JP2023529406A - アミノ－ピリミジンアミド - Google Patents

アミノ－ピリミジンアミド Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規な化合物、TIFF2023529406000075.tif27165式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書中で記載されるとおりである、化合物を含む組成物及び化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、癌、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤、したがってＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターであるオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物であって、
Figure 2023529406000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シアノ－Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又は置換Ｃ３－８－シクロアルキルを形成し、置換Ｃ３－８－シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルからなる群から選択される、
化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルはＡＴＸ活性と十分に相関することが示されており、したがってＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期の実験では、そのような化合物がマウス血漿中のＬＰＡ合成活性を阻害することができることが示されている。１９７０年代及び１９８０年代初期に行われた研究は、ＬＰＡが、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性などを含む広範囲の細胞応答を誘発することができることを実証した。ＬＰＡは、いくつかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介してその効果を媒介する。最初はＥｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室領域遺伝子１（ｖｚｇ－１）を意味していたが、現在はＬＰＡ受容体と呼ばれている。このとき、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ－２／ＶＺＧ－１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ－４及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ－７からなる。最近、プロトタイプのＬＰＡ１－３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体により密接に関連する３つのさらなるＬＰＡ受容体ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が記載された。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維症、並びに肥満及び／又は真性糖尿病などの他の代謝性疾患を含む広範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性の増加及び／又はＬＰＡのレベルの増加、ＬＰＡ受容体発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関連するいくつかの異なる病態生理学的症状の開始、進行及び／又は結果に寄与し得る。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する疾患、障害又は症状を処置又は予防するために使用することができる。
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、したがってＬＰＡ産生を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因もしくは病理に関与するか、又はそうでなければ疾患の少なくとも１つの病徴に関連する疾患又は症状の処置又は予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸ－ＬＰＡ軸は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌及び腫瘍の転移及び進行、眼の症状、代謝症状、例えば肥満及び／又は真性糖尿病、症状、例えば胆汁うっ滞性又は他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶に関与している。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその前述の塩及びエステル並びに治療的活性物質としてのそれらの使用、上記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、上記化合物を含有する医薬品、それらの薬学的に許容され得る塩又はエステル、ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物学的活性に関連する障害又は症状を処置又は予防のための、特に腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、癌、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防における上記化合物、塩又はエステルの使用、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管の症状、線維性疾患、癌、眼の症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための医薬品の製造のための上記化合物、塩又はエステルの使用である。より詳細には、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル並びに治療的活性物質としてのそれらの使用、上記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、上記化合物を含有する医薬品、それらの薬学的に許容され得る塩又はエステル、眼の症状、さらに特に緑内障の処置又は予防のための上記化合物、塩又はエステルの使用である。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その非制限的な意味において使用する。
本開示で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つ、又は、２つ以上（例えば、少なくとも１つ）の、その冠詞の文法的対象を意味することができる。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素、又は、２つ以上の要素を意味することができる。
「Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１－６－アルキル基である式－Ｏ－Ｒ’の基を意味する。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシ及びイソプロポキシである。
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、特に記載のない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）又は１～４個の炭素原子（Ｃ１－４－アルキル）を含む。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びペンチルが挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルを含むことができ、「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むことができる。
「Ｃ２－６－アルキニル」という用語は、アセチレン不飽和（すなわち、式Ｃ≡Ｃ）の少なくとも１つの部位を有する不飽和非分枝又は分枝一価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、別段特定されない限り、アルキニルは、２～６個の炭素原子（Ｃ２－６－アルキニル）又は２～４個の炭素原子（Ｃ２－４－アルキニル）を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（又はアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（又はプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル及びブタ－３－イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を意味する。
「シアノ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の１つがシアノ基で置き換えられているＣ１－６－アルキル基を示す。特定の例は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル及びシアノブチルである。特定の例は、シアノプロピルである。
「Ｃ３－８－シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、特に記載のない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子（Ｃ３－８－シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－６－シクロアルキル）又は３～５個の炭素原子（Ｃ３－５－シクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和単環式又は多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つ又は複数の二重結合（例えば、アリール環もしくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、又は１つもしくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又は架橋多環式部分を含んでいてもよく、各環は飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。二環式とは、共通して２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロである。
「ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルコキシ基を意味する。特定の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ及びトリフルオロエトキシである。より具体的な例はトリフルオロメトキシである。
「ハロ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１－６－アルキル基を意味する。特定の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル及びトリフルオロエチルである。より具体的な例はトリフルオロメチルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を意味する。二環式とは、少なくとも１つの環原子を共通に有する２つの環からなることを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってもよく、特に明記しない限り、５、６、７、８又は９個の環原子を含んでいてもよく、環原子は、１つ又は複数の（例えば、５員、６員、７員、８員又は９員ヘテロシクロアルキルである）環中の炭素原子とヘテロ原子の合計を指す。ヘテロシクロアルキルは、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１又は２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む基を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、例えば多環式縮合系として、１個の環、２個の環、３個の環又は４個の環を含む。いくつかの実施形態では、複数の環を含むヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数の環が１つ又は複数のヘテロ原子を含むスピロ環系を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル又はジヒドロピラニルである。特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容され得る塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイロキシメチルエステルなどの生理学的に許容され得、かつ代謝的に可溶性のエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉｉ）シアノ、
ｖｉｉｉ）シアノ－Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又は置換Ｃ３－８－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルからなる群から選択される、
化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である、化合物を提供する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、単一の酸素を有する４員ヘテロシクロアルキル又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている、化合物を提供する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている、化合物を提供する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ６及びＲ７は、両方ともハロゲンであるか、又は
Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、アルキルである、化合物を提供する。
本発明の別のさらなる特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ６及びＲ７は、両方ともフッ素であるか、又は
Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、メチルである、化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個の環状ヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、単一酸素を有する４員ヘテロシクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換Ｃ３－８－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、両方ともメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、両方ともハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、両方ともフッ素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、メチルである。
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）による化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、両方ともハロゲンであるか、又は
Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、アルキルである、
化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）による化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
ｖｉｉ）シアノ
からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル
からなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、両方ともフッ素であるか、又は
Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、メチルである、
化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
（２－（（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
２－（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－２－（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（２－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（５－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（６－クロロ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（５－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（Ｓ又はＲ）－（２－（（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（２－（（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（６，６－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
（ｃｉｓ）－６－クロロ－２－（Ｓ）－（（５－（６－ヒドロキシ－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
及びその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば以下に記載される方法によって製造することができ、該製造方法は、
ａ）式
Figure 2023529406000003
の化合物を式
Figure 2023529406000004
の化合物と、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）などの活性化剤の存在下で反応させて、式
Figure 2023529406000005
（式中、置換基は上記に記載したとおりである）の化合物を得ること、又は
ｂ）式
Figure 2023529406000006
の化合物を式
Figure 2023529406000007
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、式
Figure 2023529406000008
（式中、ＸはＣｌのようなハロゲンであり、他の置換基は上記に記載したとおりである）の化合物を得ること、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む。
式Ｉの化合物は、プロセス変形例ａ）又はｂ）及び以下のスキーム１～２に従って製造することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
スキーム１
Figure 2023529406000009
一般式Ｉの化合物は、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）のような活性化剤の存在下で、式ＩＩの酸誘導体を式ＩＩＩのアミンと反応させることによって調製することができる。式ＩＩの酸は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＩＶのアミンを式ＶＩのハロゲン化エステルと反応させ、続いて水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような塩基の存在下でけん化することによって調製することができる。
スキーム２
Figure 2023529406000010
あるいは、一般式Ｉの化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｖのハロゲン化誘導体を式ＩＶのアミンと反応させることによって調製することができる。式Ｖのハロゲン化誘導体は、１－プロパンホスホン酸無水物などの活性化剤の存在下で、式ＩＩＩのアミンと式ＶＩＩの酸との反応によって調製することができる。
また、本発明の目的は、治療的活性物質として使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）による化合物と、治療的不活性担体と、を含む、医薬組成物である。
本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、癌、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用である。
腎臓症状には、急性腎臓障害及び末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）を含むタンパク尿を伴う又は伴わない慢性腎臓疾患が含まれるが、これらに限定されない。より詳細には、これには、クレアチニンクリアランスの減少及び糸球体濾過率の減少、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、有意な過細胞性を伴う又は伴わない網状メサンギウムマトリクスの拡大を伴う糸球体硬化（特に糖尿病性腎臓症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の巣状血栓症（特に血栓性微小血管障害）、全体的なフィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎臓硬化症（虚血性収縮、腎臓血流の減少及び腎臓動脈症など）、糸球体腎臓炎実体、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎臓症、血管炎／全身性疾患並びに急性及び慢性腎臓移植拒絶のような、毛細血管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（三日月形部）の腫脹及び増殖が含まれる。
肝臓症状には、肝硬変、肝臓鬱血、掻痒を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに急性及び慢性の肝臓移植拒絶が含まれるが、これらに限定されない。
炎症症状には、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常排便障害など、並びに炎症性気道疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息が含まれるが、これらに限定されない。
呼吸器系のさらなる症状には、医原性薬物誘発性線維症、職業性及び／又は環境性誘発性線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺線維症又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む異なる病因の他のびまん性実質肺疾患が含まれるが、これらに限定されない。
神経系の症状には、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、星状膠症）、末梢及び／又は自律神経（糖尿病）神経障害などが含まれるが、これらに限定されない。
血管症状には、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（粘液性細胞外マトリックスと結節性肥厚に囲まれた腫れた筋内膜細胞など）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンス低下（剛性、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などが含まれるが、これらに限定されない。
心血管症状には、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心房細動などの心不整脈、脳卒中及び他の血管損傷が含まれるが、これらに限定されない。
線維性疾患には、心筋及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症及び被包性腹膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
癌及び癌転移には、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌、胃腸癌及びその進行並びに転移攻撃性が含まれるが、これらに限定されない。
眼の症状には、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、乾燥及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障などが含まれるが、これらに限定されない。特に、眼の症状は緑内障である。
代謝症状には、肥満及び糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施形態は、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための医薬品の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患の処置又は予防のための医薬品の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患及び急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患の処置又は予防のための方法である。
また、本発明の一実施形態は、記載される方法のいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
アッセイ手順
タグの有無にかかわらず、ヒト完全長ＡＴＸを産生する
オートタキシン（ＡＴＸ－ＥＮＰＰ２）クローニング：ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、３’－６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成するための重複ＰＣＲにおいて鋳型として使用した。これらの完全長インサートをｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５－Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターにクローニングした。いくつかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにＨｅｋ２９３細胞をトランスフェクトした。コードされたＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６ｘＨｉｓタグの有無にかかわらず、ＳｗｉｓｓｐｒｏｔエントリーＱ１３８２２に従う。
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御撹拌タンクバイオリアクター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）における大規模一過性トランスフェクションによって産生した。細胞増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度をそれぞれ３７℃、１２０ｒｐｍ、７．１及び３０％ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３－Ｆ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁液中で培養し、約３０℃、約１～１．５×１０Ｅ６細胞／ｍＬで、Ｘ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ Ｒｏ－１５３９（市販品、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を錯化剤として使用する上記プラスミドＤＮＡを用いてトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養溶液（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９４（１９９６）、１９、１－１９９（１９３頁））を供給し、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２ｍＭ）によって誘導し、トランスフェクションの９６時間後に回収した。発現をウエスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって分析した。フロースルー熱交換器で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上清の滅菌濾過を、Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ ６０Ｍ０２ Ｅ１６（Ｃｕｎｏ）及びＳａｒｔｏｐｏｒｅ ２ ＸＬＧ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）フィルタユニットによる濾過によって行った。上清を精製前に４℃で保存した。
ＡＴＸ精製：Ｂｒｉｊ ３５を０．０２％の最終濃度まで添加することによって、また１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上清を調整した。次いで、最初に０．２ｐｍのＵｌｔｒａｎ－Ｐｉｌｏｔ Ｏｐｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ）で上清に精密濾過を行い、その後、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ（Ｗｈａｔｍａｎ）を備えるＵｌｔｒａｎ－Ｐｉｌｏｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルターで１リットルまで濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を１ｍＭの最終濃度まで添加した。次いで、清澄化した上清を、５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４ ｐＨ７．０、０．５Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中で予め平衡化したＨｉｓＴｒａｐカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にアプライした。
カラムを、それぞれ２０ｍＭ、４０ｍＭ及び５０ｍＭイミダゾールを含有する同じ緩衝液で段階的に洗浄した。続いて、１５カラム容量の０．５Ｍイミダゾールへの線形勾配を使用してタンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０ｋＤａ ＰＥＳフィルター膜を備えたＡｍｉｃｏｎ細胞を使用して濃縮した。タンパク質を、２０ｍＭ ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ８．５、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ＣＨＡＰＳ、０．０２％ＮａＮ３中のＳｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ－２００ ｐｒｅｐグレード（ＸＫ ２６／１００）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットルあたり５～１０ｍｇのＡＴＸであった。タンパク質を－８０℃で保存した。
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
ヒトオートタキシン（ＡＴＸ）酵素の阻害剤を同定するために、基質及び組換え酵素としてリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を使用してインビトロ生化学的プロファイリングアッセイを開発した。ＬＰＣ加水分解から生成されたコリンがコリンオキシダーゼ（ＣＯ）によって過酸化水素に変換される共役酵素フォーマットを介して、ＡＴＸ活性をアッセイする。次いで、過酸化水素は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）によって共基質として使用され、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）を酸化し、赤色蛍光生成物であるレゾルフィンを生成する。
材料／試薬
５００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０；１Ｍ ＮａＣｌ；２５０ｍＭ ＣａＣｌ２；２５０ｍＭ ＫＣｌ；２５０ｍＭ ＭｇＣｌ２；Ｈ２Ｏ中１０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００。
アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１２０ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＣａＣｌ２；５ｍＭ ＫＣｌ；１ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、滅菌フィルターにかけて、４℃で保存した。
試薬希釈緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）；１５０ｍＭ ＮａＣｌ
ヒトオートタキシン（ｈＡＴＸ）：０．９７ｍｇ／ｍｌ（９．７１８μＭ）分子量９９８１７。このアッセイでは１．５μＭの作業溶液を使用した。
１００ｍＭ １８：１ ＬＰＣを試薬希釈緩衝液に溶解した。
試薬希釈緩衝液中５００Ｕ／ｍｌのコリンオキシダーゼ。
試薬希釈緩衝液（１０．９５ｍｇ／ｍｌ）中、２５４０Ｕ／ｍｌのセイヨウワサビペルオキシダーゼ。
ＤＭＳＯ中２０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシ－フェノキサジン）。
反応プレート
黒色、３８４ウェルプレート、透明底部を有する黒色、未処理表面。
試験化合物を、１１点濃度－応答（０．５ｍＭ最高濃度；３．１６２倍希釈で１）としてＤＭＳＯで予備希釈して受け取る。試験化合物を、使用前に９６ウェル円錐底プレート中で１：１（１０μＬ化合物＋１０μＬアッセイ緩衝液）に予備希釈する。
手順
ＡＴＸをアッセイ緩衝液で２．２ｎＭに希釈する。コリンオキシダーゼ及びセイヨウワサビペルオキシダーゼをそれぞれ７．３Ｕ／ｍｌ及び１４．７Ｕ／ｍｌに希釈する。１８：１ ＬＰＣ及びＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）をそれぞれ１１０μＭ及び１８３．３μＭに希釈する（光から保護された溶液）。２．２μＬの化合物前希釈液又は５０％ＤＭＳＯを反応プレートに添加し、続いて２５μＬのＡＴＸ又はアッセイ緩衝液（陰性対照）を添加する。アッセイプレートを混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、１５μＬのコリンオキシダーゼ／セイヨウワサビペルオキシダーゼを添加する。反応を開始するために、１５μＬのＬＰＣ１８：１／Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを添加する。アッセイプレートを混合し、暗所で室温でインキュベートする。蛍光を５分（バックグラウンド減算のため）及び９０分で測定する。
最終アッセイ濃度：
ｈＡＴＸ：１ｎＭ
１８：１ ＬＰＣ：３０μＭ
コリンオキシダーゼ：２Ｕ／ｍｌ
セイヨウワサビペルオキシダーゼ：４Ｕ／ｍｌ
Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）：５０μＭ
ＤＭＳＯ：２％
５分での蛍光を９０分の終点データから差し引き、陽性対照に対して正規化する。ＩＣ５０値を計算する。
酵素ＡＴＸ阻害アッセイの結果を、式（Ｉ）の化合物について提供する。
Figure 2023529406000011
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステルは、０．００５５μＭ～．２８１８μＭのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記の酵素アッセイを使用することによって得られた。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬品として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
注射溶液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、純粋な鏡像異性体は、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。
特に記載のない場合、すべての例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
中間体Ａ
中間体Ａ１：４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529406000012
工程１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000013
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２．４２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（３０９ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２．５０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９３４８３５－８１－０）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（２２１ｍｇ、９３４μｍｏｌ）をマイクロ波バイアル（高真空を用いて乾燥させ、アルゴンを流した）内で合わせ、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した。これらの試薬を混合すると、懸濁液は暗緑色になった。アルゴンを懸濁液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した（暗紫色になった）。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルターにかけて、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．３０ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000014
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２５４μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５４ｍｌ）に溶解し、塩化銅（ＩＩ）（１０４ｍｇ、７７５μｍｏｌ）の蒸留水（２．５４ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を９０℃に６時間加熱し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（２０ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ－ｔＢｕ］
工程３：４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2023529406000015
ｔｅｒｔ－ブチル（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（１７ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、当量：１）をＴＦＡ（８１１μｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題化合物を無色油として得た（１３ｍｇ、４１．１μｍｏｌ、収率７３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１ Ｍ－ＴＦＡ
中間体Ａ２：６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000016
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000017
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（中間体Ａ１、工程１）（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５６ｍｌ）及び水（５５６μｌ）に溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物（５４９ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２２０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ－Ｈ］＋
工程２：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023529406000018
ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７０５μｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．６ｍｇ、２７μｌ、１９４μｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６９．２ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ－Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000019
トリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（１７．６ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３１ｍｌ）に懸濁した。炭酸セシウム（１４１ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．８ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を添加し、引き続いて水（１３１μｌ）を添加した。アルゴンを反応物に５分間吹き込み、次いで、反応物を８０℃に２２時間加熱した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を無色油として得た（２４ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程４：６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000020
ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２５ｍｇ、７９．８μｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（１．０１ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、収率９７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３：４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000021
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000022
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、７７３μｍｏｌ、ＣＡＳ：２４６８７３－４５－０）及びＮ－クロロスクシンイミド（１０５ｍｇ、７７３μｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて得られた２つの位置異性体のＳＦＣ分離によって精製すると、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１０ｍｇ、収率５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000023
アセトニトリル（１ｍｌ）中のＣｕＣｌ２（８４．１ｍｇ、６２０μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．７ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（１４６ｍｇ、５１６μｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた暗色混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程３：４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000024
中間体Ａ２、工程４（収率８３％、白色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４：６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000025
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000026
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、１４４μｍｏｌ、中間体Ａ２、工程２）、シアン化亜鉛（９．３２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７２１μｌ）に溶解し、アルゴンを反応物に５分間吹き込んだ。反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応物をＬｉＣｌ １０％に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、０～５０％のエチルアセタート／ヘプタンの勾配を用い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000027
中間体Ａ２、工程４（収率１００％、白色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ５：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000028
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000029
ＳＦＣ条件下、キラルカラム（ＯＺ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ ｍｍ）でｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（６５ｍｇ、２２２μｍｏｌ、中間体Ａ４、工程１）を分離して、表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、収率４９．２％、９６％ｅｅ、２回目の溶出エナンチオマー、保持時間：６．６分）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000030
中間体Ａ２、工程４（収率１００％、白色固体）について記載される手順に従って、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ６：６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000031
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000032
ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（中間体Ａ２、工程１）（７０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１３８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．２３ｍｌ）及び水（１．２３ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１３２ｍｇ、８７．７μｌ、４９３μｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後室温まで温めた。反応物を室温で１８時間撹拌した。この時間の後、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネートの第２の部分（１３２ｍｇ、８７．７μｌ、４９３μｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を無色油として得た（４２ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］＋
工程２：６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000033
中間体Ａ２、工程４（収率９６％、白色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ７：５－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000034
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000035
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、７７３μｍｏｌ、ＣＡＳ：２４６８７３－４５－０）及びＮ－クロロスクシンイミド（１０５ｍｇ、７７３μｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た（４８ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－４－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000036
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（４７ｍｇ、１２３μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－ヨード－スクシンイミド（２９．１ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色溶液を室温で２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．０［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000037
ジオキサン（７５０μｌ）及び水（２５０μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－４－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（３６ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１５．６ｍｇ、１７．４μｌ、１２３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．３ｍｇ、１３２μｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルポスフィンパラジウム（０）（５．１４ｍｇ、４．４μｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（２１ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000038
ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（１５２ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５４．５ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトでフィルターにかけて、真空中で濃縮して、表題化合物を淡灰色固体として得た（１３０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．２［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程５：５－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000039
中間体Ａ２、工程４（収率８０％、オフホワイト色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ８：６－クロロ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000040
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000041
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（８０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、中間体Ａ２、工程２）、トリメチル（プロパ－１－イン－１－イル）シラン（６４．８ｍｇ、５６．７μｌ、５７７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．４ｍｇ、８０．４μｌ、５７７μｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２．２ｍｇ、５７．７μｍｏｌ）、フッ化カリウム（３３．５ｍｇ、５７７μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．５ｍｇ、２８．９μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．２８ｍｌ）に懸濁した。アルゴンを溶液に５分間吹き込んだ。次いで、反応物を８０℃に４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでフィルターにかけて、蒸発乾固した。粗生成物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を黄色油として得た（５７ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：６－クロロ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000042
中間体Ａ２、工程４（収率１００％、淡褐色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ９：６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000043
工程１：１，２－ビス（ブロモメチル）－５－クロロ－３－フルオロベンゼン
Figure 2023529406000044
２－（ブロモメチル）－５－クロロ－１－フルオロ－３－メチルベンゼン（６２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１８０７２６８－０５－８）、Ｎ－ブロムスクシンイミド（５１６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（８．７５ｍｇ、５２．２μｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍｌ）中懸濁液を８５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけて、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色油として得た（６９８ｍｇ、収率６７％）。
工程２：ジメチル６－クロロ－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２ Ｈ－インデン－２，２－ジカルボキシレート
Figure 2023529406000045
マロン酸ジメチル（１３１ｍｇ、１１４μｌ、９７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（３８．９ｍｇ、９７３μｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、１，２－ビス（ブロモメチル）－５－クロロ－３－フルオロベンゼン（３５０ｍｇ、８８５μｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液を０℃で滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＨ（３８．９ｍｇ、９７３μｍｏｌ）を再び添加した。反応混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸
Figure 2023529406000046
ジメチル６－クロロ－４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２ Ｈ－インデン－２，２－ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２５％）（６ｍｌ）を１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。１ｍｌの濃ＨＣｌ（２５％）を添加し、撹拌を１２０℃で１時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１［Ｍ－Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000047
６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（１３６ｍｇ、６３４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２８ｍｇ、１７７μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１８７ｍｇ、１４６μｌ、６６５μｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４ｍｌ）中溶液を５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（９０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程５：６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000048
中間体Ａ２、工程４（収率１００％、オフホワイト色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ１０：５－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン
Figure 2023529406000049
工程１：（Ｚ）－５－クロロ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
Figure 2023529406000050
５－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３４４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２６００１３－１１－３）をジエチルエーテル（６ｍｌ）と合わせて、白色懸濁液を得た。次いで、２５％ＨＣｌ水溶液（２７２ｍｇ、２２６μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９２ｍｇ、２２２μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。沈殿物をフィルターにかけて、精製した。
０～６０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン
Figure 2023529406000051
（Ｚ）酢酸（２ｍｌ）中－５－クロロ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ５％（１１ｍｇ）及び硫酸（１００ｕｌ）の存在下で、４ｂａｒの圧力下、室温で１６時間水素化した。触媒をフィルターにかけて、メタノールで洗浄し、濾液を炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、ジクロロメタン及び水で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、０～２０％の勾配ジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得た（５０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ１１：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000052
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート
Figure 2023529406000053
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメート（中間体Ａ１、工程１）（１５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ）、フッ化カリウム（２２．１ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（トリフルオロメチル化剤）（１４３ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３．８１ｍｌ）に溶解し、溶液に空気を吹き込んだ。次いで、反応物を５０℃に４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでフィルターにかけて、蒸発乾固した。粗生成物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を橙色固体得た（２４ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド
Figure 2023529406000054
中間体Ａ２、工程４（収率１００％、オフホワイト色固体）について記載される手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバメートから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１－３：
中間体Ｂ１～２は市販されているか又は公知であり、以下の表に列挙されている。
Figure 2023529406000055
中間体Ｂ４：シス－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529406000056
工程１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート
Figure 2023529406000057
窒素下０℃のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３６３３８０－９３－１）のジエチルエーテル（５００μｌ）懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ）（２．３７ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１、５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチした。酢酸エチルを添加した。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗黄色油を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を無色油として得た（３２０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．２［Ｍ－ｔＢｕ］＋
工程２：シス－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
Figure 2023529406000058
窒素下０℃のジクロロメタン（６４０μｌ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート（３１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．６３ｇ、１．１ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２、５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固すると、表題化合物を淡黄色油として得た（５５２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ１－３
中間体Ｃ１：２－［（４－クロロインダン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023529406000059
工程１：メチル２－［（４－クロロインダン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023529406000060
メチル２－アミノピリミジン－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３０８３４８－９３－８、市販品）及び４－クロロ－１，３－ジヒドロ－２ Ｈ－インデン－２－オン（５４４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７４１２４－９０－６）を含むＭｅＣＮ（２．５ ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（６６７μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．３６ ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中７０℃で一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液に慎重に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０～６０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１６６ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［（４－クロロインダン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023529406000061
メチル２－（（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．５ ｍＬ）の混合物に、６Ｍ ＮａＯＨ（１０３μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、６Ｍ ＮａＯＨ（１０３μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０で酸性化し、フィルターにかけて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでよく洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。樹脂を１Ｍ ＨＣｌに溶解し、ＭｅＯＨを添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでフィルターにかけた。濾液を蒸発乾固して、表題化合物（２１ｍｇ、収率１３％）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
中間体Ｃ２：（２－クロロピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2023529406000062
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（６００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（中間体Ｂ１、８５９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中の５０重量％を超える１－プロパンホスホン酸無水物（４．５１ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、０～１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｃ３：（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023529406000063
工程１：エチル（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023529406000064
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（７４．８ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、（Ｓ）－６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウムクロリド（中間体Ａ５）（７５ｍｇ、３２７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１７１μｌ、９８２μｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍｌ）懸濁液を室温で１５時間撹拌した。得られた溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、０～１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、収率８４％％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023529406000065
エチル（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１２１ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）の溶液に、リチウムヒドロキシド一水和物（３７．４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を１Ｎクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテルを用いて研和し、焼結ガラスを通してフィルターにかけて、真空中で乾燥させると、表題化合物を白色固体として得た（９９ｍｇ、収率８９．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例
実施例１：（２－（（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2023529406000066
４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ａ１）（５０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をＤＭＡ（１．５８ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８１．８ｍｇ、１１０μｌ、６３３μｍｏｌ）を添加し、引き続いて（２－クロロピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（中間体Ｃ２）（３７．９ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、ＬｉＣｌ １０％に注ぎ、２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。層を分離し、水層を２－Ｍｅ－ＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率３６％％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例２～１０を、示された構成要素Ａ及び（２－クロロピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（中間体Ｃ２）から実施例１と同様に調製した。
Figure 2023529406000067
Figure 2023529406000068
実施例１１：（Ｓ）－２－（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル
Figure 2023529406000069
（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（中間体Ｃ３）（５０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｇ、１３９μｌ、７９４μｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（２８．３ｍｇ、９５．３μｍｏｌ、中間体Ｂ１）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率３６％％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例１２～１４を、示された構成要素Ｂ及び（Ｓ）－２－（（６－クロロ－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（中間体Ｃ３）から実施例１１と同様に調製した。
Figure 2023529406000070
実施例１５：（２－（（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2023529406000071
表題化合物を、構成要素Ｂ １及び２－［（４－クロロインダン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸（中間体Ｃ１）から実施例１１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：（Ｓ又はＲ）－（２－（（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2023529406000072
ＳＦＣ法（カラム：ＡＹ－Ｈ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×４．６ ｍｍ）を使用してラセミ実施例８のキラルＨＰＬＣ分離によって、表題化合物を得た（第２の溶出エナンチオマー、保持時間：５．５３分、９８％ｅｅ、オフホワイト色固体）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得る塩。
    Figure 2023529406000073
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
    ｉｖ）ハロゲン、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉｉ）シアノ、
    ｖｉｉｉ）シアノ－Ｃ１－６－アルキル
    からなる群から選択され、
    Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
    からなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル又は置換Ｃ３－８－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
    Ｒ６及びＲ７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルからなる群から選択される。）
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
    ｉｖ）ハロゲン、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉｉ）シアノ
    からなる群から選択され、
    Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４及びＲ５は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル
    からなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、単一の酸素を有する４員ヘテロシクロアルキル又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ４及びＲ５は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）メチル
    からなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ６及びＲ７は、両方ともハロゲンであるか、又は
    Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ６及びＲ７は、両方ともフッ素であるか、又は
    Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、メチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ２－６－アルキニル、
    ｉｖ）ハロゲン、
    ｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｖｉｉ）シアノ
    からなる群から選択され、
    Ｒ１及びＲ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）メチル
    からなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタン環又は置換Ｃ４－シクロアルキルを形成し、置換シクロアルキルは、Ｒ６及びＲ７で置換されており、
    Ｒ６及びＲ７は、両方ともフッ素であるか、又は
    Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、メチルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩。
  8. （２－（（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（６－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（４，５－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    ２－（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－２－（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （２－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（５－クロロ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（６－クロロ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（５－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （Ｓ又はＲ）－（２－（（６－クロロ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （２－（（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（６，６－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （Ｓ）－６－クロロ－２－（（５－（２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    （ｃｉｓ）－６－クロロ－２－（Ｓ）－（（５－（６－ヒドロキシ－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル、
    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
  9. 式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応
    Figure 2023529406000074
    を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に記載したとおりである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
  10. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体と、を含む、医薬組成物。
  12. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の処置又は予防のための医薬品の調製のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、腎臓症状、肝臓症状及び線維性疾患の処置又は予防のための方法。
  16. 請求項９に記載の製造方法に従って製造されたときの、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 本明細書で先に記載したとおりの発明。
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