、
式(IV)
X−CO−CH2−R3 (IV)
式中、R3は、請求項1に示す意味を有し、
Xは、水酸基またはCl、BrもしくはIを示す、
で表される化合物と反応させることによって調製する。
2−アミノチオフェン出発化合物(III)は、商業的に入手可能か(chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim)、または、当業者により、Journal Heterocycle Chemistry, 第36巻、333頁、1999中に記載されているGewald反応によって、容易に調製される。
a)式(III)で表される化合物を、式(IV)で表され、式中Xが水酸基である化合物と、縮合剤の存在下で、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、20〜80℃、好ましくは20〜30℃にて反応させること。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
例として、以下のキラルな酸を用いることができる:(+)−D−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O−ベンゾイル酒石酸、(−)−L−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(+)−D−ジ−O,O’−p−トルイル−L−酒石酸、(R)−(+)−リンゴ酸、(S)−(−)−リンゴ酸、(+)−ショウノウ酸、(−)−ショウノウ酸、R−(−)1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルハイドロゲノホスホニック(hydrogenophosphonic)、(+)−カンファン酸、(−)−カンファン酸、(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、(R)−(+)−2−フェニルプロピオン酸、D−(−)−マンデル酸、L−(+)−マンデル酸、D−酒石酸、L−酒石酸またはそれらの任意の混合物である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
環化プロセスの代表的なスキームを、スキーム1に示す。
化合物を、特に以下の分析手法によって同定した。
NMRスペクトルを、Bruker Avance DPX 300 MHz NMR分光計を用いて得た。
質量を、Agilent Series 1100質量検出器に連結したHPLCによって決定した。融点(m.p.)を、Stuart Scientificブロック上で測定した。
4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:アセトニトリル(30mL)中の3−ピリジル酢酸(0.842g、4.85mmol)を、0℃にて冷却した。HBTU(2.169g)およびジイソプロピルエチルアミン(2.64g)を加えた。20分の撹拌の後に、アセトニトリル中の2−アミノ−3−エトキシカルボニル−4−フェニルチオフェン(1g、4.04mmol)溶液を、滴加した。室温における15時間の撹拌の後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中に吸収させた。この有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に水を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ(ヘプタン/酢酸エチル 4/6)上で精製した。黄色油(407mg)を回収した。
4−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:エタノール(670mL)中のプロピオフェノン(30mL、0.226mol)溶液に、エチルシアノアセテート(24mL)を滴加した。60℃にて20分後、モルホリン(68.9mL)を加え、5分後に硫黄(14.5g)を加えた。加熱を、72時間継続し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタンで吸収させ、シリカのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカ(ヘプタン/酢酸エチル 9/1)上で精製し、黄色固体を回収した(18.4g);
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:エチルシアノアセテート(10.6mL)を、エタノール(335mL)中の3’−メトキシアセトフェノン(13.7mL、0.1mol)溶液に滴加した。60℃にて20分後、モルホリン(30.5mL)を加え、5分後に硫黄(6.4g)を加えた。加熱を72時間継続し、次にシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカ(ヘプタン/酢酸エチル 9/1)で精製した。黄色固体を回収した(3.5g);
2−シアノ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:ベンゾニトリル(10g、97mmol)およびアセトニトリル(10.2mL、195mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(20g)で分割して処理した。得られた粘度の高い懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。ジエチルエーテルおよび重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水溶液を、ジエチルエーテルで抽出し、有機相全体を混ぜ合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を酢酸エチル中に吸収させ、ヘプタン上に注いだ。生成した黄色固体(8g)を濾過し、ヘプタンで洗浄した;
2−クロロ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:エチルシアノアセテート(6.8mL)を、エタノール(250mL)中の2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(10g、64mmol)溶液に滴加した。60℃にて20分後、モルホリン(19.6mL)を加え、5分後に硫黄(4.1g)を加えた。加熱を72時間継続し、次にシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカ(ペンタン/酢酸エチル 95/5)で精製した。エチルシアノアセテートを含む油状化合物(13.5g)を、回収した;MS:284.0(M+1)。
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
段階1:アセトン(175mL)中の2’−ヒドロキシ−4’−メチルアセトフェノン(10g、66.7mmol)、水酸化カリウム(5g)、硫酸ジメチル(7.6mL)溶液を、一晩撹拌した。トリエチルアミンを加えて、過剰の硫酸ジメチルを破壊し、反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ペンタンを用いて再結晶化させた。白色結晶(9g)を回収した;MS:165.1(M+1);
・酵素活性
以下の生物学的試験により、式(I)で表される化合物のAMPKタンパク質(組換え型α1β1γ2)に対する有効性を測定できる。
ヒト組換え型AMPK酵素を、大腸菌中で発現させ、LKB1によってインビトロで再活性化させ、その後酵素活性を測定した。
活性:30μMにおける式(I)で表される化合物の対照の%(定常活性)と30μMにおけるAMP(天然基質)の対照の%(定常活性)との比率。
骨格筋は、インスリンにより刺激された糖処理の主要な部位であり、この標的組織におけるインスリン耐性は、2型糖尿病(T2D)の病因における寄与因子として長期にわたり見なされていた。したがって、インスリンのシグナル伝達とは独立した骨格筋グルコース取り込みを刺激する別の経路は、T2D対象における血糖管理を潜在的に改善することができた。運動が、骨格筋におけるグルコース取り込みをインスリン経路とは独立して刺激するが、根本的な分子機構は、依然として明らかではない。
以下の細胞試験により、AMPKアクチベーター、例えば式(I)で表される化合物などの筋肉細胞モデルにおけるグルコース取り込みに対する効果を測定できる。
Fryer et al. (Diabetes 49 (12): 1978, 2000)によって既に記載されているように、ヘテロ接合体H−2Kb tsA58トランスジェニックマウス由来のH−2Kb細胞を、マトリゲルで被覆したプレート中で24ウェルにおいて増殖させ、許容的条件下で33℃にて4日間培養した。
活性(表III):インスリン(170nM)によって誘発されるグルコース取り込みに等しいかまたはそれより高いグルコース取り込みのための化合物(I)の濃度
++または** 化合物(I)の濃度≦10マイクロモル
+または* 化合物(I)の濃度>10マイクロモル
酵素試験、続いて細胞試験から得られるこれらのデータにより、式(I)において定義したチエノピリドン誘導体が、直接的AMPKアクチベーターであり、これらの化合物が、好ましくは筋肉細胞においてグルコース取り込みを増大させることができることが示される。
Claims (14)
- 式(I)
R1は、Halを示し、
R 2 は、ArまたはHetを示し、
R 3 は、フェニルまたはナフチルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH 2 、NHA、NA 2 、NO 2 、COOA、COOH、CONH 2 、CONA、CONA 2 、SO 2 A、CN、C(=NH)NH 2 、および/またはC(=NH)NHOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、あるいは、
1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、A、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO 2 、NH 2 、NHA、NA 2 、CONH 2 、CONHAおよび/またはCONA 2 によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族の複素環を示し、
Arは、フェニル、ナフチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、CHO、COA、NH2、NHA、NA2、NO2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOHおよび/またはHetによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、A、Ar、OA、OH、CHO、COA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、CONH2、CONHAおよび/またはCONA2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和の、または芳香族の複素環を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がOH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物、
またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体。 - R2が、フェニル、ナフチルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
あるいは
Hetを示す、
請求項1に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - R3が、フェニル、ナフチルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、
請求項1または2に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - R 2が、フェニル、ナフチルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2および/またはSO2Aにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
あるいは
Hetを示し、
R3が、フェニル、ナフチルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH、CONH2、CONA、CONA2、SO2A、CN、C(=NH)NH2および/またはC(=NH)NHOHにより単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子が、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - 以下の群
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
メチル3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
エチル3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−2,3,5−トリフェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−カルボキサミド、
3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−2−メチルスルホニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−シアノ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2−メチル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−(アミノヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)安息香酸、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
N−メチル−4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−シアノフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−(アミノヒドロキシイミノメチル)フェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−アミノイミノメチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン塩酸塩、
N−メチル−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−n−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−n−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−tert−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−tert−ブチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3,5−ジ−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3,5−ジ−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル)安息香酸、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−エトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルスルホニルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジベンジルオキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−ブロモフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−ブロモフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロフェニル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−ベンジルオキシ−5−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−(4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
4−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸、
3−(3−カルボキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(フラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(ピラジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−ブロモ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(2−メチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メチルオキサゾール−5−イル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(ナフタ−1−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(2−エトキシピリジン−5−イル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−エチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−3−(4−プロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−5−クロロナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシナフタ−2−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシナフタ−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−[2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸、
2−クロロ−3−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−メトキシ−3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−フルオロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン
から選択される化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - 以下の群
2−シアノ−3,5−ジフェニル−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(4−フルオロフェニル)−5−(3−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−ナフタ−2−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
N−メチル−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド、
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
2−クロロ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−6−オン、
から選択される化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用可能な塩または立体異性体の調製方法であって、
式(II)
ALKは、C1〜C6アルキルを示す、
で表される化合物を、塩基性条件下で環化し、
かつ/または
式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩または立体異性体の、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、癌、炎症、心血管疾患の処置のための医薬の調製のための使用。
- 直接的AMPKアクチベーターとしての、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の、筋肉細胞におけるグルコースの取り込みを増大させる医薬の調製のための使用。
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