ES2584278T3 - Derivados de tienopiridona como activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la formula (I)**Fórmula** en la que: R1 denota Hal, R2, R3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan Ar o Het, Ar denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(>=NH)NH2, C(>=NH)NHOH y/o Het, Het denota un heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden ser mono- di- o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o denota cicloalquilo que tiene de 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br o I, y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de tienopiridona como activadores de la protelna quinasa activada por AMP (AMPK)

Campo de la invencion

La invencion se relaciona con derivados de tienopiridona que son activadores de la protelna quinasa activada por AMPK (AMPK) de formula (I)

imagen1

La invencion tambien se relaciona con la preparacion y el uso de estas tienopiridonas en el tratamiento de trastornos tales como diabetes, slndrome metabolico, obesidad, cancer, inflamacion.

Antecedentes de la invencion

La invencion tenia el objeto de encontrar compuestos novedosos que tuviesen propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden ser utilizados para la preparacion de medicamentos.

La presente invencion se relaciona con compuestos que son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades tales como diabetes, slndrome metabolico, obesidad, cancer, inflamacion.

Tambien se proveen metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden ser tratados mediante la activacion de AMPK, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invencion.

La presente invencion por lo tanto se relaciona con compuestos de acuerdo con la invencion como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades y con el uso de compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y tambien con un proceso para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administracion de uno o mas compuestos de acuerdo con la invencion a un paciente en necesidad de tal administracion.

Sorprendentemente, se ha encontrado; que los derivados de tienopiridona activan AMPK; por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevencion y el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, obesidad, cancer, inflamacion. Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas mientras que son bien tolerados.

En particular, exhiben efectos de activacion de AMPK.

El huesped o paciente pueden pertenecer a cualquier especie de mamiferos, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para las investigaciones experimentales, donde proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La AMPK esta bien establecidos como un sensor y el regulador de la homeostasis de la energia celular (Hardie D.G. and Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). La activacion alosterica de esta quinasa debido al aumento de los niveles de AMP se produce en estados de agotamiento de la energia celular. La fosforilacion de la serina treonina resultante de enzimas objetivo conduce a una adaptacion del metabolismo celular al estado de baja energia. El efecto neto de los cambios inducidos por la activacion de AMPK es la inhibicion de los procesos que consumen ATP y la activacion de las rutas de generacion de ATP, y por lo tanto la regeneracion de las reservas de ATP. Ejemplos de sustratos de AMPK incluyen acetil-CoA carboxilasa (ACC) y HMG-CoA-reductasa (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase

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cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987)). La fosforilacion y por lo tanto la inhibicion de la ACC conduce a una disminucion en la slntesis de acidos grasos (que consume ATP) y al mismo tiempo a un incremento en la oxidacion de acidos grasos (generation de ATP). La fosforilacion y la inhibicion resultante de la HMG-CoA-reductasa conduce a una disminucion en la slntesis de colesterol. Otros sustratos de AMPK incluyen la lipasa sensible a hormonas (Garton A. J. et al. 'phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3- phosphate acyltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA descarboxilasa (Sarah A. K. et al., "activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-p-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 24279, (2000)).

La AMPK tambien esta implicada en la regulation del metabolismo del hlgado. la elevada production de glucosa por el hlgado es una causa principal de hiperglicemia en ayunas en T2D (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10, 517-529 (2001)). La gluconeogenesis en el hlgado esta regulada por multiples enzimas, tales como fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa- G6PasA). La activation de LA AMPK suprime la transcription de estos genes en celulas de hepatoma (Lochhead et al, "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49,896-903 (2000))

La activacion de la AMPK tambien subregula la gluconeogenesis que actua sobre alguna otra expresion de genes. Estos efectos pueden ser debido a su capacidad para subregular factores clave de transcripcion tales como SREBP- 1c ((Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001)) ChREBP (Kawaguchi T. et al., "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 involved inh (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4h(2001)) or HNF-4 type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001)) o por fosforilacion directa de coactivadores transcripcionales tales como p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphorylation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) y TORC2.

La AMPK es considerada como una candidata atractiva para la absorcion de glucosa del musculo esqueletico inducida por contraction, ya que se activa en paralelo con la elevation en AMP y una reduction de las reservas de energla de fosfato de creatina (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl - CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Adicionalmente, la activacion inducida por AICAR de AMPK incrementa la absorcion de glucosa ((Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997)) concomitantemente con la fusion del trasnportador 4 de glucosa 4 GLUT4 con la membrana plasmatica ((Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 201667-1671 (1999)). La sobreexpresion de una subunidad de quinasa muerta en el musculo esqueletico suprime AICAR, pero deteriora parcialmente la absorcion de glucosa estimulada por la contraccion (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia- regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). Estos hallazgos sugieren que las rutas adicionales median la absorcion de glucosa inducida por contraccion mientras que es evidente que la AMPK media los efectos de AICAR en la absorcion de glucosa.

A pesar del estudio extenso sobre los estlmulos corriente arriba que activan la AMPK, la investigation sobre los sustratos corriente abajo de la absorcion de glucosa mediada por AMPK es deficiente. Informes mas recientes revelaron que el sustrato de Akt de 160kDa (AS160) es un importante sustrato corriente abajo de Akt que esta involucrado en la absorcion de glucosa estimulada por la insulina. Ademas de la insulina, la contraccion y la activacion de AMPK por AICAR esta asociada con la fosforilacion incrementada de AS160 en el musculo esqueletico de roedores. La fosforilacion de AS160 es deteriorada o abolida en el musculo esqueletico de ratones geneticamente modificados con elimination de a2, con elimination de g3, y a2-quinasa de AMPK en respuesta al tratamiento AICAR (Treeback et al. AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006)). Esto corrobora los resultados de la absorcion deteriorada de glucosa estimulada por AICAR en el musculo esqueletico de estos ratones (Jorgensen S..B. et al. Knockout of the a2 but not a1 5'- AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction- induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). Por lo tanto, AS160

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parecla ser un objetivo corriente abajo de AMPK en la mediacion de la absorcion de glucosa en el musculo esqueletico. Tomados en conjunto todos estos efectos metabolicos proveen evidencia de que la AMPK suprime la gluconeogenesis hepatica y la production de llpidos, mientras que disminuye la deposition de llpidos hepaticos a traves de la oxidation incrementada de llpidos, mejorando as! el perfil de glucosa y de llpidos en la T2D.

Mas recientemente se ha hecho evidente una implication de AMPK en la regulation de no solamente el metabolismo energetico celular, sino tambien de todo el cuerpo. Se demostro que la hormona leptina derivada de los adipocitos conduce a una estimulacion de AMPK y por lo tanto a un incremento en la oxidacion de acidos grasos en el musculo esqueletico (Minokoshi Y. et al, "leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Se ha demostrado que la adiponectina, otra hormona derivada de adipocitos que conduce al metabolismo mejorado de carbohidratos y de llpidos, estimulo la AMPK del hlgado y el musculo esqueletico (Yamanauchi T. et al., "adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMPactivated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002)), Tomas E. et al., " Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). La activation de AMPK en estas circunstancias parece ser independiente del incremento de los niveles de AMP celulares, pero mas bien puede deberse a la fosforilacion por una o mas quinasas corriente arriba aun por identificar. Con base en el conocimiento de las consecuencias mencionadas mas arriba de la activacion de AMPK, se esperarlan profundos efectos beneficiosos de la activacion in vivo de AMPK. En el hlgado, la expresion disminuida de enzimas gluconeogenicas reducirla la produccion de glucosa hepatica y mejorarla la homeostasis general de la glucosa, y tanto la inhibition directa y/o la expresion reducida de las enzimas clave en el metabolismo lipldico incrementarlan la absorcion de glucosa y la oxidacion de acidos grasos, con el resultante mejoramiento de la homeostasis de la glucosa y, debido a una reduction en la acumulacion de trigliceridos intramiocitos, a la action mejorada de la insulina. Finalmente, el incremento del gasto energetico deberla conducir a una disminucion en el peso corporal. Se esperarla que la combination de estos efectos en el slndrome metabolico reduzca significativamente el riesgo de adquirir enfermedades cardiovasculares.

Varios estudios en roedores apoyan esta hipotesis (Bergeron R. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide- 1(beta)-D-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. et al., 5- aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E. S. et al., " Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Hasta hace poco la mayorla de los estudios in vivo se basan en el AICAR activador de AMPK, un precursor permeable celular de ZMP. ZMP actua como una imitacion de AMP intracelular y, cuando se acumulan a niveles suficientemente altos, es capaz de estimular la actividad de AMPK (Corton J.M. et al. "5- aminoimidazole-4- dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). Sin embargo, ZMP tambien actua como un imitador de AMP en la regulacion de otras enzimas, y por lo tanto no es un activador especlfico de la AMPK (Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMPactivated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2 119 (2002)). Varios estudios in vivo han demostrado efectos beneficiosos tanto agudos como cronicos de la administration de AICAR en modelos de roedores de la obesidad y la diabetes tipo 2 (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboximide-1b-D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S.M. et al., "5- aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A.E. et al.,"Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (2002), BuhI E. S. et al., " Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Por ejemplo, 7 semanas de administracion de AICAR en la rata Zucker obesa (fa/fa) conduce a una reduccion en los trigliceridos en plasma y acidos grasos libres, un incremento en el colesterol HDL, y una normalization del metabolismo de la glucosa tal como es estableciso mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, -2002)). En ambos ratones ob/ob y db/db, 8 dlas de administracion de AICAR reduce la glucosa en sangre por 35% (Halseth A.E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). Ademas de AICAR, se encontro que el farmaco de diabetes metformina puede activar AMPK in vivo a altas concentraciones (Zhou G. et al.,"Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167,( 2001), Musi N. et al.," Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with

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type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), aunque tiene que sera determinada en que grado su accion antidiabetica se basa en esta activacion. Al igual que con la leptina y la adiponectina, el efecto estimulador de la metformina es indirecta a traves de la activacion de una quinasa corriente arriba (Zhou G. et al.,"Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167, (2001)).

Mas recientemente, se ha descrito un activador de AMPK de molecula pequena. Este activador de AMPK directo, llamado A-769662, un miembro de la familia Tienopiridona in vivo induce una disminucion de la glucosa en plasma y los trigliceridos (Cool. B. et al., "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-4(Cool. B. et al., "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403-416, (2006)).16, (2006)).

Ademas de la intervencion farmacologica, en los ultimos anos se han desarrollado varios modelos de ratones transgenicos, y se estan haciendo disponibles los resultados iniciales. La expresion de AMPK negativa dominante en el musculo esqueletico de ratones transgenicos ha demostrado que el efecto de AICAR en la estimulacion del transporte de glucosa es dependiente de la activacion de AMPK (Mu J. et al., "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), y por lo tanto probablemente no causada por efectos no especlficos de ZMP. Estudios similares en otros tejidos ayudaran a definir adicionalmente las consecuencias de la activacion de AMPK. Se espera que la activacion farmacologica de AMPK tendra beneficios en el slndrome metabolico con la mejora del metabolismo de la glucosa y de los llpidos y una reduction en el peso corporal. Para calificar un paciente con slndrome metabolico, se deben cumplir tres de los cinco siguientes criterios: la presion de la sangre elevada por encima de 130/85mmHg, glucosa en sangre en ayunas por encima de 110 mg/dl, obesidad abdominal por encima de 40" (hombres) o 35" (mujeres) de circunferencia de la cintura y cambios de llpidos en sangre definidos por el incremento en trigliceridos por encima de 150 mg/dl o disminucion del colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres). Por lo tanto, los efectos combinados que se pueden lograr a traves de la activacion de la AMPK en un paciente a quien se califica como que tiene slndrome metabolico elevarla el interes de este objetivo. Se ha demostrado que la estimulacion de AMPK estimula la expresion de protelna de desacoplamiento 3 (UCP3) musculo esqueletico (Zhou m. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) y por lo tanto podrla ser una manera de prevenir el dano de las especies de oxlgeno reactivas. Se ha demostrado que la endotelial NO sintasa (eNOS) se activa a traves de la fosforilacion mediada por AMPK ((Chen Z.-P. et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285, (1999)), por lo tanto, la activacion de AMPK se puede utilizar para mejorar los sistemas circulatorios locales.

La AMPK tiene un papel en la regulation de la ruta de mTOR. mTOR es una serina/treonina quinasa y es un regulador clave de la slntesis de protelnas. Para inhibir el crecimiento celular y proteger las celulas de la apoptosis inducida por carencia de glucosa, AMPK fosforila TSC2 en Thr-1227 y Ser-1345 incrementando la actividad de los complejos TSC1 y TSC-2 para inhibir m-TOR. Ademas, la AMPK inhibe la accion de mTOR por fosforilacion en Thr- 2446. Asl, la AMPK inhibe indirecta y directamente la actividad de mTOR para limitar la slntesis de protelnas. AMPK tambien puede ser un objetivo terapeutico para muchos tipos de cancer que tienen la activacion constitutiva de la ruta de serialization de PI3K-Akt. El tratamiento de diversas llneas celulares de cancer de AICAR atenua la proliferation celular tanto en estudios in vitro como in vivo (Giri R; R.,"5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4- ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK", J. Biol. Chem. (2005)). Dos informes vinculan el tratamiento de metformina con un menor riesgo de cancer en pacientes diabeticos (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330,1304-1305, (2005)).

Se ha demostrado que la activacion de AMPK por AICAR reduce la expresion de las enzimas lipogenicas FAS y ACC, lo que da como resultado la supresion de la proliferacion en celulas de cancer de prostata. Muchas celulas cancerosas despliegan un marcado incremento de la tasa de slntesis de acidos grasos de novo en correlation con altos niveles de FAS. La inhibition de la FAS suprime la proliferacion de celulas de cancer e induce la muerte celular. Asl, la activacion de AMPK y la inhibicion de la actividad de FAS es un objetivo claro para el tratamiento farmacologico de los canceres.

En algunas publicaciones se ha descrito que AICAR como un activador de AMPK promueve enfermedades antiinflamatorias. Se ha observado que AICAR atenua la production de citoquinas proinflamatorias y mediadores ((S. Giri et al. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR en modelo de rata e in vitro atenua la progresion de la EAE mediante la limitation de la infiltration de leucocitos a traves de la barrera de sangre del cerebro (BBB) N. Nath. Et

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al. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad et al. J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) y se ha sugerido recientemente que los agentes de activacion de AMPK actuan como agentes antiinflamatorios y pueden tener un potencial terapeutico en la enfermedad de Krabbe/enfermedad de twitcher (un trastorno neurologico heredado) ((S.Giri et al. J. Neurochem. 2008, Mar 19).

Tecnica anterior

El documento US5,602,144 divulga derivados de tienopiridona para el tratamiento de isquemia cerebral o esquizofrenia.

El documento US 7,119,205 divulga derivados de tienopiridonas para el tratamiento util de diabetes y obesidad como activadores de AMPK.

EL documento WO2007019914 divulga derivados de tienopiridona para el tratamiento util de diabetes y obesidad como activadores de AMPK.

Resumen de la invencion

La invencion se relaciona con compuestos de la formula (I)

imagen2

en la que:

R1 denota Hal,

R2, R3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan Ar o Het,

Ar denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH y/o Het,

Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que pueden ser mono- di- o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2,

A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 H atomos pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o denota cicloalquilo que tiene de 3-7 atomos de C,

Hal denota F, Cl, Br o I,

y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Algunos compuestos preferidos de formula (I) son los siguientes:

2-cloro-4-hidroxi-5-(2-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(2-hidroxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(2-benciloxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

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2-cloro-4-hidroxi-5-(4-(aminohidroxiiminometil)fenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

acido 4-(2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzoico,

2-cloro-4-hidroxi-5-(4-trifluorometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

N-metil-4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-hydrofenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-cianofenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-(aminohidroxiiminometil)fenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metilsulfonilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

clorhidrato de 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-aminoiminometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

N-metil-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

2-cloro-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-6,7-di hidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxi-naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-n-butilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-tert-butilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-5-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzoico,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-etoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(3-flurofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

5

10

15

20

25

30

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroximetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-benciloxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(2-clorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2- cloro-3-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

3- (2-benciloxi-4-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-fluorofenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2- cloro-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

3- (2-benciloxi-5-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-3-(2,6-diflurofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

acido 4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico, 2-cloro-3-(furan-2-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil- 3-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-(pi ridin-4-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona, 2-bromo-3,5-difenil-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3,5-difenil-4-hidroxi-6,7-dihidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona.

5

10

15

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25

30

Una seleccion de estos compuestos preferidos es

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxi-naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

N-metil-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

2-cloro-4-hidroxi-5-(2-metilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(pi ridin-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(tiofen-2-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metiloxazol-5-il)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(4-metilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-clorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(naft-1-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-etilfenil)-4- hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridi n-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-[4-(1-metiletil)fenil]-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-(4-propilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxi-5-cloronaft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(1-hidroxinaft-2-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-( 1 -hidroxinaft-2-il)-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

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2-cloro-4-hidroxi-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

acido 3-[2-Cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-yl]-benzoico,

2-cloro-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(pi ridi n-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-3-(3-fluoro-4-metil-2-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

2-cloro-3-(4-etil-2-hidroxifenil)-4.-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona.

La invencion se relaciona con los compuestos de la formula I y sales de los mismos y con un proceso para la preparacion de compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 y las sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de la formula (II)

imagen3

en donde R1, R2, R3 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y ALK denota C1-C6 alquilo es ciclizado bajo condiciones basicas,

y/o una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.

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La invencion tambien se relaciona con las formas racemicas, las formas tautomericas, enantiomeros, diastereoisomeros, ep^eros y sales organicas o minerales de los compuestos de la formula general (I), asi como sus formas cristalinas, incluyendo sus formas polimorficas y las formas polimorficas del compuestos de formula (I).

La presente invencion esta dirigida no solamente a mezclas racemicas de estos compuestos, sino tambien a estereoisomeros individuales y/o diastereoisomeros de los mismos, asi o como mezclas de los mismos en todas las proporciones.

La invencion tambien se relaciona con los estereoisomeros (incluyendo isomeros E, Z) y los hidratos y solvatos de estos compuestos. Se toman solvatos de los compuestos con el significado de aductos de moleculas de solvente inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

Los compuestos de formula I tambien significa sus solvatos farmaceuticamente utilizables. Se toman derivados farmaceuticamente utilizables con el significado, por ejemplo, de las sales de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Se toman derivados de profarmacos con el significado de compuestos de la formula I que han sido modificados, con, por ejemplo grupos, alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que se escinden rapidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invencion.

Estos tambien incluyen derivados de polimeros biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

El termino "profarmaco" tal como se utiliza aqui, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera la sustancia "farmaco" (un compuesto biologicamente activo) como resultado de las reacciones quimicas espontaneas, reacciones quimicas catalizadas por enzimas, y/o reacciones quimicas metabolicas.

La expresion "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o ingrediente activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica que es buscada o esta dirigida a, por ejemplo, por un investigador o medico, en un tejido, sistema, animal o humano.

Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" significa una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:

tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, sindrome, condition, queja, trastorno o prevencion de efectos colaterales o tambien la reduction del progreso de una enfermedad, condicion, trastorno o efectos colaterales o tambien la reduccion del progreso de una enfermedad, condicion o trastorno.

La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" tambien abarca las cantidades que son efectivas para incrementar la funcion fisiologica normal.

La invencion tambien se relaciona con mezclas de los compuestos de la formula I de acuerdo con la invencion, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la relation 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

Estas son mezclas particularmente preferiblemente de compuestos estereoisomericos.

Para todos los radicales que se presentan mas de una vez, sus significados son independientes uno de otro.

Mas atras y mas adelante, los radicales y parametros R1, R2, R3, tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente otra cosa.

A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A preferiblemente denota metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, adicionalmente tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o

4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.

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A muy particularmente de manera preferible denota alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo.

Ademas, A denota preferiblemente alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F y/o Cl.

Cicloalquilo denota preferilemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

R1 denota preferiblemente Hal.

R2 denota preferiblemente fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituidos por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 y/o SO2A o denota Het.

R3 denota preferiblemente fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituidos por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 y/o C(=NH)NHOH o denota Het.

Ar denota, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-toluilo o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N- metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-ureidofenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboximetilfenilo, o-, m- o p-carboximetoxi- fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- dibromo-fenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3- cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6- clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N- dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-

3.5- diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro- 4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4- bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3- amino-6-metilfenilo, 3- cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Independientemente de sustituciones adicionales, Het denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, adicionalmente preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5- ilo, 1,2,4-triazol- 1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol- 2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- indolilo, 4- o 5- isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-,

4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8—innolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4- oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3- benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol- 5-ilo.

Het denota preferiblemente un heterociclo mono- o biclclico aromatico que tiene de 1 a 4 atomos N, O y/o S.

Mas preferiblemente, Het denota piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo o indazolilo.

De acuerdo con lo anterior, la invencion se relaciona, en particular, con los compuestos de la formula I en la que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados mas arriba. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser expresados por las siguientes subformulas Ib a Ig, que corresponden a la formula I y en la que los restos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la formula I, pero en la que

en Ib R2 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 y/o SO2A o

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denota Het;

en Ic R3 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 y/o C(=NH)NHOH o denota Het;

en Id Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S;

en le Het denota piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, etrazolilo, indolilo, bencimidazolilo o indazolilo;

en If A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br;

en Ig R1 denota Hal,

R2 denota fenilo, naftilo cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 y/o SO2A o denota Het,

R3 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 y/o C(=NH)NHOH o

denota Het,

Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S,

A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

Hal denota F, Cl, Br o I;

y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Preparacion de derivados de tienopiridona de formula (I)

Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar en un numero de metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo, pero no limitados a los descritos a continuacion, o a traves de modificaciones de estos metodos mediante la aplicacion de tecnicas estandar conocidas por los expertos en la tecnica de la slntesis organica. Todos los procesos divulgados en asociacion con la presente invencion se contemplan para ser practicado en cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramos o a escala industrial comercial.

Se apreciara que los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricamente sustituidos, y pueden ser aislados en formas opticamente activas o racemicas. Asl, todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y todas las formas isomericas geometricas de una estructura estan previstas, a menos que la estereoqulmica especlfica o forma isomerica se indique especlficamente. Es bien conocido en la tecnica como preparar tales formas opticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisomeros se pueden separar mediante tecnicas estandar, incluyendo, pero no limitados a, resolucion de formas racemicas, en fase normal o reversa, y cromatografla quiral, formacion de sal preferencial, recristalizacion, y similares, o mediante slntesis quiral o bien a partir de materiales de partida activos o mediante slntesis quiral deliberada de centros objetivo.

En las reacciones descritas de aqul en adelante, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde estos se desean en el producto final, para evitar su participacion no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la practica estandar, para ejemplos vease T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

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Algunas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base. No hay restriccion particular en la naturaleza de la base que va a ser utilizada en esta reaccion, y cualquier base utilizada convencionalmente en reacciones de este tipo puede ser igualmente utilizada aqul, con la condicion de que no tenga ningun efecto adverso sobre otras partes de la molecula. Ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidroxido de sodio, carbonato de potasio, tertiobutilato de potasio, tertioamilato de sodio, trietilamina, hexametildisilazida de potasio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; compuestos de alquil-litio, tales como metil-litio y butil- litio; y alcoxidos de metales alcalinos, tales como metoxido de sodio y etoxido de sodio.

Usualmente, las reacciones se llevan a cabo en un solvente adecuado. Se puede utilizar una variedad de solventes, con la condicion de que no tenga ningun efecto adverso sobre la reaccion o sobre los reactivos involucrados. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromaticos, alifaticos o cicloalifaticos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y eteres, tales como dietil eter, dioxano y tetrahidrofurano.

Las reacciones pueden tener lugar en un rango de temperaturas. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reaccion a una temperatura de 0°C a 150°C (mas preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 100°C). El tiempo requerido para la reaccion tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, con la condicion de que la reaccion se efectue bajo las condiciones preferidas delineadas mas arriba, un perlodo de 3 horas hasta 20 horas sera normalmente suficiente.

El compuesto as! preparado se puede recuperar de la mezcla de reaccion por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilacion del solvente de la mezcla de reaccion o, si es necesario, despues de separar por destilacion el solvente de la mezcla de reaccion, vertiendo el residuo en agua seguido por extraccion con un solvente organico inmiscible con agua y separar por destilacion el solvente del extracto. Ademas, el producto puede, si se desea, purificarse adicionalmente mediante diversas tecnicas bien conocidas, tales como recristalizacion, reprecipitacion o las diversas tecnicas de cromatografla, notablemente cromatografla de columna o cromatografla en capa fina preparativa.

Los compuestos de formula (II) se preparan preferiblemente por reaccion de un compuesto de formula (III)

imagen4

en donde R1 y R2 tienen los significados como se indica en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (IV) X-CO-CH2-R3 (IV)

en dondeR3 tiene los significados como se indica en la reivindicacion 1, y X denota un grupo hidroxilo o Cl, Br o I.

Mas preferiblemente X denota C o B.

El compuesto de partida 2-aminotiofeno (III) es uno comercialmente disponibles (Chemos GmbH, Fluorochem, Acros, Interchim) o preparado facilmente por una persona experta en la tecnica mediante una reaccion de Gewald descrito en Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, page 333, 1999.

En los compuestos de la formula IV, X es preferiblemente Cl, Br, I o un un grupo OH libre o modificado reactivamente, tal como, por ejemplo, un ester activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 atomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene 6-10 atomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).

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Condiciones de reaccion:

a) Hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con el compuesto de formula (IV) en donde X es un grupo hidroxilo en presencia de un agente de condensacion en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina en un solvente aprotico como tetrahidrofurano, acetonitrilo, a 20 a 80°C preferiblemente de 20 a 30°C.

El agente de acoplamiento es un derivado carbodiimina describe en el enlace de Internet de referencia (
http://chemicalland21.com/lifescience/ phar/HBTU.htm)con preferiblemente HBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3- tetrametiluroniohexafluo rofosfato.

b) Una ruta qulmica alternativa para preparar el compuesto de formula (II) es la reaccion del compuesto (III) con el compuesto (IV) en donde X es Cl, Br o I, preferiblemente Cl o Br en un solvente aprotico como tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura comprendida entre 20 y 150 grados, preferiblemente entre 70 a 100°C.

Proceso de la slntesis del compuesto de formula (I)

imagen5

El compuesto de la formula (I) se prepara a partir del compuesto de formula (II) mediante una reaccion de ciclizacion usando una base como por ejemplo hexametildisililazano, una sal de potasio o de sodio, por ejemplo, sodio o tertioamilato de potasio, etilato de sodio con el uso preferiblemente de hexametildisilazida en un solvente inerte, preferiblemente en un solvente aprotico como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, tolueno a 20°C hasta 150°C preferiblemente de 60 hasta 120°C durante 30 minutos a 24 hora preferentemente de 30 minutos hasta 1 hora.

Solventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; eteres, tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como etilen glicol monometil o monoetil eter, eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de los dichos solventes.

Sales farmaceuticas y otras formas

Los dichos compuestos de acuerdo con la invention se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otra parte, la presente invencion tambien abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I son en su mayor parte preparados por metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion basica correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo

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hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la formula I estan igualmente incluidos. En el caso de ciertos compuestos de la formula I, sales de adicion de acido se pueden formar mediante el tratamiento de estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De acuerdo con lo anterior, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriccion.

Adicionalmente, las sales de bases de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y de zinc, pero esto pretende representar una restriccion. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia a amonio; las sales de metales alcalinos sodio y de potasio, y sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la formula I que se derivan de bases farmaceuticamente aceptables organicas no toxicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas, y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris (hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no esta pretendiendo representar una restriccion.

Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos que contienen nitrogeno pueden ser cuaternizados usando agentes tales como haluros de (Ci-C4)alquilo, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y cloruro de tert-butilo, bromuro y yoduro; sulfatos de di(Ci-C4)alquilo, por ejemplo de dimetilo, dietilo y sulfato de diamilo; haluros de (Ci0Ci8)alquilo, por ejemplo decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y cloruro de estearilo, bromuro y yoduro; y haluros de aril(Ci-C4)alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Ambos compuestos solubles en agua y aceite de cuerdo con la invencion se pueden preparar usando tales sales.

Las sales farmaceuticas antes mencionadas que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restriccion.

Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de la formula I se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, causando la formacion de la sal de una manera convencional. La base libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las respectivas formas de base libre de las mismas.

Como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.

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Las sales de adicion de base de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo la forma de acido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede ser regenerado poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las respectivas formas de base libre de las mismas.

Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que sea capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Formas de sales multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, pero esto no pretende representar una restriction.

Con respecto a lo que se ha establecido mas arriba, se puede observar que la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se toma en relation con la presente con el significado de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas en el ingrediente activo en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o de cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado antes. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo tambien puede proveer este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.

Los compuestos de la formula I de acuerdo con la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular y en consecuencia se pueden producir en diversas formas enantiomeras. Por lo tanto, pueden existir en forma racemica o en forma opticamente activa.

Puesto que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de acuerdo con la invencion puede ser diferente, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios se pueden separar en compuestos enantiomeros por medio de medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso emplearse como tales en la slntesis.

En el caso de las aminas racemicas, los diastereomeros se forman a partir de la mezcla por reaction con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos alcanforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o pollmeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados sobre silica gel). eluyentes adecuados para este proposito son mezclas de solventes acuosas o alcoholicas, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relacion de 82:15:3.

Para la resolucion quiral de los racematos se pueden utilizar los siguientes acidos y aminas: Como ejemplos, se pueden usar los siguientes acidos quirales: acido (+)-D-di-O-benzoiltartarico, (-)-L-di-O-benzoiltartarico, acido (-)-L- di-O,O'-p-toluil-L- tartarico, acido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartarico, acido (R)-(+)-malico, acido (S)-(-)- malico, acido (+)-canforico, acido (-)-canforico, R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-diil hidrogenofosfonico, acido (+)-canfanico, acido (-)- canfanico, acido (S)-(+)-2-fenilpropionico, acido (R)-(+)-2- fenilpropionico, D-(-)-mandelico, L-(+)- mandelico, D- tartarico, L-tartarico, o cualquier mezcla de ellos.

Como ejemplos, las siguientes aminas quirales se pueden usar: quinina, brucina, (S)-1-(benciloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1 -fenil-2-p-toluiletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a-metilbencilamina o cualquier mezcla de ellos.

La invencion se relaciona adicionalmente con el uso de los compuestos y/o sales fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento (composition farmaceutica), en particular mediante metodos no quimicos. Se pueden convertir en una forma de dosificacion adecuada aqui junto con al menos un solido, liquido y/o excipiente semiliquido o adyuvante y, si se desea, en combination con uno o mas ingredientes activos adicionales.

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La invention se relaciona adicionalmente con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion y/o derivados, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, particularmente de manera preferible de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invencion, dependiendo de la condition de la enfermedad tratada, el metodo de administration y la edad, peso y condicion del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indica mas arriba, o una fraction correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Adicionalmente, las formulaciones farmaceuticas de este tipo se pueden preparar mediante un proceso que se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica.

Las formulaciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion a traves de cualquier metodo adecuado, por ejemplo por metodos oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topico (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutaneo, intramuscular, intravenoso o intradermico). Tales formulaciones se pueden preparar usando los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el o los excipientes o el o los adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas o alimentos de espuma comestible; o emulsiones llquidas de aceite-en-agua, o emulsiones llquidas de agua-en-aceite.

Asl, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de una tableta o capsula, el componente de ingrediente activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Pueden estar presentes igualmente un sabor, conservante, dispersante y colorante.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe mas arriba y llenando envolturas de gelatina conformadas con la misma. Se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operation de llenado, los deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido sillcico altamente dispersado, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida. Un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar- agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, puede igualmente ser anadido con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento despues de que la capsula ha sido tomada.

Ademas, si se desea o si es necesario, aglomerantes, lubricantes y desintegrantes, asl como colorantes pueden igualmente ser incorporados en la mezcla. Aglomerantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes hechos de malz, goma natural y sintetica, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin estar restringida a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulation o prensado en seco la mezcla, agregando un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla entera para dar las tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, como se describio mas arriba, y opcionalmente con un aglomerante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendola con un aglomerante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de celulosa o materiales pollmeros y prensandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede pasar a traves de una maquina de formation de tabletas, dando grumos de forma no uniforme que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante adicion de acido estearico, una sal estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar que se

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peguen a los moldes de fundicion de tabletas. La mezcla lubricada se prensa entonces para dar las tabletas. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte que fluye libremente y luego presionados directamente para dar tabletas sin llevar a cabo las etapas de granulacion o de prensado en seco. Pueden estar presentes una capa protectora transparente u opaca que consiste de una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o material pollmero y una capa de brillo de cera. Los colorantes pueden agregarse a estos recubrimientos con el fin de ser capaz de diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.

Los llquidos orales, tales como, por ejemplo, solucion, jarabes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosificacion de tal manera que una cantidad dada comprenda una cantidad especificada previamente de los compuestos. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. As! mismo se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes etoxilados de isoestearilo y eteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales y similares.

Las formulaciones de dosificacion unitaria para administracion oral pueden, si se desea, ser encapsuladas en microcapsulas. La formulacion tambien se puede preparar de tal manera que la liberacion se prolongue o retardante, tales como, por ejemplo, por recubrimiento o que sea embebido de material particulado en pollmeros, cera y similares.

Los compuestos de acuerdo con la invencion y las sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como, por ejemplo, pequenas veslculas unilaminares, grandes veslculas unilaminares y veslculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de acuerdo con la invencion y las sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse a pollmeros solubles como vehlculos de medicamentos objetivo. Tales pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol u oxido de polietileno polilisina, sustituido por radicales de palmitoilo. Los compuestos pueden ademas estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, acido polilactico, poli- epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque entrecruzados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica pueden administrarse como apositos independientes para contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el aposito por iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

Compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un unguento topico o crema. En el caso de la formulacion para dar un unguento, el ingrediente activo se puede emplear o bien con una base paraflnica o en crema miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse para dar una base en crema de aceite en agua o una base de agua-en-aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en el ojo incluyen gotas para los ojos, en las que se disuelve el ingrediente activo o se suspende en un vehlculo adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para deshacer en la boca, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

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Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal en la que la sustancia portadora es un solido, contienen un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el rango de de 20-500 micrones, que se administra de la manera en la que se toma el rape, esto es, por inhalacion rapida a traves de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion como aspersion nasal o gotas para la nariz con un llquido como sustancia portadora comprenden soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion comprenden polvos o nieblas de partlculas finas, que pueden generarse por diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, reguladores, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en una dosis individual o recipientes multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se almacenan en estado de secado por congelacion (liofilizado), de tal manera que solamente es necesario la adicion del llquido portador esteril, por ejemplo agua para propositos de inyeccion, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones inyectables y suspensiones preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y tabletas.

No hace falta decir que, ademas de los constituyentes particularmente mencionados mas arriba, las formulaciones pueden comprender tambien otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender sabores.

Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invencion depende de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del humano o animal, la condicion de la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y es determinado en ultima instancia por el medico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion esta generalmente en el rango de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y, particularmente, tlpicamente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. ASI, la cantidad real por dla para un mamlfero adulto de 70 kg esta por lo general entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual por dla o usualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de tal manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo puede determinarse como la fraccion de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion per se. Se puede suponer que dosis similares son adecuados para el tratamiento de otras condiciones mencionadas mas arriba.

EJEMPLOS

El esquema representativo del proceso de ciclizacion se muestra en el esquema 1

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imagen6

Esquema 1

HBTU

DIEA

KHMDS

tetrahidrofurano

dioxano

15h

100“C

O CH

- HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio.

- KHMDS: hexametildisiliazida de potasio

- DIEA: dietilisopropilamina

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin, sin embargo, limitarla. Los materiales de partida utilizados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con procedimientos conocidos. Los porcentajes se expresan sobre una base en peso, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos se caracterizaron especialmente a traves de las siguientes tecnicas anallticas.

Los espectros de RMN se adquirieron usando un espectrometro de RMN Bruker Avance DPX 300 MHz.

Las masas se determinaron por HPLC acoplado a un detector de masas Agilent Serie 1100. Los puntos de fusion (p.f) se midieron en un bloque Stuart Scientific.

Ejemplo 1 (referencia):

4-hidroxi-3-fenil-5-(pi ridi n-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona

Etapa 1: Se enfrio acido 3-piridilacetico (0.842 g, 4.85 mmol) en acetonitrilo (30 mL) a 0°C. Se agrego HBTU (2.169g) y diisopropiletilamina (2.64 g). Despues de 20 minutos de agitacion, se agrego gota a gota una solucion de 2-amino-3-etoxicarbonil-4- feniltiofenona (1 g, 4.04 mmol) en acetonitrilo. Despues de 15h de agitacion a temperatura ambiente, el solvente se elimino bajo presion reducida y el remanente se tomo en diclorometano. Esta solucion organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio, agua y luego se seco sobre sulfato de sodio. El solvente organico se elimino bajo presion reducida y el producto crudo se purifico sobre silica (Heptano/acetato de etilo 4/6). Se recupero un aceite de color amarillo (407 mg).

1 HNMR (dmso-de, 300MHz): 11.45 (br. s, 1 H), 8.64-8.59 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 0.89 (t, 3H)

Etapa 2: Al compuesto previo (197 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se agrego gota a gota una solucion de hexametildisillazida de sodio (3.58 mL, 4eq) en tetrahidrofurano. La solucion se calento a 80°C durante 15 horas y luego se enfrio hasta temperatura ambiente y se agrego acido acetico hasta pH acido. Todos los solventes se eliminaron bajo presion reducida y se agrego agua. El solido blanco precipitado (120 mg) se filtro; MS: 321 (M+1);

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1H RMN (DMSO-de, 300MHz): 8.49 (bs, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.00 (m, 1H).

Ejemplo 2 (referencia):

4-hidroxi-5-(2-hidroxifenil)-3-fenil-2-metil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona

Etapa 1: A una solucion de propiofenona (30 mL, 0.226 mol) en etanol (670 mL) se agrego gota a gota cianoacetato de etilo (24 mL). Despues de 20 minutos a 60°C, se agrego morfolina (68.9 mL) y 5 minutos mas tardes azufre (14.5 g). El calentamiento se llevo a cabo durante 72 horas y luego los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se tomo con diclorometano, se filtro a traves de una almohadilla de silica y el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (heptano/acetato de etilo 9/1) y se recupero un aceite de color amarillo (18.4g);

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 7.34-7.27 (m, 3H), 7.12-7.15 (m, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.78 (t, 3H)

Etapa 2: Al compuesto previo (800 mg) en dioxano (5 ml) se agrego gota a gota una solucion de cloruro de 2- metoxifenilacetilo (678 mg) en dioxano (5 mL). La solucion se calento hasta reflujo durante 15 horas y luego el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se tomo en acetato de etilo y esta solucion se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y luego agua. La solucion organica se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se elimino bajo presion reducida. Se recupero un aceite de color amarillo (1.42 g);

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 11.24 (br. s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 0.74 (t, 3H)

Etapa 3: El compuesto previo (1.4 g, 3.42 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agrego gota a gota a una solucion de hexametildisililazida de potasio (27.4 mL de 0.5M en tolueno). Despues de 2 horas, la reaccion se detuvo con acido acetico y los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El solido crudo se tomo en agua y se filtro. Se recupero un solido color rosa (1.86 g); MS: 364.0 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 (ppm): 8.83 (br. s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 6H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

Etapa 4: El solido previo (366 mg) en diclorometano anhidro (30 mL) se enfrio hasta 0°C. Se agrego tribromuro de boro (4 ml, solucion 1 M en diclorometano). Despues de 3 horas de agitacion a temperatura ambiente, La solucion se tomo en una mezcla de agua/hielo/trietilamina (una gotas) y se agito 1 hora. La fase organica se recupero, se seco y concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (diclorometano/metanol 98/2). Se recupero un solido color blancuzco (60 mg); MS: 350.2 (M+1);

1HNMR (DMSO-de, 300 MHz): 9.06 (bs, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). Ejemplo 3:

2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Etapa 1: Se agrego gota a gota cianoacetato de etilo (10.6 mL) a una solucion de 3'-metoxiacetofenona (13.7 mL, 0.1 mol) en etanol (335 mL). Despues de 20 minutos a 60°C, se agrego morfolina (30.5 mL) y 5 minutos m as tarde azufre (6.4 g). El calentamiento se llevo a cabo durante 72 horas y luego se filtro a traves de una almohadilla de silica y el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (heptano/ acetato de etilo 9/1). Se recupero un solido color amarillo (3.5 g);

1H RMN (CDCls, 300 MHz): 5 (ppm): 7.26-7.20 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 6.07 (br. s, 1 H), 4.04 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).

Etapa 2: A una solucion del compuesto previo (1.5g, 5.40 mmol), dioxano (9.3 mL) y piridina (523 mL) se agrego gota a gota cloruro de fenilacetilo (858 pL). La mezcla de reaccion se calento hasta 105°C durante 1 h ora y luego el solvente se evaporo. El producto crudo se tomo en diclorometano. La fase organica se lavo dos veces mediante solucion acuosa de bicarbonato de sodio y luego se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la eliminacion del

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solvente por evaporacion, el aceite resultante se disolvio en acetato de etilo y se vertio en heptano. El solido formado (1.44 g) se filtro y se lavo con heptano;

1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 (ppm): 11.22 (br. s, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.22 (dd,1 H), 6.88-6.76 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).

Etapa 3: Una solucion del compuesto previo (1.44 g, 3.64 mmol), N-clorosuccinimida (583 mg) and 1,2-dicloroetano (25 mL) se calento a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se tomo en diclorometano y se lavo dos veces con agua y luego se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto crudo se utilizo sin ninguna purificacion adicional;

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 11.24 (br. s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.24 (dd, 1 H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 6.776.69 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 0.78 (t, 3H).

Etapa 4: Una solucion de solido previo (3.64 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) se agrego a hexametildisililazida de potasio (29 mL, 0.5M en tolueno) y la mezcla de reaccion se calento hasta 45°C durante 1 hora. La reaccion se detuvo con acido acetico y los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (pentano/acetato de etilo (4/1) para obtener un solido puro (550 mg); MS: 384 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 11.60 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 7.41-720 (m, 6H), 6.97-6.89 (m, 3H), 3.75 (s, 3H).

Ejemplo 4 (referencia):

2-ciano-3,5-difenil-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona

Etapa 1: Una solucion de benzonitrilo (10g, 97 mmol) y acetonitrilo (10.2 mL, 195mmol) se trato con tert-butoxido de potasio (20g) porcion a porcion. La suspension espesa resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron dietileter y solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La solucion acuosa se extrajo con dietileter y las fases organicas enteras combinadas. La solucion organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El aceite resultante se tomo en acetato de etilo y se vertio sobre heptano. El solido amarillo formado (8g) se filtro y se lavo con heptano;

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 7.51-7.38 (m, 5H), 4.91 (bs, 2H), 4.24 (s, 1H).

Etapa 2: Cianoacetato de etilo (3.4 mL) se agrego gota a gota a una solucion del compuesto previo (4.62 g, 32 mmol) en etanol (95 mL). Despues de 20 minutos a 60°C, se agrego piperidina (635 mL) y 5 minutos mas tarde azufre (1.13 g). El calentamiento se llevo a cabo durante 72 horas y luego se filtro a traves de una almohadilla de silica y el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (pentano/ acetato de etilo 9/1). Se recupero un solido color amarillo (1 g).

Etapa 3: A una solucion del compuesto previo (1 g, 3.67 mmol), dioxano (5 mL) y piridina (200 mL) se agrego gota a gota una solucion de cloruro de fenilacetilo (583 pL en 5 mL de dioxano). La mezcla de reaccion se calento hasta 105°C durante la noche y luego se evaporo el solvente. El producto crudo se tomo por diclorometano. La fase organica se lavo dos veces mediante solucion acuosa de bicarbonato de sodio luego se seco sobre sulfato de sodio. Se recupero un solido amarillo solido (1.45 g) despues de la eliminacion del solvente por evaporacion;

1H RMN (CDCls, 300 MHz): 5 (ppm): 11.46 (bs, 1H), 7.45-7.34 (m, 8H), 7.26-7.23 (m, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 0.82 (t, 3H).

Etapa 4: Hexametildisililazida de potasio (15 mL, 0.5M en tolueno) se agrego gota a gota a una solucion del solido previo (600 mg, 1.54 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) a 0°C. Despues de 1 hora, la reaccion se detuvo con metanol y los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se tomo en un minimo de metanol y se agrego clorhidrato (4M) hasta pH acido. Se recupero un solido de color beis (260 mg); MS: 345.1 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 10.00 (bs, 1H), 7.56-7.21 (m, 10H).

Ejemplo 5:

2-cloro-3-(2,6-diflurofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

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Etapa 1: Cianoacetato de etilo (6.8 mL) se agrego gota a gota a una solucion de 2',6'-difluoroacetofenona (10 g, 64 mmol) en etanol (250 mL). Despues de 20 minutos a 60°C, se agrego morfolina (19.6 mL) y 5 minutos mas tarde azufre (4.1 g). El calentamiento se llevo a cabo durante 72 horas y luego se filtro a traves de una almohadilla de silica y el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (pentano/acetato de etilo 95/5). Se recupero un compuesto oleoso (13.5 g) que contiene etilcianoacetato; MS: 284.0 (M+1)

Etapa 2: A una solucion del compuesto previo (11.6 g, 20.4 mmol con base en una pureza del 50%), dioxano (30 mL) y piridina (1.11 mL) se agrego gota a gota una solucion de cloruro de fenilacetilo (3.24 mL en 25 mL de dioxano). Despues de una hora, el solvente se evaporo bajo presion reducida. El producto crudo se tomo en diclorometano. La fase organica se lavo dos veces mediante solucion acuosa de bicarbonato de sodio luego se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto crudo se purifico sobre silica (pentano/etilacetato 98/2) para prveer el compuesto deseado (1g); MS: 402.1 (M+1);

1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 (ppm): 11.20 (br. s, 1H), 7.42-7.23 (m, 6H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.73 (s, 1 H), 4.99 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 0.86 (t, 3H).

Etapa 3: Una solucion del compuesto previo (429 mg, 1 mmol), N-clorosuccinimida (190 mg) y 1,2-dicloroetano (10 mL) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se tomo en diclorometano y se lavo dos veces con agua y luego se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El aceite crudo (410 mg) se uso sin ninguna purificacion adicional; MS: 436.0 (M+1);

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 11.27 (br. s), 7.41-7.29 (m, 6H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 0.83 (t, 3H).

Etapa 4: Hexametildisililazida de potasio (10 mL, 0.5M en tolueno) se agrego gota a gota a una solucion del solido previo (410 mg, 0.94 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. Despues de 3 horas a temperatura ambient e, la reaccion se detuvo con metanol y los solventes se eliminaron bajo presion reducida. El producto crudo se tomo en un minimo de metanol y se agrego solucion de clorhidrato (4M) hasta pH acido. El solido precipitado se tomo en un minimo de acetato de etilo y se vertio sobre heptano. El solido precipitado (106 mg) se filtro y se lavo con heptano. Se recupero un solido beis (260 mg); MS: 389.7 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 9.76 (bs, 1H), 7.56-7.12 (m, 8H).

Ejemplo 6 (referencia):

4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-di hidro-tieno[2,3-b]piridi n-6-ona

Etapa 1: Una solucion de 2'-hidroxi-4'-metilacetofenona (10 g, 66.7 mmol), hidroxido de potasio (5 g), dimetilsulfato (7.6 mL) en acetona (175 mL) se agito durante la noche. Se agrego trietilamina para destrozar el exceso de dimetilsulfato y la mezcla de reaccion se filtro. El solvente se evaporo bajo presion reducida. El solido obtenido se recristalizo usando pentano. Se recuperaron cristales blancos (9 g); MS: 165.1 (M+1);

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 5 (ppm): 7.68 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Etapa 2: Cianoacetato de etilo (2.93 mL) se agrego gota a gota a una solucion del compuesto previo (4.5 g, 27.4 mmol) en etanol (100 mL). Despues de 20 minutos a 60°C, se agrego morfolina (8.35 mL) y 5 minutos mas tarde azufre (1.76 g). El calentamiento se llevo a cabo durante 72 horas y luego se filtro a traves de una almohadilla de silica y el solvente se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico sobre silica (pentano/ acetato de etilo 95/5). Se recupero un solido de color amarillo (3.55g); MS: 292.1 (M+1);

1H RMN (CDCb, 300 MHz): 5 (ppm): 7.07 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.00 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 0.91 (t, 3H).

Etapa 3: A una solucion del compuesto previo (2 g, 6.87 mmol), dioxano (20 mL) y piridina (671 pL) se agrego gota a gota cloruro de fenilacetilo (995 pL). Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion se tomo en acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La solucion organica se seco sobre sulfato de sodio y luego el solvente se elimino bajo presion reducida. El aceite crudo se cristalizo en una mezcla de acetato de etilo/ pentano. Se recupero un solido de color amarillo (2.3 g); MS: 410 (M+1);

1H RMN (CDCia, 300 MHz): 5 (ppm): 11.04 (bs, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.04 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.95 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 0.86 (t, 3H).

Etapa 4: Hexametiidisiiiiazida de potasio (17.6 mL, 0.5M en toiueno) se agrego gota a gota a una soiucion dei soiido previo (900 mg, 2.2 mmoi) en tetrahidrofurano (40 mL) at 0°C. Despues de 2 horas a temperatura ambient e, ia 5 reaccion se detuvo con acido acetico y ios soiventes se eiiminaron bajo presion reducida. Ei producto crudo se tomo en agua. Ei soiido precipitado (650 mg) se fiitro y se iavo con dietiieter; MS: 364.1 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 9.03 (bs, 1 H), 7.40-7.15 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 3.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

Etapa 5: A una suspension dei compuesto previo (250 mg, 0.69mmoi) en diciorometano se agrego tribromuro de 10 boro (2.75 mL, 1M en diciorometano) a 0°C. Despues de 30 minutos a 0°C y 45 minutos a temperatura ambi ente, ia mezcia de reaccion se vertio sobre hieio. Ei precipitado soiido bianco (135 mg) se fiitro y se iavo con dietiieter; MS: 350.1 (M+1);

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 9.25 (bs, 1 H), 7.34-7.22 (m, 5H), 7.03 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 3.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

15 Los siguientes compuestos en ia Tabia I se pueden obtener de forma anaioga.

Tabia I:

R1 R2 R3 MS

1

etoxicarboniio feniio feniio 392.1 (M+1)

2

metoxicarboniio feniio feniio 378.0 (M+1)

3

carboxi feniio feniio 364.0 (M+1)

4

(N-metii)-aminocarboniio feniio feniio 377.0 (M+1)

5

hidroximetiio feniio feniio 350.0 (M+1)

6

feniio feniio feniio 396.1 (M+1)

7

aminocarboniio feniio feniio 363.0 (M+1)

8

metiisuifoniio feniio feniio 398.1 (M+1)

9

ciano feniio feniio 345.1 (M+1)

10

metiio feniio feniio 334.1 (M+1)

11

metiio feniio 2-hidroxifeniio 350.2 (M+1)

12

metiio feniio piridin-4-iio 335.2 (M+1)

13

metiio feniio 4-metoxifeniio 364.2 (M+1)

14

metiio feniio 4-hidroxifeniio 350.2 (M+1)

R1 R2 R3 MS

15

metilo fenilo 3-metoxifenilo 364.2 (M+1)

16

H fenilo fenilo 320.0 (M+1)

17

H fenilo 2-metoxifenilo 350.0 (M+1)

18

H fenilo piridin-3-ilo 321.0 (M+1)

19

H fenilo 4-metoxifenilo 350.0 (M+1)

20

H fenilo 4-hidroxifenilo 336.1 (M+1)

21

H fenilo 4-cianofenilo 345.0 (M+1)

22

H fenilo 4-dimetilaminofenilo 363.1 (M+1)

23

H fenilo 3-metoxifenilo 350.0 (M+1)

24

H fenilo 3-trifl uorom eti lfenilo 388.1 (M+1)

25

H 4-bromofenilo fenilo 400.0 (M+1)

26

H 4-clorofenilo fenilo 354.0 (M+1)

27

H 4-fluorofenilo fenilo 338.0 (M+1)

28

H 4-bromofenilo piridin-3-ilo 399.0 (M+1)

29

H 4-bromofenilo piridin-4-ilo 400.9 (M+1)

30

H 4-bromofenilo Piridin-2-ilo 400.9 (M+1)

31

H 4-hidroxi-fenilo fenilo 336.1 (M+1)

32

H 4-metoxi-fenilo fenilo 350.1 (M+1)

33

H naft-2-ilo fenilo 370.1 (M+1)

34

H 1 -hidroxi-naft-2-ilo fenilo 386.1 (M+1)

35

H 4-metilfenilo fenilo 334.1 (M+1)

36

H 4-trifl uorom eti lfenilo fenilo 388.0 (M+1)

37

H 4-n-butilfenilo fenilo 376.1 (M+1)

R1 R2 R3 MS

38

H 4-hidroxi-metilfenilo fenilo 350.1 (M+1)

39

H 4-tert-butilfenilo fenilo 376.1 (M+1)

40

H 4-metoxi-fenilo 4-metoxifenilo 380.1 (M+1)

41

H 4-hidroxi-fenilo 4-hidroxifenilo 352.0 (M+1)

42

H 4-metoxi-fenilo 4-fluorofenilo 368.0 (M+1)

43

H 4-hidroxi-fenilo 4-fluorofenilo 354.1 (M+1)

44

H 4-fluorofenilo 4-metoxifenilo 368.0 (M+1)

45

H 4-fluorofenilo 4-hidroxifenilo 354.1 (M+)

46

H 4-amino-carbonilfenilo fenilo 363.0 (M+1)

47

H 3-metoxi-fenilo fenilo 349.9 (M+1)

48

H 3-hidroxi-fenilo fenilo 336.0 (M+1)

49

H 3-fluorofenilo fenilo 338.1 (M+1)

50

H 3-metilfenilo fenilo 334.0 (M+1)

51

H 3-bromofenilo fenilo 398.0 (M+1)

52

H 3-hidroxi-metilfenilo fenilo 350.1 (M+1)

53

H 3-metil-sulfonilfenilo fenilo 398.0 (M+1)

54

H 2-metoxifenilo fenilo 350.0 (M+1)

55

H 2-hidroxifenilo fenilo 336.2 (M+1)

56

H 2-fluorofenilo fenilo 338.1 (M+1)

57

H 2-bromofenilo fenilo 395.6 (M-1)

58

H 2-clorofenilo fenilo 354.0 (M+1)

59

H 2-metilfenilo fenilo 334.1 (M+1)

60

H 2,4-dimetoxi-fenilo fenilo 380.1 (M+1)

R1 R2 R3 MS

61

H 2,4-dihidroxi-fenilo fenilo 352.0 (M+1)

62

H 2-fluoro-4-hidroxifenilo fenilo 352.0 (M-1)

63

H 2-fluo ro-4-metoxife nilo fenilo 368.1 (M+1)

64

H 2,4-difluorofenilo fenilo 356.0 (M+1)

65

H 2-benciloxi-4-fluorofenilo fenilo 444.1 (M+1)

66

H 4-fluoro-2-hidroxifenilo fenilo 352.0 (M-1)

67

H 3,5-dibenciloxifenilo fenilo 532.0 (M+1)

68

H 3,5-dihidroxi-fenilo fenilo 352.1 (M+1)

69

H 3,5-dimetoxi-fenilo fenilo 380.1 (M+1)

70

H 2-benciloxi-5-fluorofenilo fenilo 444.1 (M+1)

71

H 3-fluo ro-4-metoxife nilo fenilo 368.1 (M+1)

72

H 3-fluoro-4-hidroxifenilo fenilo 354.1 (M+1)

73

H 4-bromo-3-metoxifenilo fenilo 428.0 (M+1)

74

H 4-bromo-3-hidroxifenilo fenilo 413.9 (M+1)

75

H 5-fluoro-2-hidroxifenilo fenilo 352.0 (M-1)

76

H 4-bromo-2-metoxifenilo fenilo 427.9 (M+1)

77

H 4-bromo-2-hidroxifenilo fenilo 413.9 (M+1)

78

H 2,6-difluoro-fenilo fenilo 356.0 (M+1)

79

H 2-hidroxi-5-metoxifenilo fenilo 366.0 (M+1)

80

H 2-benciloxi-5-metoxifenilo fenilo 456.0 (M+1)

81

H 2-hidroxi-4-metoxifenilo fenilo 366.1 (M+1)

82

H 4-metil-2-metoxifenilo fenilo 364.1 (M+1)

83

H 4-m etil-2-hi d roxife nilo fenilo 350.1 (M+1)

R1 R2 R3 MS

84

H 3- m etoxi -4-metilfenilo fenilo 364.1 (M+1)

85

H 3-hidroxi-4-metilfenilo fenilo 350.2 (M+1)

86

H 2- m etoxi -4-metilfenilo 3-cianofenilo 389.1 (M+1)

87

H 2-hidroxi-4-metilfenilo 3-cianofenilo 375 (M+1)

88

H 2,6-dihidroxi-fenilo fenilo 352 (M+1)

89

H 2-hidroxi-6-metoxifenilo fenilo 366 (M+1)

90

H 4-carboxi-fenilo fenilo 364.1 (M+1)

91

H 3-carboxi-fenilo fenilo 363.7 (M+1)

92

H Furan-2-ilo fenilo 310.2 (M+1)

93

H Pirazin-2-ilo fenilo 322.1 (M+1)

94

H Piridin-3-ilo fenilo 321.1 (M+1)

95

H Piridin-4-ilo fenilo 321.0 (M+1)

96

Cl Piridin-4-ilo fenilo 354.9 (M+1)

97

Cl Piridin-3-ilo fenilo 355.0 (M+1)

98

Cl Furan-2-ilo fenilo 343.9 (M+1)

99

Cl 4-carboxi-fenilo fenilo 398.0 (M+1)

100

Cl 3,4-difluoro-fenilo fenilo 390.0 (M+1)

101

Cl 2-hidroxi-4-metilfenilo 3-cianofenilo 409.0 (M+1)

102

Cl 3-hidroxi-4-metilfenilo fenilo 384.0 (M+1)

103

Cl 3- m etoxi -4-metilfenilo fenilo 398.1 (M+1)

104

Cl 2-hidroxi-4-metilfenilo fenilo 384.0 (M+1)

105

Cl 2- m etoxi -4-metilfenilo fenilo 398.0 (M+1)

106

Cl 2,6-difluorofenilo fenilo 389.7 (M+1)

R1 R2 R3 MS

107

Cl 2-benciloxi-5-fluorofenilo fenilo 476 (M-1)

108

Cl 5-fluoro-2-hidroxifenilo fenilo 386 (M-1)

109

Cl 3-fluoro-4-hidroxifenilo fenilo 388.0 (M+1)

110

Cl 3-fluo ro-4-metoxife nilo fenilo 402.0 (M+1)

111

Cl 4-fluoro-2-hidroxifenilo fenilo 386.0 (M-1)

112

Cl 2-benciloxi-4-fluorofenilo fenilo 478.1 (M+1)

113

Cl 5-cloro-2-fluoro-4- hidroxifenilo fenilo 421 (M+1)

114

Cl 2,4-difluorofenilo fenilo 390(M+1)

115

Cl 2-fluo ro-4-metoxife nilo fenilo 400 (M-1)

116

Cl 2-fluoro-4-hidroxifenilo fenilo 388 (M+1)

117

Cl 2-metilfenilo fenilo 368.0 (M+1)

118

Cl 2-clorofenilo fenilo 387.9 (M+1)

119

Cl 2-fluorofenilo fenilo 372 (M+1)

120

Cl 2-benciloxi-fenilo fenilo 460.1 (M+1)

121

Cl 2-hidroxi-fenilo fenilo 368.0 (M-1)

122

Cl 2-metoxi-fenilo fenilo 384.1 (M+1)

123

Cl 3-carboxi-fenilo fenilo 398.0 (M+1)

124

Cl 3-hidroxi-metilfenilo fenilo 384.1 (M+1)

125

Cl 3-metilfenilo fenilo 368.0 (M+1)

126

Cl 3-fluorofenilo fenilo 372.0 (M+1)

127

Cl 3-etoxifenilo fenilo 398.0 (M+1)

128

Cl 3-metoxi-fenilo fenilo 384.0 (M+1)

129

Cl 4-metoxi-fenilo 3-cianofenilo 409.0 (M+1)

R1 R2 R3 MS

130

Cl 4-fluorofenilo 3-carboxifenilo 416.0 (M+1)

131

Cl 4-fluorofenilo 3-cianofenilo 396.9 (M+1)

132

Cl 4-hidroxi-fenilo 4-fluorofenilo 388.1 (M+1)

133

Cl 4-tert-butil-fenilo fenilo 410.1 (M+1)

134

Cl 4-n-butilfenilo fenilo 410 (M+1)

135

Cl 4-metil fenilo 368.0 (M+1)

136

Cl 1 -hidroxi-naft-2-ilo fenilo 420.1 (M+1)

137

Cl Naft-2-ilo fenilo 404 (M+1)

138

Cl 4-hidroxi-fenilo fenilo 369.9 (M+1)

139

Cl 4-metoxi-fenilo fenilo 384.0 (M+1)

140

Cl 4-fluorofenilo fenilo 372 (M+1)

141

Cl fenilo N-metil-3-amino- carbonilfenilo 411 (M+1)

142

Cl fenilo 3-aminoimino-metilfenilo 396 (M+1)

143

Cl fenilo 3-trifluoro-metilfenilo 422 (M+1)

144

Cl fenilo 3-carboxifenilo 379 (M+1)

145

Cl fenilo 3-metil-sulfonilfenilo 430 (M- 1)

146

Cl fenilo 3-aminohidroxi- iminometilfenilo 412 (M+1)

147

Cl fenilo 3-cianofenilo 379 (M+1)

148

Cl fenilo 3-hidroxifenilo 370.0 (M+1)

149

Cl fenilo 3-metoxifenilo 382.3 (M-1)

150

Cl fenilo N-metil-4-amino- carbonilfenilo 409 (M-1)

151

Cl fenilo 4-amino-carbonilfenilo 395 (M-1)

152

Cl fenilo 4-trifl uorom eti lfenilo 388 (M+1)

R1 R2 R3 MS

153

Cl fenilo 4-carboxifenilo 396 (M-1)

154

Cl fenilo 4-metilsulfonil-fenilo 430 (M-1)

155

Cl fenilo 4-aminohidroxi- iminometilfenilo 412 (M+1)

156

Cl fenilo 4-hidroxifenilo 370.2 (M+1)

157

Cl fenilo 4-metoxifenilo 384.0 (M+1)

158

Cl fenilo 2-benciloxifenilo 460.1 (M+1)

159

Cl fenilo 2-hidroxifenilo 370.0 (M+1)

160

Cl fenilo 2-metoxifenilo 383.9 (M+1)

161

Br fenilo fenilo 397.5 (M+1)

162

Cl fenilo fenilo 353.8 (M+1)

R1 R2 R3 MS

163

Metilo fenilo 2-metoxifenilo 364.0 (M+1)

164

cloro fenilo 2-metilfenilo 367.1 (M+1)

165

cloro fenilo 2-fluorofenilo 372 (M+1)

166

cloro fenilo Piridin-3-ilo 355 (M+1)

167

cloro fenilo S-metoxi piridi n-3-ilo 384.9 (M+1)

168

cloro fenilo Tiofen-2-ilo 359.8 (M+1)

169

cloro fenilo Tiofen-3-ilo 359.8 (M+1)

170

cloro fenilo 3-metiloxazol-5-ilo 358.9 (M+1)

171

cloro fenilo 4-trifl uorom eti lfeni l o 422 (M+1)

172

cloro fenilo 4-fluorofenilo 372 (M+1)

173

cloro fenilo 4-clorofenilo 388 (M+1)

174

cloro fenilo 4-metilfenilo 368 (M+1)

175

cloro fenilo 3-fluorofenilo 372 (M+1)

176

cloro fenilo 3-metilfenilo 368 (M+1)

177

cloro fenilo 3,4-dimetoxifenilo 414 (M+1)

178

cloro 4-clorofenilo fenilo 388 (M+1)

179

cloro Naft-ilo fenilo 403.6 (M+1)

180

H 2-etoxi piridin-5-ilo fenilo 365 (M+1)

181

cloro 4-etilfenilo fenilo 382 (M+1)

R1 R2 R3 MS

182

cloro 4-isopropilfenilo fenilo 396 (M+1)

183

cloro 4-propilfenilo fenilo 396.3 (M+1)

184

cloro 5-cloro-1-hidroxinaft-2-ilo Fenilo 454 (M+1)

185

cloro 1 -hidroxinaft-2-ilo 4-fluorofenilo 438 (M+1)

186

cloro 1 -hidroxinaft-2-ilo 4-metilfenilo 434 (M+1)

187

cloro 4-fluo ro-2-metoxife nilo fenilo 402 (M+1)

188

H 4-fluoro-2-hidroxifenilo 4-metilfenilo 368 (M+1)

189

cloro 5-fluo ro-2-metoxife nilo fenilo 402 (M+1)

190

cloro 3,4-dimetoxifenilo fenilo 414.1 (M+1)

191

H 4-fluoro-2-hidroxifenilo 4-metoxifenilo 384.0 (M+1)

192

cloro 2-hidroxi-4-metilfenilo 3-carboxifenilo 428.3 (M+1)

193

cloro 4,5-difluoro-2-hidroxi fenilo 406 (M+1)

194

cloro 2-hidroxi-4-metilfenilo 4-metilfenilo 398 (M+1)

195

cloro 2-hidroxi-4-metilfenilo Piridin-3-ilo 385.1 (M+1)

196

cloro 3,4-dimetilfenilo fenilo 382 (M+1)

197

cloro 3-fluo ro-2-metoxi -4-metilfenilo fenilo 382 (M+1)

198

H 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo fenilo 366 (M-1)

199

H 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo 4-metilfenilo 394 (M-1)

200

H 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo 4-fluorofenilo 398 (M-1)

201

cloro 2-metoxi-3,4-dimetilfenilo fenilo 410 (M-1)

202

cloro 2-hidroxi-3,4-dimetilfenilo fenilo 398 (M+1)

203

cloro 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo 390 (M+1)

204

H 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo 4-fluorofenilo 386 (M+1)

205

H 3-fluo ro-2-metoxi -4-metilfenilo 4-fluorofenilo 434 (M+1)

206

cloro 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo 4-fluorofenilo 420 (M+1)

207

cloro 2-hidroxi-4,5-dimetilfenilo fenilo 398 (M+1

208

cloro 3,4-difluoro-2-hidroxifenilo fenilo 406 (M+1)

209

cloro 4-etil-2-hidroxifenilo fenilo 398 (M+1)

210

cloro 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo fenilo 402 (M+1)

211

fluoro 3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenilo 4-fluorofenilo 402 (M-1)

212

cloro 4-fluoro-2-hidroxifenilo 4-metoxifenilo 418 (M+1)

213

cloro 4-fluoro-2-hidroxifenilo 4-fluorofenilo 406 (M+1)

214

cloro 4-fluoro-2-hidroxifenilo 4-metilfenilo 402 (M+1)

Ensayos biologicos - Actividad enzimatica

La siguiente prueba biologica permite la determinacion de la eficacia de tales compuestos de formula (I) en la 5 protelna AMPK (a1plY2 recombinante).

La enzima AMPK humana recombinante se expreso en E. Coli y se reactivo in vitro por LKB1 antes de la determinacion de la actividad de la enzima.

Las actividades de la enzima AMPK se analizaron mediante el uso de la tecnologla A Delfia. Las actividades de la enzima AMPK se llevaron a cabo en placas de microtitulacion (regulador Hepes 50 mM, pH 7.4 con ATP 125 pM, 5 respectivamente) en presencia de un sustrato de peptido sintetico (AMARAASAAALARRR, el peptido "AMARA") y activadores en diluciones seriales. Las reacciones se iniciaron mediante la adicion de AMPK (50-100 ng). Despues de mezclar, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La actividad enzimatica se ensayo mediante el uso de un anticuerpo anti-fosfoserina para medir la cantidad de fosfato incorporado en el AMARAA.

N° Numero de la molecula

10 Actividad: relacion entre el % de control (actividad basal) de compuesto de formula (I) en 30 pM y el % de control (actividad basal) de AMP (sustrato natural) a 30 pM.

Los compuestos de formula (I) en la tabla II se consideran como activadores directos de la AMPK si la relacion es de 90% o superior.

Tabla II:

no.

actividad no. actividad no. actividad no. actividad

3

102 20 99 32 147 42 110

9

410 22 121 33 201 44 98

10

96 23 202 34 625 45 114

13

126 25 119 35 126 47 117

14

116 26 128 36 121 48 109

15

181 27 114 38 119 49 131

16

107 28 109 40 109 50 103

19

96 29 103 41 92 52 176

55

146 63 115 73 94 81 223

56

107 64 109 74 112 83 403

58

103 66 144 75 135 84 158

60

100 68 98 77 257 85 406

61

146 71 131 78 160 87 287

62

101 72 150 79 593 100 103

104

236 111 136 121 143 129 102

105

206 113 95 124 195 130 117

106

115 114 115 125 101 131 331

108

305 115 118 126 98 132

108

109

200 116 120 127 122 134 93

110

121 119 101 128 181 135 113

136

488 142 126 149 120 155 95

137

129 143 99 150 130 156 95

138

114 144 116 151 134 157 147

139

114 145 90 152 99 158 110

140

123 146 103 153 111 159 164

5

10

15

20

25

30

no.

actividad no. actividad no. actividad no. actividad

141

403 148 121 154 131 161 113

162 107

164

354 176 245 189 175 204 189

165

238 177 234 190 256 205 148

166

225 178 138 191 187 206 184

167

592 179 284 192 193 207 213

168

174 181 559 193 139 208 131

169

196 182 165 194 183 209 297

170

423 183 146 195 156 210 181

171

147 184 167 196 165 211 149

172

153 185 284 198 363 212 183

173

160 186 192 201 122 213 349

174

245 187 124 202 305 214 207

175

252 188 183 203 251

Absorcion de glucosa en el musculo

El musculo esqueletico es el sitio principal de la disposicion de la glucosa estimulada por la insulina y la resistencia a la insulina en este tejido objetivo durante mucho tiempo ha sido visto como un factor de contribution en la patogenesis de la diabetes tipo 2 (T2D). Por lo tanto, las rutas alternativas que estimulan la absorcion de glucosa del musculo esqueletico independientemente de la serialization de insulina podrla mejorar potencialmente el control glucemico en pacientes con T2D. Aunque el ejercicio estimula la absorcion de glucosa en el musculo esqueletico independientemente de la ruta de la insulina, los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo en gran parte elusivos. El hallazgo de que el transporte de glucosa se puede incrementar en el musculo esqueletico aislado en respuesta a la contraction in vitro sugiere que las rutas de senalizacion provocadas por la deficiencia de energla celular interna son parcialmente responsables de la absorcion de glucosa inducida por la contraccion. La AMPK es considerada como un candidato atractivo para la absorcion de glucosa del musculo esqueletico inducida por contraccion, ya que se activa en paralelo con la elevation en AMP y una reduction de las reservas de energla de fosfato de creatina (Hubter C.A., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272:E262-E266; 1997)). Adicionalmente, la activation inducida por AICAR de AMPK incrementa la absorcion de glucosa (Merrill G.F.and al.., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273:E1107-E1112 ; 1997).

- Absorcion de glucosa en las celulas H-2Kb (prueba celular in vitro)

La siguiente prueba celular permite la determination del efecto de los activadores de AMPK, tales como compuestos de formula (I) en la absorcion de glucosa en un modelo celular de musculo.

Las celulas H-2Kb derivadas de raton transgenico tsA58 de H-2Kb heterocigoto se cultivaron en 24 pozos en placas recubiertas con matrigel y se cultivaron a 33°C durante 4 dlas bajo condiciones permisivas, como se describio preciamente por Fryer et al. (Diabetes 49 (12): 1978, 2000).

Para la diferenciacion en el musculo, las celulas se cambiaron a condiciones de cultivo no permisivas (37°C en ausencia de interferon-Y). Despues de 3 dlas, las celulas se incubaron durante 4 horas en medio de cultivo de glucosa DMEM 1 g/l que contiene diferentes concentraciones de las moleculas probadas. Entonces, se midio la absorcion de glucosa mediante la incubation de las celulas durante 10 minutos con glucosa 2-desoxi-D- [1,2 3H] radiomarcada. La absorcion de glucosa se termino lavando rapidamente las placas 2 veces con NaCl al 0.9% enfriado con hielo. Las celulas fueron entonces solubilizadas en NaOH 0.1 N durante 30 min. La radiactividad se determino por conteo de centelleo llquido.

N° Numero de la molecula

Actividad (tabla III): Concentracion de compuesto (I) para una absorcion de glucosa igual o superior a la absorcion de glucosa inducida por insulina (170nM)

++ o ** concentracion de compuesto (I) <10 microMolar

+ o * concentracion de compuesto (I) >10 micro Molar

5 Tabla (III)

N°

actividad N° actividad N° actividad N° actividad N° actividad

9

* 27 * 102 ** 126 * 143 *

10

* 33 * 103 * 127 * 148 **

13

* 34 * 104 * 128 * 149 **

14

* 35 ** 108 * 129 ** 156 **

15

* 36 * 109 ** 131 * 157 **

19

* 47 * 111 * 136 ** 161 **

20

* 63 * 115 ** 137 * 162 **

22

** 83 * 119 * 138 **

23

* 100 ** 121 * 139 **

26

* 101 * 125 ** 140 **

164

+ 176 + + 189 + 204 +

165

+ 177 + + 190 + 205 +

166

+ 178 + + 191 + 206 +

167

+ + 179 + + 192 + + 207 +

168

+ + 181 + + 193 + 208 +

169

+ + 182 + 194 + + 209 + +

170

+ + 183 + 195 + 210 + +

171

+ 184 + + 196 + + 211 +

172

+ 185 + + 198 + 212 +

173

+ + 186 + + 201 + 213 +

174

+ 187 + 202 + +

175

+ 188 +

Los compuestos de la invencion son capaces de incrementar la absorcion de glucosa en una llnea celular muscular, llamada H-2Kb independientemente de la insulina.

Estos datos resultantes de una prueba enzimatica seguida por una prueba celular muestra que derivados de 10 tienopiridona tal como se definen en la formula (I) son activadores de AMPK directos y estos compuestos son capaces de incrementar la absorcion de glucosa preferiblemente en las celulas musculares.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la formula (I)

   imagen1

   en la que:

   R1 denota Hal,

   R2, R3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan Ar o Het,

   Ar denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH2, NHA, NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH y/o Het,

   Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que pueden ser mono- di- o trisustituidos por Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA y/o CONA2,

   A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o denota cicloalquilo que tiene de 3-7 atomos de C,

   Hal denota F, Cl, Br o I,

   y sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que

   R2 denota fenilo, naftilo cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 y/o SO2A o

   denota Het,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-3 en el que

   R3 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 y/o C(=NH)NHOH o

   denota Het,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-3 en el que

   Het denotes piridilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo o indazolilo,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-4 en el que

   A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-5 en el que R1 denota Hal,

   R2 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2 y/o SO2A o denota Het,

   R3 denota fenilo, naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 y/o C(=NH)NHOH o

   denota Het,

   Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S,

   A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene de 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

   Hal denota F, Cl, Br o I,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
7. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados del grupo 2-cloro-4-hidroxi-5-(2-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(2-hidroxifenil)-3-fenil-6,7-di hidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(2-benciloxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(4-hidroxifenil)-3-fenil-6,7-di hidro-tieno[2,3-b]piridi n-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(4-(aminohidroxiiminometil)fenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   acido 4-(2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzoico,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(4-trifluorometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-3-il)benzamida,

   N-metil-4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3-hydrofenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3-(aminohidroxiiminometil)fenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metilsulfonilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico, 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, clorhidrato de 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-aminoiminometilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, N-metil-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida, 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-6,7-di hidro-tieno[2,3-b]piridi n-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxi-naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-n-butilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-tert-butilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-5-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzoico, 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-etoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3-flurofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroximetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, acido 3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-benciloxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(2-clorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   2- cloro-3-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   3- (2-benciloxi-4-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-fluorofenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2- cloro-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   3- (2-benciloxi-5-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona, 2-cloro-3-(2,6-diflurofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-3-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   acido 4-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico, 2-cloro-3-(furan-2-il)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b)piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-(pi ridin-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-(pi ridin-4-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona, 2-bromo-3,5-difenil-4-hidroxi- 6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3,5-difenil-4-hidroxi- 6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(2-metilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(pi ridin-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(tiofen-2-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-fenil-5-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metiloxazol-5-il)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3-metilfenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-clorofenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(naft-1-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-etilfenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-[4-(1-metiletil)fenil]-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-(4-propilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxi-5-cloronaft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(1-hidroxinaft-2-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(1-hidroxinaft-2-il)-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   acido 3-[2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-5-yl]-benzoico,

   2-cloro-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridi n-6-ona,

   2-cloro-3-(3-fluoro-4-metil-2-metoxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-etil-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

   5

   10

   15

   20

   25

   2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
8. 8. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados del grupo

   2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-( 1 -hidroxi-naft-2-il)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

   N-metil-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzamida,

   2-cloro-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-3,4-dimetilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona,

   2-cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenilfenil)-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridi n-6-ona,

   2-cloro-3-(4-etil-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(3-fluoro-2-hidroxi-4-metilfenil)-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona,

   2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxi-5-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]pi ridin-6-ona,

   y sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
9. 9. Proceso para la preparacion de compuestos de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 y las sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de la formula (II)

   imagen2

   en donde R1, R2, R3 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y ALK denota C1-C6 alquilo

   es ciclizado bajo condiciones basicas,

   y/o

   una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
10. 10. Medicamento que comprende al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, y/o sales y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

    5 11. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1-8, y sales y estereoisomeros farmaceuticamente

    utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del slndrome metabolico, diabetes, obesidad, cancer, inflamacion, enfermedades cardiovasculares.