JP2023529637A

JP2023529637A - 置換アミノ－ピリミジン

Info

Publication number: JP2023529637A
Application number: JP2022574591A
Authority: JP
Inventors: ブロム，ヴィルジニー; グリーン，ルーク; クラマー，クリスティアン; マズニン，ドミトリー; ピナール，エマニュエル; ラトニ，アサヌ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-06-08
Filing date: 2021-06-07
Publication date: 2023-07-11
Also published as: WO2021249892A1; CN115551844A; US20230112172A1; EP4161918A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023529637000067.tif30169（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義される通りである）を有する新規の化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における処置又は予防に有用な有機化合物、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管の症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤、したがってＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターであるオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。

本発明は、式Ｉの新規化合物

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員ヘテロシクロアルキル
ｉｖ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）Ｃ_１～６アルキル、
ｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ^３は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキル
からなる群から選択される）
又は薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。

オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルはＡＴＸ活性と十分に相関することが示されており、したがってＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期の実験では、そのような化合物がマウス血漿中のＬＰＡ合成活性を阻害することができることが示されている。１９７０年及び１９８０年初期に行われた研究は、ＬＰＡが広範囲の細胞応答（平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性等を含む）を誘発することができることを実証した。ＬＰＡは、いくつかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介してその効果を媒介し、最初はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子１（ｖｚｇ－１）と呼ばれていたが、現在はＬＰＡ受容体と呼ばれている。現在、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ－２／ＶＺＧ－１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ－４及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ－７からなる。最近、プロトタイプのＬＰＡ１－３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体により密接に関連する３つの更なるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が記載された。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維症、並びに肥満及び／又は糖尿病等の他の代謝性疾患を含む広範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性の増加及び／又はＬＰＡのレベルの増加、ＬＰＡ受容体発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関連するいくつかの異なる病態生理学的症状の開始、進行及び／又は結果に寄与し得る。

本発明によれば、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する疾患、障害又は症状を処置又は予防するために使用することができる。

本明細書における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、したがってＬＰＡ産生を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因若しくは病理に関与するか、又はそうでなければ疾患の少なくとも１つの症候に関連する疾患又は症状の処置又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ－ＬＰＡ軸は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、がん及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝症状（肥満及び／又は真性糖尿病等）、胆汁うっ滞性又は他の形態の慢性掻痒症等の症状、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶に関連があるとされている。

本発明の目的は、式Ｉの化合物、並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、当該化合物、中間体、医薬組成物、当該化合物、それらの薬学的に許容可能な塩又はエステルを含む医薬の製造のための方法、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する障害又は症状の処置又は予防のための、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心臓血管の症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及びその他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶の処置又は予防における、当該化合物、塩又はエステルの使用、並びに腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心臓血管の症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及びその他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性の臓器移植拒絶の処置又は予防のための医薬の製造のための当該化合物、塩又はエステルの使用である。より詳しくは、式Ｉの化合物、並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのそれらの使用、当該化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、当該化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容可能な塩又はエステル、眼症状、更に詳しくは緑内障を処置又は予防するための当該化合物、塩又はエステルの使用。

「Ｃ_１～_６－アルキル」との用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、特に記載のない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ_１～_６－アルキル）又は１～４個の炭素原子（Ｃ_１～_４アルキル）を含む。Ｃ_１～_６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルを含むことができ、「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むことができる。

「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を意味する。

「ハロゲン」、「ハロゲン化物」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンはクロロである。

「ハロ－Ｃ_１～_６アルキル」という用語は、Ｃ_１～_６アルキル基の少なくとも１つの水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ_１～_６アルキル基を意味する。特定の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル及びトリフルオロエチルである。より具体的な例はトリフルオロメチルである。

「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つの芳香環を含む単環式又は多環式基を意味し、芳香環は少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子を含み得、環原子は、１つ以上の環内の炭素及びヘテロ原子の合計を指す（例えば、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員のヘテロアリールである）。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾリル及びピリミジニルが挙げられる。

置換ヘテロアリールの場合、例としては、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルトリアゾール－２－イル、５，５－ジメチル－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、及び５－メチルピリミジン－２－イルがあげられる。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を意味する。二環式とは、少なくとも１個の環原子を共通に有する２つの環からなるものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってもよく、特に明記しない限り、５、６、７、８又は９個の環原子を含んでいてもよく、環原子は、１つ以上の環内の炭素原子とヘテロ原子の合計を指す（例えば、５員、６員、７員、８員又は９員のヘテロシクロアルキルである）。ヘテロシクロアルキルは、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１又は２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む基を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、例えば多環式縮合系として、１個の環、２個の環、３個の環、４個の環又はそれ以上の環を含む。いくつかの実施形態では、複数の環を含むヘテロシクロアルキルは、１つ以上の環が１つ以上のヘテロ原子を含むスピロ環系を含む。例は、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、イソオキサゾリル又はジヒドロピラニルである。

置換ヘテロシクロアルキルの場合、例としては、メチルイソオキサゾリルが挙げられる。

「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式Ｉの化合物の特に薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。

「薬学的に許容可能なエステル」とは、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式Ｉの親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容可能な等価物も、本発明の範囲内である。

略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。

式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はエステル、特に本明細書に記載の式Ｉによる化合物及びその薬学的に許容可能な塩、より具体的には、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

また、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員ヘテロシクロアルキル
ｉｖ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）Ｃ_１～６アルキル、
ｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキル
からなる群から選択される）
Ｒ^３は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキル
からなる群から選択される）
又は薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^３がハロゲンである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

本発明の更なる特定の実施形態は、Ｒ^３がＣｌである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^２が
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択される、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１が、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のアルキル置換基で置換されている、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

本発明の特定の実施形態は、Ｒ^１が、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルトリアゾール－２－イル、５，５－ジメチル－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、オキサゾール－２－イル、ピラジン－２－イル、及びピリダジン－３－イルから選択される、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。

本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３がハロゲンである）
又は薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明のより詳しい実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３がＣｌである）を提供する。

本発明の最も詳しい実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物（式中、
Ｒ^１は、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルトリアゾール－２－イル、５，５－ジメチル－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、オキサゾール－２－イル、ピラジン－２－イル、及びピリダジン－３－イルから選択され、

Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３がＣｌである）を提供する。

本明細書に記載される式Ｉの化合物の具体例は、以下から選択される：
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルトリアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－メチル－［２，５’’－ビピリミジン］－２’’－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－［［５－（３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
及びその薬学的に許容可能な塩。

本明細書に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法は、本発明の目的である。

式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば以下に記載されるプロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式

の化合物を、式

の化合物と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、式

の化合物を提供すること
（式中、ＸはＣｌ又はチオメチル基のようなハロゲンであり、置換基は上で定義した通りであるが、ただし、Ｘがチオメチル基である場合、この基は、ＩＩＩとの反応の前に３－クロロ過安息香酸のような酸化剤で対応するメチルスルホン基に変換される）、又は
式

の化合物を、式

の化合物と、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及び炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させて、式

の化合物を提供すること
（式中、ＸはＣｌ又はＢｒのようなハロゲンであり、置換基は上に定義した通りである）、
ｂ）式

の化合物を、式

の化合物と、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒、８－ヒドロキシキノリンのようなキレート剤及び炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させて、式

の化合物を提供すること
（式中、ＸはＣｌ又はＢｒのようなハロゲンであり、置換基は上に定義した通りである）、
ｃ）式

の化合物を、式

の化合物と、Ｍが－Ｂ（ＯＲ）_２である場合、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及びカリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、又はＭが－Ｓｎ（ｎＢｕ）_３である場合、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような触媒の存在下で反応させて、式

の化合物を提供すること
（式中、ＸはＣｌ又はＢｒのようなハロゲンであり、置換基は上に定義した通りである）、
ｄ）式

の化合物を、式

の化合物に変換すること
（式中、置換基は上で定義した通りである）、を含む。

式Ｉの化合物は、上記のプロセスの変形及び以下のスキーム１～３に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。

一般式Ｉの化合物は、チオメチル誘導体ＩＩを３－クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させてＩＩをその対応するメチルスルホン誘導体に変換し、次いでアミン誘導体ＩＩＩと反応させることによって調製することができる。式ＩＩのチオメチル誘導体は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及び炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ボロン酸エステルＸとハロゲン化誘導体ＩＶとの反応によって調製することができる。或いは、ＩＩは、ＭがＢ（ＯＲ）_２である場合、ハロゲン化チオメチル誘導体ＸＩと有機金属試薬ＶＩＩＩとを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及びカリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、又はＭが－Ｓｎ（ｎＢｕ）_３である場合、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。ＩＩは、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒、８－ヒドロキシキノリンのようなキレート剤及び炭酸カリウムのような塩基の存在下でＸＩとＶＩとの反応によって調製することもできる。

一般式Ｉの化合物は、ハロゲン化誘導体ＶＩＩをＲ１－Ｈ（ＶＩ）と、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒、８－ヒドロキシキノリンのようなキレート剤及び炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることによって、又はＭが－Ｂ（ＯＲ）_２である場合は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及びカリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、又はＭが－Ｓｎ（ｎＢｕ）_３である場合はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような触媒の存在下で、ＶＩＩを有機金属試薬ＶＩＩＩと反応させることによって調製することができる。或いは、Ｉは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及び炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ボロン酸エステルＶをハロゲン化誘導体ＩＶと反応させることによって調製することができる。Ｖは、ビス（ピナコラト）ジボロン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒及び酢酸カリウムのような塩基の存在下でハロゲン化誘導体ＶＩＩから調製することができる。ＶＩＩは、ハロゲン化誘導体ＸＩＩをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でアミンＩＩＩと反応させることによって調製することができる。

一般式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法によって酸ＩＸから調製することができる。ＩＸは、ハロゲン化試薬ＸＩＩＩをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でアミン誘導体ＩＩＩと反応させることによって調製することができる。

また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉによる化合物である。

同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式Ｉによる化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物である。

本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管の症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。

腎臓症状としては、急性腎臓障害及び末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴う又は伴わない慢性腎臓疾患が挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、これは、クレアチニンクリアランスの減少及び糸球体濾過率の減少、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、細胞増多がある又はそれがない網状メサンギウム基質の拡大を伴う糸球体硬化症（特に糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の限局性血栓症（特に血栓性微小血管障害）、全体的なフィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性退縮、腎血流の減少、及び腎動脈症等）、糸球体腎炎の実体のような毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（三日月）の腫脹及び増殖、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、並びに急性及び慢性腎臓移植拒絶反応を含む。

肝臓症状としては、肝硬変、肝臓鬱血、掻痒を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに急性及び慢性の肝臓移植拒絶が挙げられるが、これらに限定されない。

炎症性症状としては、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排便障害等、並びに炎症性気道疾患（特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性気管支喘息等）が挙げられるが、これらに限定されない。

呼吸器系の更なる症状としては、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／又は環境誘発性線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）コラーゲン血管疾患、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、珪肺症、アスベスト誘発性肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

神経系の症状としては、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律神経（糖尿病性）神経障害等が挙げられるが、これらに限定されない。

血管症状としては、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質に囲まれた筋内膜細胞の腫脹及び結節性肥厚等）、アテローム性動脈硬化症、血管血圧低下（硬化、心室コンプライアンスの低下、血管コンプライアンスの低下等）、内皮機能障害等が挙げられるが、これらに限定されない。

心血管症状として、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺の高血圧症、心房細動等の心不整脈、脳卒中及び他の血管損傷が挙げられるが、これらに限定されない。

線維性疾患としては、心筋及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症及び被包性腹膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。

がん及びがん転移としては、乳がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、肝細胞癌腫、胃腸がん及びその進行並びに転移攻撃性が挙げられるが、これらに限定されない。

眼症状としては、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障等が含まれるが、これらに限定されない。特に、眼症状は緑内障である。

代謝症状としては、肥満及び糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用に関する。

本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患を処置又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用に関する。

本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。

本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患を処置又は予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。

本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用に関する。

本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患を処置又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用に関する。

また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる記載の化合物を投与することを含む方法である。

また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、及び線維性疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる記載の化合物を投与することを含む方法である。

また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。

アッセイ手順
タグを含む又は含まないヒトの全長ＡＴＸの産生
オートタキシン（ＡＴＸ－ＥＮＰＰ２）クローニング：ｃＤＮＡを、
市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、３’－６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない全長ヒトＥＮＰＰ２ＯＲＦを生成するための重複ＰＣＲにおいて鋳型として使用した。これらの全長インサートをｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５－ＨｉｓＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターにクローニングした。いくつかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにＨｅｋ２９３細胞をトランスフェクトした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６×Ｈｉｓタグの有無にかかわらず、ＳｗｉｓｓｐｒｏｔエントリーＱ１３８２２に準拠する。

ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御撹拌タンクバイオリアクター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）における大規模一過性トランスフェクションによって産生した。細胞増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度をそれぞれ３７℃、１２０ｒｐｍ、７．１及び３０％ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３－Ｆ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁して培養し、Ｘ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥＲｏ－１５３９（市販品、ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を錯化剤として使用する上記プラスミドＤＮＡを含む約１～１．５×１０Ｅ６細胞／ｍＬでトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養溶液（ＪＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈｏｄｓ１９４（１９９６），１９，１－１９９（１９３頁））を供給し、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２ｍＭ）によって誘導し、トランスフェクションの９６時間後に採取した。発現をウエスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって分析した。フロースルー熱交換器で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上清の滅菌濾過を、ＺｅｔａＰｌｕｓ６０Ｍ０２Ｅ１６（Ｃｕｎｏ）及びＳａｒｔｏｐｏｒｅ２ＸＬＧ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）フィルタユニットによる濾過によって行った。上清を精製前に４℃で保存した。ＡＴＸ精製：２０リットルの培養上清を、

Ｂｒｉｊ３５を０．０２％の最終濃度まで添加することによって、また１ＭＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、限外濾過のために調整した。次いで、最初に０．２ｐｍのＵｌｔｒａｎ－ＰｉｌｏｔＯｐｅｎＣｈａｎｎｅｌＰＥＳフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ）で上清に精密濾過を行い、その後、３０ｋＤａＭＷＣＯ（Ｗｈａｔｍａｎ）を備えるＵｌｔｒａｎ－ＰｉｌｏｔＳｃｒｅｅｎＣｈａｎｎｅｌＰＥＳフィルタで１リットルまで濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を１ｍＭの最終濃度まで添加した。次いで、清澄化した上清を、５０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４ｐＨ７．０、０．５ＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、

０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中で予め平衡化したＨｉｓＴｒａｐカラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）に適用した。カラムを、それぞれ２０ｍＭ、４０ｍＭ及び５０ｍＭのイミダゾールを含有する同じ緩衝液で段階的に洗浄した。続いて、１５カラム容量の０．５Ｍイミダゾールへの線形勾配を使用してタンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０ｋＤａＰＥＳフィルタ膜を備えたＡｍｉｃｏｎ細胞を使用して濃縮した。タンパク質を、２０ｍＭＢＩＣＩＮＥｐＨ８．５、０．１５ＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中のＳｕｐｅｒｄｅｘＳ－２００ｐｒｅｐグレード（ＸＫ２６／１００）（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たり５～１０ｍｇのＡＴＸであった。タンパク質を－８０℃で保存した。

ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
ヒトオートタキシン（ＡＴＸ）酵素の阻害剤を同定するために、基質及び組換え酵素としてリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を使用してｉｎｖｉｔｒｏ生化学的プロファイリングアッセイを開発した。ＬＰＣ加水分解から生成されたコリンがコリンオキシダーゼ（ＣＯ）によって過酸化水素に変換される共役酵素フォーマットを介して、ＡＴＸ活性をアッセイする。次いで、過酸化水素は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）によって共基質として使用され、ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（登録商標）を酸化し、赤色蛍光生成物であるレゾルフィンを生成する。

材料／試薬
Ｈ_２Ｏ中の５００ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０；１ＭＮａＣｌ；２５０ｍＭＣａＣｌ_２；２５０ｍＭＫＣｌ；２５０ｍＭＭｇＣｌ_２；１０％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００。

アッセイ緩衝液
５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１２０ｍＭＮａＣｌ；２０ｍＭＣａＣｌ_２；５ｍＭＫＣｌ；１ｍＭＭｇＣｌ_２；０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、滅菌濾過し４℃で保存。

試薬希釈緩衝液
５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１５０ｍＭＮａＣｌ
ヒトオートタキシン（ｈＡＴＸ）：０．９７ｍｇ／ｍｌ（９．７１８μＭ）分子量９９８１７。このアッセイでは１．５μＭの作業溶液を使用した。

試薬希釈緩衝液に溶解した１００ｍＭ１８：１ＬＰＣ。

試薬希釈緩衝液中５００Ｕ／ｍｌのコリンオキシダーゼ。

試薬希釈緩衝液中の２５４０Ｕ／ｍｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（１０．９５ｍｇ／ｍｌ）。

ＤＭＳＯ中の２０ｍＭＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシ－フェノキサジン）。

反応プレート
黒色、３８４ウェルプレート、透明底部を有する黒色、未処置表面。

試験化合物を、１１点濃度－応答（最高濃度０．５ｍＭ；１ｉｎ３．１６２希釈）としてＤＭＳＯで予備希釈して受け取る。試験化合物を、使用前に９６ウェル円錐底プレート中で１：１（１０μＬ化合物＋１０μＬアッセイバッファー）に予備希釈する。

手順
ＡＴＸをアッセイ緩衝液で２．２ｎＭに希釈する。コリンオキシダーゼ及びホースラディッシュペルオキシダーゼをそれぞれ７．３Ｕ／ｍｌ及び１４．７Ｕ／ｍｌに希釈する。１８：１ＬＰＣ及びＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（登録商標）をそれぞれ１１０μＭ及び１８３．３μＭに希釈する（溶液は光から保護されている）。２．２μＬの化合物前希釈液又は５０％ＤＭＳＯを反応プレートに添加し、続いて２５μＬのＡＴＸ又はアッセイ緩衝液（陰性対照）を添加する。アッセイプレートを混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、１５μＬのコリンオキシダーゼ／西洋ワサビペルオキシダーゼを加える。反応を開始するために、１５μＬのＬＰＣ１８：１／ＡｍｐｌｅｘＲｅｄを添加する。アッセイプレートを混合し、暗所で室温でインキュベートする。蛍光を５分（バックグラウンド減算のため）及び９０分で測定する。

最終アッセイ条件：
ｈＡＴＸ：１ｎＭ
１８：１ＬＰＣ：３０μＭ
コリンオキシダーゼ：２Ｕ／ｍｌ
西洋ワサビペルオキシダーゼ：４Ｕ／ｍｌ
ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（登録商標）：５０μＭ
ＤＭＳＯ：２％
５分での蛍光を９０分の終点データから差し引き、陽性対照に対して正規化する。ＩＣ_５０値を計算する。

式Ｉの化合物について、酵素ＡＴＸ阻害アッセイの結果を提供する。

本明細書に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はエステルは、０．００４μＭ～０．２５１μＭのＩＣ_５０値を有する。これらの結果は、上記の酵素アッセイを使用することによって得られた。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、医薬（例えば薬学的調製物の形態）として使用することができる。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁液の形態）、経鼻投与（例えば、点鼻薬の形態）、直腸投与（例えば、座剤の形態）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、又は眼内等非経口的に（例えば、滅菌注射用溶液の形態で）行うこともできる。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラゼ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラゼ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用することができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。

液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び添加物である。

さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。本発明の薬学的調製物は更に、他の治療上有用な物質を含むこともできる。

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。

特に記載のない場合、全ての実施例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

中間体Ａ
中間体Ａ１：５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩

中間体Ａ１は市販されている（ＣＡＳ：７３５３６－８６－４）。

中間体Ａ２：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド

工程１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート

４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（３０９ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２．５０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９３４８３５－８１－０）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（２２１ｍｇ、９３４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル（高真空を用いて乾燥させ、アルゴンを流した）内で合わせ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した。これらの試薬を混合すると、懸濁液は暗緑色になった。アルゴンを懸濁液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を８０℃に加熱し、アルゴン下で１５時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製物質を、酢酸エチル／ヘプタン０～３０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色の固体として得た（２．３０ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート

４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５６ｍｌ）及び水（５５６μｌ）に溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物（５４９ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセテート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、標記化合物を灰白色の固体として得た（２２０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ－Ｈ］^＋

工程３：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート

ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７０５μｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．６ｍｇ、２７μｌ、１９４μｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６９．２ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセテート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、標記化合物を白色固体（４２ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ－Ｈ］^＋

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．３２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７２１μｌ）に溶解し、アルゴンを反応物に５分間吹き込んだ。その後、反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応物をＬｉＣｌ１０％に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセテート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、標記化合物を白色固体（２４ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］^＋

工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート

ＳＦＣ条件下、キラルカラム（ＯＺ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）でｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（６５ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を分離して、標記化合物を白色固体（３２ｍｇ、収率４９．２％、９６％ｅｅ、第２の溶出エナンチオマー、保持時間：６．６分）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］^＋

工程６：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド

ジオキサン（２ｍｌ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート；（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、）及びＨＣｌ４Ｍ（３．８４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、標記化合物（２３７ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体Ｂ
中間体Ｂ１：２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸

アルゴン下室温でＮ－メチル－２－ピロリジノン（５ｍｌ）中の５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（７０９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（５５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ＭＨＣｌ及び酢酸エチルに注ぎ入れた。得られた懸濁液をフィルタにかけた。濾液の両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質（９６４ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～１００％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（４９１ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ－Ｈ］^＋

中間体Ｂ２：５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン

アルゴン下室温のアセトニトリル（５ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５６９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５０ｍｇ、１．２８ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で５．５時間撹拌し、水でクエンチした。酢酸エチルを添加し、両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質（８１３ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～３０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を灰白色の固体として得た（２４６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ３：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン

ジオキサン（４ｍｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；（２００ｍｇ、６１６μｍｏｌ、中間体Ｂ２）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７．２ｍｇ、６７８μｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．２ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（１７５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ４：３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール

工程１：（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルビミミドイルクロリド（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）－２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒドオキシム（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２８０５３８－４８－８）の溶液を０°Ｃに冷却した。ｎ－クロロスクシンイミド（４３２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を撹拌して室温まで温め、５時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてトリチュレートし、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物を灰白色固体（２１４ｍｇ、収率３５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール

（Ｚ）２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルビミドイルクロリド（１００ｍｇ、５２１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、２－メチルプロパ－１－エン（２９．２ｍｇ、５２１μｍｏｌ）を懸濁液に２分間吹き込んだ。その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１５９μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液（１００μｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応物を氷冷水で慎重にクエンチした。酢酸エチルを添加した。両方の層を分離し、水層の方を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製の橙色油状物を、酢酸エチル／ヘプタン０～４０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、収率８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ５：３－メチル－５－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール

窒素下室温で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）中の２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボン酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（５０４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃に１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗製固体をジクロロメタン及び少量のメタノールに溶解した。得られた懸濁液をフィルタにかけた。母液を、酢酸エチル／ヘプタン０～２０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色固体として得た（１４７ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ６：３－メチル－５－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）イソオキサゾール

窒素下、１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）及び水（７５０μｌ）中の５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）の黄色溶液に、３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（３２２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７１５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間脱気した。次いで、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９．７ｍｇ、７３．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波の中、８０℃で４５分間（１５分間）撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル及びブラインを添加した。両方の層を分離し、水層の方を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製の褐色半固体（２９２ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～２０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（４５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ７：４－メチル－２－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）オキサゾール

窒素下室温のアセトニトリル（５ｍｌ）中の５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）の溶液に、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（９９１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６９．３ｍｇ、９８．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。得られた暗色混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。粗製の暗色残渣を、酢酸エチル／ヘプタン０～３０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（７３ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ８：５－メチル－２－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）オキサゾール

ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の２－（メチルチオ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９４０２８４－１８－４）の溶液に、窒素下室温で、２－ブロモ－５－メチルオキサゾール（９９４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応物の内部で１０分間バブリングした。その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４、５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水及び酢酸エチルを添加した。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製の褐色半固体（２．４９ｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～４０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（４２２ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体Ｂ９：５－（５－メチルピラジン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン

標記化合物を、２－（メチルチオ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン、ＣＡＳ：９４０２８４－１８－４）及び２－ブロモ－５－メチルピラジンから中間体Ｂ８と同様に灰白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｂ１０：５－メチル－２’－（メチルチオ）－２，５’－ビピリミジン

標記化合物を、２－（メチルチオ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン、ＣＡＳ：９４０２８４－１８－４）及び２－クロロ－５－メチルピリミジンから中間体Ｂ８と同様に灰白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｂ１１：５－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン

ＤＭＳＯ（９ｍｌ）中の５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４２７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２．９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（１４２ｍｇ、９７５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃の電子レンジで１５分間撹拌した後、１５０℃の電子レンジで４５分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０％）でクエンチし、次いで、酢酸エチルを添加し、得られた懸濁液をフィルタにかけ、濾液の両方の層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質（１．４５ｇ）を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（５６ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例
実施例１：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン

乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００μｌ）中の２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（６０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、中間体Ｂ１）の懸濁液に、窒素下室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（３８．１ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（１７．８ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃に１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗製固体を、酢酸エチル／ヘプタン０～４０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチル－１，３，４オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

工程１：Ｎ’－アセチル－２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド

密閉管内で、窒素下室温のジクロロメタン（３．８ｍｌ）中の２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、３４５μｍｏｌ、中間体Ｂ１）の溶液に、ＨＯＢｔ（７４．９ｍｇ、５５４μｍｏｌ、１．６１当量）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１０８ｍｇ、５５４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７．３ｍｇ、１２０μｌ、８６３μｍｏｌ、２．５当量）、最後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６３３μｌ）を添加した。アルゴンを混合物に１０分間吹き込んだ。その後、アセトヒドラジド（２５．６ｍｇ、３４５μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。得られた固体をフィルタにかけ、水ですすぎ、乾燥させて、標記化合物（８０ｍｇ、収率６７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチル－１，３，４オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

窒素下室温のアセトニトリル（２ｍｌ）中のＮ’－アセチル－２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（７８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（６８．５ｍｇ、９４．２μｌ、６７７μｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６５．２ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた沈殿物をフィルタにかけ、水ですすぎ、乾燥させた。粗製化合物（７７ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～８０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を灰白色の固体として得た（４５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

工程１：２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド

窒素下室温のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、６９０μｍｏｌ、中間体Ｂ１）の溶液に、２－アミノプロパン－１－オール（１０４ｍｇ、１０７μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１６２ｍｇ、８２８μｍｏｌ、式：１．２）及びＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、８２８μｍｏｌ、式：１．２）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水を添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、フィルタにかけた。褐色固体をジエチルエーテルに懸濁し、フィルタにかけ、乾燥させて、標記化合物（１２７ｍｇ、収率５３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－オキソプロパン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド

窒素下０℃のジクロロメタン（４．５ｍｌ）中の２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１２６ｍｇ、３６３μｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２３５ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸水溶液でクエンチした。水及びジクロロメタンを添加した。両方の層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル／ヘプタン０～９０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（１０４ｍｇ、収率８３％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

イートン試薬（五酸化リン、メタンスルホン酸中７．７重量％）（１．９４ｇ、１．３ｍｌ、８．１７ｍｍｏｌ）中の２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－オキソプロパン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（６７ｍｇ、１９４μｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、８０℃で１０分間、次いで１００℃で１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５ＮＮａＯＨを慎重に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、両方の層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製褐色半固体（１００ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～６０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を灰白色の固体として得た（６ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾールから中間体Ｂ６と同様に白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（オキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び２－（トリブチルスタンニル）オキサゾールから中間体Ｂ７と同様に白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジンから中間体Ｂ７と同様に灰白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び４－メチル－１Ｈ－ピラゾールから中間体Ｂ１１と同様に白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び３－メチル－１Ｈ－ピラゾールから中間体Ｂ１１と同様に白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルトリアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、５－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ２）及び４－メチル－１Ｈ－１，２，３トリアゾールから中間体Ｂ１１と同様に灰白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ３）及び２－ブロモ－５－メチルオキサゾールから中間体Ｂ８と同様に白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（ピリダジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体Ｂ３）及び３－クロロピリダジン塩酸塩から中間体Ｂ８と同様に淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１２：（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン

及び
実施例１３：（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン

ラセミ混合物：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（実施例１）のＳＦＣ条件下でのＯＤ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍをキラルカラムとして使用するキラル分離は、実施例１２：第１の溶出エナンチオマーとしての（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（灰白色固体、保持時間：３．８９分、１００％ｅｅ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋）及び実施例１３：第２の溶出エナンチオマーとしての（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（灰白色固体、保持時間：４．２２分、８０％ｅｅ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋を提供した。

実施例１４：Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

標記化合物を、３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（中間体Ｂ４）及び５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（中間体Ａ１）から中間体Ｂ２と同様に灰白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５：（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル

工程１：３－メチル－５－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３－メチル－５－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－（５０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、中間体Ｂ５）の無色溶液に、窒素下０℃で３－クロロ過安息香酸（１１３ｍｇ、５０４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、週末にわたって撹拌した。得られた白色懸濁液をジクロロメタンで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。両方の層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製灰白色固体（５０ｍｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン０～５０％の購買を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル

窒素下室温のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．３ｍｌ）中の３－メチル－５－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（２８．５ｍｇ、１１９μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（Ｓ）－２－アミノ－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル塩酸塩（２６ｍｇ、１０８μｍｏｌ、中間体Ａ２）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｍｇ、３７．６μｌ、２１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた橙色溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の淡黄色半固体を、酢酸エチル／ヘプタン０～５０％の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

以下の実施例１６～２１を、実施例１５と同様に、中間体Ａ２及び示されるチオメチル中間体Ｂ６～１１から２工程で調製した。

実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。

錠剤あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ：
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる：
カプセル剤あたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
ラクトース９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims

式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩。

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール、
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール、
ｉｉｉ）５員又は６員ヘテロシクロアルキル、
ｉｖ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）Ｃ_１～６アルキル、
ｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）
Ｒ^３がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＣｌである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^２が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択される、請求項１～３に記載の化合物。
Ｒ^１が、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール
ｉｉｉ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３がハロゲンである、請求項１～４に記載の化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、
ｉ）５員又は６員ヘテロアリール、
ｉｉ）５員又は６員置換ヘテロアリール、
ｉｉｉ）５員又は６員置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
置換ヘテロアリール又は置換ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３が、Ｃｌである、
請求項１～５に記載の化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルトリアゾール－２－イル、５，５－ジメチル－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、オキサゾール－２－イル、ピラジン－２－イル、及びピリダジン－３－イルから選択される、請求項１～６に記載の化合物。
Ｒ^１が、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルピラゾール－１－イル、４－メチルトリアゾール－２－イル、５，５－ジメチル－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、オキサゾール－２－イル、ピラジン－２－イル、及びピリダジン－３－イルから選択され、置換ヘテロアリールが１つ以上のアルキル置換基で置換されており、
Ｒ^２が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ^３がＣｌである、
請求項１～７に記載の化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩。
以下から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物：
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４－メチルトリアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ又はＲ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｒ又はＳ）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（４－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－メチル－［２，５’’－ビピリミジン］－２’’－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
（Ｓ）－６－クロロ－２－［［５－（３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル；
及びその薬学的に許容可能な塩。
式Ｉの化合物を提供するための、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が上に定義される通りであり、Ｘがハロゲン又はチオメチル基である）
治療活性物質としての使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、神経系の状態、呼吸器系の状態、血管及び心血管の状態、線維性疾患、がん、眼状態、代謝状態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の治療又は予防のための請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、神経系の状態、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶を治療又は予防するための請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、神経系の状態、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、神経系の状態、線維性疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
請求項１０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
本明細書で上述した発明。