JP2023529638A - アミノ－ピリミジン環状アミド - Google Patents

アミノ－ピリミジン環状アミド Download PDF

Info

Publication number
JP2023529638A
JP2023529638A JP2022574592A JP2022574592A JP2023529638A JP 2023529638 A JP2023529638 A JP 2023529638A JP 2022574592 A JP2022574592 A JP 2022574592A JP 2022574592 A JP2022574592 A JP 2022574592A JP 2023529638 A JP2023529638 A JP 2023529638A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
chloro
amino
indene
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022574592A
Other languages
English (en)
Inventor
ブリエ，アンジェリカ
グリーン，ルーク
クラマー，クリスティアン
マズニン，ドミトリー
ピナール，エマニュエル
ラトニ，アサヌ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2023529638A publication Critical patent/JP2023529638A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023529638000040.tif30169を有する新規化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本明細書で定義されるとおりである）、該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管および心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性および他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤、したがってＬＰＡレベルおよび関連するシグナル伝達のモジュレーターであるオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物であって、
Figure 2023529638000002
式中、
Ｒ１は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル
ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル
ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ
ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル
ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル
ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル
ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル
ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル
ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル
ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル
ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され
置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） ハロゲン、
ｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル
ｉｖ） Ｃ１－６－アルキル、
ｖ） シアノ、からなる群から選択され
式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ３は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） ハロゲン、からなる群から選択され
ｎは、０または１である、
新規の化合物、または薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体および／または光学異性体を含む。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２またはリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルはＡＴＸ活性と十分に相関することが示されており、したがってＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期の実験では、そのような化合物がマウス血漿中のＬＰＡ合成活性を阻害することができることが示されている。１９７０年代および１９８０年代初期に行われた研究は、ＬＰＡが、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性などを含む広範囲の細胞応答を誘発することができることを実証した。ＬＰＡは、いくつかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介してその効果を媒介する。最初はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体または脳室領域遺伝子１（ｖｚｇ－１）を意味していたが、現在はＬＰＡ受容体と呼ばれている。このとき、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ－２／ＶＺＧ－１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ－４およびＬＰＡ３／Ｅｄｇ－７からなる。最近、プロトタイプのＬＰＡ１－３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体により密接に関連する３つのさらなるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２およびＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が記載された。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移および進行、臓器線維症、ならびに肥満および／または真性糖尿病などの他の代謝性疾患を含む広範囲の生理学的および病態生理学的機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性の増加および／またはＬＰＡのレベルの増加、ＬＰＡ受容体発現の変化およびＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関連するいくつかの異なる病態生理学的症状の開始、進行および／または結果に寄与し得る。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、オートタキシンの活性および／またはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する疾患、障害または症状を処置または予防するために使用することができる。
本明細書における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、オートタキシン活性を阻害し、したがってＬＰＡ産生を阻害し、ＬＰＡレベルおよび関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性および／またはＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因もしくは病理に関与するか、またはそうでなければ疾患の少なくとも１つの病徴に関連する疾患または症状の処置または予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ－ＬＰＡ軸は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、がんおよび腫瘍の転移および進行、眼症状、代謝症状、例えば肥満および／または真性糖尿病、症状、例えば胆汁うっ滞性または他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶に関与している。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにその前述の塩およびエステルならびに治療的に活性な物質としてのそれらの使用、上記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、上記化合物を含有する医薬品、それらの薬学的に許容され得る塩またはエステル、ＡＴＸの活性および／またはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する障害または症状を処置または予防のための、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管および心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性および他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防における上記化合物、塩またはエステルの使用、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管および心血管の症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性および他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための医薬品の製造のための上記化合物、塩またはエステルの使用である。より詳細には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩およびエステルならびに治療的に活性な物質としてのそれらの使用、上記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、上記化合物を含有する医薬品、それらの薬学的に許容され得る塩またはエステル、眼症状、さらに特に緑内障の処置または予防のための上記化合物、塩またはエステルの使用である。
「Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１－６－アルキル基である式－Ｏ－Ｒ’の基を意味する。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
「Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１－６－アルコキシ基で置き換えられているＣ１－６－アルキル基を意味する。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチルおよびイソプロポキシエチルである。
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、特に記載のない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１－４－アルキル）を含む。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルが挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含むことができ、「プロピル」は、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むことができる。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を意味する。
「Ｃ３－８－シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、特に記載のない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子（Ｃ３－８－シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－６－シクロアルキル）または３～５個の炭素原子（Ｃ３－５－シクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和単環式または多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは複数の二重結合（例えば、アリール環もしくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、または１つもしくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合または架橋多環式部分を含んでいてもよく、各環は飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロ－メチル－シクロブチルおよびメチルシクロプロピルである。二環式シクロアルキルの例は、ジフルオロスピロヘプタニルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基によって置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２－シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびヒドロキシシクロプロピルメチルが挙げられる。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロである。
「ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルコキシ基を意味する。特定の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシである。
「ハロ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１－６－アルキル基を意味する。特定の例は、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルおよび２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エチルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和または部分的に不飽和の一環式または二環式環系を意味する。二環式とは、少なくとも１つの環原子を共通に有する２つの環からなることを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または不飽和であってもよく、特に明記しない限り、５、６、７、８または９個の環原子を含んでいてもよく、環原子は、１つまたは複数の（例えば、５員、６員、７員、８員または９員ヘテロシクロアルキルである）環中の炭素原子とヘテロ原子の合計を指す。ヘテロシクロアルキルは、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１または２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む基を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、例えば多環式縮合系として、１個の環、２個の環、３個の環、４個の環またはそれを超える環を含む。いくつかの実施形態では、複数の環を含むヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の環が１つまたは複数のヘテロ原子を含むスピロ環系を含む。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジル、テトラヒドロフラニルである。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヘテロシクロアルキル基によって置き換えられているアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、オキセタニルメチルおよび（メチルオキセタニル）メチルが挙げられる。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の１つがヒドロキシ基で置換されたＣ１－６－アルキル基を意味する。特定の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルプロピルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容され得る塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイロキシメチルエステルなどの生理的に許容され、かつ代謝的に可溶性のエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の具体的な実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、式中
Ｒ１は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） ハロゲン、
ｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｖ） Ｃ１－６－アルキル、
ｖ） シアノ、からなる群から選択され
式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ３は、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） ハロゲン、からなる群から選択され
ｎは、０または１である、
化合物、または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ３がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、Ｒ３がＣｌである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、Ｒ２が
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） シアノからなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ１が、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、「ヘテロシクロアルキル」は、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含む４～６原子環系である、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ２がＨまたはシアノであり、Ｒ１が、
ｉ） Ｈ、
ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、「ヘテロシクロアルキル」は、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含む４～６原子環系であり、
式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
ｎは、０または１である、
本明細書に記載の式Ｉによる化合物、または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－イソプロピル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－シクロプロピル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イルメチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（１－メチルシクロプロピル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（１ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－メトキシエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－フルオロエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－メチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－２－（（６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－イソプロピル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－エチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－エチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
式Ｉの本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば以下に記載される方法によって調製することができ、この方法は、式Ｉの化合物を
Figure 2023529638000003
３－クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させてＩＩをその対応するメチルスルホン誘導体に変換し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｉ
Figure 2023529638000004
の化合物と反応させることを含む（式中、置換基は上に定義されるとおりである）。
式Ｉの化合物は、上記のプロセス変形および以下のスキーム１～３に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、または公知の方法に従って調製することができる。
スキーム１
Figure 2023529638000005
ｎが０である一般式Ｉの化合物は、チオメチル誘導体ＩＩを３－クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させてＩＩをその対応するメチルスルホン誘導体に変換し、次いでアミン誘導体ＩＩＩと反応させることによって調製することができる。式ＩＩのチオメチル誘導体は、臭素のようなハロゲン化剤の存在下で、アミンＶと、それ自体がＶＩから調製することができる式ＩＶのハロメチル誘導体との反応によって調製することができる。
スキーム２
Figure 2023529638000006
ｎが１である一般式Ｉの化合物は、チオメチル誘導体ＩＩを３－クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させてＩＩをその対応するメチルスルホン誘導体に変換し、次いでアミン誘導体ＩＩＩと反応させることによって調製することができる。式ＩＩのチオメチル誘導体は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でアルデヒドまたはケトンをアミンＶＩＩで還元的アミノ化し、続いてインサイツで環化することによって調製することができる。ＶＩＩは、エタノールのような溶媒中の１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンおよび２－メチルイソチオ尿素の存在下、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレートＶＩＩＩから調製し、続いてＨＣｌのような酸で処理することができる。
スキーム３
Figure 2023529638000007
あるいは、ｎが１である一般式Ｉの化合物は、チオメチル誘導体ＩＩを３－クロロ過安息香酸のような酸化剤と反応させてＩＩをその対応するメチルスルホン誘導体に変換し、次いでアミン誘導体ＩＩＩと反応させることによって調製することができる。式ＩＩのチオメチル誘導体は、アルキル化剤Ｒ１－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンまたはアルキル－トリフルオロメタンスルホネートおよびジイソプロピルエチルアミンのような塩基である）の存在下で、環状アミドＩＸのアルキル化によって調製することができる。ＩＸは、エタノールのような溶媒中の１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンおよび２－メチルイソチオ尿素の存在下、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレートＶＩＩＩから調製し、続いてＨＣｌのような酸で処理することができる。
また、本発明の目的は、治療的に活性な物質として使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）による化合物および治療的に不活性な担体とからなる医薬組成物である。
本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管および心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性および他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用である。
腎臓症状には、急性腎障害および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴うまたは伴わない慢性腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。より詳細には、これには、クレアチニンクリアランスの減少および糸球体ろ過率の減少、微量アルブミン尿、アルブミン尿およびタンパク尿、有意な過細胞性を伴うまたは伴わない網状メサンギウムマトリクスの拡大を伴う糸球体硬化（特に糖尿病性腎症およびアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に血栓性微小血管障害）、全体的なフィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性収縮、腎血流の減少および腎動脈症など）、糸球体腎炎実体、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患ならびに急性および慢性腎臓移植拒絶のような、毛細血管内（内皮およびメサンギウム）および／または毛細血管外細胞（三日月形部）の腫脹および増殖が含まれる。
肝臓症状には、肝硬変、肝臓鬱血、掻痒を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性および慢性の肝臓移植拒絶が含まれるが、これらに限定されない。
炎症症状には、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排便障害など、ならびに炎症性気道疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または慢性気管支喘息が含まれるが、これらに限定されない。
呼吸器系のさらなる症状には、医原性薬物誘発性線維症、職業性および／または環境性誘発性線維症、全身性疾患および血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺線維症または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む異なる病因の他のびまん性実質肺疾患が含まれるが、これらに限定されない。
神経系の症状には、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、星状膠症）、末梢および／または自律神経（糖尿病）神経障害などが含まれるが、これらに限定されない。
血管症状には、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患、ならびに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（粘液性細胞外マトリックスと結節性肥厚に囲まれた腫れた筋内膜細胞など）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンス低下（剛性、心室コンプライアンスの低下、および血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などが含まれるが、これらに限定されない。
心血管症状には、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈性および肺高血圧症、心房細動などの心不整脈、脳卒中および他の血管損傷が含まれるが、これらに限定されない。
線維性疾患には、心筋および血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症および被包性腹膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
癌および癌転移には、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌、胃腸癌およびその進行ならびに転移攻撃性が含まれるが、これらに限定されない。
眼症状には、増殖性および非増殖性（糖尿病性）網膜症、乾燥および滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障などが含まれるが、これらに限定されない。特に、眼症状は緑内障である。
代謝症状には、肥満および糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状および線維性疾患の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状および線維性疾患の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための医薬品の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状および線維性疾患の処置または予防のための医薬品の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患および急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、腎臓症状、肝臓症状および線維性疾患の処置または予防のための方法である。
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
アッセイ手順
タグの有無にかかわらず、ヒト完全長ＡＴＸを産生する
オートタキシン（ＡＴＸ－ＥＮＰＰ２）クローニング：ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞の全ＲＮＡから調製し、重複ＰＣＲの鋳型として使用して、３’－６ｘＨｉｓタグを含むまたは含まない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを作製した。これらの完全長インサートをｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５－Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターにクローニングした。いくつかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにＨｅｋ２９３細胞をトランスフェクトした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６ｘＨｉｓタグの有無にかかわらず、ＳｗｉｓｓｐｒｏｔエントリーＱ１３８２２に従う。
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御撹拌タンクバイオリアクター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）における大規模一過性トランスフェクションによって産生した。細胞増殖およびトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨおよび溶存酸素濃度をそれぞれ３７℃、１２０ｒｐｍ、７．１および３０％ ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁液中で培養し、約３０℃、約１～１．５×１０Ｅ６細胞／ｍＬで、Ｘ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ Ｒｏ－１５３９（市販品、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を錯化剤として使用する上記プラスミドＤＮＡを用いてトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養溶液（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９４（１９９６）、１９、１－１９９（１９３頁））を供給し、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２ｍＭ）によって誘導し、トランスフェクションの９６時間後に回収した。発現をウエスタンブロット、酵素アッセイおよび／または分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって分析した。フロースルー熱交換器で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離および上清の滅菌ろ過を、Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ ６０Ｍ０２ Ｅ１６（Ｃｕｎｏ）およびＳａｒｔｏｐｏｒｅ ２ ＸＬＧ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）フィルタユニットによるろ過によって行った。上清を精製前に４℃で保存した。
ＡＴＸ精製：Ｂｒｉｊ ３５を０．０２％の最終濃度まで添加し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上清を限外ろ過のためにコンディショニングした。次いで、上清を最初に０．２μｍのＵｌｔｒａｎ－Ｐｉｌｏｔ Ｏｐｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で精密ろ過し、その後、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ（Ｗｈａｔｍａｎ）を含むＵｌｔｒａｎ－Ｐｉｌｏｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルターで１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を１ｍＭの最終濃度まで添加した。次いで、清澄化した上清を、５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４ ｐＨ７．０、０．５Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３で予め平衡化したＨｉｓＴｒａｐカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にアプライした。カラムを、それぞれ２０ｍＭ、４０ｍＭおよび５０ｍＭイミダゾールを含有する同じ緩衝液で段階的に洗浄した。続いて、１５カラム容量の０．５Ｍイミダゾールへの線形勾配を使用してタンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０ｋＤａ ＰＥＳフィルター膜を備えたＡｍｉｃｏｎ細胞を使用して濃縮した。タンパク質を、２０ｍＭ ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ８．５、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ－２００ ｐｒｅｐグレード（ＸＫ ２６／１００）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットルあたり５～１０ｍｇのＡＴＸであった。タンパク質を－８０℃で保存した。
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
ヒトオートタキシン（ＡＴＸ）酵素の阻害剤を同定するために、基質および組換え酵素としてリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を使用してインビトロ生化学的プロファイリングアッセイを開発した。ＬＰＣ加水分解から生成されたコリンがコリンオキシダーゼ（ＣＯ）によって過酸化水素に変換される共役酵素フォーマットを介して、ＡＴＸ活性をアッセイする。次いで、過酸化水素は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）によって共基質として使用され、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）を酸化し、赤色蛍光生成物であるレゾルフィンを生成する。
材料／試薬
５００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０；１Ｍ ＮａＣｌ；２５０ｍＭ ＣａＣｌ２；２５０ｍＭ ＫＣｌ；２５０ｍＭ ＭｇＣｌ２；Ｈ２Ｏ中１０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００。
アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＣａＣｌ２；５ｍＭ ＫＣｌ；１ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、滅菌フィルタにかけて、４℃で保存した。
試薬希釈緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１５０ｍＭ ＮａＣｌ
ヒトオートタキシン（ｈＡＴＸ）：０．９７ｍｇ／ｍｌ（９．７１８μＭ）分子量９９８１７。このアッセイでは１．５μＭの作業溶液を使用した。
１００ｍＭ １８：１ ＬＰＣを試薬希釈緩衝液に溶解した。
試薬希釈緩衝液中５００Ｕ／ｍｌのコリンオキシダーゼ。
試薬希釈緩衝液（１０．９５ｍｇ／ｍｌ）中、２５４０Ｕ／ｍｌのセイヨウワサビペルオキシダーゼ。
ＤＭＳＯ中２０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシ－フェノキサジン）。
反応プレート
黒色、３８４ウェルプレート、透明底部を有する黒色、未処理表面。
試験化合物を、１１点濃度－応答（０．５ｍＭ最高濃度；３．１６２倍希釈）としてＤＭＳＯで予備希釈して受け取る。試験化合物を、使用前に９６ウェル円錐底プレート中で１：１（１０μＬ化合物＋１０μＬアッセイ緩衝液）に予備希釈する。
手順
ＡＴＸをアッセイ緩衝液で２．２ｎＭに希釈する。コリンオキシダーゼおよびセイヨウワサビペルオキシダーゼをそれぞれ７．３Ｕ／ｍｌおよび１４．７Ｕ／ｍｌに希釈する。１８：１ ＬＰＣおよびＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）をそれぞれ１１０μＭおよび１８３．３μＭに希釈する（光から保護された溶液）。２．２μＬの化合物前希釈液または５０％ＤＭＳＯを反応プレートに添加し、続いて２５μＬのＡＴＸまたはアッセイ緩衝液（陰性対照）を添加する。アッセイプレートを混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、１５μＬのコリンオキシダーゼ／セイヨウワサビペルオキシダーゼを加える。反応を開始するために、１５μＬのＬＰＣ１８：１／Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを添加する。アッセイプレートを混合し、暗所で室温でインキュベートする。蛍光を５分（バックグラウンド減算のため）および９０分で測定する。
最終アッセイ濃度：
ｈＡＴＸ：１ｎＭ
１８：１ ＬＰＣ：３０μＭ
コリンオキシダーゼ：２Ｕ／ｍｌ
セイヨウワサビペルオキシダーゼ：４Ｕ／ｍｌ
Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）：５０μＭ
ＤＭＳＯ：２％
５分での蛍光を９０分の終点データから差し引き、陽性対照に対して正規化する。ＩＣ５０値を計算する。
酵素ＡＴＸ阻害アッセイの結果を、式（Ｉ）の化合物について提供する。
Figure 2023529638000008
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステルは、０．００００１μＭ～１０００μＭのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は０．０００５μＭ～５００μＭのＩＣ５０値を有し、さらに特定の化合物は０．０００５μＭ～５０μＭのＩＣ５０値を有し、さらに特定の化合物は０．０００５μＭ～５μＭのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記の酵素アッセイを使用することによって得られた。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬品として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェおよび硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
注射溶液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、純粋な鏡像異性体は、本明細書に記載されている方法、または当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得ることができる。
特に記載のない場合、全ての例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
中間体Ａ
中間体Ａ１：５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩
Figure 2023529638000009
中間体Ａ１は市販されている（ＣＡＳ：７３５３６－８６－４）。
中間体Ａ２：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529638000010
工程１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529638000011
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２．４２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（３０９ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２．５０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９３４８３５－８１－０）および３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（２２１ｍｇ、９３４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル（高真空を用いて乾燥させ、アルゴンを流した）内で合わせ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した。これらの試薬を混合すると、懸濁液は暗緑色になった。アルゴンを懸濁液に１０分間バブリングした。反応混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した（暗紫色になった）。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．３０ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529638000012
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５６ｍｌ）および水（５５６μｌ）に溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物（５４９ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２２０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ－Ｈ］＋
工程３：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023529638000013
ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７０５μｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．６ｍｇ、２７μｌ、１９４μｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６９．２ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ－Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529638000014
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．３２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７２１μｌ）に溶解し、アルゴンを反応物に５分間バブリングした。反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応物をＬｉＣｌ １０％に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529638000015
ＳＦＣ条件下、キラルカラム（ＯＺ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ｍＭ）でｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（６５ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を分離して、表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、収率４９．２％、９６％ ｅｅ、２回目の溶出鏡像異性体、保持時間：６．６分）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程６：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529638000016
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートの溶液；（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、）およびジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（３．８４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）（２ｍｌ）を室温で１５時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、表題化合物（２３７ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：メチル４－（ブロモメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023529638000017
メチル４－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６６３９２－２４－１）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、臭素（７７４ｍｇ、２４９μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。臭素（２３２ｍｇ、７４．６μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を６０℃で１時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色粘性油（８２２ｍｇ、収率５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２：エチル４－（２－アミノエチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩
Figure 2023529638000018
工程１：エチル４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023529638000019
トルエン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）および１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．２４ｇ、１．３８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）で希釈した。メチルカルバムイミドチオエートヘミサルフェート（１．４４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水／ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．３６ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル４－（２－アミノエチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩
Figure 2023529638000020
中間体Ａ２、工程６（収率１００％、白色固体）について記載される手順に従って、エチル４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－５－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023529638000021
トルエン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３１１ｍｇ、３４６μｌ、２．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で希釈した。メチルカルバムイミドチオエートヘミサルフェート（３５９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３１７ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ
中間体Ｃ１：２－（メチルチオ）－６－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン
Figure 2023529638000022
メチル４－（ブロモメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（４１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１）、オキセタン－３－アミン（４８４ｍｇ、４６４μｌ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルメイン（３４２ｍｇ、４５２μｌ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がオフホワイト色固体（１５８ｍｇ、収率５１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体Ｃ２～２４を、示されている市販のアミン構成要素およびメチル４－（ブロモメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（中間体Ｂ１）から、中間体Ｃ１と同様に調製した。
Figure 2023529638000023
Figure 2023529638000024

Figure 2023529638000025
中間体Ｃ２５：２－（メチルチオ）－６－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023529638000026
エチル４－（２－アミノエチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（１４０ｍｇ、５０４μｍｏｌ、中間体Ｂ２）およびオキセタン－３－オン（７４．１ｍｇ、６５．９μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４ｍｌ）中の撹拌懸濁液に、酢酸（６０．５ｍｇ、５７．７μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた濁った溶液をＥｔＯＨ（１４０μｌ）でクエンチした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（２６６ｍｇ、３５２μｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で２時間および７０℃で２時間続けた。反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体Ｃ２６～３０を、示された市販のアルデヒドまたはケトン構成要素およびエチル４－（２－アミノエチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（中間体Ｂ２）から中間体Ｃ２５と同様に調製した。
Figure 2023529638000027
中間体Ｃ３１：２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023529638000028
中間体Ａ２、工程６（収率１００％、白色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－５－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｂ３）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ３２：２－（メチルチオ）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023529638000029
エチル４－（２－アミノエチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、７２０μｍｏｌ、中間体Ｂ２）の１，２－ジクロロエタン（３．５ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２０１ｍｇ、１２４μｌ、８６４μｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（０．５ｍｌ）溶液を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、３７７μｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間および７０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン（２．５ｍｌ）で希釈した。トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（７２０μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色固体として得た（５５ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例］
実施例１２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン
Figure 2023529638000030
１，２－ジクロロエタン（３ｍｌ）中の２－（メチルチオ）－６－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン（中間体Ｃ１）（６７ｍｇ、２８２μｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。３，２－トリフルオロエチルアミン（１３３ｍｇ、５９３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（７２ｍｇ、３３９μｍｏｌ、中間体Ａ１）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、１４８μｌ、８４７μｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。得られた暗赤色溶液を飽和重炭酸塩溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がオフホワイト色固体（２１ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例２～３６は、示されるジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン中間体Ａ１またはＡ２およびチオメチル中間体Ｃ２～３２から、実施例１と同様に調製した。
Figure 2023529638000031
Figure 2023529638000032

Figure 2023529638000033

Figure 2023529638000034

Figure 2023529638000035

Figure 2023529638000036

Figure 2023529638000037
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2023529638000038
    Ｒ１は、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
    ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
    ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
    置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
    Ｒ２は、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） ハロゲン、
    ｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｖ） Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ） シアノ、からなる群から選択され、
    式中、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
    Ｒ３は、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） ハロゲン、からなる群から選択され、
    ｎは、０または１である、
    化合物、または薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ３がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３がＣｌである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） シアノ、からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
    ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
    ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
    置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、「ヘテロシクロアルキル」は、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含む４～６原子環系である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３がＣｌであり、Ｒ２がＨまたはシアノであり、
    Ｒ１が、
    ｉ） Ｈ、
    ｉｉ） Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ） Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｉｖ） Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｖ） Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉ） Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ） ヘテロシクロアルキル、
    ｖｉｉｉ） ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｉｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキル、
    ｘ） 置換Ｃ３－８－シクロアルキルアルキル、
    ｘｉ） 置換ヘテロシクロアルキル、
    ｘｉｉ） 置換ヘテロシクロアルキルアルキル、
    ｘｉｉｉ） ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｘｉｖ） ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、からなる群から選択され、
    置換Ｃ３－８－シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、Ｈ、Ｃ１－６－アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６－カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で置換され、「ヘテロシクロアルキル」は、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含む４～６原子環系であり、
    Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
    ｎは、０または１である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩。
  7. ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（オキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
    ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
    ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－オン、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（２，２，２トリフルオロエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－イソプロピル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－シクロプロピル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イルメチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（１－メチルシクロプロピル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（オキセタン－３－イル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（１ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－メトキシエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（２－フルオロエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－メチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－２－（（６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－イソプロピル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－エチル－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（６－エチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
  8. 式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
    Figure 2023529638000039
  9. 治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
  11. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管および心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性および他の形態の慢性掻痒症ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  12. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための医薬品の調製のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患ならびに急性および慢性臓器移植拒絶の処置または予防のための方法。
  15. 請求項８に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 本明細書で先に記載したとおりの発明。
JP2022574592A 2020-06-08 2021-06-07 アミノ－ピリミジン環状アミド Pending JP2023529638A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20178638.1 2020-06-08
EP20178638 2020-06-08
PCT/EP2021/065106 WO2021249904A2 (en) 2020-06-08 2021-06-07 Amino-pyrimidine cyclo-amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023529638A true JP2023529638A (ja) 2023-07-11

Family

ID=71069710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022574592A Pending JP2023529638A (ja) 2020-06-08 2021-06-07 アミノ－ピリミジン環状アミド

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230123268A1 (ja)
EP (1) EP4161928A2 (ja)
JP (1) JP2023529638A (ja)
CN (1) CN115515960A (ja)
WO (1) WO2021249904A2 (ja)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101798840B1 (ko) * 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN115515960A (zh) 2022-12-23
WO2021249904A3 (en) 2022-02-24
US20230123268A1 (en) 2023-04-20
WO2021249904A2 (en) 2021-12-16
EP4161928A2 (en) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7090099B2 (ja) Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
US10787459B2 (en) Bicyclic compounds as ATX inhibitors
RU2724899C2 (ru) Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
JP6845230B2 (ja) デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
JP6553637B2 (ja) オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）生成阻害剤としての二環式化合物
JP6876685B2 (ja) Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
TWI678370B (zh) 新穎７員雙環化合物
JP6483034B2 (ja) オータキシン阻害剤としての新規オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール誘導体及びそのアナログ
US20230112172A1 (en) Substitued amino-pyrimidines
JP2023529638A (ja) アミノ－ピリミジン環状アミド
JP2023529406A (ja) アミノ－ピリミジンアミド

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240531