RU2724899C2 - Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca - Google Patents

Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca Download PDF

Info

Publication number
RU2724899C2
RU2724899C2 RU2018112237A RU2018112237A RU2724899C2 RU 2724899 C2 RU2724899 C2 RU 2724899C2 RU 2018112237 A RU2018112237 A RU 2018112237A RU 2018112237 A RU2018112237 A RU 2018112237A RU 2724899 C2 RU2724899 C2 RU 2724899C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
pyrrole
methyl
tetrahydropyrrolo
Prior art date
Application number
RU2018112237A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018112237A (ru
RU2018112237A3 (ru
Inventor
Джорджо Патрик Ди
Жером Херт
Даниэль ХУНЦИКЕР
Патрицио Маттей
Маркус Рудольф
Петра ШМИЦ
Кристоф УЛЛЬМЕР
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2018112237A publication Critical patent/RU2018112237A/ru
Publication of RU2018112237A3 publication Critical patent/RU2018112237A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2724899C2 publication Critical patent/RU2724899C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)(I)и его фармацевтически приемлемые солям. В формуле (I): Rпредставляет собой замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный хинолинил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, где замещенный фенил-C-алкил, замещенный фенокси-C-алкил, замещенный фенил-C-алкенил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C-алкил, замещенный хинолинил-C-алкенил, замещенный хинолинил-C-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C-алкил, замещены посредством R, Rи R; Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-; W представляет собой -C(O)-, -S(O)-; Rпредставляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил замещены посредством R, Rи R; Rпредставляет собой галоген, циано, C-алкил, галоген-C-алкокси, галоген-C-алкил, C-циклоалкил, C-циклоалкил-C-алкил, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолил, C-алкилтетразолил-C-алкил или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C-алкокси; Rи Rнезависимо выбраны из H, галогена, циано, C-алкила, галоген-C-алкокси, галоген-C-алкила, C-циклоалкила, C-циклоалкил-C-алкила, C-алкилкарбониламино, C-алкилтетразолила, C-алкилтетразолил-C-алкила или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C-алкокси; Rпредставляет собой аминосульфонил; Rи Rнезависимо выбраны из H, галогена; m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2. Также предложены фармацевтическая композиция, применение соединения и способ ингибирования аутотаксина и карбоангидразы. Предложенные соединения обладают действием двойного ингибитора аутотаксина (ATX)/ карбоангидразы и могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA). 8 н. и 23 з.п. ф-лы, 7 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применяемым для терапии или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к двойным ингибиторам аутотаксина (ATX)/ карбоангидразы, которые являются ингибиторами продукции лизофосфатидиловой кислоты (LPA) и, таким образом, модуляторами уровней LPA и ассоциированного сигналинга, для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, рака и глазных заболеваний.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
Figure 00000001
где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный фенил-C2-6-алкинил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный хинолинил-C1-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил-C2-6-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C1-6-алкил, замещенный тиофенил-C2-6-аленил или замещенный тиофенил-C2-6-алкинил, где замещенный фенил, замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный фенил-C2-6-алкинил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный хинолинил-C1-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил-C2-6-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C1-6-алкил, замещенный тиофенил-C2-6-алкенил и замещенный тиофенил-C2-6-алкинил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-, -S(O)2- или -CR6R7-;
R2 представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный тиофенил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген, гидрокси, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкил, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси, C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкил, C1-6-алкиламино, C1-6-алкилкарбониламино, C3-8-циклоалкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или гетероциклоалкил-C1-6-алкокси;
R4 и R5 независимо выбраны из H, галоген, гидрокси, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкил, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси, C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбониламино, C3-8-циклоалкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или гетероциклоалкил-C1-6-алкокси;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкила, гидрокси-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси и C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкила;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Аутотаксин (ATX) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидная пирофосфатаза / фосфодиэстераза 2 или лизофосфолипаза D, которая важна для конвертации лизофосфатидилхолина (LPC) в биоактивную сигнальную молекулу лизофосфатидиловой кислоты (LPA). Было показано, что уровни LPA в плазме хорошо коррелируют с активностью ATX и, следовательно, предполагается, что ATX является важным источником внеклеточной LPA. Ранние эксперименты с прототипами ингибиторов ATX показали, что такое соединение способно ингибировать синтезирующую активность LPA в плазме мышей. Работа, выполненная в 1970-х и начале 1980-х показала, что LPA может вызывать широкий диапазон клеточных ответов; включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, клеточную пролиферацию, хемотаксис и другие. LPA опосредует свои эффекты через сигналинг к некоторым рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCRs); первые члены были изначально обозначены как рецепторы Edg (ген дифференцировки эндотелиальных клеток) или ген-1 вентрикулярной зоны (vzg-1), однако в настоящее время называются рецепторами LPA. Классическая группа в настоящее время состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно были описаны три дополнительных LPA рецептора LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, которые более тесно связаны с нуклеотид-селективными пуринергическими рецепторами, чем с классическими рецепторами LPA1-3. Сигнальная ось ATX-LPA вовлечена в большой диапазон физиологических и патофизиологических функций, включая, например, функции нервной системы, развитие сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродукцию, функционирование иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухолей, фиброз органов, а также ожирение и/или другие болезни обмена веществ, такие как сахарный диабет. Таким образом, увеличенная активность ATX и/или увеличенный уровень LPA, изменяет экспрессию рецепторов LPA и измененные ответы на LPA могут способствовать инициации, прогрессированию и/или развитию некоторых различных патофизиологических состояний, связанных с осью ATX/LPA.
Карбоангидразы (CA) являются семейством цинкозависимых ферментов, которые катализируют равновесие между диоксидом углерода и водой и гидрокарбонатом и протоном. Реакция CA участвует во множестве физиологических и патологических процессах. Ингибирование карбоангидразы полезно для лечения глазных заболеваний, недостаточного притока крови, рака, отеков и воспалительных заболеваний, включая бактериальные инфекции.
Ингибиторы двойного действия ATX/CA как ожидается будут снижать внутриглазное давление с помощью двух независимых путей, таких как ингибирование продукции внутриглазной жидкости (AH) посредством ингибирования CA в цилиарном теле и облегчение оттока AH посредством ингибирования ATX внутри дренажной системы AH. Было показано, что в состоянии транссудации в глазах, таком как диабетическая ретинопатия, старческая дегенерация желтого пятна или окклюзия вен сетчатки, уровень CA повышен в глазах и способствует увеличению pH. Это, как ожидается, активирует множество гидролитических ферментов, что может вносить вклад в прогрессирование заболевания, включая ATX, предполагая дополнительное ингибирование ATX посредством сдвига оптимума pH .
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые здесь, ингибируют активность аутотаксина и активность карбоангидразы, таким образом, ингибируют продукцию LPA и модулируют уровни LPA и ассоциированный сигналинг. Двойные ингибиторы ATX/CA-II, описанные здесь, применяются в качестве агентов для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых активность ATX и/или сигналинг LPA участвует, вовлечен в этиологию или патологию заболевания, или другим образом ассоциирован с по меньшей мере одним симптомом заболевания. Ось ATX-LPA вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброзные заболевания, опухоли и метастазирование и прогрессирование рака, глазные заболевания, заболевания обмена веществ, такие как ожирение и/или сахарный диабет, состояния, такие как холестатический или другие формы хронического зуда, а также острое или хроническое отторжение трансплантата органов.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ производства указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью ATX и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA), в частности для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической или других форм хронического зуда, и острого или хронического отторжения трансплантата органов, и применение указанных соединений, солей или эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов. Более конкретно, соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Термин " C1-6-алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C1-6-алкильную группу. Примеры C1-6-алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретный пример представляет собой метокси.
Термин “C2-6-алкенил” означает моновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу из 2-6 атомов углерода с по меньшей мере одной двойной связью. Конкретным примером является этиленил.
Термин “C1-6-алкокси-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C1-6-алкокси группу. Конкретными примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил.
Термин “C1-6-алкил” обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1 - 6 атомов углерода. Примеры C1-6-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, изопропил, н-бутил и втор-бутил.
Термин “C1-6-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой C1-6-алкильную группу. Конкретный C1-6-алкиламино представляет собой группу формулы -NH- R', где R' представляет собой трет-бутил.
Термин “C1-6-алкилкарбониламино” обозначает группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой C1-6-алкильную группу. Конкретный C1-6-алкилкарбониламино представляет собой группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой трет-бутил.
Термин “C1-6-алкилтетразолил” обозначает тетразолильную группу, замещенную одной C1-6-алкильной группой. Конкретный C1-6-алкилтетразолил представляет собой метилтетразолил.
Термин “C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C1-6-алкилтетразолильную группу. Конкретный пример представляет собой метилтетразолилметил.
Термин “C2-6-алкинил” означает моновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу из 2 - 6 атомов углерода с по меньшей мере одной тройной связью.
Термин “амино” обозначает группу -NH2.
Термин “аминосульфонил” обозначает -S(O)2-NH2 группу.
Термин “циано” обозначает -C≡N группу.
Термин “C3-8-циклоалкокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C3-8-циклоалкил.
Термин “C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C3-8-циклоалкильную группу.
Термин “C3-8-циклоалкил” обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических C3-8-циклоалкилов являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретной C3-8-циклоалкильной группой является циклопропил.
Термин “C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкоксигруппу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на C3-8-циклоалкильную группу.
Термин “C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C3-8-циклоалкильную группу.
Термин “C3-8-циклоалкилкарбониламино” обозначает группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой C3-8-циклоалкильную группу.
Термин “гало-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-C6-алкокси группы заменен одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретным примером является трифторметокси.
Термин “галоген” и “гало” используются взаимозаменяемо здесь и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретными галогенами являются хлор и фтор.
Термин “гало-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретный пример представляет собой трифторметил.
Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно-или бициклическую кольцевую систему из 4 - 9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Конкретным примером гетероциклоалкильной группы является тетрагидропиранил.
Термин “гетероциклоалкил-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретным примером гетероциклоалкил-C1-6-алкокси является тетрагидропиранил-С1-6-алкокси, более конкретно тетрагидропиранилметокси.
Термин “гидрокси” обозначает группу -OH.
Термин “гидрокси-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.
Термин “фенокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой фенильную групу.
Термин “фенокси-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на феноксигруппу.
Термин “фенил-C2-6-алкенил” обозначает C2-6-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу. Конкретный пример фенил-C2-6-алкенила представляет собой фенилэтенил.
Термин “фенил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу. Конкретными примерами фенил-C1-6-алкила являются фенилметил и фенилэтил.
Термин “фенил-C2-6-алкинил” обозначает C2-6-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенильную группу.
Термин “пиридинил-C2-6-алкенил” обозначает C2-6-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу.
Термин “пиридинил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу. Конкретный пример пиридинил-C1-6-алкила представляет собой пиридинилметил, более конкретно 2-пиридинилметил.
Термин “пиридинил-C2-6-алкинил” обозначает C2-6-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинильную группу.
Термин “тиофенил-C2-6-алкенил” обозначает C2-6-алкенильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
Термин “тиофенил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
Термин “тиофенил-C2-6-алкинил” обозначает C2-6-алкинильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенильную группу.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т. п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т. п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена ​​селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретнымой защитной группой является трет-бутоксикарбонильная (ВОС) группа.
Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.
Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению uL.
Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению μg.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный фенил-C2-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил-C2-6-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C1-6-алкил, замещенный тиофенил-C2-6-аленил или замещенный тиофенил-C2-6-алкинил, где замещенный фенил, замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный фенил-C2-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил-C2-6-алкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенил-C1-6-алкил, замещенный тиофенил-C2-6-алкенил и замещенный тиофенил-C2-6-алкинил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-, -S(O)2- или -CR6R7-;
R2 представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный тиофенил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген, гидрокси, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкил, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси, C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкил, C1-6-алкиламино, C1-6-алкилкарбониламино, C3-8-циклоалкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или гетероциклоалкил-C1-6-алкокси;
R4 и R5 независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкила, гидрокси-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси, C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкила, C1-6-алкилкарбониламино, C3-8-циклоалкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолила, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкила или гетероциклоалкил-C1-6-алкокси;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H, галогена, гидрокси, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, гало-C1-6-алкокси, гало-C1-6-алкила, гидрокси-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкокси и C3-8-циклоалкокси-C1-6-алкила;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим вопллощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой гало-C1-6-алкокси, C1-6-алкиламино, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси;
R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, гало-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил ;
R5 представляет собой H;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный R3, R4 и R5.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Y представляет собой -OC(O)-.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R2 представляет собой фенил, замещенный посредством R6, R7 и R8.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R3 представляет собой гало-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил, C1-6-алкилпиперидинил-C1-6-алкокси или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R3 представляет собой гало-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, гало-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R4 представляет собой гало-C1-6-алкил.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R5 представляет собой H.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R7 представляет собой галоген.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R8 представляет собой H.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где m и q представляют собой 1, а n и p независимо выбраны из 1 или 2
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где m, n, p и q представляют собой 1.
Более конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R2 представляет собой фенил, замещенный посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино;
R4 представляет собой гало-C1-6-алкил;
R5 представляет собой H;
R7 представляет собой галоген;
R8 представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I(a) как здесь описано,
Figure 00000002
I(a)
где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R3 представляет собой гало-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси;
R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, гало-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил;
R5 представляет собой H;
R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительным конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I(b), как здесь описано,
Figure 00000003
где
R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино;
R4 представляет собой гало-C1-6-алкил;
R5 представляет собой H;
R7 представляет собой галоген;
R8 представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-(трифторметокси)бензил 5-(4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
6-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-(5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-6-метилпиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
6-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-циано-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-хлор-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
5-фтор-6-[2-[3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 5-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)сульфонил-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I) как здесь описано являются объектом настоящего изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, указанные здесь.
Соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы из аминного предшественника 1 и подходящих реагентов с использованием способов, хорошо известных в уровне техники.
Figure 00000004
Например, амин 1 взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R1-COOH (2), приводя к соединению формулы (I), где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Амин 1 также может взаимодействовать с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R1-COCl (3), приводя к соединениям формулы (I), где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, или N,N-диметилформамид, в присутствии основания такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах между 0°C и 80°C.
Альтернативно, амин 1 взаимодействует с подходящим эфиром хлоругольной кислоты формулы R1-O-C(O)-Cl (4), или с имидазол-1-карбоксилатным эфиром формулы (3), приводя к соединению формулы (I), в котором Y представляет собой -OC(O)-.
Figure 00000005
Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Эфиры хлоругольной кислоты 4 являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы из соответствующего спирта формулы R1-OH, посредством взаимодействия с фосгеном или фосгеновым эквивалентом (например, дифосген, трифосген), как описано в литературе.
Эфиры имидазол-1-карбоксилата 5 синтезируют из соответствующих спиртов формулы R1-OH, посредством взаимодействия с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Взаимодействие проводят при комнатной температуре, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Эфиры имидазол-1-карбоксилата 5 обычно не выделяются, а сразу взаимодействуют с аминами 1, как описано выше.
Спирты формулы R1-OH являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными здесь или известными в уровне техники.
Карбоновые кислоты (2) и ацилгалиды (3) являются коммерчески доступными или могут быть получены, как здесь описано или в литературе.
Амины общей формулы 1 синтезируются из защищенных подходящим образом предшественников 6.
Figure 00000006
Подходящими защитными группами (PG) являются трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Депротекция промежуточных соединений 6 может быть проведена с использованием способов и реагентов, известных в уровне техники.
Например, в случае, когда PG представляет собой бензилоксикарбонил, депротекция может быть проведена посредством гидрогенизации под давлением в интервале от 1 бара до 100 бар, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, при температурах между 20°C и 150°C в растворителях, таких как метанол или этанол.
Альтернативно, в случае, когда PG представляет собой терт-бутоксикарбонил, депротекция может быть проведена в присутствии подходящей кислоты, например, соляной или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан, или 1,4-диоксан, при температурах между 0°C и 30°C.
Промежуточные соединения 6 могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 7 посредством взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, известные в уровне техники.
Figure 00000007
Например, соединение 7 взаимодействует с алкилирующими агентами общей формулы X-CR6R7-R2 (8), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или OSO2CH3, приводя к соединению 6, где W представляет собой -CR6R7-. Эта реакция проводится в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, триэтиламин или карбонат калия, при температурах между 0°C и 100°C.
Альтернативно, для соединений формулы 6, где W представляет собой -CR6R7-, R6 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, и R7 представляет собой H, амин 7 взаимодействует с альдегидами или кетонами общей формулы R6-C(O)-R2 (9) в в реакции восстановительного аминирования, приводя к соединению 6. Эта реакция проводится в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, борогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах между 0°C и 50°C.
Альтернативно, амин 7 взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (10), приводя к соединениям формулы 6, где W представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Альтернативно, амин 7 взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом формулы R2-SO2Cl (11), приводя к соединениям формулы 6, где W представляет собой -S(O2)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Амины 7, алкилирующие агенты 8, альдегиды/кетоны 9, карбоновые кислоты 10, и сульфонилхлориды 11 являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы как здесь описано или в литературе.
Соединения формулы (I) могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 12 посредством взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, известные в уровне техники.
Figure 00000008
Например, амин формулы 12 взаимодействует с алкилирующими агентами общей формулы X-CR6R7-R2 (8), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или OSO2CH3, приводя к соединениям формулы (I), где W представляет собой -CR6R7-. Эта реакция проводится в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, например, триэтиламина или карбоната калия, при температурах между 0°C и 100°C.
Альтернативно, амин формулы 12 взаимодействует с альдегидами или кетонами общей формулы R6-C(O)-R2 (9) в реакции восстановительного аминирования, приводя к соединениям формулы (I), где W представляет собой -CR6R7-, R6 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, и R7 представляет собой H. Эта реакция проводится в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, борогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температурах между 0°C и 50°C.
Альтернативно, амин 12 взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (10), приводя к соединениям формулы (I), где W представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Альтернативно, амин 12 взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом формулы R2-SO2Cl (11), приводя к соединению (I), где W представляет собой -S(O2)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Амины 12 могут быть синтезированы из их трет-бутил карбаматных производных формулы 13 посредством депротекции карбамата. Депротекция может проводиться в присутствии подходящей кислоты, например, соляной или трифторуксусной кислот, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан, или 1,4-диоксан, при температурах между 0°C и 30°C.
Figure 00000009
Трет-бутил карбаматы 13 могут быть синтезированы из аминных предшественников формулы 14 и подходящих реагентов с использованием способов, хорошо известных в уровне техники.
Figure 00000010
Например, амин 14 взаимодействует с подходящей карбоновой кислотой формулы R1-COOH (2), приводя к соединениям формулы 13, где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси при температурах между -40°C и 80°C в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.
Амин 14 также может взаимодействовать с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R1-COCl (3) с получением соединений формулы 13, где Y представляет собой -C(O)-. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температурах между 0°C и 80°C.
Альтернативно, амин 14 взаимодействует с подходящим эфиром хлоругольной кислоты формулы R1-O-C(O)-Cl (4), или с имидазол-1-карбоксилатным эфиром формулы 5, приводя к соединению формулы 13, где Y представляет собой -OC(O)-. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода, или их смеси, в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температурах между 0°C и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Альтернативно, амин 14 может взаимодействовать с фосгеном или фосгеновым эквивалентом (например, трифосгеном) с получением соответствующего N-хлоркарбониламина 14A, в присутствии основания (например, пиридина) в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при температурах между -78°C и +20°C. N-хлоркарбониламин 14A затем взаимодействует со спиртом формулы R1-OH, приводя к соединению формулы 13, где Y представляет собой -OC(O)-. Эта реакция проводится в подходящем растворителе (например, ацетонитриле или дихлорметане) в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, пиридина или связанного с полистиролом 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина), при температурах между 20°C и температурой кипения растворителя.
Figure 00000011
Амины формулы 14 являются коммерчески доступными или могут быть получены как здесь описано или в литературе.
Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I) как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);
Figure 00000012
где R1, R2, m, n, p и q являются такими, как определено выше, а W представляет собой -C(O)-.
В частности, в присутствии связывающего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, конкретно O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, в частности N,N-диметилформамид, в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин, в частности в присутствии 4-метилморфолина и при температуре между -78°C и температурой кипения, в частности между -10°C и комнатной температурой.
Также объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано и терапевтически инертный носитель.
В конкретном воплощении настоящее изобретение представляет собой соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I) как здесь описано.
Воспалительные заболевания включают, без ограничения, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ненормальное нарушение эвакуации и т.д., а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническим бронхиальная астма.
Другие заболевания дыхательной системы включают, без ограничения, другие диффузные заболевания паренхимы легких различной этиологии, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброз, индуцированный профессиональной и/или окружающей средой, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германски-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), индуцированный радиацией фиброз, силикоз, индуцированный асбестом легочный фиброз или острый респираторный дистресс-синдром (РДСВ).
Заболевания нервной системы включают, без ограничения, невропатическую боль, шизофрению, нейровоспаление (например, астроглиоз), периферическую и/или вегетативную (диабетическую) невропатии и т.д.
Сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, тромботические сосудистые заболевания, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как отек миоинтимальных клеток, окруженных муцинозным внеклеточным матриксом и шаровидное утолщение), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочков и сниженная податливость сосудов), дисфункцию эндотелия и т.д.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, нарушение сердечного ритма, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и другие сосудистые повреждения.
Фиброзные заболевания включают, без ограничения, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродермию и инкапсулирующий перитонит.
Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак простаты, мезотелиомы, глиомы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта и их прогрессирование и метастатическая агрессивность.
Глазные заболевания включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатия, сухую и влажную возрастная макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и т.д. В частности, глазное заболевание представляет собой глаукому.
Метаболические заболевания включают, без ограничения, ожирение и диабет.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как здесь описано, полученные любым описанным здесь способом.
Методики анализа
Получение полноцепочечного аутотаксина (ATX) человека с и без гистидиновой метки (HIS TAG)
Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2): кДНК получили из коммерческой тотальной РНК гематопоэтических клеток человека и использовали в качестве шаблона в ПЦР с перекрывающимися праймерами для получения полноцепочечной ОРФ ENPP2 человека с или без метки 3'-6xHis. Эти полноцепочечные вставки клонировали в вектор pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). ДНК последовательность нескольких одиночных клонов была подтверждена. ДНК из корректного полноцепочечного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для верификации экспрессии белка. Последовательность кодируемого ENPP2 соответствует последовательности Swissprot Q13822, с или без дополнительной С-концевой метки 6xHis.
Ферментация ATX: Рекомбинантный белок получили крупномасштабной транзиентной трансфекцией в 20 л биореакторах с контролируемым перемешиванием (Sartorius). В течение клеточного роста и трансфекции температура, скорость перемешивания, pH и концентрация растворенного кислорода поддерживались при 37°C, 120 об/мин, 7.1 и 30% DO, соответственно. Клетки FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде FreeStyle 293 (Invitrogen) и трасфицировали при приблизительно 1-1.5 x 10E6 клеток/мл с помощью вышеуказанной плазмидной ДНК с использованием X-tremeGENE Ro-1539 (коммерческий продукт, Roche Diagnostics) в качестве комплексообразующего реагента. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) и индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собрали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла (IMAC). После охлаждения клеточной суспензии до 4°C посредством пропускания через теплообменник, разделение клеток и стерилизующее фильтрование супернатанта проводили посредством фильтрации через фильтры Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). Супернатант хранили при 4°C перед очисткой.
Очистка ATX: 20 литров культурального супернатанта кондиционировали для ультрафильтрации посредством добавления Brij 35 до конечной концентрации 0.02% и посредством доведения pH до 7.0 с использованием 1 M HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через 0.2 мкм фильтр Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) и затем сконцентрировали до 1 литра через фильтр Ultran-Pilot Screen Channel PES с 30 kDa MWCO (Whatman). Перед IMAC хроматографией добавили NiSO4 до конечной концентрации 1 мМ. Затем очищенный супернатант нанесли на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в 50 мМ Na2HPO4 pH 7.0, 0.5 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Колонку поэтапно промыли таким же буфером, содержащим 20 мМ , 40 мМ и 50 мМ имидазола соответственно. Белок впоследствии элюировали с использованием линейного градиента до 0.5 M имидазола за 15 объемов колонки. Фракции, содержащие ATX, объединили и сконцентрировали с помощью Amicon cell, оснащённым фильтровальной мембраной 30 kDa PES. Белок дополнительно очистили с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в 20 мМ BICINE pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Конечный выход белка после очистки составил 5-10 мг ATX на литр культурального супернатанта. Белок хранили при -80°C.
Анализ ингибирования фермента ATX человека
Ингибирование ATX измеряли анализом гашения флуоресценции с использованием специфично меченого субстратного аналога (MR121 субстрат). Для получения этого субстрата MR121, BOC и TBS защищенный 6-амино-гексаноевой кислоты (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-пропиониламино]-этокси}-гидрокси-фосфорилокси)-2-гидрокси-пропиловый эфир (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили с помощью MR121 флуорофора (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидро-дипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) по свободному амину этаноламинового конца и затем, после депротекции, триптофаном со стороны аминогексаноевой кислоты.
Рабочие растворы для анализа готовили следующим образом:
Буфер для анализа (50 мМ Tris-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0.01% Triton-X-100, pH 8.0;
Раствор ATX: ATX (человека, меченый гистидином) стоковый раствор (1.08 мг/мл в 20 мМ бицине, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3), разбавили до 1.4 - 2.5x конечной концентрации в буфере для анализа;
Раствор субстрата MR121: стоковый раствор субстрата MR121 (800 мкМ MR121 субстрат в ДМСО), разбавили до 2 - 5x конечной концентрации в буфере для анализа.
Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготовили в 384 луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разбавили 8 мкл ДМСО. Построчные серийные разведения приготовили переносом 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда O. Растворы соединений и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл перенесли в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3702). Затем, добавили 15 мкл 41.7 нМ раствора ATX (30 нМ конечная концентрация), перемешали пять раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30°C. Добавили 10 мкл субстрата MR121 (1 мкМ конечная концентрация), смешали 30 раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30 °C. Затем измеряли флуоресценцию каждый 2 минуты в течение 1 часа (планшетный визуальный многорежимный ридер Perkin Elmer); интенсивность света: 2.5%; время экспозиции: 1.4 сек, Фильтр: Fluo_630/690 нм) и из этих считываний рассчитывали значения IC50.
Анализ ингибирования карбоангидразы II человека.
Ингибирование карбоангидразы II человека (hCA-II) измеряли методом адсорбции с использованием 4-нитрофенилацетата (4-NPA) в качестве её субстрата. 4-NPA может быть катализирован активной hCA II посредством цинк-гидроксидного механизма. Нитрофенолят в продуктах может быть ионизирован для получения ярко-желтого аниона с высоким поглощением в диапазоне 348 - 400 нм, как сообщалось в литературе (Armstrong et al., J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149). OD340 нм была выбрана для детекции конверсии субстрата hCA II.
Рабочие растворы для анализа были приготовлены следующим образом:
Буфер для анализа: 50 мМ MOPS, 33 мМ Na2SO4, 1 мМ ЭДТА, 0.5 мг/мл БСА, pH 7.5;
Раствор фермента: hCA-II (человеческая, полноразмерная) стоковый раствор (1.0 мг/мл в 20 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, pH 7.4) разбавили до 2133x конечной концентрации в буфере для анализа;
Раствор субстрата 4-NPA: стоковый раствор субстрата 4-NPA (250 мМ в ДМСО, хранили при -20°C) разбавили до 50x конечной концентрации в деионизированной воде.
Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 100 мкл) получили в 96-луночных планшетах (Corning Costar #3655) и разбавили до 0.5 мМ. Поколоночные серийные разведения приготовили переносом 20 мкл раствора соединений в следующую колонку, из колонки 3 до 22. После этого 1.2 мкл поместили в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3701). Затем добавили 30 мкл 16 нМ раствора hCA II (8 нМ конечная концентрация), смешали пять раз. Добавили 30 мкл раствора субстрата 4-NPA (2.5 мМ конечная концентрация), смешали пять раз. Сразу после этого измерялась абсорбция при 340 нм в качестве нулевой точки. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем измеряли в качестве точки 1 час (Perkin Elmer EnVision 2103; Filter: Photometric 340; Интенсивность света 60%; Количество вспышек: 10). Из данных считываний рассчитывались значения IC50 и Ki.
Figure 00000013
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, как здесь описано обладают значениями IC50 между 0.00001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 500 мкМ, дополнительные конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментативного анализа, описанного выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако, введение может быть выполнено парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или её соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения, композиция может содержать 0.001% - 15% по массе медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю или множественными дозами (2-4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако, ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.
Настоящее изобретение проиллюстрировано здесь с помощью Примеров, которые имеют неограничивающий характер.
В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Все примеры и промежуточные соединения получили в атмосфере азота, если не указано иного.
Аббревиатуры: водн. = водный; CAS-RN = регистрационный номер CAS; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; MS = масс-спектр; насыщ. = насыщенный
Пример 1
[3-(2,2-Диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000014
К раствору (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорида (промежуточное соединение 4; 50 мг, 92.7 мкмоль), 4-метилморфолина (46.9 мг, 464 мкмоль) и 4-сульфамоилбензойной кислоты (CAS-RN 138-41-0; 19.4 мг, 92.7 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавили O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (35.3 мг, 92.7 мкмоль). Прозрачный темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разделили между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4 : 1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (41 мг, 74%). Светло-желтая пена, MS: 596.2 (M+H)+.
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 1, заменив (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) на подходящий амин и 4-сульфамоилбензойную кислоту на подходящую карбоновую кислоту.
Пр. Систематическое название Амин / Карбоновая кислота MS, m/e
1.01 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000015
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
(промежуточное соединение 4) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7)		 632.2
(M+H)+
1.02 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000016
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 3-хлор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 62971-72-6) 630.1
(M+H)+
1.03 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000017
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) /3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9) 614.2
(M+H) +
1.04 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000018
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 614.2
(M+H) +
1.05 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000019
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9) 597.2
(M+H) +
1.06 4-(трифторметокси)бензил 5-(4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
Figure 00000020
 4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1) / 4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 138-41-0) 510.2
(M-H)-
1.07 6-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
Figure 00000021
 [2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9) 552.3
(M-H)-
1.08 4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид
Figure 00000022
 [2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 569.3
(M-H)-
1.09 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000023
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 632.2
(M+H) +
1.10 3-фтор-4-(5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид
Figure 00000024
 3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он (промежуточное соединение 3) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 608.2
(M+H)+
1.11 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000025
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02) 632.2
(M+H) +
1.12 [5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000026
 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02 /
2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)		 580.2
(M+H)+
1.13 [5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000027
 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9) 580.2
(M+H)+
1.14 [5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000028
 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 598.3
(M+H)+
1.15 [5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000029
 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02) 598.3
(M+H)+
1.16 [5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000030
 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.02) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7) 598.3
(M+H)+
1.17 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-6-метилпиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000031
 (6-метил-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.07) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 560.4
(M+H)+
1.18 [6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000032
 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 580.3
(M+H)+
1.19 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000033
 (3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.05) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 544.4
(M-H)-
1.20 [6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000034
 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота / (промежуточное соединение 7) 598.3
(M+H)+
1.21 [6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000035
 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9) 580.3
(M+H)+
1.22 [6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000036
 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 598.3
(M+H)+
1.23 [6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000037
 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.04) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02) 598.3
(M+H)+
1.24 [5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000038
 (5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 571.5
(M+H)+
1.25 [5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000039
 (5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02) 589.3
(M+H)+
1.26 [5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000040
 (5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 589.3
(M+H)+
1.27 [5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000041
 (5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорид (промежуточное соединение 4.06) / 2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7) 589.3
(M+H)+
1.28 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат
Figure 00000042
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.01) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 642.3
(M+H)+
1.29 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000043
 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 614.2
(M+H)+
1.30 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000044
 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 630.3 (M-H)-
1.31 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000045
 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4.03) / 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.02) 632.2 (M+H)+
1.32 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000046
 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 4) / 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 11) 615.2 (M+H)+
1.33 4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид
Figure 00000047
 [2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 589.2 (M+H)+
1.34 4-[5-[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид
Figure 00000048
 [2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон (промежуточное соединение 2.01) / 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота (промежуточное соединение 7.01) 602.3 (M+H)+
Пример 2
[5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000049
К прозрачному бесцветному раствору N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламида (промежуточное соединение 6; 35 мг, 131 мкмоль) добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (21.3 мг, 131 мкмоль) при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин, затем дали остыть до комнатной температуры, затем 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01; 48.2 мг, 131 мкмоль) и триэтиламин (66.4 мг, 656 мкмоль) добавили. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток тритурировали в дихлорметане и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, 53%). Белый осадок, MS: 585.2 (M-H)-.
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 2, заменив 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) на подходящий амин и N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид (промежуточное соединение 6) на подходящий спирт.
Пр. Систематическое название Амин /Спирт MS, m/e
2.01 [4-(трифторметокси)фенил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат
Figure 00000050
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2,6-нафтиридин-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5.02) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9) 556.3
(M-H)-
2.02 [4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000051
 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9) 511.2
(M-H)-
2.03 [4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000052
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / (4-(трифторметокси)фенил)метанол (CAS-RN 1736-74-9) 528.2
(M-H)-
2.04 [5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000053
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / [5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол (промежуточное соединение 10) 577.1
(M+H)+
Пример 3
3-фтор-4-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000054
К прозрачному коричневому раствору 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорида (промежуточное соединение 5; 51.9 мг, 135 мкмоль), (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (CAS-RN 199679-35-1; 31.4 мг, 135 мкмоль) и 4-метилморфолина (68.3 мг, 675 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавили O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (51.4 мг, 135 мкмоль), затем через 18 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4 : 1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток тритурировали со смесью этилацетат/гептан и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 63%). Белый осадок, MS: 524.2 (M-H)-.
Следующие примеры были получены по аналогии с примером 3, заменив 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) на подходящий амин и (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту (CAS-RN 199679-35-1) на подходящую карбоновую кислоту.
Пр. Систематическое название Амин / Карбоновая кислота MS, m/e
3.01 6-[2-[3-[4-(трифторметокси)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
Figure 00000055
 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 886499-74-7) 509.2
(M-H)-
3.02 3-фтор-4-[2-[3-[4-(трифтор-метокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000056
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 886499-74-7) 526.2
(M-H)-
3.03 6-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)-phenyl]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
Figure 00000057
 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (CAS-RN 199679-35-1)
 		 507.2
(M-H)-
3.04 6-[2-[2-[4-(трифторметокси)-phenoxy]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
Figure 00000058
 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5.01) / 2-(4-(трифторметокси)фенокси)уксусная кислота (CAS-RN 72220-50-9) 511.2
(M-H)-
3.05 3-фтор-4-[2-[2-[4-(трифтор-метокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000059
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 2-(4-(трифторметокси)фенокси)уксусная кислота (CAS-RN 72220-50-9) 528.2
(M-H)-
3.06 4-[2-[3-[4-циано-2-[(5-метил-тетразол-2-ил)метил]фенил]-пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидро-пирроло [3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид
Figure 00000060
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-циано-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.01) 565.3
(M+H)+
3.07 4-[2-[3-[4-хлор-2-[(5-метил-тетразол-2-ил)метил]фенил]-пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидро-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид
Figure 00000061
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.02) 574.3
(M+H)+
3.08 3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000062
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 8.03) 604.4
(M-H)-
3.09 3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)-phenyl]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000063
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-(2-((4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 9) 605.5
(M-H)-
3.10 3-фтор-4-[2-[3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид
Figure 00000064
 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид гидрохлорид (промежуточное соединение 5) / 3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропановая кислота (промежуточное соединение 8.04) 609.2
(M+H)+
Пример 4
5-фтор-6-[2-[3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид
Figure 00000065
Трифторуксусную кислоту (199 мг, 1.75 ммоль) добавили в раствор трет-бутил 5-(3-фтор-5-сульфамоилпиколиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (промежуточное соединение 12; 36 мг, 87.3 мкмоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40 °C в течение 2 ч. Затем смесь сразу эвапорировали и остаток объединили с N,N-диметилформамидом (3 мл) и N-метилморфолином (88.3 мг, 873 мкмоль), 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановой кислотой (промежуточное соединение 8; 27.4 мг, 87.3 мкмоль) и в заключение O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатом (36.5 мг, 96 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (34 мг, 64%). Белый осадок, MS: 609.2 (M+H)+.
Следующие примеры получили по аналогии с примером 4, заменив трет-бутил 5-(3-фтор-5-сульфамоилпиколиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (промежуточное соединение 12) на подходящий карбамат и 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановую кислоту (промежуточное соединение 8) на подходящую карбоновую кислоту.
Пр. Систематическое название Карбамат / карбоновая кислота MS, m/e
4.01 [3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Figure 00000066
 5-O-трет-бутил 2-O-[[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил] 1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5-дикарбоксилат (промежуточное соединение 13) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 596.3
(M+H)+
Пример 5
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 5-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)сульфонил-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат
Figure 00000067
К раствору (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата дигидрохлорида (промежуточное соединение 4; 60 мг, 134 мкмоль) и пиридина (106 мг, 1.34 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили раствор 2-фтор-4-сульфамоилбензол-1-сульфонилхлорида (CAS-RN 52295-72-4; 72.3 мг, 240 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания при 50°C в течение 48 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент этилацетат/гептан 1:1 до 4:1) дала соединение, указанное в заголовке (42 мг, 48%). Белый осадок, MS: 650.2 (M+H)+.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1
4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
Стадия 1: 2-трет-бутил 5-(4-(трифторметокси)бензил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилат
К раствору [4-(трифторметокси)фенил]метанола (CAS-RN 1736-74-9; 233 мг, 1.21 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (197 мг, 1.21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем триэтиламин (736 мг, 7.28 ммоль) и трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1; 315 мг, 1.21 ммоль) добавили и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 15 ч. После охлаждения реакционную смесь разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25% дало соединение, указанное в заголовке (458 мг, 88%). Коричневое полутвердое вещество, MS: 446.1 (M+NH4)+.
Стадия 2: 4-(трифторметокси)бензил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
В коричневый раствор 2-трет-бутил 5-(4-(трифторметокси)бензил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилата (452 мг, 1.06 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) добавили раствор соляной кислоты (5-6 M в 2-пропаноле, 5.91 мл, 29.5 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в трет-бутилметиловом эфире и преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг, 91%). Светло-коричневый осадок, MS: 329.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2
[2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
Стадия 1: трет-бутил 5-(6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 300 мг, 1.16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавили 4-метилморфолин (584 мг, 5.78 ммоль), 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту (CAS-RN 150190-28-6; 218 мг, 1.16 ммоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (483 мг, 1.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель, градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (390 мг, 86%). Белая пена, MS: 372.2 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил 5-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)изоникотиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
Смесь трет-бутил 5-(6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (385 мг, 985 мкмоль), карбоната калия (272 мг, 1.97 ммоль) и 4-(йодометил)тетрагидро-2H-пирана (459 мг, 1.97 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревали при 90°C в течение 48 ч, затем разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25) с получением соединения, указанного в заголовке (390 мг, 84%). Белая пена, MS: 470.3 (M+H)+.
Стадия 3: [2-циклопропил-6-(оксан4-илметокси)пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
Трифторуксусную кислоту (1.41 г, 12.3 ммоль) добавили при комнатной температуре в раствор трет-бутил 5-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)изоникотиноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (386 мг, 822 мкмоль) в дихлорметане (8 мл), затем через 5 ч раствор сконцентрировали и остаток разделили между дихлорметаном и 2 M водн. Раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (298 мг, 98%). Серо-белая пена, MS: 370.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2.01
[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-ил]-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)метанон
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 2, заменив 4-(йодометил)тетрагидро-2H-пиран на 4-(бромометил)-1-метилпиперидина гидробромид (CAS-RN 98338-26-2). Желтое масло, MS: 383.3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 3
3-[2-[(5-Метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он
Стадия 1: трет-бутил 5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 2, стадия 1, заменив 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту на 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановую кислоту (промежуточное соединение 8). Светло-желтая смола, MS: 505.4 (M-H)-.
Стадия 2: 3-[2-[(5-Метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]-1-(2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)пропан-1-он
Трифторуксусную кислоту (1.84 г, 16.1 ммоль) добавили при комнатной температуре в раствор трет-бутил 5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (573 мг, 1.07 ммоль) в дихлорметане (5 мл), затем через 4 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане, промыли 2 M водн. раствором гидроксида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25 до 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (344 мг, 79%). Светло-желтая пена, MS: 407.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 4
(3-Пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил 5-(хлоркарбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
К светло-коричневой смеси трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 800 мг, 3.08 ммоль) и пиридина (1.34 г, 16.9 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавили по каплям раствор трифосгена (411 мг, 1.39 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при 0°C. Через 30 мин ванну со льдом удалили, затем через 1 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и дихлорметаном. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (844 мг, 100%). Желтый осадок, MS: 217.0 (M+H-изобутен)+.
Стадия 2: 2-трет-бутил 5-((3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилат
К раствору трет-бутил 5-(хлоркарбонил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (834 мг, 3.06 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавили N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14; 650 мг, 2.35 ммоль) и PS-BEMP (CAS-RN 1446424-86-7; 2.58 г). Оранжевую суспензию нагревали до кипения и перемешивали в течение 68 ч. Нерастворимый осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом. PS-Трисамин (CAS-RN 1226492-10-9; 860 мг, 2.35 ммоль) добавили к фильтрату и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нерастворимый материал удалили посредством фильтрации и фильтрат эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 95:5:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (935 мг, 78%). Светло-желтая пена, MS: 513.2 (M+H)+.
Стадия 3: (3-Пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид
К светло-желтому раствору 2-трет-бутил 5-((3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил) 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5(1H,3H)-дикарбоксилата (925 мг, 1.80 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) добавили соляную кислоту (5-6 M в 2-пропаноле, 10.1 мл, 50.5 ммоль) при комнатной температуре, затем через 14 ч раствор эвапорировали и остаток тритурировали в трет-бутилметиловом эфире. Преципитат собрали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (762 мг, 94%). Светло-коричневого осадка, MS: 411.3 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 4, заменив трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1) на подходящий амин и N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14) на подходящий спирт.
№. Систематическое название Амин /Спирт MS, m/e
4.01 (3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат (CAS-RN 1528909-20-7) / N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14) 439.4
(M-H)-
4.02 (5-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-(5-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14.01) 377.3
(M-H)-
4.03 [5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилата гидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид 14.02) 411.3 (M-H)-
4.04 (6-хлор-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[6-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид (промежуточное соединение 14.03) 379.1
(M+H)+
4.05 (3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.04) 345.2
(M+H)+
4.06 (5-циано-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-(5-циано-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 6.01) 368.4
(M-H)-
4.07 (6-метил-3-пиваламидопиридин-2-ил)метил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат дигидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид CAS-RN 1208929-16-1 / N-[2-(гидроксиметил)-6-метил-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.05) 359.2
(M+H)+
Промежуточное соединение 5
3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида дигидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил 5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (623 мг, 1.64 ммоль) добавили при 0°C в раствор трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1208929-16-1; 404 мг, 1.64 ммоль), 2-фтор-4-сульфамоилбензойной кислоты (CAS-RN 714968-42-0; 359 мг, 1.64 ммоль) и 4-метилморфолина (828 мг, 8.19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) Через 10 мин ледяную ванну убрали, затем через 16 ч реакционную смесь разделили между насыщ. водн. растворомгидрокарбоната натрия и смесью этилацетат/ 2-метилтетрагидрофуран 4:1. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент этилацетат до метанола) дала соединение, указанное в заголовке (555 мг; 82%). Светло-желтый осадок. MS: 412.1 (M+H)+.
Стадия 2: 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид дигидрохлорид
К раствору трет-бутил 5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (570 мг, 1.39 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) добавили раствор соляной кислоты (5 M - 6 M в 2-пропаноле, 6.1 мл, 30.5 ммоль) при комнатной температуре, затем через 18 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (448 мг, 84%). Светло-красный осадок, MS: 310.1 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 5, заменив трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид на подходящий амин и 2-фтор-4-сульфамоилбензойную кислоту на подходящую карбоновую кислоту.
№ Систематическое название Амин / Карбоновая кислота MS, m/e
5.01 6-(1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)пиридин-3-сульфонамида дигидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорид (CAS-RN 1208929-16-1) / 5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9) 293.1
(M-H)-
5.02 3-фтор-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2,6-нафтиридин-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорид трет-бутил 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат (CAS-RN 1528909-20-7) / 2-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0) 338.3
(M-H)-
Промежуточное соединение 6
N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид
Стадия 1: Метил 4-бромо-5-хлор-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоат
В коричневый раствор метил 2-амино-4-бромо-5-хлорбензоата (CAS-RN 1445322-56-4; 311 мг, 1.06 ммоль) в пиридине (4 мл) добавили пивалоилхлорид (215 мг, 1.74 ммоль) при 0°C. Через 20 мин ванну со льдом удалили. Затем после дополнительного перемешивания при 50°C в течение 3 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана /гептан 3:7 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (279 мг, 76%). Белый осадок, MS: 350.1 (M+H)+.
Стадия 2: Метил 5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоат
Смесь метил 4-бромо-5-хлор-2-(2,2-диметилпропаноиламино)бензоата (274 мг, 786 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (CAS-RN 51364-51-3; 7.2 мг, 7.86 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (CAS-RN 12150-46-8; 13.1 мг, 23.6 мкмоль), и цианида цинка (50.8 мг, 432 мкмоль), цинкового порошка (2.06 мг, 31.4 мкмоль) и ацетата инка (5.77 мг, 31.4 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) и воде (50 мкл) нагревали в течение 20 мин при 130°C при воздействии микроволнового излучения. После удаления нерастворимого материала под вакуумом и концентрирования фильтрата, остаток разделили между 50% водн. раствором гидрокарбоната натри я и этилацетатом . Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент от гептана до дихлорметана) дала соединение, указанное в заголовке (213 мг, 92%). Светло-желтый осадок, 295.0 (M+H)+.
Стадия 3: N-(4-хлор-5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид
К раствору метил 5-хлор-4-циано-2-пиваламидбензоата (204 мг, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили раствор хлорида кальция (154 мг, 1.38 ммоль) в этаноле (5 мл), затем борогидрид натрия (105 мг, 2.77 ммоль) добавили тремя порциями за период 30 мин. Белую суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан / этилацетат 4:1 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (153 мг, 83%). Белый осадок, MS: 267.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 6.01
N-(5-циано-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиваламид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6, заменив метил 2-амино-4-бромо-5-хлорбензоат (CAS-RN 1445322-56-4) на метил 3-амино-5-бромпиколинат (CAS-RN 1072448-08-8). светло-желтый осадок, MS: 234.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 7
2,5-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота
К перемешиваемой суспензии 2,5-дифтор-4-метилбензолсульфонамида (CAS-RN 1204573-30-7; 500 мг, 2.29 ммоль) в воде (25 мл) при кипении с обратным холодильником добавили по порциям перманганат калия (1.63 г, 10.3 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, затем ей дали остыть и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. После удаления нерастворимого материала посредством фильтрации, фильтрат подкислили до pH 1 с помощью 37% водн. раствора соляной кислоты и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (394 мг, 65%). Белый осадок, MS: 236.0 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 7, заменив 2,5-дифтор-4-метилбензолсульфонамид на подходящее исходное соединение.
№ Систематическое название Исходное соединение MS, m/e
7.01 2,3-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота 2,3-дифтор-4-метил-бензол-сульфонамид (CAS-RN 1204573-30-7) 236.0
(M-H)-
7.02 2,6-дифтор-4-сульфамоилбензойная кислота 3,5-дифтор-4-метил-бензол-сульфонамид (CAS-RN 1239964-24-9) 236.0
(M-H)-
Промежуточное соединение 8
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота
Стадия 1: 2-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразол
Смесь 5-метил-2H-тетразола (CAS-RN 4076-36-2; 1.50 г, 17.5 ммоль), карбоната калия (2.42 г, 17.5 ммоль) и 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (CAS-RN 886496-63-5; 5.73 г, 17.5 ммоль) в ацетоне (75 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разделили между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали под вакуумом. Хроматография (силикагель; градиент гептана до этилацетата) дала соединение, указанное в заголовке (2.62 г, 46%). Бесцветное масло, MS: 321.0 (M+H)+.
Стадия 2: (E)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилат
К бесцветному раствору 2-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразола (2.62 г, 8.16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (32 мл) добавили триэтиламин (2.48 г, 24.5 ммоль), этилакрилат (990 мг, 9.79 ммоль), ацетат палладия (II) (36.6 мг, 163 мкмоль) и три-o-толилфосфин (CAS-RN 6163-58-2; 199 мг, 653 мкмоль). Светло-желтую реакционную смесь откачали и снова заполнили аргоном. После перемешивания при 120°C в течение 17 ч смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептана до этилацетата) дала соединение, указанное в заголовке (2.48 г, 89%). Белый осадок, MS: 341.1 (M+H)+.
Стадия 3: Этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноат
Раствор (E)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-акрилата (2.60 г, 7.64 ммоль) в этаноле (32 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии палладия (10% на активированном угле; 407 мг, 382 мкмоль). Через 18 ч нерастворимый материал удалили посредством фильтрации через диатомитовую землю, и фильтрат эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (2.30 г, 88%). Серое масло, MS: 343.1 (M+H)+.
Стадия 4: 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота
К раствору этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-пропаноата (2.3 г, 6.72 ммоль,) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (25 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (564 мг, 13.4 ммоль) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем частично эвапорировали для удаления тетрагидрофурана. Водную фазу подкислили 1 M водн. раствором соляной кислоты до pH 1 и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (2.21 г, колич.). Светло-желтое масло, MS: 313.2 (M-H)-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, заменив 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (CAS-RN 886496-63-5) и 5-метил-2H-тетразол на подходящий галид и азол, соответственно.
№ Систематическое название Галид / азол MS, m/e
8.01 3-(4-циано-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-пропановая кислота 4-бромо-3-(бромометил)-бензонитрил (CAS-RN 190197-86-5) / 5-метил-2H-tetrazole 270.3
(M-H)-
8.02 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-пропановая кислота 1-бромо-2-(бромометил)-4-хлорбензол (CAS-RN 66192-24-3) / 5-метил-2H-тетразол 279.2
(M-H)-
8.03 3-(2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензол (CAS-RN 886496-63-5) / 4-метил-1H-1,2,3-триазол 314.2
(M+H)+
8.04 3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропановая кислота 3-(бромометил)-2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (CAS-RN 1227588-09-1) / 5-метил-2H-тетразол 314.2 (M-H)-
Промежуточное соединение 9
3-[2-[(4-Метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропановая кислота
Стадия 1: 2-(Азидометил)-1-бромо-4-(трифторметил)бензол
К прозрачному бесцветному раствору 1-бромо-2-(бромометил)-4-(трифторметил)бензола (CAS-RN 886496-63-5; 1.016 г, 3.20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавили азид натрия (229 мг, 3.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 24 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан до дихлорметана) дала соединение, указанное в заголовке (520 мг; 58%). Бесцветная жидкость, MS: 281.0 (M+H)+.
Стадия 2: 1-[[2-бромо-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метилтриазол
Смесь 2-(азидометил)-1-бромо-4-(трифторметил)бензола (591 мг, 2.11 ммоль,), 1-(триметилсилил)-1-пропина (222 мг, 295 мкл, 1.92 ммоль), бромида меди (I) (41.3 мг, 288 мкмоль) и триэтиламина (194 мг, 267 мкл, 1.92 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100°C в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь разделили между насыщ. водн. раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметан /гептан 1:4 до дихлорметана и затем до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 90:10:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (214 мг, 35%). Темно-коричневое масло, MS: 322.1 (M+H)+.
Стадия 3: Этил (E)-3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 2 из 1-(2-бромо-5-(трифторметил)бензил)-4-метил-1H-1,2,3-триазола. Темно-коричневый осадок, MS: 340.2 (M+H)+.
Стадия 4: Этил 3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 3 из этил (E)-3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]проп-2-еноата с использованием метанола. Коричневое масло, MS: 342.2 (M+H)+.
Стадия 5: 3-[2-[(4-Метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 4 из этил 3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноата. Белый осадок, MS: 314.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 10
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол
Стадия 1: Метил 5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8, стадия 1 из метил 3-(бромометил)-5-хлор-пиридин-2-карбоксилата (CAS-RN 1260667-62-6) . Белый осадок, MS: 268.1 (M+H)+.
Стадия 2: [5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 6, стадия 3 из метил 5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-карбоксилат. Серо-белый полутвердый осадок, MS: 240.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 11
3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: N'-[(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)сульфонил]-N,N-диметил-формамидин
Раствор 1,1-диметокси-N,N-диметил-метанамин (CAS-RN 4637-24-5; 332 мг, 2.71 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавили по каплям к другому перемешиваемому раствору 6-хлор-5-фтор-пиридин-3-сульфонамида (CAS-RN 1803571-80-3; 500 мг, 2.26 ммоль) и ацетонитрила (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем сразу эвапорировали в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (600 мг, колич.). Белый осадок, MS: 266.1 (M+H)+.
Стадия 2: Этил 5-[(E)-диметиламинометиленамино]сульфонил-3-фтор-пиридин-2-карбоксилат
Смесь N'-[(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)сульфонил]-N,N-диметил-формамидина (150 мг, 565 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметанового комплекса (CAS-RN 95464-05-4; 55.3 мг, 67.7 мкмоль), триэтиламина (143 мг, 1.41 ммоль) и этанола (3 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода (7 бар) при 100°C, затем сконцентрировали под вакуумом. Хроматография (силикагель, градиент гептан до гептан / этилацета 1:2) дало соединение, указанное в заголовке (118мг, 62%). Светло-красный осадок, MS: 304.1 (M+H)+.
Стадия 2: 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору этил 5-[(E)-диметиламинометиленамино]сульфонил-3-фтор-пиридин-2-карбоксилата (114 мг, 338 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавили 2.5 M водн. раствор гидроксида натрия (2 мл, 5 ммоль). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разделили между 1 M раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг, 70%). Светло-коричневого осадка, MS: 219.1 (M-H)-.
Промежуточное соединение 12
трет-бутил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 5, стадия 1, заменив 2-фтор-4-сульфамоилбензойную кислоту (CAS-RN 714968-42-0) на 3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 11). Белый осадок, MS: 413.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 13
5-O-трет-бутил 2-O-[[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил] 1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2,5-дикарбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 4, стадия 1 и стадия 2, заменив N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид (промежуточное соединение 14) на N-[2-(гидроксиметил)-3-хинолил]-2,2-диметил-пропанамид (промежуточное соединение 14.06). Светло-желтая пена, MS: 495.3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 14
N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид
Стадия 1: Метил 3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиколинат
К коричневому раствору метил 3-амино-5-(трифторметил)пиколината (CAS-RN 866775-17-9; 2.00 г, 8.63 ммоль) в пиридине (25 мл) добавили пивалоилхлорид (2.08 г, 17.3 ммоль) при 0°C. Ледяную ванну удалили через 20 мин. Затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разделили между 1 M водн. раствором соляной кислоты и этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол/25% водн. раствор аммония 100:5:0.25) дала соединение, указанное в заголовке (2.46 г, 92%). Светло-желтый осадок, MS: 305.1 (M+H)+.
Стадия 2: N-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиваламид
К прозрачному светло-желтому раствору метил 3-пиваламидо-5-(трифторметил)пиколината (2.45 г, 8.05 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавили раствор хлорида кальция (1.79 г, 16.1 ммоль) в этаноле (60 мл), затем борогидрид натрия (914 мг, 24.2 ммоль) добавили 3 порциями в течение 30 мин. Белую суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали, и эвапорировали. Хроматография (силикагель; градиент гептан / этилацетат 4:1 до 1:1) дала соединение, указанное в заголовке (1.97 г, 89%). Светло-желтое вязкое масло, MS: 277.1 (M+H)+.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением 14, заменив метил 3-амино-5-(трифторметил)пиколинат (CAS-RN 866775-17-9) на подходящее исходное соединение.
№ Систематическое название Исходное соединение MS, m/e
14.01 N-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-пиридин-3-ил)пиваламид 3-амино-5-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир (CAS-RN 866775-11-3) 243.2
(M+H)+
14.02 N-[5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид метил 3-амино-5,6-дихлор-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 1807004-89-2) 277.1
(M+H)+
14.03 N-[6-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид метил 3-амино-6-хлор-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 866807-26-3) 243.1
(M+H)+
14.04 N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид метил 3-аминопиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 36052-27-4) 209.2
(M+H)+
14.05 N-[2-(гидроксиметил)-6-метил-3-пиридил]-2,2-диметил-пропанамид метил 3-амино-6-метил-пиридин-2-карбоксилат (CAS-RN 1228188-32-6) 223.2
(M+H)+
14.06 N-[2-(гидроксиметил)-3-хинолил]-2,2-диметил-пропанамид метил 3-аминохинолин-2-карбоксилат (CAS-RN 1638641-36-7) 259.2
(M+H)+
Пример A
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг
Пример B
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг
220.0 мг

Claims (176)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000068
где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный хинолинил-C1-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный хинолинил-C1-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-, -S(O)2-;
R2 представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C1-6-алкокси;
R4 и R5 независимо выбраны из H, галогена, циано, C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолила, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкила или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C1-6-алкокси;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H, галогена;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1,
Figure 00000068
где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинил-C1-6-алкил, замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-, -S(O)2- ;
R2 представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C1-6-алкокси;
R4 и R5 независимо выбраны из H, галогена, циано, C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, C3-8-циклоалкила, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкила, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолила, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкила или (гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O)-C1-6-алкокси;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H, галогена;
m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил, C1-6-алкилпиперидинил-C1-6-алкокси или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси;
R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил;
R5 представляет собой H;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси;
R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил ;
R5 представляет собой H;
R6 представляет собой аминосульфонил;
R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный хинолинил-C1-6-алкил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный посредством R3, R4 и R5.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где Y представляет собой -OC(O)-.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R2 представляет собой фенил, замещенный посредством R6, R7 и R8.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R3 представляет собой галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил, C1-6-алкилпиперидинил-C1-6-алкокси или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R3 представляет собой галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где R4 представляет собой галоген-C1-6-алкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где R5 представляет собой H.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R7 представляет собой галоген.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R8 представляет собой H.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, где m и q представляют собой 1, а n и p независимо выбраны из 1 или 2.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где m, n, p и q представляют собой 1.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где
R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R2 представляет собой фенил, замещенный посредством R6, R7 и R8;
R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино;
R4 представляет собой галоген-C1-6-алкил;
R5 представляет собой H;
R7 представляет собой галоген;
R8 представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по п. 1 формулы I(a),
Figure 00000069
I(a)
где
R1 представляет собой замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил или замещенный пиридинил-C1-6-алкил, где замещенный фенил-C1-6-алкил, замещенный фенокси-C1-6-алкил, замещенный фенил-C2-6-алкенил, замещенный пиридинил и замещенный пиридинил-C1-6-алкил замещены посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)- или -C(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
A представляет собой N или C;
R3 представляет собой галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтетразолил-C1-6-алкил или тетрагидропиранил-C1-6-алкокси;
R4 представляет собой H, циано, галоген, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил;
R5 представляет собой H;
R7 и R8 независимо выбраны из H или галогена;
m и q представляют собой 1;
n и p независимо выбраны из 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
22. Соединение по п. 1 формулы I(b),
Figure 00000070
I(b)
где
R1 представляет собой пиридинил-C1-6-алкил, замещенный посредством R3, R4 и R5;
Y представляет собой -OC(O)-;
W представляет собой -C(O)-;
R3 представляет собой C1-6-алкилкарбониламино;
R4 представляет собой галоген-C1-6-алкил;
R5 представляет собой H;
R7 представляет собой галоген;
R8 представляет собой H;
m, n, p и q представляют собой 1;
и его фармацевтически приемлемые соли.
23. Соединение, выбранное из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-(трифторметокси)бензил 5-(4-сульфамоилбензоил)-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат;
6-[5-[2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-(5-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропаноил)-1,2,3,4,5,6-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-6-метилпиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[6-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-циано-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,5-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[5-хлор-4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 6-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,5,7,8-гексагидро-2,6-нафтиридин-2-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
6-[2-[(E)-3-[4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
6-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
3-фтор-4-[2-[2-[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-циано-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
4-[2-[3-[4-хлор-2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-3-фторбензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
3-фтор-4-[2-[3-[2-[(4-метилтриазол-1-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
и его фармацевтически приемлемые соли.
24. Соединение, выбранное из
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5,6-дихлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,6-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
4-[5-[2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
4-[5-[2-циклопропил-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-4-карбонил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил]-2,3-дифторбензолсульфонамид;
[5-хлор-3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
3-фтор-4-[2-[3-[3-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]бензолсульфонамид;
5-фтор-6-[2-[3-[2-[(5-метилтетразол-2-ил)метил]-4-(трифторметил)фенил]пропаноил]-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]пиридин-3-сульфонамид;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)хинолин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 5-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)сульфонил-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат;
и его фармацевтически приемлемые соли.
25. Соединение, выбранное из
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-хлор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил 2-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
[5-хлор-3-(2,2-диметилпропаноиламино)пиридин-2-ил]метил 2-(2,3-дифтор-4-сульфамоилбензоил)-1,3,4,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат;
и его фармацевтически приемлемые соли.
26. Соединение по любому из пп. 1-25 для ингибирования аутотаксина и карбоангидразы.
27. Соединение по любому из пп. 1-25 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью двойного ингибитора ATX/CA.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью двойного ингибитора ATX/CA, содержащая соединение по любому из пп. 1-25 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
29. Применение соединения по любому из пп. 1-25 для ингибирования аутотаксина и карбоангидразы.
30. Применение соединения по любому из пп. 1-25 для получения лекарственного средства, обладающего активностью двойного ингибитора ATX/CA.
31. Способ ингибирования аутотаксина и карбоангидразы, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25.
RU2018112237A 2015-09-24 2016-09-21 Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca RU2724899C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15186633.2 2015-09-24
EP15186633 2015-09-24
PCT/EP2016/072347 WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2016-09-21 New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018112237A RU2018112237A (ru) 2019-10-29
RU2018112237A3 RU2018112237A3 (ru) 2020-01-17
RU2724899C2 true RU2724899C2 (ru) 2020-06-26

Family

ID=54199035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018112237A RU2724899C2 (ru) 2015-09-24 2016-09-21 Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10647719B2 (ru)
EP (1) EP3353178B1 (ru)
JP (1) JP6877413B2 (ru)
KR (1) KR20180054634A (ru)
CN (1) CN107922415B (ru)
AR (1) AR106099A1 (ru)
AU (1) AU2016328436B2 (ru)
BR (1) BR112018006080A2 (ru)
CA (1) CA2991612A1 (ru)
CL (1) CL2018000685A1 (ru)
CO (1) CO2018000668A2 (ru)
CR (1) CR20180057A (ru)
HK (1) HK1252995A1 (ru)
IL (1) IL256724A (ru)
MA (1) MA42923A (ru)
MX (1) MX2018001430A (ru)
PE (1) PE20180552A1 (ru)
RU (1) RU2724899C2 (ru)
TW (1) TW201720823A (ru)
WO (1) WO2017050791A1 (ru)
ZA (1) ZA201800480B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201492223A1 (ru) 2012-06-13 2015-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые диазаспироциклоалканы и азаспироциклоалканы
EP2900669B1 (en) 2012-09-25 2019-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
EP3353180B1 (en) 2015-09-24 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as atx inhibitors
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
WO2017050792A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
MX2018001430A (es) 2015-09-24 2018-04-20 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
WO2020061261A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin specific peptidase 9x
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
WO2020061252A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin specific peptidase 9x
WO2020191022A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin specific peptidase 9x
WO2024112764A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Novo Nordisk Health Care Ag Synthesis of pyrrolo[3,4-c]pyrroles

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008135141A1 (de) * 2007-04-27 2008-11-13 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c] pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren
WO2010028761A1 (de) * 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
RU2483068C2 (ru) * 2007-08-07 2013-05-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина
WO2014048865A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
RU2517693C2 (ru) * 2006-11-02 2014-05-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов
WO2014139978A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CN1290251A (zh) 1998-02-04 2001-04-04 万有制药株式会社 N－酰基环胺衍生物
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
ATE250604T1 (de) 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
BRPI0610433A2 (pt) 2005-04-28 2010-11-23 Wyeth Corp forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
RU2009113612A (ru) 2006-09-11 2010-10-20 Н.В. Органон (Nl) Ацетамидные производные хиназолинона и изохинолинона
AR062790A1 (es) 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
CA2669884A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2142520A1 (en) 2007-03-29 2010-01-13 F. Hoffmann-Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
PA8802501A1 (es) 2007-10-31 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
WO2010055006A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
EA201100879A1 (ru) 2008-12-01 2012-01-30 Мерк Патент Гмбх Производные пиридопиримидина в качестве ингибиторов аутотаксина
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
RU2480463C1 (ru) 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
US20120010186A1 (en) * 2009-03-23 2012-01-12 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
DE102009014737A1 (de) 2009-03-25 2010-10-07 Mars, Incorporated Verfahren und Vorichtung zum Frittieren von Nahrungsmitteln
KR20120027177A (ko) 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
US8329907B2 (en) 2009-04-02 2012-12-11 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
EP2414327B1 (de) 2009-04-02 2014-11-19 Merck Patent GmbH Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JP2012527474A (ja) 2009-05-22 2012-11-08 エクセリクシス， インク． 増殖性疾患に対するベンゾキサゼピンベースのｐｉ３ｋ／ｍｔ０ｒ阻害剤
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US8835427B2 (en) 2010-01-07 2014-09-16 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
PT2547679E (pt) 2010-03-19 2016-01-27 Pfizer Derivados de 2,3-di-hidro-1h-indeno-1-il-2,7-diazaspiro[3.6]nonano e sua utilização como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de grelina
EP2552914B1 (de) 2010-03-26 2015-11-11 Merck Patent GmbH Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2011151461A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
ES2646834T3 (es) 2010-08-20 2017-12-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
JP5699223B2 (ja) * 2010-12-02 2015-04-08 シャンハイ デュァ ノボ ファルマテック カンパニー リミテッド 複素環誘導体、その合成法および医療用途
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
EP2751118B1 (en) 2011-08-29 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EA201492223A1 (ru) 2012-06-13 2015-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые диазаспироциклоалканы и азаспироциклоалканы
JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-16 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
NZ703852A (en) 2012-07-27 2018-03-23 Biogen Ma Inc Atx modulating agents
MX357035B (es) 2012-09-25 2018-06-25 Bayer Pharma AG Combinacion de regorafenib y acido acetilsalicilico para el tratamiento del cancer.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
ES2871821T3 (es) 2012-10-25 2021-11-02 Tetra Discovery Partners Llc Inhibidores de heteroarilo de PDE4
SG11201503670YA (en) * 2012-12-31 2015-07-30 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
CN105026403B (zh) 2013-03-12 2018-05-18 艾伯维公司 四环布罗莫结构域抑制剂
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
CN105209428A (zh) 2013-03-12 2015-12-30 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物
TW201446768A (zh) 2013-03-15 2014-12-16 Biogen Idec Inc S1p及/或atx調節劑
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
LT3057959T (lt) 2013-10-17 2018-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
CA2930737C (en) 2013-11-22 2023-02-21 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
AU2015238666B2 (en) 2014-03-26 2018-11-15 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PE20170206A1 (es) 2014-04-04 2017-04-09 X-Rx Inc Inhibidores espirociclicos sustituidos de la autotaxina
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
JP6700291B2 (ja) 2015-02-15 2020-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−（ｈｅｔ）アリールスルホニル−（ピロリジン又はピペリジン）−２−カルボキサミド誘導体、及びｔｒｐａ１拮抗薬としてのそれらの使用
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
KR20180053408A (ko) * 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
WO2017050792A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
MX2018001430A (es) 2015-09-24 2018-04-20 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
EP3353180B1 (en) 2015-09-24 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as atx inhibitors
TW201723176A (zh) 2015-09-24 2017-07-01 Ｉｏｎｉｓ製藥公司 Ｋｒａｓ表現之調節劑
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
EP3385261A4 (en) 2015-12-01 2019-04-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3H-PYRROLOPYRIDINE COMPOUND OR ITS N-OXIDE, OR SALTS THEREOF, AGRICULTURAL INSECTICIDE AND HORTICULTURAL CONTAINING THE SAME, AND USE THEREOF
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
NZ763766A (en) * 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2517693C2 (ru) * 2006-11-02 2014-05-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов
WO2008135141A1 (de) * 2007-04-27 2008-11-13 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c] pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren
RU2483068C2 (ru) * 2007-08-07 2013-05-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина
WO2010028761A1 (de) * 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
WO2014048865A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives
WO2014139978A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201800480B (en) 2018-11-28
AU2016328436A1 (en) 2018-01-25
CA2991612A1 (en) 2017-03-30
CR20180057A (es) 2018-04-02
MA42923A (fr) 2021-04-28
RU2018112237A (ru) 2019-10-29
HK1252995A1 (zh) 2019-06-06
CL2018000685A1 (es) 2018-08-10
EP3353178B1 (en) 2021-07-14
WO2017050791A1 (en) 2017-03-30
CN107922415A (zh) 2018-04-17
AR106099A1 (es) 2017-12-13
JP2018528227A (ja) 2018-09-27
IL256724A (en) 2018-03-29
CN107922415B (zh) 2022-04-15
PE20180552A1 (es) 2018-04-02
TW201720823A (zh) 2017-06-16
RU2018112237A3 (ru) 2020-01-17
EP3353178A1 (en) 2018-08-01
JP6877413B2 (ja) 2021-05-26
AU2016328436B2 (en) 2020-05-14
US20200223854A1 (en) 2020-07-16
CO2018000668A2 (es) 2018-05-10
BR112018006080A2 (pt) 2018-10-09
US20180215765A1 (en) 2018-08-02
US10647719B2 (en) 2020-05-12
WO2017050791A8 (en) 2017-07-06
MX2018001430A (es) 2018-04-20
KR20180054634A (ko) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2724899C2 (ru) Новые бициклические соединения в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
US10787459B2 (en) Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10889588B2 (en) Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10882857B2 (en) Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US11059794B2 (en) Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
JP6876685B2 (ja) Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物