JP5190448B2 - グルコキナーゼ仲介疾患を予防および治療するための縮合フェニルアミド複素環化合物 - Google Patents

グルコキナーゼ仲介疾患を予防および治療するための縮合フェニルアミド複素環化合物 Download PDF

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Description

本発明は、新規の式（Ｉ）の縮合フェニルアミド複素環式化合物、化合物を含む医薬組成物、さらにグルコキナーゼ（ＧＫ）を介して仲介され、インスリン分泌に関して低いグルコース閾値をもたらす疾患または医学的状態の治療または予防において使用するための医薬品の調製における化合物の使用に関する。加えて、化合物は、肝臓でのグルコース取り込みを増加することにより血糖を低下させると予測されている。このような化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用性を有しうる。
膵臓β細胞および肝臓柔細胞では、主な細胞膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的グルコース濃度では、ＧＬＵＴ２が、膜を通過させてグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取り込み速度全体に対して律速的なものではない。グルコース取り込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＫ）により触媒されるグルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により律される。ＧＫは、グルコースに関して高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、生理学的濃度のＧ−６−Ｐによっては阻害されない。ＧＫ発現は、数種の組織および細胞種、大抵は特に膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られる。これらの細胞では、ＧＫ活性が、グルコース利用に律速的であり、したがって、グルコース誘発インスリン分泌および肝臓グリコーゲン合成の規模を調節する。これらのプロセスは、体全体のグルコース恒常性の維持に重要であり、糖尿病ではいずれも機能不全である。
本発明の化合物は、ＧＫアゴニストであり、したがって糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつ病、高血圧および代謝疾患の治療において有用であると考えられる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
環Ｂは、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される縮合ベンゼン環であり、
ここで、前記式Ｂ（ｉ）およびＢ（ｉｉ）のそれぞれで、結合ａは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基−Ｌ２−Ｒ２に結合させており、結合ｂは、前記環Ｂ縮合ベンゼン環を基＞Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−に結合させており、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、環Ｃの任意の炭素原子または窒素原子に結合していてよく、
環Ｃは、場合による二重結合ならびに−Ｏ−、−ＮＲ５−および−Ｓ−からなる群から選択される場合によるヘテロ原子を含有し、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方とも環Ｃの１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１２）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、
ただし、化合物（Ｉ）が式
Figure 0005190448
 （式中、
環Ａは、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ２は、−Ｏ−であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである）
を有する場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。
本発明はまた、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｔ、ｚ、ｗおよびｎは前記と同様に定義され、
環Ｃは、（４〜６）員のヘテロシクリルまたは（４〜１０）員のシクロアルキルである］。
本発明はまた、式（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物からなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、
環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−または−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
Ｒ１およびＲ４は、これらが両方ともＬ１を含有する環の１個の炭素原子に結合している場合、一緒に（３〜１０）員のシクロアルキルまたは（４〜１０）員のヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｌ１を含有する環は、場合による二重結合を含有し、
Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）ｋ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｋは、１または２であり、
ｔおよびｚはそれぞれ独立に、１、２、３または４である］。
好ましくは、ｔは、１または２である。
好ましくは、ｚは、１または２である。
他の実施形態では、本発明は、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
他の実施形態では、本発明は、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
他の実施形態では、本発明は、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
他の実施形態では、本発明は、
Figure 0005190448
 からなる群から選択される式（Ｖ）の化合物に関する
［式中、前記Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
好ましい実施形態では、本発明は、前記式（ＩＩ）の化合物が前記の式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物に関する。
他の好ましい実施形態では、本発明は、前記式（ＩＶ）の化合物が前記の式（ＩＶａ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される５員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは環Ａは、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択される６員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは環Ａは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
他の実施形態では、本発明は、前記環Ａがベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される９員または１０員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義され、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
ただし、式（ＶＩａ）中、
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
Ｌ１が、−Ｏ−であり、
Ｌ２が、−Ｏ−であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである場合、
Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。式（ＶＩａ）の化合物では、好ましくはＲ１１は、−ＳＯ２−ＣＨ３であり、好ましくはＲ２は、フェニルである。
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）および（ＶＩＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
他の実施形態では、本発明は、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−Ｓ−であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗおよびｎは前記と同様に定義される］。
他の実施形態では、本発明は、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
Figure 0005190448
 ［式中、Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ５−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｗ、ｍおよびｎは前記と同様に定義され、
Ｌ１および−Ｃ＝Ｏ−を含有する環は、場合による二重結合をさらに含有する］。
他の実施形態では、本発明は、前記環Ｃが二重結合を含有してもよい式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態の範囲内の具体的な実施形態には、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）などの式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）などの式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶｂ）または（ＩＶｃ）などの式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖｂ）または（Ｖｃ）などの式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）の化合物、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）の化合物および式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）の化合物が包含される。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロ、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５ＯＲ６である式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子がハロ、ヒドロキシル、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−である任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立にＨ、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、ｍが１または２である任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキルである任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１１がハロ、シアノ、−ＣＨＦ２、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される任意の前記実施形態の化合物に関する。
本発明の化合物の具体的な実施形態は、
Figure 0005190448
Figure 0005190448
 または薬学的に許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、ＧＫの調節により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、ＧＫの調節により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、血糖値を低下させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、糖尿病、代謝障害、インスリン抵抗症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、インスリン過剰血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、炎症性障害、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫または肝臓が対象器官である疾患を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、ある状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、血糖値を低下させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
定義
本明細書に記載および請求されている本発明の目的では、次の用語は次のように定義される。
本明細書で使用する場合、「含む」、「包含する」または「有する」との用語は、自由な非限定的な意味において使用されている。
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語には、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基が包含される。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義され、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を包含する。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
「Ｍｅ」との用語は、メチルを表し、「Ｅｔ」はエチルを表し、「Ａｃ」はアセチルを表す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、他に記載されていない限り、本明細書では全部で３から１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含有すると称される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロまたは非縮合二環式または三環式炭化水素を指している。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する単環式環が包含される。シクロアルキルの例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する
Figure 0005190448
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載されていない限り、フェニルまたはナフチルなどの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。
本明細書で使用される場合、「（４〜１２）員のヘテロシクリル」または「（４〜１０）員のヘテロシクリルとの用語は、他に記載されていない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、各複素環式基は、３〜７個、６〜１０個または４〜１０個の原子をそれぞれその環系に有するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、その環系に３個の原子のみを有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、少なくとも５個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。３員の複素環式基の例は、アジリジンであり、４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、７員の環の例は、アゼピニルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。４〜７員の複素環式は、任意の環炭素、イオウまたは窒素原子の所で、１個の環当たり１から２個のオキソで置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜７員の複素環式の他の例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する
Figure 0005190448
 他に記載されていない限り、「オキソ」との用語は、＝Ｏを指している。
「溶媒和物」との用語は、このような化合物の生物学的有効性を残している特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味することとする。溶媒和物の例には、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが包含される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式（Ｉ）の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本明細書で使用される場合、「肝臓が対象器官である疾患」との用語は、他に記載されていない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓線維症およびマラリアを意味する。
本明細書で使用される場合、「代謝症候群」との用語は、他に記載されていない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ尿症、フェニルケトン尿症、過サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症を意味する。
（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐなどの用語が使用されている式（Ｉ）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、ｖまたはｐの各反復に伴って変動してよい。例えば、ｖまたはｐが２である場合、用語（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−に等しいか、任意の数の同様の部分が、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の定義の範囲内に該当する。
本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療する」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害することまたは予防することを指している。本明細書で使用する場合、他に記載されていない限り、「治療」との用語は、治療することの行為を指しており、「治療すること」は直前で定義されている通りである。
本明細書で使用される場合、「調節する」または「調節すること」との用語は、ステロイド／チロイドスーパーファミリーのメンバーのための調節剤が、直接的（リガンドとして受容体に結合することにより）または間接的（リガンドのための前駆体または前駆体からのリガンドの産生を促進する誘発剤として）に、ホルモン発現調節下に維持される遺伝子の発現を誘発するか、このような条件下に維持される遺伝子の発現を抑制する能力を指している。
本明細書で使用される場合、「肥満」または「肥満の」との用語は通常、彼／彼女の年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約２０〜３０％上回る個人を指している。専門的には、「肥満」は、男性では肥満指数が２７．８ｋｇ／ｍ２を上回る個人および女性では肥満指数が２７．３ｋｇ／ｍ２を上回る個人と定義される。本発明の方法は、前記の基準に該当する個人に限られないことは、当業者であれば容易に認めるであろう。確かに、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲外の個人により、例えば肥満になりやすい個人により有利に実行されうる。
本明細書で使用される場合、「炎症性障害」との用語は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛および悪液質などの障害を指している。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師などにより求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を指している。
本明細書で使用される場合、「血糖値を低下させるのに有効な量」との語句は、所望の作用を達成するのに十分に高い循環濃度をもたらすのに足りる化合物のレベルを指している。このような濃度は典型的には、約１０ｎＭから２μＭまでの範囲に該当し、ここで、約１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲が好ましい。前に記載したように、前記の式（Ｉ）の定義に該当する異なる化合物の活性は、相当に変動することがあり、個々の対象は、幅広い様々な重症度の症状を示しうるので、医師が、治療する対象の応答を決定し、それに応じて用量を変動させる。
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性」との語句は、体全体または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する低い感度を指している。インスリン抵抗性は、糖尿病を伴うか伴わない多くの個人において生じる。
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性症候群」との語句は、インスリン抵抗性、インスリン過剰血症、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧症、中心性（内臓性）肥満および異脂肪血症を包含する一群の症状発現を指している。
ある種の式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で存在しうる。式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１種または複数の鏡像異性体形態、１種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物の使用を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物すべての使用に関する。
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ等配電子性基、即ち親基と同様の空間的または電子的要求を有するが、異なるか、改善された物理化学的または他の特性を示す基で置換されていてよい。適切な例は当業者によく知られており、これらに限られないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、９６、３１４７〜３１７６およびそこに引用されている参考文献に記載されている部分が包含される。
対象はまた、式（Ｉ）に記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記の化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の上昇または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
本発明の他の態様、利点および形態は、下記の詳細な記載から明らかになるであろう。
下記のスキームは、式（Ｉ）の本発明の化合物の具体的な例を調製するための一般的な経路を記載および図示しており、ここで、定義は本発明の概要に示されている。
Figure 0005190448
 スキームＡに図示されているように、他に記載されていて、当業者に知られている手順に従い、エステルＡ−１もしくはＡ−４またはそれらの他のエステル誘導体をＲ２−Ｘ２と反応させると（式中、Ｘ２はＸ１により置換されうる脱離基であるか、Ｘ１は、Ｘ２により置換されうる脱離基である）、Ａ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体が得られる。エステルＡ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体とヘテロアリールアミンＡ−７および塩化ジメチルアルミニウムをジクロロメタン中で反応させると、対応するアミドＡ−３またはＡ−６を直接生じさせることができる。Ａ−３またはＡ−６はまた、エステルＡ−２もしくはＡ−５またはそれらの他のエステル誘導体を加水分解して酸にし、続いて、当業者に知られている手順によりアミド形成することにより得ることができる。
Figure 0005190448
 別法では、スキームＢに示されているように、エステルＡ−１もしくはＡ−４またはこれらの他のエステル誘導体をヘテロアリールアミンＡ−７にカップリングさせて、アミドＢ−１またはＢ−２を生じさせることができる。次いで、当業者に知られている手順に従い、Ｂ−１またはＢ−２を置換に適切な脱離基Ｒ２−Ｘ２と反応させると、Ａ−３およびＡ−６を得ることができる。
前記のスキームＡおよびＢに記載されている中間体Ａ−１およびＡ−４の具体的な例は、次のスキームに記載されている手順を使用して調製することができる。
Figure 0005190448
 スキームＣに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−８またはＣ−９は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−１を適切なアリルハロゲン化物でＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基性条件下、ＤＭＦ中でアルキル化すると、Ｃ−２が得られる。Ｃ−２中のフェノール基を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｃ−３が得られる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第３版、１９９９年参照）。ジメチルアニリン中での加熱などの条件下でＣ−３をクライゼン転位させると、Ｃ−４またはＣ−５が得られる。Ｃ−４またはＣ−５を塩化ジルコニウム（ＩＶ）などのルイス酸で処理すると、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−６またはＣ−７が得られる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−６またはＣ−７中の保護基を除去すると、フェノール中間体Ｃ−８またはＣ−９を得ることができる。
Figure 0005190448
 別法では、スキームＤに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｃ−８は、市販の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（Ｄ−１）から出発して調製することができる。触媒量のＨ２ＳＯ４と共にメタノール中で還流させるなどの当業者に知られている手順に従い、Ｄ−１をそのメチルエステルＤ−２に変換することができる。Ｄ−２中のフェノール基を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｄ−３を得ることができる。ＰｄＣｌ２などの適切な触媒を適切なホスフィンリガンドおよびＣｕｌと共に用いて、Ｄ−３をアリルトリブチルスズにカップリングさせると、Ｄ−４を生じさせることができる。Ｄ−４を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中での還流などの酸性条件下に直接Ｃ−８に変換するか、または標準的な保護基除去手順を介してＤ−５に変換し、続いて閉環すると、Ｃ−８を得ることができる。
Figure 0005190448
 スキームＥに示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｅ−５は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。当業者に知られている手順に従い、Ｃ−１中のフェノール基の１個を、ＭＯＭまたはメチルエーテルなどの適切な保護基により保護すると、Ｅ−１を得ることができる。ＮａＨなどの塩基性条件下、ＤＭＦ中で、Ｅ−１をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化すると、Ｅ−２が得られる。ポリリン酸およびベンゼン中でＥ−２を加熱すると、ベンゾフラン中間体Ｅ−３が生じる。Ｅ−３中の保護基を、当業者に知られている標準的な条件下に除去すると、Ｅ−４を得ることができる。Ｅ−４を水素化条件に掛けると、ジヒドロベンゾフランＥ−５を得ることができる。
Figure 0005190448
 スキームＦに図示されているように、ジヒドロベンゾフラン中間体Ｆ−３は、市販の２−フルアルデヒドおよびコハク酸ジエチルから出発して調製することができる。還流ｔ−ブタノール中で２−フルアルデヒドおよびコハク酸ジエチルをカリウムｔ−ブトキシドで処理すると、中間体Ｆ−１が得られる。還流無水酢酸中でＦ−１を酢酸ナトリウムで処理し、続いて水性後処理し、その後、残渣をＥｔＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下に還流させると、ベンゾフランＦ−２が得られる。Ｆ−２を水素化条件に掛けると、ジヒドロベンゾフランＦ−３を得ることができる。
Figure 0005190448
 スキームＧに図示されているように、テトラヒドロベンゾピランＧ−３およびＧ−４は、市販のメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（Ｃ−１）から出発して調製することができる。炭酸カリウムなどの塩基性条件下、ＤＭＦ中で、Ｃ−１を１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エンでアルキル化すると、Ｇ−１が得られる。当業者に知られている条件下に、Ｇ−１をＲ２−Ｘ２（式中、Ｘ２は、Ｇ−１中のフェノールにより置換されうる脱離基である）と反応させると、Ｇ−２を得ることができる。Ｇ−２をＭｏｎｔａｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０で処理すると、テトラヒドロベンゾピラン中間体Ｇ−３およびＧ−４が得られた。
Figure 0005190448
 スキームＨに図示されているように、任意の具体的な例中のＲ３がカルボン酸である場合、Ｈ−２は、ＴＨＦ中、水性ＮａＯＨでのＨ−１の処理などの塩基性条件下での対応するエステルの加水分解から調製することができる。Ｈ−１は、スキームＡ〜Ｇに従って調製することができる。
スキームＡ〜Ｈに記載された任意の前記化合物は、標準的な化学的操作により他の類似の化合物に変換することができる。これらの化学的操作は、当業者に知られていて、ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年に総説されている方法による保護基の除去、ｂ）脱離基（ハライド、メシレート、トシレートなど）を第１級もしくは第２級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第２級もしくは第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること、ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、１０、１８９においてのように、フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第１級または第２級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること、ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２年）４７、４５９５〜４５９７またはｖａｎ Ｂｅｎｔｈｅｍ，Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．；Ｍｉｃｈｅｌｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｗ．Ｎ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４年）、３６８〜３７０においてのように、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理することにより、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護第１級アミンを対応するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体に還元すること、ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）、２８、１２０１においてのように、水素ガスおよびＰｄ触媒処理により、アルキンを対応するＺ−アルケン誘導体に還元すること、ｆ）第１級および第２級アミンをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得ること、ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を使用する第１級または第２級アミンの還元アミノ化およびｈ）アルコールをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネートまたはスルホン酸エステルを得ることが包含される。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を包含するこのような異性体すべてが、本発明の一部と見なされる。
元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
元々酸性である式（Ｉ）の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
本発明の化合物はまた、グルコース利用障害を随伴する他の代謝障害の治療において有用でありえ、インスリン抵抗性には、糖尿病性血管症、アテローム性硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性ニューロパシーならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病性眼合併症などのＮＩＤＤＭの主な後期合併症、ならびに異脂肪血症グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、過血糖症、高脂血症、過コレステリン血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症および高血圧を包含するＮＩＤＤＭにつながる多くの他の状態が包含される。これらの状態の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１０版）で得ることができる。
医薬組成物／製剤、投与および投与方法
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、当業者には明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓおよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａで検討されている。これらの技術は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物は、ＧＫ仲介疾患の治療において使用するために適切な局所、経口および非経口医薬製剤で提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして、油性または水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、エマルジョン、シロップまたはエリキシルとして経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に上質かつ嗜好性のある製剤を生産するために着香、甘味、着色および防腐のための１種または複数の薬剤を包含してよい。錠剤は、このような錠剤を製造する際の助剤として薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。当分野で慣用のように、これらの錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期にわたる持続作用を得るためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングされていてよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。
水性懸濁液は通常、活性成分を、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、酸化エチレンと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってよい分散化または湿潤剤であってよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、知られている方法に従い、前記で挙げた適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性非経口許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。特に使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能剤の調製で使用することができる。
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。薬物を、約２５℃では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバターおよび他のグリセリドが包含される。
局所使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー溶剤または懸濁剤が使用される。
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまたは、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物の用量レベルは、約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの程度である。好ましい用量割合は、約３０ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を包含するいくつかのファクターに左右されることは理解されるであろう。本発明の化合物の治療活性を増強するために、これらを、スルホニル尿素、例えばトルブタミドなどの他の経口活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個またはそれ以上のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
本発明を、次の実施例を参考に記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、例示においてのみ役立つ。
下記の実施例では、他に示されていない限り、温度はすべて、摂氏で記載されており、部およびパーセンテージはすべて、重量による。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｒｏｓ ＯｒｇａｎｉｃｓまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．などの市場供給者から購入することができ、他に示されていない限り、さらに精製することなく使用することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで購入することができ、受け取ったまま使用することができる。溶媒はすべて、他に示されていない限り、当業者に知られている標準的な方法を使用して精製することができる。
下記の反応は通常、アルゴンまたは窒素の陽圧下に、または乾燥管を用いて、周囲温度で（他に述べられていない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製隔膜を備えていた。ガラス器具を炉乾燥および／または熱乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス裏を備えたシリカゲル６０ Ｆ ２５４プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ５７１９）を使用して行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによりアッセイし、出発物質の消費により判断して停止した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎＭ）を用いて、または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８年）４３、２９２３）を、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５）またはＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ精製系などの様々なＭＰＬＣ系を使用して行った。
下記実施例での化合物構造を、次の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および元素微量分析のうちの１種または複数により確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の電界強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準からのダウンフィールド１ミリオン当たりの部（ＰＰＭ、δ）で報告する。別法では、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照していた。ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重性は次のように表される。ｓは一重項、ｄは二重項、ｄｄは二重項の二重項、ｔは三重項、ｄｔは三重項の二重項、ｑは四重項、ｂｒは幅広、ｍは多重項。結合定数は、（Ｈｚ）で示される。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を伴うＡｇｉｌｅｎｔ質量分光計を使用して得た。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎｃ．が行い、理論値の±０．４％の範囲内で示される元素結果が得られた。
本発明の好ましい化合物は、下記で具体的に記載された方法と類似の方法で調製することができる。
下記で提供する実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。当業者であれば、様々な酸、アミン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、カップリング試薬および複素環を次の記載で置換して、所望の実施形態の調製に合わせることができることを認めるであろう。次の方法を拡大または縮小して、所望の物質の量に合わせることができる。
実施例および明細書において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを指している。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指している。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指している。ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指している。他の略語には、ＣＨ３ＯＨまたはＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタンまたは塩化メチレン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、１，２−ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、Ｐｈ（フェニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＥＤＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド］、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）およびＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）が包含される。
（実施例１）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
 塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍの溶液、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を２−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｆ）（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（６７ｍｇ、収率５３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１〜８．３４（ｍ，２Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．７０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．１７（ｍ，３Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．９７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．２ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．８０；Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，４．８１；Ｎ，６．４１。
中間体１ａ：３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（２０．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３４．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を、続いて臭化アリル（１０．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で一晩、アルゴン雰囲気下に攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１０．２５ｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４〜６．２１（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１ｂ：３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１ａ）（１０．２５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（３．６７ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（９．６３ｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１〜６．１７（ｍ，１Ｈ）５．３８〜５．５１（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１ｃ：２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 ３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１ｂ）（８．６３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をジメチルアニリン（２０ｍＬ）に加えた。混合物を還流に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物が淡黄色の固体（５．１ｇ、収率５９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）５．８５〜６．１３（ｍ）５．５８（ｓ）５．６６（ｓ）、５．１１（ｓ）、５．０７〜５．０９（ｍ）３．９１（ｓ）３．８８（ｓ）３．８６（ｓ）３．７９（ｓ）３．６８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）３．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１ｄ：４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 塩化ジルコニウム（ＩＶ）（４．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの混合物（１ｃ）（３．８４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌し、室温に一晩加温し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、メチル６−メトキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボキシレートおよびメチル４−メトキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの混合物（１：１）が無色のオイル（１．９１ｇ、収率２２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ）７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）４．９２〜５．０３（ｍ）３．８６〜３．９１（ｍ）３．８１（ｓ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，８．８４Ｈｚ）３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，８．９７Ｈｚ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，７．４５Ｈｚ）２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，７．３３Ｈｚ）１．５９（ｓ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）。）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１ｅ：６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２，６−ルチジン（２．６４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの溶液）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（１ｄ）（１．６８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（３６６ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）４．８６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１ｆ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−フルオロフェニルメチルスルホン（３０７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｅ）（３６６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（３５０ｍｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４〜７．９３（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４３，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４３，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｆ）から調製すると、白色の固体（９２ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．９３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８０，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．３９；実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．３２。
（実施例３）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）から調製すると、白色の固体（７１ｍｇ、収率６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．３ ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．８６；実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．９４。
中間体３ａ：３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ａでの記載と同様の方法で、メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１５．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．７ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチル−プロペン（９．０ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（７．８０ｇ、収率３９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）５．０６〜５．１６（ｍ，１Ｈ）４．９３〜５．０４（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）１．６８〜１．９４（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｂ：３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｂでの記載と同様の方法で、３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３ａ）（７．８０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．６０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．６７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（７．５４ｇ、収率９１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，１Ｈ）５．０１（ｓ，１Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｃ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｃでの記載と同様の方法で、３−メトキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３ｂ）（７．５４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの混合物が、無色のオイル（４．８０ｇ、収率６４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１〜７．２４（ｍ）７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）６．６８（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）５．１０（ｓ）５．００（ｓ）３．９１（ｓ）３．８８（ｓ）３．８３（ｓ）３．８０（ｓ）３．２６（ｓ）１．８３（ｓ）１．４７（ｓ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｄ：４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｄでの記載と同様の方法で、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（３．０３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）ならびにメチル２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾエートおよびメチル２−アリル−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（３ｃ）（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（２：１）が無色のオイル（１．７４ｇ、収率７０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｓ）７．０７（ｓ）７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）３．９０（ｓ）３．８７（ｓ）３．８１（ｓ）３．２７（ｓ）２．９７（ｓ）１．４９（ｓ）１．４８（ｓ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｅ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（３ｄ）（１．７４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物に０℃で、ＢＢｒ３（２２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの溶液）を加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１７１ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｆ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１１５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびメチル６−ヒドロキシル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（３ｅ）（１７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡茶色の固体（２３０ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．３３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｅを調製する別の方法：
中間体３ｇ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１３．８９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（濃縮、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（５×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体（１４．８ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｈ：４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３ｇ）（３．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、クロロメチルメチルエーテル（２．８０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で攪拌し、次いで、室温に３時間加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（２．７６ｇ、収率６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｉ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（３ｈ）（３．１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−メチルアリルトリブチルスズ（３．８０、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｔＢｕ３（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱ガスし、４５℃に一晩加熱した。混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、所望の生成物が茶色のオイル（３．６ｇ）として得られ、これは、スズ不純物を含有した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４〜７．４６（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｓ，４Ｈ）４．６１〜４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｓ，６Ｈ）３．４２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２２Ｏ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３ｅ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステル（３ｉ）（３．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ水溶液１．３ｍＬを加えた。反応混合物を還流に１時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１．０８ｇ、収率５４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．８８；実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．８０。
中間体４ａ：２−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｋ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．５６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をメチル２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（２．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（３．０７ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９４（ｍ，１Ｈ）６．０１〜６．１１（ｍ，１Ｈ）５．４４〜５．５１（ｍ，１Ｈ）５．２５〜５．３１（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）。
中間体４ｂ：３−アリル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４ａ）（３．０７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を２００℃に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（１．４８ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．９５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）５．０４〜５．１６（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）
中間体４ｃ：５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３−アリル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４ｂ）（１．４８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＣｌ（８４７ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（２４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（１．４８ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）
中間体４ｄ：５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ＢＢｒ３（１０ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｃ）（９５１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。混合物を攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、白色の固体（７４６ｍｇ、８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体４ｅ：５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および４−フルロフェニルメチルスルホン（６３１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｄ）（７４６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ９２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、茶色のオイル（１．２ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｓ，２Ｈ）７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル（４ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）８．３８〜８．４５（ｍ，２Ｈ）７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．１５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．５９；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．１５；Ｎ，６．６９。
（実施例６）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｆ）の混合物から調製すると、白色の固体（６６ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．６５ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．０４；実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．９０；Ｎ，６．１２。
中間体６ａ：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ａでの記載と同様の方法で、ヨウ化メチル（６．４４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８．８ｇ、２０８．１５ｍｍｏｌ）およびメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１７．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（７．５１ｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）。
中間体６ｂ：３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 水素化ナトリウム（７０８ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、メチル３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（６ａ）（２．１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。水素発生が止まった後に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．２２ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６０℃に一晩加熱した。混合物を氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、淡黄色のオイル（１．９５ｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）６．６６〜６．７１（ｍ，１Ｈ）４．８０〜４．８６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．７３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）３．５９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）１．２１〜１．２８（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２Ｏ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６ｃ：６−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（６ｂ）（１．９５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１．４７ｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を還流に２時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色の固体（８４０ｍｇ、収率６２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）。
中間体６ｄ：６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｅでの記載と同様の方法で、２，６−ルチジン（１．４２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）および６−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｃ）（８４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色の固体（３５０ｍｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）。
中間体６ｅ：６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｄ）（３５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、酢酸（１ｍＬ）および炭素上のＰｄ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、淡黄色の固体が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより、これが、６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（２：１）であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６ｆ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ−フラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２６９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）ならびに６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｅ）および６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｄ）の混合物（２：１混合物、３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（２３０ｍｇ、収率７９％）が、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物として得られた（１．４：１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７〜７．９４（ｍ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，２．１５Ｈｚ）７．４４〜７．５３（ｍ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）７．１８〜７．２２（ｍ）７．０７〜７．１３（ｍ）６．６７〜６．７２（ｍ）４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）３．９５〜４．０１（ｍ）３．８７〜３．９２（ｍ）３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）３．０５〜３．０９（ｍ）。
（実施例７）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（６ｆ）から調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製により、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（２１ｍｇ、収率６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・１．０ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．９３；実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．５４；Ｎ，５．９３。
（実施例８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ｃ）（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体（１０５ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．１０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．４７；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．４７。
中間体８ａ：４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２−フルアルデヒド（２．５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（３．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２０％ｖ／ｖ）でｐＨ約２に酸性化した。混合物を５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで２０％ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。水性層を最終的に、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製生成物をＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＡｃ（１．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流に５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を１／２飽和Ｎａ２ＣＯ３に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体が得られた。次いで、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液にＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を還流に一晩加熱し、溶媒を真空除去した。次いで、茶色の残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、６ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体（５３２ｍｇ、収率９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体８ｂ：４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 炭素上のＰｄ（１００ｍｇ）を４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ａ）（３３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に４８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（３１５ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８ｃ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ｂ）（３１５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡＣで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（１９９ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）４．６７（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．３９（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．１４（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）１．３４〜１．４２（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（９ａ）（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１００ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．３５ ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６２．００；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．１８；実測値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．１８。
中間体９ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボン酸エチルエステル（８ａ）（１９９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（２６１ｍｇ、収率７５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）４．４１（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例１０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｄ）（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（３４ｍｇ、収率４３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）５．０１〜５．１０（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．７０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．２１；実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．１４。
中間体１０ａ：４−アリル−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体３ｉでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（３ｈ）（０．９３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．８４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（１．１０ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＰｔＢｕ３（６５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、黄色のオイル（３．６ｇ、スズ副生成物の残渣を含有）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｓ，２Ｈ）５．７４〜６．２３（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｓ，４Ｈ）４．９４〜５．０２（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．４９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２０Ｏ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１０ｂ：４−アリル−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−アリル−３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（１０ａ）（５１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（２８５ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｓ，２Ｈ）５．９５〜６．０６（ｍ，Ｊ＝５．３１，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６〜５．８２（ｍ，２Ｈ）５．１５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）５．１２〜５．１５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．５０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１０ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｄでの記載と同様の方法で、塩化ジルコニウム（ＩＶ）および４−アリル−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０ｂ）（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（５８ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）４．４２〜４．５１（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．１１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１０ｄ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｃ）（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（６５ｍｇ、収率６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０〜７．９３（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例１１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１０ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７４；実測値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．６８。
（実施例１２）
（−）−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例１３）
（＋）４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１１のキラルカラムクロマトグラフィーから調製した。
実施例１２：［α］Ｄ＝−２１．４９、１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．９０〜８．０１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．８３；実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．７０。
実施例１３：［α］Ｄ＝＋１９．１３、１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７４；実測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．６８。
（実施例１４）
６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
Figure 0005190448
 ６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１４ｂ）（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（３６ｍｇ、収率３０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）８．２８〜８．３５（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｓ，６Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５・０．１０ ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．１２；実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．９１。
中間体１４ａ：４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０９０ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（１９３ｍｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）２．０２〜２．１６（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２２Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１４ｂ：６−［（４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、６−アミノニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および４−イソブトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４ａ）（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（１２７ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．４２〜８．４８（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，２Ｈ）２．０６〜２．１４（ｍ，Ｊ＝１３．３３，６．６０，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５）
６−｛［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチンアミド
Figure 0005190448
 ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０．０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−アミノニコチン酸アミド（６０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（３９ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（７７ｍｇ、収率１００％）が得られた。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１６〜２１を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｆ）および適切なアミノ複素環から調製した。
（実施例１６）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１７）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例１８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例２０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例２１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例２２）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド（２２ｂ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（２３ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７４〜７．８３（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミンの調製
Figure 0005190448
 （６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１．７６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中の混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（２．５７ｇ、収率７６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．９３（ｓ，９Ｈ）０．１１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２ＯＳｉのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３９．００（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２２ｂ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−アミドの調製
Figure 0005190448
 ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（７２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ．４．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）（３３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体が得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オフホワイト色の固体（９１ｍｇ、収率８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４７〜１．５３（ｍ，６Ｈ）０．９４（ｓ，９Ｈ）０．１１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６ＳＳｉのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３および２４を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリド（２３ａ）および適切なアミノ複素環から並行して調製した。適切な２０ｍＬバイアルに、アミン溶液（１．２ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ、無水ＤＭＡ中０．５Ｍの溶液、５当量）およびピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。酸塩化物ストック溶液（２６０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量、無水アセトニトリル中０．５Ｍの溶液）を各バイアルに投入した。反応バイアルを、５０℃に予熱されている加熱ブロックに移し、その温度で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を３５〜４０℃で真空濃縮して、揮発性物質を除去した。乾燥残渣をさらなる分析およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために、ＤＣＭに溶かした。フラクションを、予め風袋を計っておいた管に集め、乾燥まで凍結乾燥させた。
（実施例２３）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 収率：１０ｍｇ（１７％）。ＬＣ−ＭＳ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ １．４６（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）６．９４（ｓ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．２３（ｍ，４Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（２，２Ｈ）。
中間体２３ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリドの調製
Figure 0005190448
 ４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１５ａ）（３．３５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。揮発性物質を除去すると、黄色の固体３．３ｇ（収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １．５１（ｓ，６Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例２４）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 収率：１０ｍｇ（１７％）。ＬＣＭＳ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ １．４６（ｓ，６Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５〜３０を、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニルクロリド（２３ａ）および適切なアミノ複素環から並行して調製した。適切な試験管に、アミンストック溶液（７００μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、無水ＤＭＡ中０．５Ｍの溶液、５当量）およびＤＭＡ中２．５Ｍのピリジン（８４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。酸塩化物ストック溶液（２００μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量、無水アセトニトリル中０．５Ｍの溶液）を各試験管に投入した。管をラックから、５０℃に予熱されている反応器ブロックに移し、その温度で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を３５〜４０℃で真空濃縮して、揮発性物質を除去した。乾燥残渣をさらなる分析および分取ＨＰＬＣによる精製のために、ＤＭＳＯに溶かした。フラクションを、予め風袋を計っておいた管に集め、乾燥まで凍結乾燥させた。
（実施例２５）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例２６）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例２７）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例２８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例２９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例３０）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メトキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例３１）
４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製すると、無色のオイル（８ｍｇ、収率２０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１０。
中間体３１ａ：４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチルピラゾール（２０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２８ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチルピラゾール（２５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３２ｂ）（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体（５０ｍｇ、収率４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）４．２１〜４．３２（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）２．３４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．０６；実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．７８。
中間体３２ａ：アゼチジン−１−イル−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（６００μＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を還流に３時間加熱した。混合物を真空下に蒸発させ、乾燥させた。オイル／固体混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れ、塩酸アゼチジン（７３１ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（５５３ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ １Ｈ）７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．３３〜２．４２（ｍ，，２Ｈ）。
中間体３２ｂ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（３，４−ジフルオロフェニル）−メタノン（３２ａ）（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製すると、淡黄色のオイル（１０６ｍｇ、収率５９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．３３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例３３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例３４）
４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（４２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をアゼチジン−１−イル（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン（３３ａ）（２９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１６０℃に２時間、マイクロ波中で加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＳＦＣクロマトグラフィーにより精製すると、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１５ｍｇ、収率４６％）および４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３４ｍｇ、収率５％）が白色の固体として得られた。
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．１３〜４．２４（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．３９（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．１５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．２３〜２．３３（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３３ａ：アゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 塩化２，４−ジフルオロベンゾイル（１．１４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、塩酸アゼチジン（１．４６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（８９６ｍｇ、収率７６％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）６．９１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）６．８１〜６．８７（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３５）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１５での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（３５ｃ）（５９８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（２３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３１５ｍｇ、収率４１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．３１ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１２．２０；実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．３８。
中間体３５ａ：アゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 Ｅｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（４６２ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を塩化４−ブロモベンゾイル（１．０７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、無色のオイル（１．１０ｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４３，６．５７，２．２７Ｈｚ，４Ｈ）４．２１〜４．３２（ｍ，４Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）；）；Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３５ｂ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｋ３ＰＯ４（１．２３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（６４６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン（３５ａ）（６９７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１１０℃に一晩加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（８０２ｍｇ、収率７２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．２４〜４．３４（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．５０〜２．６１（ｍ，１Ｈ）２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３５ｃ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、２．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ）（８０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ１０ｍＬ溶液に加えた。混合物を６０℃に３時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（５９８ｍｇ、収率７４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２１〜２．３０（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、（３−メチルスルホニル）ボロン酸（１６３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩い（５００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、約５０％の変換が示された。さらなる（３−メチルスルホニル）ボロン酸（８１ｍｇ）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（５７ｍｇ、収率３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２〜１０．７３（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）４．８５〜４．９９（ｍ，１Ｈ）３．８７〜４．１９（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）２．４８〜２．６０（ｍ，１Ｈ）２．４６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．２８ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４１；実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．３２。
（実施例３７）
４−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（４．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍの溶液）を塩酸アゼチジン（１７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（３７ａ）（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、約３０％の変換率が示された。混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物（５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（４２ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．５０ Ｈ２Ｏ・０．１０ ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．０７；実測値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．８５。
中間体３７ａ：３−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 フラスコに、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２３３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４７ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−カルボニルフェノール）ボロン酸（４３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および粉末４Ａ分子篩い（５００ｍｇ）を充填した。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を加えると、溶液が得られ、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のボロン酸（１４６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中６０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（７９ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８７〜３．９７（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
４−（４−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ジフルオロメチルベンゼン（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１６０℃で２時間、マイクロ波中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率１２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
４−（４−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例４０）
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジメチルアミン（０．６ｍＬ、２．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで、４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３９ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。追加のＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．３ｍＬ、２．０Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフにより精製すると、４−（４−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２６ｍｇ、収率２４％）および４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２５ｍｇ、収率２５％）が白色の固体として得られた。
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．７４（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．４５（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・０．０８ ＴＦＡの計算値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．９９；実測値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．９１。
中間体３９ａ：４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１〜４６を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
（実施例４１）
４−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４２）
４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４３）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４４）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４５）
４−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４６）
４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
実施例４７〜５０を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
（実施例４７）
２，２−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４８）
２，２−ジメチル−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例４９）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５０）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
実施例５１〜６４を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニルアミドから調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体は、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
実施例６５は、実施例１での記載と同様の方法で、１−メチル−３−アミノピラゾールおよび４−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（６５ｂ）から調製した。
中間体６５ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステルの調製
Figure 0005190448
 臭化ベンジル（２．８０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、２−フルロ−４−ブロモ安息香酸（４．３４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を還流に４時間加熱した。反応をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（６．２７ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）７．４４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３４〜７．４２（ｍ，５Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）。
中間体６５ｂ：４−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（６５ａ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．３２〜７．４３（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３ＦＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６〜７６を実施例１５での記載と同様の方法で、４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸（６６ｄ）および適切なアミンから調製した。
中間体６６ａ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体６６ｂ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ＮａＯＨ（６．２０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（６６ａ）（２．５６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の固体（２．４６ｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体６６ｃ：４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１５での方法と同様の方法で調製したが、ただし、反応を７５℃で２時間、１−メチル−３−アミノピラゾール（８９２ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６６ｂ）（２．４６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）から実施して、白色の固体（１．７７ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．６０（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体６６ｄ：４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸の調製
Figure 0005190448
 ４−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−２−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｃ）（１．７７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させると、オフホワイト色の固体（ＴＦＡ塩）（２．０ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１）
４−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５２）
４−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５３）
４−［３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５５）
４−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５６）
４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５７）
４−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５８）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例５９）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６０）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６１）
４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６２）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６３）
４−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６４）
４−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６５）
４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６６）
４−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６７）
４−［４−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６８）
４−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例６９）
４−（３−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７０）
４−（４−エチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７１）
４−（３−フルオロ−４−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７２）
４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７３）
４−（４−シクロプロピルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７４）
４−（４−シクロブチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７５）
４−［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例７６）
４−［４−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例７７）
６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
Figure 0005190448
 ＮａＯＨ（１１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（７７ｃ）（４８ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１０ｍｇ、収率２２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．３１〜８．４１（ｍ，１Ｈ）８．２１〜８．３１（ｍ，１Ｈ）７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７ａ：４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（６．４８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．８０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（７．１８ｇ、収率９８％）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４〜７．４６（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７ｂ：４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ＮａＯＨ（２３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、３Ｎの水溶液）を４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（７７ａ）（７．１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加えた。６０℃に３時間加熱し、真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を３ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、白色の沈殿物を形成し、これを濾過し、乾燥させると、白色の固体（６．０５ｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）７．３８〜７．４８（ｍ，４Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７ｃ：６−［（４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 塩化チオニル（４０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（７７ｂ）（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（１３０ｍｇ）が得られた。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル６−アミノニコチネート（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（４４ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５１（ｓ，６Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４７（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０〜８．４７（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７８）
２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（７８ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．２０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）４．６３〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）２．８５〜２．９３（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．２４ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．２５；実測値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，６．７２；Ｎ，１０．２６。
中間体７８ａ：２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．０４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却したが、その間、Ｎ２雰囲気下に攪拌した。溶液をＰｈ３Ｐ（１．８５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−プロパン（９５９ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．４０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、無色のオイル（１．２７ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，６Ｈ）２．８３〜２．８９（ｍ，３Ｈ）３．０２〜３．０９（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．６２〜４．７１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７９）
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体７８ａでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８〜４．７７（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９０〜２．９９（ｍ，３Ｈ）２．８２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８０）
４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（７７ｂ）（６．９８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．０４ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ１０滴を加えた。混合物を２時間還流させ、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（２．７３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてトリエチルアミン（６．５２ｍＬ、４６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３中１〜３％のＭｅＯＨで精製すると、白色の固体（５．３１ｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．５０（ｍ，６Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）２．９５〜３．０６（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８１）
２，２−ジメチル−４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−ピリジン−２−イル−エタノール（８１ａ）（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液に、ＰＰｈ３（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてＤＩＡＤ（０．０８２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（３０ｍｇ、収率２７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜８．０６（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）６．９４〜７．００（ｍ，２Ｈ）６．８１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，２Ｈ）１．７０〜１．７７（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体８１ａ：１−ピリジン−２−イル−エタノールの調製
Figure 0005190448
 １−（ピリジン−２−イル）エタノン（１．００ｇ、８．２５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液に、ＮａＢＨ４（６２５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、無色のオイル（１．００ｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４５〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ９ＮＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ １２４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２〜８７を、実施例８１での記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なアルコールから調製した。
（実施例８２）
２，２−ジメチル−４−（１−ピラジン−２−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例８３）
２，２−ジメチル−４−［１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例８４）
４−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例８５）
２，２−ジメチル−４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例８６）
２，２−ジメチル−４−（１−ピリミジン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例８７）
２，２−ジメチル−４−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
次の中間体を、中間体８１ａでの記載と同様の方法で、適切なケトンから調製した。
Figure 0005190448
（実施例８８）
４−（６−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）および６−（クロロメチル）−２−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１２４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（１３ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．６５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）６．７６〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，２Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８９）
４−シクロプロピルメトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 試験管（１０×９５ｍｍ）中の炭酸セシウム６０ｍｇ（１８０μｍｏｌ）に、アセトニトリル中の４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）の０．１Ｍ溶液０．８ｍＬを、続いて、アセトニトリル中のクロロメチルシクロプロパンの０．１Ｍ溶液１ｍＬを加え、反応を８０℃で８時間攪拌した。固体炭酸セシウムを除去した後に、アセトニトリルを除去し、残渣をＤＭＳＯ１．２ｍＬ中で再構成し、ＨＰＬＣ精製に掛けると、表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）３．９２〜３．９３（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｓ，６Ｈ）０．５５〜０．６０（ｍ，２Ｈ）０．３０〜０．３５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０〜１０６を、実施例８９での記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なアルキル化試薬から並行して調製した。
（実施例９０）
２，２−ジメチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９１）
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９２）
４−エトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９３）
４−（３−シアノ−プロポキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９４）
２，２−ジメチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９５）
４−（２−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９６）
２，２−ジメチル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９７）
４−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９８）
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例９９）
２，２−ジメチル−４−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１００）
２，２−ジメチル−４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０１）
４−（３−メトキシ−ブトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０２）
４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０３）
２，２−ジメチル−４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０４）
４−（２−エチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルメトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０５）
２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０６）
２，２−ジメチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
実施例１０７〜１１１を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および対応するフルオロフェニルアミド中間体から調製した。適切なフルオロフェニルアミド中間体を、中間体３２ａ、３３ａまたは３５ａでの記載と同様の方法で、適切なカルボン酸または酸塩化物およびアミンから調製した。
実施例１１２を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１２ｂ）から調製した。
中間体１１２ａ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体１１２ｂ：４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ＴＦＡ（２ｍＬ）を４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（８７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（ＴＦＡ塩）（７３５ｍｇ、収率７５％）が得られた。次いで、固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２０μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（６００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、オフホワイト色の固体（２１３ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１０７）
４−（２−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０８）
４−（３−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１０９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１１０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１１１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１１２）
４−（４−エチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例１１３）
４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１１３ｂ）（０．３０８ｇ、０．０００９６ｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．２８ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２１ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４９ｇ、０．００４８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水、クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９５ｍｇ、収率５１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）；
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１３ａ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．０７ｇ、０．００６８ｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）、新たに活性化された４Å分子篩い（４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の混合物を室温でＮ２下に４８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮すると、暗色の液体が得られた。粗製の液体をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶離して精製すると、表題化合物（０．４ｇ、２６．６％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１８（ｓ，１Ｈ）、δ ７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、δ ６．３６（ｄｄ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
中間体１１３ｂ：４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１３ａ）（０．４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、出発物質がまだ存在することが示された。混合物をさらに３時間還流させた。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後に。溶媒を真空除去した。残渣を水に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（０．３０８ｇ、収率８０％）が得られた。
（実施例１１４）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例１１５）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホン（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例１１４（４９ｍｇ、収率３１％）および実施例１１５（１５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
実施例１１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１８．４４Ｈｚ，２Ｈ）６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１６）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１６ａ）（２３３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１４０ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜８．００（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９５，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．７１〜６．９２（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．９５；実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．９９。
中間体１１６ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホン（８６５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１．２０ｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２〜７．９５（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）６．７２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１７）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１６ａ）（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８７ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３〜７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）６．８６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．１７；実測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．１０。
（実施例１１８）
４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１８ａ）（１５４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率８７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，２Ｈ）７．７０〜７．８６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜７．１４（ｍ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）１．５３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７．００および４７９．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ・０．１５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．３２；実測値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．３５；Ｎ，１１．４７。
中間体１１８ａ：４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２−クロロ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（９３９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１．７０ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．００および４１３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１９）
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１１９ｂ）（１３８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（９３．６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（１００ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．００〜８．０８（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１７（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．８、４７７．８０、および４７８．７０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ・０．６５ ＴＦＡの計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，３．９６；Ｎ，１０．１７；実測値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．５１。
中間体１１９ａ：４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１１８ａでの記載と同様の方法で、３−クロロ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンおよび４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１９ｂ：４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１５ａでの記載と同様の方法で、４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１１９ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＯ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０、１２１、１２４〜１３０、１３９〜１４１を、実施例１での記載と同様の方法で、対応するメチルエステル中間体および適切なアミノ複素環から調製した。
実施例１２２および１２３を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）および適切なフルオロフェニル中間体から調製した。
実施例１３１〜１３８を実施例１５での記載と同様の方法で、対応するカルボン酸中間体および適切なアミノ複素環から調製した。適切なカルボン酸中間体を、中間体３５ｃでの記載と同様の方法で、対応するメチルエステル中間体から調製した。
（実施例１２０）
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２１）
４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２２）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２３）
４−（４−シクロブタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２４）
４−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２５）
４−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２６）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２７）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２８）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１２９）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３０）
４−（４−ジメチルスルファモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３１）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３２）
４−（４−ジメチルスルファモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３３）
４−（４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３４）
４−（４−ジメチルスルファモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３５）
４−（４−エタンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３６）
４−（４−エタンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３７）
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３８）
４−（４−ジメチルスルファモイル−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１３９）
４−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１４０）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１４１）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
前記化合物への適切なメチルエステル中間体を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）および適切なフルオロフェニルスルホンまたはスルホンアミドから調製した。
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例１４２）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４２ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（９１ｍｇ、収率９７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．４７ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１５．１６；実測値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１５．０６。
中間体１４２ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５８９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（６５２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８６１ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）６．７５〜６．８４（ｍ，１Ｈ）６．６６〜６．７３（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ５ｍ／ｚ ３８８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４３）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（６６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、塩化チオニル（０．０１５４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ３滴を加えた。混合物を１．５時間還流させ、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（２２．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌し、４０℃で一晩加熱し、次いで、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜５５％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（８ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１４３ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４２ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１０〜３．１８（ｍ，３Ｈ）３．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．００（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１４４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノイソオキサゾール（３６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５９７ｍＬ、０．４２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（３．３ｍｇ、収率４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（３８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）（３６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生じたオイルをＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色の固体（１２０ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１４６）
６−｛［４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチンアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチンアミド（５８．８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）から調製すると、茶色の固体（５ｍｇ、収率５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４〜８．３２（ｍ，２Ｈ）７．３１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．８０〜６．９７（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４７）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アミド（１４７ａ）（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３ｍＬ溶液に、アミノシクロプロパン（３１．６ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、ＡｃＯＨ１４滴でクエンチし、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（２６ｍｇ、収率２７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．８０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３８〜２．５１（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）０．６７〜０．７４（ｍ，２Ｈ）０．５８〜０．６５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４・０．３５ ＴＦＡ・０．９ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．７５；実測値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．０５。
中間体１４７ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（１４５）（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（９３．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生じたオイルを、さらに精製することなく次のステップに入れた。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４８）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４３ａ）（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（３４．８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製すると、茶色の固体（２５ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４・０．２７ ＴＦＡ・１．０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．２０；実測値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．５６。
（実施例１４９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）（１３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（７１．１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中７５〜１００％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（１３４ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄ，３Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝２２．４８Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．７ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．５３；実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，６．１１；Ｎ，１２．５４。
中間体１４９ａ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの調製
Figure 0005190448
 塩化４−ブロモベンゾイル（２．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（８９２ｍｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン（３．８１ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨで精製すると、白色の固体（１．７３ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝５０．７８Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８．００および２３０．００（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４９ｂ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１４９ａ）（４２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７９６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３９．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で５時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜５５％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のフォーム（６６２ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１４９ｃ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１４９ｂ）（６６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１０ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体（６２４ｍｇ、収率９８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５０〜１５８を実施例１４４での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）および適切なアミノ複素環から調製した。
実施例１５５を、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１４９ｃ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（２２ａ）から調製した。
（実施例１５０）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１５１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピラジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例１５２）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１５３）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１５４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１５５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
（実施例１５６）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例１５７）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
（実施例１５８）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例１５９）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１５９ａ）（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６０ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．４３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．１１〜４．２５（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．３４（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．２ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１４．３１；実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．０８。
中間体１５９ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．２９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）２．３０〜２．４１（ｍ，Ｊ＝７．７５，７．７５，７．７５，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３５ｂ）（９４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６６ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．０２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．２５〜４．３５（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，５．７０；Ｎ，１５．４６；実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．４０。
（実施例１６１）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６１ｂ）（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８７ｍｇ、収率６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．２２ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１５．９４；実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１６．０１。
中間体１６１ａ：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
Figure 0005190448
 ５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１．８２ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２１ｍＬ、４４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（８．４７ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のオイル（１．５６ｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１６１ｂ：４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１６１ａ）（１．１４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．１０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（２１０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で６時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３５〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色のフォーム（２３８ｍｇ、収率１３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，６Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６２）
６−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（５−ジメチルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６２ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２４．５１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．９４Ｈｚ，６Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．３３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，５．８６；Ｎ，１５．８７；実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．８７。
中間体１６２ａ：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、６−ブロモ−ニコチン酸（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、無色のオイル（７８０ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝４１．６８Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６２ｂ：４−（５−ジメチルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（１６２ａ）（３３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（２００ｍｇ、収率５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝２１．４７Ｈｚ，６Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６３）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１４９での記載と同様の方法で、５−（６−カルボキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６３ｂ）（１１１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（５６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１１２ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ４・０．１ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．１５；Ｎ，１９．３５；実測値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，５．１７；Ｎ，１８．９６。
中間体１６３ａ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ｔ−ブチル５−ブロモピコリネート（５８１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフィル（９６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃にマイクロ波中で３時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜３０％のＥｔＯＡｃで精製すると、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６ｍｇおよび表題化合物と４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル約４０％との混合物４００ｍｇが黄色のフォームとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
中間体１６３ｂ：５−（６−カルボキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ａ）（１１０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２ｍＬおよびＴＨＦ１ｍＬ中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、６０℃で６時間加熱し、次いで濃縮し、ｐＨ約３に１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体１１３ｍｇが得られた。Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６４）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（１５２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および４−（２−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６４ｂ）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６４ｍｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，２Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．１５ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１８．５０；実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，５．４５；Ｎ，１８．６１。
中間体１６４ａ：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、５．０７４ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色のオイル（３０８ｍｇ、収率２６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ３ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．００および２３２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１６４ｂ：４−（２−ジメチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１６４ａ）（２７１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（２６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１１０ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，２Ｈ）７．２４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６５）
５−［２，２−ジメチル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６１ｂ）（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（５７ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，６Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４・０．５ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．０７；実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．００。
（実施例１６６）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６６ｂ）（１７４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１４７ｍｇ、収率７１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４・０．１５ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１５．９４；実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．９８。
中間体１６６ａ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ａ）（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬおよびＴＦＡ２ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップに入れた。
中間体１６６ｂ：２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６６ａ）（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍの塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＦ３滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。さらなる塩化オキサリル２当量を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン２ｍＬを導入した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６７）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６７ｂ）（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，１Ｈ）７．２３〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．２ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．０５；実測値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１４．９４。
中間体１６７ａ：アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（９５４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（１．３８ｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３〜７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．２７〜２．３６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６７ｂ：４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１６７ａ）（１．３７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．２６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（７３８ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６８）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６８ａ）（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２２ｍｇ、収率６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）１．１９〜１．３０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４・０．１２ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．５７；実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．１２。
中間体１６８ａ：４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６６ｂでの記載と同様の方法で、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１６６ａ）（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１ｍＬ）から調製すると、白色の固体（２８ｍｇ、収率３５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．９１（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．２２〜１．３３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６９）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６７ｂ）（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（４６ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．２ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１８．２５；実測値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１８．３９。
（実施例１７０）
５−［２，２−ジメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６６ｂ）（１０４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６０ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４・０．２ ＡｃＯＨ・０．２ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．３４；Ｎ，１９．１９；実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，５．２５；Ｎ，１９．３４。
（実施例１７１）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２，２−ジメチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１７１ｄ）（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５ｍｇ、収率２８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１７１ａ：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（６９０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ６．８ｍＬおよびピリジン１．９ｍＬ中の懸濁液を室温から５０℃まで１時間攪拌し、室温に冷却した。４−トルエンスルホニルクロリド（１．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で徐々にクエンチし、３×Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜２５％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色の固体（４９７ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，２Ｈ）１．６４（ｓ，９Ｈ）。
中間体１７１ｂ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ａ）（４９７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色のオイル（８３ｍｇ、収率１１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．６８（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
中間体１７１ｃ：５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｂ）（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップに入れた。
中間体１７１ｄ：２，２−ジメチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６６ｂでの記載と同様の方法で、５−（６−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（１７１ｃ）（７２．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）から調製すると、白色の固体（４５ｍｇ、収率６０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７２）
４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１７２ｂ）（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１７２ａ：アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１．６０ｇ、７．８７７ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（１．１１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（３３１ｍｇ、収率１７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ３ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．００および２４３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７２ｂ：４−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メタノン（１７２ａ）（３３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１３６ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７３）
４−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 アゼチジン−１−イル−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１７３ａ）（１７４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（２１０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（２４１ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）２．２４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．４０ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．２７；Ｎ，１４．３１；実測値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．４２。
中間体１７３ａ：アゼチジン−１−イル−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノンの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ａでの記載と同様の方法で、３，４−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（８８２ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６３０ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２〜８．５１（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６６，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｎ２ＯのＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７４）
５−［２，２−ジメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１６８ａ）から調製すると、白色の固体（２８７ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．２ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１８．９７；実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．４７；Ｎ，１８．９７。
（実施例１７５）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−エチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、塩酸エチルアミン（２７８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１１１ｍｇ、収率６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６〜８．５０（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３３〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．０１〜３．１５（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）１．１９〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１７．５６；実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．３５。
中間体１７５ａ：３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ジフルオロピコリン酸（１．４０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３０ｍＬおよび１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ０．５ｍＬに溶かした。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体（１．３０ｇ、収率８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．４７（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ２のＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１７５ｂ：５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ａ）（４２２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（６０７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．９７〜７．０７（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７６）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005190448
 ５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１７６ａ）（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍの塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ３滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンを０℃で、続いてＥｔ３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（４８ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１２（ｍ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３．０６（ｍ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４・０．２５ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．１０；Ｎ，１５．４１；実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１５．５２。
中間体１７６ａ：５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（９４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２ｍＬ溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液４ｍＬを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、真空濃縮した。残渣をｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空下に乾燥させると、オフホワイト色の固体（８００ｍｇ、収率８７％）が得られた。Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７７）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１７６での記載と同様の方法で、５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１７６ａ）およびエチルアミン（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）から調製すると、白色の固体（２０３ｍｇ、収率６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９６〜７．１２（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．４０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．１０ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．２４；実測値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１５．２８。
（実施例１７８）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、塩酸ジメチルアミン（２７８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７５ｂ）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（７４ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１５．４４；実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．３７；Ｎ，１５．２６。
（実施例１７９）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005190448
 ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７９ａ）（３４２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（６３３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中７５〜９０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（５２４ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１７９ａ：５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１７５ａでの記載と同様の方法で、５−フルオロピコリン酸（１．０５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）から調製すると、黄色の固体（９８０ｍｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ２のＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８０）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005190448
 ５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７９）（５２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、真空濃縮した。残渣をｐＨ約１に、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濾過し、水で洗浄し、真空下に６０℃で一晩乾燥させると、オフホワイト色の固体（４００ｍｇ、収率７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９７〜８．１７（ｍ，１Ｈ）７．４６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８１）
４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（６３４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（３９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（５０１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物を室温で４Ａ分子篩いと共に４日間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜６０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色のフォーム（２４６ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ））１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８２）
２，２−ジメチル−４−（６−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン−３−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８２ａ）（６３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル３ｍＬ懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート２滴を加えた。生じた溶液を５５℃で１時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（３１ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４・０．４ ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，４．２８；Ｎ，１７．５０；実測値：Ｃ，５６．０３；Ｈ，４．４６；Ｎ，１７．０７。
中間体１８２ａ：４−［６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 ４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８１）のＥｔＯＨ３ｍＬ溶液に、水中５０％のＮＨ４ＯＨ１ｍＬを加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップで使用した。
（実施例１８３）
４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（４７８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８３ａ）（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１７６ｍｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．６８〜６．８３（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８３ａ：４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（３３６ｍｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８４）
４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（６６２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８３ａ）（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．６７〜６．８８（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．００および４０９．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８５）
４−（３−フルオロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８５ａ）（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８２ｍｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．７１〜６．９３（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．００および４５１．００（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４・０．４ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，４．５９；Ｎ，１５．３４；実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．４９。
中間体１８５ａ：４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 ４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８３）（１６４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３ｍＬ溶液に、水中５０％のＮＨ４ＯＨ１ｍＬを加えた。生じた混合物を５５℃で２時間攪拌し、真空濃縮し、真空下に乾燥させ、そのまま次のステップで使用した。
（実施例１８６）
４−（３−フルオロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８６ａ）（１６２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５５ｍｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５〜８．８７（ｍ，２Ｈ）８．００〜８．１０（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２０および４５２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８６ａ：４−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８４）（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
（実施例１８７）
２，２−ジメチル−４−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８７ｃ）（１３５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１９ｍｇ、収率１４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０８〜８．１３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８７ａ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモベンゾニトリル（２４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（２５７ｍｇ、収率５９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２４．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８７ｂ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（３６６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８７ａ）（１２８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１２１ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）７．５６〜７．６９（ｍ，２Ｈ）７．２１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０９（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８７ｃ：４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８７ｂ）（２１２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例１８８）
２，２−ジメチル−４−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８８ｂ）（１４１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（８２ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，２Ｈ）７．９６〜８．１６（ｍ，３Ｈ）６．９９〜７．１２（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４・０．４５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，４．７８；Ｎ，１９．０８；実測値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，４．６４；Ｎ，１８．８６。
中間体１８８ａ：４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、実施例１での記載と同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンヒドロクロリド（５３３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８７ａ）（１２８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１３０ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８８ｂ：４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド（１８８ａ）（１３０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例１８９）
４−（３−クロロ−４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１８２での記載と同様の方法で、４−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８９ｃ）（１５３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（３７ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．９０，４６６．９０および４６７．８０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４・０．７ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．６４；実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．９２。
中間体１８９ａ：４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１６１ｂでの記載と同様の方法で、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色のフォーム（１１６ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．００（Ｍ＋Ｎａ＋）。
中間体１８９ｂ：４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾール（１５７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１８９ａ）（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（５３ｍｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，８．３４Ｈｚ，４Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１８９ｃ：４−［３−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１８５ａでの記載と同様の方法で、４−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（１８９ｂ）から調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（実施例１９０）
７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｃ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）１．５６（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ・０．８３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．８６；実測値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．６３。
中間体１９０ａ：７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルおよび中間体１９０ｂ：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒｏ（２．３９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を還流に一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、出発物質（３ｅ）と、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｂ）（８１０ｍｇ）および７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）（３７２ｍｇ、収率２３％）との約１：１の混合物が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（１９０ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）１．５５（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９０ｃ：７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９１）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９１ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｓ，２Ｈ）４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８１〜３．８６（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４・０．３６ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．９０；実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．４６；Ｎ，１１．６３。
中間体１９１ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ａ）およびアゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．２７〜４．３７（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．３２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９２）
５−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１９０で記載された２ステップで、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｂ）から調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２〜７．９８（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．４４（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．０９；実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．９５。
（実施例１９３）
４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．２３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．１９；実測値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．９９。
中間体１９３ａ：メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステルの調製
Figure 0005190448
 メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン（１．３８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を攪拌し、室温に一晩加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色のオイル（７５６ｍｇ、４１％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体１９３ｂ：４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１９３ａ）（７５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｅ）（４４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（７４０ｍｇ、収率８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，４Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，５．８７，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３３，５．５６，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９３ｃ：４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 炭素に担持されているパラジウム（１０８ｍｇ）を４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｂ）（７４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の１：１のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ中の溶液に加えた。混合物をＨ２気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、淡黄色の固体（５２６ｍｇ、収率１００％）が得られた。Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９３ｄ：４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｅｔ３Ｎ（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｃ）（３０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより精製すると、白色の固体（１９７ｍｇ、収率５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１９４）
４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．１０ ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．２８；実測値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１６．３１。
（実施例１９５）
４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９５ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４７，６．１９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６〜４．１８（ｍ，５Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ４・０．３３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１７．８９；実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，６．０６；Ｎ，１７．８７。
中間体１９５ａ：４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｅｔ３Ｎ（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７０μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９３ｃ）（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２３９ｍｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。
（実施例１９６）
４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１９５ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２３，６．４４，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１〜４．５９（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，２Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．４５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．２７；実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．３２；Ｎ，１４．１６。
（実施例１９７）
６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｆ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４１，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４・０．９３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．６３；実測値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．５６。
中間体１９７ａ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸（４５０ｇ、１．９４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５Ｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を室温で滴加し、混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。ＭｅＯＨを真空下に約２５０ｍＬまで除去し、生じた固体を濾過した。フィルターケークを真空下に乾燥させると、表題化合物（４５０ｇ、収率９４％）が白色の固体として得られた。
中間体１９７ｂ：４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｎａ片（４１．４ｇ、１．８２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３Ｌ）に徐々に加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１９７ａ）（４５０ｇ、１．８２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を６０℃に加温した。３−クロロ−２−メチル−プロペン（２０２．５ｍＬ、２ｍｏｌ）を滴加した。混合物を６時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（７５ｇ、収率１３．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１９７ｃ：４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１９７ｂ）（１４８ｇ、０．４９ｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５Ｌ）溶液を０．５時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により１９７ｂの完全な消費が示された後に、反応混合物を室温に冷却し、２０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝１まで加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（１３９ｇ、収率９４％）が白色の固体として得られた。
中間体１９７ｄ：７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−アリル）−安息香酸メチルエステル（１９７ｃ）（８５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１８０ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された後に、反応混合物を水（１Ｌ）に注いだ。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体が得られた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製すると、表題化合物（３７ｇ、収率４４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）
中間体１９７ｅ：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｄ）（５２ｇ、０．１７ｍｏｌ）および炭素上１０％のＰｄ（５ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）懸濁液をＨ２５０Ｐｓｉ下に３５〜４０℃で３日間攪拌した。ＨＰＬＣが１９７ｄの完全な消費を示した後に、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、表題化合物（３０．６ｇ、７９．６％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
中間体１９７ｆ：６−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体３５ｂでの記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−メタノンおよび６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１６〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）３．８７〜３．８８（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）２．２９〜２．３９（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９８）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９８ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．７０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．３１；実測値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．３９。
中間体１９８ａ：６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９７ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９９）
６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（１９８ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．１７ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４３；実測値：Ｃ，５９．４５；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．４３。
（実施例２００）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｇ）（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮し、乾燥させると、オフホワイト色の固体（４２４ｍｇ、収率１００％）が得られ、これを、精製することなく使用した。この粗製固体（２４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（１３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％のＣＨ３ＯＨで溶離して精製すると、白色の固体（１３９ｍｇ、収率４７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２５，６．０６，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９６〜３．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．３４ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．０６；実測値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．０５。
中間体２００ａ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸（３５０ｇ、１．５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２５ｇ、５．２５ｍＬ）およびＢｎＢｒ（７６９ｇ、４．５ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、濾過した。フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題化合物（２２５ｇ、収率４０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２〜７．５２（ｍ，１７Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，４Ｈ）。
中間体２００ｂ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸の調製
Figure 0005190448
 攪拌されている３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（２００ａ）（２２５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（８９．４ｇ、２．２４ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）により、反応が完了したことが示された。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分離した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、生じた固体を濾過し、真空乾燥させると、表題化合物（１５０ｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｄｄ，４Ｈ）、７．３９（ｔ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｓ，４Ｈ）。
中間体２００ｃ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸（２００ｂ）（１５３ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（９０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を複数回で加えた。溶液を４０℃で１時間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（５５ｇ、０．７４ｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、ＤＢＵ（５６．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を４０℃で２日間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応の完了が示された。混合物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）に注いだ。混合物をｐＨ５に、濃ＨＣｌで酸性化し、１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥させると、表題化合物（１６５ｇ、収率８６％）が茶色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５７〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）、５．２１（ｓ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
中間体２００ｄ：４−アリル−３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｍｇ片（５．７６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）懸濁液に、触媒量のＩ２を、続いてｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１９．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物に熱を照射した。２時間攪拌した後に、生じた溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（１２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加した。混合物を−７８℃に冷却し、３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｃ）（５０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後に、ＣｕＣＮ（２．９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）および臭化アリル（５１．５ｇ、０．４３ｍｏｌ）を順次加えた。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（３５ｇ、収率７６．４％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５７〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）、５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，４Ｈ）、５．０４〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
中間体２００ｅ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−オキシラニルメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−アリル−３，５−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｄ）（１２５ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を複数回で加えた。混合物を一晩還流させた。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。粗製オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０）により精製すると、表題化合物（７５ｇ、５７．８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０（ｍ，１２Ｈ）、５．０９（ｓ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。
中間体２００ｆ：４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−オキシラニルメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｅ）（５５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、炭素上１０％のＰｄ（５ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の混合物をＨ２７６０ｍｍＨｇ下に、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製すると、表題化合物（１８ｇ、収率５５％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
中間体２００ｇ：２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（９２１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（６０２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を１２０℃に５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（１．０５ｍｇ、収率７２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．８８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）３．７３〜３．８２（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．２３（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例２０１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．１０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８９〜２．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０１ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ＮａＨ（５０ｍｇ、鉱油中６０％、１．３ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｇ）（４０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２９５ｍｇ、収率７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １．５６（ｓ，９Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．０８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３９〜３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例２０２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７６，９．４７，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１９，６．２５，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０２ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，９Ｈ）２．２６〜２．３８（ｍ，２Ｈ）３．０６〜３．１７（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．９０（ｍ，１Ｈ）４．０９〜４．１８（ｍ，３Ｈ）４．１８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）６．６３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１〜８．８５（ｍ，１Ｈ）８．１９〜８．２４（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）４．９８〜５．０６（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．３１〜２．３４（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０４）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．００〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．２７〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０４ａ：４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 臭化ベンジル（１．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（４．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色のオイル（４．４３ｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．９６〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．００，６．９５，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０４ｂ：４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ＮａＨ（１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）（９９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（２１０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（２９５ｍｇ、収率７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ））４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０４ｃ：４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ｂ）および１−メチル−３−アミノピラゾール（２６８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（６４５ｍｇ、収率８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ，５Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２０４ｄ：４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 炭素上１０％のＰｄ（１００ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｃ）（６４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をＨ２気泡下に一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、白色の固体（５０８ｍｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．５６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０５）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．５０〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１０〜３．２１（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８５〜２．８９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．６３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．６８；実測値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５３。
（実施例２０６）
（−）−４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２０７）
（＋）−４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２０５をキラル分離することにより調製した。
実施例２０６：［α］Ｄ＝−２９．９；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０８（ｍ，Ｊ＝９．６０，７．２６，４．７１，４．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．５５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．７１；実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５５。
実施例２０７：［α］Ｄ＝＋３５．７；９９．５％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．０８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．８９〜２．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５・０．２６ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．８４；実測値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．７７。
（実施例２０８）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２０４ｄ）およびアゼチジン−１−イル−（４−フルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．２９〜４．３９（ｍ，２Ｈ）４．１９〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．８０〜３．８２（ｍ，３Ｈ）３．５６〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．３１〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０９）
（−）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２１０）
（＋）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２０８をキラル分離することにより調製した。
実施例２０９：［α］Ｄ＝−２９．７２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．５８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）６．９５〜７．０４（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）２．２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０：［α］Ｄ＝＋２８．８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５４〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１１）
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、３−アミノ−１−メチル−ピラゾールおよび４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｂ）から調製すると、白色の固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２１１ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（１．５００ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１５４ｍｇ、収率７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．８７〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．７７〜３．８７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９９〜３．１３（ｍ，７Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
中間体２１１ｂ：４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０４ｂでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）４．９２〜５．０５（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）２．９９〜３．１５（ｍ，７Ｈ）２．８１〜２．９０（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１２）
（＋）−４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２１３）
（−）−４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２１１をキラル分離することにより調製した。
実施例２１２：［α］Ｄ＝＋３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０４（ｍ，４Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．１３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３：［α］Ｄ＝−３３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．９９〜５．０９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１４）
４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｃ）および１−メチル−３−アミノピラゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．９３〜７．００（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）５．１９〜５．２７（ｍ，１Ｈ）４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）４．２０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４・０．５０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．２９；Ｎ，１０．０９；実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．８７。
中間体２１４ａ：４−ベンジルオキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）（４１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却したが、その間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。溶液をＰｈ３Ｐ（４５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、フェノール（１６４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３５０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（４８０ｍｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）５．１７〜５．２７（ｍ，１Ｈ）５．１２〜５．１５（ｍ，３Ｈ）４．１７〜４．２３（ｍ，１Ｈ）４．０７〜４．１５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２１４ｂ：４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 炭素上１０％のＰｄ（５０ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ａ）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＨ２気泡下に３日間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、無色のオイル（４００ｍｇ、収率８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９５（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体２１４ｃ：４−イソプロポキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２−ヨードプロパン（１７４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ））を４−ヒドロキシ−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｂ）（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１８２ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９１〜７．００（ｍ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．６８（ｍ，１Ｈ）４．０７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１５）
２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３５（ｍ，１Ｈ）６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）６．７６〜６．８６（ｍ，２Ｈ）４．９３〜５．０８（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８４〜３．９１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．８９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２１５ａ：２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２−ヨードプロパン（０．８２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｆ）（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃に一晩加熱した。追加の２−ヨードプロパン（０．９ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ）を加えた。生じた混合物を５０℃に４日間加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃで精製すると、黄色のシロップ（２．０ｇ、収率８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９０〜５．０５（ｍ，１Ｈ）４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｓ，９Ｈ）１．３２〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５３．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
（実施例２１６）
４−イソプロポキシ−２−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（１．４ｍＬ、２５重量％）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、５０℃で３時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色のガラス（３３ｍｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）７．２１〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．０１（ｓ，１Ｈ）４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．２６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２１６ａ：トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ２−ヒドロキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２１５）（５０６ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５３３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、反応を水でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３５〜６０％のＥｔＯＡｃで精製すると、白色の固体（５８０ｍｇ、収率７８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．５６〜４．６６（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．３０〜１．３５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１７）
２−エトキシメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（１．５ｍＬ、２１重量％）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色のガラス（２２ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．９２〜５．０９（ｍ，１Ｈ）４．５７〜４．６９（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．６２（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１．７７Ｈｚ，６Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１８）
２−ジメチルアミノメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、塩酸ジメチルアミン（１９０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（６ｍｇ、収率１０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０３〜５．１４（ｍ，１Ｈ）４．６１〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．７５〜２．９２（ｍ，２Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，６Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１９）
２−シクロプロピルアミノメチル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 トルエン−４−スルホン酸４−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２１６ａ）（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にアミノプロパン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（１０ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．８０〜６．８７（ｍ，１Ｈ）４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）４．５９〜４．６９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．９４，１．１４Ｈｚ，６Ｈ）０．３６〜０．５４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２２０）
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 0005190448
 ２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２２０ｊ）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ピリジン−２−アミン（０．１８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（７３ｍｇ、収率２１％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７１（ｂｒ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，１Ｈ）、７．１７〜７．４６（ｍ，９Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。
中間体２２０ａ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（２５０ｇ、１．５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｇ、３．６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２Ｌ）懸濁液に、ＭＯＭＣｌ（２７０ｇ、３．３５ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、出発物質が存在しないことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、茶色のオイルが得られた。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。生じた固体を濾別した。濾液を再び濃縮すると、表題化合物（２００ｇ、５７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｂ：（３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノールの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（２２０ａ）（３５０ｇ、１．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６２ｇ、１．６４ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。反応を２ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。混合物をセライトで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（２９０ｇ、７６％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｃ：（３，５−ビス−メトキシメトキシ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製
Figure 0005190448
 （３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（２２０ｂ）（２９０ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびイミダゾール（１２９ｇ、１．９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２８６ｇ、１．９ｍｏｌ）を５℃で複数回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空下に濃縮すると、表題化合物（３２０ｇ、９７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｄ：［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製
Figure 0005190448
 ＮａＨ（６０％、１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）懸濁液に、（３，５−ビス−メトキシメトキシ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２０ｃ）（１００ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（８１．６ｇ、０．６ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を混合物に−２０℃で滴加し、溶液を１時間攪拌した。ＣｕＩ（１１４ｇ、０．６ｍｏｌ）を１回で加え、反応を−２０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、混合物に臭化シナミ（ｃｉｎａｍｙ）（６５ｇ、０．３ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。さらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。粗製のオイルをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により精製すると、表題化合物（５５ｇ、３４％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｅ：［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−フェニル］−メタノールの調製
Figure 0005190448
 ［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２０ｄ）（５５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（４７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空中で濃縮すると、表題化合物（４５ｇ、収率９２％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｆ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンズアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 ピリジン（６２ｇ、０．７８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ３（３９ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびシリカゲル（４０ｇ）を複数回で０℃で加えた。１０分間攪拌した後に、［３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−フェニル］−メタノール（２２０ｅ）（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、再び濾過した。濾液を真空下に濃縮すると、粗製表題化合物（４５ｇ、収率１００％）が黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．２５〜６．４４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，４Ｈ）、３．６６（ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）。
中間体２２０ｇ：３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸の調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−ベンズアルデヒド（２２０ｆ）（４２ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液にＡｇＮＯ３（２１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ（１５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を１回で室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。生じた白色の固体を濾過し、真空下に乾燥させると、表題化合物（３１ｇ、収率６２％）が白色の固体として得られた。
中間体２２０ｈ：３，５−ジヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−メトキシメトキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸（２２０ｇ）（１８ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を１回で加えた。混合物を一晩還流させた。溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体（１２ｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１１〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）。
中間体２２０ｉ：２−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ジヒドロキシ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−安息香酸メチルエステル（２２０ｈ）（１２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１５０ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応溶液を濃縮すると、茶色の固体が得られた。粗製固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させると、生成物（７ｇ）が黄色の固体として得られた。母液を濃縮すると、茶色の固体（５ｇ）が得られた。全収率は９８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）。
中間体２２０ｊ：２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（２２０ｉ）（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、臭化イソプロピル（３．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２）により、反応が完了したことが示された。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固体（６ｇ）が得られた。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）により精製すると、表題化合物（２ｇ、収率３２％）が白色の固体として得られた。
（実施例２２１）
２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ２−ベンジル−４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２２０ｊ）（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフィリン（０．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水（５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。粗製オイルを分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物が白色の固体（９８．６ｍｇ、収率１６％、ＴＦＡ塩）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．０１〜７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２２２）
４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２ｂ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）ですすいだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体（２００ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ．，１Ｈ）７．３９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ．，２Ｈ）４．８７〜５．０７（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ．，３Ｈ）３．２７〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２２ａ：４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製すると、白色の固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）７．３３〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）４．９５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２２２ｂ：４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２ａ）（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．４１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５５〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、黄色のフォーム（８５０ｍｇ）が得られた。
（実施例２２３）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシ］−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノン（５７．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（２０ｍｇ、収率１６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）６．７１〜６．８２（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）５．７３〜６．１２（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．００〜４．１０（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．１７〜３．２９（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．００および５０６．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．９５；実測値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，３．９１；Ｎ，９．８７。
中間体２２３ａ：２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドの調製
Figure 0005190448
炭素上１０％のＰｄ（２０ｍｇ）を４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２２）（１８６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で、Ｈ２気泡と共に一晩攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、黄色の固体（１４３ｍｇ、収率９９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６７〜６．０４（ｍ，１Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２４）
２−フルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ２，４，６−コリジン（０．０３１１ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２００）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０３０７ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−１５℃から室温まで一晩攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで０℃でクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（９ｍｇ、収率１８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．７８〜８．０３（ｍ，２Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．２０（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．４２〜４．７８（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，９．７３Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．９９〜３．０６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２２５）
２−ジフルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２８．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）７．８５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｔ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２６）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−２−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３３での記載と同様の方法で、アゼチジン−１−イル（４−フルオロフェニル）メタノン（５７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２３ａ）（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製すると、白色の固体（１２ｍｇ、収率８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）７．５５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５〜６．０８（ｍ，１Ｈ）４．９３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．５７〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）２．３０〜２．４２（ｍ，１ Ｈ．）；Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２７）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．４８ ＴＦＡの計算値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．２０；実測値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．３６。
中間体２２７ａ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 Ｍｇ片（７．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液に、触媒量のＩ２を加え、続いて、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１５ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を滴加した。混合物を、激しく還流するまでゆっくりと加熱した。２時間攪拌した後に、生じた混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を−７８℃に冷却し、３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−ブロモ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｃ）（５０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後に、ＣｕＣＮ（２．８５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４３ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を順次加えた。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が黄色のオイル（４０ｇ、収率８４．４％）として得られた。
中間体２２７ｂ：３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−オキシラニルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−アリル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ａ）（８０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を一晩還流させた。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により迅速に精製すると、表題化合物（４０ｇ、収率４８．２％）が白色の固体として得られた。
中間体２２７ｃ：４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ３，５−ビス−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−オキシラニルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｂ）（１５８ｇ、０．３４３ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．３ｍＬ、０．４１２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．９４ｇ、０．４１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の混合物をＨ２７６０ｍｍＨｇ下に室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により、反応が完了したことが示された。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製すると、茶色のオイルが得られた。茶色のオイルを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１８ｇ、収率１８．７％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
中間体２２７ｄ：２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および４−フルオロフェニルメチルスルホンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２８）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１３（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０６〜３．１０（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２８ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８〜７．９３（ｍ，Ｊ＝９．４７，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９３〜３．０１（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２９ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を、中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．６７〜３．７３（ｍ，１Ｈ）３．５６〜３．６２（ｍ，１Ｈ）３．０８〜３．１８（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３０）
２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｄ）および５−メチル−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３１）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ａ）および５−メチル−ピリジン−２−イルアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，２Ｈ）７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）３．４３〜３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．３７ ＴＦＡの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．３４；実測値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．３４。
（実施例２３２）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８０〜７．９９（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０５，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．７３〜６．９２（ｍ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２３２ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．６６〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．６９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）１．５２〜１．５８（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５ＦＯ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
（実施例２３３）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ａ）および２−アミノ−５−ピコリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３４）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，３Ｈ）２．９５〜２．９７（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．４９ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１１．４０；実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．６８；Ｎ，１１．２０。
中間体２３４ａ：４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．０７〜３．１４（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例２３５）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２３２に対して少量の生成物として、中間体２３２ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．９０〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，１Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３６）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２３３に対して少量の生成物として、中間体２３２ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５〜８．１６（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，２Ｈ）６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３７）
４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ａ）および３−アミノ−１−メチル−ピラゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２３７ａ：４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、中間体２３２ａおよびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．４０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝１６．５５Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＯ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．００（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
（実施例２３８）
４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２３７に対して少量の生成物として、中間体２３７ａから調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）６．８７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３９）
４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９ａ）および２−アミノ−５−メチル−ピリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６６（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４０）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）および２−アミノ−５−メチル−ピリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６３〜６．７３（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｄ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．２８〜２．３８（ｍ，５Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２４０ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）およびアゼチジン−１−イル−（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１１〜４．１７（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６０，７．７４Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜１．９７（ｍ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４１）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）から調製した１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．７１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．２９〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４２）
４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４２ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１０〜４．１９（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７４〜２．８２（ｍ，１Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２４ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．２３；実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．９３。
中間体２４２ａ：４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）１．００〜１．１２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０ＦＮＯ６のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４３）
（−）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２４４）
（＋）−４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物をＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより実施例２４２をキラル分離することにより調製した。
実施例２４３：［α］Ｄ＝−２０．４９；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，１．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．４１（ｍ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４７，７．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２３ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．２４；実測値：Ｃ，５８．２８６２．６１；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．２５。
実施例２４４：［α］Ｄ＝＋１４．７８；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１９〜４．２６（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５・０．２０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．２５；実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．１４
（実施例２４５）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１３（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｓ，２Ｈ）２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）１．０１〜１．１１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．２７ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．５５；実測値：Ｃ，５８．７１；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．４２。
中間体２４５ａ：４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ｆでの記載と同様の方法で、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｃ）および１−シクロプロパンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．０２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５５〜１．５８（ｍ，１２Ｈ）１．４５（ｓ，２Ｈ）１．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）０．９７〜１．１３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４６）
４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．９２（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１４（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．２６ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．４５；実測値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．４０。
（実施例２４７）
（−）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドおよび
（実施例２４８）
（＋）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ａ）から調製し、続いて、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーによりキラル分離した。
実施例２４７：［α］Ｄ＝−１４．７５；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．４５；実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．３７。
実施例２４８：［α］Ｄ＝＋１４．４９；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．７８，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１２（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，４．８６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３１〜１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．３２，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ・０．１６ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．４０；実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．３８。
中間体２４７ａ：４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２０１ａでの記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４５ａ）およびヨウ化メチルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）１．００〜１．１２（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｏ７ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４９）
（−）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミドおよび
（実施例２５０）
（＋）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２００での記載と同様の方法で、４−（４−シクロプロパンスルホニル−フェノキシ）−２−メトキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ａ）から調製し、続いて、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーによりキラル分離した。
実施例２４９：［α］Ｄ＝−１１．１６；１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８２〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．３７〜２．６０（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．２４；実測値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．１１。
実施例２５０：［α］Ｄ＝＋１３．３３；＞９９％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．７９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．０５〜７．１４（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．４５〜２．５４（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９９．００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．０９ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．７５；Ｎ，１１．３３。
（実施例２５１）
２−フルオロメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ２−ヒドロキシメチル−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（２２７）（６２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（０．０３５９ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３６５ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応を０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜６５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体（１８ｍｇ、収率２８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）７．８４〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．１５（ｍ，３Ｈ）６．７２〜６．８３（ｍ，１Ｈ）４．２６〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．００（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２５２）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（２８９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（２．６７ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９８／２）を使用して精製すると、表題化合物（１００ｍｇ、８６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１〜７．９７（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２５２ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−フリル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（７４．２ｇ、１．０９ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、５−メチル−２−フルアルデヒド１（１００ｇ、０．９１ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（３１６ｇ、１．８１ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を８時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ５００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液５００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル１Ｌで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲルの層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合（１：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の化合物４５ｇ（０．１９ｍｏｌ、２１％）が黄色の固体として得られた。
中間体２５２ｂ：エチル４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−フリル）ブト−３−エン酸（４５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の無水酢酸２５０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を２時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。固体をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の化合物２５ｇ（９５ｍｍｏｌ、５１％）が黄色の固体として得られた。
中間体の調製２５２ｃ：エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
Figure 0005190448
 エチル４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの無水エタノール（５００ｍＬ）および炭酸カリウム（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）中の混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン５００ｍＬで希釈し、懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％のクエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルカラムに導入し、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）で溶離すると、所望の化合物２０ｇ（９１ｍｍｏｌ、９５％）が黄色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｑｔ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７，２８（２，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
中間体２５２ｄ：エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（４．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．３４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．９９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中、１２０℃で６０分間加熱した。試料を濾過し、濾液を濃縮すると、オイル残渣が得られた。オイルをＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（５．０７４ｇ、６６％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ ｐｐｍ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）７．００〜７．１４（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．８１〜７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５３〜２７０を、実施例２５２での記載と同様の方法で、中間体２５２ｄおよび適切なアミノ複素環から調製した。
（実施例２５３）
２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５４）
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５５）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５６）
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５７）
２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５８）
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２５９）
Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６０）
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６１）
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６２）
Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６３）
Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６４）
メチル６−（２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド）ニコチネート
Figure 0005190448
（実施例２６５）
Ｎ−（５−エチルピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６６）
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６７）
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６８）
Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２６９）
Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２７０）
Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例２７１）
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（２０ｍｇ、収率４％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）６．５９〜６．６０（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７２）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７１での記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から２ステップで調製すると、固体（５ｍｇ、収率１％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４２（ｔ，１Ｈ）７．０３〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８８〜６．９１（ｍ，１Ｈ）６．５８〜６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）２．４７〜２．４８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７３）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７１での記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から２ステップで調製すると、オフホワイト色の固体（１３１ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０６〜８．０８（ｄ，１Ｈ））７．６６（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｔ，１Ｈ）７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９２（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｍ，３Ｈ）２．４７（ｍ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２７４）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。この後、５−メチルピリジン−２−アミン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１１５．０ｍｇ、３１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＣＰＩ，ｐｏｓ）：４５１．２。
中間体２７４ａ：（３Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）−４−（５−エチル−２−フリル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ｔＢｕＯＫ（６１．４ｇ、０．５４ｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１８０ｍＬ）懸濁液に、５−エチル−２−フルアルデヒド（２２．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のコハク酸ジエチルエステル（１４２．１ｇ、０．８２ｍｏｌ）懸濁液を加えた。反応混合物を１時間還流させた。次いで、同じ量のｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＨおよびコハク酸ジエチルエステルを同じ温度で加え、反応混合物を還流でさらに１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、フルアルデヒドの完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、２０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた水性層をエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、２０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で最終的に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製酸（４５．４ｇ、１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
中間体の調製２７４ｂ：エチル４−（アセチルオキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 （エトキシカルボニル）−４−（５−エチル−２−フリル）ブト−３−エン酸（４５．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５９．０、０．７２ｍｏｌ）の無水酢酸（４５０ｍＬ）中の混合物を還流に５時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮し、残渣を１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７０：１）を使用して精製すると、所望の化合物（１３．０ｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。
中間体２７４ｃ：エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−（アセチルオキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（８．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の懸濁液を２４時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、アセテートの完全な消費が示された。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水（３０ｍＬ）に注いだ。水性相を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で溶離して精製すると、所望の化合物（６．０ｇ、８８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３４〜４．２７（ｑ，２Ｈ）、２．７７〜２．７１（ｑ，２Ｈ）、１．４０〜１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．３１〜１．２１（ｔ，３Ｈ）。
中間体２７４ｄ：エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃に一晩加熱した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により監視した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、所望の化合物（０．８０ｇ、６０％）が無色のオイルとして得られた。
中間体２７４ｅ：２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物を還流に一晩加熱した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により監視した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）に注いだ。水性層を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物（０．７０ｇ、９４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
（実施例２７５）
２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（１０９．５ｍｇ、２２％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：４４０．３。
（実施例２７６）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、５−メチルピリジン−２−アミン（１４６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）により監視した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１３３．７ｍｇ、２７％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．９３（ｄ，６Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２７６ａ：４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
Figure 0005190448
 ４−ヨード安息香酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。次いで、塩酸ジメチルアミン（０．９８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）により監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用して精製すると、所望の化合物（１．５ｇ、６０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、３．１５〜２．９７（ｄ，６Ｈ）。
中間体２７６ｂ：エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃に２４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、フェノールの完全な消費が示された。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から１：１へ）を使用して精製すると、所望の化合物（４００ｍｇ、３０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．３５（ｑ，２Ｈ）、３．１５〜３．０４（ｄ，６Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｑ，２Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｔ，３Ｈ）、１．３７〜１．２６（ｔ，３Ｈ）。
中間体２７６ｃ：４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−エチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の懸濁液を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）に注いだ。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、９９％）が黄色の固体として得られた。
（実施例２７７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（２−メチル−６−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−カルボニル｝−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ５−メチルピリジン−２−アミン（１９１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌを滴加した。混合物を室温で２０分間攪拌した後に、エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）でクエンチした。注：添加はゆっくりと行った。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３／９７）で溶離すると、生成物（３５ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，６Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４３１。
中間体２７７ａ：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 0005190448
 ５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．３ｇｍ、１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（過剰）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した後に、溶媒を低真空下に除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌ（２×）、ブライン（２×）、１ＮのＮａＯＨ（２×）、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく後続のステップで使用した。
中間体２７７ｂ：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド１−オキシドの調製
Figure 0005190448
 ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（７３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ１０ｍＬ溶液に、３５％Ｈ２Ｏ２１ｍＬを加えた。混合物を７８℃で１４時間攪拌した後に、冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を過剰の固体Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、ＣＨＣｌ３２５ｍＬで攪拌しながら希釈した。無機塩を濾別し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させると、生成物（７５０ｍｇ、９８％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：２４７．００。
中間体２７７ｃ：エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体２５２ｄでの記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートおよび５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド１−オキシドを反応させることにより合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３８６．００。
中間体２７７ｄ：エチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているエチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の酢酸１５ｍＬ溶液に、粉末Ｆｅを加えたが、この間、温度を７０℃で２時間維持した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。母液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムに導入し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２／９８から５／９５へ）で溶離すると、生成物（１３５ｍｇ、収率８５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，６Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝３６９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−６−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバモイル）−ベンゾフラン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７７での記載と同様の方法で、中間体２７７ｄおよび２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，６Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７９）
５−（６−（（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバモイル）−２−メチルベンゾフラン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７７での記載と同様の方法で、中間体２７７ｄおよび５−メトキシピラジン−２−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄ，６Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．６１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７９〜８．０２（ｍ，２Ｈ）８．３０〜８．４７（ｍ，２Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８０）
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｎ２−Ｎ２−ジメチルピリザン−ジアミン（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（３．０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴加した。反応を室温で２０分間攪拌した後に、エチル２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）で徐々にクエンチした（注意）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で溶離すると、生成物（１１０ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １．５９（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，６Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）９．１５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４６８。
中間体２８０ａ：エチル２−メチル−４−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メタンスルホニルピリジン（５９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０／９０から３０／７０へ）を使用して精製すると、表題化合物（８３０ｍｇ、８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）３．０１〜３．１９（ｍ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９６（ｍ，１Ｈ）８．０２〜８．１０（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３７６。
実施例２８１〜２８４を実施例２８０での記載と同様の方法で、中間体２８０ａおよび適切なアミノ複素環から調製した。
（実施例２８１）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８２）
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８３）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（５−（メチルスルホニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８４）
Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−４−（５−（メチルスルホニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例２８５）
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（２２６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（２．０９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌した後に、次いで、エチル２−（ジメチルカルバモイル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（６１ｍｇ、６１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）７．１２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２８５ａ：エチル２−（ブロモメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２５２ｄ）（２２６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（１４．６ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で４時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させた。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から７０／３０へ）で精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、７３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２８５ｂ：エチル２−ホルミル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−（ブロモメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（３９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を６５℃で３時間加熱した。反応を水でクエンチし、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を勾配クロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から４０／６０へ）を使用して精製すると、表題化合物（２３０ｍｇ、８４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９〜８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８５ｃ：６−（エトキシカルボニル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 アセトニトリル１０ｍＬに過ヨウ素酸（２３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間激しく攪拌した。次いで、エチル２−ホルミル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のフルオロクロム酸ピリジウム（３．６９ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（３５５ｍｇ、９５％）がオレンジ色の固体として得られた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２〜８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８５ｄ：エチル２−（ジメチルカルバモイル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ６−（エトキシカルボニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８４６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７１９ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間攪拌した。塩酸ジメチルアミン（１３６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に徐々に加温し、１４時間攪拌した。水を加え、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９５／５へ）を使用して精製すると、表題化合物（４６０ｍｇ、９６％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）８．１０〜８．１５（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８６〜２９２を実施例２８５での記載と同様の方法で、中間体２８５ｄまたは、中間体２８５ｄでの記載と同様の方法で中間体２８５ｃおよび塩酸アゼチジンから調製されたエチル２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレートから調製した。
（実施例２８６）
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８７）
Ｎ６−（５−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８８）
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２８９）
Ｎ６−（４−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９０）
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９１）
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９２）
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例２９３）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ４−メトキシピリジン−２−アミン（２９５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（３．０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴加し、反応を室温で２０分間攪拌した。次いで、エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温でさらに１４時間攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５／９５〜１０／９０）で溶離すると、生成物（１１０ｍｇ、収率９３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．４９（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，６Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１〜６．９１（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：５００。
中間体２９３ａ：エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５５３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０／９０から３０／７０へ）を使用して精製すると、所望の化合物（８５０ｍｇ、９１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．７８〜２．９４（ｍ，６Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６６〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４２２。
実施例２９４〜３０８を実施例２９３での記載と同様の方法で、中間体２９３ａまたは、中間体２９３ａでの記載と同様の方法でエチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートおよび１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジンから調製されたエチル４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキシレートから調製した。
（実施例２９４）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９５）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９６）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９７）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９８）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例２９９）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−ピラジン−２−イル）−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３００）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０１）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０２）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−エトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０３）
４−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０４）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０５）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０６）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０７）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３０８）
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−４−｛４−［（ジメチルアミノ）−スルホニル］−３−フルオロフェノキシ｝−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例３０９）
２−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−（メトキシメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８９．３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌した後に、２−アミノ−５−メチルピリジン（７４．７ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に徐々に加温し、１４時間攪拌した。反応を高真空下に濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（８８ｍｇ、５５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３０９ａ：２−（メトキシメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 エチル２−（ブロモメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２８５ａ）（７５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（３：１、１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％ｗ／ｗ、１ｍＬ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で２時間攪拌した後に、水を加え、攪拌を１４時間継続した。溶媒を減圧下に低減した。ｐＨ約１まで、水溶液に１ＮのＨＣｌを加えた。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮すると、表題化合物（６１０ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１０〜３１５を実施例３０９での記載と同様の方法で、中間体３０９ａおよび適切なアミノ複素環から調製した。
（実施例３１０）
２−（メトキシメチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３１１）
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−２−（メトキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３１２）
２−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３１３）
２−（メトキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３１４）
２−（メトキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３１５）
２−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例３１６）
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（３０５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に０℃で塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、２．８２ｍＬ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、エチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９０ｍｇ、７１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２７（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）５．６０（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３１６ａ：エチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−ホルミル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２８５ｂ）（２３０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を半時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９８／２へ）を使用して精製した。所望の化合物を白色の固体（１７０ｍｇ、７４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．９９（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９７（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３１７）
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３１６での記載と同様の方法で、中間体３１６ａおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９〜８．０６（ｍ，３Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１８）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ３−アミノ−１−メチルピラゾール（１０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＡｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（１．０９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。氷浴を外した後に、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（２２ｍｇ、４７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．９７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．８１〜７．９８（ｍ，３Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３１８ａ：エチル４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ２−ケトピロリジン（７５．１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を３０分間攪拌した後に、エチル２−（ブロモメチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２８５ａ）（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。水を反応に加え、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９５／５へ）を使用して精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、２５％）が黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．９８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１２（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３〜７．９４（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｔ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１９および３２０を実施例３１８での記載と同様の方法で、中間体３１８ａでの記載と同様の方法で、中間体２８５ａおよびそれぞれジメチルアミンまたは２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製された対応するエーテルエステル中間体から調製した。
（実施例３１９）
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，６Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９３（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２０）
２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９４（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜８．０１（ｍ，３Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２１）
２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（２６４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（２．４４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル２−（ジフルオロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９２ｍｇ、８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２１ａ：エチル２−（ジフルオロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−ホルミル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２８５ｂ）（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、水を加えた。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から７０／３０へ）で溶離してシリカゲルカラムに通すと、表題化合物（４００ｍｇ、８６％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝５３．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜８．００（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３２２）
２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３２１での記載と同様の方法で、中間体３２１ａおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．０６（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｔ，Ｊ＝５３．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２３）
４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ２、Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド
Figure 0005190448
 ４−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（１８．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、水を加えた。生成物をＣＨＣｌ３で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９ｍｇ、２０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝５６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２３ａ：エチル４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２５２ｃ）（１．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中、１６０℃で６０分間加熱した。次いで、水を加え、生成物をＣＨＣｌ３（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、オイル残渣が得られた。オイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から７０／３０へ）を使用して精製すると、表題化合物（７１０ｍｇ、４１％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｔ，Ｊ＝５６．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９〜８．０５（ｍ，１Ｈ）。
中間体３２３ｂ：エチル２−（ブロモメチル）−４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（７１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（４９．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から７０／３０へ）を使用して精製すると、表題化合物（４４０ｍｇ、５１％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）６．３９〜６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２３ｃ：エチル４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル２−（ブロモメチル）−４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（５７９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を６５℃で３時間加熱した。反応を水でクエンチし、生成物をＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ。濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から５０／５０へ）を使用して精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、８１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝５６．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１８（ｍ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２３ｄ：４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−６−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 アセトニトリル（１０ｍＬ）に、過ヨウ素酸（２０９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間激しく攪拌した。次いで、エチル４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え（氷浴中）、続いて、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のフルオロクロム酸ピリジウム（３．３２．ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、ブライン／水（１：１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（３００ｍｇ、９６％）がオレンジ色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｔ，Ｊ＝５６．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．４３〜７．５４（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２３ｅ：エチル４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−［（ジメチルアミノ）−カルボニル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ４−［４−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−６−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１５分間攪拌した。塩酸ジメチルアミン（９７．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に徐々に加温し、１４時間攪拌した。水を反応に加え、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／０から９５／５へ）を使用して精製すると、表題化合物（２４０ｍｇ、７０％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝５６．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２３ｆ：４−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ６−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミドの調製
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（２１４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（１．９８ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル４−［４−（ジフルオロメチル）−フェノキシ］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると、表題化合物（４０ｍｇ、４５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．２６（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３２４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（２−メチル−６−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−カルボニル｝−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−アミノ−５−メチルピリジン（２０３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でＡｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（１．８８ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル４−（｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５から８５／１５へ）を使用して精製すると、表題化合物（７０ｍｇ、９０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｓ，６Ｈ）３．３０〜３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．６０（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１〜７．８５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８〜８．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４０９。
中間体３２４ａ：エチル４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２５２ｃ）（１．７０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（１９３ａ）（２．９５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．２９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ（１０／９０から４０／６０へ）を使用して精製すると、所望の化合物（２．１５ｇ、６３％）が白色の固体として、溶媒の蒸発後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３２〜１．４９（ｍ，３Ｈ）２．４２〜２．５７（ｍ，３Ｈ）３．１０〜３．２９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９４（ｍ，２Ｈ）４．２７〜４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）４．９１〜５．１０（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．３５（ｍ，４Ｈ）７．３９〜７．５４（ｍ，４Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４４２。
中間体３２４ｂ：エチル４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２．１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０％、０．０４８ｍｍｏｌ）中の混合物を水素雰囲気（気泡）下に１４時間攪拌した。混合物をセライトベッドで、メタノールで洗浄して濾過した。試料を濃縮すると、薄白色の固体（定量収率）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３５〜１．５２（ｍ，３Ｈ）２．１８（ｓ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．７８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）４．００〜４．１３（ｍ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．２９〜４．４９（ｍ，２Ｈ）５．１１〜５．２７（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：２７６。
中間体３２４ｃ：エチル４−（｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭに溶かしたエチル４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液に、塩化ジメチルカルバミン酸（０．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を室温で２時間攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０／８０から６０／４０へ）を使用して精製すると、生成物（１３８ｍｇ、５５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３６〜１．５４（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，６Ｈ）４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）４．３３〜４．５３（ｍ，４Ｈ）５．０４〜５．１８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３４７。
（実施例３２５）
２−メチル−４−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（２６７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でＡｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル２−メチル−４−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を勾配シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５から８５／１５へ）を使用して精製すると、表題化合物（５５ｍｇ、６８％）が白色の固体として、溶媒の蒸発後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）４．０６〜４．１５（ｍ，３Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．３２Ｈｚ，２Ｈ）５．０５〜５．２３（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４０６。
中間体３２５ａ：エチル２−メチル−４−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を含有するエチル４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（３２４ｂ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０から３０／７０へ）を使用して精製すると、生成物（２０６ｍｇ、８０％）が白色の固体として、溶媒の蒸発後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３４〜１．５１（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．８９〜３．０７（ｍ，３Ｈ）４．０６〜４．２２（ｍ，Ｊ＝９．２３，４．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．３３〜４．５４（ｍ，４Ｈ）５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３５４。
実施例３２６および３２７を実施例３２５での記載と同様の方法で、中間体３２５ａおよび適切なアミノ複素環から調製した。
（実施例３２６）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−｛［１−（メチルスルホニル）−アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）４．０８〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）５．１０〜５．２６（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．５７〜７．７０（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２７）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［１−（メチルスルホニル）−アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．４５〜２．６９（ｍ，３Ｈ）２．８５〜３．１３（ｍ，３Ｈ）３．６４〜３．８３（ｍ，３Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．９５〜５．２４（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２８）
２−メチル−７−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ３−アミノ−１−メチルピラゾール（６４９ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（６．６９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル２−メチル−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）で慎重にクエンチした。生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１５５ｍｇ、５７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．７８〜５．０１（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１２〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．４２（ｍ，６Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２８ａ：５−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 Ｎ−メチルピペラジン（３２．５ｇ、３６ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０．２５時間攪拌し、３−チオフェンカルボアルデヒド（３０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を滴加した。混合物をさらに１５分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（８１ｍＬ、６３ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、次いで、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２５０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（１５３ｇ、６７ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にし、一晩攪拌し、冷水（１Ｌ）に注ぎ、エーテル（１Ｌ）で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル層（３００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（５：１）を用いて精製した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の生成物および２−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒドの混合物（比９：１）２６ｇ（０．２ｍｏｌ、７６％）が無色の液体として得られた。
中間体３２８ｂ：３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−３−チエニル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（１７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、５−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒド（２６ｇ、純度９０％、０．２０ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（５４ｇ、０．３１ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒の蒸留が止むまで、真空（約２０ｍｍＨｇ）、５０℃で蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ３００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に中和し、酢酸エチル１Ｌにより抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。残渣をシリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを合わせ、真空蒸発させると、所望の生成物３０ｇ（０．１２ｍｏｌ、５７％）がオイルとして得られた。
中間体３２８ｃ：エチル７−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−３−チエニル）ブト−３−エン酸（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の無水酢酸３００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２５０ｍＬにより洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬにより洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（２５０×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物１４ｇ（５０ｍｍｏｌ、４２％）が固体として得られた。
中間体３２８ｄ：エチル７−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル７−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートを無水エタノール（５００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサン混合物（１：５）から結晶化させると、所望の生成物１０ｇ（４２ｍｍｏｌ、８４％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｑｔ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：２３７．１。
中間体３２８ｅ：エチル２−メチル−７−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル７−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および１−フェニル−２−プロパン（５７６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（８５６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、オイル残渣が得られた。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、６７％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３６〜１．４７（ｍ，６Ｈ）２．５９（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．８４〜３．００（ｍ，１Ｈ）３．１０〜３．２７（ｍ，１Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．７１〜４．９３（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２９および３３０を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して中間体３２８ｄから調製した。
（実施例３２９）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．０９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３０）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．６０（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３１）
７−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７６での記載と同様の方法で、３ステップを介して中間体３２８ｄから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．５９（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，６Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．５２（ｍ，３Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）９．２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３２および３３３を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介してエチル７−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３２ｃ）から調製した。
中間体３３２ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−（フラン−３−イル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、２−フルアルデヒド（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（２７．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ２００ｍＬおよび酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌによりｐＨ２に中和し、酢酸エチル４００ｍＬで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を含有するフラクションを集め、真空蒸発させると、生成物９．３ｇ（３８ｍｍｏｌ、４９％）が淡茶色のオイルとして得られた。
中間体３３２ｂ：エチル７−（アセチルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（フラン−３−イル）ブト−３−エン酸（１２．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水酢酸１００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン２５０ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（１５０×１００ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物５．２ｇ（２９ｍｍｏｌ、６１％）が黄色の固体として得られた。
中間体３３２ｃ：エチル７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル７−（アセチルオキシ）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートを無水エタノール（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物を、シリカゲル層（１５０×１００ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）を用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ、３８％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ｐｐｍ １．３５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑｔ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、ｉ８．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：２４１．１。
（実施例３３２）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．０６（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４〜７．９７（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３３）
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４〜８．００（ｍ，３Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）１１．５７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３４および３３５を実施例２７６での記載と同様の方法で、３ステップを介して、エチル７−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３２ｃ）から調製した。
（実施例３３４）
７−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ３．０６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，６Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３５）
７−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，６Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．３８〜７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３６）
７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３２８での記載と同様の方法で、２ステップを介して、エチル７−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３２ｃ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．８５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３７および３３８を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、エチル７−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３７ｄ）から調製した。
中間体３３７ａ：５−メチル−３−フルアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 Ｎ−メチルピペラジン（３１ｇ、３５ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２００ｍＬ）を滴加した。混合物を０．２５時間攪拌し、３−フルアルデヒド（２５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を滴加した。混合物をさらに０．２５時間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（７７ｍＬ、６０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、次いで、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２５０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（１４８ｇ、６５ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にし、一晩攪拌し、冷水（１Ｌ）に注ぎ、エーテル（１Ｌ）で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル層（３００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（５：１）を溶離剤として用いて精製した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の生成物および２−メチル−３−フルアルデヒドの比４：１の混合物２１ｇ（０．１９ｍｏｌ、７４％）が無色の液体として得られた。
中間体３３７ｂ：３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−３−フリル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（１６ｇ、０．２３ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、５−メチル−３−フルアルデヒド（２１ｇ、純度８０％、０．１９ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（５０ｇ、０．２８６ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ３００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌによりｐＨ２に中和し、酢酸エチル１Ｌにより抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させ、エーテル／ヘキサン混合物（１：３）から結晶化させると、所望の生成物１４ｇ（５８ｍｍｏｌ、３１％）が黄色の結晶として得られた。
中間体３３７ｃ：エチル７−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−３−フリル）ブト−３−エン酸（１４ｇ、５８ｍｍｏｌ）の無水酢酸１５０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン３００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２５０ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（２５０×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物１２．５ｇ（４７ｍｍｏｌ、８１％）が固体として得られた。
中間体３３７ｄ：エチル７−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル７−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートを無水エタノール（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサン混合物（１：５）から結晶化させると、所望の生成物８．５ｇ（３８ｍｍｏｌ、８１％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ｐｐｍ １．３５（ｔ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑｔ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：２２１．１。
（実施例３３７）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）７．４７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．８４〜８．００（ｍ，３Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３８）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．４５（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３〜７．９５（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）９．６５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３９）
７−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７６での記載と同様の方法で、３ステップを介してエチル７−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３７ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，６Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．０１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４０）
２−メチル−７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３２８での記載と同様の方法で、２ステップを介してエチル７−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（３３７ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．７８〜４．９７（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ，５Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４１）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（８ａ）（０．２５６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、次いで、ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（２００ｍｇ、収率３９％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｍ，１Ｈ））７．６２〜７．３６（ｓ，１Ｈ）７．６０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９５〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．５９〜６．６０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４２）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３４１での記載と同様の方法で、エチル４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（８ａ）（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２２８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から調製すると（ただし、アミドカップリングを７５℃で４時間実施した）、固体（８１ｍｇ、収率１５％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．２２〜８．２３（ｍ，１Ｈ）８．１８〜８．１９（ｍ，１Ｈ））８．０６〜８．０８（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４４（ｔ，１Ｈ）７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）６．９５〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｍ，１Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４３）
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキシレート（８ａ）（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（１０３ｍｇ、収率２１％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）８．２４〜８．２６（ｍ，１Ｈ）８．１７〜８．１９（ｍ，１Ｈ）７．９２〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．６５〜７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）６．８７〜６．８８（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４４）
６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２−アミノ−５−メチルピリジンおよびメチル６−イソプロポキシ−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（３４４ａ）から調製すると、白色の固体（２８ｍｇ、収率３７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）４．５５〜４．６４（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３４４ａ：メチル６−イソプロポキシ−ベンゾフラン−４−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例６ｃでの記載と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３４５）
２−ブロモ−６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、２−アミノ−５−メチルピリジンおよびメチル２−ブロモ−６−イソプロポキシ−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（３４５ａ）から調製すると、オフホワイト色の固体（１．４５ｇ、収率５３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３４５ａ：メチル２−ブロモ−６−イソプロポキシ−ベンゾフラン−４−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 メチル６−イソプロポキシ−ベンゾフラン−４−カルボキシレート（３４４ａ）（２．１７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４．１２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３５０ｍＬ中の混合物を６０℃で５時間加熱し、続いて、他のバッチのＮＢＳ（２．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．２時間攪拌した後に、反応を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーで、ＣＨＣｌ３で溶離して精製すると、黄色のオイル（２．５２ｇ、収率８７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３４６）
６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ２−ブロモ−６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド（２６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（５８．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１．３６ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ１．４ｍＬ溶液をマイクロ波反応器中、１５０℃で５分間加熱した。溶媒を真空除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の固体（１０２ｍｇ、収率４３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．１７（ｓ，１Ｈ）４．５３〜４．５９（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４７）
６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３４６での記載と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．５８〜４．６５（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４８）
６−イソプロポキシ−２−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１０ｍＬ溶液をＨ−キューブ（Ｈ２１０バール、１５℃、５％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に１．０ｍＬ／分の速度で通過させた。続いて、集めた溶液を濃縮すると、淡黄色のガム（６５ｍｇ、５４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４９）
２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ０．５〜２．０ｍＬマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−６−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎパラダサイクル（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を充填した。バイアルをすぐに密閉し、マイクロ波を１５０℃に１５分間照射した。冷却した後に、反応を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーで２回、初めはＥｔＯＡｃで、次いで、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離して精製すると、白色の固体（６２ｍｇ、３９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．５９〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５０および３５１を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、エチル４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート（３５０ｄ）から調製した。
中間体３５０ａ：４−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 ３−メチルチオフェン（７５ｇ、０．７６２ｍｏｌ）のエーテル（７５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、５００ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（７３ｇ、１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１Ｌ）に注ぎ、エーテル（１Ｌ）で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル層（３００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（５：１）を溶離剤として使用して精製した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の生成物および３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの比４：１の混合物８８ｇ（０．７ｍｏｌ、９１％）が無色の液体として得られた。
中間体３５０ｂ：３−（エトキシカルボニル）−４−（４−メチルチエン−２−イル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（７１ｇ、１．０５ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、４−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（８８ｇ、純度８０％、０．５６ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（１８３ｇ、１．０５ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ５００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１Ｌで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌによりｐＨ２に中和し、酢酸エチル１Ｌで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲル層（３００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、所望の生成物６１ｇ（０．２４ｍｏｌ、４３％）が黄色の結晶として得られた。
中間体３５０ｃ：エチル４−（アセチルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（９０ｇ、１．０８ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（４−メチルチエン−２−イル）ブト−３−エン酸（６１ｇ、０．２４ｍｏｌ）の無水酢酸７００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２５０ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル（２５０×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物３８．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ、５８％）が固体として得られた。
中間体３５０ｄ：エチル４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル４−（アセチルオキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートを無水エタノール（５００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（１５０×１００ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）を用いてクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物１９．５ｇ（８２ｍｍｏｌ、６０％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ ｐｐｍ １．３５（ｔ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑｔ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：２３７．１。
（実施例３５０）
３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．００〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５１）
３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．４４（ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５２および３５３を実施例２７６での記載と同様の方法で、３ステップを介して、エチル４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート（３５０ｄ）から調製した。
（実施例３５２）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，６Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．５０（ｍ，３Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５３）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）６．９３〜７．０２（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５４）
３−メチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例３２８での記載と同様の方法で、２ステップを介して、エチル４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート（３５０ｄ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．８１〜５．０１（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．３７（ｍ，６Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５５）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 塩化ジメチルアルミニウム（１５．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ１５．５ｍＬ）を、２−アミノ−５−ピコリン（１．６７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に加温し、室温で３０分保持し、次いで、０℃に再冷却し、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５８ｇ、先行ステップからの粗製生成物）で処理した。混合物を室温に加温し、室温で８時間保持した。反応を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を０℃で、続いて１Ｍの水性ｐＨ６リン酸緩衝液（１０ｍＬ）を、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。有機層を分離し、蒸発させると、粗製生成物（１．１ｇ）が得られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製すると、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド０．３５ｇ（５９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ０，２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値 Ｃ，６０．２６；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．３９；実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，４．２３；Ｎ，６．２２。
中間体３５５ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−チエン−２−イルブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（４１．４ｇ、０．６１ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、チオフェン−２−カルボアルデヒド（５７ｇ、０．５１ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（１７６ｇ、１．０１ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ５００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に中和し、酢酸エチル１Ｌで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲルの層（３００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、３−（エトキシカルボニル）−４−チエン−２−イルブト−３−エン酸６０ｇ（０．２５ｍｏｌ、４９％）が淡茶色のオイルとして得られた。
中間体３５５ｂ：４−（アセチルオキシ）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−チエン−２−イルブト−３−エン酸（６０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の無水酢酸２５０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２５０ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲルの層（２５０×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、化合物４−（アセチルオキシ）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステル２１ｇ（７９ｍｍｏｌ、３２％）が灰色の固体として得られた。
中間体３５５ｃ：４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ４−（アセチルオキシ）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートを無水エタノール（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物を．ジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（１５０×１００ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、エチル４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレート６．５ｇ（２９ｍｍｏｌ、３７％）がクリーム色の固体として得られた。
中間体３５５ｄ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ジメチルアセトアミド（６．８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルメタンスルホンアミド（０．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、３×１０飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。蒸発させると、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル０．５８ｇが得られた。Ｃ１８Ｈ１７Ｏ５Ｓ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５６）
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（１２７ｍｇ、収率２４％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）８．５７〜８．６３（ｍ，１Ｈ）８．０１〜８．０７（ｍ，１Ｈ）７．９４〜７．９６（ｍ ２Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．２７（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５７）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で１０時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（２００ｍｇ、収率３８％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）８．００（ｍ，１Ｈ））７．６１〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５８）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２２８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（５７ｍｇ、収率１０％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｍ，１Ｈ）８．０７〜８．０９（ｄ，１Ｈ））８．０１〜８．０２（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５９）
４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 塩化ジメチルアルミニウム（１６．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ１６．１ｍＬ）を２−アミノ−５−ピコリン（１．７４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に１時間にわたって加温し、次いで、０℃に再冷却し、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、先行ステップからの粗製生成物）で０℃で処理した。混合物を室温に加温し、室温で８時間保持した。反応を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を０℃で、続いて、１Ｍの水性ｐＨ６リン酸緩衝液（１０ｍＬ）を滴加することによりクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、続いて蒸発させると、粗製生成物０．８０ｇが得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製すると、生成物４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド０．３９ｇ（６８％）が得られた。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，４．４５；Ｎ，６．１９；実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．４７；Ｎ，５．９６。
中間体３５９ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−チエニル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（２７．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ２００ｍＬおよび酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで希釈し、振盪した。水性層を分離し、１０％ＨＣｌによりｐＨ２に中和し、酢酸エチル４００ｍＬで抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理した。ターゲット生成物を含有するフラクションを集め、真空蒸発させると、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−チエニル）ブト−３−エン酸１２．３ｇ（４８ｍｍｏｌ、６１％）が淡茶色のオイルとして得られた。
中間体３５９ｂ：４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（５−メチル−２−チエニル）ブト−３−エン酸（１２．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水酢酸１００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン２５０ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（１５０×１００ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステル８．２ｇ（２９ｍｍｏｌ、６１％）が黄色の固体として得られた。
中間体３５９ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 エチル４−（アセチルオキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートを無水エタノール（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（１５０×１００ｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（２：１）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理すると、４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシレートエチルエステル５．５ｇ（２３ｍｍｏｌ、７９％）がクリーム色の固体として得られた。
中間体３５９ｄ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005190448
 ジメチルアセトアミド（６．３６ｍＬ、０．２Ｍ）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルメタンスルホンアミド（０．２２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム３×１０ｍＬで洗浄した。蒸発により、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ｍ３ｔｈｙｌ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル０．６３ｇが得られた。Ｃ１９Ｈ１９Ｏ５Ｓ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６０）
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２９３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（１０７ｍｇ、収率２０％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）７．９２〜７．９４（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）７．６０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．２０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）６．５８〜６．５９（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６１）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２６９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２１４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（９２ｍｇ、収率１７％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｍ，１Ｈ）８．０６〜８．０８（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．６７（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｔ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８７〜６．９０（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．５９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６２）
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２６９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（１００ｍｇ、収率１９％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．３８（ｔ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）６．５９〜６．６０（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｍ，３Ｈ）２．５８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６３）
７−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（２９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルメタンスルホンアミド（０．２３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発により、４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（６）０．５６ｇが得られた。Ｃ１８Ｈ１７Ｓ２Ｏ５のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。塩化ジメチルアルミニウム（７．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ７．５ｍＬ）を２−アミノ−３−ピコリン（０．８１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に加温し、室温で３０分間保持し、次いで０℃に再冷却し、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇ、先行ステップからの粗製物質）で処理した。混合物を室温に加温し、室温で８時間保持した。反応を、メタノール（２ｍＬ）を０℃で滴加し、続いて、１Ｍの水性ｐＨ６リン酸緩衝液（１０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、続いて、蒸発させると、粗製生成物（０．８９ｇ）が得られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配を使用して精製すると、生成物７−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（７）０．２６ｇ（４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値 Ｃ，６０．２６；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．３９；実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．３２。
中間体３６３ａ：３−（エトキシカルボニル）−４−（２−チエニル）ブト−３−エン酸の調製
Figure 0005190448
 ナトリウムエチラート（３６．３ｇ、０．５３ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（５０ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびコハク酸ジエチル（１１６ｇ、０．６６ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を８時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、５０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた残渣を１０％ＨＣｌ５００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。混合物を振盪した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬで希釈し、水性層を振盪した。分離し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に中和し、酢酸エチル１Ｌにより抽出した。有機層を６０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させ、シリカゲル層でクロマトグラフィー処理した（２００×１５０ｍｍ、ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１））。ターゲット生成物を伴うフラクションを集め、真空蒸発させると、３−（エトキシカルボニル）−４−（２−チエニル）ブト−３−エン酸６１ｇ（０．２５ｍｏｌ、５７％）が淡茶色のオイルとして得られた。
中間体３６３ｂ：エチル７−アセトキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 酢酸ナトリウム（４０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら、３−（エトキシカルボニル）−４−（２−チエニル）ブト−３−エン酸（６１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の無水酢酸２５０ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を２時間還流させ、溶媒蒸留が止むまで、７０℃で真空（約２０ｍｍＨｇ）蒸発させた。得られた粗製生成物をジクロロメタン５００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層（２００×１５０ｍｍ）で、ヘキサン／酢酸エチル混合物（３：１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理すると、エチル７−アセトキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレート３１ｇ（０．１２ｍｏｌ、４６％）が黄色の固体として得られた。
中間体３６３ｃ：エチル７−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 エチル７−アセトキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレートを無水エタノール（５００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、ジクロロメタン５００ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過した。沈殿物をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を１０％クエン酸水溶液２００ｍＬで洗浄し、乾燥するまで真空蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル層でクロマトグラフィー処理すると（２００×１５０ｍｍ；ヘキサン／酢酸エチル混合物、２：１）、化合物エチル７−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキシレート１６．５ｇ（６３ｍｍｏｌ、６３％）が赤茶色の固体として得られた。Ｃ１１Ｈ１１ＳＯ３のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６４）
７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、次いで、ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（６ｍｇ、収率１％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）７．９６〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．７３〜７．７６（ｍ，１Ｈ）７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３６５）
７−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２２８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、次いで、ＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（５６ｍｇ、収率１０％）が期待生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．０７〜８．０９（ｄ，１Ｈ））７．９３〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．６７〜７．７０（ｍ，３Ｈ）７．４１〜７．４６（ｔ，１Ｈ）７．１５〜７．１７（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．０３（ｍ，１Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６６）
７−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をエチル７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（０．２７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２８６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５０℃で８時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、次いで、ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過した。ＨＰＬＣにより精製すると、固体（１００ｍｇ、収率１９％）が期待生成物として得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｍ，１Ｈ）７．９１〜７．９３（ｄ，１Ｈ））７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．６０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．４１〜７．４５（ｔ，１Ｈ）７．１４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）６．９９〜７．０１（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）。
（実施例３６７）
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、メチル７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（３６７ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３６７ａ：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 激しく攪拌されている４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４７．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）懸濁液に室温で、無水塩化アルミニウム（３８．１ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次いで、ピリジン（７７ｍＬ、９５４ｍｍｏｌ）を４５〜５０℃で３０分間滴加した。反応混合物を２時間還流させ、６０℃に冷却した。反応混合物を慎重に、氷／濃ＨＣｌ混合物（２６５ｍＬ）に注いだ。５０℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を０℃に冷却した。形成した沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥させると、所望の化合物（２９．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ、収率６７．３％）が得られた。
中間体３６７ｂ：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸の調製
Figure 0005190448
 亜塩素酸ナトリウム（４７．６ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液を３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６８．８ｇ、３７６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（４５．１ｇ、３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物（３７５ｍＬ／１５０ｍＬ）溶液に室温で１．５時間滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注いだ。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、エーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、所望の酸（７０．３ｇ、３５３ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
中間体３６７ｃ：メチル３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 塩化チオニル（６．０７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を攪拌されている３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１４．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に室温で１時間滴加した。反応混合物を３時間還流させ、濃縮した。残渣を水から再結晶化させ、真空乾燥させると、所望のエステル（１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、収率７１．４％）が得られた。
中間体３６７ｄ：メチル３−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンゾエートヒドロクロリドの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているメチル３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．９ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１３．９６ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％のパラジウム（４．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２大気圧で３時間水素化した（ＴＬＣ−監視）。生じた混合物を濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）と共に粉砕した。沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、アミン生成物が塩酸塩（１２．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、収率９８％）として得られた。
中間体３６７ｅ：メチル７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているオルトギ酸トリエチル（３５．０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に、メチル３−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンゾエート塩酸塩（６．３０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌されている懸濁液を２０分間還流させ（澄明な溶液が形成するまで）、室温に冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）に注いだ。形成した沈殿物を濾過により分離し、真空乾燥させると、所望のベンゾオキサゾール（４．２６ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ、収率７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６８および３６９を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、メチル７−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（３６８ｅ）から調製した。
中間体３６８ａ：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
Figure 0005190448
 激しく攪拌されている４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４７．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）懸濁液に室温で、無水塩化アルミニウム（３８．１ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次いで、ピリジン（７７ｍＬ、９５４ｍｍｏｌ）を４５〜５０℃で３０分間滴加した。反応混合物を２時間還流させ、６０℃に冷却した。反応混合物を氷／濃ＨＣｌ混合物（２６５ｍＬ）に慎重に注いだ。５０℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を０℃に冷却した。形成した沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥すると、所望の化合物（２９．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ、収率６７．３％）が得られた。
中間体３６８ｂ：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸の調製
Figure 0005190448
 亜塩素酸ナトリウム（４７．６ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液を、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６８．８ｇ、３７６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（４５．１ｇ、３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物（３７５ｍＬ／１５０ｍＬ）溶液に室温で１．５時間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を含有する分離漏斗に注いだ。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、エーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、所望の酸（７０．３ｇ、３５３ｍｍｏｌ、収率９４％）が得られた。
中間体３６８ｃ：メチル３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 塩化チオニル（６．０７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、攪拌されている３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（１４．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に室温で１時間滴加した。反応混合物を３時間還流させ、濃縮した。残渣を水から再結晶化させ、真空乾燥させると、所望のエステル（１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、収率７１．４％）が得られた。
中間体３６８ｄ：メチル３−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンゾエートヒドロクロリドの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているメチル３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．９ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１３．９６ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％のパラジウム（４．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２の大気圧で３時間水素化した（ＴＬＣ−監視）。生じた混合物を濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）と共に粉砕した。沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、アミン生成物が塩酸塩（１２．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、収率９８％）として得られた。
中間体３６８ｅ：メチル７−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているオルト酢酸トリエチル（３５．０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）に、メチル３−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンゾエートヒドロクロリド（６．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌されている懸濁液を２０分間還流させ、室温に冷却した。反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）に注いだ。形成した沈殿物を濾過により分離し、真空乾燥させると、所望のベンゾオキサゾール（４．９８ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例３６８）
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．６５（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９８（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６９）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）７．１１〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７０）
７−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２７６での記載と同様の方法で、３ステップを介して、メチル７−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（３６８ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．６５〜２．６７（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７１）
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、メチル４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（３７１ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）７．０７〜７．２２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜８．０１（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７１ａ：メチル３−メトキシ−４−ニトロベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（２０３ｇ、１．１０９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２．４９６ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０００ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４００ｇ、２．８１７ｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。混合物を周囲温度で１３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：４）により、反応が完了したことが示された。大部分の溶媒を減圧下に除去し、残渣を水（２Ｌ）で希釈した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（１Ｌ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、所望のエステル（１７２ｇ、７３．５％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８４８〜７．８２７（ｄ，２Ｈ）、７．７５９（ｓ，１Ｈ）、７．７０５〜７．６８１（ｄ，１Ｈ）、４．０１８（ｓ，３Ｈ）、３．９６９（ｓ，３Ｈ）。
中間体３７１ｂ：メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 メチル３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート（１７２ｇ、０．８１５ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）溶液に、ラネーＮｉ（６０ｇ）を１回で加えた。生じた混合物を周囲温度でＨ２下に２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：３）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをメタノール（１００ｍＬ×５）で洗浄した。濾液を真空濃縮すると、所望のアミン（１２８ｇ、８６．７％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８３〜７．３４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６８（ｄ，１Ｈ）、６．６３３〜６．６０５（ｄ，１Ｈ）、５．６１７（ｓ，２Ｈ）、３．７８２（ｓ，３Ｈ）、３．７４０（ｓ，３Ｈ）。
中間体３７１ｃ：メチル２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（３０７ｇ、１．６９６ｍｏｌ）の無水メタノール（４Ｌ）溶液に、ＫＳＣＮ（１６４０ｇ、１６．９ｍｏｌ）および無水ＣｕＳＯ４（１３５０ｇ、８．４４ｍｏｌ）の均質混合物を１回で加えた。混合物を還流に４時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：４）により、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。やや澄明な溶液が形成するまで、溶液を沸騰まで加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、１日放置した。暗黄色の固体が形成し、これを濾過により集めると、所望の生成物（３３８ｇ、８４％）が暗黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０００〜８．２００（ｂｒ，２Ｈ）、８．０５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３５（ｓ，１Ｈ）、３．９２７（ｓ，３Ｈ）、３．８２７（ｓ，３Ｈ）。
中間体３７１ｄ：メチル４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているメチル２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、亜硝酸イソアミル（１０８ｇ、０．９２ｍｏｌ）を６５ｏＣで滴加した。次いで、生じた混合物を６５℃で２０分間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：４）により、反応が完了したことが示された。周囲温度に冷却した後に、混合物を氷水（１Ｌ）に注いだ。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：５０から１：１０へ）、生成物（２２ｇ、２３％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８５〜８．２８１（ｄ，１Ｈ）、７．５９２〜７．５８７（ｄ，１Ｈ）、４．１１０（ｓ，３Ｈ）、３．９６５（ｓ，３Ｈ）。
中間体３７１ｅ：メチル４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 攪拌されているメチル４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０８９７ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１１２．５ｇ、０．４４８ｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。次いで、生じた混合物を−７８℃で３時間攪拌し、室温に一晩加温した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：４）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）を残渣に滴加した。次いで、混合物を再び真空濃縮した。残渣を水で洗浄し、メタノールから再結晶化させると、所望の生成物（１２ｇ、６４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６７１（ｓ，１Ｈ）、９．４３７（ｓ，１Ｈ）、８．２５２〜８．２４８（ｓ，１Ｈ）、７．４８８〜７．４８４（ｓ，１Ｈ）、３．８９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例３７２）
４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例２５２での記載と同様の方法で、２ステップを介して、メチル４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（３７１ｅ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０００〜９．５００（ｂｒ，１Ｈ）、９．１３５（ｓ，１Ｈ）、８．５２４〜８．４９０（ｍ，２Ｈ）、８．２９９（ｂｒ，１Ｈ）、７．９７９〜７．８９６（ｍ，３Ｈ）、７．７８６（ｓ，１Ｈ）、７．２１２〜７．１９０（ｍ，３Ｈ）、３．０７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｐｏｓ）：４２６．１。
（実施例３７３）
６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 ＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ピコリン（１３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加え、その間、室温で攪拌した。生じた混合物を室温で、Ｎ２雰囲気下に１６時間攪拌した。混合物を水で処理し、クロロホルムに抽出させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して精製すると、淡茶色の固体生成物８５ｍｇが収率２７％で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６８（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７３ａ：１−（１，１−ジエトキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0005190448
 ２，３−ジアミノ−５−メトキシベンゾニトリル（参照文献：米国特許第６３８７９３８Ｂ１号明細書）（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（１６．５ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）中の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮すると、暗色のオイル２．５５ｇが得られた。生成物を、何らさらに精製することなく、次のステップに入れた。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７３ｂ：６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 １−（１，１−ジエトキシ−エチル）−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール（５ｍＬ）および６ＮのＫＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７〜６に調節した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層を１０ｍＬの体積まで濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、暗色の粘着性ガム生成物３５０ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．９８（ｂｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｂｓ，１Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２０５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３７４）
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドおよび
（実施例３７５）
７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−アミノピリジン（３１４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）ならびに５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸メチルエステルおよび７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−５−カルボン酸メチルエステル（３７４ｃ）の混合物（粗製１０４ｍｇ）から調製した。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（３７４）（１１ｍｇ、収率１０％）および７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（３７５）が白色の固体（２５ｍｇ、収率２３％）として得られた。
実施例３７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９〜８．０８（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．３４（ｓ，６Ｈ）；）；Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・１．２９ＴＦＡの計算値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．８９；実測値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，４．５３；Ｎ，４．８９。
実施例３７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．００〜８．０９（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．７７（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）１．３６（ｓ，６Ｈ）；）；Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・１．３０ＴＦＡの計算値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．５３；Ｎ，４．７９；実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，４．４３；Ｎ，４．８９。
中間体３７４ａ：３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ａでの記載と同様の方法で、メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１１．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、淡黄色の固体（３．４１ｇ、収率２０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．４１〜５．５１（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｍ，３Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７４ｂ：３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 表題化合物を中間体１ａでの記載と同様の方法で、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルブロミド（０．５９ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３７４ａ）（１．０７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色のオイル（１．６０ｇ、収率１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．９２，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．２７〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｔｔ，Ｊ＝６．８２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．１５〜５．２３（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）１．７３〜１．７９（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体３７４ｃ：５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸メチルエステルおよび７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−５−カルボン酸メチルエステルの混合物の調製
Figure 0005190448
 Ｍｏｎｔａｒｉｌｌｏｎｉｔｅ Ｋ１０（４０４ｍｇ）を、３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−５−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３７４ｂ）（３０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を５０℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−７−カルボン酸メチルエステルおよび７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−クロマン−５−カルボン酸メチルエステルの混合物ならびに出発物質の混合物が無色のオイル（１０４ｍｇ）として得られ、これを、そのまま次のステップで使用した。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＯ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（実施例３７６）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ５−メチル−２−アミノピリジン（１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌを滴加した。反応を室温で２０分間攪拌し、続いて、メチル２−メチル−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキシレートを加えた。反応を室温で１４時間攪拌した後に、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）で徐々にクエンチした。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルカラムに導入し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離すると、生成物（４０ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．１９〜３．３３（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．１０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｓ，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝４５２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７６ａ：ジメチル５−（アリルオキシ）イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル５−ヒドロキシ−イソフタレート（１０ｇ、４７．５７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物に、臭化アリル（４．８３ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１４時間攪拌した後に、反応を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物が白色の固体（１２ｇ、収率１００％）として得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．９４（ｓ，６Ｈ）４．５６〜４．７１（ｍ，２Ｈ）５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４６，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．３９〜５．５３（ｍ，１Ｈ）５．９６〜６．１７（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝２５１．００（Ｍ＋１）＋。
中間体３７６ｂ：ジメチル４−アリル−５−ヒドロキシイソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル５−（アリルオキシ）イソフタレート（１．５ｇ、５．９９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍＬ）溶液を２００℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させた。所望の生成物をシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０〜２５％）で精製すると、表題化合物（７５０ｍｇ、収率７０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．８２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，６Ｈ）５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ）５．１０〜５．１７（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）５．９０〜６．１３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝２５１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７６ｃ：ジメチル４−アリル−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル４−アリル−５−ヒドロキシイソフタレート（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲル勾配クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０から３０／９０へ）で溶離して精製すると、表題化合物（２．５ｇ、７８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，１．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．０３〜３．１６（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｄ，６Ｈ）６．１４〜６．３４（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１１，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８８〜６．９８（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７〜８．０１（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝４０５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７６ｄ：ジメチル５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−（プロプ−１−エニル）イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル４−アリル−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）イソフタレート（３．０ｇ、８．８１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ビス（アセトニトリル−パラジウム（ＩＩ）塩化物（２２９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に１４時間還流させた。溶媒を除去した後に、粗製物質をシリカゲルカラムに導入し、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ（１０／９０から３０／７０へ）で溶離すると、表題化合物（２．６５ｇ、８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，１．７９Ｈｚ，３Ｈ）３．０４〜３．１８（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｄ，６Ｈ）６．００（ｎｏｎｅ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０１，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０１，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜８．００（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝４０５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７６ｅ：ジメチル４−ホルミル−５−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−（プロプ−１−エニル）イソフタレート（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２およびメタノール溶液を−７８℃に冷却し、溶液が青色に呈するまで（２０分）、オゾンで処理した。青色が消えるまで、窒素を溶液に気泡導入した。硫化ジメチル（１．０ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を室温に一晩加温した。真空下で溶液を濃縮すると、オイルが得られ、これを、シリカゲルカラムに導入し、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離すると、表題化合物（２．５ｇ、９８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．０８（ｑ，３Ｈ）３．９５（ｄｄ，６Ｈ）７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｑ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．９９〜８．０３（ｍ，１Ｈ）８．３３〜８．３９（ｍ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＲＳ）＋ ｍ／ｚ＝３９３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３７６ｆ：メチル２−メチル−７−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 密閉管に、ジメチル４−ホルミル−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−イソフタレート（２１０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよび塩酸アミノメタン（７２．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を充填した。反応を室温で２時間攪拌した後に、ＮａＣＮＢＨ３（８４．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６５℃で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに代えた。次いで、有機層をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製試料をシリカゲルクロマトグラフィーに導入し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離すると、所望の生成物（１００ｍｇ、収率５０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｓ，２Ｈ）７．０７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０〜８．０３（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ＝３７６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７７〜３８８を実施例３７６での記載と同様の方法で、適切なアミノ複素環および第１級アミンから調製した。実施例３７７および３７８では、臭化ベンジルをフルオロフェニルスルホンの代わりに使用した。
（実施例３７７）
７−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３７８）
７−（ベンジルオキシ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３７９）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８０）
２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８１）
２−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８２）
２−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８３）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８４）
２−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８５）
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８６）
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８７）
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３８８）
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例３８９）
２−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）−フェノキシ］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
 アミノメチルピラゾール（３３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に０℃で、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（４．０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴加した。添加の後に、氷浴を外し、反応を室温で２０分間攪拌した。メチル２−イソブチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートを加え、反応を室温で一晩攪拌した。試料をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（２０％ｗ／ｗ）（１ｍＬ）を徐々にゆっくりと加えることによりクエンチした。試料をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲル勾配クロマトグラフィーを介して、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５／９５から１０／９０へ）を使用して精製すると、所望の生成物（１０５ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）１．９７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４９７。
中間体３８９ａ：ジメチル４−アリル−５−（ベンジルオキシ）イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル４−アリル−５−ヒドロキシイソフタレート（３７６ｂ）（５．０５ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、臭化ベンジル（３．６ｍＬ、３０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物が白色の固体（６．５ｇ、収率９８％）として得られた。粗製生成物を精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．８５（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．８９〜３．９３（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．９３〜４．９９（ｍ，１Ｈ）４．９９〜５．０７（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．８７〜６．１１（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３９〜７．５５（ｍ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３４１。
中間体３８９ｂ：ジメチル５−（ベンジルオキシ）−４−（２−オキソエチル）イソフタレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル４−アリル−５−（ベンジルオキシ）イソフタレート（３．５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２およびメタノール溶液を−７８℃に冷却し、溶液が青色を呈するまで（２０分）、オゾンで処理した。青色が消失するまで、窒素を溶液に気泡導入した。硫化ジメチル（１．０ｍＬ）を加え、冷却浴を外して、反応混合物を室温に一晩加温した。真空下に溶液を濃縮すると、オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、アルデヒド（３．０ｇ、９８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）７．３１〜７．５６（ｍ，５Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）９．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３４３。
中間体３８９ｃ：メチル５−（ベンジルオキシ）−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 ジメチル５−（ベンジルオキシ）−４−（２−オキソエチル）イソフタレート（１．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、イソブチルアミン（３８５ｍｇ、０．５２２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（８４．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物７５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×）で洗浄した。生成物を、勾配シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５／９５から１０／９０へ）を使用して精製すると、生成物（１．１ｇ、収率５０％）がフィルムとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄｄ，６Ｈ）１．９６〜２．１６（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．３６〜３．４６（ｍ，Ｊ＝７．６３，７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．４９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．８８〜４．０２（ｍ，３Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）７．３２〜７．５６（ｍ，５Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：３６８。
中間体３８９ｄ：メチル５−ヒドロキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 メチル５−（ベンジルオキシ）−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、触媒量のＣ上１０％のＰｄを加えた。この混合物をＨ２気泡下に室温で３時間攪拌した。固体をセライト床で濾過した。溶媒を除去すると、生成物（７５０ｍｇ、９８％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，６Ｈ）１．９８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：２７８。
中間体３８９ｅ：メチル２−イソブチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 メチル５−ヒドロキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（２３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーを介してシリカゲル上で、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、エーテル（３１２ｍｇ、７８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．９４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．０４〜３．１６（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８７〜４．０１（ｍ，３Ｈ）７．００〜７．１１（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜８．００（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ）：４３２。
実施例３９０〜３９３を実施例３７６での記載と同様の方法で、適切なアミノ複素環、第１級アミンおよびフルオロフェニル中間体から調製した。実施例３９４を、少量の副生成物として実施例３９０を調製する間に、メチル５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートから単離した（メチル５−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートの水素化により、メチル５−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートが副生成物として得られた）。
（実施例３９０）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３９１）
２−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３９２）
５−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３９３）
５−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−２−イソブチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
（実施例３９４）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）−フェノキシ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Figure 0005190448
Figure 0005190448
（実施例３９５）
７−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Figure 0005190448
 ７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（３１．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）、ＮＭＭ（５４．５ｇ、０．５４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を水（２５０ｍＬ）、飽和クエン酸水溶液（２５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体が得られた。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０〜１／１）により精製すると、表題化合物（９．６ｇ、３０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
中間体３９５ａ：メチル３−メトキシ−４−（２−メチルアリルオキシ）ベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（１００ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９２ｇ、０．６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）懸濁液に、３−クロロ−２−メチル−プロペン（５５ｇ、０．６０ｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により、出発物質が存在しないことが示された。反応混合物を濾過し、濾液に水（４００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、生成物（１３０ｇ、１００％）が黄色のオイルとして得られた。オイルを、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄ，２Ｈ）、４．５０ （ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，６Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。
中間体３９５ｂ：メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（２−メチルアリル）ベンゾエートの調製
Figure 0005190448
 メチル３−メトキシ−４−（２−メチルアリルオキシ）ベンゾエート（１３０ｇ、０．５５ｍｏｌ）のＮＭＰ（５００ｍＬ）溶液を還流に６時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により、反応が完了したことが示された。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、生成物（１５０ｇ、１００％）が茶色のオイルとして得られた。オイルを、さらに精製することなく、次のステップにそのまま使用した。
中間体３９５ｃ：メチル７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボキシレートの調製
Figure 0005190448
 メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（２−メチルアリル）ベンゾエート（１５０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を還流に２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）により、反応が完了したことが示された。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製オイルをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０）により精製すると、表題化合物（８０ｇ、５３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）。
中間体３９５ｄ：７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸の調製
Figure 0005190448
 メチル７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（４０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３４ｇ、０．８５ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、ＭｅＯＨを真空下に除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、フィルターケークを真空乾燥させると、表題化合物（２５ｇ、６８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）。
（実施例３９６）
４−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１での記載と同様の方法で、５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ａ）およびアゼチジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｓ，２Ｈ）２．３１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．１８ ＡｃＯＨの計算値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．４３；Ｎ，１８．３０；実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１８．３１。
中間体３９６ａ：５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005190448
 メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（６０．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（３１ａ）（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を１６０℃にマイクロ波中で３０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４５％から７０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、無色の濃厚なオイル（７１ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ５のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９７〜３９９を実施例１７６での記載と同様の方法で、５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１８０）および適切なアミンから調製した。
（実施例３９７）
４−［６−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．２２〜５．５０（ｍ，１Ｈ）４．９０〜５．０７（ｍ，１Ｈ）４．７１〜４．８８（ｍ，１Ｈ）４．４１〜４．６１（ｍ，１Ｈ）４．２４〜４．３９（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４・０．３０ ＡｃＯＨ・０．３５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１４．３０；実測値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．３７。
（実施例３９８）
２，２−ジメチル−４−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ，５Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４・０．３０ ＡｃＯＨ・０．２０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１４．５０；実測値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．９９；Ｎ，１４．５３。
（実施例３９９）
５−［２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸シアノメチル−メチル−アミド
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３〜８．０７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｓ，１Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４・０．２５ ＡｃＯＨ・０．７５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１７．１９；実測値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，５．２５；Ｎ，１７．３１。
（実施例４００）
４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 0005190448
 表題化合物を実施例１１２での記載と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４・０．３６ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．１０；実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，４．９４；Ｎ，１２．０９。
（実施例４０１）
（＋）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミドおよび
（実施例４０２）
（−）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 0005190448
表題化合物を実施例２４５での記載と同様の方法で調製し、続いて、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーによりキラル分離した。
実施例４０１：［α］Ｄ＝＋１５．１５、１００％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．５８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）２．９２〜３．００（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３３〜１．４３（ｍ，２Ｈ）１．０４〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６Ｓ・０．１２ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，４．９４；Ｎ，５．４４；実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．１９。
実施例４０２：［α］Ｄ＝−２１．７６、９７．２％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．５７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．９０〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．３２〜１．４２（ｍ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６Ｓ・０．１０ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，４．９４；Ｎ，５．４５；実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．２０。
スルホンアミド中間体：４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0005190448
 ジメチルアミン（２７．７ｇ、３４２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７２ｍＬ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を０℃で加え、次いでＤＩＰＥＡ（１２７．８ｍＬ、７７３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６０ｇ、３０９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。水（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３８０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、減圧下に蒸発させると、粗製生成物が得られた。粗製生成物を石油エーテルで洗浄すると、表題化合物（５２．５ｇ）が白色の固体として得られた。収率：８３．７％。
スルホンアミド中間体：１−（４−フルオロフェニルスルホニル）アゼチジンの調製
Figure 0005190448
 ＫＨＭＤＳ（６２．０ｇ、３１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、アゼチジン（１６．９ｇ、２９６．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気に下に滴加し、反応混合物を１０分間攪拌した。４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５７．５ｇ、２９６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を続いて滴加し、反応混合物を周囲温度に一晩加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）および水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物（３８．５ｇ）が淡黄色の固体として得られた。収率：６０．４％。
同様の方法で、次のスルホンアミド中間体を調製した。
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６〜７．９３（ｍ，Ｊ＝８．３４，８．３４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．０５（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＮＯ２ＳのＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．８４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．２２，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）。
スルホン中間体：１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製
Figure 0005190448
 ヨードメタン（１５ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を、攪拌されている３，４−ジフルオロベンゼンチオール（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の混合物に加え、一晩放置した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファンが黄色の液体として得られた。収率：３０ｇ、８９．３％。３−クロロペルオキシ安息香酸（純度８５％、６２．５ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を少量ずつ、（３，４−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（２５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（６５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、表題化合物が白色の固体として得られた。収率：１８ｇ、６０％。
スルホン中間体：２−クロロ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール（６５ｇ、０．４０３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３Ｉ（２４．９６ｍＬ、０．４４２ｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（７０ｇ、９８％）が黄色の液体として得られた。（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（６６ｇ、０．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１６００ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度８５％、１５７ｇ、０．７７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ×２）および水（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、黄色の固体が得られた。粗製生成物をエーテル（２００ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（３９．４５ｇ、５１％）が白色の固体として得られた。
スルホン中間体：２−クロロ−４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール（６５ｇ、０．４０３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３Ｉ（２４．９６ｍＬ、０．４４２ｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（７０ｇ、９８％）が黄色の液体として得られた。（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（６６ｇ、０．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１６００ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度８５％、１５７ｇ、０．７７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）および水（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、黄色の固体が得られた。粗製生成物をエーテル（２００ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（３３．１ｇ、４３％）が白色の固体として得られた。
スルホン中間体：１−（エチルスルホニル）−４−フルオロベンゼンの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている４−フルオロベンゼンチオール（８０ｇ、０．６２５ｍｏｌ）およびブロモエタン（７１．８８ｇ、０．６６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５Ｌ）溶液に窒素雰囲気下に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３．７５ｇ、０．６６６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）により、反応が完了したことが示された。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、エチル（４−フルオロフェニル）スルファン（６０ｇ、６１．５％）が無色のオイルとして得られた。エチル（４−フルオロフェニル）スルファン（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）、酢酸（１Ｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１８０ｍＬ）の混合物を還流でＮ２下に一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却し、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。次いで、ＮａＨＳＯ３（２００ｇ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、残りの酢酸を除去した。次いで、残渣を飽和ＮａＯＨ（８００ｍＬ）水溶液に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で再び抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（６６ｇ、９２．４％）が無色の液体として得られた。
スルホン中間体：１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼンの調製
Figure 0005190448
 攪拌されている４−フルオロベンゼンチオール（１３４ｇ、１．０５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３Ｌ）溶液に窒素雰囲気下に、臭化シクロプロピル（１４０ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１３８．７ｇ、１．４４ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、２日間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後に、混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１Ｌ）、次いで、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、シクロプロピル（４−フルオロフェニル）スルファン（１２９ｇ、７３．１％）が無色のオイルとして得られた。シクロプロピル（４−フルオロフェニル）スルファン（１２９ｇ、０．７７ｍｏｌ）および酢酸（１．９Ｌ）の混合物に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．２Ｌ）を加え、混合物を還流に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後に、混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｇ）を加えて、過剰のＨ２Ｏ２を消費させ、次いで、Ｎａ２ＣＯ３を加えて、ｐＨ＝７に調節した。混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物６９ｇが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）により精製すると、表題化合物（４２ｇ、２７．３％）が白色の固体として得られた。
スルホン中間体：１−（シクロブチルスルホニル）−４−フルオロベンゼンの調製
Figure 0005190448
 ４−フルオロベンゼンチオール（８０ｇ、０．６２５ｍｏｌ）、臭化シクロブチル（４５ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｇ、０．３３ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５Ｌ）中の懸濁液を７０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過して、無機塩を除去し、濾液をジエチルエーテル（１．５Ｌ）および水（１Ｌ）に分配した。水性層をジエチルエーテル（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１Ｌ×２）、次いでブライン（１Ｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、シクロブチル（４−フルオロフェニル）スルファン（６４．８ｇ、８４．８％）が淡黄色のオイルとして得られた。シクロブチル（４−フルオロフェニル）スルファン（６１．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）に溶かし、−１５℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１５０．４ｇ、０．７４２ｍｏｌ）を少量ずつ加えたが、その間、温度を−１５℃から−１０℃に維持した。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、３〜４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）および水（１Ｌ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（５９ｇ、８１．１％）が白色の固体として得られた。
同様の方法で、次のスルホン中間体を調製した。
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．３４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０４，８．１５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｑ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005190448
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．２７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０９（ｍ，２Ｈ）２．６９〜２．７８（ｍ，１Ｈ）１．３４〜１．４４（ｍ，２Ｈ）１．０６〜１．１６（ｍ，２Ｈ）。
ＳＦＣによるキラル分離のための方法：
超臨界二酸化炭素が移動相の大部分を供給する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）技術を使用して、分取エナンチオ分離法を展開した。鏡像異性体の分離および単離は、Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ（商標）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ）で実施した。鏡像異性体を分離するために使用される分取クロマトグラフィー条件は、使用されるキラル安定相のタイプ、移動相調節剤の組成または圧力および流速でも変動しうるので、すべての方法を下記では、これらの条件により分離される化合物に従って記載する。
（実施例Ａ）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（シリカにコーティングされているセルローストリス−（４−メチルベンゾエート））、２５０×２１ｍｍ、５μ半分取カラムをキラル安定相として使用した（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。カラム温度を３５℃に維持した。使用される移動相は、調節剤としてメタノール（分離される鏡像異性体に応じて２０％から４０％の範囲）を伴い、流速５０〜５５ｍＬ／分および一定圧力１２０〜１４０バールに定組成的に維持されている超臨界ＣＯ２であった。２６０ｎｍでのＵＶ検出が達成された。
（実施例Ｂ）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（アミローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、２５０×２１ｍｍ、５μ半分取カラムをキラル安定相として使用した（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。カラム温度を３５℃に維持した。使用される移動相は、調節剤として４０％メタノールを伴い、流速５５ｍＬ／分および一定圧力１４０バールに定組成的に維持されている超臨界ＣＯ２であった。２６０ｎｍでのＵＶ検出が達成された。
（実施例Ｃ）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（シリカにコーティングされているセルローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））、２５０×２１ｍｍ、５μ半分取カラムをキラル安定相（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）として使用した。カラム温度を３５℃に維持した。使用される移動相は、調節剤として２５％メタノールを０．１％ジエチルアミンと共に伴い、流速５５ｍＬ／分および一定圧力１４０バールに定組成的に維持されている超臨界ＣＯ２であった。２６０ｎｍでのＵＶ検出が達成された。
生化学的アッセイ
全長グルコキナーゼ（β細胞アイソホーム）をＮ末端でＨｉｓ標識し、Ｎｉカラム、続いてゲル濾過クロマトグラフィーにより精製した。グルコースは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから、他の試薬はＳｉｇｍａから得た。
すべてのアッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６−ウェルプレートで、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＰＬＵＳ分光光度系（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を室温で使用して行った。最終アッセイ体積は、１００μＬであった。このアッセイで使用される緩衝液条件は次の通りであった：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮＡＤＨ、２ｍＭのＤＴＴ、ＰＫ／ＬＤＨ１単位／ｍＬ、０．２ｍＭのエノールピルビン酸二リン酸塩、２５ｍＭのＫＣｌ。試験される化合物のＤＭＳＯ溶液を緩衝液に加え、プレート振盪機により１分間よく混合した。アッセイに導入されるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。
グルコキナーゼを緩衝液混合物に加えて、化合物の存在下および不在下に反応を開始した。ＮＡＤＨの欠失に応じた３４０ｎｍでの吸光度により、反応を監視した。当初反応速度を、２００〜９００秒の直線時間経過の傾斜により測定した。
活性化のパーセンテージを、次の式により算出した：
活性化％＝（Ｖａ／Ｖｏ−１）×１００
［式中、ＶａおよびＶｏはそれぞれ、試験化合物の存在下および不在下での当初反応速度と定義される］。
ＥＣ５０および最大活性化％を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中、３倍で順次希釈した。ＧＫ活性を、化合物濃度の関数として測定した。データを、下記の式に合わせて、ＥＣ５０および最大活性化％値を得た：
Ｖａ／Ｖｏ＝１＋（最大活性化％／１００）／（１＋ＥＣ５０／化合物濃度）
本出願で例示された化合物での活性化パーセンテージ、ＥＣ５０および最大活性化パーセンテージを下記に作表した。本発明の化合物は、１０μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらに好ましくは約０．１μＭ未満のＥＣ５０を伴うＧＫ活性化活性を通常は有する。
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
Figure 0005190448
本発明の様々な実施形態を前記したが、当業者であれば、本発明の範囲に該当するであろうさらなる多少の変化を理解するであろう。本発明の幅および範囲は、前記の例示的実施形態によって何ら制限されるべきではなく、次の請求項およびその同等物によってのみ定義されるべきである。

Claims (4)

  1. 式（ＶＩａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 0005190448
    ［式中、
    環Ａは、（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５ 、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択されるか、
    Ｌ １ は、−Ｏ−であり、
    Ｌ２は、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５ 、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
    前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１２、−ＮＲ８ＯＲ９、−ＮＲ８ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１２ 、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
    前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
    前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ１２は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
    ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    ｗ、ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
    ｋは、１または２であり、
    ただし、
    環Ａが、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、
    Ｌ２ が、−Ｏ−であり、
    Ｒ２ が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１２）員のヘテロシクリルである）
    を有する場合、
    Ｒ２は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ１２からそれぞれ独立に選択されるＲ１１置換基によりさらに置換されている］。
  2. 前記環Ａが、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジニルシクロヘキシルおよびナフチリジニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ３が、Ｈ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６または−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキルである請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. 有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
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