NL2000581C2 - Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen. - Google Patents

Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL2000581C2
NL2000581C2 NL2000581A NL2000581A NL2000581C2 NL 2000581 C2 NL2000581 C2 NL 2000581C2 NL 2000581 A NL2000581 A NL 2000581A NL 2000581 A NL2000581 A NL 2000581A NL 2000581 C2 NL2000581 C2 NL 2000581C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
atoms
heterocyclyl
cr8r9
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
NL2000581A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000581A1 (nl
Inventor
Feng Bi
Simon Bailey
Hao Bai
Ru Zhou
Dilip Ramakant Bhumralkar
Fengli Guo
Mingying He
Paul Stuart Humphries
Anthony Lai Ling
Jihong Lou
Seiji Nukui
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000581A1 publication Critical patent/NL2000581A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000581C2 publication Critical patent/NL2000581C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

AANGECONDENSEERDE FENYLAM1DOHETEROCYCL1SCHE
VERBINDINGEN
GEBIED VAN DE UITVINDING 5
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen met formule (I), op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten, alsmede op de toepassing van de verbindingen bij de bereiding van een geneesmiddel toepasbaar bij de behandeling of de preventie van een 10 ziekte of medische toestand gemedieerd door glucokinase (GK), welke tot een verminderde glucosedrempel voor insulinesecretie leidt. Bovendien wordt er van de verbindingen voorspeld dat zij bloedglucose verlagen door verhoging van de hepatische glu-coseopname. Deze verbindingen kunnen toepassing vinden bij de behandeling van Type 2-diabetes en obesiteit.
15
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
In de pancreatische bètacel en leverparenchimale cellen is de hoofdplasma-membraanglucosevervoerder glut-2. Onder fysiologische glucoseconcentratie is de 20 snelheid, waarbij glut-2 glucose transporteert door het membraan niet snelheidsbeper-kend voor de totale snelheid van de glucoseopname in deze cellen. De snelheid van glucoseopname wordt beperkt door de snelheid van fosforylering van glucose in glu-cose-6-fosfaat (G-6-P) die gekatalyseerd wordt door glucokinase (GK). GK heeft een hoge (6 tot 10 mm) KM voor glucose en wordt niet geremd door fysiologische 25 concentraties van G-6-P. GK-expressie is beperkt tot enkele weefsels en celtypen en met name pancreatische bètacellen- en levercellen (hepatocyten). In deze cellen is de GK-activiteit snelheidsbeperkend voor het glucoseverbruik en derhalve reguleert deze de mate van door glucose geïnduceerde insulinesecretie en hepatische glycogen-synthese. Deze processen zijn kritisch voor het behoud van de gehele lichaamglucose-30 homeostase en zijn beide disfunctioneel in diabetes.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn GK-agonisten en gedacht wordt derhalve dat zij toepasbaar zijn bij de behandeling van diabetes, obesiteit, 2 glaucoom, osteoporose, cognitieve stoornissen, immune stoornissen, depressie, hyper-tensie en metabolische ziekten.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING 5
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbinding met formule (I) 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, waarin: ring A is heterocyclyl met 4-12 leden; ring B is een aangecondenseerde benzeenring die gekozen is uit de groep bestaande uit 15 <R'% <*">* /γ4Λ /γΑ
13 t %A
icj koj '(R% (H )i B(i); en <*** B0ffe waarin in elke van de bovenstaande formules B(i) en B(ii) binding a de met ring B aangecondenseerde benzeenring met groep -L2-R2 verbindt en binding b verbindt de 20 met ring B aangecondenseerde benzeenring met de groep >C=0-NH-; elke R1 en R4 kan onafhankelijk van elkaar gebonden zijn aan elk koolstof-atoom of stikstofatoom van ring C; ring C bevat een eventuele dubbele binding en een eventueel heteroatoom dat gekozen is uit de groep bestaande uit -O-, -NR5- en -S-; 25 elk van R1, Rla en R4 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H, halo geen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci- 3 C6)alkoxy, (C,-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R6, -S(0)j(Ci-C6)alkyl, -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3-10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl), -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 leden, 5 -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v(C6-C]o)aryl, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)vO(CR5R6)q(C6-C10)aryl, -(CR5R6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v(C6-Cio)aryl, en -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v-hetero-cyclyl met 4 tot 10 leden; dan wel R1 en R4, indien zij beide gebonden zijn aan één koolstofatoom van ring C, 10 tezamen eventueel een cycloalkyl met 3 tot 10 leden of een heterocyclylring met 4 tot 12 leden vormen; L2 is >C=0, >C=0-0-, -0-C=0-, -0-C=0-0-, -0-C=0-NR5-, -NRs-(C=0)-, -NR5-(C=0)-0-, -NR5-(C=0)-NR6, -(OO)-NR5-, -O-, -NR5-, -S(0)j-, -NR5S02-, -SO2NR5-, -(C=0)NR5S02-, -S02NR5(C=0)- of -CR5R6; 15 R2 is H, (Ci-Cö)alkyl, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl) of -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 12 leden; R3 is H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Cj-Céjalkoxy, (Ci-Cöjalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, 20 -S(0)kNR5R6, -S(0)j(C]-C6)alky 1, -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl), -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v(C6-Cio)aryl, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)vO(CR5R6)q(C6-Ci0)aryl, -(CR5R6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v(C6-Cio)aryl of-(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v-heterocyclyl 25 met 4 tot 10 leden; elk van R5, R6 en R7 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H, (Ci-Cft)alkyl, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)p(C6-Cio)aryl en -(CR8R9)p-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; elke van de koolstofatomen van (Ci-Cé)alkyl, het cycloalkyl met 3 tot 10 30 leden, (C6-Cio)aryl en het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van de bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 Rn-substituenten die telkens onafhankelijk gekozen zijn uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, -O-R12, (Ci-Cöjalkoxy, 4 (C,-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6-alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-0-R12. -0-(C=0)-R8, -0-(C=0)-R12, -NR8(C=0)-R10, -(C-0)-NR8R9, -(C=0)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S(0)j(Ci-C6)alkyl, -S(0)jR12, -O-SO2-R8, -0-S02-R12, -NR8-S(0)k, -NR12-S(0)k, 5 -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-Cio-aryl), -(CR8R9)v-hetero-cyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v(C6-C,o)aryl, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)vO(CR8R9)q(C6-Cio)aryl, -(CR8R9)vO(CR8R9)q-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)qS(0)j(CR8R9)v(C6-Cio)aryl en -(CR8R9)qS(0)j(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 10 leden; alle koolstofatomen van het (Ci-C6)alkyl, het cycloalkyl met 3 tot 10 leden, het (C6-Cio)aryl en het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van bovenstaande R11 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R13-substituenten die telkens onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, 15 trifluormethoxy, azido, (CH2)vOH, (Ci-Céjalkoxy, (Ci-Cö)alkyl, (C2-Ce)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -O-(C=0)-R12, -NR8(C=0)-R10, -(C=0)-NR8R9, -NR8R9 en -NR8R12; alle stikstofatomen van het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 en R12 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel 20 gesubstitueerd met (Ci-Cójalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-Ce)alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8, -(C=0)-NR8R9, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-C10-aryl), -(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v(C6-Cio)aryl of -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; elke R8, R9 en R10 zijn onafhankelijk van elkaar H of (Ci-Cöjalkyl; 25 R12 is -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-Cio-aryl) of -(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; p, q en v zijn telkens onafhankelijk van elkaar 0, 1,2, 3,4 of 5; w, n en j zijn telkens onafhankelijk van elkaar 0,1 of 2; k is 1 of 2; en 30 t en z zijn onafhankelijk van elkaar 1,2,3 of 4; met dien verstande dat wanneer verbinding (I) door formule: 5 <R,8)w 0 / Λ l* La t /ϊγπ' r4''^7
J~Q
R4 : wordt weergegeven, waarin: 5 ring A pyridine-2-yl of thiazol-2-yl is; L2 -0- is; en R2 (Ci-C6)alkyl, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(Cö-Cio-aryl) of -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 12 leden is; dan is R2 verder gesubstitueerd met Ru-substituenten die onafhankelijk van elkaar 10 gekozen zijn uit -S02-(C,-C6)alkyl, -S(0)jR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -(C=0)-R12, -(C=0)-NR8R9 en -(C=0)-NR8Ri2.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de verbinding met formule (I) die gekozen is uit de groep bestaande uit: * I 2 ί A\m\ <R'% o , Γύ * ** ^ 15 <R'>' Vk (la); en ffl1). (ft); waarin de L2, R1, Rla, R2, R3, ring A, t, z. w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn; en waarin ring C is heterocyclyl met 4 tot 6 leden of een cycloalkyl met 4 tot 10 leden.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de verbinding met 20 formule (I) die gekozen is uit de groep bestaande uit verbindingen met formule (II), (III), (IV) of (V): 6 (Ria)w0 ^ ^*9
y1 i h H I J f* N
^s(\Lh S\ *6\'' <R)' <"’». (U* ‘ <"'>' (1% 'f> 9 ΓΙΥ^ «?’*>·<> ^Yr3.
rT1wj'**y ^LvKA^Sy /ΐν^ϊΐ l^(R% ^4>* (IV); en ^ (V); of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, waarin: ring A is heterocyclyl met 4 tot 12 leden; 5 L1 is -0-, -NR5-, -S- of-CR5R6-; elke van R1, Rla en R4 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Q-C6)alkoxy, (C,-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R5, -(OO)-O-R5, -O-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R6, 10 -S(0)j(Ci-C6)alkyl, -0-S02-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3-10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl), -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 leden, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v(C6-C 10)aryl, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)vO(CR5R6)q(C6-Cio)aiyl, -(CR5R6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v(C6-Cio)aiyl, en -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v-15 heterocyclyl met 4 tot 10 leden; of R1 en R4, indien zij beide gebonden zijn aan één koolstofatoom van de ring die L1 bevat, tezamen eventueel een cycloalkyl met 3 tot 10 leden of een heterocyclyl-ring met 4 tot 10 leden vormen; de ring die L1 bevat, een eventuele dubbele binding bevat; 20 L2 is >00, >C=0-0-, -0-C=0-, -O-CO-O-, -O-CO-NR5-, -NR5-(C=0)-, -NR5-(C=0)-0-, -NR5-(C=0)-NR6, -(C=0)-NR5-, -O-, -NR5-, -S(0)j-, -NR5S02-, -S02NR5-, -(C=0)NR5S02-, -S02NRs(C=0)- of -CR5R6; 7 R2 is H, (C|-C6)alkyl, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl) of -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 12 leden; R3 is H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(00)-5 R5, -(OO)-O-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R6, -S(0)j(C,-C6)alky 1, -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Ci0-aryl), -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(C6-C10)aryl, -(CR5R6)q(00)(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR5R6)vO(CR5R6)q(C6-C,0)aiyl, -(CR5R6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4 tot 10 10 leden, -(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(C6-C,0)aryl of -(CR5R6)qS(0)j(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; elke van R5, R6 en R7 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit Η, (Ci-Cöjalkyl, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)p(C6-Cio)aryl en -(CR8R9)p-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; 15 elke van de koolstofatomen van (Ci-Cójalkyl, het cycloalkyl met 3 tot 10 leden, (C6-Cio)aryl en het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van de bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 Rn-substituenten die alle onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, -O-R12, (Ci-Cöjalkoxy, 20 (Ci-Cö)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6-alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, -(OO)-O-R12. -0-(C=0)-R8, -0-(C=0)-R12, -NR8(C=0)-R10, -(C=0)-NR8R9, -(C=0)-NR8R12, -NR8R9, -NRSR12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S(0)j(C 1 -C6)alkyl, -S(0)jR12, -O-SO2-R8, -O-SO2-R12, -NR8-S(0)k, -NR12-S(0)k, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-C)0-ajyl), -(CR8R9)v-hetero-25 cyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)v(C6-Ci0)aryl, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)vO(CR8R9)q(C6-Ciojaryl, -(CR8R9)vO(CR8R9)q-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)qS(0)j(CR8R9)v(C6-Cio)aryl en -(CR8R9)qS(0)j(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; 30 alle koolstofatomen van het (Ci-Cöjalkyl, het cycloalkyl met 3 tot 10 leden, het (C6-Cio)aryl en het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van bovenstaande R11 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R13-substituenten die alle onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, 8 trifluormethoxy, azido, (CH2)vOH, (Ci-Cö)alkoxy, (Ci-Cö)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -O-(OO)-R12, -NR8(O0)-R10, -(C=0)-NR8R9, -NR8R9 en -NR8R12; alle stikstofatomen van het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van boven-5 staande R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 en R12 zijn onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met (C|-C6)alkyl, (C2-Ce)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8, -(O0)-NR8R9, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-Ci0-aryl), -(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v(C6-Cio)aryl of -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; 10 alle R8, R9 en R10 zijn onafhankelijk van elkaar H of (Ci-Cójalkyl; R12 is -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-Cio-aryl) of -(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden; p, q en v zijn onafhankelijk van elkaar 0, 1,2, 3, 4 of 5; m is 0,1,2 of 3; 15 w, n en j zijn onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2; k is 1 of 2; en t en z zijn onafhankelijk van elkaar 1, 2, 3 of 4.
Bij voorkeur is 11 of 2.
Bij voorkeur is z 1 of 2.
20
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (II) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit 9 Λ η ^ )w0 /0\ ς« Li R!>üy.rCNA^· /nV^
ΛΓ V
R4 (||a); R’ R4 (llb); en (fX O /T\ ,2 r o LAj-Λ,
\X
Zi*4 R (He* waarin voomoemde L1, L2, R1, Rla, R2, R3, R4, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
5 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen met formule (III) die uit de groep gekozen zijn bestaande uit: ,2 L.J! t AjiR)»
/W-itV r’ TT h N
lfj trJ
R ft4 (Nla); R4 (lllb); en
ta LI
/TpijV
R.T_T
R4 (Wc); 10 waarin voomoemde L1, L2, R1, Rla, R2, R3, R4, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (IV) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 10 Λ f%o r;n4 l*\ri R (iVa); R (IVb); en {&% n S~\
l* L 1 tA
1QC^"N
L< /
K
R1 R (IVc); j 2 i 1 2 3 4 waarin voomoemde L , L , R , R , R , R , R , ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
5 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen met formule (V) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit: i*iahQ i*%0 i2 L 1 t Af(4 L2 L 1 b 7"<r3>* V V^||"Sk r*' ^ H^p* ^y~R< R’ (Vak R1 (Vb); en (R’% o S~\
Ur4 R1 (Vs); 10 waarin voomoemde L1, L2, R1, Rla, R2, R3, R4, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
11
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (II), waarin de verbinding met formule (II) de structuur met formule (Ila), zoals hierboven beschreven, heeft.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin-5 gen met formule (IV), waarin de verbinding met formule (IV) de structuur met formule (IVa), zoals hierboven beschreven, heeft.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin de ring A gekozen is uit de groep bestaande uit oxa-diazolyl, triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, 10 pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxa-linyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin de ring A een heterocyclyl met 5 leden is dat gekozen is uit 15 de groep bestaande uit oxadiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl en thiadiazolyl. Bij voorkeur is ring A pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl en triazolyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin de ring A een heterocyclyl met 6 leden is dat gekozen is uit 20 de groep bestaande uit pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl en triazinyl. Bij voorkeur is ring A pyridinyl, pyrimidinyl en pyrazinyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin de ring A een heterocyclyl met 9 of 10 leden is dat gekozen is uit de groep bestaande uit benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, 25 chinoxalinyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit (Vla), (VIb), VIc) en (VId): 12 Λ ο /7\ <**·>· ο . 2 J3 C Α 7"(^3^ .a Li C Α 7”(^\ ^ τι ft2" ihr ί H’VY ΐΑΤ
a WJ
R4 (Via); ft4 Rl m); (ft^o /7\ (*% o /"?\ .2 I x C Ar<ft% t2 a bA7“(ft^ r^THh^ Ri" lil' ^ 'A-r1 A· ft4 (Vic); en R’ ft4 (Vfc); waarin L2, R1, R2, R3, R4, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn; 5 L1 is-O-, -NR5-of-S-; met dien verstande dat wanneer in formule (Vla): ring A pyridine-2-yl of thiazol-2-yl is; is L' -O-; is L2 -O-; en 10 is R2 (C,-C6)alkyl, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)V(C6-
Cio-aryl) of -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 12 leden; dan is R2 verder gesubstitueerd met Rn-substituenten die alle onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -S02-(Ci-C6)alkyl, -S(0)jR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, 15 -(C=0)-R12, -(C=0)-NR8R9 of -(C=0)-NR8R12. In de verbindingen met formule (Vla) is R11 bij voorkeur -SO2-CH3; is R2 bij voorkeur fenyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit (Vila), (Vllb), (VIIc) en (Vlld): 20 13 L> ^ X V:A t-<R3>» L* L X (cA r‘R,>" R1>U jV^ii
)=N
R1 (Vila); R1 (Vito); ., Γι 0«. ., Γι 0« r7TÜ” π*" ΫΥκ
Tv τ* U< Im; R* (Vllc); en * (VHd); waarin L1 -O-, -NR5- of -S- is; en waarin L2, R1, R2, R3, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
5 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen met formule (I) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit (Villa), (Vlllb), (VIIIc) en (VlIId):
{Rieïw 0 a fRteL f—X
Li Li t hRï« I ?
lij « ir Yr ipJ
KJ R.JV
Vi L
Rt (Vlite); a-1 (Vhfb); * ï J « - r tN^Sk
Tv ! i >*n T /r n R (VIIIc); en 1 (VHM); 10 waarin L1 -O-, -NR5- of-S- is; en waann L , R , R , R , ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I) die gekozen zijn uit de groep bestaande uit (IXa), (IXb), (IXc) en 15 (IXd): 14 i*n.o f7v,'h , <*“>«9 (Jit* ι! LJL W*7-<R% >*' " ^ XV* ^ 8s ''Qffl O (IXa); o (Kb): (**’*>» Q /ΤΛ (81% O /"TN .
. a 1 JS C A ><*% Λ,νΛΛ. /^ ^>γγγ%^ H*·' '|fy^ Ν 0 1 (IX); en Ö (IXd); waarin L1 -O-, -NR5- of-CR5R6 is; 5 L2, R1, R2, R3, ring A, w en n zoals hierboven gedefinieerd zijn; en waarin de ring die L1 en -C=0- bevat verder een eventuele dubbele binding bevat.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin de ring C eventueel een dubbele binding bevat. Specifieke 10 uitvoeringsvormen binnen deze uitvoeringsvorm omvatten verbindingen met formule (II), zoals formules (Ilb) of (IIc); verbindingen met formule (III), zoals formules (IHb) of (IIIc); verbindingen met formule (IV), zoals formules (IVb) of (IVc); verbindingen met formule (V), zoals formules (Vb) of (Vc); verbindingen met formule (Vla), (VIb), (VIc), (Vld); verbindingen met formules (Vila), (Vllb), (VIIc), (Vlld); verbindingen 15 met formules (Villa), (VUIb), (VIIIc), (VlIId); en verbindingen met formule (IXa), (IXb), (IXc), (IXd).
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin R2 (Ci-C6)alkyl, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl) of -(CR5R6)v-hete-rocyclyl met 4 tot 12 leden is.
20 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen met formule (I), waarin R3 halogeen, cyaan, CF3, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-Ce)alkyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6 of -NR5OR6 is.
15
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule (I), waarin elke van de groep R5, R6 en R7 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H en (Ci-Cö)alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin-5 gen met formule (I), waarin alle koolstofatomen van het (Ci-Cöjalkyl, het cycloalkyl met 3 tot 10 leden, het (Cé-Cio)aryl en het heterocyclyl met 4 tot 10 leden van de bovenstaande groepen R1, R2 R3, R4, R5, R6 en R7 eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 substituenten die alle onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, hydroxyl, cyaan, -(C=0)-R8, (Ci-Cé)alkoxy en -S(0)j(Ci-C6)alkyl.
10 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen van één van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin L1 -O- is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin elke van de groep R1 en R4 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H of (Ci-Cöjalkyl.
15 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen van alle van de hierboven beschreven uitvoeringsvormen, waarin elke van de groep R1 en R4 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, halogeen, -CHF2, -CH2F, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-NR5R6, -(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl) en -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden.
20 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin R2 H, (Ci-Cé)alkyl, -(CR5R6)vcycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR5R6)v(C6-Cio-aryl) of -(CR5R6)vheterocyclyl met 4 tot 12 leden is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin- 25 gen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin m 1 of 2 is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin R3 H, cyaan, (Ci-C6)alkoxy, (C,-C6)alkyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R6, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6 of-(CR5R6)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden is.
30 In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindin gen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin alle groepen R5 R6 en R7 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H en (Ci-Cöjalkyl.
16
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen van alle hierboven vermelde uitvoeringsvormen, waarin R11 gekozen is uit halogeen, cyaan, nitro, -CHF2, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkyl, (C2-Cé)alkenyl, -(OO)-R8, -(C=0)-0-R12, -O-R12, -(C=0)-NR8R9, -(C=0)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, 5 -S(0)j(Ci-C6)alkyl, -S(0)jR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -(CR8R9)v-cycloalkyl met 3 tot 10 leden, -(CR8R9)v(C6-Cio-aryl) en -(CR8R9)v-heterocyclyl met 4 tot 10 leden.
Specifieke uitvoeringsvormen van verbindingen volgens de uitvinding zijn gekozen uit de groep bestaande uit O iCj
XJL XV
10 ; ; ƒ ƒ Ον*“
/ T
rH\ ct i -χ
Yj O
% o p X I rv T 1 rv ^ 5 * ί i γν> yVi rS λ 17 F""\ V* ο °ν'Νγ\ 3 r^\ ^ jL^N A *-* JA il; νχλ,Α tUÜ, ' cnOgni ' XX ’ '"'A- wC., —go • \ ' : \ en Π
OyNW
9 T I ,N— Λ-ο
A
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische 5 samenstelling die een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziektetoestand die gemedieerd is door de modulering van GK, 10 en omvat het toedienen aan een zoogdier van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziektetoestand die gemedieerd is door de modulering van GK, waarbij de methode het toedienen aan een zoogdier van een hoeveelheid van een ver-15 binding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, die werkzaam is ter verlaging van bloedglucosespiegels, omvat.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van diabetes, metabolisch syndroom, insulineresistentiesyndroom, obe-siteit, glaucoom, hyperlipidemie, hyperglycemie, hyperinsulinemie, osteoporose, tuber-20 culose, atherosclerose, dementie, depressie, virusziekten, ontstekingsstoomissen, oftalmische ziekten, diabetische retinopathie, diabetisch maculair oedeem, of ziekten waarin de lever een doelorgaan is, welke methode omvat het toedienen aan een zoog- 18 dier van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behandeling van een ziektetoestand, waarbij de methode het toedienen aan een 5 zoogdier van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan, die werkzaam is ter verlaging van bloedglucosespiegels omvat.
Definities 10 Voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding, zoals beschreven in de beschrijving en in de conclusies, zijn de volgende termen als volgt gedefinieerd:
Zoals zij in de beschrijving worden gebruikt, worden de termen “omvat”, “met inbegrip van” of “met” gebruikt in hun open, niet-beperkende zin.
De term “halogeen”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, betekent, 15 tenzij anders wordt aangegeven, fluor, chloor, broom of jood.
De term “alkyl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, verzadigde eenwaardige koolwaterstofgroepen met lineaire of vertakte groepen.
De term “alkenyl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, 20 tenzij anders wordt aangegeven, alkylgroepen met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding, waarbij alkyl zoals hierboven gedefinieerd is, en omvat E- en Z-iso-meren van de alkenylgroep.
De term “alkynyl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, alkylgroepen met ten minste één koolstof-koolstof 25 drievoudige binding, waarin alkyl zoals hierboven gedefinieerd is.
De term “alkoxy”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, O-alkylgroepen, waarin alkyl zoals hierboven gedefinieerd is.
De term “Me” betekent methyl, “Et” betekent ethyl en “Ac” betekent ace- 30 tyl.
De term “cycloalkyl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, heeft, tenzij anders wordt aangegeven, betrekking op een niet-aromatische, verzadigde of ten dele verzadigde monocyclische of aangecondenseerde spiro- of niet-aangecondenseerde 19 bicyclische of tricyclische koolwaterstof, aangegeven in de beschrijving of bevattende een totaal van 3 tot 10 koolstofatomen, bij voorkeur 5 tot 8 ringkoolstofatomen. Voorbeelden van cycloatkylgroepen omvatten monocyclische ringen met 3 tot 10 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en ada-5 mantyl. Illustratieve voorbeelden van cycloalkyl zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot, de volgende: 10 De term “aryl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, een organische groep afgeleid van een aromatische koolwaterstof door verwijdering van één waterstof, zoals bijvoorbeeld fenyl of naftyl.
De term “heterocyclyl met 4 tot 12 leden” of “heterocyclyl met 4 tot 10 leden”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aange-15 geven, aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen die één tot vier hetero-atomen bevatten die gekozen is uit O, S en N, waarin elke heterocyclische groep 3-7, 6-10 respectievelijk 4-10 atomen heeft in zijn ringsysteem en met dien verstande dat de ring van de groep twee aangrenzende O- of S-atomen niet bevat, Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen met slechts 3 atomen in hun ringsysteem, maar 20 aromatische heterocyclische groepen dienen ten minste 5 atomen in hun ringsysteem te hebben. De heterocyclische groepen omvatten benzo-aangecondenseerde ringsystemen. Een voorbeeld van een heterocyclische groep met 3 leden is aziridine, een voorbeeld van een heterocyclische groep met 4 leden is azetidinyl (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een heterocyclische groep met 5 leden is thiazolyl, een voorbeeld van 25 een ring met 7 leden is azepinyl, en een voorbeeld van een heterocyclische groep met 10 leden is chinolinyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, 20 dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxa-zepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, 5 dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazoli-nyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, 10 indolyl, benzimidazolyl, benzofiiranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furaza-nyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl en fiiropyridinyl. De bovenstaande groepen, zoals zij afgeleid zijn van de hierboven aangegeven groepen kunnen C-gebonden of N-gebonden zijn 15 waar dit mogelijk is. Bijvoorbeeld een groep afgeleid van pyrrool kan pyrrool-l-yl (N-gebonden) zijn of pyrrool-3-yl (C-gebonden) zijn. Verder een groep afgeleid van imi-dazool kan imidazol-l-yl (N-gebonden) of imidazol-3-yl (C-gebonden) zijn. De heterocyclische groep met 4-7 leden kan eventueel gesubstitueerd zijn op elke ring koolstof-, zwavel- of stikstofatoom (-atomen) door één tot twee oxo, per ring. Een voorbeeld van 20 een heterocyclische groep, waarin 2 ringkoolstofatomen gesubstitueerd zijn met oxo-groepen is 1,1-dioxothiomorfolinyl. Andere illustratieve voorbeelden zijn de heterocyclische groep met 4 tot 7 leden die afgeleid zijn, maar niet beperkt zijn tot, de volgende: 21 QQ^rOOÓ H v# · Η * Η J Η Ο λ I......
Qky.&.Q.Q.Q.
in 00"' 0. c^o · r' en ƒ \
Tenzij anders wordt aangegeven, heeft de term “oxo” betrekking op =0.
Het is de bedoeling dat een “solvaat” een farmaceutisch aanvaardbare 5 solvaatvorm van een gespecificeerde verbinding betekent die de biologische werkzaamheid van een dergelijke verbinding behoudt. Voorbeelden van solvaten omvatten verbindingen volgens de uitvinding in combinatie met water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO (dimethylsulfoxide), ethylacetaat, azijnzuur of ethanolamine.
De uitdrukking “farmaceutisch aanvaardbaar zout(en)”, zoals deze in de 10 beschrijving wordt gebruikt omvat, tenzij anders wordt aangegeven, zouten van zure of basische groepen die in de verbindingen met formule (I) aanwezig kunnen zijn. De verbindingen met formule (1) die basisch van aard zijn, zijn in staat tot vorming van een ruime verscheidenheid van zouten met verschillende anorganische en organische zuren. De zuren die gebruikt kunnen worden ter bereiding van farmaceutisch aanvaardbare 15 zuuradditiezouten van deze basische verbindingen met formule (I) zijn die welke niet- 22 toxische zuuradditiezouten vormen ofwel zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals bijvoorbeeld acetaat-, benzeensulfonaat-, benzoaat-, bicarbo-naat-, bisulfaat-, bitartraat-, boraat-, bromide-, calciumedetaat-, camsylaat-, carbonaat-, chloride-, clavulanaat-, citraat-, dihydrochloride-, edetaat-, edisylaat-, estolaat-, esylaat-5 , ethylsuccinaat-, fiimaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glutamaat-, glycolylarsanilaat-, hexylresorcinaat-, hydrabamine-, hydrobromide-, hydrochloride-, jodide-, isothionaat-, lactaat-, lactobionaat-, lauraat-, malaat-, maleaat-, mandelaat-, mesylaat-, methyl-sulfaat-, mucaat-, napsylaat-, nitraat-, oleaat-, oxalaat-, pamoaat- (embonaat-), palmi-taat-, pantothenaat-, fosfaat/difosfaat-, polygalacturonaat-, salicylaat-, stearaat-, sub-10 acetaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, teoclaat-, tosylaat-, triethiodood- en vale-raatzouten.
De term “ziekten, waarin lever een doelorgaan is”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, betekent, tenzij anders wordt aangegeven diabetes, hepatitis, leverkanker, leverfibrose en malaria.
15 De term “metabolisch syndroom”, zoals deze in de beschrijving wordt ge bruikt, betekent, tenzij anders wordt aangegeven, psoriasis, diabetes mellitus, wond helen, ontsteking, neurodegeneratieve ziekten, galactosemie, maplesiroopurineziekte, fenylketonurie, hypersarcosinemie, thymine-uracilurie, sulfinurie, isovalerische acide-mie, sacharopinurie, 4-hydroxyboterzuuracidurie, glucose-6-fosfaatdehydrogenase-20 deficiëntie en pyruvaatdehydrogenasedeficiëntie.
In de verbindingen met formule (I), waarin termen, zoals (CR5R6)V of (CR8R9)p worden gebruikt kunnen R5, R6, R8 en R9 variëren binnen elke mutatie van v of p. Bijvoorbeeld, daar waar v of p 2 is, zijn de termen (CR5R6)V of (CR8R9)P gelijk aan -CH2CH2- of -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, of elk aantal vergelijkbare 25 groepen die binnen de beschermingsomvang van de definities van R5, R6, R8 en R9 vallen.
De term “behandelen”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent, tenzij anders wordt aangegeven, het omkeren, verlichten, remmen van de progressie van of de preventie van de stoornis of ziektetoestand waarop deze term van toepas-30 sing is, of één of meer symptomen van deze stoornis of ziektetoestand. De term “behandeling”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, betekent, tenzij anders wordt aangegeven de handeling van het behandelen, zoals onmiddellijk hierboven gedefinieerd is.
23
De term “moduleren”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op het vermogen van een modulator voor een lid van de steroïde/thyroïde superfamilie tot hetzij het rechtstreeks (door binding aan de receptor als een ligand), hetzij indirect als een precursor voor een ligand of een inductiemiddel die de productie 5 van een ligand afkomstig van een precursor bevordert) de expressie van één of meer genen instandgehouden onder hormoonexpressiecontrole induceren, dan wel de expressie van één of meer genen die onder een dergelijke controle instandgehouden worden, onderdrukken.
De term “obesiteif’of “zwaarlijvig”, zoals deze in de beschrijving wordt 10 gebruikt, heeft in het algemeen betrekking op individuen die ten minste ongeveer 20 tot 30% boven het gemiddelde gewicht voor zijn of haar leeftijd, geslacht en grootte zijn. Technisch wordt “zwaarlijvig” gedefinieerd voor mannen als individuen waarvan de body mass index (de lichaamsmassa-index) groter is dan 27,8 kg/m2, en voor vrouwen als individuen waarvan de body mass index (de lichaamsmassaindex) groter is dan 27,3 15 kg/m2. De deskundigen erkennen dat de werkwijze volgens de uitvinding niet beperkt is tot die welke binnen de bovenstaande criteria vallen. Inderdaad kan de werkwijze volgens de uitvinding met voordeel worden uitgevoerd door personen die buiten deze traditionele criteria vallen, bijvoorbeeld door die welke de neiging hebben tot obesiteit.
De term “ontstekingsstoomissen”, zoals deze in de beschrijving wordt ge-20 bruikt, heeft betrekking op stoornissen, zoals bijvoorbeeld reumatoïde artritis, ankylo-serende spondylitis, psoriatische artritis, psoriasis, chondrocalcinose, jicht, ziekte van de ontstoken darm, ulceratieve colitis, ziekte van Crohn, fibromyalgie en cachexia.
De uitdrukking “therapeutisch werkzame hoeveelheid”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, heeft betrekking op die hoeveelheid van een geneesmiddel 25 of farmaceutisch middel die de biologische of medische respons van een weefsel, systeem, dier of mens zal veroorzaken die door de onderzoeker, diergeneeskundige, arts of andere gezocht wordt.
De term “hoeveelheid die werkzaam is ter verlaging van bloedglucose-spiegels”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, heeft betrekking op de niveaus 30 van een verbinding die voldoende zijn om circulerende concentraties te verschaffen die hoog genoeg zijn voor het tot stand brengen van het gewenste effect. Een dergelijke concentratie valt gewoonlijk binnen het gebied van ongeveer 10 nM tot 2 μΜ, waarbij concentraties binnen het gebied van ongeveer 100 nM tot ten hoogste 500 nM de 24 voorkeur verdienen. Zoals eerder aangegeven is, aangezien de activiteit van verschillende verbindingen die binnen de definitie van formule (I) vallen, zoals hierboven aangegeven is, aanzienlijk kan variëren en aangezien afzonderlijke personen een ruime variatie in ernst van de symptomen kunnen vertonen is het afhankelijk van de arts om te 5 bepalen de respons van de patiënt op een behandeling en de doseringen dienovereenkomstig te variëren.
De uitdrukking “insulineresistentie”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, heeft betrekking op de gereduceerde gevoeligheid voor de werkingen van insuline in het gehele lichaam of afzonderlijke weefsels, zoals skeletspierweefsel, myo-10 cardiaal weefsel, vetweefsel of leverweefsel. Insulineresistentie treedt in vele individuen met of zonder diabetes mellitus op.
De uitdrukking “insulineresistentiesyndroom”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, heeft betrekking op de groep verschijnselen welke insulineresistentie, hyperinsulinemie, niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (NIDDM), arteriële 15 hypertensie, centrale (viscerale) obesiteit en dyslipidemie omvatten.
Bepaalde verbindingen met formule (I) kunnen asymmetrische centra hebben en bestaan derhalve in verschillende enantiomere vormen. Alle optische isomeren en stereo-isomeren van de verbindingen met formule (I) en mengsels hiervan worden beschouwd als vallende binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Met be-20 trekking tot de verbindingen met formule (I) omvat de uitvinding de toepassing van een racemaat, één of meer enantiomere vormen, één of meer diastereomere vormen of mengsels hiervan. De verbindingen met formule (I) kunnen eveneens als tautomeren bestaan. Deze uitvinding heeft betrekking op de toepassing van al deze tautomeren en mengsels hiervan.
25 Bepaalde functionele groepen die opgenomen zijn binnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in de plaats komen van bio-isosterische groepen, en dit zijn groepen die vergelijkbare ruimtelijke of elektronische vereisten hebben met de oudergroep, maar die verschillende of verbeterde fysicochemische of andere eigenschappen vertonen. Geschikt voorbeelden zijn de deskundigen bekend en omvatten, 30 maar zijn niet beperkt tot groepen die in Patini et al., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176 en de hierin geciteerde referenties beschreven zijn.
Het onderwerp van de uitvinding omvat tevens met isotopen gelabelde verbindingen, die identiek zijn aan de vermelde in formule (I), behalve voor het feit dat 25 één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of massagetal dat gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. Voorbeelden van isotopen die in de verbindingen volgens de uitvinding opgenomen kunnen zijn omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, 5 fluor en chloor, zoals 2H, 3H, 13C, l4C, 1SN, l80, 170,3IP, 32P, 35S, ,8F en respectievelijk 36C1. Verbindingen van de onderhavige uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten of sol vaten van deze verbindingen die bovenvermelde isotopen en/of isotopen van andere atomen bevatten vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding. Bepaalde met isotopen gelabelde verbindingen van de onderhavige uitvin-10 ding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen, zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in geneesmiddelen en/of substraatweefselverdelingstests. Getritureerde, ofwel 3H-isotoop en koolstof-14 ofwel 14C-isotoop verdienen in het bijzonder de voorkeur voor het gemak van de bereiding en detecteerbaarheid hiervan. Verder, substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium ofwel 2H kunnen bepaalde 15 therapeutische voordelen verschaffen, welke resulteren van een grotere metabolische stabiliteit bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of gereduceerde doseringsvereisten, en derhalve kunnen zij onder bepaalde omstandigheden de voorkeur verdienen. Met isotopen gelabelde verbindingen met formule (I) van de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures uit 20 te voeren die in de schemata en/of in de hieronder aangegeven voorbeelden beschreven zijn door een niet met isotopen gelabeld reagens door een gemakkelijk beschikbaar met isotopen gelabelde reagens te vervangen.
Andere aspecten, voordelen en kenmerken van de onderhavige uitvinding zullen uit de hieronder gegeven gedetailleerde beschrijving duidelijk worden.
25
Gedetailleerde beschrijving en uitvoeringsvormen van de uitvinding
De hieronder aangegeven schemata beschrijven algemene routes ter bereiding van specifieke voorbeelden van de onderhavige uitvinding met formule (I), waarin 30 de definities in de samenvatting van de uitvinding gegeven zijn.
26
Schema A
X'TT^ «* "'‘TV'0" s%Li 38¾^ r1 «♦ fbA A# && w γΧ- »»Qü *γΧ>- \\jb)t« v t_^ra lw V** #* ιί* Α-Φ Ar8 A* 5
Zoals weergegeven in Schema A volgens procedures die elders beschreven zijn en die de deskundigen bekend zijn, verschaffen reacties van ester A-l of A-4 of andere esterderivaten hiervan met R2-X2, waarin X2 een afsplitsbare groep is die door X1 verdrongen zou kunnen worden, dan wel is X1 een afsplitsbare groep die door X2 10 verdrongen zou kunnen worden, ester A-2 of A-5 of andere esterderivaten hiervan. Reacties van ester A-2 of A-5 of andere esterderivaten hiervan met heteroarylamine A-7 en dimethylaluminiumchloride in dichloormethaan zouden rechtstreeks corresponderende amiden A-3 of A-6 kunnen genereren. A-3 of A-6 zouden tevens verkregen kunnen worden door hydrolyse van ester A-2 of A-5 of andere esterderivaten hiervan tot 15 zuren en gevolgd door amidevorming door procedures die de deskundigen bekend zijn.
27
Schema B
*1 _ £ . /T\ . f
YyV CAhn\ XY^YirV/ r ΤΎβ
IJ H PNP' JyJ
*%L' «V nrv A-1 ^ A«3 A*7 ^ x £*}-<**>*
IQT^^ TjC^ f^x* r3 yy^nV
WÏ?" iS^k ” κ)5ίη if* ?* ‘„Γ* A* 8* A-6 5
Op een andere wijze, zoals weergegeven in Schema B, zouden ester A-l of A-4 of andere esterderivaten hiervan gekoppeld kunnen worden aan heteroarylamine A-7 voor de vorming van amiden B-l of B-2. B-l of B-2 zouden vervolgens tot omzet-ting gebracht kunnen worden met R -X die geschikte vertrekkende groepen vervangen, 10 waarbij A-3 en A-6 verschaft worden, volgens procedures die de deskundigen bekend zijn.
Specifieke voorbeelden van tussenproduct A-l en A-4, zoals beschreven in de schemata A en B hierboven kunnen worden bereid, onder toepassing van de in de volgende schemata beschreven procedures.
28
Schema C
— ScrX
ÖJ ''ψ' R1 ’Sf^ ftl fj X <k^ ^-Rt08 oh^Lr1 01 ea c-j c-4 ¢8 r(5^ ^ «’V° c* c-r c-β c-e 5
Zoals weergegeven in Schema C zou dihydrobenzofurantussenproduct C-8 of C-9 bereid kunnen worden, uitgaande van in de handel verkrijgbare methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (C-l). Volgens procedures die de deskundigen bekend zijn levert alkylering van C-l met geschikte allylhalogeniden onder basische omstandigheden, 10 zoals bijvoorbeeld K2CO3 of CS2CO3 in DMF C-2; De fenolgroep in C-2 zou beschermd kunnen worden door middel van geschikte beschermende groepen, zoals MO M of methylether, waarbij C-3 wordt gevormd (zie Protective Groups in Organic Synthesis. Greene & Wuts, Wiley Interscience, New York, 3de druk, 1999). Claisen-omleggingen van C-3 onder omstandigheden, zoals verhitting in dimethylaniline levert 15 C-4 of C-5 op. Behandeling van C-4 of C-5 met Lewiszuren, zoals zirko- nium(IV)chloride levert dihydrobenzofurantussenproduct C-6 of C-7. Volgens procedures die de deskundigen bekend zijn zouden de beschermende groepen in C-6 of C-7 verwijderd kunnen worden, waarbij fenoltussenproduct C-8 of C-9 verkregen worden.
29
Schema D
O Q £ f «YyS» Ma)QrAo"_r OH OH ap tbt 0-3 P-3 ^y/ P* 0*5 &* 5
Op een andere wijze, zoals weergegeven in Schema D, zou dihydrobenzo-furantussenproduct C-8 bereid kunnen worden uitgaande van in de handel verkrijgbaar 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuur (D-l). Volgens procedures die de deskundigen bekend zijn zou D-l tot omzetting gebracht kunnen worden in zijn methylester D-2, zoals 10 het verhitten onder terugvloeikoeling in methanol met katalysator H2SO4. De fenol-groepen in D-2 zouden onder toepassing van geschikte beschermende groepen, zoals MO M of methylether beschermd kunnen worden, waarbij D-3 verschaft wordt. D-3 zou gekoppeld kunnen worden aan allyltributyltinverbindingen onder toepassing van geschikte katalysatoren, zoals PdC^ met een geschikte fosfineligand en Cul voor het 15 genereren van D-4. D-4 zou rechtstreeks in C-8 onder zure omstandigheden, zoals bijvoorbeeld verhitting onder terugvloeikoeling in MeOH/HCl omgezet kunnen worden, dan wel zou deze omgezet kunnen worden in D-5 onder toepassing van de standaardprocedure voor de verwijdering van de beschermende groep, gevolgd door ringsluiting, waarbij C-8 opgeleverd wordt.
30
Schema E
c-t e-ι £# e-3 S4 &« 5 Zoals weergegeven in Schema E zou dihydrobenzofurantussenproduct E-5 bereid kunnen worden uitgaande van in de handel verkrijgbaar methyl-3,5-dihydroxy-benzoaat (C-l). Volgens procedures die de deskundigen bekend zijn zou één van de fenolgroepen in C-l beschermd kunnen worden door geschikte beschermende groepen, zoals MO M of methylether, waarbij E-l verschaft wordt. Alkylering van E-l met 10 broomaceetaldehyddiethylacetaal onder basische omstandigheden, zoals NaH in DMF levert E-2 op. Verhitting van E-2 in polyfosforzuur en benzeen genereert benzofuran-tussenproduct E-3. De beschermende groep in E-3 zou onder standaardomstandigheden die de deskundigen bekend zijn verwijderd kunnen worden, waarbij E-4 wordt verkregen. E-4 kan onderworpen worden aan hydrogeneringsomstandigheden, waarbij di-15 hydrobenzofuran E-5 verkregen wordt.
Schema F
0“"ai0 X>cooe_
EtOOC—^ p.« F-2 F-3
Zoals weergegeven in Schema F zou dihydrobenzofurantussenproduct F-3 bereid kunnen worden uitgaande van in de handel verkrijgbaar 2-fiiraldehyd en 20 31 diethylsuccinaat. Behandeling van 2-furaldehyd en diethylsuccinaat met kalium-t-butoxide in onder reflux staand t-butanol levert tussenproduct F-l. Behandeling van F-1 met natriumacetaat in onder reflux staand azijnzuuranhydride, gevolgd door een waterige opwerking en hierop aansluitende verhitting onder terugvloeikoeling van het 5 residu in EtOH bij aanwezigheid van K2CO3, levert benzoluran F-2. F-2 zou aan hy-drogeneringsomstandigheden onderworpen kunnen worden, waarbij dihydrobenzofiiran F-3 verkregen wordt.
Schema G
10 o O R? o
«Y^V °'yYV
c-t e-1 E
f 9 fff Ηγ'ν «τ'
H J 1 it J
<34 04
Zoals weergegeven in Schema G zou tetrahydrobenzopyrantussenproduct G-3 en G-4 uitgaande van in de handel verkrijgbaar methyl-3,5-dihydroxybenzoaat 15 (C-l) bereid kunnen worden. Alkylering van C-l met l-broom-3-methylbut-2-een onder basische omstandigheden, zoals bijvoorbeeld kaliumcarbonaat in DMF levert ΟΙ op. Onder omstandigheden die de deskundigen bekend zijn zou G-l tot omzetting gebracht kunnen worden met R2-X2, waarbij X2 een afsplitsbare groep is die door fenol in G-l verdrongen zou kunnen worden, waarbij G-2 opgeleverd wordt. Behandeling 20 van G-2 met Montarilloniet KI 0 leverde tetrahydrobenzopyrantussenproduct G-3 en G-4 op.
32
Schema Η ^W-r©·0008
JfiT %ΐ
«Ί* R,V
m η* 5
Wanneer R3 in één van de specifieke voorbeelden een carbonzuur is, zoals weergegeven in Schema H, zou H-2 bereid kunnen worden door hydrolyse van de overeenkomstige esters onder basische omstandigheden, zoals behandeling van H-l met waterig NaOH in THF. H-l zou volgens Schemata A-G bereid kunnen worden.
10 Eén van de bovenstaande verbindingen beschreven in de Schemata A-H
kunnen tot omzetting gebracht worden in andere analoge verbindingen door toepassing van standaard chemische behandelingen. Deze chemische behandelingen zijn de deskundigen bekend en omvatten a) verwijdering van een beschermende groep door toepassing van methoden omschreven in T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Protective Groups 15 in Organic Synthesis, tweede druk, John Wiley and Sons, New York, 1991; b) verdringing van een afsplitsbare groep (halogenide, mesylaat, tosylaat, enz.) met een primair of secundair amine, thiol of alcohol, waarbij een secundair of tertiair amine, thioether of respectievelijk ether gevormd wordt; c) behandeling van fenyl- (of gesubstitueerd fenyl-) carbamaten met primaire of secundaire aminen ter vorming van de overeenkom-20 stige ureumverbindingen, zoals in Thavonekham, B., et al., Synthesis (1997), 10,189; d) reductie van propargyl- of homopropargylalcoholen of N-BOC beschermde primaire aminen in de overeenkomstige E-allyl- of E-homoallylderivaten door behandeling met natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride (Red-AI), zoals in Denmark, S.E.; Jones, T.K.J., Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 of Van Benthem, R.A.T.M.; Michels, 25 J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370; e) reductie van alkynen in de overeen komstige Z-alkeenderivaten door behandeling van waterstofgas en een Pd-katalysator, zoals in Tomassy, B., et al., Synth. Commun. (1998), 28, 1201; f) behandeling van primaire en secundaire aminen met een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderivaat), alkyl/arylchloorformiaat of sulfonylchloride ter verkrijging van 33 het overeenkomstige ureum, amide, carbamaat of sulfonamide; g) reductieve aminering van een primair of secundair amine onder toepassing van R'CH(O); en h) behandeling van alcoholen met een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuur-derivaat), alkyl/arylchloorformiaat of sulfonylchloride ter verkrijging van het overeen-5 komstige carbamaat, ester, carbonaat of sulfonzuurester.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. Diastereomere mengsels kunnen in hun afzonderlijke diastere-omeren op basis van hun iysisch-chemische verschillen onder toepassing van op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door chromatografie of gefractioneerde kristalli-10 satie worden gescheiden. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door omzetting van de enantiomere mengsels in een diastereomeer mengsel door omzetting met een geschikte optisch actieve verbinding (bijvoorbeeld een alcohol), scheiding van de diaste-reomeren en omzetting (bijvoorbeeld hydrolyseren) van de individuele diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Al deze isomeren, waaronder diastereo-15 mere mengsels en zuivere enantiomeren worden beschouwd als een onderdeel van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen met formule (I) die basisch van aard zijn, zijn in staat tot vorming van een ruime verscheidenheid van verschillende zouten met verschillende anorganische en organische zuren. Ofschoon deze zouten farmaceutisch aanvaardbaar 20 dienen te zijn voor toediening aan dieren is het vaak in de praktijk wenselijk om aanvankelijk de verbinding met formule (I) uit het reactiemengsel als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout te isoleren en vervolgens laatstgenoemde eenvoudigweg terug om te zetten in de vrije baseverbinding door behandeling met een alkalisch middel en hierop aansluitend omzetting van laatstgenoemde vrije base in een farmaceutisch aan-25 vaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezouten van de baseverbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemakkelijk bereid door behandeling van de baseverbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol of ethanol. Na zorgvuldige verdamping van het oplosmid-30 del wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. Het gewenste zure zout kan eveneens uit een oplossing van de vrije base in een organisch oplosmiddel worden geprecipiteerd door het toevoegen aan de oplossing van een geschikt mineraal of organisch zuur.
34
De verbindingen met formule (I) die zuur van aard zijn, zijn in staat tot vorming van basische zouten met verschillende farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaal-zouten en in het bijzonder de natrium- en kaliumzouten. Deze zouten zijn alle bereid 5 door toepassing van conventionele technieken. De chemische basen die gebruikt zijn als reagentia ter bereiding van de farmaceutisch aanvaardbare basische zouten volgens de uitvinding zijn die welke niet-toxische basezouten met de zure verbindingen met formule (I) vormen. Deze niet-toxische basezouten omvatten die afgeleid van de farmacologisch aanvaardbare kationen, zoals bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium en 10 magnesium, etc. Deze zouten kunnen gemakkelijk worden bereid door behandeling van de overeenkomstige zure verbindingen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen omvat en vervolgens verdamping van de verkregen oplossing tot droog, bij voorkeur onder verminderde druk. Op een andere wijze kunnen zij tevens worden bereid door mengen van lagere alkanoloplossingen van de 15 zure verbindingen en het gewenste alkalimetaalalkoxide tezamen en vervolgens verdamping van de verkregen oplossing tot droog op dezelfde wijze als hierboven aangegeven is. In beide gevallen worden bij voorkeur stoichiometrische hoeveelheden van reagentia toegepast teneinde voltooiing van de reactie en maximale opbrengsten van het gewenste uiteindelijke product te waarborgen.
20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens nuttig zijn bij de behandeling van andere metabolische aandoeningen die geassocieerd zijn met een verminderd glucoseverbruik en insulineresistentie en omvatten belangrijke in een laat stadium optredende complicaties van NIDDM, zoals diabetische angiopathie, atherosclerose, diabetische nefropathie, diabetische neuropathie en diabetische oculaire 25 complicaties, zoals retinopathie, cataractvorming en glaucoom en vele andere ziektetoestanden die verband houden met NIDDM, waaronder dyslipidemie door glucocorti-coïde geïnduceerde insulineresistentie, dyslipidemie, polycystisch eileidersyndroom, obesiteit, hyperglycemie, hyperlipidemie, hypercholesteremie, hypertriglyceridemie, hyperinsulinemie en hypertensie. Korte definities van deze ziektetoestanden zijn be-30 schikbaar in elk medisch woordenboek, bijvoorbeeld Stedman’s Medical Dictionary (Xde druk).
35
Farmaceutische samenstellingen/formuleringen. dosering en wijzen van toediening
Methoden voor de bereiding van verschillende farmaceutische samenstellingen met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn bekend of 5 zullen de deskundigen duidelijk zijn. Bovendien zijn de deskundigen vertrouwd met formulering- en toedieningstechnieken. Dergelijke onderwerpen zijn besproken, bijvoorbeeld in Goodman en Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, huidige editie, Pergamon Press; en Remington’s Pharmaceutical Sciences, huidige editie. Mack Publishing, Co., Easton, Pa. Deze technieken kunnen worden gebruikt in geschikte as-10 pecten en uitvoeringsvormen van de methoden en samenstellingen die hierin beschreven zijn. De volgende voorbeelden worden verschaft alleen voor illustratieve doeleinden en zijn niet bedoeld als beperkingen van de onderhavige uitvinding.
De aminoheterocyclylverbindingen met formule (I) kunnen worden verschaft in geschikte topische, orale en parenterale farmaceutische formuleringen toepas-15 baar bij de behandeling van GK-gemedieerde ziektetoestanden. De verbindingen van de onderhavige uit vinding kunnen oraal als tabletten of capsules, als olie of waterige suspensies, zuigtabletten, troches, poeders, granules, emulsies, siropen of elixers worden toegediend. De samenstellingen voor oraal gebruik kunnen één of meer middelen omvatten voor het aromatiseren, zoet maken, kleuren en preserveren, teneinde farmaceu-20 tisch aantrekkelijke en smakelijke preparaten te produceren. Tabletten kunnen farmaceutisch aanvaardbare excipiënten/toevoegsels als hulpmiddel bij de productie van dergelijke tabletten bevatten. Zoals gebruikelijk is op dit gebied kunnen deze tabletten bekleed zijn met een farmaceutisch aanvaardbare enterische coating, zoals bijvoorbeeld giycerylmonostearaat of giyceryldistearaat voor het vertragen van de desintegratie en 25 absorptie in het maagdarmkanaal voor het verschaffen van een duurzame werking tijdens een langere tijdsperiode.
Formuleringen voor oraal gebruik kunnen in de vorm verkeren van harde gelatinecapsules, waarin het actieve ingrediënt gemengd wordt met een inert vast ver-dunningsmiddel, zoals bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaolien. Deze 30 kunnen eveneens in de vorm zijn van zachte gelatinecapsules, waarin het actieve ingrediënt met water of een oliemedium, zoals pindaolie, vloeibare paraffine of olijfolie, gemengd is.
36
Waterige suspensies bevatten gewoonlijk actieve ingrediënten gemengd met toevoegsels die geschikt zijn voor de productie van een waterige suspensie. Deze excipiënten ofwel toevoegsels kunnen een suspendeermiddel, zoals natriumcarboxy-methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalginaat, 5 polyvinylpyrrolidon, tragacantgom en acaciagom, zijn; een dispergeermiddel of een bevochtigingsmiddel dat een in de natuur voorkomend fosfatide zou kunnen zijn, zoals bijvoorbeeld lecithine, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een vetzuur met een lange keten, bijvoorbeeld polyoxyethyleenstearaat, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een alifatische alcohol met een lange keten, zoals heptadeca-10 ethyleenoxyethanol, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een partiële ester afgeleid van een vetzuur en hexitol, zoals bijvoorbeeld polyoxyethyleensorbitol-monooleaat of een vetzuurhexitolanhydride, zoals bijvoorbeeld polyoxyethyleen-sorbitanmonooleaat, zijn.
De farmaceutische samenstellingen kunnen in de vorm verkeren van een 15 steriele injecteerbare waterige of olieachtige suspensie. Deze suspensie kan onder toepassing van bekende methoden worden geformuleerd, door toepassing van deze geschikte dispergeer- of bevochtigingsmiddelen en suspendeermiddelen die hierboven beschreven zijn. Het steriele injecteerbare preparaat kan eveneens worden geformuleerd als een suspensie in een niet-toxisch parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel 20 of oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een oplossing in 1,3-butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden zijn water, Ringers-oplossing en een isotonische natriumchlorideoplossing. Voor dit doel kan elke gefixeerde smaakneutrale olie worden toegepast, waaronder synthetische mono- of di-glyceriden. Bovendien vinden vetzuren, zoals bijvoorbeeld oliezuur, toepassing in de 25 bereiding van injecteerbare preparaten.
De aminoheterocyclylverbindingen met formule (1) kunnen eveneens worden toegediend in de vorm van suppositoria voor rectale toediening van het geneesmiddel. Deze samenstellingen kunnen worden bereid door het mengen van het geneesmiddel met een geschikte niet-irriterende excipiënt die bij ongeveer 25°C vast is, maar die 30 vloeibaar is bij de rectale temperatuur en zal derhalve in het rectum smelten, waarbij het geneesmiddel afgegeven wordt. Dergelijke materialen omvatten cacaoboter en andere glyceriden.
37
Preparaten voor topicaal gebruik worden bijvoorbeeld crèmes, zalven, gel-oplossingen of suspensies die de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten, toegepast.
De aminoheterocyclylverbindingen met formule (I) kunnen in de vorm van 5 liposoomafgiftesystemen, zoals kleine unilamellaire blaasjes, grote unilamellaire blaasjes en multilamellaire blaasjes worden toegediend. Liposomen kunnen worden gevormd uitgaande van een verscheidenheid van fosfolipiden, zoals cholesterol, stearylamine of fosfatidylcho linen.
Doseringsniveaus van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 10 in de grootteorde van ongeveer 0,5 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Een voorkeursdoseringshoeveelheid is tussen ongeveer 30 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Echter zal begrepen worden dat het specifieke doseringsniveau voor elke afzonderlijke patiënt zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de activiteit van de bepaalde verbinding die toegediend 15 wordt, leeftijd, lichaamsgewicht, algemene gezondheidstoestand, geslacht, dieet, tijdstip van toediening, wijze van toediening, snelheid van excretie, geneesmiddelcombi-natie en de ernst van de bepaalde ziekte die aan de therapie onderworpen wordt. Ter bevordering van de therapeutische activiteit van de verbinding van de onderhavige uitvinding kunnen zij tegelijkertijd met andere oraal actieve antidiabetische verbindingen, 20 zoals bijvoorbeeld de sulfonylureumverbindingen, bijvoorbeeld tolbutamide en dergelijke, worden toegediend.
De voorbeelden en preparaten die hieronder verschaft worden illustreren verder en lichten de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de methoden voor de bereiding van deze verbindingen toe. Men dient te begrijpen dat de beschermings-25 ontvang van de onderhavige uitvinding niet beperkt is op welke wijze dan ook door de omvang van de volgende voorbeelden en bereidingen. In de volgende voorbeelden bestaan moleculen met één enkel chiraal centrum, tenzij anders wordt aangegeven, als een racemisch mengsel. Deze moleculen met twee of meer chirale centra, tenzij anders wordt aangegeven, bestaan als racemisch mengsel van diastereomeren. Enkele enan-30 tiomeren/diastereomeren kunnen worden verkregen door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn.
De onderhavige uitvinding zal nu aan de hand van de volgende voorbeelden worden beschreven. Deze voorbeelden dienen niet beschouwd te worden als limiterend 38 voor de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding, maar zullen slechts dienen ter illustratie.
VOORBEELDEN
5
In de hieronder beschreven voorbeelden zijn alle temperaturen, tenzij anders aangegeven is, in graden Celsius opgegeven en alle delen en percentages zijn op gewichtsbasis. Reagentia kunnen zijn gekocht bij commerciële leveranciers, zoals Sigma-Aldrich Chemical Company, Acros Organics of Lancaster Synthesis Ltd. en 10 kunnen zonder verdere zuivering worden gebruikt, tenzij anders aangegeven is. Tetra-hydrofiiran (THF), methyleenchloride (CH2CI2) en Ν,Ν-dimethylformamide (DMF) kunnen gekocht worden van de firma Aldrich in Sure-Seal-flessen en zoals zij ontvangen worden, worden gebruikt. Alle oplosmiddelen kunnen onder toepassing van standaardmethoden die de deskundigen bekend zijn, worden gebruikt, tenzij anders aange-15 geven wordt.
De hieronder gegeven reacties werden in het algemeen onder een positieve druk van argon of stikstof of met een droogbuis bij omgevingstemperatuur (tenzij anders is aangegeven) in watervrije oplosmiddelen uitgevoerd en de reactieflessen waren voorzien van rubberen septa voor de toevoeging van substraten en reagentia via een 20 spuit. Glaswerk werd in de oven gedroogd en/of door warmte gedroogd. Analytische dunne-laagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd, gebruikmakend van met glas versterkte silicagel 60 F 254 vooraf beklede platen (Merck Art 5719) en werd geëlueerd onder toepassing van geschikte oplosmiddelmengsels (v/v). Reacties werden getest door middel van TLC of LCMS en werden beëindigd, zoals beoordeeld door middel 25 van het verbruik van het uitgangsmateriaal. Visualisering van de TLC-platen werd uitgevoerd door middel van UV-licht (254 nM golflengte) of met behulp van een geschikte TLC-visualiserend oplosmiddel en geactiveerd door middel van warmte. Flash-kolomchromatografie (Still et al., J. Org. Chem. (1978) 43, 2923) werd onder toepassing van silicagel 60 (Merck Art 9385) of verschillende MPLC-systemen, zoals 30 Biotage- of een ISCO-zuiveringssysteem, uitgevoerd.
De structuren van de verbinding in de voorbeelden hieronder werden bevestigd door middel van één of meer van de volgende methoden: protonmagnetische reso-nantiespectroscopie, massaspectroscopie en elementaire microanalyse. Protonmagneti- 39 sche resonantie ('H NMR) spectra werden bepaald door middel van een Bruker-spec-trometer in bedrijf bij een golflengte van 300 of 400 megahertz (MHz). Chemische verschuivingen zijn gerapporteerd in delen per miljoen (PPM, δ) downfield van een inwendige tetramethylsilaanstandaard. Op een andere wijze werden 'H NMR-spectra 5 als volgt gerefereerd aan signalen afkomstig van residuele protonen in gedeutereerde oplosmiddelen: CDCI3 = 7,25 ppm; DMSO-dó = 2,49 ppm; CóDó = 7,16 ppm; CD3OD = 3,30 ppm. Piekmultipliciteiten zijn als volgt aangeduid: s, singulet; d, doublet; dd, doublet van doubletten; t, triplet; dt, doublet van tripletten; q, kwartet; br, breed gemaakt; m, multiplet. Koppelingsconstanten zijn in Hertz (Hz) aangegeven. 10 Massaspectra (MS) data werden verkregen onder toepassing van een Agilent-massa-spectrometer met behulp van APCI- of ESI-ionisatie. Elementaire microanalyses werden uitgevoerd door Atlantic Micro lab Ine. en leverden resultaten voor de elementen aangegeven binnen ±0,4% van de theoretische waarden.
Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid zijn op wijzen 15 die analoog zijn aan die welke hieronder gespecificeerd zijn.
De voorbeelden en bereidingen die hieronder gegeven zijn illustreren en lichten de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de methoden voor de bereiding van deze verbindingen toe. Men dient te begrijpen dat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding niet op enigerlei wijze beperkt is door de omvang van de 20 volgende voorbeelden en bereidingen. De deskundige zal erkennen dat verschillende zuren, aminen, alkylhaliden, arylhaliden, koppelingsmiddelen en heterocyclische verbindingen in de volgende beschrijvingen kunnen worden vervangen om aangepast te zijn aan de bereidingen van een bepaalde uitvoeringsvorm. De volgende methoden kunnen opgeschaald worden of op een kleinere schaal worden uitgevoerd om zich aan 25 te passen aan de hoeveelheid materiaal die gewenst is.
In de voorbeelden en in de beschrijving betekent “Ef’ethyl, “Ac” betekent acetyl, “Me” betekent methyl, “ETOAC” of “EtOAc” betekent ethylacetaat, “THF” betekent tetrahydrofuran en “Bu” betekent butyl. Et20 heeft betrekking op diethylether. DMF heeft betrekking op Ν,Ν-dimethylformamide. DMSO heeft betrekking op di-30 methylsulfoxide. MTBE heeft betrekking op tert-butylmethylether. Andere afkortingen omvatten: CH3OH of MeOH (methanol), EtOH (ethanol), DME (ethyleenglycol-dimethylether), DC M of CH2CI2 (dichloormethaan of methyleenchloride), CHCI3 (chloroform), 1,2-DCE (1,2-dichloorethaan), Ph (fenyl), TFA (trifluorazijnzuur), DIEA
40 (Ν,Ν-diisopropylethylamine), TEA of Et3N (triethylamine), NMM (4-methylmorfo-line), HOBt (1-hydroxybenzotriazolhydraat), HATU [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν' ,N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat], EDC1 [ 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride], DCC (dicyclohexylcarbodiimide), DMAP (4-5 dimethylaminopyridine), NaOH (natriumhydroxide), KOH (kaliumhydroxide), HCi (waterstofchloride), MgSÜ4 (magnesiumsulfaat), Na2S04 (natriumsulfaat), NH4CI (ammoniumchloride) en NaHCCh (natriumbicarbonaat).
Voorbeeld 1: 10 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofiiran-4-carbonzuur-pyridine-2-ylamide ? Π *) O Q-f 15 Dimethylaluminiumchloride (1,0 M oplossing in hexanen, 3 ml, 3,0 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-aminopyridine (282 mg, 3,0 mmol) in 1,2-dichloormethaan bij 0°C. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 15 min geroerd en vervolgens werd 6-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-furan-4-carbonzuurmethylester (lf) (108 mg, 0,30 mmol) in 1,2-dichloormethaan (3 20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd en werd zorgvuldig geblust met behulp van 20% waterig kaliumnatriumtartraattetrahydraat (5 ml), verdund met H2O (30 ml), met CH2CI2 (2x50 ml) geëxtraheerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 50% EtOAc in hexaan, waarbij een witte vaste stof (67 mg, 53% opbrengst) werd ver-25 kregen.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 (br. s., 1H), 8,21-8,34 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,70-7,81 (m, 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 6,94 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,67 (d, J=1.77 Hz, 1H), 4,97-5,18 (m, 1H), 3,71 (dd, J-16,67, 8,84 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=16,67, 7,58 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,32 Hz, 3H); 30 LCMS voor C22H20N2O5S m/z 425,10 (M+H)+; 41
Anal, berekend voor C22H20N2O5S · 0,2 H2O: C, 61,73; H, 4,80; N, 6,54;
Gevonden: C, 61,71; H, 4,81; N, 6,41.
Bereiding van het Tussenproduct la: 5 3-allyloxy-5-hydroxybenzoëzuurmethylester
Methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (20,9 g, 124 mmol) werd in DMF (30 ml) 10 opgelost. Kaliumcarbonaat (34,4 g, 249 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door allyl-bromide (10,5 ml, 124 mmol). De verkregen suspensie werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht onder argonatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd met H2O geblust, met EtOAc (2x150 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x200 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een 15 lichtgele olie werd verkregen die door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 20% EtOAc in hexaan gezuiverd werd, waarbij een lichtgele vaste stof (10,25 g, 40% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,08-7,22 (m, 2H), 6,65 (t, J=2,40 Hz, 1H), 5,94-6,21 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,42 (dd, J=17,18, 1,52 Hz, 1H), 5,31 (dd, J-10,48, 1,39 Hz, 20 1H), 4,55 (d, J=5,05 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H); LCMS voor C14H12O4 m/z 209,0 (M+H)\
Bereiding van Tussenproduct lb: 3-allyloxy-5-methoxybenzoëzuurmethy lester 25 o 42
Aan een oplossing van 3-allyloxy-5-hydroxybenzoëzuurmethylester (la) (10,25 g, 49,2 mmol) in DMF (20 ml) werd methyljodide (3,67 ml, 59,1 mmol) en K2CO3 (13,6 g, 98,5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 70°C gedurende 2 uur geroerd en tot kamertemperatuur gekoeld. Het mengsel werd met H2O (150 ml) 5 geblust en werd met EtOAc (2x150 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x150 ml) gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een lichtgele olie werd verkregen die door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 10% EtOAc in hexaan gezuiverd werd, waarbij een kleurloze olie (9,63 g, 88% opbrengst) werd verkregen.
10 'H NMR (400 MHz, CDCI3) Ö 7,11-7,24 (m, 2H), 6,68 (t, J=2,40 Hz, 1H), 5,91-6,17 (m, 1H), 5,38-5,51 (m, 1H), 5,31 (dd, J=10,48, 1,39 Hz, 1H), 4,52-4,61 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS voor C]2H]404 m/z 223,0 (M+H)+.
15 Bereiding van Tussenproduct 1c:
Mengsel van 2-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester en 4-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester
OH en OH
20 3-Allyloxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester (lb) (8,63 g, 38,8 mmol) werd toegevoegd aan dimethylaniline (20 ml). Het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met IN HC1 (200 ml) geblust, met EtOAc (2x200 ml) geëxtraheerd, op MgS04 gedroogd en 25 geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5-20% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een mengsel van 2-allyl-3-hy-droxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester en 4-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoëzuur-methylester als een lichtgele vaste stof (5,1 g, 59% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,53 Hz), 6,60 (d, 30 J=2,53 Hz), 5,85-6,13 (m), 5,58 (s), 5,66 (s), 5,11 (s), 5,07-5,09 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,79 (s), 3,68 (d, J=5,81 Hz), 3,48 (d, J=5,81 Hz).
43 LCMS voor Ci2H1404 m/z 223,0 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct Id:
Mengsel van 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethyl-5 ester en 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester ^ Vr* ^ -γγν
Vo o-{ / en \
Zirkonium(IV)chloride (4,83 g, 20,7 mmol) werd toegevoegd aan een 10 mengsel van 2-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester en 4-allyl-3-hy- droxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester (lc) (3,84 g, 17,3 mmol) in CH2CI2 (60 ml) bij 0°C. Het mengsel werd bij 0°C geroerd en tot kamertemperatuur gedurende een nacht opgewarmd, met H2O (100 ml) geblust en met CH2CI2 (2x100 ml) geëxtraheerd, op MgSCL gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolom-15 chromatografie onder elutie met 5-10% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een mengsel van methyl-6-methoxyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylaat en methyl-4-methoxyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carboxylaat (1:1) als kleurloze olie (1,91 g, 22% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (d, J=16,17 Hz), 7,03 (d, J=2,53 Hz), 6,54 (d, 20 J=2,27 Hz), 4,92-5,03 (m), 3,86-3,91 (m), 3,81 (s), 3,59 (dd, J=16,93, 8,84 Hz), 3,30 (dd, J=16,29, 8,97 Hz), 3,05 (dd, J=16,80, 7,45 Hz), 2,77 (dd, J=16,17, 7,33 Hz), 1,59 (s), 1,47 (d, J=6,32 Hz); LCMS voor C12Hi404 m/z 223,0 (M+H)+.
25 Bereiding van Tussenproduct le: 6-Hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester o 44 2,6-Lutidine (2,64 ml, 22,7 mmol) en BBr3 (22,7 ml, 22,7 mmol, 1,0 M oplossing in CH2CI2) werden toegevoegd aan een mengsel van 4-methoxy-2-methyl- 2,3-dihydrobenzof\xran-6-carbonzuurmethylester en 6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-benzufuran-4-carbonzuurmethylester (ld) (1,68 g, 7,58 mmol) in CH2CI2 (30 ml) bij 5 0°C. Het mengsel werd bij 0°C geroerd en werd gedurende een nacht op kamertempe ratuur opgewarmd. Het mengsel werd met H2O (80 ml) geblust en met CH2CI2 (2x80 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 20-30% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een lichtbruin gekleurde vaste stof (366 mg, 23% 10 opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,99 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,86-5,07 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (dd, J=16,93, 8,84 Hz, 1H), 3,03 (dd, J= 16,93, 7,33 Hz, 1H), 1,46 (d, J=6,32 Hz, 3H); LCMS voor C11H12O4 m/z 209,0 (M+H)+.
15
Bereiding van Tussenproduct lf: 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4- carbonzuurmethylester o <w
20 N
4-Fluorfenylmethylsulfon (307 mg, 1,76 mmol) en CS2CO3 (1,15 g, 3,52 mmol) werden aan een oplossing van 6-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (le) (366 mg, 1,76 mmol) in DMF (8 ml) toegevoegd. Het 25 mengsel werd tot 120°C gedurende 1 uur verhit, tot kamertemperatuur gekoeld, met H2O (50 ml) geblust en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x80 ml) gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 40% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een lichtbruine vaste stof werd verkregen (350 mg, 55% op-30 brengst).
45 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,93 (m, 2H), 7,18 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 6,67 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,94-5,17 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (dd, J=17,43, 8,84 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=17,43, 7,58 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,51 (d, J=6,32 Hz, 3H); LCMS voor Ci8Hi806S m/z 363,0 (M+H)+.
5
Voorbeeld 2: 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzufuran-4-carbonzuur(5- methylpyridine-2-yl)amide VCToV^ 10 ° \
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 1, uitgaande van 6-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (lf) bereid, waarbij een witte vaste stof 15 (92 mg, 46% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (br. s„ 1H), 8,20 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,86-7,96 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,93 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,93-5,19 (m, 1H), 3,70 (dd, J= 16,80, 8,97 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=16,93, 7,58 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 20 1=6,32 Hz, 3H); LCMS voor C23H22N2O5S m/z 439,1 (M+H)+;
Anal, berekend voor C23H22N2O5S: C, 63,09; H, 5,06; N, 6,39;
Gevonden: C, 62,90; H, 5,06; N, 6,32.
25 Voorbeeld 3: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzufuran-6-carbon- zuur(5-methylpyridine-2-yl)amide 46
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-5 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3f) bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (71 mg, 65% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,57 (d, J-8,34 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,51 (s, 6H); 10 LCMS voor C24H24N2O5S m/z 453,10 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H24N2O5S · 0,3 CH2CI2: C, 61,06; H, 5,19; N, 5,86;
Gevonden: C, 60,97; H, 5,07; N, 5,94.
Bereiding van Tussenproduct 3a: 15 3-Hydroxy-5-(2-methylaUyloxy)benzoëzuurmethylester
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Tussenproduct la, uitgaande van methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (15,0 g, 89,2 mmol), kaliumcarbonaat (24,7 g, 178,4 mmol) en 3-broom-2-methylpropeen (9,0 ml, 89,2 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 15% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele vaste stof (7,80 g, 39% opbrengst).
25 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,13-7,22 (m, 2H), 6,66 (t, J=2,27 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,06-5,16 (m, 1H), 4,93-5,04 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,68-1,94 (m, 3H); LCMS voor C12H14O4 m/z 223,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 3b: 3-Methoxy-5-(2-methylallyloxy)benzoëzuurmethylester 47 T I 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lb, uitgaande van 3-methoxy-5-(2-methyl-allyloxy)benzoëzuurmethy lester (3a) (7,80 g, 35,0 mmol), methyljodide (2,60 ml, 42,0 mmol) en K2CO3 (9,67 g, 70,0 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolom-10 chromatografïe onder elutie met 10% EtOAc in hexanen leverde een kleurloze olie (7,54 g, 91% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,20-7,22 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,68 (t, J=2,27 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); LCMS voor Ci3H,604 m/z 237,10 (M+H)+.
15
Bereiding van Tussenproduct 3c:
Mengsel van 3-hydroxy-5-methoxy-2-(2-methylallyl)benzoëzuurmethylester en 3-hydroxy-5-methoxy-4-(2-methylallyl)benzoëzuurmethylester
o O
20 A W en OwA
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lc, uitgaande van 3-methoxy-5-(2-methyl-allyloxy)benzoëzuurmethylester (3b) (7,54 g, 32,0 mmol), bereid. Zuivering door mid-25 del van kolomchromatografie onder elutie met 5-20% EtOAc in hexanen leverde een mengsel van 3-hydroxy-5-methoxy-2-(2-methylallyl)benzoëzuurmethylester en 3-hy-droxy-5-methoxy-4-(2-methylallyl)benzoëzuurmethylester als een kleurloze olie (4,80 g, 64% opbrengst).
48 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,11-7,24 (m), 7,02 (d, J=2,27 Hz), 6,68 (t, J=2,40 Hz), 6,51 (d, J=2,27 Hz), 5,10 (s), 5,00 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,83 (s), 3,80 (s), 3,26 (s), 1,83 (s), 1,47 (s); LCMS voor Ci3Hi604 m/z 237,10 (M+H)+.
5
Bereiding van Tussenproduct 3d:
Mengsel van 4-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzufuran-6-carbonzuur-m ethyl ester en 6-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester 10 o o 'x ^ en ~f
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct ld, uitgaande van zirkonium(IV)chloride (3,03 g, 11,0 15 mmol) en een mengsel van methyl-2-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoaat en methyl-2-allyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoaat (3c) (2,5 g, 13,0 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 5-10% EtOAc in hexanen leverde een mengsel van 4-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester en 6-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofüran-4-carbonzuur-20 methylester (2:1) als een kleurloze olie (1,74 g, 70% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,12 (s), 7,07 (s), 7,03 (d, J=2,27 Hz), 6,52 (d, J=2,27 Hz), 3,90 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,27 (s), 2,97 (s), 1,49 (s), 1,48 (s); LCMS voor Ci3Hi604 m/z 237,10 (M+H)+.
25 Bereiding van Tussenproduct 3e: 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 49 V1”'
Aan het mengsel van 4-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester en 6-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbon-5 zuurmethylester (3d) (1,74 g, 7,36 mmol) in CH2CI2 (10 ml) bij 0°C werd BBr3 (22,0 ml, 22 mmol, 1,0 M oplossing in CH2CI2) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 0°C gedurende 6 uur geroerd, met H2O (100 ml) geblust, met CH2CI2 (2x100 ml) geëxtraheerd, op MgSC>4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 10% EtOAc in hexanen gezuiverd, 10 waarbij een lichtgele vaste stof (171 mg, 10% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C12H14O4 m/z 223,0 (M+H)+.
15 Bereiding van Tussenproduct 3f: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzufuran-6- carbonzuurmethylester
O
ojij TT
\ t
o W
20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-fluorfenylmethylsulfon (115 mg, 0,77 mmol), CS2CO3 (507 mg, 1,54 mmol) en methyl-6-hydroxyl-2-methyl-2,3-dihy-drobenzofuran-4-carboxylaat (3e) (171 mg, 0,77 mmol), bereid. Zuivering door middel 25 van kolomchromatografie onder elutie met 15-40% EtOAc in hexanen leverde een lichtbruine vaste stof (230 mg, 79% opbrengst).
50 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,88-7,94 (m, 2H), 7,09 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,84 Hz, 2H), 6,66 (d, J=2,53 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,33 (s, 6H); LCMS voor C,9H2o06S m/z 377,10 (M+H)+.
5
Alternatieve methode voor de bereiding van Tussenproduct 3e:
Bereiding van Tussenproduct 3g: 4-Broom-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester *γγγ 10 «
Aan een oplossing van 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuur (13,89 g, 59,6 mmol) in methanol (50 ml) werd H2SO4 (geconcentreerd, 1 ml) toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel 15 werd met H2O (500 ml) geblust en werd met 10% MeOH in CH2C12 (5x500 ml) geëxtraheerd, op MgS04 gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof (14,8 g, 100% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 10,47 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); LCMS voor C8H7Br04 m/z 249,10 (M+H)+.
20
Bereiding van Tussenproduct 3h: 4-Broom-3,5-bismethoxymethoxybenzoëzuurmethylester
O
ÖMOM
25
Aan een oplossing van 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester (3g) (3,05 g, 12,3 mmol) in DMF (60 ml) bij 0°C werd NaH (1,47 g, 40 mmol, 60% in minerale olie) toegevoegd. Het mengsel werd bij 0°C gedurende 30 min geroerd en vervolgens werd chloormethylmethylether (2,80 ml, 36,9 mmol) toegevoegd. Het mengsel 51 werd bij 0°C geroerd en vervolgens tol kamertemperatuur gedurende 3 uur opgewarmd. Het mengsel werd met H2O (100 ml) geblust en werd met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x150 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie 5 onder elutie met 5% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (2,76 g, 67% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,49 (s, 2H), 5,32 (s, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (s, 6H); LCMS voor CnHisBrOe m/z 335,0 (M+H)+.
10 Bereiding van Tussenproduct 3i: 3,5-Bismethoxymethoxy-4-(2-methylallyl)benzoëzuurmethyIester o 15 Aan een oplossing van 4-broom-3,5-bismethoxymethoxybenzoë- zuurmethylester (3h) (3,10 g, 9,25 mmol) in DMF (20 ml) werd CsF (2,80 g, 18,4 mmol), Cul (200 mg, 1,05 mmol), PdCl? (200 mg, 1,12 mmol), 2-methylallyltributyltin (3,80, 11,0 mmol) en PtBu3 (220 mg, 1,09 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ontgast en werd tot 45°C gedurende een nacht verhit. Het mengsel werd door Celite 20 gefiltreerd, met H2O (100 ml) geblust, met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd, De organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij het gewenste product als een bruine olie (3,6 g) werd verkregen dat tinverontreinigingen bevatte.
25 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,46 (m, 2H), 5,22 (s, 4H), 4,61-4,76 (m, 1H), 4,38-4,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (s, 6H), 3,42-3,45 (m, 2H), 1,80 (s, 3H); LCMS voor C^Oe m/z 311,10 (M+H)+.
52
Bereiding van Tussenproduct 3e: 4- Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester
O
v 5
Aan een oplossing van 3,5-bismethoxymethoxy-4-(2-methyl-allyl)benzoëzuurmethylester (3i) (3,6 g, 9,02 mmol) in methanol (5 ml) werd 1,3 ml geconcentreerd waterig HC1 toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloei-koeling gedurende 1 uur verhit, met H2O (100 ml) geblust, met EtOAc (2x100 ml) 10 geëxtraheerd, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexaan gezuiverd, waarbij een lichtgele vaste stof (1,08 g, 54% opbrengst) werd verkregen.
!H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,12 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,00 (d, J=l,01 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); 15 LCMS voor Ci2H1404 m/z 223,10 (M+H)+.
Voorbeeld 4: 5- (4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzofuran-7-carbonzuur(l-methyHH-pyrazol-3-yl)amide 20 O t*\
%AJ vLR
^ O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 5-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-25 benzofuran-7-carbonzuurmethylester (4e), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,63 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,81 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,84 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,62 (s, 3H); 53 LCMS voor C21H19N3O5S m/z 426,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C21H19N3O5S: C, 59,28; H, 4,50; N, 9,88;
Gevonden: C, 59,11; H, 4,38; N, 9,80.
5 Bereiding van Tussenproduct 4a: 2- Allyloxy-5-methoxybenzoëzuurmethyIester 0 10 K2CO3 (4,64 g, 33,6 mmol) en allylbromide (1,56 ml, 18,5 mmol) werden aan een oplossing van methyl-2-hydroxy-5-methoxybenzoaat (2,5 ml, 16,8 mmol) in DMF (10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 60°C gedurende 1 uur verhit en werd vervolgens met H20 (80 ml) geblust en met EtOAc (2x80 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H20 (150 ml) gewassen, op MgS04 gedroogd en gecon-15 centreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5-10% EtOAc/hexaan gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (3,07 g, 82%) werd verkregen.
JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, J=3,28 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 6,01-6,11 (m, 1H), 5,44-5,51 (m, 1H), 5,25-5,31 (m, 1H), 4,57 (td, J=3,28, 20 1,52 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 4b: 3- AHyI-2-hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethyiester 25 *
De oplossing van 2-allyloxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester (4a) (3,07 g, 13,8 mmol) in DMF (1 ml) werd tot 200°C gedurende een nacht verhit. Het mengsel werd met H20 (80 ml) geblust en met EtOAc (2x80 ml) geëxtraheerd. De organische 54 lagen werden op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 10% EtOAc/hexaan, warbij een lichtgele olie werd verkregen (1,48 g, 48%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,18 (d, J=3,28 Hz, 1H), 6,99 (d, J=3,28 Hz, 1H), 5,95-5 6,06 (m, 1H), 5,04-5,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 2H).
Bereiding van Tussenproduct 4c: 5-Methoxy-2-methylbenzofuran-7-carbonzuurmethylester
O
VJ*
10 A
Aan een oplossing van 3-allyl-2-hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester (4b) (1,48 g, 6,66 mmol) in DMF (30 ml) werden Cu(OAc)2 (3,63 g, 19,98 mmol), LiCl (847 mg, 19,98 mmol) in H2O (1 ml) en PdCl2 (24 mg, 0,133 mmol) toegevoegd. 15 Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd, met H2O (100 ml) en met NH4OH (5 ml) geblust en met EtOAc (100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met H2O (100 ml) gewassen en werd op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 10-15% EtOAc/hexaan gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (1,48 g, 48%) werd ver-20 kregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 4d: 25 5-Hydroxy-2-methylbenzofuran-7-carbonzuurmethylester
«vvV
55 BBr3 (10 ml, 10,08 mmol, 1,0 M in CH2CI2) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5-methoxy-2-methylbenzofuran-7-carbonzuurmethylester (4c) (951 mg, 4,31 mmol) en 2,6-lutidine (1,17 ml, 10,08 mmol) in CH2CI2 (20 ml) bij 0°C. Het mengsel werd geroerd en gedurende een nacht tot kamertemperatuur opge-5 warmd. Het mengsel werd met H2O (60 ml) geblust en met CH2CI2 (2x60 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% CH3OH/CH2CI2 gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (746 mg, 83%) werd verkregen.
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,40 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,33 (d, J=l,01 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,49 (d, J=l,01 Hz, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 4e: 5-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzofiiran-7-carbonzuurmethylester 15 vCrX(^ CS2CO3 (2,36 g, 7,24 mmol) en 4-fluorfenylmethylsulfon (631 mg, 3,62 mmol) werden aan een oplossing van 5-hydroxy-2-methylbenzofuran-7-carbonzuur-20 methylester (4d) (746 mg, 3,62 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht tot 120°C verhit en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. Het mengsel werd vervolgens met H2O (80 ml) geblust en werd met EtOAc (92x100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie 25 onder elutie met 4% CH3OH/CH2G2 gezuiverd, waarbij een bruinkleurige olie (1,2 g, 92%) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,02 (s, 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,58 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,84 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,56 (s, 3H); 30 LCMS voor C^HieOeS m/z 361,00 (M+H)+.
56
Voorbeeld 5: 5- (4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzofuran-7-carbonzuurpyridine-2-yl-amide
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 5-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-benzofiiran-7-carbonzuurmethylester (4e) bereid.
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,85 (s, 1H), 8,38-8,45 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,82 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 3H), 6,54 (d, J=l,01 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); LCMS voor C22Hi8N205S m/z 423,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22Hi8N205S · 0,15 H20: C, 62,15; H, 4,34; N, 6,59; 15 Gevonden: C, 62,02; H, 4,15; N, 6,69.
Voorbeeld 6: 6- (4-Methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuur(5-methyl-pyridine-2-yl)amide 20 α 1 jfjf liYVV'inr VU Mn Λ X)
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van een mengsel van 6-(4-methaansulfonyl-25 fenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester en 6-(4-methaansulfonyl-fenoxy)benzofuran-4-carbonzuurmethylester (6f), bereid, waarbij een witte vaste stof (66 mg, 16% opbrengst) werd verkregen.
57 'h NMR (400 MHz, CDCI3) 59,05 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,59 Hz, lh), 8,06 (d, J=l,52 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,60 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,00 (d, J=l,77 Hz, 1H), 6,69 (d, 1=1,77 Hz, 1H), 4,71 (t, 1=8,72 Hz, 2H), 3,58 (t, 1=8,72 Hz, 2H), 3,06-3,09 (m, 3H), 2,32 (s, 3H); 5 LCMS voor C22H2oN205S m/z 425,10 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22H2oN205S · 0,65AcOH: C, 6038; H, 4,91; N, 6,04;
Gevonden: C, 60,28; H, 4,90: N, 6,12.
Bereiding van Tussenproduct 6a: 10 3-Hydroxy-5-methoxybenzoëzuurmethylester ö Ηαγί*γ'^α''
V
On
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Tussenproduct la, uitgaande van methyljodide (6,44 ml, 104 mmol), K2C03 (28,8 g, 208,15 mmol) en methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (17,5 g, 64 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 15% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele vaste stof (7,51 g, 40% opbrengst).
’H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,16 (dd, J=4,80, 2,27 Hz, 2H), 6,63 (t, 1=2,27 Hz, 1H), 20 5,36 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 6b: 3-(2,2-Diethoxyethoxy)-5-methoxybenzoëzuurmethylester
O
o®
Aan een suspensie van natriumhydride (708 mg, 17,7 mmol, 60% in minerale olie) in watervrij DMF (10 ml) werd methyl-3-hydroxy-5-methoxybenzoaat (6a) 25 58 (2,15 g, 11,8 mmol) bij 0°C toegevoegd. Na de ontwikkeling van waterstof was opgehouden werd broomaceetaldehyddiethylacetaal (2,22 ml, 14,75 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een nacht tot 160°C verhit. Het mengsel werd op ijs/water gegoten, met EtOAc (2x80 ml) geëxtraheerd, op MgSC>4 gedroogd en gecon-5 centreerd. Zuivering door middel van kolomchromatografie (10% EtOAc in hexanen) leverde een lichtgele olie (1,95 g, 55% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,18-7,23 (m, 2H), 6,66-6,71 (m, 1H), 4,80-4,86 (m, 1H), 4,03 (dd, J=5,05, 1,52 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 1,21-1,28 (m, 6H); 10 LCMS voor C^Oem/z 299,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 6c: 6-Methoxybenzofuran-4-carbonzuurmethylester 15 3-(2,2-Diethoxyethoxy)-5-methoxybenzoëzuurmethylester (6b) (1,95 g, 6,53 mmol) werd aan een oplossing van polyfosforzuur (1,47 g) in benzeen (10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 2 uur verhit, 20 gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromato-grafie (5% EtOAc in hexanen) gezuiverd, waarbij een lichtgele vaste stof (840 mg, 62% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,64 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
25
Bereiding van Tussenproduct 6d: 6-Hydroxybenzofuran-4-carbonzuurmethylester HOs^^^'o'x 59
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct le, uitgaande van 2,6-lutidine (1,42 ml, 12,2 mmol), BBr3 (12,2 ml, 12,2 mmol, 1,0 M in CH2CI2) en 6-methoxybenzofuran-4-carbonzuur-methylester (6c) (840 mg, 4,07 mmol), bereid. Zuivering door middel van flashkolom-5 chromatografie (10-15% EtOAc in hexanen) leverde een lichtgele vaste stof (350 mg, 45% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,64 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=3,28, 2,27 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
10 Bereiding van Tussenproduct 6e: 6-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester
o~J
15 Aan een oplossing van 6-hydroxybenzofuran-4-carbonzuurmethylester (6d) (354 mg, 1,82 mmol) in EtOAc werd azijnzuur (1 ml) en Pd op koolstof (40 mg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder een waterstofgasballon gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd en werd geconcentreerd, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen die zonder verdere zuivering werd gebruikt. LCMS 20 en NMR lieten zien dat het een mengsel was van 6-hydroxybenzofuran-4-carbonzuur-methylester en 6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (2:1).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,02 (d, J=2,27 Hz, 2H), 6,53 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,61 (t, J=8,72 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (t, J=8,72 Hz, 2H).
25 Bereiding van Tussenproduct 6f:
Mengsel van 6-(4-methaansuIfonyIfenoxy)-2,3-dihydrobenzufiiran-4-carbonzuur-methylester en 6-(4-methaansulfonylfenoxy)benzofuran-4-carbonzuurmethylester 60 o o ö O*-/ en o Qjf
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-fluorfenylmethylsulfon (269 mg, 5 1,55 mmol), CS2CO3 (1,01 g, 3,01 mmol) en een mengsel van 6-hydroxy-2,3-dihydro- benzofuran-4-carbonzuurmethylester (6e) en 6-hydroxybenzofuran-4-carbonzuur-methylester (6d) (2:1 mengsel, 300 mg, 1,55 mmol), bereid. Zuivering doormiddel van kolomchromatografie onder elutie met 30% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele vaste stof (230 mg, 79% opbrengst) als een mengsel van 6-(4-methaansulfonylfenoxy)-10 2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester en 6-(4-methaansulfonylfenoxy)-benzo furan-4-carbonzuurmethy les ter (1,4:1).
]H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,87-7,94 (m), 7,76 (dd, J=14,53, 2,15 Hz), 7,44-7,53 (m), 7,39 (d, J=l,52 Hz), 7,18-7,22 (m), 7,07-7,13 (m), 6,67-6,72 (m), 4,69 (t, J=8,84 Hz), 3,95-4,01 (m), 3,87-3,92 (m), 3,56 (t, J=8,84 Hz), 3,05-3,09 (m).
15
Voorbeeld 7: 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)benzofuran-4-carbonzuur(5-methylpyridine-2- yl)amide 20 ^
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van een mengsel van 6-(4-methaansulfonyl-fenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester en 6-(4-methaansulfonyl-25 fenoxy)benzofuran-4-carbonzuurmethylester (6f), bereid. Zuivering door middel van omgekeerde-fasechromatografie leverde 6-(4-methaansulfonylfenoxy)benzofuran-4-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide (21 mg, 6% opbrengst) als een witte vaste stof.
61 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,80 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); 5 LCMS voor C22H,8N205S m/z 423,10 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22HisN20sS · 1,0 AcOH: C, 59,62; H, 4,54; N, 5,93;
Gevonden: C, 59,62; H, 4,54; N, 5,93.
Voorbeeld 8: 10 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5- methylpyridine-2-yl)amide %AJ AJ h
Λ <T
15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihy-drobenzofuran-6-carbonzuurethylester (8c) (130 mg, 0,36 mmol), bereid. Zuivering door middel van flashkolomchromatografie leverde een witte vaste stof (105 mg, 69% opbrengst).
20 ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 3H), 4,70 (t, J=8,84 Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,84 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS voor C22H2oN2OsS m/z 425,10 (M+H*); 25 Anal, berekend voor C22H20N2O5S · 0,10 H20: C, 62,09; H, 4,84; N, 6,47;
Gevonden: C, 62,02; H, 4,84; N, 6,47.
Bereiding van Tussenproduct 8a: 4-Hydroxybenzofuran-6-carbonzuurethylester 62 p «-o 5 t-Butoxide (1,7 g, 15 mmol) werd aan een oplossing van 2-furaldehyd (2,5 ml, 30,2 mmol) en diethylsuccinaat (3,2 ml, 19 mmol) in t-butanol (20 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en met een waterige oplossing van HC1 (20% v/v) tot pH ~2 aangezuurd. 10 Het mengsel werd met 5% HC1 (100 ml) verdund en werd met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden vervolgens met 10% van een waterige oplossing van natriumcarbonaat (2x100 ml) geëxtraheerd. De waterige oplossing werd met EtOAc gewassen en werd vervolgens met 20% HC1 tot pH ~2 aangezuurd. De waterige laag werd uiteindelijk met EtOAc (3x100 ml) geëxtraheerd, op MgS04 gedroogd 15 en geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. Het ongezuiverde product werd in AC2O (10 ml) opgelost en NaOAc (1,6 g, 19 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur onder terugvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en geconcentreerd. Het residu werd in een half verzadigde natriumcarbonaat-oplossing opgenomen, het werd met EtOAc (2x150 ml) geëxtraheerd, op MgS04 ge-20 droogd en geconcentreerd, waarbij een bruinkleurige vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd vervolgens in EtOH (10 ml) opgelost. Aan deze oplossing werd K2CO3 (2,5 g, 18 mmol) toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het bruine residu werd vervolgens behandeld met H2O (50 ml) en werd met 6N HC1 tot pH 6 aan-25 gezuurd. De oplossing werd vervolgens met EtOAc (2x50 ml geëxtraheerd, en de gecombineerde organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde materiaal werd door middel van kolomchromatografie gezuiverd, waarbij een geelkleurige vaste stof werd verkregen (532 mg, 9% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,92-30 7,00 (m, 1H), 4,42 (q, J=7,24 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,20 Hz, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 8b: 4-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurethylester 63
O
v-o 5
Pd op koolstof (100 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-hydroxybenzofuran-6-carbonzuurethylester (8a) (333 mg, 1,61 mmol) in azijnzuur. Het mengsel werd onder H2 (50 psi) gedurende 48 uur geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd in verzadigde waterige oplossing 10 van natriumbicarbonaat opgenomen en werd met EtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 15% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een lichtgele vaste stof (315 mg, 94% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,16 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (t, J=8,72 15 Hz, 2H), 4,35 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,21 (t, J=8,72 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,07 Hz, 3H); LCMS voor C11H12O4 m/z 209,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 8c: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurethylester 20 Λ ij
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-fluorfenylmethylsulfon (285 mg, 25 1,64 mmol), CS2CO3 (997 mg, 3,06 mmol) en 4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurethylester (8b) (315 mg, 1,51 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 10-20% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele olie (199 mg, 36% opbrengst).
64 ’H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7,90-7,97 (m, 2H), 7,34 (d, J=4,29 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 2H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,06- 3,09 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 3H); LCMS voor CigHigOöS m/z 385,00 (M+Na)+.
5
Voorbeeld 9: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)benzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2- yl)amide sxyyrr^ ,o ^ <4
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzofuran- 6-carbonzuurethylester (9a) (153 mg, 0,43 mmol), bereid. Zuivering door middel van 15 flashkolomchromatografïe onder elutie met 15-20% EtOAc in hexanen leverde een witte vaste stof (100 mg, 50% opbrengst).
Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,33 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); 20 LCMS voor C22Hi8N205S m/z 423,00 (M+H)+.
Anal, berekend voor C22H18N2O5S · 0,35 EtOAc: C, 62,00; H, 4,63; N, 6,18;
Gevonden: C, 61,70; H, 4,56; N, 6,18.
Bereiding van Tussenproduct 9a: 25 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)benzofuran-6-carbonzuurethylester 65
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-fluorfenylmethylsulfon (180 mg, 1,03 mmol), CS2CO3 (630 mg, 1,93 mmol) en 4-hydroxybenzofuran-6-carbonzuur-ethylester (8a) (199 mg, 0,97 mmol), bereid. Zuivering door middel van flashkolom-5 chromatografie onder elutie met 15% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele olie (261 mg, 75% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS voor Ci8Hi606S m/z 383,00 (M+Na)+.
10
Voorbeeld 10: 4-(4-Methaansulfony]fenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5- methylpyridine-2-yl)amide I Cf
< T
o Vo 15 /
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (lOd) (65 mg, 0,18 mmol), bereid. 20 Zuivering door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 15-25% EtOAc in hexanen leverde een witte vaste stof (34 mg, 43% opbrengst).
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,57 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1H), 7,14 (d, J=10,86 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 5,01-5,10 (m, 1H), 3,23 (dd, J=16,42, 8,84 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,72 (dd, 25 J=16,42, 7,33 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,06 Hz, 3H); LCMS voor C23H22N2O5S m/z 439,10 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H22N2O5S · 0,70 H2O: C, 61,24; H, 5,23; N, 6,21;
Gevonden C, 61,21; H, 5,19; N, 6,14.
Bereiding van Tussenproduct 10a: 4-AHyl-3,5-bismethoxymethoxybenzoëzuurmethylester 66 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 3i, uitgaande van 4-broom-3,5-bismethoxymethoxy-benzoëzuurmethylester (3h) (0,93 g, 2,78 mmol), CsF (0,84 g, 5,53 mmol), Cul (50,0 mg, 0,26 mmol), PdCl2 (50,0 mg, 0,28 mmol), allyltributyltin (1,10 ml, 3,55 mmol) en 10 PtBu3 (65,0 mg, 0,32 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 15-25% EtOAc in hexanen leverde een gele olie (3,6 g, die een residu van het tinbijproduct bevatte).
]H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,45 (s, 2H), 5,74-6,23 (m, 1H), 5,25 (s, 4H), 4,94-5,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 2H), 3,48 (s, 6H); 15 LCMS voor C15Η20θ6 m/z 297,10 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 10b: 4-Allyl-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester 20
Aan een oplossing van 4-allyl-3,5-bismethoxymethoxybenzoëzuur-methylester (10a) (513 mg, 1,73 mmol) in MeOH (4 ml) werd 4N HC1 (4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur 25 geroerd. Het mengsel werd met H20 (80 ml) geblust en werd met EtOAc (2x80 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen die door middel van flashkolomchromatografïe onder elutie met 15-25% EtOAc in hexanen werd gezuiverd, waarbij een lichtgele vaste stof (285 mg, 79% opbrengst) werd verkregen.
67 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (s, 2H), 5,95-6,06 (m, J=5,31, 5,31 Hz, 1H), 5,76- 5,82 (m, 2H), 5,15-5,20 (m, 1H), 5,12-5,15 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 2H); LCMS voor CnH^S m/z 209,10 (M+H+).
5 Bereiding van Tussenproduct 10c: 4-Hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester o 10 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct ld, uitgaande van zirkonium(IV)chloride en 4-allyl-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester (10b) (85 mg, 0,41 mmol), bereid. Zuivering door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 15-25% EtOAc in hexaan leverde een lichtgele vaste stof (58 mg, 68% opbrengst).
15 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,17-7,21 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H),3,91 (s, 3H), 3,11-3,21 (m, 2H), 1,60 (d, J=6,57 Hz, 3H).
Bereiding van Tussenproduct lOd: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuurmethylester yTO1’' "o Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 25 beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbonzuurmethylester (10c) (58 mg, 0,29 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 15-25% EtOAc in hexanen leverde een lichtgele vaste stof (65 mg, 64% opbrengst).
68 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90-7,93 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,98-5,07 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (dd, 1=16,67, 8,84 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,70 (dd, J=16,55, 7,45 Hz, 1H), 1,48 (d, J=6,32 Hz, 3H); LCMS voor C18H1806S m/z 385,10 (M+Na)+.
5
Voorbeeld 11: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide %XJ aJ h o Vo 10 /
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (lOd), bereid.
15 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,01-5,09 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (dd, J=16,42, 8,84 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,73 (dd, J=16,29,7,45 Hz, 1H), 1,49 (d, J=6,32 Hz, 3H); LCMS voor C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+; 20 Anal, berekend voor C21H21N3O5O · 0,23 H20: C, 58,44; H, 5,01; N, 9,74;
Gevonden: C, 58,43; H, 4,92; N, 9,68.
Voorbeeld 12: (-)-4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-25 zuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 13: (+)-4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide 69 vöOQ^"
Λ μ Λ Q
De in de titel genoemde verbindingen werden, uitgaande van chiraal kolom-chromatografie van Voorbeeld 11, bereid.
5
Voorbeeld 12: [oc]D = -21,49; 100%ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1H), 7,90-8,01 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,00-5,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (dd, J=16,42, 8,84 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,73 (dd, 10 J= 16,29, 7,45 Hz, 1H), 1,49 (d, J=6,32 Hz, 3H); LCMS voor C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+;
Anal, berekend voor C21H21N3O5S: C, 59,00; H, 4,95; N, 9,83;
Gevonden: C, 58,82; H, 4,96; N, 9,70.
15 Voorbeeld 13: [a]D = +19,13; 100%ee; ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 5,00-5,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (dd, J=16,42, 8,84 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,72 (dd, J= 16,42, 7,58 Hz, 1H), 1,49 (d, J=6,32 Hz, 3H); 20 LCMS voor C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+;
Anal, berekend voor C2i=H2iN30sS · 0,23 H2O: C, 58,44; H, 5,01; N, 9,74;
Gevonden: C, 58,44; H, 4,99; N, 9,68.
Voorbeeld 14: 25 6- [(4-Isobutoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbo- nyl)amino]nicotinezuur ^joocm 70
Aan een oplossing van 6-[(4-isobutoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonyl)amino]nicotinezuurmethylester (14b) (125 mg, 0,31 mmol) in THF (4 ml) werd 1 N waterig NaOH (300 μΐ, 0,3 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 5 kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd, met H2O (15 ml) verdund en met EtOAc (15 ml) gewassen. De waterfase werd met 1 N HC1 tot pH ~5 aangezuurd, met CH2C12 (2x15 ml) geëxtraheerd, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof (36 mg, 30% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 13,17 (br. s., 1H), 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,28-10 8,35 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,88 (d, J=6,57 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,99- 2,09 (m, 1H), 1,43 (s, 6H), 1,00 (d, J=6,57 Hz, 6H); LCMS voor C2iH24N205 m/z 385,10 (M+H+);
Anal, berekend voor C2iH24N20s · 0,10 EtOAc: C, 65,36; H, 6,36; N, 7,12;
Gevonden: C, 65,26; H, 6,21; N, 6,91.
15
Bereiding van Tussenproduct 14a: 4-Isobutoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 20
Aan een oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (167 mg, 0,75 mmol) in DMF (3 ml) werden l-broom-2-methylpropaan (0,090 ml, 0,83 mmol) en cesiumcarbonaat (520 mg, 1,6 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 85°C gedurende 2 uur geroerd en werd tot kamer-25 temperatuur gekoeld. Het mengsel werd met H20 (10 ml) geblust, met EtOAc (2x10 ml) geëxtraheerd, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (193 mg, 92% opbrengst) werd verkregen.
JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (d, J=6,57 30 Hz, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H); 71 LCMS voor C16H22O4 m/z 279,10 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 14b: 6-[(4-Isobutoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-5 carbony l)amino| nicotinezu urmethy tester λ^,ζΓ
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 10 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 6-aminonicotinezuurmethylester (1,0 g, 6,57 mmol) en 4-isobutoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (14a) (185 mg, 0,66 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolom-chromatografie onder elutie met 15-25% EtOAc in hexaan leverde een lichtgele vaste stof (127 mg, 48% opbrengst).
15 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,93 (d, J=l,52 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42-8,48 (m, 1H), 8,35 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (d, J=6,32 Hz, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,06-2,14 (m, J=13,33, 6,6, 6,60 Hz, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,04 (d, J=6,82 Hz, 6H); LCMS voor C22H26N2O5 m/z 399,10 (M+H+).
20
Voorbeeld 15: 6-{[4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbo- nyl|amino}nicotinamide \ .£& 25 ' 72
Aan een oplossing van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (15a) (77 mg, 0,21 mmol) in DMF (3 ml) werden Et3N (90,0 μΐ, 0,65 mmol), 4-aminonicotinezuuramide (60,0 mg, 0,44 mmol) en HATU (250 mg, 0,66 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 3 5 uur geroerd. Het mengsel werd met H2O (10 ml) geblust, met EtOAc (2x10 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x20 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 15-30% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (39 mg, 38% opbrengst).
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,74 (dd, J=4,42, 1,39 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,84 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 2H), 1,54 (s, 6H); LCMS voor C24H23N3O6S m/z 482,00 (M+H)+.
15 Bereiding van Tussenproduct 15a: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur o .JL-o 20 Aan een oplossing van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3f) (76 mg, 0,20 mmol) in MeOH (5 ml) werd 3N waterig NaOH (0,20 ml, 0,60 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd tot 60°C gedurende een nacht verhit en geconcentreerd. Het residu werd met H2O (10 ml) verdund, met EtOAc (10 ml) geëxtraheerd. De waterfase werd met IN HC1 tot pH ~1 aan- 25 gezuurd, met CH2CI2 (2x10 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gebroken witte vaste stof (77 mg, 100% opbrengst) werd verkregen.
LCMS voor C24H23N306S m/z 385,00 (M+Na)+.
73
Voorbeelden 16-21 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld '1, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuurmethylester (3f) en de geschikte aminoheteroringen, bereid.
5 Voorbeeld 16: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zu ur( 1 -methyl-lH-py razol-3-yl)amide 10
Voorbeeld 17: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur- pyrazine-2-ylamide «0*0^
Voorbeeld 18: 4-(4-Metliaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuraii-6-carbon- zuur(4-methoxypyridine-2-yl)amide 20
A
74
Voorbeeld 19: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur- pyridine-2-ylamide Λ
Voorbeeld 20: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 10
Λ y L
vCOCrV^·
O
Voorbeeld 21; 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-15 zuur(6-methylpyridazine-3-yl)amide \ ' vf “T° 75
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew·_____ 16 441,5 C22H23 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,55 442,10 Berekend voor N3 05 S (s, 1H) 7,91 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,07 (M+H4) C22H23N3O5S*0,07 (dd, J=16,67, 8,34 Hz, 4H) 6,78 (s, EtOAc: C, 59,78; H, 1H) 3,78 (s, 3H) 3,08 (s, 3H) 2,90 (s, 5,30; N, 9,39; 2H) 1,50 (s, 6H); Gevonden: C, 59,78; ___H, 5,24; N, 9,28.
17 439,5 C22 H21 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,66 440,10 Berekend voor N3 05 S (s, 1H) 8,41 (d, J=13,64 Hz, 2H) 8,27 (M+H4) C22H2iN3O5S«0,20 (s, 1H) 7,93 (d, J=8,59 Hz, 2H) 7,09- H20: C, 59,64; H, 7,18 (m, 4H) 3,09 (s, 3H) 2,92 (s, 2H) 4,87; N, 9,48; 1,51 (s, 6H); Gevonden: C, 59,72; ______H, 5,07; N, 9,47.
18 468,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 469,10 Berekend voor N2 06 S (s, 1H) 8,05 (d, J=4,80 Hz, 1H) 7,95 (M+H4) C24H24N2O6S«0,10 (d, J=14,91 Hz, 2H) 7,91 (s, 1H) H20: C, 61,29; H, 7,07-7,18 (m, 4H) 6,63 (s, 1H) 3,90 5,19; N, 5,96; (s, 3H), 3,08 (s, 3H) 2,91 (s, 2H) 1,51 Gevonden: C, 61,24; ____(s, 6H);___H, 5,24; N, 6,05.
19 438,5 C23H22 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 439,10 Berekend voor N2 05 S (s, 1H) 8,34 (d, J=8,59 Hz, 1H) 8,30 (M+H4) C23H22N2O5S»0,30 (d, J=4,04 Hz, 1H) 7,89-7,97 (m, 2H) H20: C, 62,23; H, 7,72-7,83 (m, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,07- 5,13; N, 6,31; 7,14 (m, 4H) 3,09 (s, 3H) 2,91 (s, 2H) Gevonden: C, 62,18; ____1,51 (s, 6H);___H, 5,19; N, 6,14.
20 442,5 C21 H22 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,31 443,10 Berekend voor N4 05 S (s, 1H) 8,08 (s, 1H) 7,93 (d, J=8,84 (M+H4) C2lH22N4O,S»0,55
Hz, 2H) 7,11 (d, J=8,84 Hz, 2H) 7,07 H20: C, 55,75; H, (d, J=l,26 Hz, 2H) 4,14 (s, 3H) 3,09 5,15; N, 12,38; (s, 3H) 2,92 (s, 2H) 1,51 (s, 6H); Gevonden: C, 55,89; ______H, 5,09; N, 12,20.
21 453,5 C23H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,92 454,10 N3 05 S (s, 1H) 8,46 (d, J=9,09 Hz, 1H) 7,94 (M+H4) (d, J=8,59 Hz, 2H) 7,39 (d, J=9,09 Hz, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,11-7,15 (m, 2H) 7,11 (s, 1H) 3,09 (s, 3H) 2,92 (s, _ 2H) 2,68 (s, 3H) 1,52 (s,6H); ___
Voorbeeld 22; 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbon-5 zuur(5-hydroxymethylpyridine-2-yl)ainide Ο 76
Aan een oplossing van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur[5-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridine-2-yljamide (22b) (85 mg, 0,15 mmol in CH2CI2 (5 ml) werd TBAF in THF (220 μΐ, 0,22 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende 1 uur 5 geroerd, met H2O (20 ml) geblust en met CH2CI2 (2x20 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 50% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (23 mg, 34% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 10 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,74-7,83 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C24H24N2O6S m/z 469,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 22a: 15 5-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridine-2-ylamine fJ<
Een mengsel van (6-aminopyridine-3-yl)methanol (1,76 g, 14,2 mmol), 20 TBDMSCI (2,18 g, 14,5 mmol) en imidazool (2,90 g, 42,6 mmol) in 20 ml DMF werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. H2O werd toegevoegd. Men extraheerde met 3xEtOAc. De gecombineerde organische laag werd met 2XH2O gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (2,57 g, 76% opbrengst).
25 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,34 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,36 (br. s., 2H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 6H); LCMS voor C12H22N2OS1 m/z 239,00 (M+H).
Bereiding van Tussenproduct 22b: 30 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur[5-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridine-2-yl)amide 77 ^ b J^o
Aan een oplossing van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-5 dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur (15a) (723 mg, 2,0 mmol) in DMF (5 ml) werden EtjN (600 μΐ, 4,30 mmol), HATU (1,52 g, 4,00 mmol) en 5-(tert-butyldimethyl-silanyloxymethyl)pyridine-2-ylamine (22a) (338 mg, 1,42 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 40°C gedurende een nacht geroerd, met H2O (80 ml) geblust en met EtOAc (2x80 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met 10 H2O (2x100 ml) gewassen, op MgSCU gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen die door middel van kolomchromatografie werd gezuiverd, waarbij een gebroken witte vaste stof (91 mg, 8% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,71 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 1,26 Hz, 1H), 7,12 (s, 15 1H), 7,10 (d, J=l,77 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,47-1,53 (m, 6H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 6H); LCMS voor CscftsNsOeSSi m/z 582,20 (M+H)+.
Voorbeelden 23 en 24 werden in parallel bereid, uitgaande van 4-(4-20 methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonylchloride (23a) en de geschikte aminoheteroringen: Aan geschikte 20 ml flesjes werden de amineoplos-sing (1,2 ml, 0,656 mmol, 0,5 M in watervrije DMA-oplossing, 5 equiv.) en pyridine (0,032 ml, 0,394 mmol, 3 equiv.) afgegeven. De zuurchloridestamoplossing (260 μΐ, 0,13 mmol, 1 equiv., 0,5 M in watervrije acetonitriloplossing) werd aan elk flesje toe-25 gevoegd. De reactieflessen werden overgebracht naar een verhittingsblok dat vooraf op 50°C was verhit en werden gedurende 8 uur bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens werden de reactiemengsels in vacuo bij 35-40°C ter verwijdering van vluchtige stoffen geconcentreerd. De gedroogde residuen werden in DC M opgelost voor verdere analyse en werd door middel van flashchromatografie gezuiverd. De fracties werden in vooraf 30 getareerde buizen verzameld en werden tot droog gelyofiliseerd.
78
Voorbeeld 23: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(4-methylpyridine-2-yl)amide 5
Opbrengst: 10 mg (17%).
LC-MS 453 (M+H)+, 10 *H NMR (400 MHz, ACETONITRIL-d3) 5 1,46 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 6,94 (s, J=4,53 Hz, 1H), 7,07-7,23 (m, 4H), 7,89 (d, J=8,81 Hz, 2H), 8,10 (2, 2H).
Bereiding van Tussenproduct 23a: 15 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonylchloride vcco^
O
4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuur (15a) (3,35 g, 9,24 mmol) werd in SOCI2 (50 ml) en DCM (20 ml) opgelost en werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. De vluchtige stoffen werden afgedampt, waarbij 3,3 g van een gele vaste stof (94% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 5 1,51 (s, 6H), 2,91 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (d, J=8,56 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,56 Hz, 2H).
25 79
Voorbeeld 24: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(5-methyl[l,3,4]thiadiazol-2-yl)amide
O
aWA" O JJ JIJ η ^ o 5
Opbrengst: 10 mg (17%).
LCMS 460 (M+H)+, 'H NMR (400 MHz, ACETONlTRIL-d3) 5 1,46 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,17 (d, J=8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,91 (d, J=12 Hz, 2H), 10,47 (s, 1H).
10
Voorbeelden 25-30 werden in parallel bereid, uitgaande van 4-(4-methaan-sulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonylchloride (23a) en de geschikte amino heteroringen: Aan geschikte testbuizen werden de am inestamop lossing (700 μΐ, 0,35 mmol, 0,5 M in watervrije DMA-oplossing, 5 eq.) en 2,5 M pyridine in 15 DMA (84 μΐ, 0,21 mmol, 3 eq.) afgegeven. De zuurchloridestamoplossing (200 μΐ, 0,07 mmol, 1 eq., 0,5 M in watervrije acetonitriloplossing) werd aan elke testbuis toegevoegd. De buizen werden overgebracht vanaf het rekje naar een reactorblok dat vooraf op 50°C was verhit en werden gedurende 8 uur bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in vacuo bij 35-40°C ter verwijdering van vluch-20 tige stoffen geconcentreerd. De gedroogde residuen werden in DMSO voor verdere analyse en zuivering door middel van preparatieve HPLC opgelost. Fracties werden in vooraf getareerde buizen verzameld en werden tot droog gelyofiliseerd.
Voorbeeld 25: 25 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zu ur(5-methy lisoxazo l-3-y l)amide 80
§ A
Voorbeeld 26: 4-(4-Methaansulfbnylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzufuran-6-carbonzuur-5 isoxazol-3-ylamide vCOP^ Λ ΔςΓ
Voorbeeld 27: 10 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(5-ethyl[l,3,4]thiadiazol-2-yl)amide . W" vCrÏrV^ O „Ju-o 15 Voorbeeld 28: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbon-zu ur(5-cyclopropyl [1,3,4] th iadiazol-2-y l)amide 20 81
Voorbeeld 29: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbon-zu ur(2-ethyl-2H- [ 1,2,3 ] triazol-4-y])amlde ^ o A-ó 5 *
Voorbeeld 30: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(5-methoxymethyl[l,3,4]thiadiazoI-2-yl)amide \ f
O —V-'O
10
Vbl. Mol. MF NMR m/z __gew-_____ 25 442,5 C22H22 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 443,1 N2 06S ppm) δ 1,37 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), (Μ+ΙΓ) 2,60-2,85 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,83-7,90 ____(m, 2H).__ 26 428,5 C21H20 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 429,1 N2 06S ppm) δ 1,38 (s, 6H), 2,85 (s, 2H), (M+lf) 3,14 (s, 3H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,72 __(s, 1H).__ 27 473,6 C22H23 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 474,1 N3 05 ppm) δ 1,23-1,28 (m, 3H), 1,39 (s, (M+if) S2 6H), 2,84-2,88 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,86-7,91 ____(m, 2H).__ 28 485,6 C23H23 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 486,1 N3 05 ppm) δ 0,9-0,95 (m, 2H), 1,07-1,15 (M+H4-) S2 (m, 2H), 1,34-1,41 (s, 7H), 2,84-2,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,86-7,91 ____(m, 2H).__ 82
Vbl. Mol. M F i\MR m/z __gevv.____ 29 456,5 C22H24 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 457,1 N4 05 S ppm) δ 1,36-1,41 (m, 9H), 2,83-2,88 (M+FT) (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,26-4,35 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,85-7,93 ____(m, 2H).__ 30 489,6 C22H23 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 490,1 N3 06 ppm) δ 1,41 (s,6H), 2,60-2,90 (m, (Μ+Ι-Γ) S2 2H), 3,30-3,36 (m, 6H), 4,70-4,75 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,30-_ 7,34 (m, 2H), 7,87-7,94 (m, 2H). _
Voorbeeld 31: 5 4-(4-Cyaan-2-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
F O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 10 beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 3,4-difluorbenzonitril (11 mg, 0,080 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (23 mg, 0,080 mmol), bereid, waarbij een kleurloze olie (8 mg, 20% opbrengst) werd verkregen.
JH NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,49 (s, 1H), 7,50 (dd, J=10,l 1, 1,77 Hz, 1H), 7,42 (d, 15 J=8,59 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (d, J=l,77 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C22H19FN4O3 m/z (M+H)+ 407,10.
Bereiding van Tussenproduct 31a: 20 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 83 Ο ΗΟγ\ΑΝΛΝ^ JLJ *
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (201 mg, 2,07 5 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (45 mg, 0,22 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (28 mg, 48% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 7,30 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); 10 LCMS voor Q5H17N3O3 m/z 288,10 (M+H)+.
Voorbeeld 32: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-2-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 6 $
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (250 mg, 2,57 mmol) en 20 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-2-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl2,3-dihydrobenzofuran-6-car-bonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (32b) (103 mg, 0,26 mmol), bereid. Zuivering door middel van omgekeerde-fasekolomchromatografie leverde een witte vaste stof op (50 mg, 42% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,40 (dd, J=8,46, 1,14 25 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,32-4,43 (m, 2H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,34-2,43 (m, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C25H25FN4O4 m/z 465,10 (M+H)+; 84
Anal, berekend voor C25H25FN4O4: C, 64,65; H, 5,43; N, 12,06;
Gevonden: C, 64,36; H, 5,31; N, 1178.
Bereiding van Tussenproduct 32a: 5 Azetidine-l-yl(3,4-difluorfenyl)methanon
F
6 3,4-Difluorbenzoëzuur (1,03 g, 6,51 mmol) in CH2CI2 (10 ml) werd toege-10 voegd aan SOCI2 (600 μΐ, 8,26 mmol) en DMF (3 druppels). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd onder vacuüm afgedampt en gedroogd. Het olie/vaste-stofmengsel werd in CH2CI2 (20 ml) opgenomen en werd toegevoegd aan azetidinehydrochloride (731 mg, 7,82 mmol) en triethylamine (2,75 ml, 19,7 mmol). Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur 15 geroerd, met 1 N HC1 (60 ml) geblust en met EtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgS(>4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een lichtgele olie werd verkregen die door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 30% EtOAc in hexanen werd gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (553 mg, 48% opbrengst) werd verkregen.
20 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (m, lh), 7,40 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H), 4,32 (d, J=6,82 Hz, 2H), 4,24 (d, J=7,07 Hz, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H).
Bereiding van Tussenproduct 32b: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-2-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-25 carbonzuurmethylester 85
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van azetidine-l-yl(3,4-difluor-fenyljmethanon (32a) (90 mg, 0,46 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (117 mg, 0,53 mmol), bereid, waarbij een 5 lichtgele olie (106 mg, 59% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (dd, J=10,86, 2,02 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,21 Hz, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,20-4,29 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
10 Voorbeeld 33: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 34: 4-[2-(Azetidine-l-carbonyl)-5-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o F F Jw \ en \ 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-20 lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (421 mg, 1,47 mmol) en CS2CO3 (965 mg, 2,96 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van azetidine-l-yl(2,4-difluorfenyl)methanon (33a) (292 mg, 1,48 mmol). Het reactiemengsel werd tot 160°C gedurende 2 uur in een microgolfoven verhit. Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van SFC-chromatografie gezuiverd, waarbij 4-[4-azetidine-l-carbonyl)-3-25 fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol- 3-yl)amide (315 mg, 46% opbrengst) en 4-[2-(azetidine-l-carbonyl)-5-fluorfenoxy]- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide (34 mg, 5% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
86
Voorbeeld 33: 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,36 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,27 Hz, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,67 (dd, J=ll,12,2,53 Hz, 1H), 4,13- 4,24 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); 5 LCMS voor C25H25FN4O4 m/z 465,20 (M+H)+.
Voorbeeld 34: 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,48 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,46, 6,44 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,02 Hz, 2H), 6,87 (td, J=8,15, 2,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=9,85, 2,27 Hz, 1H), 4,07-4,16 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,91 10 (s, 2H), 2,23-2,33 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor CzsHisFN^ m/z 465,20 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 33a:
Azetidine-l-yl(2,4-difluorfenyl)methanon αιτ
Aan een oplossing van 2,4-difluorbenzoylchloride (1,14 g, 6,46 mmol) in CH2CI2 werden azetidinehydrochloride (1,46 g, 15,6 mmol) en Et3N (2,70 ml, 19,4 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur 20 geroerd, met H2O (100 ml) geblust en met CH2CI2 (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSCL gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gebroken witte vaste stof (896 mg, 76% opbrengst) werd verkregen die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 7,52-7,59 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 6,81-6,87 (m, 25 1H), 4,21 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,11 (t, J=7,71 Hz, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H).
Voorbeeld 35: 4-[4-Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 30 87 Ο Ι®*\
QjCr^« -
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 15, uitgaande van 4-[4-azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-5 dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (35c) (598 mg, 1,63 mmol) en 1-methyl-3-aminopyrazool (236 mg, 2,43 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (315 mg, 41% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,65 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,28 (d, 1=2,27 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=9,85, 1,26 Hz, 2H), 6,98 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 10 2H), 6,78 (d, 1=2,02 Hz, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,19-4,30 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C25H26N4O4 m/z 447,20 (M+H)+
Anal, berekend voor C25H26N4O4 · 0,31 H2O: C, 65,38; H, 6,02; N, 12,20;
Gevonden: C, 65,37; H, 5,85, N, 12,38.
15
Bereiding van Tussenproduct 35a:
Azetidine-l-yl(4-broomfenyl)methanon ajO* o 20
Et3N (2,00 ml, 14,3 mmol) en azetidinehydrochloride (462 mg, 4,94 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-broombenzoylchloride (1,07 g, 4,88 mmol) in CH2CI2 (20 ml). Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, met CH2CI2 (100 ml) verdund, en met IN waterig HC1 (100 ml), H20 (100 ml) 25 en pekel (100 ml) gewassen. De organische laag werd op MgSÜ4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (1,10 g, 94% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,53 (ddd, J= 17,43, 6,57, 2,27 Hz, 4H), 4,21-4,32 (m, 4H), 2,32-2,40 (m, 2H); LCMS voor CioHioBrNO m/z 241,00 (M+H)+.
88
Bereiding van Tussenproduct 35b: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 5
O
K3PO4 (1,23 g, 5,79 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0,81 mmol) en 2-di-t-butyl-fosfino-2 ',4 ',6'-tri-i-propyl-1,1 '-bifcnyl (68 mg, 0,16 mmol) werden toegevoegd aan 10 een oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (3e) (646 mg, 2,91 mmol) en azetidine-l-yl(4-broomfenyl)methanon (35a) (697 mg, 2,90 mmol) in tolueen (10 ml). Het reactiemengsel werd tot 110°C gedurende een nacht verhit. Het mengsel werd gefiltreerd, met EtOAc gewassen en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van flashkolomchromatografie onder 15 elutie met 10-25% EtOAc in hexanen, waarbij een witte vaste stof (802 mg, 72% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,64 (d, J=6,82 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,33 Hz, 2H), 4,24-4,34 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 1,47 (s, 6H); 20 LCMS voor C22H23NO5 m/z 382,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 35c: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur
O
0H
Φ -V
25 V
Waterig NaOH (3 N, 2,1 ml, 6,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-[4-(azetidine-1 -carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- 89 zuurmethylester (35b) (802 mg, 2,10 mmol) in 10 ml CH3OH. Het mengsel werd tot 60°C gedurende 3 uur verhit, geconcentreerd, met H20 (60 ml) verdund en met IN waterig HC1 tot pH ~1 aangezuurd. De waterige fase werd met CH2CI2 (60 ml) geëxtraheerd, met MgSCL gedroogd en geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd 5 verkregen (598 mg, 74% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 12,99 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,33 Hz, 2H), 7,02-7,10 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,21-2,30 (m, 2H), 1,42 (s, 6H); LCMS voor C21H21NO5 m/z 468,00 (M+H)+.
10
Voorbeeld 36: 4-(3-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide yicr ..Jv-o 15
Aan een oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (117 mg, 0,41 mmol) in CH2CI2 (5 ml) werden (3-methylsulfonyl)boronzuur (163 mg, 0,814 mmol), Cu(OAc)2 (74 mg, 2,04 mmol), 4A moleculaire zeven (500 mg en Et3N (0,300 ml, 2,15 mmol) toege-20 voegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. LCMS liet ongeveer 50% omzetting zien. Meer (3-methylsulfonyl)boronzuur (81 mg) werd toegevoegd, en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 48 uur geroerd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolom-chromatografie onder elutie met 20-60% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een 25 witte vaste stof werd verkregen (57 mg, 32% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) 5 10,62-10,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,88-7,97 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,40 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 2H), 4,85-4,99 (m, 1H), 3,87-4,19 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (dd, J= 16,93,4,29 Hz, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); 30 LCMS voor C22H23N305S m/z 442,00 (M+H)+; 90
Anal, berekend voor C22H23N305S · 0,28 H20: C, 59,17; H, 5,32; N, 9,41;
Gevonden: C, 59,18; H, 5,31; N, 9,32.
Voorbeeld 37: 5 4-[3-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 10 A1(CH3)2C1 (4,85 ml, 1,85 mmol, 1,0 M oplossing in hexaan) werd toege voegd aan een oplossing van azetidinehydrochloride (173 mg, 1,85 mmol) in 1,2-dichloorethaan (5 ml) bij 0°C. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 15 min geroerd en vervolgens gevoegd bij 3-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl-carbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]benzoëzuurmethylester (37a) (78 mg, 0,19 15 mmol) in 1,2-dichloorethaan (2 ml). Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. LCMS liet ongeveer 30% omzetting zien. Het mengsel werd tot 60°C gedurende een nacht verhit. Het reactiemengsel werd met 20% kalium-natriumtartraattetrahydraat (5 ml) geblust en met H20 (30 ml) verdund. De verkregen suspensie werd met CHC13 (2x30 ml) geëxtraheerd, op MgSC>4 gedroogd en geconcen-20 treerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 50-70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (42 mg, 51% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,44 (s, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,10 (dd, J=7,45, 1,89 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,76 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,30 (t, J=7,45 Hz, 2H), 25 4,22 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C2sH26N404 m/z 447,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25H26N404 · 0,50 H20 *0,10 EtOAc: C, 65,70; H, 6,03; N, 12,07;
Gevonden: C, 65,80; H, 5,87; N, 11,85.
30 91
Bereiding van Tussenproduct 37a: 3- |2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-1 H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4- y loxy | benzoëzu urmethy lester
o O
- 8 _ Λ ., ii JL
'nCrVT'fn· xl 5 '
Een fles wordt gevuld met 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (233 mg, 0,811 mmol), Cu(OAc)2 (147 mg, 0,811 mmol), (3-methoxycarbonylfenol)boronzuur (438 mg, 2,43 mmol) en 10 poedervormig 4A moleculaire zeven (500 mg). CH2CI2 (8 ml) werd toegevoegd om een oplossing te verkrijgen, gevolgd door Et3N (0,56 ml, 4,02 mmol). Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Een verdere hoeveelheid boronzuur (146 mg, 0,811 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 dagen geroerd, gefiltreerd en met EtOAc gewassen. Het filtraat 15 werd geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 60-80% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (79 mg, 23% opbrengst).
JH NMR (400 MHz, CDCfi) δ 9,05 (s, 1H), 7,81 (d, J=6,82 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,08, 2,53 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, 20 J=2,02 Hz, 1H), 3,87-3,97 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
LCMS voor C23H23N3O5 m/z 422,20 (M+H)+.
Voorbeeld 38: 4-(4-Difluormethylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-25 methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o 92
Een mengsel van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (31a) (102 mg, 0,36 mmol), l-broom-4-difluor-methylbenzeen (110 mg, 0,53 mmol), CS2CO3 (174 mg, 0,53 mmol) en Cul (1 mg) in DMF (5 ml) werd gedurende 2 uur bij 160°C in een microgolfoven verhit. Het mengsel 5 werd gefiltreerd en het fïltraat werd door middel van omgekeerde-fasechromatografie gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (18 mg, 12% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,92 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (dd, J=10,36, 1,77 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,98 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); 10 LCMS voor C22H21F2N303 m/z 414,00 (M+H)+.
Voorbeeld 39: 4-(4-Dimethylaminomethyl-2-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en 15 Voorbeeld 40: 4-(2-Fluor-4-hydroxymethylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car- bonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
f O f**V f O
* Xj ^— \ en \ 20
Aan dimethylamine (0,6 ml, 2,0 M, 1,0 mmol) in MeOH (5 ml) werd NaCNBH3 (31 mg, 0,49 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd tot 50°C gedurende 1 uur verhit en vervolgens werd 4-(2-fluor-4-formylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (39a) (100 mg, 0,24 mmol) 25 toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot 50°C gedurende 1 uur verhit. Een aanvullende hoeveelheid NaCNBH3 (31 mg, 0,49 mmol) en dimethylamine (0,3 ml, 2,0 M, 0,5 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur verhit, daarna geconcentreerd en door middel van omgekeerde-fasechromatografie gezuiverd, waarbij 4-(4-dimethylaminomethyl-2-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-30 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (26 mg, 24% op- 93 brengst) en 4-(2-fluor-4-hydroxymethylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur( 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide (25 mg, 25% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
5 Voorbeeld 39: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,21 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,50 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,46 (s, 6H); LCMS voor C24H27FN4O3 m/z 439,20 (M+H)+.
Voorbeeld 40: 'H NMR (400 MHz, DMSO-cL) δ 10,70 (s, 1H), 7,57 (d, 10 J=2,27 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,50 (d, 1=2,21 Hz, 1H), 5,36 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,52 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,99 (s, 2H), 1,45 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN304 m/z 412,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22H22FN3O4 · 0,08 TFA: C, 63,29; H, 5,29; N, 9,99; 15 Gevonden: C, 63,27; H, 5,29; N, 9,91.
Bereiding van Tussenproduct 39a: 4-(2-Fluor-4-formylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 20 .WV?-
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 3,4-difluorbenzaldehyd en 4-hy-25 droxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (31a), bereid.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,92 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (dd, J=10,36, 1,77 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,98 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); 30 LCMS voor C22H20FN3O4 m/z 410,00 (M+H)+.
94
Voorbeelden 41-46 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tus-senproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-bonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte fluorfenylamiden, be-5 reid. De geschikte fluorfenylamidetussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 32a, 33a of 35a, uitgaande van de geschikte carbonzuren of zuurchloriden en aminen, bereid.
Voorbeeld 41: 10 4-[2-Fluor-4-(morfoline-4-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide <Qjfyyy^!^ o 15 Voorbeeld 42: 4-[2-Fluor-4-(4-methylpiperazine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide F o pv ÜyU AJ " o Jy-o 20
Voorbeeld 43: 4-[4-(3,3-Difluorazetidine-l-carbonyl)-2-fluorfenoxyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
. Ï.JfV
o 25 95
Voorbeeld 44: 4-[4-(3-Dimethylaminoazetidine-l-carbonyl)-2-fluorfenoxy|-2,2-dimethyl-2,3-di- hydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
1 t H fV
o A~o 5
Voorbeeld 45: 4-[2-Fluor-4-(3-hydroxyazetidine-l-carbonyl)fenoxy|-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o JV-o 10
Voorbeeld 46: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-2-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 F O _ O .A-é
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 41 494,5 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,68 495,00 Berekend voor FN4 05 (s, lH),7,27-7,31(m,2H),7,18(d, (M+H)+ C26H27FN405 · 0,29 J=8,34 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8,21 Hz, AcOH · 0,23 H20: 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,77 C, 61,86; H, 5,59; N, (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 10,86; 3,67-3,78 (m, 8H), 3,02 (s, 2H), 1,52 Gevonden: C, 61,84; _ (s, 6H);___ H, 5,41; N, 10,99 96
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew·______ 42 507,6 C27H30 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,49 508,20 Berekend voor FN5 04 (s, 1H), 7,30-7,34 (m,2H), 7,17-7,21 (M+H)+ C^HjoFNjC^ · 1,82 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,08 Hz, 1H), TFA: C, 51,44; H, 7,08 (s, 1H), 6,96 (d, J=l,26 Hz, 1H), 4,49; N, 9,81; 6,86 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), Gevonden: C, 51,46; 3,55-3,63 (m, 4H), 3,04 (s, 2H), 2,86 H, 4,49; N, 9,79.
(s, 3H), 2,77-2,88 (m, 4H), 1,53 (s, ____6H);___ 43 500,5 C25H23 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 10,16 501,00 F3 N4 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,36-7,40 (M+H)+ 04 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,11 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,04 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,53 Hz, 1H), 4,58 (t, J= 11,87 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,01 ____(s, 2H), 1,48-1,55 (m, 6H);___ 44 507,6 C27H30 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,48 508,20 Berekend voor FN5 04 (s, 1H), 7,51 (d, J=11,12 Hz, 1H), (M+H)+ C27H3oFN504 · 0,40 7,39 (d, J=8,34 Hz, 1H), 6,98-7,05 AcOH: C, 62,81; H, (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,99; N, 13,17; 4,27-4,36 (m, 1H), 4,15-4,27 (m, Gevonden: C, 62,94; 2H), 3,99-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), H, 5,89; N, 13,17.
3,10-3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,20 ____(s, 6H), 1,51 (s, 6H);___ 45 480,5 C25H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,52 481,00 Berekend voor FN4 05 (s, 6H), 3,01 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), (M+H)+ C25H25FN405 · 0,48 3,93-4,03 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, TFA: C, 58,26; H, 1H), 4,42-4,54 (m, 2H), 4,67-4,74 4,80; N, 10,47; (m, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), Gevonden: C, 58,30; 6,82 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,01-7,07 H, 4,93; N, 10,28.
(m, 2H), 7,41 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 10,99, 1,89 Hz, 1H), 8,80 ____(s, 1H);___ 46 452,5 C24H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,54 453,00 Berekend voor FN4 04 (s, lH),7,30(dd,J=10,74, 1,89 Hz, (M+H)+ CmHmFN404 · 0,25 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,34 Hz, H20 · 0,5 AcOH: C, 1H), 7,00-7,05 (τη, 2H), 6,96 (s, 1H), 61,66; H, 5,69; N, 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 11,50; 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,00 (s, Gevonden: C, 61,65; _ 2H), 1,51 (s,6H);__ H, 5,41; N, 11,51,
Voorbeelden 47-50 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tus-senproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-5 bonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte fluorfenylamiden, bereid. De geschikte fluorfenylamidetussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 32a, 33a of 35a, uitgaande van de geschikte carbonzuren of zuurchloriden en aminen, bereid.
97
Voorbeeld 47: 2.2- Dimethyl-4-|4-(morfoline-4-carbonyl)fenoxy|-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu ur( 1 -methyl-1 H-py razo l-3-y l)amide o ρΛ n ^ li L. M— o ,Λ-Ο 5
Voorbeeld 48: 2.2- Dimethyl-4-[4-(pyrrolidine-l-carbonyl)fenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
_ ft } ff— n rVVrV''* 10
Voorbeeld 49: 4-14-(3-Dimethylaminoazetidine-1-carbonyl)fenoxy (-2,2-dimethyl-2,3-dihydroben-zofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Ir \ z o 15
Voorbeeld 50: 4-(4-(3,3-Difluorazetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yI)amide
VC
o 98
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gfW;_____ 47 476,5 C26H28 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,66 477,20 Berekend voor N4 05 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), (M+H)+ ΟΛΝ^Λ · 0,61 7,28 (s, 1H), 6,96-7,07 (m, 4H), 6,79 AcOH: C, 63,71; H, (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,98; N, 10,92; 3,65-3,76 (m, 8H), 2,93 (s, 2H), 1,50 Gevonden: C, 63,70; ___(s, 6H);___H, 5,73; N, 11,00, 48 460,5 C26H28 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,83 461,20 Berekend voor N4 04 (s, 1H), 7,51-7,56 (m,2H), 7,29 (d, (M+H)+ C26H28N4O4 · 0,50 J=2,27 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,73, AcOH: C, 62,66; H, 1,39 Hz, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 6,82 5,53; N, 10,84; (d, J=2,53 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,66 Gevonden: C, 62,66; (t, J=6,82 Hz, 2H), 3,50 (t, J=6,44 H, 5,55; N, 10,83.
Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,88-2,00 (m, ___4H), 1,49 (s, 6H);___ 49 489,6 C27H31 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 490,20 N5 04 (s, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,28 (s, (M+H)+ 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,22-4,34 (m, 3H), 4,06-4,18 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),3,20-3,30 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,49 (s, ____6H),___ 50 482,5 C25H24 ‘HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,83 483,00 Berekend voor F2N4 (s, 1H), 7,63-7,67 (m,2H), 7,28 (d, (M+H)+ C25H24F2N4O4 · 0,22 04 J=2,27 Hz, 1H), 7,10 (d, J=l,26 Hz, H20 · 0,17 AcOH: 1H), 7,06 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,00- C, 61,28; H, 5,10; N, 7,04 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 11,28; 1H), 4,56 (t, J= 12,00 Hz, 4H), 3,80 Gevonden: C, 61,28; _ (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); _ H,5,00;N, 11,38.
Voorbeelden 51-64 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tus-senproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-5 bonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte fluorfenylamiden, bereid. De geschikte fluorfenylamidetussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 32a, 33a of 35a, uitgaande van de geschikte carbonzuren of zuurchloriden en aminen, bereid.
10 Voorbeeld 65 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van l-methyl-3-aminopyrazool en 4-(4-benzyloxycarbonyl-3-fluorfenoxy)- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (65b), bereid.
Bereiding van Tussenproduct 65a: 15 4-Broom-2-fluorbenzoëzuurbenzylester 99
o F
O
^ 8r
Benzylbromide (2,80 ml, 23,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-fluor-4-broombenzoëzuur (4,34 g, 19,8 mmol) en CS2CO3 (9,79 g, 30,0 mmol) in 5 CH2CI2 (50 ml). Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 4 uur verhit. Het reactiemengsel werd met H2O (150 ml) geblust en met CH2CI2 (150 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 10% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (6,27 g, 100% opbrengst) werd verkregen.
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,82-7,88 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 5H), 5,38 (s, 2H).
Bereiding van Tussenproduct 65b: 4-(4-Benzyloxycarbonyl-3-f1uorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuu rmethylester
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 4-broom-2-fluorbenzoëzuur-20 benzylester (65a) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (3e), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,96 (t, J=8,46 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,76 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=11,75, 2,40 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); 25 LCMS voor C26H23FO6 m/z 450,00 (M+H)+.
Voorbeelden 66-76 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 15, uitgaande van 4-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-ΙΗ-pyrazo l-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]-2-fluorbenzoëzuur (66d) en de geschikte aminen, bereid.
100
Bereiding van Tussenproduct 66a: 4-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 5
* O F ..-V-O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 4-broom-2-fluorbenzoëzuurtert-10 butylester en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e), bereid.
*H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7,86 (t, J=8,59 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=11,87, 2,27 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,48 (s, 6H); 15 LCMS voor C23H25FO6 m/z 439,00 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 66b: 4-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur ^Λγυ Cf » o F JWq 20 '
NaOH (6,20 ml, 19,0 mmol, 3H waterige oplossing) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(4-tert-butoxycarbonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbonzuurmethylester (66a) (2,56 g, 5,91 mol) in 30 ml MeOH. Het 25 reactiemengsel werd tot 60°C gedurende 2 uur verhit, geconcentreerd, met H2O (100 ml) verdund, met IN waterig HC1 tot pH ~1 aangezuurd en met CH2CI2 (2x100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd op MgSCU gedroogd en in 101 vacuo geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof (2,46 g, 98% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 5 13,08 (br. s„ 1H), 7,85 (t, J=8,72 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,06 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=12,13, 2,27 Hz, 1H), 6,89 (dd, 5 J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 6H); LCMS voor C22H23FO6 m/z 425,00 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 66c: 4-|2,2-Dimethyl-6-(l-inethyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyI)-2,3-dihydrobenzofuran-10 4-yloxy]-2-fluorbenzoëzuurtert-butylester i O t 3r-0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Voorbeeld 15, behalve dat de reactie uitgevoerd werd bij 75°C gedurende 2 uur, uitgaande van l-methyl-3-aminopyrazool (892 mg, 9,18 mmol) en 4-(4-tert-butoxycarbonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (66b) (2,46 g, 6,11 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (1,77 g, 60% opbrengst) werd verkregen.
20 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (s, 1H), 7,87 (t, J=8,59 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=ll,75, 2,40 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor CzeH^ITShOs m/z 505,00 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 66d: 4-[2,2-DimethyI-6-(l-methyI-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy|-2-fluorbenzoëzuur 25 102 «jD^prV» O F ^Vo
Aan een oplossing van 4-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarba-moyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]-2-fluorbenzoëzuurtert-butylester (66c) (1,77 g, 5 3,68 mmol) in CH2CI2 (10 ml) werd TFA (4 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof (TFA-zout) (2,0 g, 100% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,75 (s, 1H), 7,91 (t, J=8,72 Hz, 1H), 7,59 (d, 10 J=2,02 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,98 (dd, J=12,13, 2,02 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,72, 2,15
Hz, 1H), 6,55 (d, J=l,77 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,43 (s, 6H); LCMS voor C^oFNsOs m/z 425,00 (M+H)+.
Voorbeeld 51: 15 4-[3-Fluor-4-(morfoline-4-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzu ur( 1 -methyl-1 H-py razol-3-y l)am ide O F Ó 20 Voorbeeld 52: 4-[4-(3,3-Difluorazetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy}-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide e Λ η λ jt
r'XkJLf2 Jy H
O F
t 25
Voorbeeld 53: 4-|3-Fluor-4-(4-methyIpiperazine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur(l-methyHH-pyrazol-3-yl)amide 103
OüU Jy H
o r J\~o 5 '
Voorbeeld 54: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 10
/t O F Jjr-O
Voorbeeld 55: 4-[3-Fluor-4-(3-hydroxyazetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-15 benzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide _. _ i rv Ö Ψ
Voorbeeld 56: 20 4-[3-Fluor-4-(pyrrolidine-l-carbonyI)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o οτχΛ^ v"yV Cf
O F .Jr-O
Voorbeeld 57: 4-[4-(3-Dimethylaminoazetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 104 O F JV-O 5
Voorbeeld 58: 4-[3-Fluor-4-((R)-3-fluorpyrrolidine-I-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o f*v 10 ° '
Voorbeeld 59: 4-[3-Fluor-4-((R)-3-methoxypyrrolidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide < _ xv O-jO^y s " o r Jvo 15 '
Voorbeeld 60: 4-[3-Fluor-4-((S)-3-methoxypyrrolidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yI)amide J O ***% o ΓτΥτ sTrf O F A"0 20 '
Voorbeeld 61: 4-[3-Fluor-4-(piperidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 105 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide rt f L ,N~~ oW"· 5 '
Voorbeeld 62: 4-[3-Fluor-4-((S)-3-hydroxypyrrolIdine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dlhydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide k fvww OUy aJ h
0 F
10 \
Voorbeeld 63: 4-[3-Fluor-4-((S)-3-fluorpyrrolidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2-dimethy]-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
R- ..,,0 , . 1 J£V
QJ)'# \ 15 '
Voorbeeld 64: 4-{3-Fluor-4-[(2-methoxyethyl)methylcarbamoyl]fenoxy}-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o . rVoYV'^>fS_
O F JW
20 »
Voorbeeld 65: 4-[3-Fluor-4-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)fenoxy]-2,2-diinethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 106 ^ o.
η Γτ Ti b N
vw
T I Γ \ T
O F ,.*V-0 5
Voorbeeld 66: 4-{3-Fluor-4-[(2-hydroxyethyl)methylcarbamoyl]fenoxy}-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O Ψ ,-V'O
10 \
Voorbeeld 67: 4-[4-(Cyaanmethylmethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dlhydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 _ „ _ 1 cv - l I J P J h ii^YT <rr
o F
Voorbeeld 68: 4-[3-Fluor-4-(2-methoxyethylcarbamoyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-20 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide O P Λ-Ο
Voorbeeld 69: 4-(3-Fluor-4-methy]carbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 107 o "sïVsx * 5
Voorbeeld 70: 4-(4-Ethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-bonzu u r(l -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide
O
rï ff™ ιυ
Voorbeeld 71: 4-(3-Fluor-4-isopropylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 ? rv~ yLU/U 3
' O F JV-Q
Voorbeeld 72: 4-[3-Fluor-4-(2-hydroxyethylcarbamoyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-20 fu ran-6-carbonzu ur(l -methyl-1 H-py razol-3-y l)amide
_ o jCV h 0°trrN
Η(Τ-\γ G F >0
Voorbeeld 73: 4-(4-Cyclopropylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yI)amide 108 o fïsy h rr0-rrr^ vnfTjp 5
Voorbeeld 74: 4-(4-Cyclobutylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide Λ λ j! 10
Voorbeeld 75: 4-[3-Fluor-4-(2-fluorethylcarbamoyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo- furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15
„ f fV
O Ψ Λ-0
Voorbeeld 76: 4-|4-(2,2-l)ifluorethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-20 furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Λ λ . I jL
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 109 51 494,5 C26H27 Ή NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 10,16 495,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,36-7,40 (M+H)+ C26H27FN405 · 0,43 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,53 Hz 1H), 7,17 AcOH: C, 62,00; H, (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,11 (t, J=8,08 5,56; N, 10,77;
Hz, 1H), 7,04 (d, J=l,26 Hz, 1H), Gevonden: C, 61,99; 6,95 (d, J=2,53 Hz, 1H), 4,58 (t, H, 5,46; N, 10,99.
.NI 1,87 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,48-1,55 (m, 6H); _52 500,5 C25H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 501,00 Berekend voor F3 N4 (s, 1H), 7,64 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,29 (M+H)+ C2SH23F3N4O4 · 0,75 04 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=9,47, H20: C, 58,42; H, 1,39 Hz, 2H), 6,84 (dd, J=8,72, 2,40 4,80; N, 10,90;
Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,27 Hz, 1H), Gevonden: C, 58,62; 6,70 (dd, J= 11,62, 2,27 Hz, 1H), H, 4,59; N, 10,62.
4,44-4,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,91 ____(s, 2H), 1,50 (s, 6H);___ 53 507,6 C27H30 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,52 508,20 Berekend voor F N5 04 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,29 (d, (M+H)+ C27H30FN5O4 · 0,42 J=2,27 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), AcOH: C, 62,76; H, 6.77- 6,82 (m, 2H), 6,70 (dd, J=10,61, 5,99; N, 13,14; 2.27 Hz, 1H), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,81 Gevonden: C, 62,76; (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 2H), 2,91 (s, H, 5,82; N, 13,22.
2H), 2,47-2,57 (m, 2H), 2,37-2,46 ____(m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,50 (s, 6H);___ 54 452,5 C24 H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,48 453,00 Berekend voor F N4 04 (s, 1H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ C24H25FN404 · 0,34 J=2,02 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), AcOH: C, 62,68; H, 6.77- 6,82 (m, 2H), 6,69 (dd, J=10,61, 5,62; N, 11,85; 2.27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,13 (s, Gevonden: C, 62,66; 3H), 2,99 (d, J=1,77 Hz, 3H), 2,90 (s, H, 5,60; N, 11,97.
__2H), 1,50 (s, 6H);___ 55 480,5 C25 H25 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91- 481,00 Berekend voor FN4 05 7,99 (m, 2H), 7,34 (t, J=6,69 Hz, 2H), (M+H)+ C25H25FN405 · 0,34 7.09- 7,17 (m, 2H), 5,05 (d, J=2,78 AcOH: C, 62,68; H,
Hz, 1H), 3,88-3,97 (m, 1H), 3,73- 5,62; N, 11,85; 3,82 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1H), Gevonden: C, 62,66; 3.09- 3,15 (m, 4H), 2,99 (dd, J=16,55, H, 5,60; N, 11,97.
____7,20 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H);___ 56 478,5 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,77 479,00 F N4 04 (s, 1H), 7,40 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,29 (M+H)+ (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,03 Hz, 2H), 6,77-6,83 (m, 2H), 6,70 (dd, J=10,74, 2,15 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (t, J=6,95 Hz, 2H), 3,38 (t, J=6,57 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,89- _I__ 2,00 (m, 4H), 1,50 (s, 6H);___ 110
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __geW;_____ 57 507,6 C27H30 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 508,20 Berekend voor F N5 04 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,28 (M+H)+ C27H30FN5O4 · 0,60 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08 (d, J-2,53 H20: C, 61,95; H,
Hz, 2H), 6,79 (d, J=l,77 Hz, 1H), 6,08; N, 13,14; 6,67 (dd, J=11,12, 2,27 Hz, 1H), 4,23 Gevonden: C, 61,87; (dd, J=10,ll, 7,58 Hz, 1H), 4,09-4,17 H, 5,87; N, 13,16.
(m, 1H), 4,01-4,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,06 (s, 1H), 1,49 (s, ____6¾___ 58 496,5 C26H26 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,40 496,00 Berekend voor F2 N4 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,29 (d, (M+H)+ CzeHzeFzNAt · 0,82 04 J=2,27 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), H20: C, 61,08; H, 6,77-6,83 (m, 2H), 6,65-6,74 (m, 5,45; N, 10,96; 1H), 4,86-5,64 (m, 1H), 3,87-3,96 Gevonden: C, 61,07; (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,71 (m, H, 5,17; N, 10,79.
2H), 3,54 (t, J=9,47 Hz, 1H), 2,91 (d, J=l,77 Hz, 2H), 2,29 (d, J=4,55 Hz, ____1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 1,50 (s, 6H);___ 59 508,6 C27H29 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,85 509,00 Berekend voor FN4 05 (d, J=*4,04 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, (M+H)+ C27H29FN4O5 · 0,44 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08- AcOH: C, 62,60; H, 7,12 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 5,80; N, 10,47; 1H), 6,79 (t, J=2,15 Hz, 1H), 6,68- Gevonden: C, 62,80; 6,73 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 0,5 Η), H, 5,69; N, 10,45.
3,94-4,00 (m, 0,5 H), 3,81 (s, 3H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,49-3,62 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,37 (s, 1,5H), 3,28-3,32 (m, 1,5 H), 2,90 (s, ____2H), 1,92-2,16 (m, 2H), 1,50 (s, 6H);___ 60 508,6 C27 H29 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 509,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ C27H29FN4O5 · 0,25 J=2,27 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), H20 · 0,37 AcOH: 6.76- 6,83 (m, 2H), 6,62-6,72 (m, C, 62,25; H, 5,83; N, 1H), 4,02-4,09 (m, 0,5H), 3,92-4,01 10,47; (m, 0,5 H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,78 Gevonden: C, 62,24; (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,39- H, 5,47; N, 10,69.
3,46 (m, 1H), 3,37 (s, 1,5 H), 3,27-3,32 (m, 1,5H), 2,89 (s, 2H), 1,90- ____2,19 (m, 2H), 1,49 (s, 6H);___ 61 492,6 C27H29 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,51 493,00 Berekend voor F N4 04 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ C27H29FN4O4 · 0,40 J=2,27 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), H20: C, 64,89; H, 6.76- 6,82 (m, 2H), 6,69 (dd, J=10,61, 6,01; N, 11,21; 2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69-3,78 Gevonden: C, 64,88; (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 2,91 (s, H, 5,89; N, 10,98.
2H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,52-1,62 ____(m, 2H), 1,50 (s, 6H);___
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____
Ill 62 494,5 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 495,00 F N4 05 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ J=2,27 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,62-6,72 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 0,5 H), 3,92-4,01 (m, 0,5 H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,37 (s, 1,5H), 3,27-3,32 (m, 1,5H), 2,89 (s, 2H), 1,90- ____2,19 (m, 2H), 1,49 (s, 6H);____ 63 496,5 C26H26 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,65 497,20 Berekend voor F2 N4 (s, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ C26H26F2N404 · 0,65 04 J=2,27 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), H20 · 0,60 AcOH: 6,82 (t, J=2,15 Hz, 1H), 6,80 (d, C, 60,03; H, 5,50; N, J=2,02 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J=10,61, 10,29; 7,83, 2,27 Hz, 1H), 4,83-5,83 (m, Gevonden: C, 59,86; IH), 3,86-3,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), H, 5,16; N, 10,33.
3,59-3,71 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,29-2,41 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 1,50 ____(s, 6H);___ 64 496,5 C26H29 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,46 497,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,28 (d, (M+H)+ C26H29FN405 · 0,30 J=2,27 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,76- AcOH: C, 62,09;H, 6.81 (m, 2H), 6,69 (dt, J=10,42, 2,75 5,92; N, 10,89;
Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (t, J=4,93 Gevonden: C, 61,95;
Hz, 1H), 3,67 (t, J=4,80 Hz, 1H), H, 5,90; N, 10,99.
3,42-3,47 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,01-3,07 (m, ____2H), 2,90 (s, 2H), 1,49 (s, 6H);___ 65 504,5 C26H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,89 505,00 Berekend voor FN6 04 (d, J= 14,15 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), (M+H)+ C26H25FN604 · 0,35 8.15 (t, J=8,84 Hz, 1H), 7,29 (d, HzO »0,10 EtOAc: J=2,27 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (s, C, 61,02; H, 5,17; N, 2H), 6,87 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 16,14; 6.81 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,78 (d, Gevonden: C, 61,02; J=2,02 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=13,14, H, 5,14; N, 16,17.
2,27 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, ____3H), 2,88 (s,2H), 1,49 (s, 6H);___ 66 482,5 C25H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,93- 483,00 Berekend voor F N4 05 9,59 (m, 1H), 7,31-7,46 (m, 1H), 7,28 (M+H)+ C25H27FN405 · 0,69 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, H20: C, 60,67; H, 2H), 6,76-6,88 (m, 2H), 6,71 (dd, 5,78; N, 11,32; J= 10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,92 (t, Gevonden: C, 60,68; J=5,18 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67- H, 5,52; N, 11,09.
3,77 (m, 2H), 3,43 (t, J=5,56 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 3,04 (d, J=l,77 Hz, 2H), _ 2,90 (s, 2H), 1,50 (s, 6H);___
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 112 67 477,5 C25 H24 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,94 478,00 Berekend voor F N5 04 (s, 1H), 7,43 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,29 (M+H)+ C25H24FN504 · 0,45 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 AcOH: C, 61,66; H, (s, 1H), 6,85 (dd, J=8,46, 1,64 Hz, 5,15; N, 13,88; 1H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,73 (d, Gevonden: C, 61,65; J=10,86 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,81 H, 5,05; N, 13,95.
(s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), ____1,50 (s, 6H);___ 68 482,5 C25H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,75 483,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 8,09 (t, J=8,84 Hz, 1H), 7,28 (M+H)+ C25H27FN4O5 · 0,69 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 H20: C, 60,66; H, (s, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 6,85 (dd, 5,53; N, 11,10; J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,02 Gevonden: C, 60,67;
Hz, 1H), 6,71 (dd, J=13,14, 2,27 Hz, H, 5,78; N, 11,32.
1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (q, J=5,05 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,05 Hz, 2H), 3,41 (s, ____3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H);___ 69 438,5 C23H23 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,19 439,00 Berekend voor F N4 04 (s, 1H), 8,10 (t, J=8,97 Hz, 1H), 7,29 (M+H)+ C23H23FN404 · 0,50 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,16 (d, J=l,26 H20 · 0,78 AcOH:
Hz, 1H), 7,13 (d, J=1,26 Hz, 1H), C, 59,68; H, 5,53; N, 6,86 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,82 11,33; (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,70 (dd, Gevonden: C, 59,66; J= 13,14, 2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), H, 5,34; N, 11,50.
3,04 (d, J=4,04 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), ____2,07 (s, 2H), 1,49 (s, 6H);___ 70 452,5 C24H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,78 453,00 Berekend voor F N4 04 (s, 1H), 8,09 (t, J=8,97 Hz, 1H), 7,28 (M+H)+ C24H25FN404 · 0,43 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,01 AcOH: C, 62,42; H,
Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,26 Hz, 1H), 5,63; N, 11,71; 6,85 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,80 Gevonden C, 62,42; (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,70 (dd, H, 5,59; N, 11,87.
J= 13,14, 2,53 Hz, 1H), 6,65 (br. s., 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,27 (t, J=7,33 Hz, 3H);___ ~ï\ 466,5 C25 H27 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,05 467,00 Berekend voor F N4 04 (s, 1H), 8,08 (t, J=8,97 Hz, 1H), 7,28 (M+H)+ C25H27FN404 · 0,75 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, AcOH: C, 62,22; H, 1H), 7,11 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,86 5,91; N, 10,95; (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,82 (d, Gevonden: C, 62,17; J=2,27 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=13,26, H, 5,74; N, 11,06.
2,40 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 12,51, 7,71 Hz, 1H), 4,26-4,36 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,28 _ (d, J=6,57 Hz, 6H); ___ 113
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 72 468,5 C24H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,24 469,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 8,05 (t, J=8,84 Hz, 1H), 7,26 (M+H)+ C^H^FN^s · 0,60 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,18 (br. s., 1H), AcOH: C, 59,99; H, 7,15 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (dd, 5,47; N, 11,10; J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Gevonden: C, 59,83;
Hz, 1H), 6,69 (dd, J=13,14, 2,27 Hz, H, 5,47; N, 11,27.
1H), 3,82-3,87 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (q, J=4,80 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), ____1,49 (s, 6H);___ 73 464,5 C25H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,03- 465,00 Berekend voor F N4 04 8,13 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (s, (M+H)+ C2JH25FN4O4 · 0,75 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 6,77-6,87 H20 · 0,33 EtOAc: (m, 2H), 6,65-6,74 (m, 1H), 4,03 (s, C, 62,34; H, 5,79; N, 3H), 2,91-2,97 (m, 1H), 2,88 (s, 2H), 11,05; 1,48 (s, 6H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,59- Gevonden: C, 62,35; ____0,68 (m, 2H);___H, 5,59; N, 10,98.
74 478,5 C26 H27 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,05 479,00 Berekend voor F N4 04 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (M+H)+ C26H27FN4O4 *0,69 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,84 (d, J=7,83 H20: C, 63,61; H,
Hz, 2H), 6,66-6,78 (m, 1H), 4,54- 5,83; N, 11,41; 4,65 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,88 (s, Gevonden: C, 63,66; 2H), 2,39-2,49 (m, 2H), 1,93-2,05 H, 5,58; N, 10,06.
(m, 2H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,48 (s, ____6¾___ 75 470,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,63 471,20 Berekend voor F2 N4 (s, 1H), 8,07 (t, J=8,97 Hz, 1H), 7,27 (M+H)+ C^H^NAt · 0,73 04 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 H20 · 0,40 EtOAc: (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 1H), 6,83 (dd, C, 59,26; H, 5,57; N, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,27 10,80;
Hz, 1H), 6,69 (dd, J=13,14, 2,53 Hz, Gevonden: C, 59,25; 1H), 4,66 (t, J=4,80 Hz, 1H), 4,54 (t, H, 5,54; N, 10,73.
J=4,80 Hz, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,77 (m, 1H), 2,86 ____(s, 2H), 1,47 (s, 6H);___ 76 488,5 C24H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 489,00 Berekend voor F3 N4 (s, 1H), 8,08 (t, J=8,84 Hz, 1H), 7,28 (M+H)+ C24H23F3N404 · 0,09 04 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (d, J=l,26 H20: C, 58,82; H,
Hz, 1H), 6,90-7,01 (m, 1H), 6,86 (dd, 4,77; N, 11,43; J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Gevonden: C, 58,88;
Hz, 1H), 6,71 (dd, J=13,26, 2,40 Hz, H, 4,75; N, 11,33.
1H), 5,66-6,26 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), ____1,49 (s, 6H);___ 114
Voorbeeld 77: 6-[(4-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonyl)amino] nicotinezuur
Ow^jCion ΤΥΥν
NaOH (110 μΐ, 0,1 mmol, 3N waterige oplossing) werd toegevoegd aan een mengsel van 6-[(4-benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzoftiran-6-carbonyl)amino]-nicotinezuurmethylester (77c) (48 mg, 0,11 mol). Het reactiemengsel werd bij 10 kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van omgekeerde-fasechromatografie, waarbij een witte vaste stof (10 mg, 22% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,31-8,41 (m, 1H), 8,21-8,31 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,33 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,07 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 15 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C24H22N2O5 m/z 419,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 77a: 4-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 20 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurmethylester (3e) werd in DMF (50 ml) opgelost. K2CO3 (6,48 g, 46,9 mmol) en benzylbromide 25 (2,80 ml, 23,6 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertempera tuur gedurende een nacht geroerd, met H2O (150 ml) geblust en met EtOAc (2x150 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd, 115 waarbij een witte vaste stof (7,18 g, 98% opbrengst), die als zodanig voor de volgende trap werd gebruikt, werd verkregen.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34-7,46 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 5 LCMS voor C19H20O4 m/z 313,20 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 77b: 4-Benzyloxy-2,2-dimethy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur
CUjJL
jC-ó 10 *
NaOH (23 ml, 69 mmol, 3N waterige oplossing) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethyl-ester (77a) (7,18 g, 23 mmol) in MeOH (80 ml). Het reactiemengsel werd tot 60°C ge-15 durende 3 uur verhit en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met H2O (100 ml) verdund en met EtOAc (100 ml) gewassen. De waterige fase werd met 3N waterig HC1 tot pH -2 aangezuurd, waarbij een wit precipitaat werd gevormd, dat werd gefiltreerd en gedroogd, waarbij een witte vaste stof (6,05 g, 88% opbrengst) werd verkregen.
’H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 12,88 (s, 1), 7,38-7,48 (m, 4H), 7,33 (t, J=7,07 Hz, 20 1H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,42 (s, 6H); LCMS voor CigHigOs m/z 299,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 77c: 6-f(4-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonyl)amino]nicotine-25 zuurmethylester
Ouxu/0'' cr " A~o 116
Thionylchloride (40 μΐ, 0,55 mmol) en DMF (3 druppels) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-bonzuur (77b) (130 mg, 0,44 mmol) in CH2CI2 (20 ml). Het mengsel werd geconcen-5 treerd en gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof (130 mg) werd verkregen. De vaste stof werd in CH2CI2 (10 ml) opgelost en pyridine (40 μΐ, 0,49 mmol) en methyl- 6-aminonicotinaat (65 mg, 0,43 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd en vervolgens met H2O (15 ml) geblust en met EtOAc (2x15 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSC>4 ge-10 droogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 25% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (44 mg, 25% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (s, 6H), 3,05 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,90 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 15 4H), 8,36 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,94 (d, J=l,52
Hz, 1H); LCMS voor C25H24N205 m/z 433,00 (M+H)+.
Voorbeeld 78: 20 2,2-Dimethyl-4-((S)-l-methyl-2-fenylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide _ A I jL .**-*
Crr 25 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2,2-dimethyl-4-((S)-l-methyl-2-fenyl-ethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (78a), bereid.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 1H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,63-4,71 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,04 (dd, 117 J= 13,77, 6,44 Hz, 1H), 2,85-2,93 (m, 3H), 1,48 (d, J=3,79 Hz, 6H), 1,33 (d, J=6,06 Hz, 3H); LCMS voor C24H27N3O3 m/z 406,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H27N3O3 · 0,24 H20: C, 70,34; H, 6,76; N, 10,25; 5 Gevonden: C, 70,40; H, 6,72; N, 10,26.
Bereiding van Tussenproduct 78a: 2,2-Dimethyl-4-((S)-l-methyl-2-fenylethoxy)-2,3-dlhydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 10
>CCrV
Crf 4-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (1,04 g, 4,69 mmol) werd in CH2CI2 opgelost en tot 0°C onder roeren onder een 15 N2-atmosfeer, gekoeld. De oplossing werd met Pfi3P (1,85 g, 7,04 mmol) behandeld, en (R)-(-)-l-fenyl-2-propaan (959 mg, 7,04 mmol) en DIAD (1,40 ml, 7,11 mmol) werden druppelsgewijs toegevoegd. De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en met CH2CI2 gewassen, in vacuo geconcentreerd en door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 20 20% EtOAc/hexaan gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (1,27 g, 80% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCb) 6 1,34 (d, J=6,06 Hz, 3H), 1,47 (d, J=3,54 Hz, 6H), 2,83-2,89 (m, 3H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,62-4,71 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H); 25 LCMS voor C21H24O4 m/z 341,20 (M+H)+.
Voorbeeld 79: 4- [2-(4-Methoxyfenyl)-1 -methy lethoxy ] -2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-ca r bo nzu u r( 1 - met h y I-1 H-py razo l-3-y l)amide 30 118
n Λ I L
P
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 78a, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihy-5 drobenzofuran-6-carbonzuur(l -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide (31a), bereid.
JH NMR (400 MHz, CDCh) 6 9,32 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,84 Hz, 2H), 4,68-4,77 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 3H), 2,82-2,88 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,06 Hz, 3H); 10 LCMS voor C25H29N3O4 m/z 436,20 (M+H)+.
Voorbeeld 80: 4-Benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH- pyrazol-3-yl)amide 15
JlJ H
\~Ö
Aan een oplossing van 4-benzyloxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (77b) (6,98 g, 23,40 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd thionylchloride 20 (2,04 ml, 28,1 mmol), gevolgd door 10 druppels DMF, toegevoegd. Het mengsel werd aan terugvloeikoeling gedurende 2 uur onderworpen, vervolgens geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd. Het residu werd in CH2CI2 (100 ml) opgelost en 3-amino-l-methylpyrazool (2,73 g, 28,1 mmol) werd bij 0°C toegevoegd, gevolgd door triethyl-amine (6,52 ml, 46,80 mmol). Het mengsel werd bij 0°C tot kamertemperatuur gedu-25 rende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H2O geblust en met 3xCH2C12 geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op Na2S04 gedroogd, geconcen- 119 treerd en door middel van flashkolomchromatografie met 1-3% MeOH in CHC13 gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (5,31 g, 60% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (s, 1H), 7,29-7,50 (m, 6H), 7,09 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,95-3,06 (m, 2H), 1,50 5 (s, 6H); LCMS voor C22H23N3O3 m/z 378,20 (M+H+).
Voorbeeld 81: 2,2-Dimethy]-4-(l-pyridine-2-ylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-10 methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Cl XV
N Vy N
Aan een oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (31a) (80 mg, 0,28 mmol) en 1-pyridine- 2-ylcthanol (81a) (48 mg, 0,39 mmol) in 4 ml THF werd PPI13 (110 mg, 0,42 mmol) bij 0°C, gevolgd door DIAD (0,082 ml, 0,42 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd, geconcentreerd en door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (30 20 mg, 27% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,61 (br. s., 1H), 8,79 (d, J=4,55 Hz, ÏH), 7,94-8,06 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 6,81-6,86 (m, 1H), 5,84 (q, J=6,40 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,70-1,77 (m, 3H), 1,48 (d, J=4,80 Hz, 6H); 25 LCMS voor C22H24N4O3 m/z 393,20 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 81a: 1 -Pyridine-2-y lethanol 120 Λ3Η
Aan een oplossing van l-(pyridine-2-yl)ethanon (1,00 g, 8,255 mmol) in 20 ml MeOH werd NaBtLi (625 mg, 16,5 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 5 bij 0°C tot kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, daarna met H2O geblust, met 3xEtOAc geëxtraheerd, op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een kleurloze olie (1,00 g, 98% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,55 (d, J=4,80 Hz, 1H), 7,62-7,76 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,21 (dd, J=7,07, 4,80 Hz, 1H), 4,90 (d, J=6,57 Hz, 1H), 4,30 (br. s., 1H), 10 1,45-1,57 (m,3H); LCMS voor C7H9NO m/z 124,20 (M+H+).
Voorbeelden 82-87 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 81, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-15 zuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte alcoholen, bereid.
Voorbeeld 82: 2.2- Dimethyl-4-(l-pyrazine-2-ylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
ül Ο,λΙ XV
20 " '
Voorbeeld 83: 2.2- Dimethyl-4-[l-(3-methylpyrazine-2-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide CY χν V-ó 25 ' 121
Voorbeeld 84: 4-(2-Methoxy-l-methylethoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide ? F** 5
Voorbeeld 85: 2.2- Dimethyl-4-(l-methyl-2-morfoline-4-ylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 10
Voorbeeld 86: 2.2- Dimethyl-4-(l-pyrimidine-4-ylethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide O ί'Λ 15 A"
Voorbeeld 87: 2.2- Dimethyl-4-[l-(4-methyIpyridine-2-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methy]-lH-pyrazol-3-y])amide 20 122
Vbl. Mol. MF NMR m/z __gew.____ 82 393,5 C21H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,73 394,20 N5 03 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,53-8,57 (m, (M+H*) 1H), 8,51 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 5,61 (q, J=6,57 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,73 (d, J=6,57 Hz, 3H), 1,52 ____(d, J=4,80 Hz, 6H);__ 83 407,5 C22H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35- 408,20 N5 03 8,46 (m, 3H), 7,26-7,31 (m, 1H), 6,96 (M+H+) (s, 1H), 6,72-6,83 (m, 2H), 5,72 (q, J=6,57 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,75 (d, J=6,57 Hz, ____3H), 1,49 (d, J=4,80 Hz, 6H);__ 84 359,4 C19H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,98 360,20 N3 04 (br. s., 1H), 7,31 (d, J=2,27 Hz, 1H), (M+H-) 7,06 (s, 1H), 6,87 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 2H), 4,62-4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,99 (d, J=4,04 Hz, 2H), 1,49 (d, J=8,84 Hz, 6H), ____1,32 (d, J=6,32 Hz, 3H);__ 85 414,5 C22H30 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,60 415,20 N4 04 (br. s., 1H), 7,33 (d, J=l,77 Hz, 1H), (M+H1) 7,11 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,08-5,19 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,45 (dd, 1=13,64, 9,35 Hz, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 2,89-3,01 (m, 4H), 1,48 (d, J=8,84 Hz, 6H), 1,34 (d, J=6,06 Hz, ____3H);__ 86 393,5 C21 H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,20 394,00 N5 03 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,72 (d, J=5,05 (M+H")
Hz, 1H), 8,37 (br. s., 1H), 7,44 (dd, J=5,05, 1,26 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,47 (d, J=6,57 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,69 (d, J=6,57 Hz, 3H), 1,53 (d, J=4,80 ____Hz, 6H);__ 87 406,5 C23H26 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,79 407,00 N4 03 (br. s., 1H), 8,80 (d, J=5,81 Hz, 1H), (M+H") 7,62 (s, 1H), 7,40-7,51 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 1H), 7,04 (d, J=4,04 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,99 (q, J=6,57 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,77 (d, J=6,32 Hz, _ 3H), 1,51 (s, 6H);__ 123
De volgende tussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 81a, uitgaande van de geschikte ketonen, bereid:
Tussen- Structuur Naam Mol. NMR m/z product gew. _ 82a JNT 1 -pyrazine-2- 124 1H NMR (400 MHz, CDC13) 125,20 f I ylethanol δ 8.68 (s, 1H), 8,49-8,58 (m, (M+tf) ' 2H), 5,01 (q, J=6,65 Hz, S 1H), 3,47 (br. s., 1H), 1,53- 1,63 (m, 3H); 83a üï- 138 'H NMR (400 MHz, CDC13) 139,20 methylpyrazine- δ 8,42 (d, J=2,53 Hz, 1H), (Μ+ΚΓ) Γ T 2-yl)ethanoI 8,38 (d, J=2,53 Hz, 1H),
StY'0** 5’04 (s> 1H>> 4>22 (d>J=7’83 ) Hz, 1H), 2,58 (s,3H), 1,46 ______(d, J=6,57 Hz, 3H);__ 86a l-pyrimidine-4- 124 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 125,20 ylethanol δ 9.18 (d, J=l,26 Hz, 1H), (M+H4) L I oH 8,72 (d, J=5,30 Hz, 1H), Ν γ 7,33-7,45 (m, 1H), 4,81-4,95 ' (m, 1H), 3,69 (br. s., 1H), _____1,54 (d, J=6,57 Hz, 3H);__ 87a T(4- 137 Ή NMR (400 MHz, CDCIj) 138,20 j methylpyridine- δ 8,39 (d, J=5,05 Hz, 1H), (M+H4) 2-yl)ethanol 7,09 (s, 1H), 7,03 (d, J=5,05 C Jl rtu Hz, 1H), 4,85 (d, J=6,06 Hz, 1H), 4,29 (br. s., 1H), 2,38 1 (s, 3H), l,50(d,J=6,57Hz, ___ 3H);__ 5
Voorbeeld 88: 4-(6-Hydroxy-2-pyrazine-2-ylpyrimidine-4-ylmethoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofu ran-6-carbonzu ur( I -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide
OH
U Jy H
10
Aan een oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (80 mg, 0,280 mmol) en 6-(chloor-methyl)-2-(pyrazine-2-yl)pyrimidine-4-ol (124 mg, 0,557 mmol) in 3 ml DMF werd CS2CO3 (181 mg, 0,557 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 60°C gedurende een 15 nacht verhit, daarna gefiltreerd, met EtOAc gewassen, geconcentreerd en door middel 124 van o ingekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (13 mg, 10% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 9,67 (d, J=l,52 Hz, 1H), 8,83 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,65- 8,67 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5 6,76-6,82 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,49-1,55 (m, 6H); LCMS voor C24H23N7O4 m/z 474,00 (M+H+).
Voorbeeld 89: 10 4-Cyclopropylmethoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide jj N " 15 Aan 60 mg cesiumcarbonaat (180 pmol) in een testbuis (10x95 mm) werd 0,8 ml 0,1 M oplossing van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (31a) in acetonitril, gevolgd door 1 ml 0,1 M oplossing van chloormethylcyclopropaan in acetonitril toegevoegd en het reactiemeng-sel werd bij 80°C gedurende 8 uur geroerd. Na verwijdering van de vaste stof cesium-20 carbonaat werd het acetonitril verwijderd, het residu werd in 1,2 ml DMSO opnieuw samengesteld en aan zuivering door middel van HPLC onderworpen, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 10,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,92-3,93 (d, J=5,00 Hz, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 0,55-0,60 (m, 2H), 0,30-25 0,35 (m, 1H); LCMS voor C19H23N3O3 m/z 342 (M+H)+.
Voorbeelden 90-106 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 89, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- 125 zuur( 1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte gealkyleerde reagentia, bereid.
Voorbeeld 90: 5 2,2-Dimethyl-4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyI-lH-pyrazol-3-yl)amide
Voorbeeld 91: 10 4-(5-tert-Butylfl,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-2,2-dimethy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide Y P~N 0 11 Ί η
Voorbeeld 92: 15 4-Ethoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Voorbeeld 93: 20 4-(3-Cyaanpropoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-1 H-py razol-3-yl)amide 126
Voorbeeld 94: 2.2- Dimethy]-4-(3-methyl[l,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofiiran-6-5 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Shö O <**\
Si?
Voorbeeld 95: 4-(2-Cyclopropyl-6-hydroxypyrimidine-4-ylmethoxy)-2,2-dimethyl-2,3-10 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Voorbeeld 96: 2.2- Dlmethyl-4-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- 15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
rr H
Voorbeeld 97: 4-[2-(4-Hydroxymethylfenyl)-2-oxoethoxy]-2,2-dimethyl-2,3-20 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide h 127 ίο ί XV- .^jO^JprV·
Voorbeeld 98: 2.2- Dimethyl-4-(3-pyridine-2-yl[l,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-2,3- 5 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-meth\l-lH-pyrazol-3-yl)amide
Jj H
Voorbeeld 99: 2.2- Dimethyl-4-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-6- 10 ca r bonzu u r(l -m ethyl-1 H-py razol-3-yl)amide
Voorbeeld 100: 2.2- Dimethyl-4-(3-propyl[l,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Voorbeeld 101: 4-(3-Methoxybutoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-20 methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 1 $ 128 V-o
Voorbeeld 102: 4-((S)-3-Hydroxy-2-methylpropoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-5 carbonzu ur(l -methyl-1 H-py razol-3-yl)ami de t Q f&\
HGl A. Ol .-¾. JL
11 N
V-o
Voorbeeld 103: 2.2- Dimethyl-4-[2-(6-methylpyridine-3-yl)-2-oxoethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-10 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
0 O
1 ft » I L N—
c T
Voorbeeld 104: 4-(2-Ethyl-6-hydroxypyrimidine-4-ylmethoxy)-2,2-dimethyl-2,3- 15 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
OH
Voorbeeld 105: 2.2- Dimethyl-4-[2-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-oxoethoxyl-2,3-20 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 129 9 9 r^ rtJl ,Λ ^ I Λ, ^
N
Vo
Voorbeeld 106: 2,2-Dimethy]-4-(2-methylpyridine-3-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-5 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide r» t rv
V
Vbl. Mol. MF NMR m/z ______ 90 398,5 C20H22 'H NMR (500 MHz, DMSO-d,;) δ 399 N4 03 S 10,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, (M+H)+ 1H), 7,28 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), ____1,40-1,44 (m, 9H);__ 91 425,5 C22H27 'H NMR (500 MHz, DMSO-dfi) δ 426 N5 04 10,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (s, (M+H)+ 1H), 6,98 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,37-1,44 (m, ____15H)j__ 92 315,4 C17H21 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-ck) δ 316 N3 03 10,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12 (s, (M+H)+ 1H), 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,10-4,15 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,42 (m, ____6H), 1,32-1,36 (m, 3H);__ 93 354,4 C19H22 'H NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 355 N4 03 10,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (s, (M+H)+ 1H), 6,95 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,00-2,10 (m, ____2H), 1,42 (m, 6H);__ 94 383,4 C19H21 'H NMR (500 MHz, DMSO-d*,) δ 384 N5 04 10,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,25 (s, (M+H)+ 1H), 7,00 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,43 (m, 6H); _ ~~95 435,5 C23H25 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 436 N5 04 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 1H), 6,97 (s, (M+H*) 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,46-1,54 (m, 6H), 1,19-1,28 ____(m, 2H), 1,07-1,16 (m, 2H);__ 130
Vbl. Mol. MF NMR m/z __gew.____ 96 383,4 C19H21 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 384 N5 04 10,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, (M+H)+ 1H), 6,97 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), ____1,42 (s, 6H);__ 97 435,5 C24H25 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d^) δ 436 N3 05 10,49 (s, 1H), 7,98-7,99 (m, 2H), (M+H)+ 7.55 (s, 1H), 7,51-7,52 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,44-5,45 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,36 (s, ___3H), 1,44 (m, 6H);__ ~98 446,5 C23 H22 ]H NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 447 N6 04 10,60 (s, 1H), 7,99-8,10 (m, 2H), (M+H)+ 7,55-7,65 (m, 2H), 7,30-6,97 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,03 (s, ____2H), 1,44 (s, 6H);__ 99 412,5 C21 H24 'H NMR (500 MHz, DMSO-dfi) δ 413 N4 03 S 10,59 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,57 (s, (M+H)+ 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), ____2,36 (s, 3H), 1,42 (s, 6H);__ 100 411,5 C21 H25 'H NMR (500 MHz, DMSO-d^) δ 412 N5 04 10,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 (s, (M+H)+ 1H), 7,00 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), ____0,86-0,91 (m, 3H);__ 101 373,5 C20H27 'H NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 374 N3 04 10,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12 (s, (M+H)+ 1H), 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,09-4,15 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,42 (br s, ____8H), 1,14-1,15 (d, J=10 Hz, 3H);__ 102 359,4 C19H25 >H NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 360 N3 04 10,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12 (s, (M+H)+ 1H), 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,9- 4,1 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,42 (br s, ____8H), 0,96-0,98 (d, J=10 Hz, 3H);__ 103 420,5 C23H24 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d^) δ 421 N4 04 10,48 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,21-8,23 (M+H)+ (d, J=10 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,48 (d, J=10 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), ____1,44 (s, 6H);__ 104 423,5 C22H25 ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d«) δ 424 N5 04 10,63 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,21 (s, (M+H)+ 1H), 6,96 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), ___1,44 (s, 6H), 1,15-1,25 (m, 3H); _ 131
Vbl. Mol. MF NMR m//.
__gew.____ 105 409,4 C21 H23 'H NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 410 N5 04 10,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, (M+H)+ 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 1,44 (s, ____6¾__ 106 392,5 C22H24 ‘HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 393 N4 03 10,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80-8,03 (M+H)+ (τη, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,22 _ (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); _
Voorbeelden 107-111 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschre-5 ven voor Tussenproduct If, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuur( 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de overeenkomstige fluorfenylamidetussenproducten, bereid. De geschikte fluorfenylamidetussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 32a, 33a of 35a, uitgaande van de geschikte carbonzuren of zuurchloriden en aminen, bereid.
10
Voorbeeld 112 werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-ethylcarbamoyl-3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (112b), bereid.
15 Bereiding van Tussenproduct 112a: 4-(4-tert-Butoxycarbonyl-3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuurmethylester
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihy- 20 132 drobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) en 4-broom-2,6-difluorbenzoëzuurtert-butylester, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,48 (d, J=8,84 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,49 (s, 6H); 5 LCMS voor C23H24F2O6 m/z 457,20 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 112b: 4-(4-Ethylcarbamoyl-3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 10 ^ λ. 1 vvvvv O F Λ-Ο TFA (2ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(4-tert-butoxycarbonyl-3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuurmethylester (870 mg, 2,00 mmol) in CH2CI2 (8 ml). Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, in vacuo geconcentreerd en gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof (TFA-zout) (735 mg, 75% opbrengst) werd verkregen. De vaste stof werd in DMF (3 ml) opgelost en aan Et3N (320 μΐ, 2,30 mmol), HATU (425 mg, 1,12 mmol) en ethylamine (600 μΐ, 1,2 mmol) toegevoegd. 20 Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd, met H2O (30 ml) geblust en met EtOAc (2x30 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x50 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 80% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een gebroken witte vaste stof (213 mg, 94% opbrengst) werd 25 verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,21 (d, J=l,13 Hz, 1H), 6,50 (d, J=9,04 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (dd, J=7,25, 7,75 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,86 (d, J=3,77 Hz, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,25 (t, J=7,25 Hz, 3H).
133
Voorbeeld 107: 4-(2-Chloor-4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 5
Cl O
i IT Yj H
" Cj \
Voorbeeld 108: 4-(3-Chloor-4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-10 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide O iSS=\
ajCX
O Cl
Voorbeeld 109: 15 4-(4-Dimethylcarbamoyl-2,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
F O
i λ U L
j rmr O F 3γΟ 20 Voorbeeld 110: 4-[4-(Azetidine-1 -carbonyl)-3,5-difluorfenoxy] -2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 134 Ο F jSr-0
Voorbeeld 111: 4-(4-DimethylcarbamoyI-3,5-difIuorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
^ ïït (T
O F ,,Vi3
Voorbeeld 112: 10 4-(4-Ethylcarbamoyl-3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide p XV"
-JFXJ XJ R
O F
Vhl. Mol. FW NMR m/z. Elementaire Analyse __gew·_____ 107 468,9 C24H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,81 469,00 Berekend voor
Cl N4 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,30 (M+H)+ C24H25CIN404 · 0,56 04 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,28 (s, AcOH: C, 60,03; H, 1H), 7,07 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,98 (d, 5,47; N, 11,15; J=1,26 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,34 Hz, Gevonden: C, 60,03; 1H), 6,79 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,80 (s, H, 5,37; N, 11,34 3H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,96 ____(s, 2H), 1,51 (s, 6H);___ 108 468,9 c24h25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,76 469,00 Berekend voor ei n4 o4 (s, 1H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,25 (M+H)+ C24H25CIN404 · 0,76 (s, 1H), 7,10 (dd, J=9,09, 1,26 Hz, AcOH: C, 59,57; H, 2H), 7,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,91 5,49; N, 10,89; (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1H), 6,80 (d, Gevonden: C, 59,33; J=2,02 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (s, H, 5,23; N, 11,10.
3H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,50 ____(s, 6H);___ 135
Vbl. Mol· FW NMR mil Elementaire Analyse __ge^_____ 109 470,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,73 471,00 Berekend voor F2 N4 (s, 1 Η), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,08 (s, (M+H)+ C24H24F2N404 · 0,53 04 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, AcOH: C, 59,92; H, 1H), 6,73 (dd, J=9,47, 6,44 Hz, 1H), 5,24; N, 11,15; 3,81 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,95-3,01 Gevonden: C, 59,92; ____(m, 5H), 1,52 (s,6H);___H, 5,14; N, 11,12.
110 482,5 C25H24 'H NMR (400 MHz, CDC1,) δ 8,56 483,00 Berekend voor F2 N4 (s, 1 Η), 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), (M+H)+ C24H24F,N404 · 0,36 04 7,04-7,11 (m, 2H), 6,80 (d, J=2,27 AcOH: C, 61,28; H,
Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,59 Hz, 1H), 5,09; N, 11,11: 4,02-4,28 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,88 Gevonden: C, 61,29; (s, 2H), 2,34 (ddd, J= 15,79, 8,08, H, 5,07; N, 11,12.
___7,96 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H);___ 111 470,5 C24H24 ‘H NMR (400 MHz, CDC13)δ8,37 471,00 Berekend voor F2 N4 (s, 1 Η), 7,29 (s, 1 Η), 7,08 (s, 2H), (M+H)+ C24H24F2N404 · 0,33 04 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,53 (d, H20: C, 60,51; H, J=8,08 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,15 (s, 5,22; N, 11,76; 3H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,50 Gevonden: C, 60,51; ____(s, 6H);___H, 5,37; N, 11,67.
112 470,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,96 471,20 Berekend voor F2 N4 (br. s., 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), (M+H)+ C.4H24F,N404 *1,14 04 6,76 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,84 Hz, 2H), H20 · 0,63 EtOAc: 6,26-6,42 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,46- C, 58,28; H, 5,78; N, 3,55 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,50 (s, 10,25; 6H), 1,28 (t, J=6,69 Hz, 3H); Gevonden: C, 58,28; ____ H, 5,62; N, 10,26.
Voorbeeld 113: 5 4-(3,5-Difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide Λ -¾¾ γγγΛΛ^ jl J Η 10 Aan een mengsel van 4-(3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-carbonzuur (113b) (0,308 g, 0,00096 mol), EDC1 (0,28 g, 0,0015 mol), HOBt (0,21 g, 0,0015 mol) en NMM (0,49 g, 0,0048 mol) in CH2C12 (15 ml) werd 1-methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,11 g, 0,001 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel 136 werd met water en verzadigd citroenzuur en daarna met NaHC03 gewassen. De organische fase werd op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC, waarbij de in de titel genoemde verbinding (95 mg, 51% opbrengst) als een witte vaste 5 stof werd verkregen.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,82 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,42 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,42 (s, 6H); LCMS voor C2iHj9F2N303 m/z 400,4 (M+H)+.
10 Bereiding van Tussenproduct 113a: 4-(3,5-Difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 15 Een mengsel van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon- zuurmethylester (3e) (1 g, 0,0045 mol), 3,5-difluorfenylboronzuur (1,07 g, 0,0068 mol), Cu(OAc)2 (0,9 g, 0,005 mol), vers geactiveerde 4A moleculaire zeven (4 g) en Et3N (4 ml) in CH2CI2 (25 ml) werd bij kamertemperatuur onder N2 gedurende 28 uur geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd en de filterkoek werd met CH2C12 20 gewassen. Het fïltraat werd geconcentreerd, waarbij een donkere vloeistof werd verkregen. De ongezuiverde vloeistof werd door middel van kolomchromatografie onder elutie met EtOAc/petroleumether (1/5) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,4 g, 26,6%) als een kleurloze olie werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (s, 1H), δ 7,14 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), δ 6,36 (dd, 25 2H), 3,81 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 113b: 4-(3,5-Difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur 137
Aan een oplossing van 4-(3,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (113a) (0,4 g, 0,0012 mol) in MeOH (5 5 ml) werd NaOH (0,5 g, 0,012 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/10) liet zien dat het uitgangsmateriaal nog steeds aanwezig was. Het mengsel werd gedurende nog 3 uur aan terugvloeikoeling onderworpen. Daarna liet TLC zien dat de reactie voltooid was. De oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd. Het residu werd in 10 water opgelost en met geconcentreerd HC1 tot pH 1 aangezuurd. De waterige fase werd met EtOAc (2x15 ml) geëxtraheerd. De organische fase werd op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gebroken witte vaste stof (0,308 g, 80% opbrengst) werd verkregen.
15 Voorbeeld 114: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 115: 4-(5-Fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
o ö-S-0 O
o F Λ-O F
'en '
Een mengsel van 2,4-difluorfenylmethylsulfon (67 mg, 0,35 mmol), 4-hy-25 droxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)amide (31a) (100 mg, 0,35 mmol) en CS2CO3 (227 mg, 0,70 mmol) in DMF (2 ml) werd tot 120°C gedurende een nacht verhit, daarna tot kamertemperatuur afgekoeld, 138 met H2O (50 ml) geblust en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x80 ml) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van SFC-kolomchromatografie gezuiverd, waarbij Voorbeeld 114 (49 mg, 31% opbrengst) en Voorbeeld 115) (15 mg) als witte vaste stoffen werden 5 verkregen.
Voorbeeld 114: Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (t, J=8,46 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,58 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,23 (s, 3H, 2,90 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); 10 LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 460,20 (M+H)+;
Voorbeeld 115: 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H), 8,09 (dd, J=8,84, 6,06 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,14 (d, J=18,44 Hz, 2H), 6,89-6,97 (m, 1H), 6,79 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=9,60, 2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 15 LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 460,20 (M+H)+.
Voorbeeld 116: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide ^ „s rr r 20 0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(3-fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (116a) (233 mg, 0,591 25 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (140 mg, 50% opbrengst) werd verkregen. ]H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,86-8,00 (m, 1H), 7,57 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=18,95, 1,52 Hz, 2H), 6,71-6,92 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C24H23FN2O5S m/z 471,20 (M+H+); 30 Anal, berekend voor C24H23FN2O5S: C, 61,27; H, 4,93; N, 5,95;
Gevonden: C, 61,55; H, 4,86; N, 5,99.
Bereiding van Tussenproduct 116a: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 139 5 O b
Een mengsel van 2,4-difluorfenylmethylsulfon (865 mg, 4,50 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethy lester (3e) (1,00 g, 10 4,50 mmol) en CS2CO3 (2,93 g, 9,00 mmol) in DMF (2 ml) werd tot 80°C gedurende 2,5 uur verhit, tot kamertemperatuur afgekoeld, met H20 geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden met 2xH20 gewassen, op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van Biotage-kolomchromatografie met 15%-40% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (1,20 g, 68% op-15 brengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,82-7,95 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 2H), 6,72-6,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor Ci9Hi9F06S m/z 395,00 (M+H)+.
20 Voorbeeld 117: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide ^ F Sr®
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(3-fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2- 25 140 dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethy lester (116a) (146 mg, 0,37 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (87 mg, 51% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,93-7,98 (m, 1H), 7,90 (d, >3,96 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,14-7,27 (m, 1H), 6,86-7,07 (m, 2H), 4,09 (d, J=0,94 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H), 5 2,93 (s,2H), 1,48 (s,6H); LCMS voor C21H21FN4O5S m/z 461,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C21H21FN4O5S; C, 54,78; H, 4,60; N, 12,17;
Gevonden; C, 54,64; H, 4,55; N, 12,10.
10 Voorbeeld 118: 4-(3-Chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide O ISS**, tl Ί JÉ J h © _\- o 15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(3-chloor-4-methaansulfonylfenoxy)- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (118a) (154 mg, 0,370 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (154 mg, 87% opbrengst) werd verkregen. 20 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,70-7,86 (m, 1H), 6,89-7,14 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,53 (s, 6H); LCMS voor C21H21CIN4O5S m/z 477,00 en 479,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C21H2iClN405S · 0,15 CHC13: C, 51,33; H, 4,31; N, 1132; Gevonden: C, 51,16; H, 4,35; N, 11,47.
Bereiding van Tussenproduct 118a: 4-(3-Chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 25 141 ο C( V-Ö
Een mengsel van 2-chloor-4-fluor-l-(methylsulfonyl)benzeen (939 mg, 4,50 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (1,00 g, 5 4,50 mmol) en CS2CO3 (2,93 g, 9,00 mmol) in DMF (5 ml) werd tot 80°C gedurende 1,5 uur verhit, tot kamertemperatuur afgekoeld, met H2O geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden met 2XH2O gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van Biotage-kolomchromatografie met 25-50% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (1,70 g, 92% op-10 brengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,31 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,88-7,03 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C^H^ClOeS m/z 411,00 en 413,00 (M+H)+.
15
Voorbeeld 119: 4-(2-Chloor-4-methaansuJfony]fenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [ 1,2,31 tr iazol-4-yl)amide o o 20 ^
Aan een oplossing van 4-(2-chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (119b) (138 mg, 0,348 mmol), 2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-aminehydrochIoride (93,6 mg, 0,695 mmol) en 25 triethylamine (0,145 ml, 1,040 mmol) in 2 ml DMF werd HATU (264 mg, 0,695 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 1,5 uur geroerd en door middel van omgekeerde- fasekolomchromatografie gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (100 mg, 60% opbrengst).
142 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,80 (s, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 6,95 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C21H21CIN4O5S m/z 476,8, 477,80 en 478,70 (M+H+);
Anal, berekend voor C21H21CIN4O5S · 0,65 TFA: C, 48,61; H, 3,96; N, 10,17; 5 Gevonden: C, 48,41; H, 4,07; N, 10,51.
Bereiding van Tussenproduct 119a: 4-(2-Chloor-4-methaansuIfonyIfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur met hy lester 10
Ct O
'O ~~Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 118a, uitgaande van 3-chloor-4-fluor-l-(methylsulfo-15 nyljbenzeen en 4-hydroxy-22-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethyl-ester (3e), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,07 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,29 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,59 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); 20 LCMS voor Ci9H19C106S m/z 411,00 (M+H)\
Bereiding van Tussenproduct 119b: 4-(2-Chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur a o 25 143
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 15a, uitgaande van 4-(2-chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (119a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 5 7,34 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 1,26 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor Ci8H17C106S m/z 397,00 (M+H)+.
Voorbeelden 120, 121, 124-130, 139-141 werden op een wijze vergelijkbaar met die 10 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van de overeenkomstige methylestertussen-producten en de geschikte aminoheterocycli, bereid
Voorbeelden 122 en 123 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) en de geschikte fluorfenyltussen-producten, bereid.
Voorbeelden 131-138 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 15, uitgaande van de overeenkomstige carbonzuurtussenproducten en de 20 geschikte aminoheterocycli, bereid. De geschikte carbonzuurtussenproducten werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35c, uitgaande van de overeenkomstige methylestertussenproducten, bereid.
Voorbeeld 120: 25 4-(2-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide XJ *
Voorbeeld 121: 4-(2-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydiObenzofuran-6- car bonzuu r( 1 -methyl-1 H-py razol-3-y l)amide 144 1 λ . f L „Μ”
Cr
5 0 V
Voorbeeld 122: 4-(4-Dimethylsulfamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 10
\ T
7 o Juo
Voorbeeld 123: 4-(4-Cyclobutaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide <0 cA jfr
Voorbeeld 124: 4-[4-(Azetidine-l-sulfonyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide Λ i cf % ff XT'*"
Cf%
Voorbeeld 125: 4-|4-(Azetidine-l-sulfonyl)fenoxy|-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzu u r( 1 -methyl-1 H-py razol-3-y l)amide 145 vCOP^"
Cf* -Y
5
Voorbeeld 126: 4-(4-Ethaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5- methylpyridine-2-yl)amide
Ot077· O Jyo 10
Voorbeeld 127: 4-(4-Ethaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-1 H-pyrazol-3-y l)amide
^ O
15
Voorbeeld 128: 4-(4-Dimethylsulfamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide s Cf vCCvr <Y " 20
Voorbeeld 129: 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 146 λ ? jfV" vOXn^- ν'* 5
Voorbeeld 130: 4-(4-I)imethylsulfamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
'"‘N \ T
I t> 10
Voorbeeld 131: 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu ur(2-methyl-2H- [1,2,3] tr iazol-4-yl)amide
_ Λ jcV
jry°Y-r^^ 15
Voorbeeld 132: 4-(4-Dimethylsulfamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide
o pH
«OCr Ij 11 f O JWo 20 147
Voorbeeld 133: 4-(4-Ethaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2- methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide o r*N.
G
ΐ 5
Voorbeeld 134: 4-(4-Dimethylsulfamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3|triazol-4-yl)amide
O
o ^JL je™ 10 *
Voorbeeld 135: 4-(4-Ethaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 15
VyVV#'*'V*~ vu AJ h
Jyó
Voorbeeld 136: 4-(4-Ethaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3.(iihydrobenzofuran-6- 20 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
\ } o P-O
148
Voorbeeld 137: 4-(2-Chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-diinethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu u r( 1 -methyl-1 H-py razo 1-3-y l)amide ? ? rv
5 X
Voorbeeld 138: 4-(4-Dimethylsulfamoyl-2,5-difluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 10
P O
γνΓ xf
Voorbeeld 139: 4-(3-Chloor-4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Voorbeeld 140: 20 4-(4-CycIopropaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dImethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide fi jL jC N— \COCni \ XTb ï Sri 149
Voorbeeld 141: 4-(4-Cyclopropaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu u r( 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide
VoT
Vbl. Mol. FW NMR m/z Elementaire Analyse _______ 120 470,5 C24N23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,41 471,00 Berekend voor F N2 05 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,11 (M+H)+ C24H23FN205S · 0,23 S (s, 1H), 7,80 (dd, J=9,60, 2,02 Hz, H20: C, 60,73; H, 1H), 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,56 4,98; N, 5,90; (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,09-7,15 Gevonden: C, 60,74; (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), H, 4,93; N, 5,91.
2,99 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,53 (s, ____6H),___ 121 459,5 C22H22 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 460,00 Berekend voor F N3 05 (s, 1H), 7,79 (dd, J=9,60, 2,27 Hz, (M+H)+ C22H22FN305S · 0,44 S 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,28 (d, H20: C, 56,53; H, J=2,27 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 4,93; N, 8,99; 7,04 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,76 (d, Gevonden: C, 56,53; J=2,27 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (s, H, 4,87; N, 8,81.
____3H), 2,99 (s,2H), 1,52 (s, 6H);___ 122 470,6 C23H26 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,92 471,00 Berekend voor N4 05S (s, 1H), 7,73-7,78 (m,2H), 7,29 (d, (M+H)+ C23H26N405S · 0,54 J=2,27 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,07- AcOH: C, 57,54; H, 7,11 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 5,56; N, 11,11; 1H), 3,81 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,74 Gevonden: C, 57,50; _____(s, 6H), 1,50 (s, 6H);___H, 5,64; N, 11,14.
123 481,6 C25 H27 JH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 482,00 Berekend voor N3 05 S (s, 1H), 7,84 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 (M+H)+ C^HjtNjOsS · 0,46
Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), H20: C, 61,30; H, 7,05-7,09 (m, 4H), 6,78 (d, J=2,27 5,74; N, 8,58;
Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), Gevonden: C, 61,30; 2,53-2,63 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, H, 5,43; N, 8,30.
_____2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 1,50 (s, 6H);___ 124 493,6 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,40 494,00 Berekend voor N3 05 S (s, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,11 (M+H)+ C26H27N305S · 0,1 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,81 -7,85 (m, EtOAc: C, 63,25; H, 2H), 7,57 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 5,38; N, 8,17; 7,11-7,14 (m, 3H), 7,09-7,11 (m, Gevonden: C, 63,12; 1H), 3,82 (t, J=7,71 Hz, 4H), 2,91 (s, H, 5,58; N, 8,36.
2H), 2,32 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 2H), ____ 1,51 (s,6H);____
Vbl. Mol. FW NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 150 125 482,6 C24H26 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 483,00 Berekend voor N4 05 S (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,29 (d, (M+H)+ C24H26N4O5S · 0,24 J=2,02 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), EtOAc: C, 59,49; H, 7,10 (d, J=l,77 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,40; N, 11,12; 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,79-3,84 Gevonden: C, 59,49; (m, 7H), 2,91 (s, 2H), 2,09-2,18 (m, H, 5,40; N, 11,12.
____2H), 1,50 (s, 6H);___ 126 466,6 C25H26 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,41 467,00 Berekend voor N2 05 S (s, 1H), 8,22 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (M+H)+ C25H26N205S · 0,11 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,88 (ddd, H20: C, 64,09; H, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,57 (dd, 5,59; N, 5,92; J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,26 Gevonden: C, 64,09;
Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 3H), 3,14 (q, H, 5,59; N, 5,92.
J=7,33 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,32 (t, J=7,45 Hz, ____3¾___ 127 455,5 C23H25 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 456,00 Berekend voor N3 05 S (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,29 (d, (M+H)+ C23H25N3O5S · 0,25 J=2,27 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (s, H20: C, 60,10; H, 1H), 7,07 (d, J=2,53 Hz, 2H), 6,78 (d, 5,55; N, 8,95; J=2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,14 (q, Gevonden: C, 60,05; J=7,33 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,50 (s, H, 5,59; N, 9,13.
____6H), 1,32 (t, J=7,45 Hz, 3H);___ 128 481,6 C25H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,41 482,00 Berekend voor N3 05 S (s, 1H), 8,22 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (M+H)+ CzsH^OjS · 0,12 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, EtOAc: C, 62,19; H, 2H), 7,57 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 5,73; N, 8,54; 7,12 (dd, J= 10,61, 1,26 Hz, 2H), Gevonden: C, 62,24; 7,07-7,10 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,74 H, 5,67; N, 8,48.
____(s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,51 (s, 6H);___ 129 467,5 C24H25 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 468,00 Berekend voor N3 05 S (s, 1H), 7,87 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,28 (M+H)+ C24H25N305S «0,16 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 H20: C, 61,28; H, (s, 1H), 7,06 (d, J=l,26 Hz, 2H), 6,78 5,43; N, 8,93; (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91 Gevonden: C, 61,23 (s, 2H), 2,49 (ddd, J=12,76, 7,96, H, 5,29; N, 8,77 4,80 Hz, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,36 (dt, J=6,76, 4,71 Hz, 2H), 1,03-1,11 (m, ____2H)|___ 130 488,5 C23H25 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,17 489,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 7,81 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,48 (M+H)+ C23H25FN405S: C, S (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 56,55; H, 5,16; N, 6,83 (d, J=8,84 Hz, 1H), 6,75-6,80 11,47; (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), Gevonden: C, 56,65; ____2,85 (d, J—1,26 Hz, 6H), 1,49 (s, 6H);___H, 5,11; N, 11,27.
131 468,5 C23H24 ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,93 469,10 Berekend voor N4 05 S (s, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 7,88-7,90 (M+H)+ C23H24N405S · 1,05 (m, 1H), 7,18 (d, J=l,77 Hz, 2H), HzO: C, 56,67; H, 7,17 (d, J=2,27 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 5,40; N, 11,49; 2,91 (s, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 1,47 Gevonden: C, 56,68; (s,6H), 1,22 (ddd, J=7,01, 4,48, 4,17 H, 5,18; N, 11,36.
_ Hz, 2H), 1,02-1,12 (m, 2H);___ 151
Vbl. Mol. FW NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 132 489,5 C22H24 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 490,00 Berekend voor F N5 05 11,21 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (t, (M+H)+ Cij^FNsOjS: C, S J=8,46 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (s, 53,98; H, 4,94; N, 1H), 7,21 (dd, J=11,62, 2,27 Hz, 1H), 14,31; 6,99 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 4,09 Gevonden: C, 54,31; (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), H, 5,11; N, 14,20.
____2,72 (s, 3H), 1,44 (s, 6H);___ 133 456,5 C22H24 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 457,00 N4 05 S (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), (M+H)+ 7,09 (s, 4H), 4,13 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,32 ____(s, 3H);___ 134 471,5 C22H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 472,00 N5 05 S (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73-7,80 (m, (M+H)+ 1H), 7,77 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,51 (s, 6H);___ 135 474,5 C22 H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,32 475,00 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86-7,93 (m, (M+H)+ C22H23FN405S: C, S 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 6,88 (dd, 55,43; H, 4,91; N, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,80 (dd, 11,75; J= 10,99, 2,40 Hz, 1H, 4,13 (s, 3H), Gevonden: C, 55,44; 3.32 (q, J=7,58 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), H, 4,93; N, 11,80.
__1,51 (s, 6H), 1,34 (t, J=7,45 Hz, 3H);___ 136 473,5 C23 H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 474,20 Berekend voor F N3 05 (s, 1H), 7,89 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,30 (M+H)+ C23H24FN305S: C, S (s, 1H), 7,10 (s,2H), 6,84-6,91 (m, 58,34; H, 5,11; N, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 8,87; 3.32 (q, J=7,49 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), Gevonden: C, 58,34; ____1,51 (s, 6H), 1,34 (t, J=7,45 Hz, 3H);___H, 5,12; N, 8,88.
137 476 C22H22 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 478,00 Berekend voor
Cl N3 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,59, (M+H)+ C22H22CrN305S · 05 S 2,27 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,27 Hz, 0,35 H20 · 0,75 1H), 7,15 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,07 (d, AcOH: C, 53,53; H, J=l,26 Hz, 1H), 6,55 (d, J=2,27 Hz, 4,91; N, 7,97; 1H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 Gevonden: C, 53,52; (s, 2H), 1,48 (s, 6H);___H, 4,98; N, 8,15.
138 507,5 C22 H23 ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 508,00 Berekend voor F2 N5 (s, 1H), 7,76 (dd, J=9,98, 6,19 Hz, (M+H)+ C22H23F2N505S · 05 S 1H), 7,22 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,16 (s, 1,25 H20: C, 49,85; 1H), 7,08 (dd, J= 10,48, 6,44 Hz, 1H), H, 4,85; N, 13,21; 4,11 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,84 (d, Gevonden: C, 49,49; ____J=l,77 Hz, 6H), 1,52 (s, 6H);___H, 4,47; N, 13,09.
139 476 C22H22 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 476,00
Cl N3 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,27 (M+H)+ 05 S Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 10,86 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,56 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), ___2,91 (s, 2H), 1,47 (s,6H);___ 152
Vbl. Mol. MF NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 140 486,5 C23H23 ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 487,20 Berekend voor F N4 05 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), 7,19-7,22 (M+H)+ C23H23FN405S · 0,24 S (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 4,09 (s, H20: C, 56,28; H, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,83 (ddd, J=8,84, 4,82; N, 11,41; 4,04, 1,26 Hz, 1H), 1,48 (s, 6H), Gevonden: C, 56,29; 1,21-1,31 (m,2H), 1,07-1,16 (m, H,4,74;N, 11,31.
____2H);___ 141 485,5 C24H24 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 486,00 Berekend voor F N3 05 (s, 1H), 7,85 (t, J=8,34 Hz, 1H), 7,29 (M+H)+ C24H24FN3O5S · 0,27 S (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,85 H20: C, 58,70; H, (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,77-6,82 5,04; N, 8,55; (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), Gevonden: C, 58,71; 2,74 (dd, J= 12,00, 3,66 Hz, 1H), 1,51 H, 5,19; N, 8,42.
(s, 6H), 1,40 (dd, J=4,67, 2,15 Hz, _ 2H), 1,10 (dd, J=7,71, 1,89 Hz, 2H); __
De geschikte methylestertussenproducten van de bovengenoemde verbindingen werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-5 hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofüran-6-carbonzuurmethylester (3e) en de geschikte fluorfenylsulfonen of sulfonamiden, bereid.
Tussen- Structuur Naam NMR m/z product__ 120a 4-(2-fluor-4- 'H NMR (400 MHz, CDC13) 395,00 I methaansulfonyl- δ 7.79 (dd, J=9,60,2,02 Hz, (M+H)+ /yYyV fenoxy)-2,2- 1H), 7,69 (dd, J=8,46, 1,14 %C^ Cr dimethyl-2,3- Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), o dihydrobenzofuran-6- 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,08 carbonzuur- Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,10 methylester (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,51 (s, ____6Hb__ 124a 4-[4-(azetidine-l- ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 418,00 o sulfonyl)fenoxy]-2,2- δ 7,82 (d, J=8,84 Hz, 2H), (M+H)+ .-yWo'' dimethyl-2,3- 7,28 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), AX dihydrobenzofuran-6- 7,09 (d, J=8,84 Hz, 2H),
Cf 'o S-o carbonzuur- 3,89 (s, 3H), 3,81 (t, J=7,58 methylester Hz, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,08- ____2,17 (m, 2H), 1,49 (s, 6H);__ 126a 4-(4-ethaansulfonyl- ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 391,00 0 9 fenoxy)-2,2- δ 7,87 (d, J=8,84 Hz, 2H), (M+H)+ ^Yt'1^ dimethyl-2,3- 7,27 (s, 1H), 7,24 (s, 1H),
Cr dihydrobenzofuran-6- 7,07 (d, J=8,84 Hz, 2H), V-o carbonzuur- 3,88 (s, 3H), 3,13 (q, J=7,33 * methylester Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,31 (t, J=7,45 Hz, _ |_3Hk__ 153
Tussen- Structuur Naam NMR m//.
product__ ï"28a 4-(4- 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 406,00 I dimethylsulfamoyl- δ 7.75 (d, J=8,84 Hz, 2H), (M+H)+ |VVvV fenoxy)-2,2- 7,27 (d, 1H), 7,24 (d, J=l,26 <T dimethyl-2,3- Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,84 Hz, ° dihydrobenzofuran-6- 2H), 3,88 (s, 3H), 2,89 (s, carbonzuur- 2H), 2,73 (s, 6H), 1,49 (s, methylester 6H); 129a 4^(4- ’H NMR (400 MHz, CDCI3) 403,00 jf cyclopropaansulfonyl δ 7.86 (d, J=8,84 Hz, 2H), (M+H)+ fYVl’ fenoxy)-2,2- 7,26-7,28 (m, 1H), 7,24 (s, /''f dimethyl-2,3- 1H), 7,07 (d, J=8,84 Hz, V o A'·» dihydrobenzofuran-6- 2H), 3,85-3,91 (m, 3H), 2,89 carbonzuur- (s, 2H), 2,48 (tt, J=7,96, 4,80 methylester Hz, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,35 (dt, J=6,57, 4,67 Hz, 2H), ____1,02-1,10 (m, 2H);__ 130a 4-(4- 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 424,00 f dimethylsulfamoyl-3- δ 7,78-7,84 (m, 1H), 7,30 (d, (M+H)+ fYYyV fluorfenoxy)-2,2- J1,0I Hz, 1H), 7,26 (d, ‘Ί^Γτ Cl dimethyl-2,3- J=l,26 Hz, 1H), 6,81 (dd, : “ r dihydrobenzofuran-6- J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,75 carbonzuur- (dd, J=11,12, 2,27 Hz, 1H), methylester 3,90 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), ____1,49 (s, 6H);__ 135a 4-(4-ethaansulfonyl- ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 409,00 I 3-fluorfenoxy)-2,2- δ 7,87 (d, J=8,08 Hz, 1H), (M+H)+ dimethyl-2,3- 7,31 (d, J= 1,26 Hz, 1H), .VM Cl dihydrobenzofuran-6- 7,27 (d, J= 1,26 Hz, 1H), O f carbonzuur- 6,85 (dd, J=8,72,2,15 Hz, methylester 1H), 6,77 (dd, J=11,12, 2,27
Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31 (q, J=7,33 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,27 (t, ___J=7,20 Hz, 3H);__ 138a 4-(4- ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 442,00 F f dimethylsulfamoyl- δ 7.70 (dd, J=9,73,6,19 Hz, (M+H)+ ίΤ'°ΥΎ^σ 2,5-difluorfenoxy)- 1H), 7,29 (d, J=l,26 Hz, V.VY Cr 2,2-dimethyl-2,3- 1H), 7,21 (d, J= 1,26 Hz, j « F dihydrobenzofuran-6- 1H), 6,73 (dd, J=10,11, 6,32 carbonzuur- Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,97 methylester (s, 2H), 2,82-2,90 (m, 6H), ____1,51 (s, 6H);__ 140a 4-(4-cyclopropaan- ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 421,00 I sulfonyl-3- δ 7,81-7,89 (m, 1H), 7,29- (M+H)+ (ΥγΥν fluorfenoxy)-2,2- 7,33 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), W Λ-f dimethyl-2,3- 6,83 (dd, J=8,84,2,27Hz, 0 r dihydrobenzofuran-6- 1H), 6,78 (dd, J= 10,99, 2,40 carbonzuur- Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,89 methylester (s, 2H), 2,73 (d, J=l,26 Hz, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,34-1,43 ___I (m,2H), 1,04-1,13 (m,2H); _
Voorbeeld 142: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 154 0 , (VVyW“
jyy Jy M
O F X-Q
5 '
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (142a) (80 mg, 0,21 10 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (91 mg, 97% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,35 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,77 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); CCMS voor C23H24FN5O4 m/z 454,20 (M+H+); 15 Anal, berekend voor C23H24FN5O4 · 0,47 H2O: C, 59,80; H, 5,44; N, 15,16;
Gevonden: C, 59,77; H, 5,21; N, 15,06.
Bereiding van Tussenproduct 142a: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuurmethylester G —
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 4-broom-2-fhior-N,N-dimethyl-25 benzamide (589 mg, 2,65 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (652 mg, 2,65 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (861 mg, 84% opbrengst) werd verkregen.
155 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ 7,33-7,43 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,75-6,84 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C2iH22FN05 m/z 388,00 (M+H)+.
5
Voorbeeld 143: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(5-methylisoxazol-3-yl)amide
O F
10
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-di-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (143a) (66 mg, 0,177 mmol) in 3 ml CH2C12 werd thionylchloride (0,0154 ml, 0,212 mmol), gevolgd door 3 druppels DMF, toegevoegd. Het mengsel werd aan terugvloeikoeling gedurende 1,5 uur onderworpen, 15 daarna geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd. Het residu werd in 3 ml CH2C12 opgelost, 3-amino-5-methylisoxazool (22,6 mg, 0,230 mmol) werd bij 0°C, gevolgd door DMAP (52 mg, 0,354 mmol), toegevoegd. Het mengsel werd bij 0°C gedurende 1 uur tot kamertemperatuur geroerd en bij 40°C gedurende een nacht verhit, daarna geconcentreerd en door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 40-55% 20 EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (8 mg, 10% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,06 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,77 Hz, 2H), 6,76-6,84 (m, 2H), 6,70 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (br. s., 3H), 2,91 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); 25 LCMS voor C24H24FN305 m/z 454,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 143a: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur 30
O
156 o -Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 15a, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-5 dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (142a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,80 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,10-3,18 (m, 3H), 3,00 (br. s., 3H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C20H20FNO5 m/z 374,00 (M+H).
10
Voorbeeld 144: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu urisoxazol-3-y lamide ö i 5 l
15 X
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dime-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (143a) (80 mg, 0,21 mmol), 3- aminoisoxazool (36 mg, 0,429 mmol) en triethylamine (0,0597 ml, 0,4294 mmol) in 2 20 ml DMF werd HATU (163 mg, 0,429 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende een nacht geroerd en werd gezuiverd door middel van omgekeerde-fasekolomchromatografie, waarbij een witte vaste stof (3,3 mg, 4% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,23 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 25 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,13 (d, J=4,55 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C23H22FN3O5 m/z 440,20 (M+H+).
Voorbeeld 145: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-hydroxymethylpyridine-2-yl)amide 157 ~ ? όΓ°" j 5
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dime-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (143a) (381 mg, 1,02 mmol), 5-(tert-butyl-dimethyIsilanyloxymethyl)pyridine-2-ylamine (22a) (365 mg, 1,53 mmol) en 10 triethylamine (0,284 ml, 2,04 mmol) in 5 ml DMF werd HATU (776 mg, 2,04 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende een nacht geroerd, met water geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met 2xH20 gewassen, met Na2S04 gedroogd en geconcentreerd en de verkregen olie werd door middel van Biotage-kolomchromatografie met 50-100% EtOAc in hexanen gezui-15 verd, waarbij een gele vaste stof (120 mg, 25% opbrengst) werd verkregen.
’H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,76 (br. s„ 1H), 8,29 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,21 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,35 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (d, J=5,81 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); 20 LCMS voor C26H26FN3O5 m/z 480,20 (M+H).
Voorbeeld 146: 6-{[4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonyl I amino} nicotinamide 25 o * ιΥΥτ ιΛ^ ·'
"Vt (T
O F >O
158
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 144, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-fenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (143a) (80 mg, 0,21 mmol) en 6-aminonicotinamide (58,8 mg, 0,429 mmol), bereid, waarbij een bruine vaste stof 5 (5 mg, 5% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,82 (d, J=l,52 Hz, 1H), 8,14-8,32 (m, 2H), 7,31-7,44 (m, 1H), 7,18 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 2H), 6,80-6,97 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,47 (s, 6H); LCMS voor C26H25FN4O5 m/z 493,20 (M+H+).
10
Voorbeeld 147: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyI-2,3-dlhydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-cyclopropylaminomethylpyridine-2-y])amide 15
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dime-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-formylpyridine-2-yl)amide (147a) (88 mg, 0,18 mmol) in 3 ml MeOH werd aminocyclopropaan (31,6 mg, 0,553 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 40°C gedurende 1 uur verhit, daarna werd NaCNBH3 (29 20 mg, 0,461 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 40°C gedurende 1 uur verhit en met 14 druppels AcOH geblust, geconcentreerd en gezuiverd door middel van om-gekeerde-fasekolomchromatografie, waarbij een witte vaste stof (26 mg, 27% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,38 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,88 25 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 6,80-6,98 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,38-2,51 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 0,67-0,74 (m, 2H), 0,58-0,65 (m, 2H); LCMS voor C29H31FN4O4 m/z 519,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C29H3]FN404 · 0,35 TFA · 0,9 H2O: C, 62,07; H, 5,81; N, 9,75; 30 Gevonden: C, 61,98; H, 5,95; N, 10,05.
Bereiding van Tussenproduct 147a: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-formylpyridine-2-yl)amide 159 5 Λjfj ”
Aan een oplossing van 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-di-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-hydroxymethylpyridine-2-yl)amide 10 (145) (88 mg, 0,18 mmol) in 3 ml CH2C12 werd bij 0°C Dess-Martin-perjodinaan (93,4 mg, 0,22 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 0°C gedurende 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water geblust en met 3xCHCl3 geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. De verkregen olie werd zonder verdere zuivering voor de volgende trap gebruikt.
15 LCMS voor CaéH^FNsOs m/z 478,20 (M+H+).
Voorbeeld 148: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
o j<*V
"Vt (V
O ¥ >o 20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 144, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-fenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (143a) (60 mg, 0,16 mmol) 25 en 2-amino-5-methylpyridine (34,8 mg, 0,321 mmol), bereid, waarbij een bruine vaste stof (25 mg, 34% opbrengst) werd verkregen.
160 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,98 (br. s„ 1H), 8,19 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); 5 LCMS voor C26H26FN3O4 m/z 464,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C26H26FN3O4 · 0,27 TFA · 1,0 H2O: C, 62,22; H, 5,56; N, 8,20; Gevonden: C, 61,87: H, 5,36; N, 8,56.
Voorbeeld 149: 10 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide rvVV'ni'"' o
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-15 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (149c) (130 mg, 0,366 mmol), 3-amino-l-methyl-pyrazool (71,1 mg, 0,732 mmol) en triethylamine (0,102 ml, 0,732 mmol) in 3 ml DMF werd HATU (278 mg, 0,732 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 2 uur geroerd, met water geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met 2xH2Ü gewassen, met Na2SC>4 gedroogd, geconcentreerd en 20 door middel van Biotage-kolomchromatografie met 75-100% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (134 mg, 84% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (s, 1H), 7,38-7,46 (m 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J=2,78 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,76 (d, 3H), 3,07 (d, J-22,48 Hz, 6H), 2,89 (s, 2H), 1,47 (s, 6H); 25 LCMS voor C24H26N4O4 m/z 435,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C24H26N4O4 · 0,7 H2O: C, 64,47; H, 6,18; N, 12,53;
Gevonden: C, 64,22; H, 6,11; N, 12,54.
Bereiding van Tussenproduct 149a: 30 4-Broom-N,N-dimethylbenzamide 161 λ£Γ ο
Aan een oplossing van 4-broombenzoylchloride (2,00 g, 9,11 mmol) en 5 dimethylaminehydrochioride (892 mg, 10,90 mmol) in 20 ml CH2CI2 werd triethyl-amine (3,81 ml, 27,30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, met water geblust, met 3xCHCl3 geëxtraheerd, met Na2S04 gedroogd, geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromatografie met 1-4% MeOH in 1:1 EtOAc/CH2Cl2 gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (1,73 g, 83% op-10 brengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,48-7,65 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 2H), 3,05 (d, J=50,78
Hz, 6H); LCMS voor C9H10BrNO m/z 228,00 en 230,00 (M+H)+.
15 Bereiding van Tussenproduct 149b: 4-(4-DimethyIcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester ,χττΛ o 20
Een mengsel van 4-broom-N,N-dimethylbenzamide (149a) (428 mg, 1,87 mmo 1), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (500 mg, 2,25 mmol), K3PO4 (796 mg, 3,75 mmol), 2-di-t-butylfosfmo-2',4',6'-tri-i-propyl-1,1 '-bifyl (21 mg, 0,094 mmol) en Pd(OAc)2 (39,8 mg, 0,094 mmol) in tolueen 25 (10 ml) werd tot 100°C gedurende 5 uur in een microgolfoven verhit, tot kamertempe ratuur afgekoeld, door Celite gefiltreerd en met EtOAc gewassen, geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromatografie met 20-55% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een geel schuim (662 mg, 80% opbrengst) werd verkregen.
162 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36-7,50 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 10,36, 1,26 Hz, 2H), 6.92- 7,04 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,07 (br, s„ 6H), 2,90 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C21H23NO5 m/z 370,20 (M+H+).
5 Bereiding van Tussenproduct 149c: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur
O
Ίί 10
Aan een oplossing van 4-(4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuunnethylester (149b) (662 mg, 1,79 mmol) in 10 ml MeOH werd IN waterig NaOH (3,58 ml, 3,58 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd, daarna tot pH ~1 met IN waterig 15 HC1 aangezuurd, met 3xEtOAc geëxtraheerd, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd,waarbij een witte vaste stof (624 mg, 98% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,44 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 2H), 6.92- 7,02 (m, 2H), 3,08 (br. s., 6H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C20H21NO5 m/z 365,20 (M+H+).
20
Voorbeelden 150-158 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 144, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-di-hydrobenzofuran-6-carbonzuur (149c) en de geschikte aminoheterocycli, bereid.
25 Voorbeeld 155 werd bereid, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-di-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur (149c) en 5-(tert-butyldimethylsilanyl-oxymethyl)pyridine-2-ylamine (22a).
Voorbeeld 150: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide 163
5 "V
Voorbeeld 151: 4-(4-DimethylcarbamoyIfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurpyrazine-2-ylamide 10 O Λ Λ o ^ A X β γγν .eMyV Af? O X'Ó
Voorbeeld 152: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(lH-pyrazol-3-yl)amide
n t jO*H i if Yri N
ΛΛS /V
o
Voorbeeld 153: 20 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide
O
|T Sc™ 164
Voorbeeld 154: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-methylisoxazol-3-yl)amide $
Mj ΥίΓ 8 * 5 '
Voorbeeld 155: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(5-hydroxymethylpyridine-2-yl)amide
O i^Y^OH
k JU T ji 8 * o Jr-o 10 '
Voorbeeld 156: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurpyrimidine-4-ylamide 15 Λ 1 jfl jyCóy #Λ^ o V-o
Voorbeeld 157: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuurpyridine-2-ylamide o V-o 165
Voorbeeld 158: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurisoxazol-3-y landde 5 η ^ I L ,o IJ " o Jv-o
Vbl. Mol. FW NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 150 445,5 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,99 446,00 Berekend voor N3 04 (br. s., 1H), 8,20 (d, J=8,59 Hz, 1H), (M+H4) C26H27N304 · 0,3 8.10 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,64 (dd, TFA · 0,4 H20: C, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 65,61; H, 5,82; N, 2H), 6,92-7,13 (m, 4H), 3,05 (br. s., 8,63; 6H), 2,92 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,49 Gevonden: C, 65,22; ____(s, 6H);___H, 5,79; N, 8,93.
151 432,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,60 433,20 N4 04 (s, 1H), 8,63 (br. s., 1H), 8,27-8,41 (M+H)+ (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 2H), 6,92- 7,12 (m, 4H), 3,06 (br.s., 6H), 2,95 ____(s, 2H), 1,49 (s, 6H);___ 152 420,5 C23H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,99 421,20 N4 04 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,59 (M+H+)
Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 3H), 6,03 (d, J=3,03 Hz, 1H), 3,08 (br. s., 6H), 2,96 (s, ____2H), 1,48-1,53 (m, 6H);___ 153 435,5 C23H25 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,54 436,00 Berekend voor N5 04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,59 (M+FT) Ο^Η^Ολ · 0,9
Hz, 2H), 7,03 (t, J=7,71 Hz, 4H), TFA: C, 55,36; H, 4.11 (s, 3H), 3,10 (br. s., 6H), 2,92 (s, 4,85; N, 13,01; 2H), 1,50 (s, 6H); Gevonden: C, 55,05; _____H, 5,11;N, 13,15.
154 435,5 C24 H25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,06 436,00 Berekend voor N3 05 (br. s., 1H), 7,44 (d, J=8,34 Hz, 2H), (M+H4-) CmHzsNjOs · 0,3 7,04-7,12 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,59 TFA · 0,4 H20: C,
Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,06 (br.s., 61,96; H, 5,52; N, 6H), 2,91 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,49 8,81; (s, 6H); Gevonden: C, 61,82; ______H, 5,62; N, 9,02.
155* 461,5 C26H27 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,03 462,00 N3 05 (br. s, 1H), 8,15-8,37 (m, 2H), 7,84 (M+H)+ (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 2H), 6,94-7,14 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,11 (br. s., 6H), 2,94 (s, 2H), ___1,50 (s,6H);_____ 166
Vbl. Mol. FVV NMR m/z Elementaire Analyse __gew._____ 156 432,5 C24H24 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,87 433,00 Berekend voor N4 04 (s, 1H), 8,57-8,71 (m, 2H), 8,29 (dd, (M+H)+ CmHmN^ · 0,1 J=5,81, 1,26 Hz, 1H), 7,39-7,49 (m, TFA · 0,4 H20: C, 2H), 6,89-7,11 (m, 4H), 3,05 (br. s., 64,44; H, 5,56; N, 6H), 2,93 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); 12,42;
Gevonden: C, 64,33; ______H, 5,48; N, 12,46.
157 431.5 C25H25 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,02 432,20 Berekend voor N3 04 (br. s., 1H), 8,22-8,41 (m, 2H), 7,73- (M+H)+ C^H^C^ · 0,33 7,87 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), TFA · 0,4 H20: C, 6,93-7,14 (m, 5H), 3,05 (br. s., 6H), 64,70; H, 5,53; N, 2,92 (s,2H), 1,47 (s,6H); 8,82;
Gevonden: C, 64,74; ______H, 5,57; N, 8,89.
158 421,5 C23H23 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,61 422,00 N3 05 (s, 1H), 8,32 (d, J=l,26 Hz, 1H), (M+H*) 7,41-7,48 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, J=l,77 Hz, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 3,06 (br. s., 6H), 2,92 (s, 2H), _ 1,50 (s,6H); ___
Voorbeeld 159: 5 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [ 1,2,3] triazol-4-yl)amide
o pH
Ö o f 10 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (159a) (92 mg, 0,23 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (60 mg, 56% opbrengst) werd verkregen.
15 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,43-7,59 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,78 (d, J=8,59 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=10,99, 2,40 Hz, 1H), 4,11-4,25 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C24H24FN5O4 m/z 466,20 (M+H+); 167
Anal, berekend voor C24H24FN5O4 · 0,2 CHC13: C, 59,35; H, 4,98; N, 14,31;
Gevonden: C, 59,68; H, 5,19; N, 14,08.
Bereiding van Tussenproduct 159a: 5 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-f]uorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurmethylester 10 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-di-hydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) en azetidine-l-yl(4-broom-2-fluor-fenyl)methanon, bereid.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,53 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,78 15 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=ll,12, 2,27 Hz, 1H), 4,18-4,29 (m, 2H), 4,15 (t, J=7,58 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,30-2,41 (m, J=7,75, 7,75, 7,75, 7,58 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C22H22FNO5 m/z 400,20 (M+H)+.
20 Voorbeeld 160: 4- [4-( Azetidine-1 -carbonyl)fenoxy] -2,2-dimethy 1-2,3-di hydrobenzofu ran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-|l,2,3|triazol-4-yl)amide
O p-H
^ o v-x JL Jtt-
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2,2- 25 168 dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (35b) (94 mg, 0,250 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (66 mg, 60% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,43 (s, 1H), 8,01-8,15 (m, 1H), 7,64 (t, J=8,21 Hz, 2H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,59 Hz, 2H), 4,25-4,35 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 2,90 (s, 5 2H), 2,37 (t, J=7,71 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C24H25N5O4 m/z 448,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C24H25N5O4 · 0,3 H2O: C, 63,65; H, 5,70; N, 15,46;
Gevonden: C, 63,90; H, 5,58; N, 15,40.
10 Voorbeeld 161: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dlhydrobenzofuran- 4- yloxy]pyridine-2-carbonzuurdlmethylamide O j**\ o V® 15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(6-dimethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (161b) (111 mg, 0,30 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (87 mg, 67% opbrengst) werd verkre-20 gen.
]H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,93 (2, 1H), 8,30 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,18-7,33 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,76 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (d, J=7,33 Hz, 6H), 2,89 (s, 2H), 1,47 (s, 6H); LCMS voor C23H25N5O4 m/z 436,30 (M+H+); 25 Anal, berekend voor C23H25N5O4 · 0,22 H2O: C, 62,86; H, 5,84; N, 15,94;
Gevonden: C, 62,90; H, 5,89; N, 16,01.
Bereiding van Tussenproduct 161a: 5- Broompyridine-2-carbonzuurdimethylainide 30 169
Aan een oplossing van 5-broompyridine-2-carbonzuur (3,00 g, 14,85 mmol), dimethylaminehydrochloride (1,82 g, 22,30 mmol) en triethylamine (6,21 ml, 5 44,60 mmol) in 20 ml DMF werd HATU (8,47 g, 22,30 mmol) toegevoegd. Het meng sel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd, met water geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met 2xH20 gewassen, met Na2S04 gedroogd en geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromato-grafie met 60-70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een gele olie (1,56 g, 46% 10 opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,59 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,34 Hz, 1H), 3,06 (d, J=14,15 Hz, 6H); LCMS voor C8H9BrN20 m/z 229,00 (M+H+).
15 Bereiding van Tussenproduct 161b: 4-(6-Dimethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester o 20
Een mengsel van 5-broompyridine-2-carbonzuurdimethylamide (161a) (1,14 g, 4,95 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (3e) (1,10 g, 4,95 mmol) en K3PO4 (2,10 g, 9,91 mmol), 2-di-t-butylfos-fino-2',4',6'-tri-i-propyl-l,l -bifyl (210 mg, 0,495 mmol) en Pd(OAc)2 (111 mg, 0,495 25 mmol) in tolueen (10 ml) werd tot 100°C in een microgolfoven gedurende 6 uur verhit, tot kamertemperatuur afgekoeld, door Celite gefiltreerd, met EtOAc gewassen en geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromatografie met 35-70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een wit schuim (238 mg, 13% opbrengst) werd verkregen.
170 *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,32 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,72, 2,91 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,15 (d, J=4,29 Hz, 6H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C20H22N2O5 m/z 371,20 (M+H+).
5
Voorbeeld 162: 6-[2,2-Dimethy]-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]-N,N-dimethylnicotinamide g I γτ°τ>λ^ν 10 ^
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(5-dimethylcarbamoylpyridine-2-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (162b) (100 mg, 15 0,27 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (67 mg, 57% opbrengst) werd verkre gen.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,14 (dd, J=24,51, 1,26 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9,09 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (d, J=17,94 Hz, 6H), 2,87 20 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C23H25N5O4 m/z 436,30 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H25N5O4 · 0,33 H2O: C, 62,56; H, 5,86; N, 15,87;
Gevonden C, 62,57; H, 5,93; N, 15,87.
25 Bereiding van Tussenproduct 162a: 6-Broom-N,N-dimethylnicotinamide o 171
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161a, uitgaande van 6-broomnicotinezuur (1,00 g, 4,95 mmol), bereid, waarbij een kleurloze olie (780 mg, 69% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,46 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H, 7,56 (d, 5 J=8,08 Ηζ,ΙΗ), 3,08 (d, J=41,68 Hz, 6H); LCMS voor CsHgBr^O m/z 229,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 162b: 4-(5-Dimethylcarbamoylpyridine-2-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-10 carbonzuurmethylester o
, prVvV
o V-o
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 6-broom-N,N-dimethylnicotina-mide (162a) (335 mg, 1,46 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (250 mg, 1,12 mmol), bereid, waarbij een wit schuim (200 mg, 50% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,26 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1H), 20 7,4 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,34 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,08 (d, J=21,47 Hz, 6H), 2,82 (s, 2H), 1,46 (s, 6H); LCMS voor C20H22N2O5 m/z 371,20 (M+H+).
Voorbeeld 163: 25 5- [2,2-Dimethyl-6-( 1 -methyl-1 H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofu ran- 4-yloxy]pyridine-2-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o jl -
\ssf O
172
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 149, uitgaande van 5-(6-carboxy-2,2-dimethyl-2,3-dihy-drobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuur (163b) (111 mg, 0,288 mmol) en 3-5 amino- 1-methylpyrazool (56 mg, 0,576 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (112 mg, 80% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,07 (d, J=3,03 Hz, 2H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,89 10 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C25H25N7O4 m/z 488,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C25H25N7O4 · 0,1 CHCb; C, 59,50; H, 5,15; N, 19,35;
Gevonden: C, 59,77; H, 5,17; N, 18,96.
15 Bereiding van Tussenproduct 163a: 5-(6-Methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2- carbonzuurtert-butylester o * Ö £-0 20
Een mengsel van t-butyl-5-broompicolinaat (581 mg, 2,25 mmol), 4-hy-droxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (500 mg, 2,25 mmol), K3PO4 (956 mg, 4,50 mmol), 2-di-t-butylfosfino-2',4',6'-tri-i-propyl-l,r-bifyl (96 mg, 0,225 mmol) en Pd(OAc)2 (51 mg, 0,225 mmol) in tolueen (10 ml) werd 25 tot 100°C gedurende 3 uur in een microgolfoven verhit en tot kamertemperatuur afgekoeld, door Celite gefiltreerd, met EtOAc gewassen, geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromatografie met 15-30%EtOAc in hexanen gezuiverd, waar 26 mg 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuurtert-butylester en een mengsel van 400 mg van de in de titel genoemde ver-30 binding met -40% 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester als een geel schuim werd verkregen.
173 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,23- 7,36 (m, 2H), 7,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C22H25NO6 m/z 344,00 (M-tBu+H+).
5
Bereiding van Tussenproduct 163b: 5-(6-Carboxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuur
O
10
Aan een oplossing van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuurtert-butylester (163a) (110 mg, 0,275 mmol) in 2 ml MeOH en 1 ml THF werd IN waterig NaOH (0,55 ml, 0,55 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht ge-15 roerd, bij 60°C gedurende 6 uur verhit, daarna geconcentreerd, tot pH ~3 met IN waterig HC1 aangezuurd, met 3xEtOAc geëxtraheerd, op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij 113 mg van een witte vaste stof werd verkregen.
LCMS voor Ci7Hi5N06 m/z 330,00 (M+H+).
20 Voorbeeld 164: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]pyrimidine-2-carbonzuurdimethylamide O f^\
a ^ I L
ö
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (152 mg, 1,56 mmol) en 4-(2-dimethylcarbamoylpyrimidine-5-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 25 174 benzofuran-6-carbonzuurmethylester (164b) (58 mg, 0,16 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (64 mg, 94% opbrengst) werd verkregen.
‘H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,96 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,20-7,34 (m, 1H), 7,07 (d, J=1,52 Hz, 2H), 6,76 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,92 5 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H24N6O4 m/z 437,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H24N604 · 0,15 CHC13: C, 58,55; H, 5,36; N, 18,50;
Gevonden: C, 58,59; H, 5,45; N, 18,61.
10 Bereiding van Tussenproduct 164a: 5-Broompyrimidine-2-carbonzuurdimethylamide 1 ΓΤ*
O
15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161a, uitgaande van 5-broompyrimidine-2-carbonzuur (1,03 g, 5,074 mmol), bereid, waarbij een gele olie (308 mg, 26% opbrengst) werd verkregen.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,50 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); 20 LCMS voor C7H8BrN30 m/z 230,00 en 232,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 164b: 4-(2-Dimethylcarbamoylpyrimidine-5-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 25 o A~ó
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 5-broompyrimidine-2-carbon- 175 zuurdimethylamide (164a) (271 mg, 1,18 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihy-drobenzofiiran-6-carbonzuurmethylester (3e) (262 mg, 1,18 mmol), bereid, waarbij een wit schuim (110 mg, 25% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCb) 6 8,50 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,88 (s, 5 3H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C19H21N3O5 m/z 372,00 (M+H+).
Voorbeeld 165: 5-[2,2-Dimethyl-6-(5-methylpyridine-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-10 yloxy]-pyridine-2-carbonzuurdimethylamide
£ £Y
1 lYmp' ^ Υ'ΤΓ / 7^ ó Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(6-dimethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (161b) (93 mg, 0,25 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (57 mg, 51% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,72 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,34 20 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,08 (dd, J= 13,64, 1,26 Hz, 2H), 3,13 (d, J=8,34 Hz, 6H), 2,89 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,48 (s,6H); LCMS voor C25H26N4O4 m/z 447,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C25H26N4O4 · 0,5 CHCI3: C, 60,50; H, 5,28; N, 11,07; 25 Gevonden: C, 60,31; H, 5,31; N, 11,00.
Voorbeeld 166: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxylpyridine-2-carbonzuurmethylamide 30 176 jtxngV>· 0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2,2-dimethyl-4-(6-methylcarbamoylpyri-5 dine-3-yloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (166b) (174 mg, 0,488 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (147 mg, 71% opbrengst) werd verkregen. Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,37 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,04 (d, J=5,05 Hz, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,51 (s, 10 6H): LCMS voor C22H23N5O4 m/z 422,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H23N5O4 · 0,15 CHC13: C, 60,55; H, 5,31; N, 15,94;
Gevonden: C, 60,68; H, 5,45; N, 15,98.
15 Bereiding van Tussenproduct 166a: 5-(6-Methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2- carbonzuur
O V-G
20
Een oplossing van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuurtert-butylester (163a) (260 mg, 0,65 mmol) in 4 ml CH2CI2 en 2 ml TFA werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, onder vacuüm gedroogd en als zodanig voor de vol-25 gende trap gebruikt.
177
Bereiding van Tussenproduct 166b: 2,2-Dimethyl-4-(6-methylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester
5 0 V
Aan een oplossing van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuur (166a) (74 mg, 0,22 mmol) werd 3 ml CH2CI2 en 2,0 M oxalylchloride in THF (0,22 ml, 0,44 mmol), gevolgd door 3 10 druppels DMF, toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Er werd een extra hoeveelheid 2,0 equivalent oxalylchloride toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd, geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd. Het residu werd in 3 ml CH2CI2 opgelost en 2 ml 2,0 M methylamine in THF werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedu-15 rende een nacht geroerd, geconcentreerd en door middel van Biotage-kolomchromato-grafie met 30-50% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (37 mg, 48% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,88 (d, J=3,79 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 20 3,05 (d, J=5,05 Hz, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C19H20N2O5 m/z 357,00 (M+H+).
Voorbeeld 167: 4-(6-(Azetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
α/~Τ rr» ^
O
178
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[6-(azetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (167b) (68 mg, 0,178 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (37 mg, 46% opbrengst) werd verkre-5 gen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,76 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,83 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,70 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,24 (t, J=7,83 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,29-2,41 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); 10 LCMS voor C24H25N5O4 m/z 448,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C24H25N5O4 · 0,2 AcOH: C, 61,32; H, 5,45; N, 15,05;
Gevonden: C, 62,35- H, 5,50; N, 14,94.
Bereiding van Tussenproduct 167a: 15 Azetidine-l-yl(5-broompyridine-2-yl)methanon 0/7
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Tussenproduct 161a, uitgaande van 5-broompyridine-2-carbonzuur (1,50 g, 7,43 mmol) en azetidinehydrochloride (954 mg, 10,2 mmol), bereid, waarbij een gele vaste stof (1,38 g, 77% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J=2,02 Hz, lh), 7,93-7,99 (m, 1H), 7,90 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,65 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,20 (dd, J=8,34, 7,33 Hz, 2H), 2,27-2,36 (m, 25 2H); LCMS voor C9H9BrN20 m/z 241,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 167b: 4-[6-(Azetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3-30 dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 179 ajQOpr^ ö jyo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van azetidine-l-yl(5-broompyridine-2-5 yljmcthanon (167a) (1,37 g, 5,68 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuurmethylester (3e) (1,26 g, 5,58 mmol), bereid, waarbij een wit schuim (738 mg, 34% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,72 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,27 (t, J=7,71 Hz, 10 2H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,38 (t, J=7,71 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C21H22N2O5 m/z 383,20 (M+H+).
Voorbeeld 168: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazoI-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-15 4-yloxy]pyridine-2-carbonzuurethylamide crvy-r1^
Cr o >0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(6-ethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-20 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (168a) (28 mg, 0,076 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (22 mg, 65% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,83 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,27 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,88 (br. s., 1H), 7,34 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,05 (d, J=1,26 Hz, 1H), 6,99 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 25 (dd, J=7,20, 5,94 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,19-1,30 (m, 3H); LCMS voor C23H25N5O4 m/z 436,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H25N5O4 · 0,12 CHC13: C, 61,73; H, 5,63; N, 15,57;
Gevonden: C, 61,55; H, 5,63; N, 15,12.
180
Bereiding van Tussenproduct 168a: 4-(6-Ethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuurmethylester 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 166b, uitgaande van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-di-10 methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyridine-2-carbonzuur (166a) (74 mg, 0,22 mmol) en ethylamine (2,0 M in THF, 1 ml), bereid, waarbij een witte vaste stof (28 mg, 35% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,28 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,82- 7,91 (m, 1H), 7,34 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, J=l,01 Hz, 1H), 15 3,87 (s, 3H), 3,52 (dd, J=7,33, 6,06 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,22-1,33 (m, 3H); LCMS voor C20H22N2O5 m/z 371,00 (M+H+).
Voorbeeld 169: 20 4-[6-(Azetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-|l,2,3]triazol-4-yl)amide o n, jyTT ï^· ^SrV Af O Λ'Ο 25 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[6-(azetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (167b) (68 mg, 181 0,18 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (46 mg, 69% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8,37 (s, 1H), 8,31 (d, J-2,27 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,72, 2,91 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,33, 1,26 Hz, 2H), 5 4,71 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,26 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,36 (t, J=7,71 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C23H24N6O4 m/z 449,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H24N6O4 · 0,2 AcOH: C, 61,03; H, 5,43; N, 18,25;
Gevonden: C, 61,14; H, 5,54; N, 18,39.
10
Voorbeeld 170: 5-[2,2-Dimethyl-6-(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-ylcarbamoyl)-2,3- dihydrobenzofuran-4-yloxy]pyridine-2-carbonzuurmethylamide
O
(ΥγΛΑΤ·
H |J |J B
o JV-o 15 '
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2,2-dimethyl-4-(6-methylcarbamoylpyri-dine-3-yloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (166b) (104 mg, 0,292 20 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (60 mg, 46% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (d, J=4,55 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,04 (d, J=5,31 Hz, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C21H22N6O4 m/z 423,20 (M+H+); 25 Anal, berekend voor C21H22N6O4 · 0,2 AcOH · 0,2 H2O: C, 58,67; H, 5,34; N, 19,19; Gevonden: C, 58,48; H, 5,25; N, 19,34.
Voorbeeld 171: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-30 4-yloxy]pyrimidine-2-carbonzuurmethylamide 182
tt 1XV
0 V-0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 5 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2,2-dimethyl-4-(2-methylcarbamoylpyri-midine-5-yloxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (171d) (45 mg, 0,16 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (15 mg, 28% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,54 (s, 2H), 7,89 (br. s., 2H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,08 (d, J=4,80 Hz, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); 10 LCMS voor C21H22N6O4 m/z 423,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 171a: 5-Broompyrimidine-2-carbonzuurtert-butylester 15
Een suspensie van 5-broompyrimidine-2-carbonzuur (690 mg, 3,40 mmol) in 6,8 ml t-BuOH en 1,9 ml pyridine werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur tot 50°C geroerd en tot kamertemperatuur afgekoeld. 4-Tolueensulfonylchloride (1,55 g, 8,12 mmol) werd portiegewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 20 gedurende 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigd waterig NaHC03 langzaam geblust, met 3xEt2Ü geëxtraheerd, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van Biotage-kolomchromatografie met 15-25% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een gele vaste stof (497 mg, 56% opbrengst) werd verkregen.
25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,94 (s, 2H), 1,64 (s, 9H).
Bereiding van Tussenproduct 171b: 5-(6-Methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyrimidine-2- carbonzuurtert-butylester 183 π ξ ο λ-ο
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 5 beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 5-broompyrimidine-2-carbon-zuurtert-butylester (171a) (426 mg, 1,92 mmol), bereid, waarbij een gele olie (83 mg, 11% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,57 (s, 2H), 7,30 (d, J-1,26 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,50 (s, 6H); 10 LCMS voor C2i H24N2O6 m/z 345,00 (M-tBu+H+).
Bereiding van Tussenproduct 171c: 5-(6-Methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyrimidine-2- carbonzuur
O
“yv AP
o >o 15 '
Een oplossing van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-4-yloxy)pyrimidine-2-carbonzuurtert-butylester (171b) (83 mg, 0,21 mmol) in 2 ml CH2C12 en 1 ml TFA werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het 20 mengsel werd geconcentreerd en onder vacuüm gedroogd, en als zodanig in de volgende trap gebruikt.
Bereiding van Tussenproduct 17ld: 2,2-Dimethyl-4-(2-methylcarbamoylpyrimidine-5-yloxy)-2,2-dihydrobenzofuran-25 6-arbonzuurmethylester 184 o <v ο Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 166b, uitgaande van 5-(6-methoxycarbonyl-2,2-di-5 methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy)pyrimidine-2-carbonzuur (171c) (72,3 mg, 0,21 mmol) en methylamine (2 ml, 2,OM oplossing in THF), bereid, waarbij een witte vaste stof (45 mg, 60% opbrengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 (s, 2H), 7,88 (d, J=3,79 Hz, 1H), 7,28 (d, J=10,l 1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,08 (d, J=5,05 Hz, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 10 LCMS voor C18H19N3O5 m/z 358,20 (M+H+).
Voorbeeld 172: 4-[2-(Azetidine-l-carbonyl)pyrimidine-5-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
Q
o 15 °
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[2-(azetidine-l-carbonyl)pyrimidine-5-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (172b) (76 mg, 20 0,20 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (18 mg, 20% opbrengst) werd verkre gen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (br. s., 2H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,09-7,19 (m, 2h), 4,64 (br. s., 2h), 4,31 (br. s., 2H), 3,88 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,29-2,42 (m, 2H), 1,50 (s, 6H); 25 LCMS voor C23H24N6O4 m/z 449,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 172a: Azetidine-l-yl(5-broompyrimidine-2-yl)methanon 185 ay?'
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 5 beschreven voor Tussenproduct 161a, uitgaande van 5-broompyrimidine-2-carbonzuur (1,60 g, 7,877 mmol) en azetidinehydrochloride (1,11 g, 11,8 mmol), bereid, waarbij een gele vaste stof (331 mg, 17% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,92 (s, 2H), 4,64 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,29 (t, J=7,83 Hz, 2H), 2,29-2,41 (m, 2H); 10 LCMS voor C8H8BrN30 m/z 241,00 en 243,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 172b: 4- [2-(Azetidine- l-carbonyl)pyrimidine-5-yloxy] -2,2-dlmethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 15
UnvV /V
o Vo
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van azetidine-l-yl(5-broompyrimi-20 dine-2-yl)methanon (172a) (331 mg, 1,37 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihy-drobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (304 mg, 1,37 mmol), bereid, waarbij een wit schuim (136 mg, 36% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,91 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,64 (t, J-7,45 Hz, 2H), 4,30 (t, J=7,58 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,36 (t, J=7,45 Hz, 2H), 25 1,50 (s,6H); LCMS voor C2oH2iN305 m/z 384,00 (M+H+).
186
Voorbeeld 173: 4-[6-(Azetidine-l-carbonyl)-5-fluorpyridine-3-yloxy]-2,2-dlmethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide γνγΑ-^
Af o
Een mengsel van azetidine-l-yl(3,5-difluorpyridine-2-yl)methanon (173a) (174 mg, 0,877 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (31a) (210 mg, 0,731 mmol) en CS2CO3 (476 10 mg, 1,46 mmol) in DMF werd tot 160°C gedurende 30 min in een microgolfoven verhit, tot kamertemperatuur afgekoeld, met H2O geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met 2XH2O gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van SFC-kolomchromatografie gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (241 mg, 68% opbrengst) werd verkregen.
15 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,64 (br. S, 1H), 8,20 (d, J=l,76 Hz, 1H), 7,28 (d, 3=2,21 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=10,83, 2,27 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,38 (t, J=7,68 Hz, 2H), 4,25 (t, J=7,81 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 2,24-2,43 (m, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C24H24FN5O4 m/z 466,20 (M+H)+; 20 Anal, berekend voor C24H24FN5O4 · 0,40 AcOH: C, 60,85; H, 5,27; N, 14,31; Gevonden: C, 60,87; H, 5,23; N, 14,42.
Bereiding van Tussenproduct 173a: Azetidine-l-yl(3,5-difluorpyridine-2-yI)methanon o
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161a, uitgaande van 3,4-difluorpyridine-2-carbonzuur 187 (1,00 g, 6,29 mmol) en azetidinehydrochloride (882 mg, 9,43 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (630 mg, 51% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,32-8,51 (m, 1H), 7,66 (dd, J=9,09, 1,77 Hz, 1H), 4,26 (d, J=7,58 Hz, 2H), 4,18 (t, J=7,83 Hz, 2H), 2,29 (dt, J=15,66, 7,83 Hz, 2H); 5 LCMS voor C9H8F7N2O m/z 199,00 (M+H)+.
Voorbeeld 174: 5- [2,2-Dimethyl-6-(2-methyl-2H- [ 1,2,3 jtriazol-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]pyridine-2-carbonzuurethylamide 10 β
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(6-ethylcarbamoylpyridine-3-yloxy)-15 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (168a), bereid, waarbij een witte vaste stof (287 mg, 36% opbrengst) werd verkregen.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,46 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,36 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,04 (d, J=l,26 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,51 (d, J=6,06 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,51 20 (s, 6H), 1,28 (t, J=7,33 Hz, 3H); LCMS voor C22H24N604 m/z 437,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H24N6O4 · 0,2 AcOH: C, 59,99; H, 5,57; N, 18,97;
Gevonden: C, 59,84; H, 5,47; N, 18,97.
25 Voorbeeld 175: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazoI-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofiiran- 4-yloxy]-3-ethylaminopyridine-2-carbonzuurethylamide 188 Ν Ο m αΑλ.Λλ ^ jvyYyvTi v| I j IJ h o 3r°
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van ethylaminehydrochloride (278 mg, 3,41 5 mmol) en 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzo-furan-4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuurmethylester (175b) (150 mg, 0,341 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (111 mg, 68% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,36-8,50 (m, 2H), 7,91 (t, J=5,56 Hz, 1H), 7,47 (d, 1=2,21 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,78 (d, 1=2,21 Hz, 10 1H), 6,50 (d, 1=2,21 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,33-3,51 (m, 2H), 3,01-3,15 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,19-1,34 (m, 6H); LCMS voor C25H30N6O4 m/z 479,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C25H30N6O4: C, 62,75; H, 6,32; N, 17,56;
Gevonden: C, 62,63; H, 6,37; N, 17,35.
15
Bereiding van Tussenproduct 175a: 3,5-Difluorpyridine-2-carbonzuurmethylester >γΟ"
O
20 3,5-Difluorpicolinezuur (1,40 g, 8,78 mmol) werd opgelost in 30 ml MeOH en 0,5 ml 4,0 M HC1 in 1,4-dioxaan. Het mengsel werd bij 60°C gedurende 1,5 uur verhit en geconcentreerd. Verzadigd waterig NaHCC>3 werd toegevoegd. Het mengsel werd met EtOAc geëxtraheerd, op MgSCL gedroogd en geconcentreerd, waarbij een 25 gele vaste stof werd verkregen (1,30 g, 86% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,48 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,28-7,47 (m, 1H), 4,03 (s, 3H); LCMS voor C7H5F2NO2 m/z 174,00 (M+H+).
189
Bereiding van Tussenproduct 175b: 5-|2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4- yloxy|-3-fIuorpyridine-2-carbonzuurmethylester
Een mengsel van 3,5-difluorpyridine-2-carbonzuurmethylester (175a) (422 mg, 2,44 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (700 mg, 2,44 mmol) en CS2CO3 (1,59 g, 4,88 10 mmol) in DMF werd tot 160°C in een microgolfoven gedurende 30 min verhit, tot kamertemperatuur gekoeld, met H2O geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met 2XH2O gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van Biotage-kolomchromato-grafie met 40-70% EtOAc in hexanen, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (607 15 mg, 57% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9,12 (br. s., 1H), 8,31 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 6,97-7,07 (m, 1H), 6,78 (d, J=l,77 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H21FN4O5 m/z 441,20 (M+H)+.
20
Voorbeeld 176: 5- [2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]-3-fIuorpyridine-2-carbonzuurmethylamine F O λ JL jCV“ o Vo 25 ‘ '
Aan een oplossing van 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarba-moyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuur (176a) (97 mg, 190 0,23 mmol) in 3 ml CH2CI2 werd 2,0 M oxalylchloride in THF (0,23 ml, 0,46 mmol) toegevoegd, gevolgd door 3 druppels DMF. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geconcentreerd en werd onder vacuüm gedroogd. Het residu werd in 3 ml CH2CI2 opgelost en 1 ml 2,0 M methylamine in THF werd bij 0°C toegevoegd, ge-5 volgd door Et3N (0,091 ml, 0,46 mmol). Het mengsel werd bij 0°C gedurende 1,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met H2O geblust, met 3xCHCl3 geëxtraheerd, geconcentreerd en door middel van omgekeerde-fasekolomchromatografie gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (48 mg, 48% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,51 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,63 (br. s., 1H), 10 7,25-7,33 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 3H), 6,79 (d, J=l,77 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN5O4 m/z 440,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H22FN5O4 · 0,25 AcOH: C, 59,47; H, 5,10; N, 15,41; Gevonden: C, 59,41; H, 5,04; N, 15,52.
15
Bereiding van Tussenproduct 176a: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuur
O Jr-Q
20
Aan een oplossing van 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarba-moyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuurmethylester (175b) (949 mg, 2,15 mmol) in 12 ml THF werd 4 ml 1,0 N waterig NaOH toege-25 voegd. Het mengsel werd bij 60°C gedurende 1 uur verhit en werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd tot pH ~1 met behulp van IN waterig HC1 aangezuurd, gefiltreerd, met water gewassen en onder vacuüm bij 60°C gedurende een nacht gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (800 mg, 87% opbrengst).
LCMS voor C21H19FN4O5 m/z 427,20 (M+H+).
30 191
Voorbeeld 177: 5-|2,2-Dimethyl-6-(l-inethyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4- yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuurethylamide
O
F ^ o ^ Λ A
Λ^Οητ1 o V-o 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 176, uitgaande van 5-[2,2-dimethyl-6-(l -methyl- 1H-pyrazo 1-3 -ylcarbamoy l)-2,3 -dihy drobenzo furan-4-yloxy] -3 -fluorpyridine-2-carbonzuur (176a) en ethylamine (1,0 ml, 2,0 M oplossing in THF), bereid, waarbij een witte vaste 10 stof (203 mg, 64% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, J-2,02 Hz, 1H), 7,65 (t, J=5,43 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 6,96-7,12 (m, 3H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40-3,58 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,26 (t, J=7,20 Hz, 3H); LCMS voor C23H24FN5O4 m/z 454,20 (M+H+); 15 Anal, berekend voor C23H24FN5O4 · 0,10 AcOH: C, 60,65; H, 5,35; N, 15,24; Gevonden: C, 60,62; H, 5,36; N, 15,28.
Voorbeeld 178: 5- [2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-20 4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuurdimethylamide o Af0
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van dimethylaminehydrochloride (278 mg, 25 3,41 mmol) en 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl- ΙΗ-pyrazol-3-ylcarbamoyI)-2,3-dihydro- benzofuran-4-yloxy]-3-fluorpyridine-2-carbonzuurmethylester (175b) (150 mg, 0,341 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (74 mg, 48% opbrengst).
192 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,01-7,13 (m, 3H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C23H24FN5O4 ma 454,20 (M+H+); 5 Anal, berekend voor C23H24FN5O4: C, 60,92; H, 5,33; N, 15,44;
Gevonden: C, 60,66; H, 5,37; N, 15,26.
Voorbeeld 179: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-10 dihydrobenzofuran-4-yloxy] pyridine-2-carbonzuurmethylester
O
rl
irV
Een mengsel van 5-fluorpyridine-2-carbonzuurmethylester (179a) (342 mg, 15 2,20 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (633 mg, 2,20 mmol) en CS2CO3 (1,44 g, 4,40 mmol) in DMF werd bij 160°C in een microgolfoven gedurende 30 min verhit, tot kamertemperatuur gekoeld, met H2O geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd 2ΧΗ2Ο gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. 20 Het residu werd door middel van Biotage-kolomchromatografie met 75-90% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (524 mg, 56% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,49 (d, J=3,03 Hz, 2H), 8,13 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,22- 7,36 (m, 2H), 7,06 (d, J=5,05 Hz, 2H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (s, 25 3H), 2,89 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H22N405 m/z 423,20 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 179a: 5-Fluorpyridine-2-carbonzuurmethylester 30 193
rrF
-γν 6
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 175a, uitgaande van 5-fluorpicolinezuur (1,05 g, 7,44 5 mmol), bereid, waarbij een gele vaste stof werd verkregen (980 mg, 85% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,59 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=8,72, 4,42 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3,03 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); LCMS voor C7H6FN02 m/z 156,00 (M+H+).
10 Voorbeeld 180: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-y]carbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]pyridine-2-carbonzuur
Η I
*J¥XP1 r"
O
15
Aan een oplossing van 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarba-moyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]pyridine-2-carbonzuurmethylester (179) (524 mg, 1,24 mmol) in 10 ml THF werd 2 ml 1 N waterig NaOH toegevoegd. Het mengsel werd bij 60°C gedurende 1 uur verhit en werd in vacuo geconcentreerd. Het residu 20 werd tot pH ~1 met IN waterig HC1 aangezuurd, gefiltreerd, met water gewassen en onder vacuüm bij 60°C gedurende een nacht gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (400 mg, 79% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 10,74 (br. s„ 1H), 8,51 (br. s„ 2H), 7.97-8,17 (m, 1H), 7,46-7,64 (m, 2H), 7,23 (br. s„ 2H), 6,54 (br, s. 1H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 25 1,44 (s,6H); LCMS voor C21H20N4O5 m/z 409,20 (M+H+).
194
Voorbeeld 181: 4-(6-Cyaanpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbo nzu ur( 1 -m ethyl-1 H-py razol-3-y l)amide /vVvW-
ij Ij M
jr° 5 '
Een mengsel van 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)picolino-nitril (634 mg, 2,76 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (396 mg, 1,33 mmol), Et3N (0,96 10 ml, 6,89 mmol) en Cu(OAc)2 (501 mg, 2,76 mmol) in CH2CI2 (15 ml) werd bij kamertemperatuur geroerd met 4A moleculaire zeven gedurende 4 dagen, vervolgens werd het mengsel door Celite gefiltreerd, met CHCI3 gewassen, geconcentreerd en door middel van kolomchromatografie met 30-60% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een wit schuim werd verkregen (246 mg, 46% opbrengst).
15 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,23 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,10 (d, J=11,37 Hz, 2H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 1,48 (s, 6H);]LCMS voor C2iHi9N503 m/z 390,00 (M+H+).
Voorbeeld 182: 20 2,2-Dimethyl-4-(6-[l,2,4]oxadiazol-3-ylpyridine-3-yloxy)-2,3-dlhydrobenzofuran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
rVYYV> n
AV (V
25 Aan een suspensie van 4-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyridine-3-yloxy]- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide (182a) (63,4 mg, 0,15 mmol) in 3 ml trimethylorthoformiaat werden 2 druppels boor-trifluoridediethyletheraat toegevoegd. De verkregen oplossing werd bij 55°C gedurende 195 1 uur geroerd, geconcentreerd en door middel van kolomchromatografie met 60-70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (31 mg, 48% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,89 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,57 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,14 5 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,72, 2,91 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H20N6O4 m/z 433,00 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H20N6O4 · 0,4 CHCb; C, 56,03; H, 4,28; N, 17,50;
Gevonden: C, 56,03; H, 4,46; N, 17,07.
10
Bereiding van Tussenproduct 182a: 4-[6-(N-Hydroxycarbamimidoyl)pyridine-3-yloxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
hm ^ Jk J V** (Y
S*JK \~Ö MO' 15
Aan een oplossing van 4-(6-cyaanpyridine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihy-drobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (181) in 3 ml EtOH werd 1 ml 50% NH4OH in water toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, in vacuo geconcentreerd, onder vacuüm ge-20 droogd en als zodanig in de volgende stap gebruikt.
Voorbeeld 183: 4-(4-Cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide Λ o 1XV- 0)Or f Vo 25 1
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (478 mg, 4,92 196 mmol) en 4-(4-cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuurmethylester (183a) (168 mg, 0,49 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (176 mg, 88% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9,19 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,59, 7,33 Hz, 1H), 7,16-7,32 5 (m, 1H), 7,07 (d, J=3,03 Hz, 2H), 6,68-6,83 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C22H19FN4O3 m/z 407,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 183a: 10 4-(4-Cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurmethylester ö 15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 4-broom-2-fluorbenzonitril (270 mg, 1,35 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (3e) (300 mg, 1,35 mmol), bereid, waarbij een wit schuim werd verkregen (336 mg, 73% opbrengst).
20 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,57 (dd, J=8,84, 7,33 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 10,23, 2,40 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,48 (s, 6H); LCMS voor C19H16FNO4 m/z 342,00 (M+H4).
25 Voorbeeld 184: 4-(4-Cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonziiiir(2-methy 1-2H- [ 1,2,3] triazol-4-y l)amide 197
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-5 aminehydrochloride (662 mg, 4,92 mmol) en 4-(4-cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl- 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (183a) (168 mg, 0,49 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (154 mg, 77% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,59, 7,33 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 6,67-6,88 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 10 LCMS voor C2iHi8FN503 m/z 408,00 en 409,00 (M+H~).
Voorbeeld 185: 4-(3-Fluor-4- [ 1,2,4] oxadiazol-3-ylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 rYVrV*"~ </ν¥<Υ
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 182, uitgaande van 4-[3-fluor-4-(N-hydroxycarbamimi-20 doyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo furan-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazol- 3-yl)amide (185a) (178 mg, 0,40 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (82 mg, 45% opbrengst.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 58,80 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,06 (t, J=8,34 Hz, 1H), 7,25- 7,30 (m, 1H), 7,10 (d, J=2,02 Hz, 2H), 6,71-6,93 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 25 1,49 (s,6H; LCMS voor C23H20FN5O4 m/z 450,00 en 451,00 (M+H");
Anal, berekend voor C23H20FN5O4 · 0,4 H20: C, 60,49; H, 4,59; N, 15,34;
Gevonden: C, 60,31; H, 4,45; N, 15,49.
Bereiding van Tussenproduct 185a: 4-[3-Fluor-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 198 5
„ 1 jCV
HO-™ 11 V
Aan een oplossing van 4-(4-cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (183) (164 mg, 10 0,404 mmol) in 3 ml EtOH werd 1 ml 50% NH4OH in water toegevoegd. Het verkre gen mengsel werd bij 55°C gedurende 2 uur geroerd, in vacuo geconcentreerd, onder vacuüm gedroogd en als zodanig voor de volgende stap gebruikt.
Voorbeeld 186: 15 4-(3-Fluor-4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [ 1,2,3] triazol-4-yl)amide ^ η. ^ X JL/l·-r 20 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 182, uitgaande van 4-[3-fluor-4-(N-hydroxycarbamimi-doyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [l,2,3]triazol-4-yl)amide (186a) (162 mg, 0,368 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (155 mg, 85% opbrengst.
25 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,75-8,87 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,12 (d, J=2,27 Hz, 2H), 6,86 (d, J=3,28 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H19FN6O4 m/z 451,20 en 452,00 (M+H~).
Bereiding van Tussenproduct 186a: 4-|3-Fluor-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)fenoxy|-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-|l,2,31triazol-4-yl)amide 199 5 A?
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 185a, uitgaande van 4-(4-cyaan-3-fluorfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-ylamide 10 (184) (150 mg, 0,368 mmol), bereid en zonder verdere zuivering voor de volgende stap gebruikt.
Voorbeeld 187: 2,2-Dimethyl-4-(4-[l,2,4]oxadiazol-3-ylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 0 f jCV*-
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Voorbeeld 182, uitgaande van 4-[4-(N-hydroxycarbamimi-doyljfenoxy] -2,2-dimethyl-2,3 -dihydrobenzo furan-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazo 1- 3-yl)amide (187c) (135 mg, 0,321 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (19 mg, 14% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08-8,13 (m, 2H), 7,27 (s, 25 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,04 (d, J=4.29 Hz, 2H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C23H21N5O4 m/z 432,00 (M+H+).
200
Bereiding van Tussenproduct 187a: 4-(4-Cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 4-broombenzonitril (246 mg, 1,35 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (300 mg, 1,35 mmol), bereid, waarbij een wit schuim werd verkregen (257 mg, 10 59% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,58-7,71 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,95-7,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C19H17NO4 m/z 324,00 (M+H+).
15 Bereiding van Tussenproduct 187b: 4-(4-Cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide
XV
XYïJ 8 “ 20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (366 mg, 3,96 mmol) en 4-(4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur-methylester (187a) (128 mg, 0,396 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd 25 verkregen (121 mg, 77% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,80 (s, 1H), 7,56-7,69 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 4H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H20N4O3 m/z 389,20 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 187c: 4-|4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)fenoxyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 201 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 185a, uitgaande van 4-(4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-10 2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (187b) (212 mg, 0,321 mmol) bereid en zonder verdere zuivering voor de volgende stap toegepast.
Voorbeeld 188: 2,2-Dimethyl-4-(4-ll,2,4]oxadiazol-3-ylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide
jCV
».jO XJ a N
Y-Ö
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Voorbeeld 182, uitgaande van 4-[4-(N-hydroxycarbamimi-doyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [l,2,3]triazol-4-yl)amide (188b) (141 mg, 0,334 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (82 mg, 57% opbrengst.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,76 (s, 2H), 7,96-8,16 (m, 3H), 6,99-7,12 (m, 4H), 4,06 25 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C22H2oN604 m/z 433,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C22H20N6O4 · 0,45 H20: C, 59,98; H, 4,78; N, 19,08;
Gevonden: C, 60,08; H, 4,64; N, 18,86.
202
Bereiding van Tussenproduct 188a: 4-(4-Cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H- [ 1,2,3 J triazol-4-yl)amide 5 O «pN,
~ cl___ 3 JL
iT Sl ö ^ >o
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-10 aminehydrochloride (533 mg, 1,78 mmol) en 4-(4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (187a) (128 mg, 0,396 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (130 mg, 84% opbrengst).
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,09 (d, J=10,36 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,59 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 15 LCMS voor C21H19N5O3 m/z 390,20 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 188b: 4-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 20 o HO'"» Λ°
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 185a, uitgaande van 4-(4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-25 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H0[l,2,3]triazol-4-yl)amide (188a) (130 mg, 0,334 mmol), bereid en zonder verdere zuivering voor de volgende stap gebruikt.
203
Voorbeeld 189: 4-(3-Chloor-4-| 1,2,4 |oxadiazol-3-ylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o S.
errj'n* tfVr cf
XsïN Cl Λ-Ο 5 '
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 182, uitgaande van 4-[3-chloor-4-(N-hydroxycarbamimi-doyl)fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-10 3-yl)amide (189c) (153 mg, 0,335 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (37 mg, 24% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,83 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,97 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); 15 LCMS voor C23H20CIN5O4 m/z 465,90, 466,90 en 467,80 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H20CIN5O4 · 0,7 H2O: C, 57,73; H, 4,51; N, 14,64;
Gevonden: C, 57,66; H, 4,51; N, 14,92.
Bereiding van Tussenproduct 189a: 20 4-(3-Chloor-4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu u rmethy lester 25 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 161b, uitgaande van 4-broom-2-chloorbenzonitril (292 mg, 1,35 mmol) en 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur- 204 methylester (3e) (300 mg, 1,35 mmol), bereid, waarbij een wit schuim werd verkregen (116 mg, 24% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,62 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,23 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 5 2,87 (s,2H), 1,49 (s,6H); LCMS voor C19H16CINO4 m/z 380,00 (M+Na+).
Bereiding van Tussenproduct 189b: 4-(3-Chloor-4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-10 m ethyl-1 H-py razol-3-y l)amide 9
/γ H
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool (157 mg, 1,62 mmol) en 4-(3-chloor-4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuurmethylester (189a) (58 mg, 0,16 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (53 mg, 77% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,55 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,07 (dd, J=16,67, 20 8,34 Hz, 4H), 6,78 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C22H19CIN403 m/z 423,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 189c: 4-[3-Chloor-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)fenoxy[-2,2-dimethyl-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
___»4 XV
205
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 185a, uitgaande van 4-(3-chloor-4-cyaanfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur( 1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide (189b), bereid en zonder verdere zuivering voor de volgende stap gebruikt.
5
Voorbeeld 190: 7-Fluor-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
^ o .IJ
10 v
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 7-fluor-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (190c), bereid.
15 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,83 (d, J=13,64 Hz, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,76 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,56 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 460,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22H22FN3O5S · 0,83 H2O: C, 55,69; H, 5,03; N, 8,86; 20 Gevonden: C, 55,69; H, 4,74; N, 8,63.
Bereiding van Tussenproduct 190a: 7-Fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester en 25 Tussenproduct 190b: 5-Fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester " \ ° en \ ° 206
Een mengsel van 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuurmethylester (3e) (1,5 g, 6,7 mmol) en Selectfluor (2,39 g, 6,75 mmol) in CH3CN (10 ml) werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd met H20 (100 ml) geblust en met CH2CI2 (100 ml) geëxtraheerd. De organische laag 5 werd op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van Biotage-kolomchromatografïe onder elutie met 5-25% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een —1:1 -mengsel van uitgangsmateriaal (3e) en 5-fluor-4-hydroxy-2,2-di-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (190b) (810 mg) en 7-fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (190a) (372 10 mg, 23% opbrengst) als een lichtgele vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,87 (d, J=4,29 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 1,55 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 241,20 (M+H)+.
15 Bereiding van Tussenproduct 190c: 7-Fluor-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 7-fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (190a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,89-7,94 (m, 2H), 7,10 (d, J=4,55 Hz, 1H), 7,04-7,09 25 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,54 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 395,00 (M+H)+.
Voorbeeld 191: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-7-fluor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-30 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 207
O O
n _ ö L «"~ ΓΥ» > <ύ^ o .Jv-o
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-7-5 fluor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (191a) bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,81 (d, J=13,39 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,84 Hz, 2H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,20-4,29 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,54 (s, 6H); LCMS voor C25H25FN4O4 m/z 465,00 (M+H)+; 10 Anal, berekend voor C25H25FN4O4 · 0,36 H?0: C, 63,76: H, 5,50; N, 11,90;
Gevonden: C, 63,76; H, 5,46; N, 11,63.
Bereiding van Tussenproduct 191 a: 4- [4-(Azetidine-1 -carbonyl)fenoxy] -7-fluor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuurmethylester
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van 7-fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl- 2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (190a) en azetidine-l-yl(4-broom-fenyl)methanon, bereid.
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,65 (m, 2H), 7,05 (d, J=4,55 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 4,27-4,37 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 25 2,32-2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor C22H22FNO5 m/z 400,20 (M+H)+.
208
Voorbeeld 192: 5-Fluor-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyI-lH-pyrazol-3-yl)amide
F O
^ O. A 1 Λ O 3r’0 5 '
De in de titel genoemde verbinding werd in twee trappen, zoals beschreven voor Voorbeeld 190, uitgaande van 5-fluor-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuurmethylester (190b), bereid en door middel van omgekeerde-fase-10 HPLC gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen.
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,92-7,98 (m, 2H), 7,48 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,84 Hz, 2H), 6,92 (d, J=4,55 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,44 (s, 6H); LCMS voor C22H22FN3O5S m/z 460,00 (M+H)+; 15 Anal, berekend voor C22H22FN3O5S: C, 57,17; H, 4,86; N, 9,09;
Gevonden: C, 57,17; H, 5,04; N, 8,95.
Voorbeeld 193: 4-(l-Methaansulfonylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-20 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 25 beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(l-methaansulfonylazetidine-3-yloxy)- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (193d), bereid.
209 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,80 (d, J= 1,01 Hz, 1H), 6,70 (d, J=l,01 Hz, 1H), 4,99-5,06 (m, 1H), 4,33 (dd, J=9,60, 6,32 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,07-4,12 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor C^H^OsS m/z 421,20 (M+H)+; 5 Anal, berekend voor C19H24N4O5S · 0,23 H20: C, 53,74; H, 5,81; N, 13,19;
Gevonden: C, 53,76; H, 5,87; N, 12,99.
Bereiding van Tussenproduct 193a: Methaansulfonzuur-l-benzhydrylazetidine-3-ylester 10
Methaansulfonylchloride (0,5 ml, 6,43 mmol) werd aan een oplossing van l-(difenylmethyl)-3-hydroxyazetidine (1,38 g, 5,77 mmol) en Et3N (0,9 ml, 6,46 mmol) 15 in tolueen (10 ml) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd en werd gedurende een nacht tot kamertemperatuur opgewarmd. Het mengsel werd met H20 (100 ml) geblust en werd met EtOAc (100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een lichtgele olie werd verkregen (756 mg, 41%), die zonder verdere zuivering werd toegepast.
20
Bereiding van Tussenproduct 193b: 4-(l-Benzhydrylazetidine-3-y!oxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester o '0$
Cs2C03 (1,16 g, 4,95 mmol) werd aan een oplossing van methaansulfon-zuur-l-benzhydrylazetidine-3-ylester (193a) (756 mg, 2,38 mmol) en 4-hydroxy-2,2- 210 dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (3e) (440 mg, 1,98 mmol) in DMF (6 ml) toegevoegd. Het mengsel werd tot 100°C gedurende 4 uur verhit, met H2O (100 ml) geblust en met EtOAc (100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met H20 gewassen, op MgSCU gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel 5 van flashkolomchromatografie onder elutie met 30-40% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (740 mg, 84% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (d, J=7,07 Hz, 4H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,81 (d, J=l,01 Hz, 1H), 4,87 (t, J=5,81 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (ddd, J=7,52, 5,87, 2,02 Hz, 2H), 3,12 (ddd, J=7,33, 5,56, 1,77 Hz, 10 2H), 2,99 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C28H29NO4 m/z 444,20 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 193c: 4-(Azetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-15 carbonzuurmethylester 0
m-J IJ
Palladium op koolstof (108 mg) werd aan een oplossing van 4-(l-benz-20 hydrylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethyl-ester (193b) (740 mg, 1,67 mmol) in 1:1 EtOAc en MeOH toegevoegd. Het mengsel werd onder een waterstofballon gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd en werd geconcentreerd, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen (526 mg, 100% opbrengst).
25 LCMS voor Ci5H19N04 m/z 278,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 193d: 4-(l-Methaansulfonylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyI-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurmethylester 30 211 \£ryfr
Et3N (400 mg, 2,87 mmol) en methaansulfonylchloride (75 μΐ, 0,97 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-(azetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-di-5 hydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (193c) (303 mg, 0,97 mmol) in CH2CI2 (15 ml). Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, met IN waterig HC1 (60 ml) geblust en met CH2CI2 (60 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie gezuiverd, waarbij een witte vaste stof (197 mg, 57% op-10 brengst) werd verkregen.
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,10 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,02 (d, J=6,06 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=8,46, 6,69 Hz, 2H), 4,08 (dd, J=8,72, 4,93 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2,93 (s,3H), 1,50 (s,6H).
15 Voorbeeld 194: 4-(l-Methaansulfonylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-|l,2,3)triazol-4-yl)amide
- ï cV
V^U8^ 0 20 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(l-methaansulfonylazetidine-3-yloxy)- 2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (193d), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,80 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,70 (d, J=l,01 Hz, 1H), 4,99-5,06 (m, 1H), 4,33 (dd, J=9,60, 6,32 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 25 4,07-4,12 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor Qg^NsOsS m/z 422,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C18H23N5O5S · 0,10 EtOAc: C, 51,36; H, 5,58; N, 16,28; Gevonden: C, 51,36; H, 5,71; N, 16,31.
212
Voorbeeld 195: 4-(l-Acetylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide 5 O JS*34,
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(l-acetylazetidine-3-yloxy)-2,2-di-10 methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (195a), bereid.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,81 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,69 (d, J=1,26 Hz, 1H), 5,03 (dd, J=10,36, 2,53 Hz, 1H), 4,57 (ddd, J=9,47, 6,19, 1,01 Hz, 1H), 4,42 (dd, J= 10,99, 6,69 Hz, 1H), 4,06-4,18 (m, 5H), 3,02 (s, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,51 (s, 6H); 15 LCMS voor C19H23N5O4 m/z 386,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C19H23N5O4 · 0,33 H2O: C, 58,31; H, 6,09; N, 6,09; N, 17,89; Gevonden: C, 58,31; H, 6,06; N, 17,87.
Bereiding van Tussenproduct 195a: 20 4-(l-Acetylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester o 25 Et3N (400 μΐ, 2,87 mmol) en acetylchloride (70 μΐ, 0,99 mmol) werden aan een oplossing van 4-(azetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-car-bonzuurmethylester (193c) (300 mg, 0,96 mmol) in CH2CI2 (15 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd, vervolgens met IN wate- 213 rig HC1 (80 ml) geblust en met CH2CI2 (80 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flash-kolomchromatografie onder elutie met 80% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie (239 mg, 73% opbrengst) werd verkregen.
5 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,12 (br. s., 1H), 6,76 (br. s., 1H), 5,03 (br. s., 1H), 4,55 (br. s„ 1H), 4,43 (br. s., 1H), 4,03-4,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,51 (br. s„ 6H).
Voorbeeld 196: 10 4-(l-Acetylazetidine-3-yloxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu ur( 1 -methyl-1 H-py razol-3-yl)amide 15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 4-(l-acetylazetidine-3-yloxy)-2,2-dime-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (195a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,67 (d, J=l,26 Hz, 1H), 5,01 (ddd, J=10,23, 6,44, 3,79 Hz, 1H), 20 4,51-4,59 (m, 1H), 4,42 (dd, J=10,74, 6,69 Hz, 1H), 4,07-4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C20H24N4O4 m/z 385,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C20H24N4O4 · 0,45 H2O: C, 61,20; H, 6,39; N, 14,27;
Gevonden: C, 61,20; H, 6,32; N, 14,16.
25
Voorbeeld 197: 6-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-4- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 214 c ^ n ^ ΙΛ'Ν" α^Ο^ΤΧ1 ’ O O'^C,
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 6-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-5 fenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzoiuran-4-carbonzuurmethylester (1971), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,85 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,77 (d, J=l,77 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=ll,37, 2,27 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,12-4,24 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,34 (dt, J=15,41, 7,71 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H); 10 LCMS voor C25H25FN4O4 m/z 465,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25H25FN4O4 · 0,93 H2O: C, 62,39; H, 5,63; N, 11,63;
Gevonden: C, 62,39; H, 5,49; N, 11,56.
Bereiding van Tussenproduct 197a: 15 4-Broom-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester Ογ&ν
Sr
Aan een oplossing van 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuur (450 g, 1,94 20 mol) in MeOH (3,5 1) werd druppelsgewijs geconcentreerd H2SO4 (20 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloei-koeling verhit. TLC (petroleumether/EtOAc = 1/1) liet zien dat de reactie voltooid was. MeOH werd onder vacuüm verwijderd tot ongeveer 250 ml en de verkregen vaste stof werd gefiltreerd. De filterkoek werd onder vacuüm gedroogd, waarbij de in de titel 25 genoemde verbinding (450 g, 94% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 197b: 4-Broom-3-hydroxy-5-(2-methylallyloxy)benzoëzuurmethylester 215
Sr
Na-stukjes (41,4 g, 1,82 mol) werden langzaam aan MeOH (3 1) toege-5 voegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd en vervolgens werd 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuurmethylester (197a) (450 g, 1,82 mol) portiegewijs toegevoegd. Het mengsel werd tot 60°C opgewarmd. 3-Chloor-2-methylpropeen (202,5 ml, 2 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur onder terugvloeikoeling verhit. TLC (petroleumether/EtOAc = 5/1) liet 10 zien dat de reactie voltooid was. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd door middel van kolomchromatografle (petroleumether/EtOAc = 15/1) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (75 g, 13,6% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
15
Bereiding van Tussenproduct 197c: 4-Broom-3,5-dihydroxy-2-(2-methylallyl)benzoëzuurmethylester nrf 20
Een oplossing van 4-broom-3-hydroxy-5-(2-methylallyloxy)benzoëzuur-methylester (197b) (148 g, 0,49 mol) in NMP (1,5 1) werd gedurende 0,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Nadat TLC (petroleumether/EtOAc = 5/1) had aangegeven een volledig verbruik van 197b, werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld 25 en 20% waterig HC1 werd toegevoegd totdat pH = 1 was. Het verkregen mengsel werd met EtOAc (3x500 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd gezuiverd door middel van kolomchromatografle 216 (petroleumether/EtOAc = 15/1), waarbij de in de titel genoemde verbinding (139 g, 94% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 197d: 5 7-Broom-6-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester 10 Aan een geroerde oplossing van 4-broom-3,5-dihydroxy-2-(2-methyl- allyl)benzoëzuurmethylester (197c) (85 g, 0,28 mol) in CH2CI2 (1500 ml) werd druppelsgewijs BF3«Et20 (180 ml, 1,41 mol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Nadat TLC (petroleumether/EtOAc = 5/1) had laten zien dat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel op water (1 1) gego-15 ten. De organische fase werd gescheiden en met verzadigd waterig NaHC03 gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. De ongezuiverde vaste stof werd door middel van kolomchromatografie (pe-troleumether/EtOAc = 15/1) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (37 g, 44% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
20 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,07 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 197e: 6-Hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester 25 κο-ίΟ^
Een suspensie van 7-broom-6-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofu-ran-4-carbonzuurmethylester (197d) (52 g, 0,17 mol) en 10% Pd op koolstof (5 g) in 217
MeOH (1 1) werd onder een druk van 50 Psi waterstof bij 35-40°C gedurende 3 dagen geroerd. Nadat HPLC een volledig verbruik van 197d had aangegeven, werd het reac-tiemengsel door Celite gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (30,6 g, 79,6%) als een gele vaste stof werd verkregen.
5 'H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 6,93 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 1,40 (s, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 197f: 6-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-10 carbonzuurmethylester
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 35b, uitgaande van azetidine-l-yl(4-broom-2-fluor-15 fenyl)methanon en 6-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuur-methylester (197e), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,42 (d, J=7,07 Hz, 1H), 7,37 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=9,35, 1,52 Hz, 1H), 7,15 (d, 1=2,21 Hz, 1H), 6,62 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 2H), 3,87-3,88 (m, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 1,51 (s, 20 6H); LCMS voor C22H22FNO5 m/z 441,30 (M+H)+.
Voorbeeld 198: 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-25 carbonzuur(2-methyI-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide
rV
O, 1 J 1 j H
T / o / ^ 218
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 6-(4-methaansulfönylfenoxy)-2,2-di-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (198a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,13 (d, 5 J=8,84 Hz, 1H), 7,13 (q, J=4,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,53 (s, 6H); LCMS voor C2iH22N405S m/z 443,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C21H22N4O5S · 0,70 H20: C, 55,42; H, 5,18; N, 12,31;
Gevonden: C, 55,31; H, 4,90; N, 12,39.
10
Bereiding van Tussenproduct 198a: 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4- carbonzuurmethylester
O
15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 6-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-di-hydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (197e), bereid.
]H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,90 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,17 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,10 20 (d, J=8,84 Hz, 2H), 6,64 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor C19H20O5S m/z 377,20 (M+H)+.
Voorbeeld 199: 25 6-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-4-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide Λ 219
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 6-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,2-dime-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carbonzuurmethylester (198a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 5 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,62 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); LCMS voor C22H23N305S m/z 442,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22H23N3O5S · 0,17 H2O: C, 59,45; H, 5,32; N, 9,43;
Gevonden: C, 59,45; H, 5,32; N, 9,43.
10
Voorbeeld 200: 2-Hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o yé 15
Aan een oplossing van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (200g) (422 mg, 1,0 mmol) in CH2CI2 (4 ml) werd TFA (2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 20 gedurende 3 uur geroerd, vervolgens geconcentreerd en gedroogd, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (424 mg, 100% opbrengst) die zonder verdere zuivering werd gebruikt. Aan een oplossing van deze ongezuiverde vaste stof (242 mg, 0,66 mmol) in DMF (5 ml) werden Et3N (0,50 ml, 3,59 mmol), HATU (507 mg, 1,33 mmol) en l-methyl-3-aminopyrazool (130 mg, 1,34 mmol) toegevoegd. Het reactie-25 mengsel werd tot 50°C gedurende 2 uur verhit, met H2O (20 ml) geblust en met EtOAc (2x20 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x40 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolom-chromatografie onder elutie met 0-3% CH3OH in 1:1 EtOAc/CH2Cl2 gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (139 mg, 47% opbrengst).
30 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 7,92 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J-1,52 Hz, 1H), 220 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,00-5,07 (m, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (ddd, J=12,25,6,06, 5,94 Hz, 1H), 3,12-3,21 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,96-3,07 (m, 1H); LCMS voor C23H21N306S m/z 444,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C2iH2jN306S · 0,34 H20: C, 56,13; H, 4,86; N, 9,06; 5 Gevonden: C, 56,08; H, 4,85; N, 9,05.
Bereiding van Tussenproduct 200a: 3.5- BisbenzyIoxy-4-broombenzoëzuurbenzylester QWOSn δηΟΓ^^ΟΒη 10 *
Aan een geroerde oplossing van 4-broom-3,5-dihydroxybenzoëzuur (350 g, 1,5 mol) in droog DMF (2 1) werden K2CO3 (75 g, 5,25 ml) en BnBr (769 g, 4,5 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 dagen 15 geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd met CH2C12 gewassen. De gecombineerde fikraten werden geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (225 g, 40% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22-7,52 (m, 17H), 5,38 (s, 2H), 5,21 (s, 4H).
20 Bereiding van Tussenproduct 200b: 3.5- Bisbenzyloxy-4-broombenzoëzuur
Br
Aan een geroerde oplossing van 3,5-bisbenzyloxy-4-broombenzoëzuur-25 benzylester (200a) (225 g, 0,45 mol) in THF (400 ml) en H20 (500 ml) werd NaOH (89,4 g, 2,24 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 4 uur verhit. TLC (EtOAc/petroleumether = lA) liet zien dat de reactie voltooid was. Et20 (100 ml) werd aan het mengsel toegevoegd en de organische laag werd 221 afgescheiden. De waterige laag werd met geconcentreerd HC1 aangezuurd en de verkregen vaste stof werd gefiltreerd en in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (150 g, 85% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,48 (dd, 4H), 7,39 (t, 4H), 7,31 (m, 4H), 5,27 (s, 4H).
5
Bereiding van Tussenproduct 200c: 3,5-Bisbenzyloxy-4-broombenzoëzuurtert-butylester 8r 10
Aan een geroerde oplossing van 3,5-bisbenzyloxy-4-broombenzoëzuur (200b) (153 g, 0,37 mol) in DMF (1 1) werd CDI (90 g, 0,56 mol) in verschillende porties toegevoegd. De oplossing werd bij 40°C gedurende 1 uur geroerd. t-BuOH (55 g, 0,74 mol) werd aan het mengsel toegevoegd en vervolgens gevolgd door de druppels-15 gewijze toevoeging van DBU (56,3 g, 0,37 mol). De verkregen oplossing werd bij 40°C gedurende 2 dagen geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/10) liet zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en op ijswater (1 1) gegoten. Het mengsel werd tot pH 5 met geconcentreerd HC1 aangezuurd en werd gedurende 1 uur geroerd. De gevormde vaste stof werd gefiltreerd en met water gewassen, 20 vervolgens in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (165 g, 86% opbrengst) als een bmine vaste stof werd verkregen. lU NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57-7,25 (m, 12H), 5,21 (s, 4H), 1,58 (s, 9H).
Bereiding van Tussenproduct 200d: 25 4-Allyl-3,5-bisbenzyloxybenzoëzuurtert-butylester
OyCkp 222
Aan een suspensie van Mg-stukjes (5,76 g, 0,24 mol) in Et20 (250 ml) werd katalytisch I2 toegevoegd, gevolgd door i-PrMgBr (19,7 g, 0,16 mol) in één portie. Het mengsel werd onder verhitting bestraald. Na roeren gedurende 2 uur werd de verkregen oplossing aan THF (200 ml) toegevoegd. n-BuLi (128 ml, 2,5 M in hexaan, 5 0,32 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan het mengsel bij 0°C. Het mengsel werd tot -78°C gekoeld en 3,5 -bi sbenzy I o xy-4-broombenzoëzuurtert-buty lester (200c) (50 g, 0,107 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Nadat het mengsel gedurende 1 uur was geroerd werden CuCN 2,9 g, 0,032 mol), LiCl (2,7 g, 0,064 mol) en allylbromide (51,5 g, 0,43 mol) achter elkaar toegevoegd. Na roeren gedurende nog 30 min bij -78°C liet 10 TLC (EtOAc/petroleumolie = 1/10) zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd met verzadigd waterig NH4CI (150 ml) geblust. De waterige laag werd met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (35 g, 76,4% opbrengst) als een gele olie werd verkregen.
15 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,57-7,25 (m, 12H), 5,98 (m, 1H), 5,13 (s, 4H), 5.04- 4,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).
Bereiding van Tussenproduct 200e: 3.5- Bisbenzyloxy-4-oxiranylmethylbenzoëzuurtert-butylester 20
Aan een oplossing van 4-allyl-3,5-bisbenzyloxybenzoëzuurtert-butylester (200d) (125 g, 0,29 mol) in CH2CI2 werd m-CPBA (100 g, 0,58 mol) in verschillende 25 porties toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De vaste stof werd afgefiltreerd en met CH2CI2 gewassen. De gecombineerde fikraten werden met een verzadigde waterige oplossing van Na2S2Ü4 (250 ml) en pekel (250 ml) gewassen. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd en werd geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd gezui-30 verd door middel van flashkolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/20), 223 waarbij de in de titel genoemde verbinding (75 g, 57,8%) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,40 (m, 12H), 5,09 (s, 4H), 3,53 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,63 (t, 1H), 2,51 (dd, 1H), 1,60 (s, 9H).
5
Bereiding van Tussenproduct 200f: 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester o HO-' 10
Een mengsel van 3,5-bisbenzyloxy-4-oxiranylmethylbenzoëzuurtert-butyl-ester (200e) (55 g, 0,12 mol), 10% Pd op koolstof (5 g), Et3N (15 g, 0,14 mol) en K2CO3 (20 g, 0,14 mol) in MeOH (250 ml) werd onder 760 mmHg van H2 bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd. TLC (EtOAc/petroleumolie = 1/2) liet zien dat 15 de reactie voltooid was. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd door middel van kolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/3) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (18 g, 55% opbrengst) als een gebroken witte vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,12 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 20 3,86 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
Bereiding van Tussenproduct 200g: 2-Hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurtert-butylester vC^"XX^aJ<
"'O V'O
25 H0'V
224
Het mengsel van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (200f) 921 mg, 3,46 mmol), 4-fluorfenylmethylsulfon (602 mg, 3,46 mmol) en CS2CO3 (2,37 g, 7,27 mmol) in DMF (6 ml) werd tot 120°C gedurende 5 uur verhit. Het mengsel werd met H20 (60 ml) geblust en met EtOAc (2x60 5 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H20 (2x80 ml) gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolom-chromatografie onder elutie met 40-50% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (105 mg, 72% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,91-7,99 (m, 2H), 7,34 (t, J=6,69 Hz, 2H), 7,09-7,17 10 (m, 2H), 5,05 (d, J=2,78 Hz, 1H), 3,88-3,97 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,07-3,11 (m, 1H), 2,99 (dd, J=16,55,7,20 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H); LCMS voor C2iH2407S m/z 443,00 (M+Na)+.
Voorbeeld 201: 15 4-(4-MethaansuIfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyMH-pyrazol-3-yl)amide O r**\.
w AJ R
O γ/
S
20 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-me-thoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (201a), bereid.
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,12 (t, J=2,02 Hz, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J=l,52 Hz, 1H), 6,77 (d, 25 J=2,27 Hz, 1H), 5,01-5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (d, J=4,80 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,17 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H); LCMS voor C22H23N306S m/z 458,00 (M+H)+.
225
Bereiding van Tussenproduct 201a: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurtert-butylester
O V-O
5 /
NaH (50 mg, 60% in minerale olie, 1,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaansulfönylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuurtert-butylester (200g) (409 mg, 0,97 mmol) in THF (5 ml). Het verkregen 10 mengsel werd bij 0°C gedurende 10 min geroerd en vervolgens werd methyljodide (80 μΐ, 1,3 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd en werd vervolgens met H2O (20 ml) geblust en met EtOAc (2x20 ml geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSCU gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 20-30% EtOAc in 15 hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (295 mg, 70% opbrengst).
]H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 5 1,56 (s, 9H), 2,89 (dd, J=16,55, 7,20 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 3H), 3,58 (d, J=5,05 Hz, 2H), 4,99- 5,08 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,21 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,30 (d, J=l,26 Hz, 1H), 20 7,86-7,93 (m, 2H); LCMS voor C22H26O7S m/z 457,00 (M+Na)+.
Voorbeeld 202: 4-14-( Azetidine-1 -carbonyl)-3-fluorfenoxy ] -2-hydroxymethyl-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
VS* 226
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-[4-azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-fenoxy]-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (202a), bereid.
5 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,54 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05- 7,14 (m, 2H), 6,74-6,81 (m, 2H), 6,68 (dd, J=10,99, 2,15 Hz, 1H), 5,00 (ddd, J=12,76, 9,47, 3,03 Hz, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 3,89 (ddd, J=12,19, 6,25, 3,03 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (dt, J=12,13, 6,06 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=16,55, 9,47 Hz, 1H), 2,92-3,01 (m, 1H), 2,47 (t, J=6,32 Hz, 1H), 2,29-2,38 (m, 2H); 10 LCMS voor C24H23FN4O5 m/z 467,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 202a: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-hydroxymethyI-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester γΐ 15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (200f) en azetidine-l-yl(2,4-difluor-20 fenyl)methanon, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,57 (s, 9H), 2,26-2,38 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,81-3,90 (m, 1H), 4,09-4,18 (m, 3H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,92-5,02 (m, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 6,78 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,21 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); 25 LCMS voor C24H24FNO6 m/z 444,00 (M+H)+.
Voorbeeld 203: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-hydroxymethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide 30 227
YvVyV^ <!> H*>°
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-5 fenoxy]-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo furan-6-carbonzuurtert-butylester (202a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8,41-8,85 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,11 (d, J=1,26 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,66-6,72 (m, 1H), 4,98-5,06 (m, 1H), 10 4,22 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,75 (dd, J=12,38 , 5,56 Hz, 1H), 3,15 (dd, J= 16,67, 9,60 Hz, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,31-2,34 (m, 5H); LCMS voor C26H74FN3O5 m/z 478,00 (M+H)+.
Voorbeeld 204: 15 4- [4-(Azetidine- l-carbonyl)-3-fluorfenoxy] -2-methoxymethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
20 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l -methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide (204d) en azetidine-1 -yl(2,4-difluorfenyl)methanon, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,27 25 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=11,12, 2,27 Hz, 1H), 5,00-5,08 (m, 1H), 4,22 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (d, J=5,05 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,15 (dd, J=16,42, 96,60 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=16,42, 7,33 Hz, 1H), 2,27-2,38 (m, 2H); LCMS voor C25H25FN4O5 m/z 481,00 (M+H)+.
228 5 Bereiding van Tussenproduct 204a: 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert- butylester 10
Benzylbromide (1,8 ml, 15,2 mmol) en CS2CO3 (4,89 g, 15,0 mmol) werden aan een oplossing van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuurtert-butylester (200f) (4,0 g, 15,0 mmol) in DMF (10 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd 15 met H2O (60 ml) geblust en werd met EtOAc (2x60 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x100 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 30-40% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een lichtgele olie werd verkregen (4,43 g, 83% opbrengst).
20 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,45 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96-5,03 (m, 1H), 3,85 (ddd, J=12,00, 6,95, 3,28 Hz, 1H), 3,74 (dt, J=12,13, 6,06 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=16,42, 7,07 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H); LCMS voor C21H24O5 m/z 357,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 204b: 4-Benzyloxy-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert- butylester 25 229
Ci^yyU< Vö r
NaH (134 mg, 3,35 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-ben-zyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (204a) 5 (994 mg, 2,79 mmol) in THF (10 ml). Het verkregen mengsel werd bij 0°C gedurende 10 min geroerd en methyljodide (210 μΐ, 3,37 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd, met H2O (50 ml) geblust en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder 10 elutie met 20-30% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen (295 mg, 70% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,45 (m, 5H), 7,19 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,01 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,99-5,09 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,23- 3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, J=16,42, 7,33 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); 15 LCMS voor C22H26O5 m/z 371,20 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 204c: 4-Benzyloxy-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide 20 c? " /
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-benzyloxy-2-methoxymethy 1-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (204b) en l-methyl-3-aminopyrazool 230 (268 mg, 2,95 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (645 mg, 83% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,53 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,01-5 5,09 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 3,01 (dd, J= 16,42, 7,33 Hz, 1H); LCMS voor C22H23N304 m/z 394,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 204d: 10 4-Hydroxy-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide O |!?®\
JU H
V-ö Γ 15 10% Pd op koolstof (100 mg) werd aan een oplossing van 4-benzyloxy-2- methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (204c) (640 mg, 1,63 mmol) in EtOAc (15 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder een waterstofballon gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd, met EtOAc gewassen en geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd 20 verkregen (508 mg, 100% opbrengst).
JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,98-5,07 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56- 3,65 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,25 (dd, J=15,92, 9,60 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=16,04, 7,20 Hz, 1H); 25 LCMS voor Ci5H17N304 m/z 304,00 (M+H)+.
Voorbeeld 205: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 30 231 lYroV5" ίγ^ <y o yo ο--*
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-methoxymethyl-2,3-5 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (204d) en 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide, bereid.
'H MMR (400 MHz, DMSO-dj) δ 10,75 (s, 1H), 7,58 (d, J=l,77 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J=ll,12, 1,52 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 6,54 (d, J=l,52 Hz, 1H), 5,01-5,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50-10 3,59 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,10-3,21 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,85-2,89 (m, 4H); LCMS voor C24H25FN4O5 m/z 469,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H25FN4O5 · 0,63 H2O: C, 60,08; H, 5,52; N, 11,68;
Gevonden: C, 60,08; H, 5,19; N, 11,53.
15 Voorbeeld 206: (-)-4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-methoxyinethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 207: (+)-4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-20 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o Vo o Vo r m
De in de titel genoemde verbindingen werden door middel van de chirale 25 scheiding van Voorbeeld 205 met SFC-kolomchromatografie bereid.
Voorbeeld 206: [a]D = -29,9; 100% ee; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 58,3 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, J=l,26 232
Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,70 (dd, 1=10,61, 2,27 Hz, 1H), 5,01-5,08 (m, J=9,60, 7,26, 4,71, 4,71 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (d, J=5,05 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,99 (d, J=l,77 Hz, 3H), 2,93 (dd, J=16,42, 7,33 Hz, 1H); 5 LCMS voor C24H25FN4O5 m/z 469,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H25FN405 · 0,55 H20: C, 60,26; H, 5,50; N, 11,71;
Gevonden: C, 60,21; H, 5,33; N, 11,55.
Voorbeeld 207: [cc]D = + 35,7; 99,5% ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (s, 10 1H), 6,82 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,77 (d, J=l,77 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=10,61, 2,27
Hz, 1H), 5,01-5,08 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (d, J=5,05 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,99 (d, J=l,52 Hz, 3H), 2,89-2,97 (m, 1H); LCMS voor C24H25FN405 m/z 469,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H25FN4O5 · 0,26 H20: C, 60,92; H, 5,44; N, 11,84; 15 Gevonden: C, 60,92; H, 5,32; N, 11,77.
Voorbeeld 208: 4-(4-( Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 20 fYVrV^ cf <e>
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-methoxymethyl-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (204d) en azetidine-1 -yl(4-fluorfenyl)methanon, bereid.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,60 (s, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,13 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,06 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,79 (d, 5=2,Π Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 4,29-4,39 (m, 2H), 4,19-4,29 (m, 2H), 3,80-3,82 233 (m, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,16 (dd, J=16,55, 9,47 Hz, 1H), 2,92 (dd, 3=16,42, 7,33 Hz, 1H), 2,31-2,41 (m, 2H); LCMS voor C25H26N4O5 m/z 463,20 (M+H)+.
5 Voorbeeld 209: (-)-4-|4-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy I-2-methoxymethy 1-2,3-dihydrobenzofu ran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 210: (+)-4-|4-(Azetidine-l-carbonyl)fenoxy]-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofu ran-10 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O O
' en *
De in de titel genoemde verbindingen werden door middel van de chirale 15 scheiding van Voorbeeld 208 met SFC-kolomchromatografie bereid.
Voorbeeld 209: [a]D = -29,72; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), 7,58-7,70 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,95-7,04 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 4,23 (d, J=9,09 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,16 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 20 2,28-2,41 (m, 2H); LCMS voor C25H26N4O5 m/z 463,00 (M+H+).
Voorbeeld 201: [a]D = +28,85; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,55, 2,78 Hz, 1H), 4,35 (br, s„ 2H), 4,24 (br. s., 2H), 3,80 25 (s, 3H), 3,54-3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,15 (dd, J=16,67, 9,60 Hz, 1H), 2,92 (dd, J= 16,42, 7,33 Hz, 1H), 2,29-2,42 (m, 2H); LCMS voor C25H26N4O5 m/z 463,00 (M+H+).
234
Voorbeeld 211: 4-(4-DimethylcarbamoyIfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 0 < ° 5 r
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 3-amino-l-methylpyrazool en 4-(4-di-methylcarbamoylfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-10 butylester (211b), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,26 (s, 1H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,09 (d, J=1,26 Hz, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,99-5,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,06 (d, J=l,52 Hz, 6H), 2,93 (dd, J=16,55, 7,45 Hz, 1H); 15 LCMS voor C24H26N4O5 m/z 451,20 (M+H*).
Bereiding van Tussenproduct 211a: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuurtert-butylester 20 f
OH
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-fluor-N,N-dimethylbenzamide 25 (989 mg, 5,91 mmol) en 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- 235 carbonzuurtert-butylester (200f) (1,500 g, 5,633 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof (154 mg, 7% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,20 (d, 3=16,17 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,59 Hz, 2H), 4,87-5,03 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,71 (br. s., 1H), 2,99-3,13 5 (m, 7H), 2,90 (dd, J=16,55, 7,20 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H); LCMS voor C23H27NO6 m/z 358,20 (M-tBu+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 211b: 4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-10 carbonzuurtert-butylester . „ . X L' o V-o
P
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 15 beschreven voor Tussenproduct 204b, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (211a) en methyljodide, bereid.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,17 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 4,92-5,05 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 20 2,99-3,15 (m, 7H), 2,81 -2,90 (m, 1 Η), 1,54 (s, 9H); LCMS voor C24H29NO6 m/z 428,20 (M+H+).
Voorbeeld 212: (+)-4-(4-Dimethylcarbamoylfenoxy)-2-methoxyinethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-25 carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 213: (-)-4(4-Djmethylcarbamoylfenoxy)-2-methoxymethy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzu ur( 1 - methyl-1 H-py razo l-3-yl)amide 236 0 f X"V- jO*·* /°
Dc in dc titel genoemde verbindingen werden door chiralc scheiding van voorbeeld 211 door SFC-kolomchromatografie bereid.
5 Voorbeeld 212: [<x]D = +30,5; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, lh), 7.37- 7,49 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 4H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,99-5,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,10 (br. s., 3H), 3,06 (br. s., 3H), 2,93 (dd, J=16,55, 7,45 Hz, 1H); LCMS voor C24H26N4O5 m/z 451,20 (M+H+).
10 Voorbeeld 213: [a]D = -33,9; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,26 (s, 1H), 7.37- 7,49 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,09 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,99-5,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,06 (d, J=l,52 Hz, 6H), 2,93 (dd, J=16,55, 7,45 Hz, 1H); LCMS voor C24H26N4O5 m/z 451,20 (M+H+).
15
Voorbeeld 214: 4-Isopropoxy-2-fenoxymethy]-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH- pyrazol-3-yl)amide
O
Λ _ 11 jL „N™· « Ύ 20 1
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-isopropoxy-2-fenoxymethyl-2,3-di-hydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (214c) en l-methyl-3-aminopyrazol, be-25 reid.
237 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,69 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,19-5,27 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,11 (dd, J=9,98, 4,67 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,35 (dd, J= 16,42, 9,35 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=16,55, 6,95 Hz, 1H), 1,36 (d, J=5,81 Hz, 6H); 5 LCMS voor C23H25N3O4 m/z 408,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C23H25N3O4 · 0,50 H20: C, 66,33; H, 6,29; N, 10,09;
Gevonden: C, 66,29; H, 6,05; N, 9,87.
Bereiding van Tussenproduct 214a: 10 4-Benzyloxy-2-fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (204a) (414 mg, 1,16 mmol) werd opgelost in CH2CI2 (25 ml) en tot 0°C 15 gekoeld onder roeren onder een stikstofatmosfeer. De oplossing werd met Ph3P (457 mg, 1,74 mmol), fenol (164 mg, 1,74 mmol) behandeld en DIAD (350 μΐ, 1,78 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en door middel van kolomchromatografie onder elutie met 5-10% EtOAc in hexanen gezuiverd, 20 waarbij een kleurloze olie werd verkregen (480 mg, 95% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,46 (m, 5H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,83-6,87 (m, 1H), 5,17-5,27 (m, 1H), 5,12-5,15 (m, 3H), 4,17-4,23 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 3,40 (dd, J=16,67, 9,60 Hz, 1H), 3,15 (dd, J=16,67, 6,82 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); 25 LCMS voor C27H28O5 m/z 433,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 214b: 4-Hydroxy-2-fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 238
jvvV
10% Pd op koolstof (50 mg) werd aan een oplossing van 4-benzyloxy-2-fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (214a) (500 mg, 1,16 5 mmol) in EtOAc (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd onder een waterstofballon gedurende 3 dagen geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij een kleurloze olie (400 mg, 88% opbrengst) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,18-5,28 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 2H), 3,38 (dd, 10 J=16,17, 9,60 Hz, 1H), 3,15 (dd, J=16,29, 6,69 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H); LCMS voor C20H22O5 m/z 365,00 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 214c: 4-Isopropoxy-2-fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 15 i u
Y
2-Joodpropaan (174 mg, 1,02 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-hydroxy-2-fenoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (214b) 20 (350 mg, 1,02 mmol) en K2C03 (141 mg, 1,02 mmol) in DMF (5 ml). Het reactie- mengsel werd bij 60°C gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd met H2O (50 ml) verdund en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden met H2O (2x70 ml) gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. He residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexanen gezui-25 verd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (182 mg, 46% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 6,85 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,17-5,25 (m, 1H), 4,59- 239 4,68 (m, ÏH), 4,07-4,17 (m, 1H), 3,34 (dd, J=16,55, 9,47 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=16,55, 6,95 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,35 (d, J=6,06 Hz, 6H); LCMS voor C23H2805 m/z 385,20 (M+H)+.
5 Voorbeeld 215: 2-Hydroxymethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-1 H-pyrazol-3-y l)amide
O
„ . a I
ΥΤΫΊΓ*
OH
10
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 2-hydroxymethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (215a) en 3-amino-l-methylpyrazol, bereid.
15 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 6,76-6,86 (m, 2H), 4,93-5,08 (m, lh), 4,59-4,71 (m, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 2, 89-3,02 (m, 1H), 1,98 (d, J=6,44 Hz, 1H), 1,35 (d, J=6,06 Hz, 6H); LCMS voor Ci7H21N304 m/z 332,20 (M+H+).
20
Bereiding van Tussenproduct 215a: 2-Hydroxymethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurtert- butylester \--ó i 25 om 240
Een mengsel van 2-joodpropaan (0,826 ml, 8,26 mmol), 4-hydroxy-2-hy-droxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (200f) (2,00 g, 7,51 mmol) en K2CO3 (1,56 g, 11,3 mmol) in DMF (20 ml) werd tot 60°C gedurende een nacht verhit. Een verdere hoeveelheid 2-joodpropaan (0,9 ml) en K2CO3 (0,9 g) werd 5 toegevoegd. Het verkregen mengsel werd tot 50°C gedurende 4 dagen verhit, vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld, met H2O geblust en 3x met EtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden 2x met H20 gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 50-70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een gele stroop (2,0 g, 86% op-10 brengst) werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J=l,01 Hz, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,21 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=16,42, 7,07 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,32-1,34 (m, 6H); LCMS voor C17H24O5 m/z 253,00 (M-tBu+H+).
15
Voorbeeld 216: 4-Isopropoxy-2-methyoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide
Y
20 *
Aan een oplossing van tolueen-4-sulfonzuur-4-isopropoxy-6-(l-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester (216a) (84 mg, 0,17 mmol) in watervrij MeOH (2 ml) werd NaOMe (1,4 ml, 25 gew.%) toegevoegd. Het 25 mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd en vervolgens werd het bij 50°C gedurende 3 uur verhit, geconcentreerd en gezuiverd door middel van om-gekeerde-fase-HPLC, waarbij een wit glas werd verkregen (33 mg, 56% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,93 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (dd, J=7,20, 1,64 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,55-4,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53-3,64 (m, 2H), 241 3.44 (s, 3H), 3,22 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=16,29, 7,45 Hz, 1H), 1,32 (dd, J=6,06, 1,26 Hz, 6H); LCMS voor C18H23N3O4 m/z 346,20 (M+H+).
5 Bereiding van Tussenproduct 216a:
Tolueen-4-sulfonzuur-4-isopropoxy-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3- dihydrobenzofuran-2-ylmethylester
O
A ^ I L ,n~~ ^Λ | ο/--θρΓΙΙ * ° y° 10
Aan een oplossing van 2-hydroxymethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzo-furan-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (215) (506 mg, 1,530 mmol) in pyridine (10 ml) werd DMAP (20 mg), gevolgd door p-tolueensulfonylchloride (533 mg, 2,79 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende een 15 nacht geroerd. Het reactiemengsel werd met water geblust, met 3xEtOAc geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door middel van flashkolomchromatografie met 35-60% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (580 mg, 78% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,08 20 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H, 6,96 (s, 1H), 6,80 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,69 (d, J=l,26 Hz, 1H), 5,01 (dd, J=4,93, 1,89 Hz, 1H), 4,56-4,66 (m, 1H), 4,19 (dd, J=5,05, 2,27 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (dd, J=16,55, 9,73 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=16,42, 6,82 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1,30-1,35 (m, 6H); LCMS voor C24H27N3O6S m/z 486,20 (M+H+).
Voorbeeld 217: 2-Ethoxymethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH- pyrazol-3-yl)amide 25 242 TXBX^ r° x Ύ
Aan een oplossing van tolueen-4-sulfonzuur-4-isopropoxy-6-(l-methyl- 1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester (216a) (84 mg, 0,17 5 mmol) in watervrij EtOH (2 ml) werd NaOEt (l,5ml, 21 gew.%) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 4 uur verhit en werd vervolgens met H2O geblust en met 3xEtOAc geëxtraheerd. De organische lagen werden met 2XH2O gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van omgekeerde-fase-HPLC, waarbij een wit glas werd verkregen (22 mg, 36% op-10 brengst). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,99 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (dd, J= 13,26, 1,64 Hz, 2H), 4,92-5,09 (m, 1H), 4,57-4,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 3H), 3,22 (dd, J=16,42, 9,60 Hz, 1H), 2,92 (dd, J= 16,29, 7,45 Hz, 1H), 1,34 (dd, J=5,81,1,77 Hz, 6H), 1,23 (t, J=7,07 Hz, 3H); LCMS voor C19H25N3O4 m/z 360,20 (M+H4).
15
Voorbeeld 218: 2-Dimethylaminomethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-1 H-pyrazol-3-y l)amlde
O
_ I L jm— 20 *
Aan een oplossing van tolueen-4-sulfonzuur-4-isopropoxy-6-(l-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester (216a) (84 mg, 0,17 mmol) in THF (2 ml) werd dimethylaminehydrochloride (190 mg) en triethylamine 25 (0,4 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 2 dagen verhit, vervolgens geconcentreerd en gezuiverd door middel van omgekeerde-fase-HPLC, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (6 mg, 10% opbrengst).
243 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,94 (s, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,03-5,14 (m, 1H), 4,61-4,71 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (dd, J= 16,42, 9,35 Hz< 1H), 2,75-2,92 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 1,34 (d, J=6,06 Hz, 6H); 5 LCMS voor C19H26N4O3 m/z 359,20 (M+H+).
Voorbeeld 219: 2-Cyclopropylaminomethyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methy 1-1 H-pyrazol-3-yl)amide O f**\ Λ JL jL J'·'"' ,0 r
Aan een oplossing van tolueen-4-sulfonzuur-4-isopropoxy-6-(l-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester (216a) (84 mg, 0,17 mmol) in THF (2 ml) werd aminopropaan (0,5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij 15 50°C gedurende 2 dagen verhit, vervolgens geconcentreerd en door middel van omge keerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (10 mg, 16% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,71 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 4,98-5,07 (m, 1H), 4,59-4,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (dd, J=16,42, 9,35 20 Hz, 1H), 2,93-3,05 (m, 2H), 2,86 (dd, J= 16,42, 7,07 Hz, 1H), 2,20-2,27 (m, 1H), 1,34 (dd, J=5,94,1,14 Hz, 6H), 0,36-0,54 (m, 4H); LCMS voor C20H26N4O3 m/z 371,20 (M+H+).
Voorbeeld 220: 25 2-Benzyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurpyridine-2-ylamide ( [il tl ^ *γΟ 244
Een mengsel van 2-benzyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur (220j) (0,5 g, 1,9 mmol), DIPEA (0,37 g, 2,85 mmol) en HATU (0,74 g, 1,94 mmol) in DMF (15 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd en vervolgens werd pyridine-2-amine (0,18 g, 1,94 mmol) in één portie toegevoegd. Het mengsel 5 werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/2) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (73 mg, 21% opbrengst, TFA-zout).
10 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,71 (br, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,17-7,46 (m, 9H), 4,96 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 220a: 15 3,5-Bismethoxymethoxybenzoëzuurmethylester
Aan een suspensie van methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (250 g, 1,5 mol) en 20 K2CO3 (500 g, 3,6 mol) in MeCN (2 1) werd druppelsgewijs MOMC1 (270 g, 3,35 mol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/2) liet zien dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het fikraat werd geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd in CH2CI2 gesuspendeerd. De 25 verkregen vaste stof werd afgefiltreerd. Het fikraat werd wederom geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine olie werd verkregen (200 g 57%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 5,19 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (s, 6H).
30 245
Bereiding van Tussenproduct 220b: (3,5-Bismethoxymethoxyfenyl)methanol
,OH
5
Aan een oplossing van 3,5-bismethoxymethoxybenzoëzuurmethylester (220a) (350 g, 1,37 mol) in THF (1,8 1) werd portiegewijs L1AIH4 (62 g, 1,64 mol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd bij 0°C gedurende nog een uur geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/2) liet zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel 10 werd met 2 N waterig NaOH geblust. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd. Het Altraat werd op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine olie werd verkregen (290 g, 76%).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,70 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,46 (s, 6H).
15
Bereiding van Tussenproduct 220c: (3,5-Bismethoxmethoxybenzyloxy)tert-butyldimethylsQaan
^OTSS
Λ 20
Aan een oplossing van (3,5-bismethoxymethoxyfenyl)methanol (220b) (290 g, 1,27 mol) en imidazool (129 g, 1,9 mol) in CH2C12 (1,5 1) werd TBSCI (286 g, 1,9 mol) bij 5°C in verscheidene porties toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether= 1/2) liet zien 25 dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder hoog vacuüm geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine olie werd verkregen (320 g, 97%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6,68 (d, 2H), 6,57 (t, 1H), 5,14 (s, 4H), 4,66 (s, 2H), 3,48 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
246
Bereiding van Tussenproduct 220d: [3,5-Bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenylallyl)benzyloxy]-tert-butyldimethylsilaan
vGTBS
} 5
Aan een suspensie van NaH (60%, 18 g, 0,45 mol) in THF (2 1) werden (3,5-bismethoxymethoxybenzyloxy)tert-butyldimethyl-silaan (220c) (100 g, 0,3 mol) en TMEDA (81,6 g, 0,6 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij 0°C gedu-10 rende 1 uur geroerd. n-BuLi (2,5 M in hexaan 180 ml, 0,45 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel bij -20°C en de oplossing werd gedurende 1 uur geroerd. Cul (114 g, 0,6 mol) werd in één portie toegevoegd en het reactiemengsel werd bij -20°C gedurende nog een uur geroerd. Vervolgens werd het mengsel druppelsgewijs bij kaneelbromide (65 g, 0,3 mol) bij -20°C gevoegd. Na roeren gedurende nog 30 min liet 15 TLC (EtOAc/petroleumether = 1/10) zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd met H2O (500 ml) geblust. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd met EtOAc (2x500 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, met pekel (1 1) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een donkere olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd door middel van 20 kolomchromatografïe (EtOAc/petroleumether = 1/10) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (55 g, 34%) als een gele vloeistof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,16-7,41 (m, 5H), 6,82 (s, 2H), 6,47 (m, 2H), 5,22 (s, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,45 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
25 Bereiding van Tussenproduct 220e: [3,5-Bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenylallyl)fenyl]methanol 247
JOH
m^CTY^Qmm
PIT
Aan een oplossing van [3,5-bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenyl-allyl)benzyloxy]tert-butyldimethylsilaan (220d) (55 g, 0,12 mol) in THF (250 ml) werd 5 TBAF (47,2 g, 0,18 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 0,5 uur geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/10) liet zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd met pekel (50 ml) gewassen en de waterige laag werd met 2x100 ml EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op natriumsulfaat gedroogd en onder hoog vacuüm geconcentreerd, waarbij de 10 in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (45 g, 92% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16-7,41 (m, 5H), 6,82 (s, 2H), 6,47 (m, 2H), 5,22 (s, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,45 (s, 6H).
15 Bereiding van Tussenproduct 220f: 3,5-Bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenylallyl)benzaldehyd
jlX
MOMO^T OMO» ptr 20 Aan een oplossing van pyridine (62 g, 0,78 mol) in CH2CI2 (500 ml) werd
Cr03 (39 g, 0,39 mol) en silicagel (40 g) in verscheidene porties bij 0°C toegevoegd. Na roeren gedurende 10 min werd [3,5-bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenyl-allyl)fenyl]methanol (220e) (45 g, 0,13) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/2) 25 liet zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd met Et20 gewassen. De gecombineerde fikraten werden geconcentreerd. Het 248 residu werd in Et20 gesuspendeerd en wederom gefiltreerd. Het fïltraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ongezuiverde in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (45 g, 100% opbrengst), die rechtstreeks in de volgende stap zonder verdere zuivering werd toegepast.
5 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,89 (s, 1H), 7,16-7,41 (m, 5H), 6,25-6,44 (m, 2H), 5,36 (s, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,47 (s, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 220g: 3,5-Bismethoxymethoxy-4-((E)-3-feny]allyl)benzoëzuur 10 «QyÓ ptr
Aan een oplossing van 3,5-bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenyl-allyl)benzaldehyd (220f) (42 g, 0,12 mol) in MeOH/H20 (500 ml) werd AgN03 (21 g, 15 0,12 mol), gevolgd door NaOH (15 g, 0,36 mol) in één portie bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Het fïltraat werd onder vacuüm ter verwijdering van MeOH geconcentreerd. Het residu werd met Et20 (2x100 ml) ter verwijdering van verontreinigingen geëxtraheerd. De waterige laag werd met geconcentreerd HC1 tot pH 4 20 aangezuurd. De verkregen witte vaste stof werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (31 g, 62% opbrengst).
Bereiding van Tussenproduct 22Oh: 25 3,5-Dihydroxy-4-((E)-3-fenylallyl)benzoëzuurmethylester 249
'Y
PIT
Aan een oplossing van 3,5-bismethoxymethoxy-4-((E)-3-fenyl-allyl)benzoëzuur (220g) (18 g, 0,05 mol) in MeOH (300 ml) werd een katalytische 5 hoeveelheid van geconcentreerd zwavelzuur (3 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd geconcentreerd. Het residu werd in CH2CI2 (75 ml) opgelost en met verzadigd NaHC03 (25 ml) gewassen. De organische lagen werden gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen (12 g, 73% opbrengst).
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,63 (s, 2H), 7,11-7,34 (m, 5H), 6,93 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42 (s, 2H).
Bereiding van Tussenproduct 220i: 2-Benzyl-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurmethylester 15
Vo PI»™·'
Een oplossing van 3,5-dihydroxy-4-((E)-3-fenylallyl)benzoëzuur-methylester (220h) (12 g, 0,032 mol) in HC1 (g)/MeOH (4 N, 150 ml) werd bij 20 kamertemperatuur gedurende 2 dagen geroerd. De reactieoplossing werd geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen. De ongezuiverde vaste stof werd opnieuw uit EtOAc gekristalliseerd, waarbij het product (7 g) als een gele vaste stof werd verkregen. De moedervloeistof werd geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof (5 g) werd verkregen. De totale opbrengst is 98%.
25 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,90 (br, 1H), 7,27-7,46 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,65 (d, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 220j: 2-Benzyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur 250 5
Aan een mengsel van 2-benzyl-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurmethylester (220i) (5 g, 0,018 mol) en NaH (60%, 1,4 g, 0,035 mol) in DMF (15 ml) werd isopropylbromide (3,3 g, 0,027 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC 10 (EtOAc/petroleumether = 1/2) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd met H2O (50 ml) geblust. De waterige fase werd met EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen (6 g). De ongezuiverde vaste stof werd door middel van kolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/4) gezuiverd, waar-15 bij de in de titel genoemde verbinding (2 g, 32% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
Voorbeeld 221: 2-Benzyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-20 pyrazol-3-yl)amide
O
Qy
Aan een oplossing van 2-benzyl-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-25 carbonzuur (220j) (0,5 g, 1,6 mmol) in CH2CI2 (15 ml) werden achtereenvolgens 1-methyl-lH-pyrazol-3-ylamine (0,16 g, 1,7 mmol), EDC1 (0,46 g, 2,4 mmol), HOBt (0,32 g, 2,4 mmol) en N-methylmorfiline (0,81 g, 8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. De reactieoplossing werd met 251 water (5 ml), aq. HC1 (1 N, 5 ml) en verzadigd NaHC03 gewassen. De organische fase werd op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC, waarbij het product als een witte vaste stof werd verkregen (98,6 mg, 16% opbrengst, 5 TFA-zout).
’H NMR (400 MHz, CDC13) 6 10,71 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,01-7,19 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (d, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).
10 Voorbeeld 222: 4-Benzyloxy-2-difluormethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH- pyrazol-3-yl)amide jj a Vo
F
15
Aan een oplossing van 4-benzyloxy-2-formyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (222b) (500 mg, 1,32 mmol) in CH2CI2 (3 ml) werd een oplossing van DAST (340 mg, 2,11 mmol) in CH2CI2 (1,5 ml) toegevoegd en met CH2CI2 (2 ml) gespoeld. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedu-20 rende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd met H20 geblust, met 3xCHCl3 geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (200 mg, 38% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,75 (s., 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, lh), 25 7,34-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 3=2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,01
Hz, 1H), 6,83 (d, 3=2,27 Hz, 1H), 5,65-6,09 (m, 1H), 5,11 (s„ 2H), 4,87-5,07 (m, 1H), 3,76 (s., 3H), 3,27-3,42 (m, 2H); LCMS voor C2|H,9F2N303 m/z 400,00 (M+H)+.
252
Bereiding van Tussenproduct 222a: 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)amide
f5^ O
U~oyxA.V'
<y M
V*o
5 OH
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-benzyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-di-hydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (204a) en 3-amino-l-methylpyrazol, be-10 reid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,50 (s, 1H), 7,33-7,45 (m, 5H), 7,30 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,09 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,89 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,95-5,03 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,27 (dd, J=16,17, 9,60 Hz, 1H), 3,03 (dd, J= 16,29, 7,20 Hz, 1H), 2,13 (t, J=6,44 Hz, 1H); 15 LCMS voor C21H21N3O4 m/z 380,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 222b: 4-Benzyloxy-2-formyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH- pyrazol-3-yl)amide 20
{P
O
Aan een suspensie van 4-benzyloxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo-füran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazo 1-3-yl)amide (222a) (1,05 g, 2,77 mmol) in 25 CH2CI2 (25 ml) werd Dess-Martin-peqodinaan (1,41 g, 3,32 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. De reactie werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat geblust, met 3xEtOAc 253 geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd, en gezuiverd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 55-100% EtOAc in hexanen, waarbij een geel schuim werd verkregen (850 mg).
5 Voorbeeld 223: 4- [4-(Azetidine- l-carbonyl)-3,5-difluorfenoxy]-2-difluor methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o f&s - VvVrW'
CnJLJ IJ h ;
O F V-O
V
10
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 33, uitgaande van azetidine-l-yl(2,4,6-trifluor-fenyljmethanon (57,4 mg, 0,267 mmol) en 2-difluormethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-6-carbonzuur(l -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amide (223a) (75 mg, 0,24 mmol), 15 bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (20 mg, 16% opbrengst.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,64 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 1H), 6,54 (d, J=8,34 Hz, 2H), 5,73-6,12 (m, 1H), 5,02 (d, J=8,08 Hz, 1H), 4,23 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 2H), 2,36 (t, J=7,71 Hz, 2H); 20 LCMS voor C24H20F4N4O4 mJz 505,00 en 506,00 (M+H)+;
Anal, berekent voor C24H20F4N4O4: C, 53,77; H, 4,01; N, 9,95;
Gevonden: C, 53,79; H, 3,91; N, 9,87.
Bereiding van Tussenproduct 223a: 25 2-Difluormethyl-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-py razol-3-yI)a m i de o ï&\ 254 V-o
H
10% Pd op koolstof (20 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-benzyloxy-2-difluormethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazol-5 3-yl)amide (222) (186 mg, 0,466 mmol) in EtOAc (5 ml). Het mengsel werd bij kamertemperatuur met een H2-ballon gedurende een nacht geroerd, vervolgens door Celite gefiltreerd, met EtOAc gewassen en geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen (143 mg, 99% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 9,44 (br. s., 1H), 7,27 (br. s., 1H), 7,07 (br. s., 1H), 6,90 10 (br. s., 1H), 6,79 (br. s., lh), 5,67-6,04 (m, 1H), 4,94 (br. s., 1H), 3,73 (br. s., 3H), 3,14- 3,37 (m, 2H); LCMS voor C14H13F2N3O3 m/z 310,00 (M+H)+.
Voorbeeld 224: 15 2-Fluormethyl-4-(4-methaansulfony]fenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide VCQCrV^ o Uo
V
20 Een oplossing van 2,4,6-collidine (0,0311 ml, 0,235 mmol) en 2-hydroxy- methyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (200) (50 mg, 0,11 mmol) in CH2C12 (3 ml) werd tot -15°C gekoeld. DAST (0,0307 ml, 0,235 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij -15°C tot kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd, vervolgens werd het 25 mengsel met MeOH bij 0°C geblust, geconcentreerd en door middel van kolomchro-matografie onder elutie met 25-75% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (9 mg, 18% opbrengst).
255 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,48 (s, lh), 7,78-8,03 (m, 2H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,02- 7.20 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,01-5,19 (m, 1H), 4,42-4,78 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (dd, J=16,55, 9,73 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,99-3,06 (m, 1H); LCMS voor C21H20FN3O5S m/z 446,00 (M+H+).
5
Voorbeeld 225: 2-Difluormethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide ! fV- 10 *
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 33, uitgaande van 4-fluorfenylmethylsulfon (28,2 mg, 0,162 mmol) en 2-difluormethyl-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-15 methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (223a) (50 mg, 0,160 mmol), bereid, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (18 mg, 24% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (s, 1H), 7,85-8,02 (m, 2h), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,02- 7.21 (m, 3H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 5,94 (t, 1H), 5,02 (br, s„ 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,23-3,33 (m, 1H), 3,09 (s, 3H); 20 LCMS voor CziH^NsOsS m/z 464,00 (M+H)+.
Voorbeeld 226: 4-[4-(Azetldine-l-carbonyl)fenoxyl-2-difluormethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide a f
UyUi O M
o V-ó
25 V
256
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 33, uitgaande van azetidine-l-yl(4-fluorfenyl)methanon (57,4 mg, 0,32 mmol) en 2-difluormethyl-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbon-zuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (223a) (99 mg, 0,32 mmol), bereid, waarbij een 5 witte vaste stof werd verkregen (12 mg, 8% opbrengst).
JH NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,86 (s, 1H), 7,55-7,71 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 6,960-7,03 (m, 2H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 5,75-6,08 (m, 1H), 4,93-5,19 (m, 1H), 4,35 (br. s„ 2H), 4,24 (br. s., 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,14-3,31 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 1H); 10 LCMS voor C24H22F2N4O4 m/z 469,00 (M+H)+.
Voorbeeld 227 2-Hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 15 _ η A I JL^—
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaansulfo-20 nylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227d), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 58,50 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,28 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=2,53 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,77 (d, J=l,77 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (d, J=11,87 Hz, 1H), 3,61 (d, 1=11,87 Hz, 1H), 3,20 (d, J=16,42 Hz, 25 1H), 3,08 (s, 3H), 2,81 (d, J=16,42 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H); LCMS voor C22H23N3O6S m/z 458,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C22H23N3O6S · 0,48 TFA: C, 53,83; H, 4,62; N, 8,20;
Gevonden: C, 53,62; H, 4,85; N, 8,36.
257
Bereiding van Tussenproduct 227a: 3.5- BisbenzyIoxy-4-(2-methylallyl)benzoëzuurtert-butylester 5
Aan een suspensie van Mg-stukjes (7,9 g, 0,23 mol) in THF (250 ml) werd een katalytische hoeveelheid van h toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van i-PrMgBr (15 ml, 0,16 mol). Het mengsel werd langzaam verhit en hierna heftig onder reflux verhit. Na roeren gedurende 2 uur werd het reactiemengsel toege-10 voegd aan THF (200 ml) en werd tot 0°C afgekoeld. n-BuLi (128 ml, 2,5 M in hexaan, 0,32 mol) werd druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd tot -78°C gekoeld en 3,5-bisbenzyloxy-4-broombenzoëzuurtert-butylester (200c) (50 g, 0,107 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Nadat het mengsel gedurende 1 uur was geroerd werden CuCN (2,85 g, 0,032 mol), LiCl (2,7 g, 0,064 mol) en 3-broom-2-methyl-15 propeen (43 ml, 0,43 mol) achter elkaar toegevoegd. Na roeren gedurende nog 30 min bij -78°C liet TLC (EtOAc/petroleumether = 1/10) zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd met een verzadigde waterige oplossing van NH4CI (150 ml) geblust. De waterige laag werd met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel 20 genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (40 g, 84,4% opbrengst).
Bereiding van Tussenproduct 227b: 3.5- Bisbenzyloxy-4-(2-methyloxiranylmethyI)benzoëzuurtert-buty)ester
VP
Cr 25 258
Aan een oplossing van 3,5-bisbenzyloxy-4-(2-methylallyl)benzoëzuurtert-butylester (227a) (80 g, 0,18 mol) in CH2CI2 (500 ml) werd m-CPBA (62 g, 0,36 mol) portiegewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoe-ling verhit. De vaste stof werd gefiltreerd en met CH2CI2 gewassen. Het filtraat werd 5 met een verzadigde waterige oplossing van Na2S2Ü4 (250 ml) en met pekel (250 ml) gewassen. De organische laag werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd snel door middel van kolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/10) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (40 10 g, 48,2% opbrengst).
Bereiding van Tussenproduct 227c: 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert- butylester
A
HO y'p Λ,
Een mengsel van 3,5-bisbenzyloxy-4-(2-methyloxiranylmethyl)benzoë-zuurtert-butylester (227b) (158 g, 0,343 mol), 10% Pd/C (15 g), EtsN (57,3 ml, 0,412 mol) en K2CO3 (56,94 g, 0,412 mol) in MeOH (1,5 1) werd onder een druk van 760 20 mmHg van waterstof bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/3) liet zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd door Celite afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd door middel van kolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/3) gezuiverd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De bruine olie werd verder gezuiverd door middel van pre-25 paratieve HPLC, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine olie werd verkregen (18g, 18,7% opbrengst).
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 3H).
259
Bereiding van Tussenproduct 227d: 2-Hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonyIfenoxy)-2-methyI-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuurtert-butylester
JxyxOlak ' o jL-o 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-me-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227c) en 4-fluorfenylmethyl-10 sulfon, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,89-7,94 (m, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,02-7,11 (m, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,60 (dd, J=ll,87, 7,58 Hz, 1H), 3,16 (d, J= 16,42 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,78 (d, J=16,67 Hz, 1H), 1,86 (dd, J=7,58, 5,81 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,44 (s, 3H); 15 LCMS voor C26H2607S m/z 435,00 (M+H)+.
Voorbeeld 228: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzu u r( 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)am ί de 20
O
rt 8 JL
η
\ T
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-me-25 thoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (228a), bereid.
260 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,05 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,15 (d, J=16,67 Hz, 1H), 3,06-3,10 (m, 4H), 1,47 (s, 3H); 5 LCMS voor C23H25N3O6S m/z 472,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 228a: 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methoxyinethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuurtert-butylester 10 A:0/
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 201a, uitgaande van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaan-15 sulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227d) en methyljodide, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,88-7,93 (m, J=9,47, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,10 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,75 (d, J=16,67 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,46 (s, 3H); 20 LCMS voor C23H28O7S m/z 449,00 (M+H)+.
Voorbeeld 229: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
O
& JLJ IJ H
p
25 0H
261
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-fenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (229a), bereid.
5 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,38 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,83 Hz, 2H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,19 (d, J= 16,42 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93-3,01 (m, 4H), 1,46 (s, 3H); LCMS voor C24H25FN4O5 m/z 469,00 (M+H)+.
10
Bereiding van Tussenproduct 229a: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyI-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 1 VyYt^ o Xo 15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-me-thyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227c) en 2,4-difluor-N,N-di-methylbenzamide, bereid.
20 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,36 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,08-3,18 (m, 4H), 2,97 (d, J=l,52 Hz, 3H), 2,77 (d, J=16,67 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,43 (s, 3H); LCMS voor C24H28FN06 m/z 446,00 (M+H)+.
Voorbeeld 230: 2-Hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide 25 262
ί fX
% jCOQn* N
\ T
Ο ..-VO
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaansulfo-5 nylfenoxy)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227d) en 5-methylpyridine-2-ylamine, bereid.
NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,60 (d, J-8,84 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,84 Hz, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,84 Hz, 2H), 3,76 (d, J=11,87 Hz, 1H), 3,62 (d, J=ll,87 Hz, 1H), 3,22 (d, J=16,67 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,83 (d, J=16,67 Hz, 10 1H), 2,42 (s, 3H), 1,47 (s, 3H); LCMS voor C24H24N206S m/z 469,00 (M+H)+.
Voorbeeld 231: 4- (4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-15 6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide a ί rr vCOpn* “, o JWo s
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (228a) en 5- methylpyridine-2-ylamine, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,21 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,09-7,11 25 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,16 (d, J=16,42 Hz, 1H), 3,06-3,10 (m, 3H), 2,80 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,48 (s, 3H); LCMS voor CisH^NjOeS m/z 483,00 (M+H)+; 263
Anal, berekend voor C25H26N2O6S · 0,37 TFA: C, 58,95; H, 5,18; N, 5,34;
Gevonden: C, 58,92; H, 5,07; N, 5,34.
Voorbeeld 232: 5 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide o f
’-'OH
10 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(3-fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (232a) en 3- amino-l-methylpyrazol, bereid.
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 7,80-7,99 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,11 15 (dd, J=17,05, 1,39 Hz, 2H), 6,76-6,92 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (d, J=5,56 Hz, 1H), 3,63 (d, J=7,58 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,81 (d, J=16,71 Hz, 1H), 2,04 (d, J=l,77 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H); LCMS voor C22H22FN306S m/z 476,00 (M+H+).
20 Bereiding van Tussenproduct 232a:
Mengsel van 4-(3-fluor-4-methaansulfonyifenoxy)-2-hydroxymethyi-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester en 4- (5-fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester O F V-ö f V-0
^OH en '-OH
25 264
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227c) en 2,4-difluorfenyl-methylsulfon, bereid.
5 'H NMR (400 MHz, CDCb) 6 7,89 (t, J=8,34 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=ll,12, 2,27 Hz, 1H, 3,66-3,76 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,69-2,82 (m, 1H), 1,52-1,58 (m, 12H); LCMS voor C22H25FO7S m/z 397,00 (M-tBu+H+).
10
Voorbeeld 233: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
«jjjnpr * N
f jL-ö 15 ^
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(3-fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (232a) en 20 2-amino-5-picoline, bereid, JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,93 (t, J=8,46 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,13 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=10,86, 2,27 Hz, 1H), 3,76 (d, J=5,56 Hz, 1H), 3,64 (d, J=7,33 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,81 (d, 25 J= 16,67 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (d, J=l,52 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H); LCMS voor C24H23FN2O6S m/z 487,00 (M+H+).
Voorbeeld 234: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-30 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 265 o r=*=\
XfJ Jy M
0 A*-o <?
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 5 beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-fenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butyl-ester (234a), bereid, 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,02 Hz, 10 1H), 6,69 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,14 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,98 (d, J=l,77 Hz, 3H), 2,95-2,97 (m, 1H), 1,47 (s,3H); LCMS voor C25H27FN4O5 m/z 483,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25H27FN4O5 · 0,49 H20: C, 61,11; H, 5,74; N, 11,40; 15 Gevonden: C, 61,11; H, 5,68; N, 11,20.
Bereiding van Tussenproduct 234a: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 20 o Jwo
S
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 201a, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-25 fenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (229a) en methyljodide, bereid.
266 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=10,74, 1,89 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,07-3,14 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (d, 1=16,67 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,45 (s, 3H); 5 LCMS voor C25H30FNO6 m/z 482,00 (M+Na)+.
Voorbeeld 235: 4-(5-Fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(l-methyl-l H-pyrazol-3-yl)amide
0-S"0 O
F V-O
10 ^
De in de titel genoemde verbinding werd als een ondergeschikt product bij Voorbeeld 232, uitgaande van Tussenproduct 232a, bereid en werd door omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd.
15 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,38 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,84, 6,06 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,15 (d, J=4,80 Hz, 2H), 6,90-7,01 (m, 1H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=9,47, 2,40 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (d, J=5,81 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,84 (d, J=16,67 Hz, 1H), 1,96 (d, J=l,52 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H); 20 LCMS voor C22H22FN3O6S m/z 476,00 (M+H+).
Voorbeeld 236: 4-(5-Fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide o=|=o o τϊτ' 25 267
De in de titel genoemde verbinding werd als een ondergeschikt product bij Voorbeeld 233, uitgaande van Tussenproduct 232a, bereid en door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,05-8,16 (m, 5 2H), 7,58 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,91-7,01 (m, 1H), 6,61 (dd, J=9,47, 2,40 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=12,00, 5,68 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=ll,87, 7,33 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,84 (d, 1=16,67 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,95 (t, J=6,57 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H); LCMS voor C24H23FN2O6S m/z 487,00 (M+H+).
10
Voorbeeld 237: 4-(3-Fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyI-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(I-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide ? rv
%XJ IJ H
^ 0 A"0 15 '
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(3-fluor-4-methaansulfönylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (237a) en 20 3-amino-l-methylpyrazol, bereid.
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,37 (s, 1H), 7,92 (t, J=8,38 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,13 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,76, 2,35 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,56 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,15 (d, 1=16,58 Hz, 1H), 2,79 (d, J=16,58 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H); 25 LCMS voor C23H24FN3O6S m/z 490,00 (M+H+).
Bereiding van Tussenproduct 237a:
Mengsel van 4-(3-fluor-4-methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester en 4-(5-fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-inethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 268 O I .0"·8®ί) Ö 8
Ns \ en \ 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 201a, uitgaande van Tussenproduct 232a en methyl-jodide, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,07 (dd, J=8,72, 6,19 Hz, 1H), 7,89 (t, J=8,34 Hz, 1H), 10 7,27-7,32 (m, 3H), 7,21 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 1H), 6,85 (dd, J=8,84, 2,27
Hz, 1H), 6,77 (dd, J=11,24, 2,40 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=9,85, 2,27 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,11 (d, J=5,05 Hz, 1H), 3,07 (d, J=5,05 Hz, 1H), 2,77 (t, J=16,55 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); 15 LCMS voor C23H27FO7S m/z 422,00 (M-tBu+H+).
Voorbeeld 238: 4-(5-Fluor-2-methaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methy]-lH-pyrazol-3-yl)amide 20 O»S~0 O e&\
F
De in de titel genoemde verbinding werd als een ondergeschikt product bij Voorbeeld 237, uitgaande van Tussenproduct 237a, bereid en door middel van omge-25 keerde-fase-HPLC gezuiverd.
269 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,85, 6,22 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 6,87-7,01 (m, 1H), 6,78 (d, J=2,26 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=9,70, 2,35 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (d, J= 16,58 Hz, 1H), 2,82 (d, J= 16,58 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H); 5 LCMS voor C23H24FN3O6S m/z 490,00 (M+H+).
Voorbeeld 239: 4-(4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide 1 rr jcoyyw o “Vo 10 ^
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-dimethylcarbamoyl-3-fluor-fenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofiiran-6-carbonzuurtert-butylester 15 (229a) en 2-amino-5-methylpyridine, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,80 (dd, j=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=10,61, 2,27 Hz, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 3,19 (d, J=16,67 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (d, J=l,52 Hz, 3H), 2,81 (d, 20 J= 16,67 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,46 (s, 3H); LCMS voor C26H26FN3O5 m/z 480,00 (M+H)+.
Voorbeeld 240: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-25 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
(J AV.nV *~Q
'OH
i' * 270
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-fenoxy]-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (240a) en 2-amino-5-methylpyridine, bereid.
5 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,01 (br. s„ 1H), 8,23 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,53 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,63-6,73 (m, 1H), 4,22 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,15 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,61 (d, J=11,87 Hz, 1H), 3,18 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,79 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 5H), 1,46 (s, 3H); 10 LCMS voor C27H26FN3O5 m/z 492,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 240a: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy[-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 15 o \ f o ^ JL. Jt' o ~γσ
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-20 methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227c) en azetidine-1-yl(2,4-difluorfenyl)methanon, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48-7,56 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=11,24, 2,40 Hz, 1H), 4,21 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,11-4,17 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,13 (d, J=16,67 Hz, 25 1H), 2,76 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,34 (dt, .1=15,60, 7,74 Hz, 2H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,44 (s, 3H); LCMS voor C25H28FNO6 m/z 458,20 (M+H)+.
271
Voorbeeld 241: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide P n f 0 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-fenoxy]-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 10 (240a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,12 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,86 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 10,99, 2,15 Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,58 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,18 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,80 (d, 15 J= 16,67 Hz, 2H), 2,29-2,40 (m, 2H), 1,46 (s, 3H); LCMS voor C2sH25FN405 m/z 481,20 (M+H)+.
Voorbeeld 242: 4-(4-( Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-20 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amfde
1 XX
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 25 beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluor-fenoxy]-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butyl-ester (242a), bereid.
272 ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,21 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,35 Hz, 2H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=ll,12, 2,27 Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,10-4,19 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 2H), 5 1,47 (s,3H); LCMS voor C26H27FN4O5 m/z 495,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C26H27FN4O5 · 0,24 H20: C, 62,60; H, 5,55; N, 11,23;
Gevonden C, 62,64; H, 5,67; N, 10,93.
10 Bereiding van Tussenproduct 242a: 4-[4-(Azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-methoxyinethyl-2-methyI-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester
S
15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 201a, uitgaande van 4-[4-(azetidine-l-carbonyl)-3-fluorfenoxy]-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (240a) en methyljodide, bereid.
’H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,86 (d, J-8,84 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,84 20 Hz, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,76 (dm, J=16,67 Hz, 1H), 2,48 (td, J=7,89, 4,67 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 2H); LCMS voor C26H30FNO6 m/z 472,20 (M+H)+.
25 Voorbeeld 243: (-)-4-[4-(Azetidine-l-carbony])-3-fluorfenoxy]-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 244: (+)-4-[4-(Azetidine-l-carbonyI)-3-fluorfenoxy]-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-30 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 273
0 Λ* ϊ XT
en '
De in de titel genoemde verbindingen werden door middel van chirale 5 scheiding van Voorbeeld 242 door SFC-kolomchromatografie bereid.
Voorbeeld 243: [ot]D = -20,49; 100%ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=ll,24, 1,39 Hz, 2H), 6,80 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=ll,12, 2,27 Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 2H), 10 3,39-3,41 (m, 3H), 3,12 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,78 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,34 (dt, 1=15,47, 7,80 Hz, 2H), 1,47 (s, 3H); LCMS voor C26H27FN4O5 m/z 495,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C26H27FN4O5 · 0,23 H20: C, 62,62; H, 5,55; N, 11,24;
Gevonden: C, 58,2862,61; H, 5,52; N, 11,25.
15 Voorbeeld 244: [cc]D = +14,78; 100%ee; ‘H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8,31 (s, 1H), 7,53 (t, 1=8,21 Hz, 1H), 7,28 (d, 1=2,27 Hz, 1H), 7,07 (d, 1=9,85 Hz, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,67 (dd, J=ll,37, 2,27 Hz, 1H), 4,19-4,26 (m, 2H), 4,16 (t, J=7,71 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (d, 1=16,42 Hz, 1H), 2,77 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,30-2,40 (in, 2H), 1,47 (s, 3h); 20 LCMS voor C26H27FN405 m/z 495,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C26H27FN4O5 · 0,20 H20: C, 62,69; H, 5,54; N, 11,25;
Gevonden: C, 62,76; H, 5,51; N, 11,14.
Voorbeeld 245: 25 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 274 vCOgyV^ vo Li ^0«
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-5 hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (245a), bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,91 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,62 (dd, J=ll,87, 7,07 Hz, 1H), 3,21 (d, J= 16,42 Hz, 1H), 2,87 (d, J-19,96 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,11 (t, 10 J=6,44 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,01-1,11 (m, 2H); LCMS voor C24H25N3O6S m/z 484,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H25N3O6S · 0,27 H2O: C, 58,70; H, 5,04; N, 8,55;
Gevonden: C, 58,71; H, 5,19; N, 8,42.
15 Bereiding van Tussenproduct 245a: 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (Yyvh^
%*J JU
V 0 -X-o
''"GM
20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct lf, uitgaande van 4-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (227c) en 1-cyclopropaan-sulfonyl-4-fluorbenzeen, bereid.
25 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,86 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,59 Hz, 2H), 3,73 (dd, J=11,87, 5,81 Hz, 1H), 3,62 (d, J=7,58 Hz, 1H), 3,16 (d, J=16,67 Hz, 275 1H), 2,78 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,48 (td, J=8,02,4,67 Hz, 1H), 1,55-1,58 (m, 12H), 1,45 (s, 2H), 1,36 (dd, J=4,67, 1,89 Hz, 2H), 0,97-1,13 (m, 2H; LCMS voor C24H27O7S m/z 460,80 (M+H)+.
5 Voorbeeld 246: 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofiiran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3]triazol-4-yl)amide
\AJ JJ H XT
10
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (245a), bereid.
15 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,82-7,92 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,77 (dd, J=12,00, 5,68 Hz, 1H), 3,63 (dd, J=12,00, 7,45 Hz, 1H), 3,22 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,83 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,44- 2,54 (m, 1H), 1,96 (dd, J=7,45, 5,68 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (dd, J=4,80, 1,77 Hz, 2H), 1,07 (dd, J=7,83, 2,02 Hz, 2H); 20 LCMS voor C23H24N406S m/z 485,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C23H24N4O6S · 0,26 H20: C, 56,47; H, 5,05; N, 11,45;
Gevonden: C, 56,46; H, 5,00; N, 11,40.
Voorbeeld 247: 25 (-)-4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide en
Voorbeeld 248: (+)-4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-methoxv-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 30 276 X^ H \Α^ J^r
V* J^T V» J^T
De in de titel genoemde verbindingen werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-cyclopropaansulfonylfenoxy)-5 2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester (247a), bereid, gevolgd door chirale scheiding door SFC-kolomchromatografie.
Voorbeeld 247: [a]D = -14,75; 100%ee; ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,28 (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 10 7,06 (d, J=l,26 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,16 (d, J= 16,67 Hz, 1H), 2,80 (d, J=16,42 Hz, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,34-1,39 (m, 2H0, 1,07 (dd, J=7,83, 2,02 Hz, 2H); LCMS voor C25H27N3O6S m/z 498,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25=h27N306S: C, 60,35; H, 5,47; N, 8,45; 15 Gevonden C, 60,34; H, 5,51; N, 8,37.
Voorbeeld 248: [a]D = +14,49; 100%ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,30 (s, 1H), 7,87 (ddd, J=9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,06 (d, J=l,52Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,16 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,80 (d, J=16,42 Hz, 20 1H), 2,49 (ddd, J=8,02, 4,86, 3,03 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,31-1,39 (m, 2H), 1,07 (ddd, J= 14,15, 6,32, 1,26 Hz, 2H); LCMS voor C25H27N3O6S m/z 498,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25H27N3O6S *0,16 H20: C, 60,00; H, 5,50; N, 8,40;
Gevonden: C, 60,01; H, 5,65; N, 8,38.
Bereiding van Tussenproduct 247a: 4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 25
Ill vCOP***
Xf\ Ju-0
'"O
\
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 201a, uitgaande van 4-(4-cyclopropaansulfonyl-5 fenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butylester 245a) en methyljodide, bereid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (d, J=8,84 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,84 Hz, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,76 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,48 (td, J=7,89, 4,67 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 10 1,00-1,12 (m, 2H); LCMS voor C25H30O7S m/z 475,20 (M+H)+.
Voorbeeld 249: (-)-4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-15 dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-[l,2,3[triazol-4-yl)amide en
Voorbeeld 250: (+)-4-(4-Cyclopropaansulfonylfenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(2-methyl-2H-| l,2,3|triazol-4-yl)amide V» κί\ Ώ 20 en '
De in de titel genoemde verbindingen werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 200, uitgaande van 4-(4-cyclopropaansulfonyl-fenoxy)-2-methoxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuurtert-butyl-25 ester (247a), bereid, gevolgd door chirale scheiding door SFC-kolomchromatografie.
Voorbeeld 249: [a]D = -11,16; 100%ee; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 8,08 (s 1H), 7,82-7,94 (m, 2H), 7,11 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,12 (s, 278 3Η), 3,42-3,56 (m, 2Η), 3,41 (s, 3H), 3,17 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,81 (d, J-16,42 Hz, 1H), 2,37-2,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (dd, J=4,80, 2,02 Hz, 2H), 1,07 (dd, J=7,83, 2,02 Hz, 2H); LCMS voor C24H26N4O6S m/z 499,00 (M+H)+; 5 Anal, berekend voor C24H26N4O6S: C, 57,82; H, 5,26; N, 11,24;
Gevonden: C, 57,70; H, 5,31; N, 11,11.
Voorbeeld 250: [a]D = +13,33; >99%ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79-7,95 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,17 (d, 1=16,42 Hz, 1H), 2,81 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,45-2,54 10 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (dd, J=4,55, 2,02 Hz, 2H), 1,07 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 2H); LCMS voor C24H26N4O6S m/z 499,00 (M+H)+;
Anal, berekend voor C24H26N4O6S · 0,09 H20: C, 58,82; H, 4,77; N, 11,43;
Gevonden: C, 58,88; H, 4,75; N, 11,33.
15 Voorbeeld 251: 2-Fluormethyl-4-(4-methaansulfonyIfenoxy)-2-methy)-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide ö Λ a ^ I X. j*·*- ^lis * ^ ο Juö / 20
Aan een oplossing van 2-hydroxymethyl-4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methy 1-2,3 -dihydrobenzofuran-6-carbonzuur( 1 -methyl-1 H-pyrazo 1-3 -y l)amide (227) (62 mg, 0,140 mmol) en 2,4,6-collidine (0,0359 ml, 0,271 mmol) in droog CH2CI2 werd trifluormethaansulfonzuuranhydride (0,0365 ml, 0,217 mmol) bij 0°C toegevoegd. 25 Het mengsel werd bij 0°C tot kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. TLC gaf aan dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd met 0,5 N waterig HC1 geblust, met 3xCHCb geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd in watervrij CH2CI2 (3 ml) opgelost en TB AF (1 ml, 1 M in THF) werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur geroerd, 30 met H2O geblust en met 3xCHCh geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag 279 werd op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door kolomchromatografie onder elutie met 50-65% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen (18 mg, 28% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCb) 6 8,55 (s, 1H), 7,84-7,96 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 5 7,02-7,15 (m, 3H), 6,72-6,83 (m, 1H), 4,26-4,54 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (d, J= 16,67
Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,89 (dd, J=16,67, 1,77 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H); LCMS voor C22H22FN305S m/z 460,00 (M+H+).
Voorbeeld 252: 10 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide i rr v 2-Amino-5-methylpyridine (289 mg, 2,67 mmol) werd in DCE (10 ml) bij 15 0°C opgelost en vervolgens werd A1(CH3)2C1 (2,67 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-2-methyl-4-[4-(methylsulfo-nyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat (100 mg, 0,267 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kalium-20 natriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het ongezuiverde product werd gezuiverd door middel van een gradiëntsilicagel-chromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (100/0 tot 98/2), waarbij de in de titel genoemde verbinding (100 mg, 86%) als een witte vaste stof werd verkregen.
25 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,48 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,29, 2,35 Hz, 1H), 7,81-7,97 (m, 3H), 8,12 (d, J=2,35 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,29 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H).
LCMS voor C23H2oN205S m/z 437,4 (M+H)+.
280
Bereiding van Tussenproduct 252a: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-2-furyl)but-3-eenzuur
Natriumethylaat (74,2 g, 1,09 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 5-methyl-2-fiiraldehyd 1 (100 g, 0,91 mol) en diethylsuccinaat (316 g, 1,81 mol) in ethanol (11) toegevoerd. Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur onder te-10 rugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHG) bij 50°C afgedampt totdat de oplosmiddeldestillatie opgehouden was. Het verkregen residu werd met 500 ml (10% HC1 en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 500 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 10% HC1 tot pH 2 aan-15 gezuurd en onderworpen aan extractie met 1 1 ethylacetaat. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en op een laag van silicagel (200x150 mm) met hexaan/ethylacetaatmengsel, 1:1 als elutiemiddel, gechromatografeerd. Fracties met het targetproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 45 g (0,19 mol, 21%) van de gewenste verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
20
Bereiding van Tussenproduct 252b:
Ethyl-4-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat
V
o 25
Natriumacetaat (30 g, 0,36 mol) werd onder flink roeren toegevoegd aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-2-furyl)but-3-eenzuur (45 g, 0,19 mol) in 250 ml azijnzuuranhydride. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat de 281 oplosmiddeldestillatie opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd gesuspendeerd in 500 ml dichloormethaan. De suspensie werd gefiltreerd. De vaste stof werd met 200 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 gewassen en werden 5 in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag van silicagel (200x150 mm) met een hexaan/ethylacetaatmengsel, 3:1 als elutiemiddel gechromatografeerd, waarbij 25 g (95 mmol, 51%) van de gewenste verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
10 Bereiding van Tussenproduct 252c:
Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat
O
ÓH
15 Een mengsel van ethyl-4-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat in absolute ethanol (500 ml) en kaliumcarbonaat (18 g, 0,13 mol) werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd met 500 ml dichloormethaan verdund en de suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 200 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10% waterige oplossing 20 van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het ongezuiverde product dat in een siiicagelkolom geïntroduceerd werd en met een hexaan/ethylacetaatmengsel (2:1) geëlueerd werd leverde 20 g (91 mmol, 95%) van de gewenste verbinding in de vorm van een gele vaste stof.
'H NMR (DMSO-d-6): 1,30 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (qt, 2H), 6,65 s, 1H), 7,28 (2, 25 1H), 7,53 (s, 1H), 10,25 (s, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 252d:
Ethyl-2-methyl-4-|4-(methylsulfonyI)fenoxy|-l-benzofuran-6-carboxylaat 282 °XXs a"
Het mengsel van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzofuran-6-carboxylaat (4,5 g, 20,4 mmol), l-fluor-4-(methylsulfonyl)benzeen (5,34 g, 30,7 mmol) en CS2CO3 5 (9,99 g, 30,7 mmol) in DMF (10 ml) werd in een microgolfoven bij 120°C gedurende 60 min verhit. Het monster werd gefiltreerd en het fikraat werd geconcentreerd, waarbij een olieresidu werd verkregen. De olie werd door middel van HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (5,074 g, 66%) als een gebroken witte vaste stof werd verkregen.
10 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,39 (t, J=7,16 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,38 (q, J=7,16 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,00-7,14 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,81-7,95 (m,2H), 8,01 (s, 1H).
Voorbeelden 253-270 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 15 Voorbeeld 252, uitgaande van Tussenproduct 252d en de geschikte aminoheterocycli, bereid.
Voorbeeld 253: 2-Methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-(trifluormethyl)pyridine-2-20 yl)benzofuran-6-carboxamide ^jucr
Cf
Voorbeeld 254: 25 N-(6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methyIsuIfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide i 283 t m JYyijAw ™JCr*
Voorbeeld 255: 5 2-Methyl-N-(5-methylisoxazol-3-yl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide t
Λ Λ X jtjb I J
10 Voorbeeld 256: N-(5-Fluorpyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6- carboxamide - -.J O'* —cO« ·
Voorbeeld 257: 2-Methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-N-(pyridine-2-yl)benzofuran-6- carboxamide 15 284 ^JiO -CprB "
Voorbeeld 258: N-(Isoxazol-3-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-5 carboxamide J 0>
~UJ H
Voorbeeld 259: N-(4-Methoxypyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-10 carboxamide /
-ϋψ H
0°
Voorbeeld 260: N-(5-Chloropyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-15 carboxamide o
~\\Y H
285
Voorbeeld 261: N-(5-Cyaanpyndine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6- carboxamide ^wVQ'" -CGi ö 5
Voorbeeld 262: N-(5-(Dim ethyla min o)pyrazin e-2-yJ)-2-m ethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide O f· y * f 17 10
Voorbeeld 263: N-(5-Methoxypyrazine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6- carboxamide
jQT
15
Voorbeeld 264:
Methyl-6-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-car boxamido)n icoti naat xy0 286
Voorbeeld 265: N-(5-Ethylpyridine-2-yI)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6- carboxamide 5
Voorbeeld 266: N-(5-(Hydroxymethyl)pyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-10 (methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide _ % rr™
Xj°
Voorbeeld 267: 15 2-Methyl-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(4- (methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide jfT°
Voorbeeld 268: 20 N-(6-(Hydroxymethyl)pyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide 287 Η οτ° weosr^
Voorbeeld 269: IV-(6-(l-HydroxyethyI)pyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-5 (methylsulfony])fenoxy)benzofuran-6-carboxamide
Voorbeeld 270: 10 N-(5-Ethoxypyridine-2-yl)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofiiran-6-carboxamide o ~\XJ «
MaÖ*S>*s^
Vbl. MoT MF NMR miz __gew.____ 253 490,5 C23H17F3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 491,00 N2 05 S ppm 2,50 (s, 3H), 3,03-3,18 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,51 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,86-7,97 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,49 (d, ____1H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (s, H)__ 254 462,5 C25H22N2 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 463,00 05 S ppm 2,16 (d, J=7,35 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,87-3,03 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85-8,04 (m, 3H), 8,14 (d, J=8,29 Hz, __J__ 1H), 8,50 (s, 1H)__ 288
Vbl. MÖT MF NMR mTx __gew.____ 255 426,5 C21H18N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 427,00 06 S ppm 2,43 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,85 Hz, 2H), ____7,98 (s, 1H)__ 256 440,5 C22H17F ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 441,30 N2 05 S ppm 2,49 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 7,05-7,19 (m, 2H), 7,45-7,63 (m, 2H), 7,84- 8.01 (m, 3H), 8,16 (d, J=2,83 Hz, 1H), 8,32- ____8,46 (m, J-9,23, 4,14 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H)__ 257 422,5 C22H18N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 423,40 05 S ppm 2,49 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,04-7,20 (m, J=8,85 Hz, 3H), 7,51 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88-8,03 (m, 3H), ____8,27-8,45 (m, 2H), 8,58 (s, 1H)__ 258 412,4 C20H16N2 ‘HNMR(300 MHz, CHLOROFORM-d) d 413,40 06 S ppm 2,50 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7,82-8,02 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), ____9,01 (s, 1H)__ 259 452,5 C23H20N2 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 453,35 06 S ppm 2,49 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, 3H), 3,85- 4,03 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 6,64 (dd, J=5,65, 2,26 Hz, 1H), 7,02-7,20 (m, 2H), 7,49 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,86-7,98 (m, 3H), 7,98-8,17 ____(m, 2H), 8,63 (s, 1H)__ 260 456,9 C22H17CI lH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 457,20 N2 05 S ppm 2,49 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 7,50 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,63 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,69-7,78 (m, 1H), 7,84-7,96 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,45 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,85 Hz, 1H), 8,63 ____(s, 1H)__ 261 447,5 C23H17N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 448,20 05 S ppm 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,54 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,87-8,04 (m, 3H), 8,33-8,44 (m, 1H), 8,48 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,93 (d, J=l,70 Hz, 1H), 9,07 ____(s, 1H)__ 262 466,5 C23 H22 N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 467,20 05 S ppm 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 6.25 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,49 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,71 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,84- 8.01 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 9,15 (d, J=l,32 Hz, ____1H)__ 263 453,5 C22H19N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 454,20 06 S ppm 2,49 (s, 3H), 2,99-3,23 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7.50 (s, 1), 7,81-8,08 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), ___9,19 (s, 1H)__ 289
Vbl. Mol· MF NMR mFz __gew.____ 264 480,5 C24H20N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 481,20 07 S ppm 2,44-2,61 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,54 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,87-8,04 (m, 3H), 8,33-8,44 (m, 1H), 8,48 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,93 (d, ____J=1,70 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H)__ 265 450,5 C24H22N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 451,40 05 S ppm 1,26 (t, J=7,54 Hz, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,65 (q, 1=1,12 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,67 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,84-8,03 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), ____8,28 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H)__ 266 452,5 C23H20N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 453,20 06 S ppm 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7,03-7,20 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,87-8,02 (m, 3H), 8,41 (s, ____2H), 8,95 (s, 1H), 11,85 (s, 1H)__ 267 426,5 C20H18N4 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 427,20 05 S ppm 2,49 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,67 Hz, 2H), ____8,11 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)__ 268 452,5 C23 H20 N2 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 453,30 06 S ppm 2,47 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,23 (d, J=0,94 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,10 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,03-7,16 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,82 Hz, 1H), 7,68 (d, J=l,13 ____Hz, 1H), 7,85-7,98 (m, 2H), 8,09 (s, 1H)__ 269 466,5 C24 H22 N2 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 467,20 06 S ppm 1,52 (d, J=6,59 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 4,87 (d, J=6,22 Hz, 1H), 6,25 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,02-7,23 (m, 3H), 7,54 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,91 Hz, 1H), 7,88-8,02 (m, 3H), 8,27 (d, J=8,29 __Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)__ 270 466,5 C24H22N2 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 467,00 06 S ppm 1,44 (t, J=6,97 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,08 (q, J=6,97 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,06-7,22 (m, 2H), 7,31 (dd, J=9,04, 3,01 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,87-8,10 (m, 4H), 8,30 ___|__ (d, J=9,04 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)__
Voorbeeld 271: 4-(4-(Methylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzofuran-5 6-carboxamide 290 wNf Η
MeOs£''*'s>s^ CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzofuran-6-carboxylaat (0,273 g, 1,24 mmol) en l-fluor-4-5 (methylsulfonyl)benzeen (0,22 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 120°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,18 g, 1,85 mmol) en HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende een uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof 10 (20 mg, 4% opbrengst) als verwacht product.
'H NMR (400 MHz, Cd3OD) δ 7,99 (m, 1H), 7,93-7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2h), 6,59-6,60 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
LCMS voor C2iH,9N305S m/z 426,10 (M+H)+.
15
Voorbeeld 272: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-f1uorfenoxy)-2-methy]-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzofu ran-6-carboxamide J'Yt’ 20 6 *
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 271, uitgaande van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzofuran- 6-carboxylaat (0,275 g, 1,25 mmol), 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,289 g, 1,56 25 mmol) en 1 -methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,21 g, 2,12 mmol) in twee trappen bereid, waarbij een vaste stof als verwacht product werd verkregen (5 mg, 1% opbrengst).
291 'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 10,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,38-7,42 (t, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,58-6,59 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,47-2,48 (m, 3H).
LCMS voor C23H21FN4O4 m/z 437,20 (M+H)+.
5
Voorbeeld 273: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-f1uorfenoxy)-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzofu ran-6-carboxamide juty 10 i *
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 271, uitgaande van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzofuran- 6-carboxylaat (0,275 g, 1,25 mmol), 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,289 g, 1,56 15 mmol) en 2-amino-5-methylpyridine (0,229 g, 2,1 mmol) in twee trappen bereid, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (131 mg, 24% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d3) 6 10,79 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06-8,08 (d, 1H) 7,66 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,37-7,41 (t, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,27 (s, 3H).
20
Voorbeeld 274: 2-Ethyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6- carboxamide 25 0 292
Een oplossing van 2-ethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carbonzuur (300 mg, 0,83 mmol), HATU (476 mg, 1,3 mmol) en DIPEA (162 mg, 1,3 mmol) in DMF (20 ml) werd gedurende 1 uur geroerd. Hierna werd 5-methylpyridine-5 2-amine (108 mg, 1,0 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd door middel van TLC (petroleumether/EtOAc 1:1) gevolgd. Het mengsel werd op water (30 ml) gegoten en werd met EtOAc (3x30 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewassen, op natrium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van preparatieve 10 HPLC gezuiverd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (115,0 mg, 31%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,52 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (t, 3H); 15 MS (ACPI, pos): 451,2.
Bereiding van Tussenproduct 274a: (3E)-3-(Ethoxycarbonyl)-4-(5-ethyl-2-furyl)but-3-eenzuur 20
Aan een suspensie van lBuOK (61,4 g, 0,54 mol) in ‘BuOH (180 ml) werd een suspensie van 5-ethyl-2-furaldehyd (22,5 g, 0,18 mol) in bamsteenzuurdiethylester (142,1 g, 0,82 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder 25 terugvloeikoeling verhit. Vervolgens werden dezelfde hoeveelheden 'BuOK, ‘BuOH en bamsteenzuurdiethylester bij dezelfde temperatuur toegevoegd en het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende nog een uur geroerd. TLC (petroleum-ether/EtOAc 2:1) gaf het complete verbruik van het furaldehyd aan. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, tot een pH ~2 met behulp van 20% waterig HC1 30 (200 ml) aangezuurd en met EtOAc (3x500 ml) geëxtraheerd. De organische fase werd met 10% waterig natriumcarbonaat (3x500 ml) gewassen. De gecombineerde waterige lagen werden met ethylether (500 ml) gewassen en tot een pH ~2 met 20% waterig HC1 293 (100 ml) aangezuurd. De waterige fase werd tenslotte met EtOAc (4x500 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde zuur (45,4 g, 100%) werd verkregen, dat rechtstreeks in de volgende stap zonder verdere zuivering toegepast werd.
5
Bereiding van Tussenproduct 274b:
Ethyl-4-(acetyloxy)-2-ethyl-l-benzofuran-6-carboxylaat
A
10
Een mengsel van (ethoxycarbonyl)-4-(5-ethyl-2-furyl)but-3-eenzuur (45,4 g, 0,18 mol) en natriumacetaat (59,0, 0,72 mol) in azijnzuuranhydride (450 ml) werd gedurende 5 uur onder terugvloeikoeling verhit. TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) gaf het complete verbruik van het uitgangsmateriaal aan. Het reactiemengsel werd gecon-15 centreerd en het residu werd op 15% waterig natriumcarbonaat (500 ml) gegoten en met EtOAc (3x500 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel (200 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door middel van silicagelkolomchromatografie onder toepassing van petroleumether/EtOAc (70:1), waarbij de gewenste verbinding (13,0 g, 28%) als een 20 gele vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 274c:
Ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-1 -benzofuran-6-carboxyIaat 25
Een suspensie van ethyl-4-(acetyloxy)-2-ethyl-1 -benzofuran-6-carboxylaat (8,0 g, 29,0 mmol) en K2CO3 (4,81 g, 34,8 mmol) in ethanol (80 ml) werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling verhit. TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) liet het complete verbruik van het acetaat zien. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af- 294 gedampt en het residu werd op water (30 ml) gegoten. De waterige fase werd tot een pH -2 met 10% waterig HC1 (50 ml) aangezuurd en met EtOAc (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met petro-5 leumether/EtOAc (40:1) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (6,0 g, 88%).
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,34-4,27 (q, 2H), 2,77-2,71 (q, 2H), 1,40-1,31 (t, 3H), 1,31-1,21 (t, 3H).
10 Bereiding van Tussenproduct 2 74d:
Ethyl-2-ethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat ^^'^COsEt
Een mengsel van ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-l-benzo füran-6-carboxylaat 15 (0,80 g, 3,4 mmol), 4-fluorfenylmethylsulfon (0,60 g, 3,4 mmol) en CS2CO3 (1,12 g, 3,4 mmol) in DMF (40 ml) werd tot 100°C gedurende een nacht verhit. Het reactie-mengsel werd door middel van TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) gevolgd. Het mengsel werd op water (50 ml) gegoten en werd met EtOAc (3x90 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x50 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en gecon-20 centreerd. Het product werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met petroleumether/EtOAc (20:1) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding als een kleurloze olie werd verkregen (0,80 g, 60%).
Bereiding van Tussenproduct 274e: 25 2-Et hy 1-4- (4-(met by Isu lfony l)fenoxy ] -1 -benzofu ran-6-car bonzu u r
Wri>T
295
Een mengsel van ethyl-2-ethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran- 6-carboxylaat (0,80 g, 2,1 mmol) en KOH (0,35 g, 6,3 mmol) in MeOH (40 ml) en water (4 ml) werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het 5 reactiemengsel werd door middel van TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) gevolgd. Het reactiemengsel werd tot droog geconcentreerd en werd op water (50 ml) gegoten. De waterige laag werd tot pH ~2 met geconcentreerd HC1 (4 ml) aangezuurd en met EtOAc (3x50 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x50 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de gewenste 10 verbinding als een gebroken witte vaste stof werd verkregen (0,70 g, 94%).
Voorbeeld 275: 2-Ethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran- 6-carboxamide 15
rA
—rrï
O
Een oplossing van 2-ethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carbonzuur (400 mg, 1,1 mmol), HATU (635 mg, 1,6 mmol) en DIPEA (214 mg, 1,6 20 mmol) in DMF (20 ml) werd gedurende 1 uur geroerd. Vervolgens werd 1 -methyl- 1H-pyrazool-3-amine (129 mg, 1,3 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd door middel van TLC (petroleum-ether/EtOAc 1:1) gevolgd. Het mengsel werd op water (30 ml) gegoten en werd met EtOAc (3x30 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewas-25 sen, op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door middel van preparatieve HPLC gezuiverd, waarbij het gewenste product als een gele vaste stof werd verkregen (109,5 mg, 22%).
296 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (q, 2H), 1,25 (t, 3H); MS (APC1, pos): 440,3.
5
Voorbeeld 276: 4- (4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy)-2-ethyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l-benzofiiran-6-carboxamide
Vti a νΛχχ 10
Een oplossing van 4-{4-[(dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-2-ethyl-1-benzofuran-6-carbonzuur (400 mg, 1,13 mmol), HAT (671 mg, 1,70 mmol) en DIPEA (226 mg, 1,70 mmol) in DMF (20 ml) werd gedurende 1 uur geroerd. Vervolgens werd 5- methylpyridine-2-amine (146 mg, 2,26 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing 15 werd gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd door TLC (petroleum- ether/EtOAc 1:1) gevolgd. Het mengsel werd op water (30 ml) gegoten en werd me EtOAc (3x30 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd via preparatieve HPLC gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding (133,7 mg, 27%) als een gele vaste 20 stof werd verkregen.
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,92 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,10-2,93 (d, 6H), 2,74 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
LCMS m/z 444,40 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 276a: 4-Jood-N,N-dimethylbenzamide 25 297 -ΟίΤ
Een oplossing van 4-joodbenzoëzuur (2,0 g, 8,0 mmol), HATU (4,6 g, 12,0 mmol) en DIPEA (1,6 g, 12,0 mmol) in DMF (30 ml) werd gedurende 1 uur geroerd.
5 Vervolgens werd dimethylaminehydrochloride (0,98 mg, 12,0 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd door TLC (petroleumether/EtOAc 2:1) gevolgd. Het reactiemengsel werd op water (30 ml) gegoten en met EtOAc (3x40 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd 10 door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van petroleumether/EtOAc (4:1) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding (1,5 g, 60%) als een gele vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,75 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 3,15-2,97 (d, 6H).
15 Bereiding van Tussenproduct 2 76b:
Ethyl-4-{4-[(dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-2-ethyl-l-benzofuran-6-carboxylaat \ t /===¾ N™ 20 Een mengsel van ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-l-benzofuran-6-carboxylaat (0,8 g, 3,4 mmol), 4-jood-N,N-dimethylbenzamide (0,9 g, 3,3 mmol), Cs2C03 (1,12 g, 3,4 mmol) en Cul (400 mg, 2,1 mmol) in pyridine (30 ml) werd tot 100°C gedurende 24 uur verhit. TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) gaf het complete verbruik van fenol aan. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd op water 25 (20 ml) gegoten en werd met EtOAc (2x30 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde orga nische lagen werden met pekel (2x20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd door silicagelkolomchromatografie onder toepassing van petroleumether/EtOAc (20:1 tot 1:1) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (400 mg, 30%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,44-4,35 (q, 2H), 3,15-3,04 (d, 6H), 2,83-2,78 (q, 2H), 1,45-1,37 (t, 3H), 1,37-1,26 (t, 3H).
298 5 Bereiding van Tussenproduct 276c: 4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-2-ethy]-l-benzofuran-6-carbonzuur 10 Een suspensie van ethyl-4-{4-[(dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-2-ethyl- 1-benzo furan-6-carboxylaat (400 mg, 1,0 mmol) en Li0H*H20 (200 mg, 4,7 mmol) in MeOH (20 ml) en water (2 ml) werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC (petroleumether/EtOAc 4:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het reactiemeng-sel werd tot droog geconcentreerd en werd op water (30 ml) gegoten. De waterige laag 15 werd tot pH ~2 met behulp van geconcentreerd HC1 aangezuurd en werd met EtOAc (3x20 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel (2x25 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een gele vaste stof werd verkregen (350 mg, 99%).
20 Voorbeeld 277: N,N-Dimethyl-5-[(2-methyl-6-{[(5-methylpyridine-2-yl)amino]carbonyl}-l-benzofu ran-4-y l)oxy] py ridine-2-carboxamide 25 299
Aan een oplossing van 5-methylpyridine-2-amine (191 mg, 1,76 mmol) in DCE werd bij 0°C druppelsgewijs A1(CH3)2C1 toegevoegd. Na roeren van het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 min werd ethyl-4-({6-[(dimethyl-amino)carbonyl]pyridine-3-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat (65 mg, 0,18 5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 14 uur geroerd. Het monster werd met CH2CI2 verdund en werd met kaliumnatriumtartraat-tetrahydraat (20% op gewichtsbasis) (1 ml) geblust. Voorzichtige toevoeging werd langzaam uitgevoerd. De organische laag werd met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde monster werd op een silicagelkolom 10 aangebracht en werd met MeOH/CHCh (3/97) geëlueerd, waarbij het product als een witte vaste stof werd verkregen (35 mg, 85% opbrengst).
]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,16 (d, J=7,54 Hz, 6H), 6,26 (s, 1H), 7,31 (dd, J=8,67, 2,83 Hz, 1H), 7,48 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,58 (d, J=6,78 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (d, 15 J=8,48 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,64 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H); MS (ESI, pos): 431.
Bereiding van Tussenproduct 277a: 5-Broom-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide 20
Aan een oplossing van 5-broompyridine-2-carbonzuur (1,5 g, 7,4 mmol), dimethylamine (1,3 g, 16 mmol), diisopropylethylamine (overmaat) in DMF (10 ml) 25 werd een oplossing van HATU in DMF (5 ml) toegevoegd. Na roeren van het reactiemengsel gedurende 14 uur bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd in ethylacetaat opgenomen, met 1 N HC1 (2x), met pekel (2x), met 1 N NaOH (2x), met pekel (3x) gewassen en op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd in hierop aansluitende trappen zon-30 der verdere zuivering toegepast.
300
Bereiding van Tussenproduct 277b: 5-Broom-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide-l-oxide 5
Aan een oplossing van 5-broom-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide (730 mg, 3,19 mmol) in 10 ml HOAc werd 1 ml 35% H2O2 toegevoegd. Na roeren van het mengsel bij 78°C gedurende 14 uur werd het gekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd alkalisch gemaakt met behulp van een overmaat vast 10 Na2C03 en werd met 25 ml CHCI3 onder roeren verdund. De anorganische zouten werden afgefiltreerd en de organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, waarbij het product (750 mg, 98%) werd verkregen dat zonder verdere zuivering gebruikt werd.
MS (ESI, pos): 247,00.
15
Bereiding van Tussenproduct 277c:
Ethyl-4-({6-[(dimethylamlno)carbonyl]-l-ox!dopyridine-3-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofu ran-6-carboxyIaat ^V5 20
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 252d gesynthetiseerd door omzetting van ethyl-4-hy-droxy-2-methylbenzofuran-6-carboxylaat en 5-broom-N,N-dimethylpyridine-2-car-2 5 boxamide-1 -ox ide.
LC-MS (ESI, pos): 386,00.
301
Bereiding van Tussenproduct 277d:
Ethyl-4-({6-|(dimethyIamino)carbonyl]pyridine-3-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofiiran- 6-carboxylaat 5
Aan een geroerde oplossing van ethyl-4-({6-[(dimethylamino)carbonyl]-l-oxidopyridine-3-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat (176 mg, 0,457 mmol) in 15 ml azijnzuur werd poedervormig Fe onder instandhouding van de temperatuur op 70°C gedurende 2 uur toegevoegd. LC-MS liet zien dat de reactie voltooid was. Het 10 reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd. De moedervloeistof werd met EtOAc verdund, met NaHCCh en met pekel gewassen, en op Na^SCL gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd op een silicagelkolom aangebracht en werd met MeOH/CHCfi (2/98 tot 5/95) geëlueerd, waarbij het product als kleurloze olie werd verkregen (135 mg, 85% op-15 brengst).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15 (d, 6H), 4,39 (q, J=7,03 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,30 (d, .1=2,45 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,64-7,76 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); LC-MS (ESI)+ m/z = 369,00 (M+H)+.
20
Voorbeeld 278: \,N-Dimethy 1-5-(2-methv 1-6-((2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)carbamoyl)benzofuran-4-yloxy)picolinamide
~~%AJ H
25 302
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 277, uitgaande van Tussenproduct 277d en 2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-amine bereid.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 2,48 (s, 3H), 3,15 (d, J=7,16 Hz, 6H), 4,12 5 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 7,31 (dd, J=8,67, 2,83 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,37 (d, J=2,64 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
LCMS m/z 421,00 (M+H)+.
Voorbeeld 279: 10 5-(6-((5-Methoxypyrazine-2-yl)carbamoyl)-2-methylbenzofuran-4-yloxy)-N,N-dimethylpicolinamide
o fHYQm H
Xv 15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 277, uitgaande van Tussenproduct 277d en 5-methoxy-pyrazine-2-amine, bereid.
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 2,48 (s, 3H), 3,15 (d, 6H), 3,99 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,61-7,76 (m, 1H), 7,79-8,02 (m, 2H), 20 8,30-8,47 (m, 2H), 9,19 (s, 1H).
LCMS m/z 448,00 (M+H)+.
Voorbeeld 280: N-[5-(Dimethylamino)pyrazlne-2-yl]-2-methyl-4-{[5-(methylsulfonyl)pyridine-2-25 yl]oxy}-l-benzofuran-6-carboxamide 303 o pvvw —j h “tXp λ
Aan een oplossing van N -N -dimethylpyrazinediamine (368 mg, 2,66 mmol) in DCE bij 0°C werd A1(CH3)2C1 (3,0 ml, 1,0 M) druppelsgewijs toegevoegd.
5 Nadat het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 min was geroerd werd ethyl-2-methyl-4-{[5-(methylsulfonyl)pyridine-2-yl]oxy}-l-benzofuran-6-carboxylaat (100 mg, 0,26 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 14 uur geroerd. Het monster werd met CH2CI2 verdund en werd met kalium-natriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) (1 ml) langzaam (voorzichtig) ge-10 blust. De organische laag werd met pekel gewassen en werd op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde monster werd op een silicagelkolom aangebracht en met (5-10% MeOH/CHCh) geëlueerd, waarbij het product als een witte vaste stof werd verkregen (110 mg, 85% opbrengst).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,22 15 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,58 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,70 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (dd, J=8,57, 2,54 Hz, 2H), 8,69 (d, J=2,45 Hz, 1H), 9,15 (d, J=l,32 Hz, 1H); MS (ESI, pos): 468.
20 Bereiding van Tussenproduct 280a:
Ethyl-2-methyl-4-{[5-(methylsulfonyl)pyridine-2-yl]oxy}-l-benzofuran-6- carboxylaat TJLp <P" 25 304
Een mengsel van ethyl-4-hydroxy-2-methyl-l -benzofuran-6-carboxylaat (500 mg, 2,27 mmol), 2-broom-5-methaansulfonylpyridine (590 mg, 2,57 mmol), CS2CO3 (1,1 g, 4,12 mmol) en Cul (100 mg, 1 mmol) in DMF (20 ml) werd tot 100°C gedurende 4 uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het 5 residu werd op water (20 ml) gegoten en werd met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd via gradiëntsilicagelchromatografie op silicagel onder toepassing van EtOAc/Hex (10/90 tot 30/70) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (830 mg, 88%).
10 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,42 (t, J=7,16 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,01-3,19 (m, 3H), 4,41 (q, J=7,16 Hz, 2H), 6,23 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,02-7,18 (m, 2H), 7,64 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,85-7,96 (m, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H); (ESI, pos): 376.
15 Voorbeelden 281-284 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 280, uitgaande van Tussenproduct 280a en de geschikte aminoheterocycli bereid.
Voorbeeld 281: 20 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-(5-(methylsulfonyl)pyridine-2-yloxy)benzofuran-6-carboxamide
f fY
KX, 25 Voorbeeld 282: 2-Methyl-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)-4-(5-(methylsulfonyl)pyridine-2- yloxy)benzofuran-6-carboxamide 305
O r^H
„ I L
-ter k M
o x
Voorbeeld 283: 2-Methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-(5-(methylsulfonyl)pyridine-2-5 yloxy)benzofuran-6-carboxamide O .(«3^
Voorbeeld 284: 10 N-(5-Methoxypyrazine-2-yl)-2-methyl-4-(5-(methylsulfonyl)pyridlne-2-yloxy)benzofu ran-6-carboxamide -torn ^ λ
Vbl. MoL MF NMR mü.
__gew.____ 281 437,5 C22H19N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 438,00 05 S ppm 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,55-7,68 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19-8,40 (m, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,69 (d, J=2,45 Hz, ___I 1H) __ 306
Vhl. Mol. MF NMR m/z __ge>^______ 282 427,4 C19H17N5 'H NMR (300 MHz, DMSO-d*) d ppm 2,50 428,00 05 S (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (dd, J=8,67, 2.64 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,45 Hz, 1H), 11,35 ____(sJH)__ 283 426,5 C20H18N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 427,00 05 S ppm 2,47 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,82 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,05-7,21 (m, 1H), 7,28 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,55 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,67, 2,45 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2,45 Hz, 1H), 8,86 (s, ____1H)__ 284 454,5 C21 H18N4 'H NMR (300 MHz, DMSO-cf;) d ppm 2,47 455,00 06 S (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,16 Hz, 2H), 8,39 (dd, J=8,67, 2.64 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,45 Hz, 1H), 8,94 (s, __ 1H), 10,94 (s, 1H)__
Voorbeeld 285: 5 N2,N2-Dimethyl-N6-(5-methyIpyridine-2-y])-4-(4- (methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-2,6-dicarboxamide 2-Arnino-5-methylpyridine (226 mg, 2,09 mmol) werd in DCE (10 ml) bij 10 0°C opgelost en A1(CH3)2C1 (2,09 ml, 1M in hexanen) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd. Na roeren van het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 30 min werd vervolgens ethyl-2-(dimethylcarbamoyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat (90 mg, 0,21 mmol) toegevoegd en het roeren werd gedurende nog 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op 15 gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCb geëxtraheerd, met pekel gewassen en op MgSC>4 gedroogd. Het product werd door middel van omge-keerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (61 mg, 61%).
307 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,32 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8,48, 2,26 Hz, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
5 LCMS m/z 494,0 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 285a:
Ethyl-2-(broommethy])-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxyIaat xy 10
Aan een oplossing van ethyl-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-benzofuran-6-carboxylaat (252d) (226 mg, 0,604 mmol) en NBS (183 mg, 1,03 mmol) in CHCb (10 ml) werd benzoylperoxide (14,6 mg, 0,0604 mmol) toegevoegd. Na 15 roeren werd het mengsel gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling verhit en het oplosmiddel werd afgedampt. Het product werd gezuiverd door middel van gra-diëntsilicagelchromatografie met hexanen/EtOAc (100/0 tot 70/30), waarbij de in de titel genoemde verbinding (200 mg, 73%) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,39 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 20 4,39 (q, J=7,16 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,62 (d, J=0,75
Hz, 1H), 7,86-7,98 (m, 2H), 8,07 (d, J=0,75 Hz, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 285b:
Ethyl-2-formyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat o * Cf 25 308
Een oplossing van ethyl-2-(broommethyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-benzofuran-6-carboxylaat (320 mg, 0,706 mmol) en IBX (395 mg, 1,41 mmol) in DMSO (2 ml) werd bij 65°C gedurende 3 uur verhit. Het reactiemengsel werd met 5 water geblust en het product werd met CHCb geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (2x) gewassen, op MgSCE gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door middel van gradiëntchromatografie op silica-gel onder toepassing van hexanen/EtOAc (100/0 tot 40/60), waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (230 mg, 84%).
10 ’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,09 (s, 3H), 4.41 (q, J=7,16 Hz, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,46 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,62 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,89-8,02 (m, 2H), 8,15 (t, J=0,94 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 285c: 15 6-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-(methylsulfonyI)fenoxy)benzofuran-2-carbonzuur
Aan 20 ml acetonitril werd perjoodzuur (232 mg, 1,02 mmol) toegevoegd 20 en de oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 15 min flink geroerd. Ethyl-2-formyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat (360 mg, 0,927 mmol) werd vervolgens bij 0°C toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van pyridiumfluor-chromaat (3,69 mg, 0,0185 mmol) in CH3CN (1 ml). Het reactiemengsel werd bij 0°C gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund en met 25 pekel gewassen. De organische laag werd gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (355 mg, 95%) als een oranje vaste stof werd verkregen. Het ongezuiverde product werd in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,09 (s, 3H), 4.41 (q, J=7,16 Hz, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,55 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,63 (d, J=l,13 30 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
309
Bereiding van Tussenproduct 285d:
Ethyl-2-(dimethylcarbamoyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-benzofuran-6- carboxylaat 5 / f °jQr
MeöjS ^
Aan een oplossing van 6-(ethoxycarbonyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-benzofuran-2-carbonzuur (450 mg, 1,11 mmol) in DMF (10 ml) werden HATU (846 10 mg, 2,23 mmol), DIEA (719 mg, 5,56 mmol) toegevoegd en de oplossing werd bij 0°C gedurende 15 min geroerd. Dimethylaminehydrochloride (136 mg, 1,67 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd geleidelijk tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 14 uur geroerd. Water werd toegevoegd en het product werd met CHCb geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (2x), met pekel, 15 gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door middel van gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (100/0 tot 95/5), waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen (460 mg, 96%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 20 3,13 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,40 (q, J=7,16 Hz, 2H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,16 (d, J=0,75
Hz, 1H), 7m65 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 8,10-8,15 (d, J=0,94 Hz, 1H).
Voorbeelden 286-292 werden bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 285, uitgaande van Tussenproduct 285d of ethyl-2-(azetidine-l-carbo-25 nyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat, welk op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 285d, uitgaande van Tussenproduct 285c en azetidinehydrochloride was bereid.
310
Voorbeeld 286: N2,N2-Dimethyl-N6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-2,6-dicarboxamide
Cf 5
Voorbeeld 287: N6-(5-Methoxypyrazine-2-yl)-N2,N2-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-2,6-dicarboxamide 10 o fY*· '(j’tV'*'1'' jhXJ H Cf ^aOïS"^'
Voorbeeld 288: N2,N2-Dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-N6-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)- 15 1 -benzofuran-2,6-dicarboxamide o / I L,n-
f\AJ M
MeÖgS
Voorbeeld 289: N6-(4-Methoxypyridine-2-yl)-N2,N2-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- 20 benzofuran-2,6-dicarboxamide 311 OM®
O
/ _ ¥ JL I
1*
J H
o
Voorbeeld 290: 2-(Azetidine-l-yIcarbonyl)-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-[4-5 (methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide π , i jfT” vccr^N'
O
jy
Voorbeeld 291: 2-(Azetidine-l-ylcarbonyl)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl>-10 fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide r~-, Ó r^\ ƒ / I L nh-
oKlJ H
JOT0 iieOjS ^
Voorbeeld 292: 2-Azetidine-l-ylcarbonyl)-4-|4-(methylsulfonyl)fenoxyl-N-(2-methyl-2H-l,2,3-15 triazol-4-yl)-l-benzofuran-6-carboxamide flb 312
Vbl. MÖL MF NMR mb.
__gew.____ 286 482,5 C23 H22 N4 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 483,00 06 S ppm 3,08 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,45 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,88-8,05 (m, 3H), 8,58 (s, ____1H)__ 287 510,5 C24H22N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 511,00 07 S ppm 3,08 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,16 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,88-7,97 (m, 3H), 7,98 (s, ____1H), 8,40 (s, 1H), 9,16 (s, 1H)__ 288 483,5 C22H21N5 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 484,00 06 S ppm 3,08 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,48 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,88-7,99 (m, 3H), 8,09 (s, ____1H), 8,64 (s, 1H)__ 289 509,5 C25H23N3 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 510,00 07 S ppm 3,08 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,64 (dd, J=5,84, 2,26 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,97-8,03 (m, ____2H), 8,05 (d, J=5,84 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H)__ 290 505,6 C26H23N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 506,00 06 S ppm 2,32 (s, 3H), 2,39-2,56 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 4,26 (t, J=7,82 Hz, 2H), 4,69 (t, J=7,82 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,51 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,29, 1,98 Hz, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,12 (s, ____1H), 8,23 (d, J=8,29 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H)__ 291 494,5 C24H22N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 495,00 06 S ppm 2,38-2,53 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,25 (t, J=7,82 Hz, 2H), 4,68 (t, J=7,63 Hz, 2H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,45 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,84-8,04 (m, 3H), ____8,50 (s, 1H)__ 292 495,5 C23 H21 N5 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 496,00 06 S ppm 2,37-2,55 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,26 (t, J=7,72 Hz, 2H), 4,69 (t, J=7,63 Hz, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,47 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,86-8,00 (m, 3H), 8,10 (s, __ 1H), 8,54 (s, 1H)___
Voorbeeld 293: 4-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-N-(4-methoxypyridine-2-yl)-2-5 methyl-l-benzofuran-6-carboxamlde 313 f ~X\J * °xx l <rf
Aan een oplossing van 4-methoxypyridine-2-amine (295 mg, 2,37 mmol) in DCE bij 0°C werd A1(CH3)2C1 (3,0 ml, 1,0M) druppelsgewijs toegevoegd en het reac-5 tiemengsel werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-4-{4-[(dime-thylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-2-methyl-l-benzo furan-6-carboxylaat (100 mg, 0,24 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende nog 14 uur geroerd. Het monster werd met CH2CI2 verdund en werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) (1 ml) geblust. De orga-10 nische laag werd met pekel gewassen en op natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ongezuiverde monster werd op een silicagelkolom aangebracht en met McOH/CHCU (5/95-10/90) geëlueerd, waarbij het product als een witte vaste stof werd verkregen (110 mg, 93% opbrengst).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2,49 (s, 3H), 2,84 (d, J=l,51 Hz, 6H), 15 3,91 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 6,64 (dd, J=5,75, 2,35 Hz, 1H), 6,71-6,91 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,81 (t, J=8,29 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, J=5,84 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H); MS (ESI, pos): 500.
20 Bereiding van Tussenproduct 293a:
Ethyl-4-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-2-methyl-l-benzofiiran-6- carboxylaat o TX/.
T<rf 314
Een mengsel van ethyl-4-hydroxy-2-methyl-l -benzo furan-6-carboxylaat (500 mg, 2,27 mmol), 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzeensulfonamide (553 mg, 2,75 mmol), CS2CO3 (1,1 g, 4,12 mmol) en Cul (100 mg, 1 mmol) in DMF (20 ml) werd tot 100°C gedurende 4 uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afge-5 dampt. Het residu werd op water (20 ml) gegoten en werd met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel (2x20 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het product werd via gradiëntsilicagel-kolomchromatografie onder toepassing van EtOAc/Hex (10/90 tot 30/70) gezuiverd, waarbij de gewenste verbinding (850 mg, 91%) als een witte vaste stof werd verkregen. 10 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,41 (t, J=7,16 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,94 (m, 6H), 4,40 (q, J=7,10 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,66-6,94 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (t, J=8,38 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H); MS (ESI, pos): 422.
15 Voorbeelden 294-308 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 293, uitgaande van Tussenproduct 293a, bereid, of ethyl-4-(4-(azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-2-methylbenzofuran-6-carboxylaat, dat op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 293a, uitgaande van 4-hydroxy-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat en l-(4-fluorfenylsulfonyl)azetidine, was bereid.
20
Voorbeeld 294: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)benzofuran-6-carboxamide
jl jTV
-VAJ h “X>/ <?'Ό
Voorbeeld 295: 4-(4-(Azetidine-l-yIsulfonyl)fenoxy)-N-(4-methoxypyridine-2-yl)-2- methylbenzofuran-6-carboxamide 25 315 ΟΜβ 1 ό ~^Jy Η
j'O
Voorbeeld 296: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(pyridine-2-yl)benzofiiran-6-5 carboxamide
I jD
^TfTn i tX/
Voorbeeld 297: 4-(4-(Azetidlne-l-ylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl-10 benzofuran-6-carboxamide .....
°XX/ <r 'T3
Voorbeeld 298: 15 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)benzofuran-6-carboxamide 316 ο h “XXf o *u
Voorbeeld 299: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-(dimethylamino)pyrazine-2-yl)-2-5 methylbenzofuran-6-carboxamide o fY*'·
Voorbeeld 300: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-chloorpyridine-2-yl)-2-10 methylbenzofuran-6-carboxamide X./ <r*o
Voorbeeld 301: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl)-2-15 methylbenzofuran-6-carboxamide
O ^V^OH
-\jü h ‘tX/ Ό 317
Voorbeeld 302: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-ethoxypyridine-2-yl)-2- methylbenzofuran-6-carboxamide 5 o fY* ~\XJ h
Au <r Ό
Voorbeeld 303: 4-(4-(Azetidine-l-ylsulfonyl)fenoxy)-N-(5-methoxypyrazine-2-yl)-2-10 methylbenzofuran-6-carboxamide i/r* «Π3
Voorbeeld 304: 15 4-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-1 -benzofuran-6-carboxamide o o ^ f ° f 318
Voorbeeld 305: 4-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-2-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol- 3- yl)-1 -benzofu ran-6-car boxamide 5
Voorbeeld 306: 4- {4-[(Dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy}-2-methyl-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-yl)-l-benzofuran-6-carboxamide 10
O
-öprV**'
.O
τ/γ
Voorbeeld 307: 4- [4- |(Dimethylamino)sulfonyl]-3-fluorfenoxy }-N-(5-methoxypyrazine-2-yl)-2-15 methyl-l-benzofuran-6-carboxamide jurr
^ T
319
Voorbeeld 308; N-|5-(Dimethylamino)pyrazine-2-yl]-4-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]-3- fluorfenoxy}-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxamide m m*t h 5 ToxT'
Vbl. Mol. MF NMR m/z __gew.____ 294 466,5 C23 H22 N4 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 467,20 05 S ppm 2,02-2,25 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,71 - 3,93 (m, 7H), 6,25 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,48 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,75- ____7,92 (m, 3H), 8,62 (s, 1H)__ 295 493,5 C25 H23 N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 494,00 06 S ppm 2,00-2,29 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,82 (t, J=7,54 Hz, 4H), 3,92 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,64 (dd, J=5,84, 2,45 Hz, 1H), 7,06-7,20 (m, 2H), 7,52 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,26 Hz, 1H), ____8,09 (d, J=5,84 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)__ 296 463,5 C24H21N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 464,00 05 S ppm 2,03-2,22 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,81 (t, J=7,63 Hz, 4H), 6,26 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,53 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,72-7,87 (m, 3H), 7,90 (s, iH), 8,37 (d, J=8,29 Hz, 2H), ____8,57 (s, 1H)__ 297 477,5 C25H23N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 478,00 05 S ppm 2,03-2,21 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,44- 2,58 (m, 3H), 3,80 (t, J=7,54 Hz, 4H), 6,25 (s, 1H), 7,05-7,20 (tn, 2H), 7,52 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,76-7,87 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (d, ____J=8,48 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H)__ 298 467,5 C22 H21 N5 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 468,20 05 S ppm 2,05-2,28 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,75- 3,99 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 6,23-6,38 (m, 1H), 7,06-7,24 (m, 2H), 7,47-7,62 (m, 1H), 7,78- ___J__ 7,99 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)__ 320
Vbl. MoL MF NMR m/z __gew.____ 299 507,6 C25H25N5 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 508,00 05 S ppm 2,01 -2,22 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,80 (t, J=7,63 Hz, 4H), 6,25 (s, 1H), 7.06- 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,76-7,85 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, J=l,32 Hz, ____1H)__ 300 498 C24H20CI 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 498,20 N3 05 S ppm 2,06-2,23 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,81 (t, J=7,63 Hz, 4H), 6,26 (d, J=0,75 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,52 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,95, 2,54 Hz, 1H), 7,78-7,88 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,45 Hz, 1H), 8,37 (d, ____J=9,04 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H)__ 301 493,5 C25H23N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 494,20 06 S ppm 1,98-2,25 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,80 (t, J=7,63 Hz, 4H), 4,72 (s, 2H), 6,26 (d, J=0,75 Hz, 1H), 7,04-7,19 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7.75- 7,88 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 8,23-8,47 (m, ____2H), 8,67 (s, 1H)__ 302 507,6 C26H25N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 508,20 06 S ppm -0,12 (t, J=6,97 Hz, 3H), 0,46-0,67 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 2,24 (t, J=7,63 Hz, 4H), 2,52 (q, J=6,97 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,51-5,63 (m, 2H), 5,74-5,81 (m, 1H), 5,95 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 6,25 (d, J=8,85 Hz, 2H), 6,30- 6,37 (m, 1H), 6,39-6,48 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), ____6,84-6,97 (m, 1H)__ 303 494,5 C24H22N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 495,20 06 S ppm 2,01-2,27 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,81 (t, J=7,63 Hz, 4H), 3,99 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7.06- 7,20 (m, 2H), 7,52 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7.75- 7,87 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,95 (d, J=l,32 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,19 (d, J=l,32 ____Hz, 1H)__ 304 483,5 C24H22F 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 484,00 N3 05 S ppm 2,32 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (d, J=l,88 Hz, 6H), 6,26 (d, J=0,94 Hz, 1H), 6,69-6,96 (m, 2H), 7,53 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,38, 2,17 Hz, 1H), 7,74-7,87 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,48 Hz, 1H), ____8,54 (s, 1H)__ 305 472,5 C22H21F 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 473,00 N4 05 S ppm 2,48 (s, 3H), 2,84 (d, J=1,88 Hz, 6H), 3,77-3,92 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,69-6,94 (m, 3H), 7,3 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, ____1H), 7,73-7,93 (m, 2H), 8,58 (s, 1H)__ 306 473,5 C21H20F 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 474,00 N5 05 S ppm 2,50 (s, 3H), 2,84 (d, J=1,70 Hz, 6H), 4,13 (s, 3H), 6,26 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,70-6,95 (m, 2H), 7,49 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,81 (t, J=8,38 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), __ 8,47 (s, 1H)__ 321
Vbl. Mol. MF " NMR mF/.
__gew.______ 307 500,5 C23H21F ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 501,00 N4 06 S ppm 2,50 (s, 3H), 2,84 (d, J=l,70 Hz, 6H), 3,99 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 6,70-6,97 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7,81 (t, J=8,29 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J=l,13 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), ____9,19 (d, J= 1,13 Hz, 1H)__ 308 513,6 C24H24F 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 514,00 N5 05 S ppm 2,49 (s, 3H), 2,84 (d, J=l,70 Hz, 6H), 3,13 (s, 6H), 6,26 (s, 1H), 6,69-6,92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7,70 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,80 (t, J=8,29 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), ___]__ 9,15 (s, 1H)__
Voorbeeld 309: 5 2-(Methoxymethyl)-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide
O
IT
Aan een oplossing van 2-(methoxymethyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-10 benzo furan-6-carbonzuur (130 mg, 0,345 mmol) in DMF (5 ml) werd HATU (263 mg, 0,691 mmol) en DIEA (89,3 mg, 0,691 mmol) toegevoegd. Na roeren van de oplossing bij 0°C gedurende 15 min werd 2-amino-5-methylpyridine (74,7 mg, 0,691 mmol) toegevoegd. De oplossing werd geleidelijk tot kamertemperatuur opgewarmd en werd gedurende 14 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder hoog vacuüm geconcen-15 treerd en het product werd door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (88 mg, 55%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,36 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 7,53 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,67, 20 1,32 Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,67 Hz, lh), 9,10 (s, 1H).
LCMS m/z 467,20 (M+H)+.
322
Bereiding van Tussenproduct 309a: 2-(Methoxymethyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-ó-carbonzuur 17° 5
Aan een oplossing van ethyl-2-(broommethyl)-4-(4-(methylsulfo-nyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat (285a) (750 mg, 1,65 mmol) in THF en MeOH (3:1, 15 ml) werd NaOMe in MeOH (25% op gewichtsbasis, 1 ml) druppelsgewijs bij 10 0°C toegevoegd. Nadat de oplossing bij 0°C gedurende 2 uur was geroerd werd water toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk afgedampt. Aan de waterige oplossing werd IN HC1 tot pH ~1 toegevoegd. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd en met MgSC>4 gedroogd. De oplossing werd geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (610 mg, 15 98%) als een witte vaste stof werd verkregen. Het product werd in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,07 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,67 (d, J=l,13 Hz, lh), 7,85-7,99 (m, 2H), 8,13 (d, J= 1,13 Hz, 1H).
20
Voorbeelden 310-315 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 309, uitgaande van Tussenproduct 309a en de geschikte aminoheterocycli bereid.
25 Voorbeeld 310: 2-(Methoxymethyl)-N-(l-methy]-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfönyl)fenoxy]-l- benzofuran-6-carboxamide 323 ο ,·^λ ^ f N*s-
Voorbeeld 311: N-[5-(Dimethylamino)pyrazine-2-yl]-2-(methoxymethyl)-4-[4-5 (methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide
^ 1XT
-jy
Voorbeeld 312; 10 2-(Methoxymethyl)-N-(5-methoxypyrazine-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide O Λ-»· 15 Voorbeeld 313: 2-(Methoxymethy])-4-[4-(methylsulfony])fenoxy]-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-4- yl)-l-benzofurana-6-carboxamide 0° 324
Voorbeeld 314: 2-(Methoxymethyl)-N-(4-methoxypyridine-2-y])-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-6-carboxamide o £χ° 5
Voorbeeld 315: 2-(Methoxymethyl)-N-(5-methylisoxazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-6-carboxamide
t fC
xy° 10
Vbl. MÖL MF NMR m/z __Sew-____ 310 455,5 C22H21N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 456,00 06 S ppm 3,07 (s, 3H), 3,45 (s, H), 3,80 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,47 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,84-8,00 (m, ____3H), 8,78 (s, 1H)__ 311 496,5 C24H24N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 497,00 06 S ppm 3,06 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,04-7,19 (m, 2H), 7,51 (d, J=l, 13 Hz, 1H), 7,67 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,83-8,06 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 9,12 (d, ____J=l,51 Hz, 1H)__ 312 483,5 C23H21N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 484,00 07 S ppm 3,07 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,53 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,90-8,00 (m, 4H), ____8,66 (s, 1H), 9,21 (d, J=l,32 Hz, 1H)__ 313 456,5 C21H20N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 457,00 06 S ppm 3,07 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), 7,46 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,83-8,01 (m, 3H), ____8,10 (s,2H), 8,48 (s, 1H)__ 325
Vbl. MoL MF NMR m/z __gevv.____ 314 482,5 C24H22N2 'H NMR (500 MHz, DMSO-di) d ppm 3,21 483,20 07 S (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,77 (d, J=l,70 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,21 (d, J=5,65 Hz, ____1H), 8,26 (s, 1H), 10,98 (s, 1H)__ 315 456,5 C22H20N2 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 457,00 07 S ppm 2,43 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,10- 7,18 (m, 2H), 7,46 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,88- __ 7,99 (m, 3H), 8,69 (s, 1H)__
Voorbeeld 316: 5 2-(Hydroxymethyl)-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-(4-(methyIsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxamide
? fX
I J ** jCr° mao
Mol.gew.
10 Aan een oplossing van 2-amino-5-methylpyridine (305 mg, 2,82 mmol) in DCE (10 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs dimethylaluminiumchloride (1M in hexanen, 2,82 ml) toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-(4-methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat (110 mg, 0,282 mmol) werd vervol-15 gens toegevoegd en het roeren werd gedurende nog 14 uur voortgezet. Het reactie-mengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op mag-nesiumsulfaat gedroogd. Het product werd door omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (90 20 mg, 71%).
'H NMR (300 MHz, DMSO-d3) 5 ppm 2,27 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,58 (d, J=5,84 Hz, 2H), 5,60 (t, J=5,84 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,66 (dd, J=8,48, 326 2,26 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,26 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
LCMS m/z 453,0 (M+H)+.
5 Bereiding van Tussenproduct 316a:
Ethyl-2-(hydroxymethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat “'-εςΛ'" 10 Aan een oplossing van ethyl-2-formyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)benzo- furan-6-carboxylaat (285b) (230 mg, 0,592 mmol) in MeOH (10 ml) werd NaBH4 (50 mg, 1,3 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende een half uur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het product werd gezuiverd door middel van gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (100/0 tot 98/2). 15 De gewenste verbinding werd als een witte vaste stof geïsoleerd (170 mg, 74%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 1,99 (t, J=6,22 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 4,39 (q, J=7,16 Hz, 2H), 4,78 (d, J=6,22 Hz, 2H), 6,52 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,00-7,17 (m, 2H), 7,64 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,87-7,97 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
20
Voorbeeld 317: 2-(Hydroxymethyl)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-6-carboxamide Ö fy° 25 327
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 316, uitgaande van Tussenproduct 316a en 1-methyl-lH-pyrazool-3-amine, bereid.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5 6,55 (s, 1H), 6,84 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,79-8,06 (m, 3H), 8,98 (s, 1H); LCMS m/z 442,00 (M+H)+.
Voorbeeld 318: 10 N-(l-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-2-[(2-oxopyrrolidine-l-yl)methyl]-l-benzofuran-6-carboxamide o t rv ° Mjy * rx° 15 Aan een oplossing van 3-amino-l-methylpyrazool (106 mg, 1,09 mmol) in DCE (10 ml) werd bij 0°C A1(CH3)2C1 (1,09 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na verwijdering van het ijsbad werd het mengsel gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-2-((2-oxopyrrolidine-1 -yl)-methyl)benzofuran-6-carboxylaat (50 mg, 0,11 mmol) werd toegevoegd en het roeren 20 werd gedurende nog 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kalium-natriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het product werd door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (22 mg, 47%).
25 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,97-2,13 (m, 2H), 2,44 (t, J=8,01 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,97 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,81-7,98 (m, 3H), 8,54 (s, 1H).
LCMS m/z 509,0 (M+H)+.
328
Bereiding van Tussenproduct 318a:
Ethyl-4-(4-(methylsulfbnyl)fenoxy)-2-((2-oxopyrrolidine-l-yl)methyl)benzofuran- 6-carboxylaat 5 O 9 ητέ
Aan een oplossing van 2-ketopyrrolidine (75,1 mg, 0,882 mmol) in DMF (10 ml) werd NaH (60% in minerale olie, 44 mg, 1,1 mmol) bij kamertemperatuur toe-10 gevoegd. Na roeren gedurende 30 min werd ethyl-2-(broommethyl)-4-(4-(methylsulfo-nyl)fenoxy)benzofuran-6-carboxylaat (285a) (200 mg, 0,441 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende nog 2 uur geroerd. Water werd aan het reactiemengsel toegevoegd en het product werd met CHCI3 geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd gedroogd en geconcentreerd. Het product werd door mid-15 del van gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van CHCb/MeOH (100/0 tot 95/5) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (50 mg, 25%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,38 (t, J=7,16 Hz, 3H), 1,98-2,14 (m, 2H), 2,42 (t, J=8,10 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,44 (t, J=7,06 Hz, 2H), 4,38 (q, J=7,16 Hz, 20 2H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, J=0,75 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,61 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,83-7,94 (m, 2H), 8,05 (t, J=l,13 Hz, 1H).
Voorbeelden 319 en 320 werden bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 318, uitgaande van de overeenkomstige etherestertussenproducten, die 25 op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct 318a, uitgaande van Tussenproduct 285a en dimethylamine respectievelijk 2-methyl-lH-imidazol, werden bereid.
329
Voorbeeld 319: 2-|(Dimethylamino)methyll-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-|4- (methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide O |^'V' -n'
M
rv 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 7,50 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,48, 2,26 Hz, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,48 Hz, 1H), 10 8,76 (s, 1H); LCMS m/z 480,20 (M+H)+.
Voorbeeld 320: 2- [(2-Methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl] -N-(5-methylpy ridine-2-yl)-4- [4-15 (methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxamide $v I rr ίί 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 20 5,16 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,95 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,49 (d, J=1,32 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,67, 2,26 Hz, 1H), 7,87-8,01 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H); LCMS m/z 517,00 (M+H)+.
330
Voorbeeld 321: 2-(Difluormethyl)-N-(5-methylpyridine-2-y|)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzofuran-6-carboxamide I j 2-Amino-5-methylpyridine (264 mg, 2,44 mmol) werd in DCE (10 ml) opgelost bij 0°C en vervolgens werd Al(CH3)2Cl (2,44 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd 10 gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-2-(difluormethyl)-4-[4-(me-thylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat (100 mg, 0,244 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op MgS04 gedroogd. 15 Het product werd door omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (92 mg, 80%).
'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,31 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,75 (t, J=53,94 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,51 (d, J=l,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,15 Hz, 1H), 8,23 (d, 20 J=8,46 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
LCMS m/z 473,0 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 321a:
Ethyl-2-(difluormethyl)-4-[4-(methy]sulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat 25 Me02S"·^ 331
Aan een oplossing van ethyl-2-formyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat (285b) (500 mg, 1,14 mmol) in CtbCh (15 ml) werd DAST (238 mg, 1,48 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en water werd toegevoegd. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, 5 op MgSÜ4 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van silicagel-kolomchromatografie onder elutie met hexanen/EtOAc (100/0 tot 70/30) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (400 mg, 86%) als een kleurloze olie werd verkregen.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 10 4,40 (q, J=7,16 Hz, 2H), 6,74 (t, J=53,78 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,65 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,87-8,00 (m, 2H), 8,13 (s, 1H).
Voorbeeld 322: 2-(DifluormethyI)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yI)-4-[4-(methylsulfonyI)fenoxy]-l-15 benzofuran-6-carboxamide I k M—
Fv PVVSl' N
HJÜ H
cf
MeOjS ~
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 20 beschreven voor Voorbeeld 321, uitgaande van Tussenproduct 321a en 1-methyl-lH-pyrazool-3-amine, bereid.
'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,06 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (t, J=53,81 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,52 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 7,99 (s, 1H); 25 LCMS m/z 462,0 (M+H)+.
Voorbeeld 323: 4-[4-(Difluormethyl)fenoxy]-N2,N2-dimethyl-N6-(5-methylpyridine-2-yl)-l- benzofuran-2,6-dicarboxamide 30 332 / i Cf
<n-y H
£
Aan een oplossing van 4-(4-formylfenoxy)-N2,N2-dimethyl-N6-(5-methyl-pyridine-2-yl)-l-benzofuran-2,6-dicarboxamide (40 mg, 0,09 mmol) in CH2CI2 (5 ml) 5 werd DAST (18,9 mg, 0,117 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en water werd toegevoegd. Het product werd met CHCI3 driemaal geëxtraheerd, op MgSÜ4 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd door middel van omgekeerde-fase-HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (9 mg, 20%).
10 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,31 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 6,64 (t, J=56,59 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,39 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,58 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,15 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,46 Hz, 1H, 8,60 (s, 1H).
LCMS m/z 466,0 (M+H)+.
15
Bereiding van Tussenproduct 323a:
Ethyl-4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat
O
jvyV^ ίΎ°
F
20
Een mengsel van ethyl-4-hydroxy-2-methyl-l -benzofuran-6-carboxylaat (252c) (1,10 g, 5 mmol), l-broom-4-(difluormethyl)benzeen (1,24 g, 6 mmol), CS2CO3 (2,44 g, 7,5 mmol) en Cul (5 mg, 0,03 mmol) in DMF (5 ml) werd in een microgolfoven bij 160°C gedurende 60 min verhit. Water werd vervolgens toegevoegd en het 25 product werd met CHCI3 (3x) geëxtraheerd, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd, 333 waarbij een olieresidu werd verkregen. De olie werd via silicagelchromatografie onder toepassing van hexanen/EtOAc (100/0 tot 70/30) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (710 mg, 41%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,38 (t, J=7,06 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 5 4,37 (q, J=7,06 Hz, 2H), 6,22 (d, J=0,94 Hz, 1H), 6,63 (t, J=56,61 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,29 Hz, 2H), 7,46 (d, J8,29 Hz, 2H), 7,55 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,89-8,05 (m, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 323b:
Ethyl-2-(broommethyl)-4-[4-(difluormethyl)fenoxyl-l-benzofuran-6-carboxylaat 10 o s
F
Aan een oplossing van ethyl-4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat (710 mg, 2,05 mmol) en HBS (438 mg, 2,46 mmol) in 15 CHCb (25 ml) werd benzoylperoxide (49,7 mg, 0,205 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 14 uur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het product werd via gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van hexanen/EtOAc (100/0 tot 70/30) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen (440 mg, 51 %).
20 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,38 (t, J=7,16 Hz, 3H), 4,38 (q, J=7,16 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,39-6,89 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,54 (d, J=0,94 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 323c: 25 Ethyl-4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-2-formyl-l-benzofuran-6-carboxylaat 334 ty°
F
Een oplossing van ethyl-2-(broommethyl)-4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-l-benzofuran-6-carboxylaat (440 mg, 1,03 mmol) en IBX (579 mg, 2,07 mmol) in 5 DMSO (2 ml) werd gedurende 3 uur bij 65°C verhit. Het reactiemengsel werd met water geblust en het product werd met CHCU (3x) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (2x) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd via gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van hexanen/EtOAc (100/0 tot 50/50), waarbij de in de titel genoemde verbinding als een 10 witte vaste stof werd verkregen (300 mg, 81%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,39 (t, J=7,16 Hz, 3H), 4,39 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 6,67 (t, J=56,42 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, J=8,67 Hz, 2H), 7,48 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,51 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,08 (d, J=0,94 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
15
Bereiding van Tussenproduct 323d: 4-[4-(Difluormethyl)fenoxy]-6-(ethoxycarbonyl)-l-benzofuran-2-carbonzuur 'κςΛ'' fyUr 20
Aan acetonitril (10 ml) werd peijoodzuur (209 mg, 0,916 mmol) toegevoegd en bij kamertemperatuur gedurende 15 min flink geroerd. Ethyl-4-[4-(difluor-methyl)fenoxy]-2-formyl-l-benzo furan-6-carboxylaat (300 mg, 0,833 mmol) werd vervolgens toegevoegd (in een ijsbad), gevolgd door de toevoeging van pyridiumfluor-25 chromaat (3,32 mg, 0,02 mmol) in CH3CN (5 ml). Het reactiemengsel werd bij 0°C
335 gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund en werd met pekel/water (1:1) gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen (300 mg, 96%), die in de volgende stap zonder verdere zuivering werd gebruikt.
5 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,33 (t, J=7,16 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,16 Hz, 2H), 6,61 (t, J=56,52 Hz, IH), 7,06 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,43- 7,54 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
Bereiding van Tussenproduct 323e: 10 Ethyl-4-[4-(difluormethyl)fenoxyl-2-[(dlmethylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-carboxylaat
/ I
P
15 Aan een oplossing van 4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-6-(ethoxycarbonyl)-l- benzofuran-2-carbonzuur (300 mg, 0,80 mmol) in DMF (10 ml) werden HATU (606 mg, 1,59 mmol), DIEA (515 mg, 4,0 mmol) toegevoegd en de oplossing werd bij 0°C gedurende 15 min geroerd. Dimethylaminehydrochloride (97,5 mg, 1,20 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd geleidelijk tot kamertemperatuur opgewarmd en ge-20 durende 14 uur geroerd. Water werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 'net product werd met CHCI3 geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water tweemaal gewassen, op MgS04 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd via gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (100/0 tot 95/5) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd 25 verkregen (240 mg, 70%).
’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,38 (t, J=7,16 Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,38 (q, J=7,16 Hz, 2H), 6,64 (t, J-56,61 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
336
Bereiding van Tussenproduct 323f: 4-(4-Formylfenoxy)-N2, N2-dimethyl-N6-(5-methylpyridine-2-yl)-l-benzofuran-2,6-dicarboxamide yO° 5 * 2-Amino-5-methylpyridine (214 mg, 1,98 mmol) werd in DCE (10 ml) bij 0°C opgelost, vervolgens werd A1(CH3)2C1 (1,98 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd gedu-10 rende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-4-[4-(difluormethyl)fenoxy]-2-[(di-methylamino)carbonyl]-l-benzofuran-6-carboxylaat (80 mg, 0,2 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende nog 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCb geëxtraheerd, met pekel gewassen en op MgS04 gedroogd. 15 Het product werd door middel van chromatografie op silicagel gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (40 mg, 45%).
’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,26 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,10 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,48 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,48, 2,17 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,48 Hz, 1H), 20 8,94 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
Voorbeeld 324: N,N-DimethyI-3-[(2-methyl-6-{[(5-methylpyridine-2-yl)amino]carbonyl}-l- benzofuran-4-yl)oxy]azetidine-l-carboxamide _Jt XT -CCr» V 1 25 0 337
Aan een oplossing van 2-amino-5-methylpyridine (203 mg, 1,88 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij 0°C A1(CH3)2C1 (1,88 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd 5 gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-4-({l-[(dimethylamino)-carbonyl]azetidine-3-yl}oxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat (65 mg, 0,19 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHC13 geëxtraheerd, met pekel gewassen en 10 op natriumsulfaat gedroogd. Het product werd gezuiverd door middel van gradiënt-silicagelchromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (95/5 tot 85/15), waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (70 mg, 90%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 2,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,30-15 3,44 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 1H), 3,88 (dd, J=12,13, 6,06 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,75, 2,40 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,98 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,71-7,85 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,28-8,44 (m, 2H); MS (ESI, pos): 409.
20 Bereiding van Tussenproduct 324a:
EthyI-4-{[l-(difenyImethyI)azetidine-3-yl]oxy}-2-methyI-l-benzofuran-6- carboxylaat
O
25
Een mengsel van ethyl-4-hydroxy-2-methyl-1 -benzofuran-6-carboxylaat (252c) (1,70 g, 7,72 mmol), l-(difenylmethyl)azetidine-3-ylmethaansulfonaat (193a) (2,95 g, 9,29 mmol) en CS2CO3 (6,29 g, 19,3 mmol) in DMF (10 ml) werd bij 100°C gedurende 4 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met 338
EtOAc verdund en met water en pekel gewassen, op MgSÜ4 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door middel van gradiënt-silicagelchromatografie onder toepassing van EtOAc/hexanen (10/90 tot 40/60), waarbij de gewenste verbinding als een witte vaste stof na afdampen van het oplosmiddel 5 werd verkregen (2,15 g, 63%). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,32- 1,49 (m, 3H), 2,42-2,57 (m, 3H), 3,10-3,29 (m, 2H), 3,75-3,94 (m, 2H), 4,27-4,42 (m, 2H), 4,43-4,52 (m, 1H), 4,91-5,10 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,39-7,54 (m, 4H), 7,74 (s, 1H); MS (ESI, pos): 442.
10
Bereiding van Tussenproduct 324b:
Ethyl-4-(azetidine-3-yloxy)-2-methyl-l-benzofuran-6-carboxylaat °v\ L-nh 15
Een mengsel van ethyl-4-{[l-(difenylmethyl)azetidine-3-yl]oxy}-2-methyl-1 -benzo furan-6-carboxylaat (2,1 g, 4,77 mmol) in EtOAc/MeOH (10 ml/20 ml) en Pd/C (0,060 g, 10%, 0,048 mmol) werd gedurende 14 uur onder een waterstofatmosfeer (ballon) geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een bed van Celite, waarbij met 20 methanol werd gewassen. Het monster werd geconcentreerd, waarbij een lichtwitte vaste stof werd verkregen (kwantitatieve opbrengst), die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1,35-1,52 (m, 3H), 2,18 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,78-3,94 (m, 2H), 4,00-4,13 (m, J=7,16 Hz, 2H), 4,29-4,49 (m, 2H), 5,11-5,27 25 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); MS (ESI, pos): 276.
Bereiding van Tussenproduct 324c:
Ethyl-4-( {1 - [(d i methy lam i no)car bony 1] azetidine-3-y 1} oxy)-2-methy I-1 -benzofu ran-30 6-carboxylaat 339 o
O
Aan een oplossing van ethyl-4-(azetidine-3-yloxy)-2-methyl-l-benzo furan-5 6-carboxylaat (200 mg, 0,73 mmol), opgelost in DCM, waarin TEA (0,4 ml, 2,9 mmol) was opgenomen, werd dimethylcarbaminezuurchloride (0,1 ml, 1,09 mmol) toegevoegd. Het mengsel/oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met DCM verdund, met NaHCCE en pekel gewassen, op na-triumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het product werd 10 gezuiverd door middel van gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van EtOAc/hexanen (20/80 tot 60/40), waarbij het product als een kleurloze olie werd verkregen (138 mg, 55%).
]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,36-1,54 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,88 (s, 6H), 4,06-4,20 (m, 2H), 4,33-4,53 (m, 4H), 5,04-5,18 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,01 (s, 15 1H), 7,80 (s, 1H); MS (ESI, pos): 347.
Voorbeeld 325: 2-Methyl-4-{[I-(methylsulfonyl)azetidine-3-yl]oxy}-N-(2-methyl-2H-l,2,3-triazol-20 4-yI)-l-benzofuran-6-carboxamlde o λ ,, i Λ p-/Ni n'n -yj h °V\ o <Λ
Aan een oplossing van 2-methyl-2H-l,2,3-triazool-4-amine (267 mg, 1,98 25 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij 0°C A1(CH3)2C1 druppelsgewijs toegevoegd (1,98 ml, 1,98 mmol, 1M in hexanen). Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en 340 het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-2-methyl-4-{[l-(methylsulfonyl)azetidine-3-yl]oxy}-l-benzofuran-6-carboxylaat (70 mg, 0,198 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. Het reactie-mengsel werd met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzich-5 tig geblust. Het product werd met CH2CI2 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op na-triumsulfaat gedroogd. Het product werd gezuiverd door middel van gradiëntsilicagel-chromatografie onder toepassing van CHCh/MeOH (95/5 tot 85/15), waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof na afdampen van de oplosmiddelen werd verkregen (55 mg, 68%).
10 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,51 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,06-4,15 (m, 3H), 4,16 (d, J=4,80 Hz, 2H), 4,39 (dd, J=9,60, 6,32 Hz, 2H), 5,05-5,23 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,46 (s, 1H); MS (ESI, pos): 406.
15 Bereiding van Tussenproduct 325a:
Ethyl-2-methy]-4-{[l-(methylsulfonyl)azetidine-3-yl]oxy}-l-benzofuran-6- carboxylaat o
X T
A o x 20
Aan een oplossing van ethyl-4-(azetidine-3-yloxy)-2-methyl-l-benzofuran- 6-carboxylaat (324b) (200 mg, 0,73 mmol) in DCM die TEA (0,4 ml, 2.9 mmol) bevatte, werd methaansulfonylchloride (0,07 ml, 0,87 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met 25 DCM verdund, met NaHC03 en met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het product werd via gradiëntsilicagel-chromatografie onder toepassing van EtOAc/hexanen (10/90 tot 30/70) gezuiverd, waarbij het product als een witte vaste stof na afdampen van de oplosmiddelen werd verkregen (206 mg, 80%).
341 ’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,34-1,51 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,89- 3,07 (m, 3H), 4,06-4,22 (m, J=9,23, 4,33 Hz, 2H), 4,33-4,54 (m, 4H), 5,07-5,23 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ESI, pos): 354.
5
Voorbeelden 326 en 327 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 325, uitgaande van Tussenproduct 325a en de geschikte aminoheterocycli, bereid.
10 Voorbeeld 326: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-4-{ll-(methylsulfonyl)azetidine-3-yl]oxy}-l- benzofuran-6-carboxamide o f^V'
<A
15 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2,34 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,08-4,23 (m, 2H), 4,34-4,50 (m, 2H), 5,10-5,26 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,57-7,70 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H); LCMS m/z 416 (M+H)+.
20
Voorbeeld 327: 2-Methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-{[l-(methylsulfonyl)azetidine-3-yl]oxy}- l-benzofuran-6-carboxamide n _ I A JNK-25 342 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 2,45-2,69 (m, 3H), 2,85-3,13 (m, 3H), 3,64-3,83 (m, 3H), 4,11 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 2H), 4,35 (dd, J=8,97, 6,44 Hz, 2H), 4,95-5,24 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,31 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5 7,56 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); LCMS m/z 405 (M+H)+.
Voorbeeld 328: 2-Methyl-7-(l-methyI-2-fenylethoxy)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l-10 benzothiofeen-5-carboxamide
O
_ 1 X.
~ζΧΤ* N
Γ * * 3-Amino-l-methylpyrazool (649 mg, 6,69 mmol) werd in DCE (10 ml) bij 15 0°C opgelost, vervolgens werd A1(CH3)2C1 (6,69 ml, 1M in hexanen) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-2-methyl-7-[(lS)-l-methyl-2-fenylethoxy]-l-benzothiofeen-5-carboxylaat (237 mg, 0,669 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 14 uur voortgezet. De reactie werd met kaliumnatri-20 umtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) voorzichtig geblust. Het product werd met CHCI3 geëxtraheerd, met pekel gewassen en op MgSC>4 gedroogd. Het product werd gezuiverd door middel van omgekeerde-fase-HPLC, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (155 mg, 57%).
*H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,38 (d, J=6,03 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 25 2,95 (dd, J=13,75, 6,22 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=13,75, 6,03 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,78- 5,01 (m, 1H), 6,89 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,00 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,12-7,23 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 6H), 7,81 (d, J=l,13 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H).
LCMS m/z 406,0 (M+H)+.
343
Bereiding van Tussenproduct 328a: 5-MethyIthiofeen-3-carbaIdehyd
CHO
5
Aan een oplossing van N-methylpiperazine (32,5 g, 36 ml, 0,33 mol) in THF (500 ml) werd bij -78°C druppelsgewijs een oplossing van n-BuLi (1,6 M in hex-aan, 210 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd en 3-thiofeen-carbaldehyd (30 g, 0,27 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 10 gedurende nog 15 min geroerd. TMEDA (81 ml, 63 g, 0,54 mol) en vervolgens sec-BuLi (1,3 M in cyclohexaan, 250 ml) werden toegevoegd. Het mengsel werd bij -78°C gedurende 2 uur geroerd. Methyljodide (153 g, 67 ml, 1,08 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen, het werd gedurende de nacht geroerd, op koud water (1 1) gegoten en met ether (1 1) geëxtraheerd. De 15 etherlaag werd met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en in vacuüm afgedampt. Het ongezuiverde product werd op een laag silicagel (300x150 mm) met een hex-aan/ethylacetaatmengsel (5:1) gezuiverd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 26 g (0,2 mol, 76%) van een mengsel van het gewenste product en 2-methylthiofeen-3-carbaldehyd in een verhouding van 9:1 als een 20 kleurloze vloeistof werden verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 328b: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-3-thienyl)but-3-eenzuur
HO
Y=\ 25
Natriumethylaat (17 g, 0,24 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 5-methylthiofeen-3-carbaldehyd (26 g, 90% zuiverheid, 0,20 mol) en diethyl-succinaat (54 g, 0,31 mol) in ethanol (400 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 344 50°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen residu werd met 300 ml 10% HC1 en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 700 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 verdund en geschud. De waterige laag werd afge-5 scheiden, met 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie door 1 1 ethylacetaat onderworpen. De organische laag werd in vacuüm (~ 20 mmHg) bij 60°C afgedampt. Het residu werd op een laag silicagel (200x150 mm) met een hex-aan/ethylacetaatmengsel (1:1) gechromatografeerd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij het gewenste product 30 g (0,12 mol, 10 57%) als een olie werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 328c:
Ethyl-7-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzothiofeen-5-carboxylaat o
. V
15 °
Natriumacetaat (30 g, 0,36 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-3-thienyl)but-3-eenzuur (30 g, 0,12 mol) in 300 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder 20 terugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd in 500 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 250 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 350 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 gewassen 25 en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (250x150 mm) met een hexaan/ethylacetaatmengsel (3:1) gechromatografeerd, waarbij het gewenste product 14 g (50 mmol, 42%) als een vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 328d:
Ethyl-7-Hydroxy-2-methyl-l-benzothiofeen-5-carboxylaat 345 9
OH
5
Ethyl-7-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzothiofeen-5-carboxylaat werd in absolute ethanol (500 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (18 g, 0,13 mol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 10 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het residu werd uit een ether/hexaanmengsel (1:5) gekristalliseerd, waarbij het gewenste product 10 g (42 mmol, 84%) als een crèmekleurige vaste stof werd verkregen.
15 'H NMR (DMSO-dé) δ ppm 1,30 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,30 (qt, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H); MS (APC1, pos): 237,1.
Bereiding van Tussenproduct 328e: 20 Ethyl-2-methyl-7-(l-methyl-2-fenylethoxy)-l-benzothiofeen-5-carboxylaat
Crr
Aan een oplossing van ethyl-7-hydroxy-2-methyl-l-benzothiofeen-5-car-25 boxylaat (500 mg, 2,12 mmol), Ph3P (1110 mg, 4,23 mmol) en l-fenyl-2-propaan (576 mg, 4,23 mmol) in CH2CI2 (20 ml) werd DIAD (856 mg, 4,23 mmol) druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd, waarbij een olieresidu werd ver- 346 kregen. Het residu werd door middel van HPLC gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen (500 mg, 67%).
Ή NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,36-1,47 (m, 6H), 2,59 (d, J=l,13 Hz, 3H), 2,84-3,00 (m, 1H), 3,10-3,27 (m, 1H), 4,38 (q, J=7,16 Hz, 2H), 4,71-4,93 (m, 1H), 5 7,01 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,97 (d, J=l,13 Hz, 1H).
Voorbeelden 329 en 330 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van Tussenproduct 328d, bereid.
10 Voorbeeld 329: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzo- thiofeen-5-carboxamide
* ï 1 I
15 ]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,06 (s, 3h), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,85 Hz, 1H), 7,86-7,99 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,85 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H); LCMS m/z 453,0 (M+H)+.
20
Voorbeeld 330: 2-Methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l- benzothiofeen-5-carboxamide
O
^ I L
nr° 25 347 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,60 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,53 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,81-7,98 (m, 2H), 8,14 (d, J=l,32 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H); 5 LCMS m/z 442,0 (M+H)+.
Voorbeeld 331: 7-{4-[(Dimethylamino)carbonyIlfenoxy}-2-methyI-N-(l-methyI-lH-pyrazol-3-yl)- l-benzothiofeen-5-carboxamide 10 O f=':\
, I X
-<0ΠΓ" i rV
•Ύ·'"
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 276, via drie trappen, uitgaande van Tussenproduct 328d, 15 bereid.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,59 (s, 3H), 3, 07 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,81 (d, J=2,26 Hz, 1H), 6,97-7,14 (m, 3H), 7,27 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,99 (d, J=l,13 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); LCMS m/z 435,0 (M+H)+.
20
Voorbeelden 332 en 333 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxybenzofuran-5-car-boxylaat (332c), bereid.
25 Bereiding van Tussenproduct 332a: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(furan-3-yl)but-3-eenzuur 348
HO
SZp (°
Natriumethylaat (6,5 g, 95 mmol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 4-furaldehyd (10 g, 79 mmol) en diethylsuccinaat (27,6 g, 158 mmol) in 5 ethanol (300 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terug-vloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~ 20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat de destillatie van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen residu werd met 200 ml 10%s HC1 en 300 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van 10 NaHC03 verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 400 ml ethylacetaat onderworpen. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en werd op een silicagel-laag (200x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (1:1) gechromatogra-feerd. Fracties die het doelproduct bevatten werden verzameld en in vacuüm afge-15 dampt, waarbij het product 9,3 g (38 mmol, 49%) als een lichtbruine olie werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 332b:
EthyI-7-(acetyloxy)-l-benzofuran-5-carboxylaat 20 /ίΓύ^ ν*·γ^
V
ó
Natriumacetaat (10 g, 120 mmol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(furan-3-yl)but-3-cenzuur (12,3 g, 48 mmol) in 100 ml azijn-25 zuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloei-koeling verhit en werd in vacuüm (~ 20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd in 250 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat 349 werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCCE gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag van silicagel (150x100 mm) met mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) gechromatogra-5 feerd, waarbij 5,2 g (29 mmol, 61%) van het gewenste product als een gele vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 332c:
Ethyl-7-hydroxy-l-benzofuran-5-carboxylaat 10 νγ
OH
Ethyl-7-(acetyloxy)-l-benzofuran-5-carboxylaat werd in absolute ethanol (200 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (7 g, 50 mmol) werd toegevoegd. Het reactie-15 mengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een silicagellaag (150x100 mm) met een mengsel van 20 hexaan/ethylacetaat (2:1) gechromatografeerd, waarbij 2,8 g (13 mmol, 38%) van het gewenste product als een crème vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ ppm 1,35 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,04 (m, 1H); MS (APCI, pos): 241,1.
Voorbeeld 332: N-(l-Methy]-lH-pyrazol-3-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-5- carboxamide 25 350 _ U L.
rTjir*
Vy
/V
xj *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,06 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,82 (d, J=2,26 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 5 7,63 (d, J= 1,51 Hz, 1H), 7,67 (d, J-2,07 Hz, 1H), 7,84-7,97 (m, 2H), 8,02 (d, J=l,51
Hz, 1H), 9,02 (s, 1H); LCMS m/z 412,0 (M+H)+.
Voorbeeld 333: 10 N-(5-Methylpyridine-2-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-benzofuran-5-carboxamide i ex wr _Cr 15 JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2,42 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,69 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,77 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,84-8,00 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,26 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,64 (d, J=8,85 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H); LCMS m/z 423,0 (M+H)+.
Voorbeelden 334 en 335 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 276 via drie trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxybenzofuran-5-car-boxylaat (332c), bereid.
20 351
Voorbeeld 334: 7-{4-|(Dimethylamino)carbonyl|fenoxy}-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l- benzofuran-5-carboxamide
_ I L
ffri" >·%. ,.0 f i 1 5 0 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,06 (d, J=9,04 Hz, 6H), 3,74 (s, 3H), 6,80 (d, J=2,07 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,27 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,48 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,93 (d, 10 J= 1,32 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H); LCMS m/z 405,0 (M+H)+.
Voorbeeld 335: 7-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l-benzofuran-15 5-carboxamide ° rr rfyVkv ] ί "Ύ w
O
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,31 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 6,90 (d, 20 J=2,26 Hz, 1H), 7,05 (d, J-8,67 Hz, 2H), 7,38-7,47 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,48 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,26Hz, 1H), 8,02 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); LCMS m/z 416,0 (M+H)+.
352
Voorbeeld 336: 7-[(lS)-l-Methyl-2-fenylethoxy[-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l-benzofuran-5- carboxamide
I JL
Oy * N' 5 Cfr°
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 328 via twee trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxy-benzofuran-5-carboxylaat (332c), bereid.
10 *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,38 (d, J=6,03 Hz, 3H), 2,92 (dd, J=13,75, 6,78 Hz, 1H), 3,22 (dd, J=13,56, 6,03 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,85-5,03 (m, 1H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H, 6,89 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,73 (d, J=l,32 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H); LCMS m/z 376,0 (M+H)+.
15
Voorbeelden 337 en 338 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxy-2-methylbenzofuran-5-carboxylaat (337d), bereid.
20 Bereiding van Tussenproduct 337a: 5-Methyl-3-furaldehyd
CHQ
25 Aan een oplossing van N-methylpiperazine (31 g, 35 ml, 0,31 mol) in THF
(500 ml) werd bij -78°C druppelsgewijs een oplossing van n-BuLi (1,6 M in hexaan, 200 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 0,25 uur geroerd en 3-furaldehyd (25 g, 0,26 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog 0,25 uur geroerd. TMEDA (77 ml, 60 g, 0,52 mol) en vervolgens sec-BuLi (1,3 M in 353 cyclohexaan, 250 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd bij -78°C gedurende 2 uur geroerd. Methyljodide (148 g, 65 ml, 1,04 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen, het werd gedurende een nacht geroerd, op koud water (1 1) gegoten en met ether (1 1) geëxtraheerd. De etherlaag werd 5 met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuüm afgedampt. Het ongezuiverde product werd op een laag silicagel (300x150 mm) met een mengsel van hex-aan/ethylacetaat (5:1) als elutiemiddel gezuiverd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 21 g (0,19 mol, 74%) van een mengsel van het gewenste product en 2-methyl-3-furaldehyd in een verhouding van 4:1 als een 10 kleurloze vloeistof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 337b: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-3-furyl)but-3-eenzuur (° 15
Natriumethylaat (16 g, 0,23 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 5-methyl-3-furaldehyd (21 g, 80% zuiverheid, 0,19 mol) en diethylsuccinaat (50 g, 0,286 mol) in ethanol (400 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en in vacuüm (~20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat 20 het destilleren van het oplosmiddel was opgehouden. Het verkregen residu werd met 300 ml 10% HC! en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 700 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCCb verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 1 1 ethylacetaat onderworpen. De organi-25 sche laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en op een laag silicagel (200x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (1:1) gechromatografeerd. Fracties met het doelproduct werden verzameld, in vacuüm afgedampt en uit een mengsel van ether/hexaan 1:3 gekristalliseerd, waarbij 14 g (58 mmol, 31%) van het gewenste product als gele kristallen werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 337c:
Ethyl-7-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzofuran-5-carboxylaat 354
V
o 5
Natriumacetaat (15 g, 0,18 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-3-furyl)but-3-eenzuur (14 g, 58 mmol) in 150 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het 10 destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd in 300 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 250 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 350 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een 15 laag silicagel (250x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) als elutie-middel gechromatografeerd, waarbij 12,5 g (47 mmol, 81%) van het gewenste product als een vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 33 7d: 20 Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-l-benzofuran-5-carboxylaat
O
OH
Ethyl-7-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzofuran-5-carboxylaat werd in absolute 25 ethanol (200 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (18 g, 0,13 mol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 355 10%s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het residu werd uit een mengsel van ether/hexaan (1:5) gekristalliseerd, waarbij 8,5 g (38 mmol, 81%) van het gewenste product als een crème vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 1,35 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 6,65 (s, 5 1H), 7,32 (s, 1H), 7,65 (s, 1H); MS (APC1, pos): 221,1.
Voorbeeld 337: 2-IV1ethyl-ÏN-(5-methylpyridine-2-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenox\j-l-benzofuran-5-10 carboxamide
XT
^cr-y rr° 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,52 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,07-7,21 (m, 2H), 7,47-7,65 (m, 2H), 7,84-8,00 (m, 3H), 8,10 15 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,29 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H); LCMS m/z 437,0 (M+H)+.
Voorbeeld 338: 2-Methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-20 benzofuran-5-carboxamide O r~-*\ n N jQr* 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,45 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 25 6,52 (d, J=l,13 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,26
Hz, 1H), 7,59 (d, J=l,70 Hz, 1H), 7,83-7,95 (m, 2H), 7,97 (d, J=l,70 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H); LCMS m/z 426,0 (M+H)+.
356 5 Voorbeeld 339: 7-{4-[(Dimethy]amino)carbonyl]fenoxy}-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l-benzofu ran-5-carboxamide
o fY
,^γΚ^ 0 10
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 276 via drie trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxy-2-methylbenzofiiran-5-carboxylaat (337d), bereid.
*H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (d, 15 J=ll,ll Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,01-7,15 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,46 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,48, 2,07 Hz, 1H), 7,88 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H); LCMS m/z 430,0 (M+H)+.
20 Voorbeeld 340: 2-Methyl-7-[(lS)-l-methyl-2-fenylethoxy]-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l- benzofuran-5-carboxamide -CprV" erf 25 357
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 328 via twee trappen, uitgaande van ethyl-7-hydroxy-2-methylbenzofuran-5-carboxylaat (337d), bereid.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,38 (d, J=6,03 Hz, 3H), 2,49 (s, 3H), 5 2,91 (dd, J=13,56, 6,97 Hz, 1H), 3,23 (dd, J= 13,56, 6,03 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,78- 4,97 (m, 1H), 6,39 (d, J=0,94 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 5H), 7,33 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,54 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H); LCMS m/z 390,0 (M+H)+.
10 Voorbeeld 341: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-N-(l-inethyI-lH-pyrazol-3- yl)benzofuran-6-carboxamide
Jl jU
tör 8 'N ‘ i rf -Yf
O F
15 CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxybenzofuran-6-carboxylaat (8a) (0,256 g, 1,24 mmol) en 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,287 g, 1,55 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-Meihyl-lH-pyrazool-3-amine (0,21 g, 2,11 mmol) en vervolgens HATU (0,71 g, 1,87 20 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (200 mg, 39% opbrengst) als het verwachte product.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 10,95 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,62-7,36 (s, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 25 6,89 (s, 1H), 6,59-6,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (m, 3H).
LCMS voor C22H,9FN404 m/z 423,10 (M+H)+.
358
Voorbeeld 342: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzofiiran-6- carboxamide I jflT tspTK ^ 5 '¥?
De in de titel genoemde verbinding werd bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 341, uitgaande van ethyl-4-hydroxybenzofuran-6-carboxylaat (8a) (0,26 g, 1,24 mmol), 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,287 g, 10 1,55 mmol) en 2-amino-5-methylpyridine (0,228 g, 2,11 mmol) (behalve dat amide- koppeling bij 75°C gedurende 4 uur werd uitgevoerd), waarbij een vaste stof (81 mg, 15% opbrengst) als het verwachte product werd verkregen.
’H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22-8,23 (m, 1H), 8,18- 8,19 (m, 1H), 8,06-8,08 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,39-7,44 (t, 1H), 7,09-15 7,12 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,28 (s, 3H).
LCMS voor C24H20FN3O4 m/z 434,10 (M+H)+.
Voorbeeld 343: 4-(4-(Methylsulfonyl)fenoxy)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzofuran-6-20 carboxamide 9 CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 25 ethyl-4-hydroxybenzofuran-6-carboxylaat (8a) (0,27 g, 1,24 mmol) en l-fluor-4-(methylsulfonyl)benzeen (0,22 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 359 120°C gedurende 8 uur geroerd en vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,18 g, 1,85 mmol) en HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof 5 (103 mg, 21% opbrengst) als het verwachte product.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 10,97 (s, 1H), 8,24-8,26 (m, lh), 8,17-8,19 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,60-7,61 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 6,87-6,88 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (m, 3H).
LCMS voor C20H17N3O5S m/z 412,10 (M+H)+.
10
Voorbeeld 344: 6-Isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzofuran-4-carboxamide
„ ï Cf YYrW
ö 15
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2-amino-5-methylpyridine en methyl-6-isopropoxybenzofuran-4-carboxylaat (344a), bereid, waarbij een witte vaste stof (28 mg, 37% opbrengst) werd verkregen.
20 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,56 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,52 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,31, 2,27 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 4,55-4,64 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor Ci8H,8N203 m/z 311,10 (M+H)+.
25 Bereiding van Tussenproduct 344a:
Methyl-6-isopropoxybenzofuran-4-carboxylaat
O
360
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 6c bereid.
*H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,64 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,24 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,38 (d, 5 J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor C13H14O4 m/z 235,10 (M+H*).
Voorbeeld 345: 2-Broom-6-isopropoxy-N-(5-methylpyridIne-2-yl)benzofuran-4-carboxamide 10 9r
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 2-amino-5-methylpyridine en methyl-2-15 broom-6-isopropoxybenzofuran-4-carboxylaat (345a), bereid, waarbij een gebroken witte vaste stof werd verkregen (1,45 g, 53% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (dd, J=8,44, 1,89 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J=l,76 Hz, 1H), 4,57-4,64 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,04 Hz, 6H); 20 LCMS voor CigHnBr^Cb m/z 389,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 345a: MethyI-2-broom-6-isopropoxybenzofuran-4-carboxylaat YYï 0
H
25 8r
Een mengsel van methyl-6-isopropoxybenzofuran-4-carboxylaat (344a) (2,17 g, 9,25 mmol) en NBS (4,12 g, 23,1 mmol) in 50 ml CHCI3 werd bij 60°C gedu- 361 rende 5 uur verhit, gevolgd door de toevoeging van een andere portie NBS (2,50 g, 14,0 mmol). Na roeren gedurende nog 1,2 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd en het residu werd met Biotage-kolomchromatografie onder elutie met CHCI3 gezuiverd, waarbij een gele olie werd verkregen (2,52 g, 87% opbrengst).
5 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J=2,01 Hz, 1H), 4,56-4,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor C,3H13Br04 mIz 312,0 (M+H+).
Voorbeeld 346: 10 6-Isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2-yl)-2-(prop-l-een-2-yl)benzofuran-4-carboxamide 15 Een oplossing van 2-broom-6-isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2- yl)benzofuran-4-carboxamide (263 mg, 0,68 mmol), isopropenylboronzuur (58,4 mg, 0,68 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (23,9 mg, 0,034 mmol) en waterig Na2C03 (1,0 M in H20, 1,36 ml) in 1,4 ml CH3CN werd in een microgolfreactor bij 150°C gedurende 5 min verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd door Biotage-20 kolomchromatografie gezuiverd, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen (102 mg, 43% opbrengst).
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,07 (s, 1H), 8,30 (d, 1=8,56 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,56, 2,27 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,53-4,59 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 25 3H), 1,36 (d, J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor C2iH22N203 m/z 351,10 (M+H)+.
Voorbeeld 347: 6-Isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2-yl)-2-fenylbenzofuran-4-carboxamide 30 362
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 346 bereid.
5 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,82 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,56 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,56, 2,27 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (t, J=7,55 Hz, 2H), 7,36 (t, J=7,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,24 (d, J=l,26 Hz, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor C24H22N2O3 m/z 387,10 (M+H)+.
10
Voorbeeld 348: 6-Isopropoxy-2-isopropyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzofuran-4-carboxamide 15
Een oplossing van 6-isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2-yl)-2-(prop-l-een-2-yl)benzofuran-4-carboxamide (118 mg, 0,34 mmol) in 10 ml MeOH werd geleid door een H-kubus (10 bar H2, 15°C, 5% Pd/C-patroon) met een snelheid van 1,0 ml/min. De verzamelde oplossing werd hierna geconcentreerd, waarbij een lichtgele gom (65 mg, 20 54%) werd verkregen.
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,56 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (dd, J=8,44, 2,14 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,01 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,56-4,63 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,37 (m, 12H); LCMS voor C21H24N2O3 m/z 353,20 (M+H)+.
25 363
Voorbeeld 349: 2-(Azetidine-l-carbonyl)-6-isopropoxy-N-(5-methylpyridme-2-yl)benzofuran-4- carboxamide ____I ΟΓ T-o 5
Een microgolfTfles met een volume van 0,5-2,0 ml werd gevuld met 2-broom-6-isopropoxy-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzo furan-4-carboxamide (156 mg, 0,40 mmol), Hermann’s palladacyclus (20 mg, 0,02 mmol), Mo(CO)ö (106 mg, 0,40 mmol), azetidine (80 μΐ, 1,2 mmol), DBU (180 μΐ, 1,2 mmol) en droog THF (1,0 ml). 10 De fles werd onmiddellijk afgesloten en bestraald met microgolven tot 150°C gedurende 15 min. Na koeling werd het reactiemengsel geconcentreerd en het residu werd door Biotage-kolomchromatografie tweemaal gezuiverd, eenmaal door elutie met EtOAc en vervolgens met 5% MeOH/CHCh, waarbij een witte vaste stof (62 mg, 39%) werd verkregen.
15 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,31, 2,27 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,26 Hz, 1H), 4,59-4,67 (m, 3H), 4,27 (t, J=7,43 Hz, 2H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,04 Hz, 6H); LCMS voor C22H23N3O4 m/z 394,20 (M+H)+.
20
Voorbeelden 350 en 351 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van ethyl-4-hydroxy-3-methyl-l-benzothio-feen-6-carboxylaat (350d), bereid.
25 Bereiding van Tussenproduct 350a: 4-Methylthiofeen-2-carbaldehyd V\ 364
Aan een oplossing van 3-methylthiofeen (75 g, 0,762 mol) in ether (750 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van n-BuLi (1,6 M in hexaan, 500 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMF (73 g, 1 mol) werd vervolgens toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur 5 geroerd. DMF (73 g, 1 mol) werd vervolgens toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een nacht geroerd, op verzadigde ammoniumchloride (1 1) gegoten en met ether (1 1) geëxtraheerd. De etherlaag werd met pekel gewassen, met Na2SC>4 gedroogd en in vacuüm afgedampt. Het ongezuiverde product werd op een laag silicagel (300x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (5:1) als elutiemiddel gezui-10 verd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 88g (0,7 mol, (91%) van een mengsel van het gewenste product en 3-methylthiofeen-2-carbaldehyd in een verhouding van 4:1 als een kleurloze vloeistof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 350b: 15 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-methylthieen-2-yl)but-3-eenzuur νΛ (
Natriumethylaat (71 g, 1,05 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 4-methylthiofeen-2-carbaldehyd (88 g, 80% zuiverheid, 0,56 mol) en diethyl-20 succinaat (183 g, 1,05 mol) in ethanol (1 1) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel was opgehouden. Het verkregen residu werd met 500 ml van 10%’s HC1 en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 1 1 van een verzadigde wate-25 rige oplossing van NaHC03 verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 1 1 ethylacetaat onderworpen. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en op een laag silicagel (300x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (1:1) als elutiemiddel gechromatografeerd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in 365 vacuüm afgedampt, waarbij het gewenste product 61 g (0,24 mol, 43%) als gele kristallen werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 350c: 5 Ethyl-4-(acetyloxy)-3-methyl-l-benzothiofeen-6-carboxylaat o
r V
O
Natriumacetaat (90 g, 1,08 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing 10 van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methylthieen-2-yl)but-3-eenzuur (61 g, 0,24 mol) in 700 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel was opgehouden. Het verkregen ongezuiverde product werd in 500 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het 15 precipitaat werd met 250 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 350 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (250x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) gechromatografeerd, waarbij het gewenste product 38,5 g (140 mmol, 58%) als 20 een vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 350d:
Ethyl-4-hydroxy-3-methyl-l-benzothiofeen-6-carboxylaat o
25 ÖH
Ethyl-4-(acetyloxy)-3-methyl-l-benzothiofeen-6-carboxylaat werd in absolute ethanol (500 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (35 g, 0,25 mol) werd toegevoegd.
366
Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%’s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afge-5 dampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (150x100 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (2:1) gechromatografeerd, waarbij het gewenste product 19,5 g (82 mmol, 60%) als een crème vaste stof werd verkregen.
!H NMR (DMSO-ck) δ ppm 1,35 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H); 10 MS (APCI, pos): 237,1.
Voorbeeld 350: 3-Methyl-N-(5-methylpy ridine-2-yl)-4- [4-(methylsulfonyl)fenoxy] -1 -benzothiofeen-6-carboxamide
yJJ H
jrV
15 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,00-7,16 (m, 2H), 7,21 (d, J=0,94 Hz, 1H), 7,53 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,57, 2,17 Hz, 1H), 7,85-7,99 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,48 Hz. 1H), 8,35 (d, J=l,32 20 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); LCMS m/z 453,0 (M+H)+.
Voorbeeld 351: 3-Methy]-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-25 benzothiofeen-6-carboxamide i rv
CIJ M
h -· , 367 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,44 (d, J=0,94 Hz, 3H), 3,05 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6,87 (d, J=2,45 Hz, 1H), 7,01-7,16 (m, 2H), 7,19 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, IH), 7,56 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,80-7,98 (m, 2H), 8,36 (d, J=l,51 Hz, 5 1H), 9,87 (s, IH); LCMS m/z 442,0 (M+H)+.
Voorbeelden 352 en 353 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 276 via drie trappen, uitgaande van ethyl-4-hydroxy-3-methyl-l-benzothio-10 feen-6-carboxylaat (350d), bereid.
Voorbeeld 352: 4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-3-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)- l-benzothiofeen-6-carboxamide
4JJ H
JU&' 15 0 ]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,47 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 6.80 (d, J=2,07 Hz, IH), 6,94 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,13 (d, J=l,13 Hz, IH), 7,27 (d, J=2,07 Hz, IH), 7,34-7,50 (m, 3H), 8,16 (d, J=l,13 Hz, IH), 9,33 (s, IH); 20 LCMS m/z 435,0 (M+H)+.
Voorbeeld 353: 4-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-3-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l- benzothiofeen-6-carboxamide 25 368
1JfjT \XJ H
ö *H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,08 (br. s„ 6H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,18 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 3H), 7,62 (dd, J=8,48, 5 2,26 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,26 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,26 (d, J=l,13 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H); LCMS m/z 446,0 (M+H)+.
Voorbeeld 354: 10 3-Methyl-4-[(lS)-l-methyl-2-fenylethoxy]-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l-benzothiofeen-6-carboxamide err 15 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 328 via twee trappen, uitgaande van ethyl-4-hydroxy-3-methyl-l-benzothiofeen-6-carboxylaat (350d), bereid.
*H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,38 (d, J=6,03 Hz, 3H), 2,58 (d, J=l,13 Hz, 3H), 2,96 (dd, J=13,75, 6,22 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=13,75, 6,03 Hz, 1H), 3,77 20 (s, 3H), 4,81-5,01 (m, 1H), 6,86 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,00 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,13-7,24 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 6H), 7,84 (d, J=l,32 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H); LCMS m/z 406,0 (M+H)+.
Voorbeeld 355; 25 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuur(5-methy]pyridine-2-yljamide 369 , ? rr majy
Dimethylaluminiumchloride (15,5 mmol, 15,5 ml van 1M in hexanen) werd 5 aan een oplossing van 2-amino-5-picoline (1,67 g, 15,5 mmol) in dichloorethaan (10 ml bij 0°C toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen, het werd op kamertemperatuur gedurende 30 min instandgehouden en vervolgens tot 0°C opnieuw gekoeld en behandeld met 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-car-bonzuurethylester (0,58 g, ongezuiverd product van de vorige trap) in dichloorethaan (5 10 ml). Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd op kamertemperatuur gedurende 8 uur opgeslagen. Het reactiemengsel werd geblust door druppelsgewijs toevoegen van MeOH (2 ml) bij 0°C, gevolgd door 1M waterig pH 6 fosfaat-buffer (10 ml), en vervolgens ethylacetaat (50 ml). Scheiding van de organische laag, gevolgd door afdampen leverde het ongezuiverde product (1,1 g). Dit werd door middel 15 van silicagelchromatografïe (0-20% MeOH/CHCb) gezuiverd, waarbij 0,35 g (59%) van 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 10,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8, 2H), 8,10 (d, J=8,6 1H), 8,03 (d, J=5,5, 1H), 7,94 (d, J=8,8, 2H), 7,76 (d, J=l,3, 1H), 7,67 20 (dd, J=9,0, 2,0, 1H), 7,38 (d, J=5,5, 1H), 7,26 (d, J=8,8,2H), 3,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). LRMS voor C22H,8N204S2 m/z 439 (M+H)+.
Anal, berekend voor C22Hi8N204S2 C, 60,26; H, 4,14; N, 6,39;
Gevonden: C, 6058; H, 4,23; N, 6,22.
25 Bereiding van Tussenproduct 355a: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-thieen-2-ylbut-3-eenzuur 370
HQ
s <·
Natriumethylaat (41,4 g, 0,61 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van thiofeen-2-carbaldehyd (57 g, 0,51 mol) en diethylsuccinaat (176 g, 1,01 mol) 5 in ethanol (1 1) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder te-rugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen residu werd met 500 ml 10%’s HC1 en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 300 ml van een verzadigde waterige oplossing van 10 NaHCCb verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 1 1 ethylacetaat onderworpen. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en op een laag silicagel (300x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (1:1) als elutiemiddel ge-chromatografeerd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afge-15 dampt, waarbij 60 g (0,25 mol, 49%) 3-(ethoxycarbonyl)-4-thieen-2-ylbut-3-eenzuur als een lichtbruine olie werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 355b: 4-(Acetyloxy)-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester
O
CCX'"'"'
Y
20 o
Natriumacetaat (30 g, 0,36 mol) werd onder flink roeren aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-thieen-2-ylbut-3-eenzuur (60 g, 0,25 mol) in 250 ml azijn-zuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloei-25 koeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd in 500 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat 371 werd met 250 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 350 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (250x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) als elutiemiddel 5 gechromatografeerd, waarbij 21 g (79 mmol, 32%) van verbinding 4-(acetyloxy)-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester als een grijze vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 355c: 4-Hydroxy-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester 10 o
UJ
OH
4-(Acetyloxy)-l-benzothiofeen-6-carboxylaat werd in absolute ethanol (200 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (14 g, 0,1 mol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel 15 werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%’s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (150x100 mm) met een mengsel van 20 hexaan/ethylacetaat (2:1) als elutiemiddel gechromatografeerd, waarbij 6,5 g (29 mmol, 37%) ethyl-4-hydroxy-l-benzothiofeen-6-carboxylaat als een crèmekleurige vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 355d: 25 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuurethyIester <00^ /7° 372 4-Hydroxy-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester (300 mg, 1,35 mmol) in dimethylaceetamide (6,8 ml) werd met cesiumcarbonaat (0,44 g, 1,35 mmol) en 4-fluorfenylmethaansulfonamide (0,23 g, 1,35 mmol) behandeld en bij 100°C gedurende 3 uur verhit. Het reactiemengsel werd met EtOAc (50 ml) verdund en werd met 3x10 5 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat gewassen. Afdampen leverde 0,58 g 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuur-ethylester.
LRMS voor Ci8H1705S2 m/z 377 (M+H)+.
10 Voorbeeld 356: 4-(4-(Methylsulfonyl)fenoxy)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzo[b]thiofeen-6- carboxamide o rïsA H L Ν'*™
KVNiΛί H
Cf 15 CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxy-benzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en l-fluor-4-(methylsulfo-nyl)benzeen (0,22 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij 120°C gedurende 8 uur geroerd en werd tot kamertemperatuur gekoeld. 1-Methyl-1H-20 pyrazool-3-amine (0,18 g, 1,85 mmol) en HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (127 mg, 24% opbrengst) als verwacht product.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 10,97 (s, 1H), 8,57-8,62 (m, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H), 25 7,94-7,96 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
LCMS voor C2oH,7N304S2 m/z 428,10 (M+H)+.
Voorbeeld 357: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-IS-(]-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)benzo [b] thiofeen-6-carboxamide 373 «r'V'0 5 0 ¥ CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxy-benzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en 2,4-difluor-N,N-dimethyl-benzamide (0,234 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij 10 150°C gedurende 10 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-
Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,18 g, 1,85 mmol) en HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (200 mg, 38% opbrengst) als verwacht product.
15 ‘H NMR (400 MHz, DMSO-dö) 5 10,96 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (m, 3H).
LCMS voor C22H19FN403S m/z 439,10 (M+H)+.
20 Voorbeeld 358: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzo | b] thiofeen-6-carboxamide s Cf v?
O P
25 374 CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxybenzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,286 g, 1,55 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 2-5 Amino-5-methylpyridine (0,228 g, 2,11 mmol) en vervolgens HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 75°C gedurende 4 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (57 mg, 10% opbrengst) als het verwachte product.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,07-8,09 10 (d, 1H), 8,01-8,02 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,08- 7,11 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (m, 3H), 2,28 (s, 3H).
LCMS voor C24H20FN3O3S m/z 450,10 (M+H)+.
Voorbeeld 359: 15 4-(4-Methaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzo[b]thiofeen-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
1 fX
-ÖprV' 20 Dimethylaluminiumchloride (16,1 mmol, 16,1 ml 1M in hexanen) werd in een oplossing van 2-amino-5-picoline (1,74 g, 16,1 mmol) in dichloorethaan (10 ml bij 0°C toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur over een tijdsperiode van 1 uur opwarmen en het werd vervolgens tot 0°C opnieuw gekoeld en met 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methy lbenzo[b]thio feen-6-carbonzuurethy lester (0,63 g, 25 ongezuiverd product uit de eerdere trap) in dichloorethaan (5 ml) bij 0°C behandeld. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en werd op kamertemperatuur gedurende 8 uur opgeslagen. Het reactiemengsel werd door het druppelsgewijze toevoegen van MeOH (2 ml) bij 0°C geblust, gevolgd door 1M waterige pH 6 fosfaat-buffer (10 ml en vervolgens werd ethylacetaat (50 ml) toegevoegd. Scheiding van de 375 organische laag, gevolgd door afdampen leverde 0,80 g ongezuiverd product. Zuivering door middel van silicagelchromatografie (0-20% MeOH-CHCl·,) leverde 0,39 g (68%) van het product 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzo[b]thiofeen-6-carbon-zuur(5-methylpyridine-2-yl)amide.
5 LRMS voor C23H20N2O4S2 m/z 453 (M+H)+.
]H NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 10,80 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,3, 1H), 8,08 (d, J=8,3, 1H), 7,93 (d, J=8,8, 2H), 7,74 (d, J=l,2, 2H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,0, 1H), 7,22 (d, J=8,8, 2H), 7,09 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (d, J=1,0, 3H), 2,28 (s, 3H).
Anal, berekend voor C23H20N2O4S2: C, 61,04; H, 4,45; N, 6,19; 10 Gevonden: C, 61,01; H, 4,47; N, 5,96.
Bereiding van Tussenproduct 359a: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-2-thienyl)but-3-eenzuur
HO
15 '
Natriumethylaat (6,5 g, 95 mmol) werd onder flink roeren toegevoegd aan een oplossing van 5-methylthiofeen-2-carbaldehyd (10 g, 79 mmol) en diethylsuccinaat (27,6 g, 158 mmol) in ethanol (300 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur 20 onder terugvloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen residu werd met 200 ml 10%’s HC1 en 300 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat verdund en geschud. De waterige laag werd afgescheiden, met 25 10% HC1 tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 400 ml ethylacetaat onderwor pen. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en op een laag silicagel (200x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (1:1) als elutie-middel gechromatografeerd. Fracties die het doelproduct bevatten werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 12,3 g (48 mmol, 61%) 3-(ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-30 2-thienyl)but-3-eenzuur als een lichtbruine olie werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 359b: 4-(Acetyloxy)-2-methyl-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester 376
O
o 5
Natriumacetaat (10 g, 120 mmol) werd onder flink roeren toegevoegd aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(5-methyl-2-thienyl)but-3-eenzuur (12,3 g, 48 mmol) in 100 ml azijnzuuranhydride. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit en werd in vacuüm (~20 nraiHg) bij 70°C afgedampt totdat het 10 destilleren van het oplosmiddel opgehouden was. Het verkregen ongezuiverde product werd in 250 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 gewassen en werd in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op 15 een laag silicagel (150x100 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) als elutiemiddel gechromatografeerd, waarbij 8,2 g (29 mmol, 61%) 4-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester als een gele vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 359c: 20 4-Hydroxy-2-methyl-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester
OH
Ethyl-4-(acetyloxy)-2-methyl-l-benzothiofeen-6-carboxylaat werd in absolute ethanol (200 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (7 g, 50 mmol) werd toegevoegd. Het 25 reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 100 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%’s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt.
377
Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag silicagel (150x100 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (2:1) als elutiemiddel gechromatografeerd, waarbij 5,5 g (23 mmol, 79%) 4-hydroxy-2-methyl-1-benzothiofeen-6-carboxylaatethylester als een crème vaste stof werd verkregen.
5
Bereiding van Tussenproduct 359d: 4-(4-iMethaansulfonylfenoxy)-2-methylbenzo[b]thiofeen-6-carbonzuurethylester 10 4-Hydroxy-2-methyl-l-benzothiofeen-6-carbonzuurethylester (300 mg, 1.27 mmol) in dimethylaceetamide (6,36 ml, 0,2 M) werd met cesiumcarbonaat (0,41 g, 1.27 mmol) en 4-fluorfenylmethaansulfonamide (0,22 g, 1,27 mmol) behandeld en op 100°C gedurende 3 uur verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens met EtOAc (50 ml) 15 verdund en met 3x10 ml van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing gewassen. Het afdampen leverde 0,63 g 4-(4-methaansulfonylfenoxy)-2-methyl-benzo[b]thiofeen-6-carbonzuurethylester.
LRMS voor C19H19O5S2 m/z 391 (M+H)+.
20 Voorbeeld 360: 4-(4-(Methylsulfonyl)fenoxy)-2-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzo [b] thiofeen-6-car boxamide o f&\ xy CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxybenzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,293 g, 1,24 mmol) en l-fluor-4- 25 378 (methylsulfonyl)benzeen (0,22 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 120°C gedurende 8 uur geroerd en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld. 1-Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,18 g, 1,85 mmol) en HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en 5 vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (107 mg, 20% opbrengst) als verwacht product.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 10,91 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,92-7,94 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 1H), 6,58-6,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (m, 3H).
10 LCMS voor C21H19N3O4S2 m/z 442,10 (M+H)+.
Voorbeeld 361: 4-(4-(DimethyIcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)benzo [b] thiofeen-6-carboxamide 15
O F
CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,275 g, 1,16 mmol) en 2,4-20 difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,269 g, 1,45 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 2-Amino-5-methylpyridine (0,214 g, 2 mmol) en HATU (0,67 g, 1,75 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 75°C gedurende 4 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof 25 (92 mg, 17% opbrengst) als het verwachte product.
'HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,06-8,08 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,37-7,41 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,59-2,60 (m, 3H), 2,28 (s, 1H). LCMS voor C25H22FN3O3S m/z 464,10 (M+H)+.
379
Voorbeeld 362: 4-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-2-methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzo | b] thiofeen-6-carboxamide 5 ö -tCfkvtr~' W.o .
CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd aan een oplossing van ethyl-4-hydroxy-2-methylbenzo[b]thiofeen-6-carboxylaat (0,275 g, 1,16 mmol) en 2,4-difluor-N,N-di-10 methylbenzamide (0,269 g, 1,45 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. l-Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,19 g, 1,98 mmol) en HATU (0,664 g, 1,75 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 80°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof 15 (100 mg, 19% opbrengst) als het verwachte product.
’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,38 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,59-6,60 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,58 (m, 3H).
LCMS voor C23H21FN4O3S m/z 453,10 (M+H)+.
20
Voorbeeld 363: 7-(4-MethaansuJfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-5-carbonzuur(5-methylpyridine-2- yl)amide
coW
25 380 7-Hydroxybenzo[b]thiofeen-5-carbonzuurethylester (295 mg, 1,33 mmol) in dimethylaceetamide (6,5 ml) werd met cesiumcarbonaat (0,43 g, 1,33 mmol) en 4-fluorfenylmethaansulfonamide (0,23 g, 1,33 mmol) behandeld en bij 100°C gedurende 3 uur verhit. Het mengsel werd met EtOAc (50 ml) verdund en werd met een verza-5 digde waterige oplossing van NaHCC>3 (3x10 ml) gewassen. Afdampen leverde 0,56 g 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuurethylester (6).
LRMS voor C18H17S205 m/z 377 (M+H)+.
Dimethylaluminiumchloride (7,5 mmol, 7,5 ml 1M in hexanen) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-amino-3-picoline (0,81 g, 7,50 mmol) in dichloorethaan 10 (10 ml) bij 0°C. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen, het werd 30 min bij kamertemperatuur opgeslagen en opnieuw tot 0°C gekoeld en behandeld met 4-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-6-carbonzuurethylester (0,56 g, ongezuiverd materiaal uit de vorige trap) in dichloorethaan (5 ml). Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende 8 uur bij kamertemperatuur opge-15 slagen. Het reactiemengsel werd geblust door druppelsgewijs toevoegen van methanol (2 ml) bij 0°C, gevolgd door het toevoegen van 1M waterige pH 6 fosfaatbuffer (10 ml) en vervolgens ethylacetaat (50 ml). Scheiding van de organische laag, gevolgd door afdampen leverde het ongezuiverde product (0,89 g). Dit werd gezuiverd op een silica-gelchromatografiekolom onder toepassing van een 0-20% MeOH/CHCh-gradiënt, 20 waarbij 0,26 g (45%) van het product 7-(4-methaansulfonylfenoxy)benzo[b]thiofeen-5-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide (7) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,86 (s, 1H), 8,55 (d, J=l,3, 1H), 8,22 (d, J=l,8, 1H), 8,09 (d, J=8,6, 1H), 7,96 (dt, J=8,8, 2,0, 2H), 7,95 (d, J=5,8, 1H), 7,77 (d, J=1,0, 1H), 7,69 (d, J=5,3, 1H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,3,1H), 7,32 (dt, J=8,8, 2,0, 2H), 3,23 25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
LRMS voor C22Hi8N204S2 m/z 439 (M+H)+.
Anal, berekend voor C22H18N2O4S2 C, 60,26; H, 4,14; N, 6,39;
Gevonden: C, 60,13; H, 4,08; N, 6,32.
30 Bereiding van Tussenproduct 363a: 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-thienyl)but-3-eenzuur 381
HO
ο-γ
Natriumethylaat (36,3 g, 0,53 mol) werd onder flink roeren toegevoegd aan een oplossing van 3-thiofeencarboxaldehyd (50 g, 0,44 mol) en diethylsuccinaat (116 g, 5 0,66 mol) in ethanol (1 1). Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur onder terug- vloeikoeling verhit en werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 50°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel was opgehouden. Het verkregen residu werd met 500 ml 10%’s HCl en 500 ml ethylacetaat verdund. Het mengsel werd geschud. De organische laag werd afgescheiden, met 500 ml va een verzadigde waterige oplossing van 10 NaHCCh verdund en de waterige laag werd geschud. Deze werd afgescheiden, met 10% HCl tot pH 2 geneutraliseerd en aan extractie met 1 1 ethylacetaat onderworpen. De organische laag werd in vacuüm (~20 mmHg) bij 60°C afgedampt en werd op een laag silicagel (200x150 mm; een mengsel van hexaan/ethylacetaat, 1:1) gechromatogra-feerd. Fracties met het doelproduct werden verzameld en in vacuüm afgedampt, waarbij 15 61 g (0,25 mol, 57%) 3-(ethoxycarbonyl)-4-(2-thienyl)but-3-eenzuur als een lichtbruine olie werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 363b:
Ethyl-7-acetoxy-l-benzothiofeen-5-carboxylaat 20
O
Natriumacetaat (40 g, 0,48 mol) werd onder flink roeren toegevoegd aan een oplossing van 3-(ethoxycarbonyl)-4-(2-thienyl)but-3-eenzuur (61 g, 0,25 mol) in 25 250 ml azijnzuuranhydride. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terug- vloeikoeling verhit en in vacuüm (~20 mmHg) bij 70°C afgedampt totdat het destilleren van het oplosmiddel was opgehouden. Het verkregen ongezuiverde product werd in 382 500 ml dichloormethaan gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 200 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3 gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen ongezuiverde product werd op een laag 5 silicagel (200x150 mm) met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (3:1) als elutiemiddel gechromatografeerd, waarbij 31 g(0,12 mol, 46%) ethyl-7-acetoxy-l-benzothiofeen-5-carboxylaat als een gele vaste stof werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 363c: 10 Ethyl-7-hydroxy-l-benzothiofeen-5-carboxylaat o
Ethyl-7-acetoxy-l-benzothiofeen-5-carboxylaat werd in absolute ethanol 15 (500 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (21 g, 0,15 mol) werd toegevoegd. Het reactie- mengsel werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd en met 500 ml dichloormethaan verdund. De suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met 200 ml dichloormethaan gewassen. De gecombineerde oplossingen werden met 200 ml van een 10%’s waterige oplossing van citroenzuur gewassen en in vacuüm tot droog afgedampt. Het verkregen 20 ongezuiverde product werd op een laag silicagel (200x150 mm; een mengsel van hexaan/ethylacetaat, 2:1) gechromatografeerd, waarbij 16,5 g (63 mmol, 63%) van de verbinding ethyl-7-hydroxy-l-benzothiofeen-5-carboxylaat als een roodbruine vaste stof werd verkregen.
LRMS voor CnH,,S03 m/z 223 (M+H)+.
Voorbeeld 364: 7-(4-(Methylsulfonyl)fenoxy)-N-(l-methyI-lH-pyrazol-3-yl)benzo[b]thiofeen-5- carboxamide 25 383 ? O-<Γΐτ * *
Cr CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-7-hydroxybenzo[b]thiofeen-5-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en l-fluor-4-5 (methylsulfonyl)benzeen (0,22 g, 1,26 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 120°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,21 g, 2,17 mmol) en vervolgens HATU (0,71 g, 1,87 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (6 10 mg, 1 % opbrengst) als het verwachte product.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H) 7,96-7,99 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,13 (s, 3H).
LCMS voor C20H17N3O4S2 m/z 428,10 (M+H+).
15
Voorbeeld 365: 7-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-f1uorfenoxy)-N-(5-methylpyridine-2- yl)benzo[b]thiofeen-5-carboxamide 20 of
Cs2C03 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-7-hydroxybenzo[b]thiofeen-5-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,286 g, 1,55 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 25 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 2- 384
Amino-5-methylpyridine (0,228 g, 2,11 mmol) en vervolgens HATU (0,7 g, 1,85 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 75°C gedurende 4 uur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (56 mg, 10% opbrengst) als het verwacht product.
5 ]H NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 10,90 (s, 1H), 8,51 (m, lh), 8,23 (s, 1H), 8,07-8,09 (d, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 3H), 7,41-7,46 (t, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,29 (s, 3H).
LCMS voor C24H20FN3O3S m/z 450,10 (M+H)+.
10 Voorbeeld 366: 7-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-y l)benzo [b] thiofeen-5-carboxamide
O
O F
15 CS2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-7-hydroxybenzo[b]thiofeen-5-carboxylaat (0,275 g, 1,24 mmol) en 2,4-difluor-N,N-dimethylbenzamide (0,286 g, 1,55 mmol) in DMF (5 ml). Het mengsel werd bij 150°C gedurende 8 uur geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. 1-20 Methyl-lH-pyrazool-3-amine (0,21 g, 2,17 mmol) en vervolgens HATU (0,71 g, 1,87 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Zuivering door middel van HPLC leverde een vaste stof (100 mg, 19% opbrengst) als het verwachte product.
DMSO-d*) 5 10,96 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,91-7,93 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65-7,66 25 (m, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H), 7,41-7,45 (t, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (m, 3H).
385
Voorbeeld 367: N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-|4-(methylsu]fonyl)fenoxy]-l,3-benzoxazool-5- carboxamide frrr o jCr°
MeOïS·^^ 5
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van methyl-7-hydroxy-benzo[d]oxazooI-5-carboxylaat (367e) bereid.
’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2,30 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,12-7,22 10 (m, 2H), 7,58 (dd, J=8,48, 2,26 Hz, 1H), 7,80 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,09 (d, j=2,26 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,26 (d, J=l,32 Hz, 1H); LCMS m/z 424,40 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 367a: 15 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
Aan een flink geroerde suspensie van 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (47,0 g, 238 mmol) in EtOAc (450 ml bij kamertemperatuur werd 20 watervrij aluminiumchloride (38,1 g, 286 mmol) in één portie toegevoegd. Vervolgens werd pyridine (77 ml, 954 mmol) druppelsgewijs bij 45-50°C gedurende 30 min toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd tot 60°C gekoeld. Het reactiemengsel werd zorgvuldig op een mengsel van ijs/geconcentreerd HC1 (265 ml) gegoten. Na roeren bij 50°C gedurende 1 uur werd het 25 reactiemengsel tot 0°C gekoeld. Het gevormde precipitaat werd door filtratie afgescheiden, met water gewassen en onder vacuüm gedroogd, waarbij de gewenste verbinding (29,4 g, 161 mmol, 67,3% opbrengst) werd verkregen.
386
Bereiding van Tussenproduct 367b: 3,4-Dihydroxy-5-nitr obenzoëzu u r
OH
ÓM
5
Een oplossing van natriumchloriet (47,6 g, 526 mmol) in water (350 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz-aldehyd (68,8 g, 376 mmol) en natriumdiwaterstofïösfaat (45,1 g, 376 mmol) in een mengsel van DMSO/H2O (375 ml/150 ml) bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur. 10 Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd en werd gegoten op een scheitrechter die een 5%’s oplossing van natriumbicarbonaat (500 ml) bevatte. Het product werd met dichloormethaan (3x100 ml) geëxtraheerd. De waterlaag werd met geconcentreerd HC1 tot pH ~1 aangezuurd en werd met ether (3x250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel (200 ml) gewas-15 sen, op Na2SC>4 gedroogd en afgedampt, waarbij het gewenste zuur (70,3 g, 353 mmol, 94% opbrengst) werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 367c:
Methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoaat '"o
20 0H
Thionylchloride (6,07 ml, 83 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoëzuur (14,4 g, 72,3 mmol) in MeOH (70 ml) bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd gedu-25 rende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en geconcentreerd. Het residu werd uit water herkristalliseerd en werd onder vacuüm gedroogd, waarbij de gewenste ester werd verkregen (11,0 g, 51,6 mmol, 71,4% opbrengst).
387
Bereiding van Tussenproduct 367d: Methyl-3-amino-4,5-dihydroxybenzoaathydrochloride
MCI
OH
5
Aan een geroerde oplossing van methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoaat (11,9 g, 55,8 mmol) in EtOH (200 ml), werden 4M HC1 in dioxaan (13,96ml, 55,8 mmol) en 10% palladium op koolstof (4,0 g, 3,76 mmol) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd onder atmosferische druk van H2 gedurende 3 uur (TLC-monitoring) gehydro-10 geneerd. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd met ether (100 ml) getritureerd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd, waarbij het amineproduct als het waterstofchloridezout werd verkregen (12,0 g, 54,6 mmol, 98% opbrengst).
15 Bereiding van Tussenproduct 367e:
Methyl-7-hydroxy-l,3-benzoxazool-5-carboxylaat o
/fvV
ÓH
20 Aan geroerd triethylorthoformiaat (35,0 ml, 210 mmol) werd methyl-3- amino-4,5-dihydroxybenzoaathydrochloride (6,30 g, 28,7 mmol) toegevoegd. De geroerde suspensie werd gedurende 20 min onder terugvloeikoeling verhit (totdat een heldere oplossing werd gevormd), tot kamertemperatuur gekoeld en op hexaan (200 ml) gegoten. Het gevormde precipitaat werd door filtratie afgescheiden en onder 25 vacuüm gedroogd, waarbij het gewenste benzoxazool (4,26 g, 22,05 mmol, 77% opbrengst) werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 10,90 (br. s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,80 (d, J=l,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=l,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Voorbeelden 368 en 369 werden bereid op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van methyl-7-hydroxy-2-methyl- benzo[d]oxazool-5-carboxylaat (368e).
388 5
Bereiding van Tussenproduct 368a: 3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
OH
10
Aan een flink geroerde suspensie van 4-hydroxy-3-methyoxy-5-nitrobenz-aldehyd (47,0 g, 238 mmol) in EtOAc (450 ml) werd bij kamertemperatuur watervrij aluminiumchloride (38,1 g, 286 mmol) in één portie toegevoegd. Vervolgens werd pyridine (77 ml, 954 mmol) druppelsgewijs bij 45-50°C gedurende 30 min toegevoegd. 15 Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en werd tot 60°C gekoeld. Het reactiemengsel werd zorgvuldig op ijs/geconcentreerd HCl-mengsel (265 ml) gegoten. Na roeren bij 50°C gedurende 1 uur werd het reactiemengsel tot 0°C gekoeld. Het gevormde precipitant werd door filtratie gescheiden, met water gewassen en onder vacuüm gedroogd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen (29,4 g, 20 161 mmol, 67,3% opbrengst).
Bereiding van Tussenproduct 368b: 3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzoëzuur
OH
^YV^o 25
Een oplossing van natriumchloriet (47,6 g, 526 mmol) in water (350 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 3,4-dihydroxy-5-nitrobenz-aldehyd (68,8 g, 376 mmol) en natriumdiwaterstoffosfaat (45,1 g, 376 mmol) in 389 DMS0/H20-mengsel (375 ml/150 ml) bij kamertemperatuur over een tijdsperiode van 1,5 uur. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd en werd in een scheitrechter die een 5%’s oplossing van NaHCOj (500 ml) bevatte, gegoten. Het product werd met dichloormethaan (3x100 ml) geëxtraheerd. De waterlaag 5 werd met geconcentreerd HC1 tot pH ~1 aangezuurd en met ether (3x250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel (200 ml) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en afgedampt, waarbij het gewenste zuur (70,3 g, 353 mmol, 94% opbrengst) werd verkregen.
10 Bereiding van Tussenproduct 368c:
Methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoaat '"o "Ύγ^,
GH
15 Thionylchloride (6,07 ml, 83 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoëzuur (14,4 g, 72,3 mmol) in MeOH (70 ml) bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en geconcentreerd. Het residu werd uit water herkristalliseerd en werd onder vacuüm gedroogd, waarbij de gewenste ester werd ver-20 kregen (11,0 g, 51,6 mmol, &1,4% opbrengst).
Bereiding van Tussenproduct 368d: Methyl-3-amino-4,5-dihydroxybenzoaathydrochloride tci 'Nj 25
Aan een geroerde oplossing van methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoaat (11,9 g, 55,8 mmol) in EtOH (200 ml) werd 4M HC1 in dioxaan (13,96 ml, 55,8 mmol) 390 en 10% palladium op koolstof (4,0 g, 3,76 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder atmosferische druk van H2 gedurende 3 uur (TLC-monitoring) gehydrogeneerd. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd met ether (100 ml) getritureerd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en onder vacuüm ge-5 droogd, waarbij het amineproduct als het hydrochloridezout (12,0 g, 54,6 mmol, 98% opbrengst) werd verkregen.
Bereiding van Tussenproduct 368e:
Methyl-7-hydroxy-2-methyl-l,3-benzoxazool-5-carboxylaat 10 o
OH
Aan geroerd triethylorthoacetaat (35,0 ml, 190 mmol) werd methyl-3-amino-4,5-dihydroxybenzoaathydrochloride (6,00 g, 27,3 mmol) toegevoegd. De ge-15 roerde suspensie werd gedurende 20 min onder terugvloeikoeling verhit en werd tot kamertemperatuur gekoeld. Het reactiemengsel werd op hexaan (200 ml) gegoten. Het gevormde precipitaat werd door filtratie afgescheiden en onder vacuüm gedroogd, waarbij het gewenste benzoxazool (4,98 g, 24,04 mmol, 88% opbrengst) werd verkregen.
20 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d<0: 6 10,74 (br. s, 1H), 7,66 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J=l,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Voorbeeld 368: 2-Methyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-[4-(methylsulfonyI)fenoxy]-l,3-25 benzoxazool-5-carboxamide
O
Ë { w—.
[I J H
XJ
391 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2,65 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,64 (d, 3=1,32 Hz, 1H), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,01 (d, 3=1,32 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H); LCMS m/z 427,40 (M+H)+.
5
Voorbeeld 369: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l,3- benzoxazool-5-carboxamide -£TJT u ^ 10 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,32 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,60 (dd, 3=8,48, 2,26 Hz, 1H), 7,70 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,87-8,01 (m, 2H), 8,08 (d, J=2,26 Hz, 1H), 8,12 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,48 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H); 15 LCMS m/z 438,40 (M+H)+.
Voorbeeld 370: 7-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]fenoxy}-2-methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l,3- benzoxazool-5-carboxamide 20
O
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 276 via drie trappen, uitgaande van methyl-7-hydroxy-2-25 methylbenzo[d]oxazool-5-carboxylaat (368e) bereid.
392 ’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,33 (s, 3H), 2,65-2,67 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,05 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,57, 2,17 Hz, 1H), 7,99 (d, J=l,32 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,17 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,57 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H); 5 LCMS m/z 431,40 (M+H)+.
Voorbeeld 371: N-(5-Methylpyridine-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l,3-benzothiazool-6- carboxamide 10
VV
xy
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van methyl-4-hydroxy-15 benzo[d]thiazaol-6-carboxylaat (371e) bereid.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2,32 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,07-7,22 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,48, 2,45 Hz, 1H), 7,73 (d, J=l,51 Hz, 1H), 7,86-8,01 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,44 (d, J=l,70 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); 20 LCMS m/z 440,20 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 371a:
Methyl-3-methoxy-4-nitrobenzoaat 25
Aan een mengsel van 3-hydroxy-4-nitrobenzoëzuur (203 g, 1,109 mol) en K2CO3 (345 g, 2,496 mol) in DMF (3000 ml) werd druppelsgewijs CH31 (400 g, 2,817 393 mol) bij omgevingstemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 13 uur geroerd. TLC (EtOAc:petroleumether 1:4) gaf aan dat de reactie voltooid was. De grootste hoeveelheid van het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt en het residu werd met water (2 1) verdund. Vervolgens werd het 5 mengsel met EtOAc (3x2 1) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (3x 1 1) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij de gewenste ester als een gele vaste stof werd verkregen (172 g, 73,5%).
'H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,848-7,827 (d, 2H), 7,759 (s, 1H), 7,705-7,681 (d, 10 1H), 4,018 (s,3H), 3,969 (s,3H).
Bereiding van Tussenproduct 371b:
Methyl-4-amino-3-methoxybenzoaat
Aan een oplossing van methyl-3-methoxy-4-nitrobenzoaat (172 g, 0,815 mol) in methanol (2 1) werd Raney-Ni (60 g) in één portie toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij omgevingstemperatuur onder H2 gedurende 24 uur geroerd. TLC 20 (EtOAcrpetroleumether 1:3) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd door een Celite-pad gefiltreerd en de filterkoek werd met methanol (5x100 ml) gewassen. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste amine (128 g, 86,7%) als een gele vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,383-7,349 (dd, 1H), 7,268 (d, 1H), 6,633-6,605 (d, 25 1H), 5,617 (s, 2H), 3,782 (s, 3H), 3,740 (s, 3H).
Bereiding van Tussenproduct 371c:
Methyl-2-amino-4-methoxy-l,3-benzothiazool-6-carboxylaat s^V'COifcia
T T
2Q ÖMê 394
Aan een oplossing van methyl-4-amino-3-methoxybenzoaat (307 g, 1,696 mol) in watervrij methanol (4 1) werd een innig mengsel van KSCN (1640 g, 16,9 mol) en watervrije CuSC>4 (1350 g, 8,44 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd 5 onder terugvloeikoeling gedurende 4 uur verhit. TLC (EtOAc/petroleumether 1:4) gaf aan at de reactie voltooid was. Het mengsel werd gefiltreerd en het fikraat werd met water verdund. De oplossing werd tot koken verhit totdat een enigszins heldere oplossing werd gevormd. Het mengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld en men liet het mengsel gedurende 1 dag staan. Een donkergele vaste stof werd gevormd die door 10 filtratie werd verzameld teneinde het gewenste product (338 g, 84%) als een donkergele vaste stof te verkrijgen.
'H NMR (400 MHz, CDCb): δ 9,000-8,200 (br, 2H), 8,052 (s, 1H), 7,435 (s, 1H), 3,927 (s, 3H), 3,827 (s, 3H).
15 Bereiding van Tussenproduct 37ld:
Methyl-4-methyoxy-l,3-benzothiazool-6-carboxylaat <cyt öm 20 Aan een geroerde oplossing van methyl-2-amino-4-methoxy-l,3- benzothiazool-6-carboxylaat (100 g, 0,42 mol) in DMF (1 1) werd druppelsgewijs isoamylnitriet (108 g, 0,92 mol) bij 65°C toegevoegd. Vervolgens werd het resulterende mengsel bij 65°C gedurende 20 min geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether 1:4) liet zien dat de reactie voltooid was. Na koeling tot omgevingstemperatuur werd het mengsel in 25 ijswater (1 1) gegoten. Het verkregen mengsel werd met EtOAc (3x1 1) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (2x1 1) gewassen, op Na2S04 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van chromatografie (silicagel, EtOAc/petroleumether 1:50 tot 1:10) gezuiverd, waarbij het product (22 g, 23% als een gele vaste stof werd verkregen.
30 *H NMR (400 MHz, CDC13): 5 9,050 (s, 1H), 8,285-8,281 (d, 1H), 7,592-7,587 (d, 1H), 4,110 (s, 3H), 3,965 (s, 3H).
395
Bereiding van Tussenproduct 371e: Methyl-4-hydroxy-l,3-benzothiazool-6-carboxylaat 5
Aan een geroerde oplossing van methyl-4-methoxy-l,3-benzothiazool-6-carboxylaat (20,0 g, 0,0897 mol) in watervrij CH2CI2 (300 ml) werd druppelsgewijs BBr3 (112,5 g, 0,448 mol) bij -78°C toegevoegd. Vervolgens werd het verkregen mengsel bij -78°C gedurende 3 uur geroerd en men liet het mengsel gedurende 1 nacht bij 10 kamertemperatuur staan. TLC (EtOAc/petroleumether 1:4) liet zien dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en methanol (100 ml) werd druppelsgewijs aan het residu toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel wederom in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd met water gewassen en uit methanol herkristalliseerd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen 15 (12 g, 64%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,671 (s, 1H), 9,437 (s, 1H), 8,252-8,248 (s, 1H), 7,488-7,484 (s, 1H), 3,898 (s, 3h).
Voorbeeld 372: 20 4-[4-(MethylsuIfonyl)fenoxy]-N-pyridine-2-yl-l,3-benzothiazool-6-carboxamide a rr°
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die 25 beschreven voor Voorbeeld 252 via twee trappen, uitgaande van methyl-4-hydroxy-benzo[d]thiazool-6-carboxylaat (371e), bereid.
396 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.000-9,500 (br, 1H), 9,135 (s, 1H), 8,524-8,490 (m, 2H), 8,299 (br, 1H), 7,979-7,896 (m, 3H), 7,786 (s, 1H), 7,212-7,190 (m, 3h), 3,071 (s, 3H).
MS (pos): 426,1.
5
Voorbeeld 373: 6-Methoxy-2-methyI-lH-benzoimidazooI-4-carbonzuur(5-methyIpyridine-2- yl)amide
jCT
ΟΓκ”
Tji HATU (431 mg, 1,13 mmol) werd aan een mengsel van 6-methoxy-2-me-thyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur (350 mg, 1,0 mmol), 2-amino-5-picoline (134 mg, 1,24 mmol) en DIEA (0,359 ml, 2,06 mmol) in DMF (5 ml) onder roeren bij ka-15 mertemperatuur toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer gedurende 16 uur geroerd. Het mengsel werd met water opgewerkt en werd met chloroform geëxtraheerd; De organische laag werd op MgSC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashkolomchromato-grafie (ISCO) onder elutie met CHChiMeOH (95:5) gezuiverd, waarbij 85 mg van een 20 lichtbruin gekleurd vast product met een opbrengst van 27% werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ ppm 12,68 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,56 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,56, 1,76 Hz, 1H), 7,51 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,27 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
LRMS voor C16H16N4O2 m/z 297 (M+H)+.
25
Bereiding van Tussenproduct 373a: l-(l,l-Diethoxyethyl)-6-methoxy-2-methyl-lH-benzoimidazooI-4-carbomtril tr 397 “χί
Een mengsel van 2,3-diamino-5-methoxybenzonitril (Ref.: US-6.387.938-Bl) (1,5 g, 8,7 mmol) in triethylorthoacetaat (16,5 ml, 87,3 mmol) werd bij 120°C ge-5 durende 2 uur geroerd. Het mengsel werd tot droog geconcentreerd, waarbij 2,55 g van een donkergekleurde olie werd verkregen. Het product werd naar een volgende stap zonder verdere zuivering gedragen.
LRMS voor C16H21N3O3 m/z 304,2 (M+H)+.
10 Bereiding van Tussenproduct 373b: 6-Methoxy-2-methyl-lH-benzoimidazool-4-carbonzuur
hW
15 Een mengsel van l-(l,l-diethoxyethyl)-6-methoxy-2-methyl-lH- benzoimidazool-4-carbonitril (2,5 g, 8,2 mmol), diethyleenglycol (5 ml) en 6 N KOH waterige oplossing (2,5 ml) werd bij 150°C gedurende 16 uur geroerd. Het mengsel werd op ijswater (15 ml) gegoten en met ethylacetaat (3x100 ml) gewassen. De water-laag werd vervolgens op pH 7-6 met een 6 N HC1 waterige oplossing ingesteld. Het 20 verkregen mengsel werd met EtOAc gewassen en de waterlaag werd geconcentreerd tot een volume van 10 ml. Het ongezuiverde product werd gezuiverd door middel van pre-paratieve HPLC, waarbij 350 mg van een donkergekleurd plakkerig gomproduct werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ ppm 13,98 (bs, 1H), 7,55 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, 25 J=2,5 Hz, 1H), 4,20 (bs, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
LRMS voor C16H21N3O3 m/z 205 (M-H)*.
398
Voorbeeld 374: 5-(2-Chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-7-carbonzuur(5-methylpyridine-2-y))amide en
Voorbeeld 375: 5 7-(2-Chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-5-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
ci fY β γ\ H
A° en A
10 De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van dimethylaluminiumchloride (1,0 M in hexanen, 2,9 ml, 2,9 mmol), 5-methyl-2-aminopyridine (314 mg, 2,9 mmol) en een mengsel van 5-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-7-carbonzuurmethylester en 7-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-5-carbonzuurmethylester (374c) 15 (ongezuiverd 104 mg), bereid. Zuivering door middel van omgekeerde-fasechromatografie leverde 5-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-7-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide (374) (11 mg, 10% opbrengst) en 7-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-2-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide (375) als een witte vaste stof (25 mg, 23% opbrengst).
20
Voorbeeld 374: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 512,26 (br. s., 1H), 8,81 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H), 7,58 (dd, J=6,95, 2,40 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,77 (t, J=6,82 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,81 (t, J=6,82 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H); 25 LCMS voor C25H25CIN2O3 m/z 436,90(M+H)+;
Anal, berekend voor C25H25CLN2O3 · 1,29 TFA: C, 56,72; H, 4,54; N, 4,89;
Gevonden: C, 56,68; H, 4,53; N, 489.
Voorbeeld 375: ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 12,27 (s, 1H), 8,80 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 7,57 (dd, J=7,45, 1,64 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,58, 399 1,52 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 6,95 (d, J=2,53 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2,53 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,92 (t, J=6,69 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,77 (t, J=6,69 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H); LCMS voor C25H25CIN2O3 m/z 436,90 (M+H)+;
Anal, berekend voor C25H25CIN2O3 · 1,30 TFA: C, 56,65; H, 4,53; N, 4,79; 5 Gevonden: C, 56,51; H, 4,43; N, 4,89.
Bereiding van Tussenproduct 374a: 3-Hydroxy-5-(3-methy]but-2-enyloxy)benzoëzuurmethyIester 10 '
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct la, uitgaande van methyl-3,5-dihydroxybenzoaat (11,3 g, 67 mmol), kaliumcarbonaat (18,5 g, 134 mmol) en l-broom-3-methylbut-2-een (10 15 g, 67 mmol), bereid. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 20% EtOAc in hexaan leverde een lichtgele vaste stof (3,41 g, 20% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,17-7,20 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 6,63 (t, J=2,27 Hz, 1H), 5,41-5,51 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,53 (d, J=6,57 Hz, 2H), 3,91 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); 20 LCMS voor Ci3H,604 m/z 237,10 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 374b: 3-(2-ChloorbenzyIoxy)-5-(3-methylbut-2-enyloxy)benzoëzuurmethylester 25 400
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Tussenproduct la, uitgaande van kaliumcarbonaat (1,25 g, 9,06 mmol), 2-chloorbenzylbromide (0,59 ml, 4,53 mmol) en 3-hydroxy-5-(3-methylbut-2-enyloxyjbenzoëzuurmethylester (374a) (1,07 g, 4,53 mmol), bereid. Zuivering door 5 middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexanen leverde een kleurloze olie (1,60 g, 100% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,51-7,61 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J=3,92, 2,40 Hz, 2H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,24 (dd, J=2,27, 1,26 Hz, 1H), 6,76 (t, J=2,40 Hz, 1H), 5,49 (tt, J=6,82, 1,39 Hz, 1H), 5,15-5,23 (m, 3H), 4,54 (d, J=6,82 Hz, 2H), 3,92 (s, 10 3H), 1,81 (s, 3H), 1,73-1,79 (m, 3H); LCMS voor C20H21CIO4 m/z 383,00 (M+Na)+.
Bereiding van Tussenproduct 374c:
Mengsel van 5-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-7-carbonzuurmethyl- 15 esteren 7-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-5-carbonzuurmethylester k. ,0 Ó*___' Λ en Λ 20 Montarilloniet K10 (404 mg) werd aan een oplossing van 3-(2-chloor- benzyloxy)-5-(3-methylbut-2-enyloxy)benzoëzuurmethylester (374b) (304 mg, 0,84 mmol) in CCU (3 ml) toegevoegd. De suspensie werd bij 50°C gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder elutie met 5% EtOAc in hexanen gezuiverd, 25 waarbij een mengsel van 5-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-7-carbonzuur-methylester en 7-(2-chloorbenzyloxy)-2,2-dimethylchromaan-5-carbonzuurmethylester en uitgangsmateriaal als een kleurloze olie (104 mg) die als zodanig in de volgende stap werd gebruikt, werd verkregen.
LCMS voor C20H21CIO4 m/z 383,00 (M+Na)+.
30
Voorbeeld 376: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- 401 oxoisoindoline-5-carboxamide
iflJP
5 ' °
Aan een oplossing van 5-methyl-2-aminopyridine (144 mg, 1,33 mmol) in DCE bij 0°C werd A1(CH3)2C1 druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 20 min geroerd, gevolgd door de toevoeging van methyl-10 2-methyl-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3-oxoisoindoline-5-carboxylaat. Na roeren van het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 14 uur werd het met CH2CI2 verdund en met kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op gewichtsbasis) (1 ml) langzaam geblust. De oplossing werd met pekel gewassen, op Na2SÜ4 gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde monster werd op een silicagelkolom opgebracht en werd 15 met 5-10% MeOH/CHCh geëlueerd, waarbij het product (40 mg, 85% opbrengst) als een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,33 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,53-7,66 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,10-8,17 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,81 (s, 1H); 20 LC-MS (ESI)+ m/z = 452,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 376a:
Dimethyl-5-(allyloxy)isoftalaat o 25 <^'
Aan een mengsel van dimethyl-5-hydroxyisoftalaat (10 g, 47,577 mmol), CS2CO3 (31 g, 95,2 mmol) in DMF werd allylbromide (4,83 ml, 57,1 mmol) druppels- 402 gewijs toegevoegd. Na roeren van het mengsel gedurende 14 uur werd het reactiemeng-sel met water behandeld, tweemaal met EtOAc geëxtraheerd. Het gecombineerde organische extract werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (12 g, 100% opbrengst). Het 5 ongezuiverde product werd zonder verdere zuivering gebruikt.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 3,94 (s, 6H), 4,56-4,71 (m, 2H), 5,33 (dd, J=10,46, 1,41 Hz, 1H), 5,39-5,53 (m, 1H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,76 (d, J=l,32 Hz, 2H), 8,28 (t, J=l,41 Hz, 1H); LC-MS: (ESI)+ m/z = 251,00 (M+l)+.
10
Bereiding van Tussenproduct 376b:
DimethyI-4-aIIyI-5-hydroxyisoftaIaat
O
15
Een oplossing van dimethyl-5-(allyloxy)isoftalaat (1,5 g, 5,994 mmol) in N,N-dimethylaniline (15 ml) werd bij 200°C gedurende 14 uur verhit. Nadat deze tot kamertemperatuur was gekoeld werd het reactiemengsel met EtOAc verdund, met 0,5 N HC1 en met pekel gewassen en op Na2SÜ4 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder 20 verminderde druk afgedampt. Het gewenste product werd door middel van silicagel-gradiëntkolomchromatografie met EtOAc/Hex (10-25%) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (750 mg, opbrengst 70%) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,82 (d, J=6,22 Hz, 2H), 3,92 (d, 25 J=5,84 Hz, 6H), 5,02-5,11 (m, 1H), 5,10-5,17 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,90-6,13 (m, 1H), 7,70 (d, J=l,70 Hz, 1H), 8,11 (d, J=l,51 Hz, 1H); LC-MS (ESI)+ m/z = 251,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 376c: 30 Dimethyl-4-allyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)isoftalaat 403 l'0'' ^AJ aj COOMe
Een mengsel van dimethyl-4-allyl-5-hydroxyisoflalaat (2,0 g, 7,99 mmol), 4-fluorfenylmethylsulfon (2,1 g, 12 mmol), CS2CO3 (5,2 g, 16 mmol) en Cul (400 mg, 5 2,1 mmol) in DMF (20 ml) werd tot 100°C gedurende 4 uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd op water (20 ml) gegoten en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd met pekel (2x20 ml) gewassen, op Na2SC)4 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd via silicagelgradiëntchromatografie onder elutie met EtOAc in hexanen (10/90 tot 30/90) 10 gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (2,5 g, 78%) als een witte vaste stof werd verkregen.
‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,83 (dd, J=6,69, 1,60 Hz, 2H), 3,03- 3,16 (m, 3H), 3,93 (d, 6H), 6,14-6,34 (m, 1H), 6,63 (dd, J=16,ll, 1,60 Hz, 1H), 6,88- 6,98 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,79 (d, J=l,70 Hz, 1H), 7,87-8,01 (m, 2H), 8,29 (d, 15 J=l,70 Hz, 1H); LC-MS (ES1)+ m/z = 405,0 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 376d:
Dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-4-(prop-l-enyl)isoftalaat 20
O
(if*
Jr OOOI«e
Aan een oplossing van dimethyl-4-allyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-isoftalaat (3,0 g, 8,814 mmol) in CH2CI2 (25 ml) werd bis(acetonitril-25 palladium(ll)chloride (229 mg, 0,881 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd onder N2 gedurende 14 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na afdampen van het oplosmiddel werd het ongezuiverde materiaal geïntroduceerd in een silicagelkolom en werd met 404
EtOAc in hexanen (10/90 tot 30/70) geëlueerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (2,65 g, 88%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,82 (dd, J=6,69, 1,79 Hz, 3H), 3,04-3,18 (m, 3H), 3,93 (d, 6H), 6,00 (geen, 1H), 6,22 (dd, J=16,01, 6,78 Hz, 1H), 6,62 (dd, 5 J=16,01, 1,70 Hz, 1H), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,77 (d, J-1,70 Hz, 1H), 7,85-8,00 (m, 2H), 8,28 (d, J=1,70 Hz, 1H); LC-MS (ESI)+ m/z = 405,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 376e: 10 Dimethyl-4-formyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)isoftalaat
O
O COÖWe
Een oplossing van dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-4-(prop-l-15 enyl)isoftalaat (2,6 g, 7,8 mmol) in CH2CI2 en methanol werd tot -78°C gekoeld en werd met ozon behandeld totdat de oplossing blauw werd (20 min). Stikstof werd door de oplossing geleid totdat de blauwe kleur verdween. Dimethylsulfide (1,0 ml) werd toegevoegd en het koude bad werd verwijderd, waardoor het reactiemengsel tot kamertemperatuur gedurende een nacht kon opwarmen. Concentreren van de oplossing 20 onder vacuüm leverde een olie, die in een silicagelkolom geïntroduceerd werd en met 10-30% EtOAc in hexanen geëlueerd werd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (2,5 g, 98%).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,08 (q, 3H), 3,95 (dd, 6H), 7,08-7,16 (m, 2h), 7,98 (q, J=2,07 Hz, 2H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,33-8,39 (m, 1H), 10,46 (s, 1H; 25 LC-MS (ERS)+ m/z = 393,00 (M+H)+.
Bereiding van Tussenproduct 376f:
Methyl-2-methyl-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3-oxoisoindoline-5-carboxylaat 405 ΓΤ°Ί0Γ0'' Η
Een afgesloten buis werd gevuld met een oplossing van dimethyl-4-formyl- 5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)isoftalaat (210 mg, 0,535 mmol) in MeOH en amino-5 methaanhydrochloride (72,3 mg, 1,07 mmol). Na roeren van het reactiemengsel op kamertemperatuur gedurende 2 uur werd NaCNBfE (84,1 mg, 1,34 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens op 65°C gedurende 14 uur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en vervangen met ethylacetaat. De organische laag werd vervolgens met pekel (3x) gewassen, op MgSÜ4 gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde 10 monster werd onderworpen aan silicagelkolomchromatografie en werd geëlueerd met 5-10% MeOH/CHCh, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (100 mg, 50% opbrengst).
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,07-7,21 (m, 2H), 7,84 (d, J= 1,13 Hz, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 8,37 (d, 15 J= 1,13 Hz, 1H); LC-MS (ESI)+ m/z = 376,00 (M+H)+.
Voorbeelden 377-388 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 376, uitgaande van de geschikte aminoheterocycli en primaire aminen, be-20 reid. Voor Voorbeelden 377 en 378 werd benzylbromide in plaats van fluorfenylsulfon gebruikt.
Voorbeeld 377: 7-Benzyloxy)-2-cyclopropyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-oxoisoindoline-5-25 carboxamide <ί° 406
Voorbeeld 378: 7-(Benzyloxy)-2-cyclopropyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-3-oxoisoindoline-5- carboxamide 4 ° 5
Voorbeeld 379: 2-Ethyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3-oxoisoindoline- 5-carboxamide 9 fY'
fy'tyY
Sf —Λό 10
Voorbeeld 380: 2-Ethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide O i**\ ^ xYöV*· ______/ o 15
Voorbeeld 381: 2-Isobutyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide O f'Y' n" 20 407
Voorbeeld 382: 2-Isobutyl-N-(l-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3-oxoisoindoline-5-carboxamide
O
V-/ w / 5
Voorbeeld 383: 2-Isopropyl-\I-(5-methylpyridine-2-yl)-7-(4-(methylsiilfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide •Λ ° 10
Voorbeeld 384: 2-Isopropyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide ( 'i n~”4 o 15
Voorbeeld 385: 2-Cyclopropyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide f ff I^V°YvVSr <r^ 20 408
Voorbeeld 386: 2-Cyclopropyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-7-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide Ι^ΛρπΡ· 5
Voorbeeld 387: 2-(2-Methoxyethyl)-N-(5-methylpyridme-2-yl)-7-(4-(methylsulfonyI)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide O ^'V'' <Jf rJt Ό ΜβΟ 10
Voorbeeld 388: 2-(2-Methoxyethyl)-N-(l-methyI-lH-pyrazoI-3-yl)-7-(4-(methyIsuIfonyl)fenoxy)-3- oxoisoindoline-5-carboxamide S»60 15
Vbl. Mol· MF NMR m/z __gew.____ 377 402,5 C23H22N4 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 403,00 03 ppm 0,78-1,05 (m, 4H), 2,88-3,04 (m, J=3,96
Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 7,83 ^__J__ (d, J=Q,94 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H)__ 409
Vbl. ivüöh MF NMR ml·/.
__gew.____ 378 413,5 C25H23N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 414,00 03 ppm 0,79-1,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,87- 3.09 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,58 (dd, J=8,38, 1,98 Hz, 1H), 7.78 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,90 (d, J=0,94 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,48 Hz, 1H), ____8,71 (s, 1H)__ 379 465,5 C24 H23 N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 466,00 05 S ppm 1,29 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,04 Hz, ____2H), 8,09-8,29 (m, 3H), 8,68 (s, 1H)__ 380 454,5 C22H22N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 455,00 05 S ppm 1,29 (t, J=7,25 Hz, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,71 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,10 (s, ____1H), 8,61 (s, 1H)__ 381 493,6 C26H27N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 494,00 05 S ppm 0,97 (d, J=6,59 Hz, 6H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (d, J=7,35 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,38, 2,17 Hz, 1H), 7,81 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,92-8,06 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,20 (t, ____J=4,14 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H)__ 382 482,6 C24H26N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 483,00 05 S ppm 0,95 (d, J=6,59 Hz, 6H), 1,77-1,99 (m, 2H), 1,99-2,16 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (d, J=7,54 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,76 (d, J=l,70 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,30 (d, J=l,88 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,67 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,98 (s, ____1H)__ 383 479,6 C25H25N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 480,00 05 S ppm 1,32 (d, J=6,78 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,62-4,82 (m, J=6,59 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,52-7,65 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,67 Hz, ____2H), 8,25 (s, 3H), 8,72 (s, 1H)__ 384 468,5 C23H24N4 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 469,00 05 S ppm 1,31 (d, J=6,78 Hz, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,62-4,80 (m, 1H), 6,75 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,78 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,93-8,04 (m, 2H), 8,12 (d, J=l,13 Hz, ____1H), 8,74 (s, 1H)__ 385 477,5 C25 H23 N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 478,00 05 S ppm 0,82-1,04 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,87- 3,01 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (d, ___J= 1,13 Hz, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,64 (s, 1H) _ 410
Vbl. ΜοΓ Λ® NMR mil __gew.____ 386 466,5 C23H22N4 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 467,00 05 S ppm 0,83-1,02 (m, 4H), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,76 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, ____J=8,85 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,84 (s, 1H)__ 387 495,6 C25H25N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 496,00 06 S ppm 2,33 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,82 (t, J=4,90 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,11-7,25 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,48, 2,26 Hz, 1H), 7,81 (d, J=l,32 Hz, 1H), 7,92-8,04 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,17-8,28 (m, ____2H), 8,69 (s, 1H)__ 388 484,5 C23H24N4 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 485,00 06 S ppm 3,10 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,78-3,92 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 6,77 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,80 (d, J=l,13 Hz, 1H), 7,92- ___]__ 8,04 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H)__
Voorbeeld 389: 5 2-Isobutyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-oxo- l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxainide ¥ I N— %XJ XJ h <Λ Γ Γ y
10 Aan een oplossing van aminomethylpyrazool (338 mg, 3,48 mmol) in DCE
bij 0°C werd A1(CH3)2C1 (4,0 ml, 1,0M) druppelsgewijs toegevoegd. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en werd het reactiemengsel gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd. Methyl-2-isobutyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat werd toegevoegd en het reactiemengsel werd bij 15 kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het monster werd met CH2C12 verdund, door langzame toevoeging van kaliumnatriumtartraattetrahydraat (20% op ge-wichtsbasis) (1 ml) langzaam geblust. Het monster werd met pekel gewassen, op 411
NaiS04 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd door middel van silicagelkolomchromatografie onder toepassing van MeOH/CHCh (5/95 tot 10/90), waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (105 mg, 85% opbrengst).
5 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0,98 (d, J=6,59 Hz, 6H), 1,97-2,21 (m, 1H), 2,98 (t, J=6,50 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (d, J=7,54 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,50 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,76 (d, J=2,07 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,29 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,85 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ESI, pos): 497.
10
Bereiding van Tussenproduct 389a:
DimethyI-4-aIIyI-5-(benzyIoxy)isoftalaat 15
Aan een mengsel van dimethyl-4-allyl-5-hydroxyisoftalaat (376b) (5,05 g, 20,18 mmol) en CS2CO3 (13 g, 40,1 mmol) in CH3CN (30 ml) werd benzylbromide (3,6 ml, 30,27 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 14 uur geroerd. De oplossing werd met water behandeld en met EtOAc (2x) geëxtraheerd. 20 De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof (6,5 g, 98% opbrengst) werd verkregen. Het ongezuiverde product werd zonder zuivering toegepast.
'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,85 (t, J=6,78 Hz, 2H), 3,89-3,93 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 4,99-5,07 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,87-6,11 (m, 25 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,39-7,55 (m, 4H), 7,74 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,12 (d, J=l,70
Hz, 1H); MS (ESI, pos): 341.
Bereiding van Tussenproduct 389b: 30 Dimethyl-5-(benzyloxy)-4-(2-oxoethyl)isoftalaat 412 vS»
Een oplossing van dimethyl-4-allyl-5-(benzyloxy)isoftalaat (3,5 g, 10,28 mmol) in CH2CI2 en methanol werd tot -78°C gekoeld en met ozon behandeld totdat de 5 oplossing blauw werd (20 min). Stikstof werd door de oplossing geleid totdat de blauwe kleur verdween. Dimethylsulfide (1,0 ml) werd toegevoegd en het koude bad werd verwijderd, waardoor het reactiemengsel tot kamertemperatuur gedurende een nacht kon op warmen. Concentreren van de oplossing onder vacuüm leverde een olie die door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie van 10-30% EtOAc 10 in hexanen werd gezuiverd, waarbij het aldehyd (3,0 g, 98%) als een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,31-7,56 (m, 5H), 7,81 (d, J=l,32 Hz, 1H, 8,29 (d, J=l,51 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H); 15 MS (ESI, pos): 343.
Bereiding van Tussenproduct 389c:
Methyl-5-(benzyloxy)-2-isobutyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat 20
(X
V
Aan een oplossing van dimethyl-5-(benzyloxy)-4-(2-oxoethyl)isoftalaat (1,5 g, 4,38 mmol) in MeOH werd isobutylamine (385 mg, 0,522 ml, 5,26 mmol) toe-25 gevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd en vervolgens werd NaCNBH3 (84,1 mg, 1,34 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 75°C gedurende een nacht geroerd. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk 413 afgedampt, met ethylacetaat verdund en met pekel (3x) gewassen. Het product werd gezuiverd door middel van gradiëntsilicagelchromatografie onder toepassing van MeOH/CHCh (5/95 tot 10/90), waarbij het product (1,1 g, 50% opbrengst) als een film werd verkregen.
5 ’H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 0,96 (dd, 6 H), 1,96-2,16 (m, 1H), 3,05 (t, J=6,69 Hz, 2H), 3,36-3,46 (m, J=7,63, 7,63 Hz, 2H), 3,49-3,62 (m, 2H), 3,88- 4,02 (m, 3H), 5,16 (s, 2H, 7,32-7,56 (m, 5H), 7,74 (d, J=l,32 Hz, 1H), 8,42 (d, J=l,32 Hz, 1H); MS (ESI, pos): 368.
10
Bereiding van Tussenproduct 389d:
Methyl-5-hydroxy-2-isobutyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat
O
V
15
Aan een oplossing van methyl-5-(benzyloxy)-2-isobutyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat (1 g, 2,72 mmol) in MeOH (10 ml) werd een katalytische hoeveelheid van 10% Pd op koolstof toegevoegd. Dit mengsel werd onder een waterstofballon bij kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd. De vaste stoffen 20 werden door een Celite-bed afgefiltreerd. Verwijdering van het oplosmiddel leverde het product (750 mg, 98%) ais een lichtgele vaste stof.
‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 0,97 (d, 6H), 1,98-2,16 (m, Ih), 3,05 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,57 (t, J=6,69 Hz, 2H), 3,82-3,93 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,74 (d, J=l,51 Hz, 1H), 8,30 (d, J=l,32 Hz, 1H); 25 MS (ESI, pos): 278.
Bereiding van Tussenproduct 389e:
Methyl-2-isobutyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat 30 414
IMD
V
Een mengsel van methyl-5-hydroxy-2-isobutyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinoline-7-carboxylaat (250 mg, 0,90 mol), 4-fluorfenylmethylsulfon (236 mg, 1,35 5 mmol), CS2CO3 (441 mg, 1,35 mmol) en Cul (100 mg, 1 mmol) in DMF (20 ml) werd tot 100°C gedurende 4 uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd op water (20 ml) gegoten en met EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel (2x20 ml) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd via kolomchromato-10 grafie op silicagel geëlueerd met 10-30% EtOAc in hexanen, waarbij de ether (312 mg, 78%) als een witte vaste stof werd verkregen.
]H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 0,97 (d, J=6,78 Hz, 6H), 1,94-2,16 (m, 1H), 2,94 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,04-3,16 (m, 3H), 3,41 (d, J=7,54 Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,87-4,01 (m, 3H), 7,00-7,11 (m, 2H), 7,80 (d, J=l,70 Hz, 1H), 7,88-15 8,00 (m, 2H), 8,66 (d, J=l,51 Hz, 1H); MS (ESI, pos): 432.
Voorbeelden 390-393 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 376, uitgaande van de geschikte aminoheterocycli, primaire aminen en 20 fluorfenyltussenproducten, bereid. Voorbeeld 394 werd als een ondergeschikt bijproduct tijdens de bereiding van Voorbeeld 390, uitgaande van methyl-5-(benzyloxy)-2-methyl-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat (hydrogenering van methyl-5-(benzyloxy)-2-methyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxylaat, leverde methyl-5-hydroxy-2-methyl-l-oxo-l ,2-dihydroisochinoline-7-carboxylaat als 25 het bijproduct), geïsoleerd.
Voorbeeld 390: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-5-(4-(methylsuIfonyl)fenoxy)-l-oxo-l,2,3,4- tetrahydroisochinoline-7-carboxamide 30 415
9 fY
OrexrVv «e02s { ] i
Voorbeeld 391: 2-Isobutyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-l-oxo-l,2,3,4-5 tetrahydroisochinoline-7-carboxamide
f fY
ΛΛ° r
Voorbeeld 392: 10 5-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-2-isobutyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxamide 0 f rV- t Γνγν-Γ^
- w rV
0 r
V
15 Voorbeeld 393: 5-(4-(Dimethylcarbamoyl)-3-fluorfenoxy)-2-isobutyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-l- oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-7-carboxamide y 416
Voorbeeld 394: 2-Methyl-N-(5-methylpyridine-2-yl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenoxy)-l-oxo-l,2- dihydroisochinoline-7-carboxamide o
I T
Ντ'Ή^ 5 *
Vbl. MÖL MF NMR iü/z __gew.____ 390 465,5 C24H23N3 ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 466,10 05 S ppm 2,36 (s, 3H), 3,01 (t, J=6,69 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (t, J=6,69 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=8,67, 1,70 Hz, 1H), 7,85-7,98 (m, 3H), 8,11 (d, J=0,94 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,67 Hz, 1H), ____8,57 (d, J=l,51 Hz, 1H), 9,67 (s, 1H)_;_ 391 507,6 C27H29N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 508,00 05 S ppm 0,99 (d, J=6,59 Hz, 6H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,59, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,43 (d, J=7,54 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,50 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,85 Hz, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,85 Hz, 2H), 8,11-8,30 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) 392 507,6 C27H30F ‘H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 508,00 N5 04 ppm 0,98 (d, J=6,59 Hz, 6H), 1,98-2,17 (m, 1H), 2,86-3,06 (m, 5H), 3,12 (s, 3H), 3,42 (d, J=7,35 Hz, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,58-6,70 (m, 1H), 6,71-6,86 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), ____8,40 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)__ 393 518,6 C29H31F 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 519,00 N4 04 ppm 0,92 (d, J=6,59 Hz, 6H), 1,90-2,09 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 6,54-6,78 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26 ____(s, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,05 (s, 1H)__ 394 463,5 C24H21N3 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 464,10 05 S ppm 2,33 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,67 (d, J=7,54 Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,54 Hz, 1H), 7,51-7,66 (m, 1H), 7,86-7,99 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), __ 8,82 (s, 1H), 8,90 (br. s., 1H)__ 417
Voorbeeld 395: 7-Methoxy-2,2-dimethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5- carboxamide o
„ ^ I jL Jj J H
5 '
Aan een oplossing van 7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonzuur (24 g, 0,11 mol) in CH2CI2 (500 ml) werden achtereenvolgens EDC1 (31,6 g, 1,08 mol), NMM (54,5 g, 0,54 mol), HOBt (22 g, 0,16 ml) en 1-methyl-ΙΗ-pyrazoΙ-ΙΟ 3-ylamine (11 g, 0,11 mol) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/1) liet zien dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd met water (250 ml) gewassen, met een verzadigde waterige oplossing van citroenzuur (2x250 ml), een verzadigde oplossing van NaHCCh (250 ml) en pekel (250 ml) achter elkaar gewassen. De organische fase werd op 15 Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De ongezuiverde vaste stof werd door middel van kolomchromatografie (EtOAc/petroleumether = 1/10-1/1) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (9,6 g, 30%).
*H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,49 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 20 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,35 (s, 6H).
Bereiding van Tussenproduct 395a:
Methyl-3-methoxy-4-(2-methylallyloxy)benzoaat o
V
Aan een suspensie van methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoaat (100 g, 0,55 mol) en K9CO3 (92 g, 0,66 mol) in DMF (800 ml) werd druppelsgewijs 3-chloor-2-methylpropeen (55 g, 0,60 mol) toegevoegd. Het mengsel werd bij 60°C gedurende een 25 418 nacht geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether = 1/3) liet zien dat er geen uitgangsmateriaal aanwezig was. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het fikraat werd aan water (400 ml) toegevoegd. Het mengsel werd met EtOAc (3x400 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd met pekel (400 ml) gewassen, gedroogd (Na2S04) 5 en geconcentreerd, waarbij het product (130 g, 100%) als een gele olie werd verkregen. De olie werd rechtstreeks in de volgende stap zonder verdere zuivering toegepast.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,83 (d, 6H), 1,76 (s, 3H).
10 Bereiding van Tussenproduct 395b:
Methyl-4-hydroxy-3-methoxy-5-(2-methylallyl)benzoaat
Een oplossing van methyl-3-methoxy-4-(2-methylallyloxy)benzoaat (130 g, 15 0,55 mol) in NMP (500 ml) werd gedurende 6 uur onder terugvloeikoeling verhit. TLC
(EtOAc/pctrolcumcthcr = 1/5) liet zien dat dc reactie voltooid was. Het mengsel werd met 1 N aq. HC1 gewassen en met EtOAc (3x250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (400 ml) gewassen, op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij het product (150 g, 100%) als een bruine olie werd verkregen. De 20 olie werd rechtstreeks in de volgende stap zonder verdere zuivering toegepast.
Bereiding van Tussenproduct 395c:
Methyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxylaat
Een oplossing van methyl-4-hydroxy-3-methoxy-5-(2-methylallyl)benzoaat (150 g, 0,63 mol) in geconcentreerd HC1 (300 ml) en MeOH (300 ml) werd onder terugvloeikoeling gedurende 2 uur verhit. TLC (EtOAc/petroleumether = 1.5) liet zien 25 419 dat de reactie voltooid was. De oplossing werd afgedampt en het residu werd met EtOAc (3x200 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (200 ml) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De ongezuiverde olie werd door middel van kolomchromatografie 5 (EtOAc/petroleumether = 1/30) gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (80 g, 53%).
'HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1H), 7,46(s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
10 Bereiding van Tussenproduct 395d: 7-Methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonzuur A"
Aan een oplossing van methyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo-15 furan-5-carboxylaat (10 g, 0,17 mol) in MeOH (200 ml) werd NaOH (34 g, 0,85 mol) in één portie toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur geroerd. TLC (EtOAc/petroleumether - 1/1) liet zien dat de reactie voltooid was. Vervolgens werd MeOH onder vacuüm verwijderd. Het residu werd in water (100 ml) opgelost en de oplossing werd met geconcentreerd HC1 aangezuurd. De vaste stof werd 20 gefiltreerd en de filterkoek werd in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (25 g, 68%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
25 Voorbeeld 396: 4-[5-(Azetidlne-l-carbonyl)pyrazine-2-yloxyJ-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 420 o A4
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 1, uitgaande van 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-5 3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]pyrazine-2-carbonzuurmethylester (396a) en azetidine, bereid. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,86 (d, J=l,262 Hz, 1H), 8,35 (d, J=l,26 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,18 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,26 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,70 (t, J=7,83 Hz, 2H), 4,27 (t, J=7,83 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,31-2,46 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); 10 LCMS voor C23H24N604 m/z 449,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C23H24N6O4 »0,18 AcOH: C, 61,09; H, 5,43; N, 18,30;
Gevonden: C, 61,21; H, 5,64; N, 18,31.
Bereiding van Tussenproduct 396a: 15 5-[2,2-Dimethy]-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]pyrazine-2-carbonzuurmethylester
O
ιΥγντρ" /> 20 Een mengsel van methyl-5-chloorpyrazine-2-carboxylaat (60,1 mg, 0,348 mmol), 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide (31a) (100 mg, 0,348 mmol) en Cs2CC>3 (227 mg, 0,696 mmol) in DMF werd tot 160°C in een microgolfoven gedurende 30 min verhit en tot kamertemperatuur gekoeld, met H2O geblust en met 3x EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde 25 organische laag werd met 2x H20 gewassen, op Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van kolomchromatografïe onder elutie met 45% tot 70% EtOAc in hexanen gezuiverd, waarbij een kleurloze dikke olie werd verkregen (71 mg, 48% opbrengst).
421 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,94 (s, 1H), 8,85 (d, J=l,01 Hz, IH), 852 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,80 (d, J=2,02 Hz, IH), 4,03 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,49 (s, 6H); LCMS voor C2iH21N505 m/z 424,20 (M+H+).
5
Voorbeelden 397-399 werden op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 176, uitgaande van 5-[2,2-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarba-moyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yloxy]pyridine-2-carbonzuur (180) en de geschikte aminen, bereid.
10
Voorbeeld 397: 4-[6-(3-Fluorazetidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy|-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide
_ Λ jf JaT
cJlXXj** 15 ^ !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,75 (s, IH), 8,33 (d, J-2,78 Hz, IH), 8,13 (d, J=8,84 Hz, IH), 7,37 (dd, J=8,72, 2,91 Hz, IH), 7,24-7,30 (m, IH), 7,21 (s, IH), 7,16 (d, J= 1,26 Hz, IH), 6,85 (d, J=2,27 Hz, IH), 5,22-5,50 (m, IH), 4,90-5,07 (m, IH), 4,71-20 4,88 (m, IH), 4,41-4,61 (m, IH), 4,24-4,39 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C24H24FN5O4 m/z 466,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C24H24FN5O4 · 0,35 H2O: C, 60,32; H, 5,33; N, 14,30;
Gevonden: C, 60,25; H, 5,32; N, 14,37.
Voorbeeld 398: 2,2-Dimethyl-4-[6-(pyrrolidine-l-carbonyl)pyridine-3-yloxy]-2,3- dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 25 422 Ο ι=®\ ofj ΎΎ % ' Ö 0 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,71 (s, 1H), 8,33 (br, s, 1H), 7,90 (br, s, 1H), 7,34 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,34 Hz, 2H), 6,79 (d, J=2,02 Hz, 5 1H), 3,76-3,89 (m, 5H), 3,69 (t, J=6,69 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,94 (t, J=6,69 Hz, 4H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C25H27N5O4 m/z 462,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C25H27N5O4 · 0,30 AcOH · 0,20 H2O: C, 63,64; H, 5,97; N, 14,50; 10 Gevonden: C, 63,63; H, 5,99; N, 14,53.
Voorbeeld 399: 5-[2,2-Dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 4-yloxy]pyridine-2-carbonzuurcyaanmethylmethylamide 15 O r--\ y\° ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,71 (br. s., 1H), 8,34 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,73-8,07 (m, 1H), 7,37 (d, J=3,03 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,09 (d, J=5,81 Hz, 2H), 6,79 (d, 20 J=2,27 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,50 (s, 6H); LCMS voor C24H24N604 m/z 461,20 (M+H+);
Anal, berekend voor C24H24N6O4 · 0,25 AcOH · 0,75 H20: C, 60,18; H, 5,46; N, 17,19; 25 Gevonden: C, 59,82; H, 5,25; N, 17,31.
Voorbeeld 400: 4-(3,5-Difluor-4-methylcarbamoylfenoxy)-2,2-diinethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6- carbonzuur(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amide 423
T ? PV
YjV'* 3r-0
5 X
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 112 bereid.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,33 (s, 1H), 7,10 (d, J=l,01 Hz, 1H), 6,95 (d, J=l,26 10 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,27 Hz, 2H), 6,47 (d, J=8,59 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,02 (d, J=5,05 Hz, 3H), 2,93 (s, 2H), 1,51 (s, 6H); LCMS voor C23H22F2N4O4 m/z 457,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C23H22F2N4O4 · 0,36 H2O: C, 59,67; H, 4,95; N, 12,10;
Gevonden: C, 59,68; H, 4,94; N, 12,09.
15
Voorbeeld 401: (+)-4-(4-Cyclopropaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridIne-2-yl)amide en
Voorbeeld 402: 20 (-)-4-(4-cyclopropaansulfonyl-3-fluorfenoxy)-2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carbonzuur(5-methylpyridine-2-yl)amide
V Y
0-5=0 0=5=0 424
De in de titel genoemde verbinding werd op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor Voorbeeld 245, gevolgd door chirale scheiding door middel van SFC-kolomchromatografie, bereid.
5 Voorbeeld 401: [<x]D = + 15,15, 100%ee; *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,84, 6,06 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1H), 7,16-7,24 (τη, 2H), 6,94 (ddd, J=8,84, 7,58, 2,27 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=9,60, 2,27 Hz, 1H), 3,74 (dd, J= 12,13, 5,31 Hz, 1H), 3,62 (d, J=6,82 Hz, 1H), 3,15- 3,25 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 10 1,33-1,43 (m, 2H), 1,04-1,14 (m, 2H); LCMS voor C26H25FN206S m/z 513,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C26H25FN20eS «0,12 H20: C, 60,67; H, 4,94; N, 5,44;
Gevonden: C, 60,66; H, 4,93; N, 5,19.
Voorbeeld 402: [cc]D = - 21,76, 97,2%ee; ]H NMR (400 MHz, CDCh) δ 15 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,72, 6,44 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,21,2,15 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 1H), 6,62 (dd, J=9,60,2,27 Hz, 1H), 3,75 (d, J=12,13 Hz, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,20 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,90- 3,01 (m, 1H), 2,85 (d, J=16,67 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,32-1,42 (m, 3H), 1,09 (d, J=7,83 Hz, 2H); 20 LCMS voor C26H25FN206S m/z 513,20 (M+H)+;
Anal, berekend voor C26H25FN206S · 0,10 H20: C, 60,71; H, 4,94; N, 5,45;
Gevonden: C, 60,82; H, 4,91; N, 5,20.
Bereiding van sulfonamidetussenproduct: 25 4-fluor-N,N-dimethylbenzeensulfonamide -ofc
Aan een oplossing van dimethylamine (27,7 g, 342,2 mmol) in THF (172 30 ml) werd CH2C12 (300 ml) bij 0°C toegevoegd en vervolgens werd DIPEA (127,8 ml, 773,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 4-fluorbenzeen-l-sulfonyl-chloride (60 g, 309,2 mmol) in CH2C12 (200 ml). Het verkregen mengsel liet men tot 425 kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende een nacht geroerd. TLC (petro-leumetheriEtOAc = 5:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Water (200 ml) en 1 N HC1 (380 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en onder verminderde druk afgedampt, waarbij het ongezuiverde product werd verkregen. Het 5 ongezuiverde product werd met petroleumether gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding (52,5 g) als een witte vaste stof werd verkregen. Opbrengst: 83,7%.
Bereiding van sulfonamidetussenproduct: l-(4-fluorfenylsulfonyl)azetidine 10 FO-f-0
Aan een oplossing van KHMDS (62,0 g, 311,5 mmol) in THF (400 ml) werd druppelsgewijs azetidine (16,9 g, 296,5 mmol) bij 0°C onder stikstofatmosfeer toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 10 min geroerd. Een oplossing van 15 4-fluorbenzeen-l-sulfonylchloride (57,5 g, 296,5 mmol) in THF (200 ml) werd druppelsgewijs hierna toegevoegd en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur gedurende een nacht opwarmen. TLC (petroleumether:EtOAc = 5:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (3x200 ml) en water (100 ml). De organische 20 laag werd afgescheiden en op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen (38,5 g). Opbrengst: 60,4%.
Op analoge wijze werden de volgende sulfonamidetussenproducten bereid. 25
Yyf'
Vv ’H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7,86-7,93 (m, J=8,34, 8,34, 6,32 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); 30 LCMS voor C8H9F2NO2S m/z 222,00 (M+H)+.
426
\CC
j o ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (td, J-8,84, 6,06 Hz, 1H), 7,11 (td, J=9,22, 6,06 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
5
Bereiding van sulfontussenproduct: ï,2-dif1uor-4-(methyIsulfonyl)benzeen o 10 Joodethaan (15 ml, 0,22 mol) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van 3,4-difluorbenzeenthiol (30 g, 0,21 mol) en kaliumcarbonaat (32,6 g, 0,24 mol) in DMF (250 ml) en men liet het mengsel gedurende een nacht staan. Het reactiemengsel werd met water (100 ml) verdund en werd met ethylether (3x100 ml) geëxtraheerd, de organische fasen werden op Na2SÜ4 gedroogd en onder verminderde druk afgedampt, 15 waarbij (3,4-difluorfenyl)(methyl)sulfaan als een gele vloeistof werd verkregen. Opbrengst: 30 g, 89,3%. 3-Chloorperoxybenzoëzuur (85% zuiverheid, 62,5 g, 0,305 mol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van (3,4-difluorfenyl)(methyl)sulfaan (25 g, 0,155 mol) in dichloormethaan (650 ml) en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd met een verzadigde waterige oplossing van 20 natriumsulfiet (200 ml) gewassen. De organische fasen werden achter elkaar met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat (2x100 ml) en met water (100 ml) gewassen, op Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen. Opbrengst: 18 g, 60%.
25 Bereiding van sulfontussenproduct: 2-chloor-l-fluor-4-(methylsulfonyl)benzeen o 427
Aan een geroerd mengsel van 3-chloor-4-fluorbenzeenthiol (65 g, 0,403 mol) en kaliumcarbonaat (54 g, 0,39 mol) in DMF (450 ml) werd druppelsgewijs CH3I (24,96 ml, 0,442 mol) bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd gedu-5 rende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd met water (200 ml) verdund en werd met ethylether (3x150 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op Na2SC>4 gedroogd en onder verminderde druk afgedampt, waarbij (3-chloor-4-fluor-fenyl)(methyl)sulfaan (70 g, 98%) als een gele vloeistof werd verkregen. Aan een oplossing van (3-chloor-4-fluorfenyl)(methyl)sulfaan (66 g, 0,37 mol) in dichloormethaan 10 (1600 ml) werd 3-chloorperoxybenzoëzuur (85% zuiverheid, 157 g, 0,77 mol) in por ties toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Vervolgens werd het mengsel met verzadigd waterig natriumsulfiet (600 ml) gewassen. De organische fasen werden afgescheiden en achter elkaar met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (2x250 ml) en water (250 ml) gewassen, op Na2S04 ge-15 droogd en onder verminderde druk afgedampt, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Het ongezuiverde product werd uit ether (200 ml) herkristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (39,45 g, 51%) als een witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding van sulfontussenproduct: 20 2-chloor-4-fluor-l-(methylsulfonyl)benzeen V?’ o m
Aan een geroerd mengsel van 2-chloor-4-fluorbenzeenthiol (65 g, 0,403 25 mol) en kaliumcarbonaat (54 g, 0,39 mol) in DMF (450 ml) werd druppelsgewijs CH31 (24,96 ml, 0,442 mol) bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd met water (200 ml) verdund en met ethylether (3x150 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op Na2SC>4 gedroogd en onder verminderde druk afgedampt, waarbij (2-chloor-4-30 fluorfenyl)(methyl)sulfaan (70 g, 98%) als een gele vloeistof werd verkregen. Aan een oplossing van (2-chloor-4-fluorfenyl)(methyl)sulfaan (66 g, 0,37 mol) in dichloormethaan (1600 ml) werd 3-chloorperoxybenzoëzuur (85% zuiverheid, 157 g, 0,77 mol) 428 in porties toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd met een waterige verzadigde natriumsulfietoplossing (600 ml) gewassen. De organische fase werd gescheiden en achter elkaar met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat (2x250 ml) en water (250 ml) gewassen, op Na2S04 5 gedroogd en onder verminderde druk afgedampt, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Het ongezuiverde product werd uit ether (200 ml) herkristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (33,1 g, 43%) als een witte vaste stof werd verkregen.
10 Bereiding van sulfontussenproduct: l-(ethylsulfonyl)-4-fluorbenzeen
Aan een geroerde oplossing van 4-fluorbenzeenthiol (80 g, 0,625 mol) en 15 broomethaan (71,88 g, 0,666 mol) in DMF (1,25 1) onder stikstofatmosfeer werd CS2CO3 (213,75 g, 0,666 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 25°C gedurende een nacht geroerd. TLC (petroleumether) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het mengsel werd met water (800 ml) verdund, met ethylacetaat (3x600 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (2x500 ml) en pekel (500 ml) 20 gewassen, op Na2S04 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij ethyl(4-fluor-fenyl)sulfaan (60 g, 61,5%) als een kleurloze olie werd verkregen. Een mengsel van ethyl(4-fluorfenyl)sulfaan (60 g, 0,38 mol), azijnzuur (1 1) en 30% H2O2 (180 ml) werd onder terugvloeikoeling onder stikstof gedurende een nacht verhit. TLC (petroleum-ethenethylacetaat = 4:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Na koeling tot kamertem-25 peratuur werd het reactiemengsel op water (500 ml) gegoten. Vervolgens werd NaHSCh (200 g) toegevoegd. Het mengsel werd met ethylacetaat (3x500 ml) geëxtraheerd, op Na2S04 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd ter verwijdering van het overgebleven azijnzuur. Vervolgens werd het residu gegoten op een verzadigde waterige oplossing van NaOH (800 ml) en werd wederom met ethylacetaat (3x500 ml) 30 geëxtraheerd. De organische laag werd op Na2S04 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (66 g, 92,4%) als een kleurloze vloeistof werd verkregen.
429
Bereiding van sulfontussenproduct: l-(cyclopropylsuIfonyl)-4-fluorbenzeen
Aan een geroerde oplossing van 4-fluorbenzeenthiol (134 g, 1,05 mol) in DMSO (3 1) onder stikstofatmosfeer werden cyclopropylbromide (140 g, 1,15 mol) en t-BuONa (138,7 g, 1,44 mol) toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel tot 80°C 10 verhit en gedurende 2 dagen geroerd. TLC (petroleumether) gaf aan dat de reactie voltooid was. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel op water (2 1) gegoten en met diethylether (3x1,5 1 geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met water 91 1) gewassen en vervolgens met pekel (1 1), op Na2SC>4 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij cyclopropyl(4-fluorfenyl)sulfaan (129 g, 73,1%) als 15 een kleurloze olie werd verkregen. Aan een mengsel van cyclopropyl(4-fluor-fenyl)sulfaan (129 g, 0,77 mol) en azijnzuur (1,9 1) werd 30% H2O2 (1,2 1) toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit en geroerd. TLC (petroleumethenethylacetaat = 4:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel op water (1 1) gegoten, vervolgens werd 20 Na2S2C>3 (200 g) toegevoegd om de overmaat H2O2 te verbruiken en vervolgens werd Na2CC>3 ter instelling van de pH op 7 toegevoegd. Het mengsel werd met ethylacetaat (2x1,5 1) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (11) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij 69 g ongezuiverd product werd verkregen, dat door middel van kolomchromatografie (25% ethyl-25 acetaat in petroleumether) werd gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (42 g, 27,3%) als een witte vaste stof werd verkregen.
Bereiding van sulfontussenproduct: l-(cyclobutylsulfonyl)-4-fluorbenzeen o-fo 30 0 430
Een suspensie van 4-fluorbenzeenthiol (80 g, 0,625 mol), cyclobutylbromide (45 g, 0,33 mol) en CS2CO3 (108 g, 0,33 mol) in DMSO (1,5 1) werd tot 70°C verhit en gedurende een nacht geroerd. TLC (petroleumether) gaf aan dat de reactie voltooid was. Na koeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel gefiltreerd ter verwijdering van 5 anorganische zouten en het fïltraat werd verdeeld tussen diethylether (1,5 1) en water (1 1). De waterige laag werd met diethylether (3x700 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden achter elkaar met water (2x1 1) en daarna met pekel (11) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij cyclobutyl(4-fluor-fenyl)sulfaan (64,8 g, 84,8%) als een lichtgele olie werd verkregen. Cyclobutyl(4-fluor-10 fenyl)sulfaan (61,8 g, 0,34 mol) werd in CH2CI2 (2 1) opgelost en tot -15°C gekoeld, m-CPBA (150,4 g, 0,742 mol) werd portiegewijs toegevoegd onder instandhouding van de temperatuur tussen -15 en -10°C. Na de toevoeging liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde het mengsel gedurende 3-4 uur. TLC (petroleumether: ethylacetaat = 4:1) gaf aan dat de reactie voltooid was. Het reactiemengsel 15 werd verdeeld tussen CH2CI2 (2 1) en water (1 1). De organische laag werd met een verzadigde NaHCCVoplossing (1 1) en pekel (1 l) gewassen, op MgSCL gedroogd, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (59 g, 81,1%) als een witte vaste stof werd verkregen.
20 Op analoge wijze werden de volgende sulfontussenproducten bereid
Sp 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,98 (td, J=8,34, 6,06 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,01 25 (ddd, J=10,04, 8,15,2,27 Hz, 1H), 3,32 (q, J=7,75 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,33 Hz, 3H).
iCr' ν' o ’H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,93 (td, J=8,27, 6,44 Hz, 1H), 6,98-7,09 (m, 2H), 2,69-30 2,78 (m, 1H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 2H).
431
Methoden voor de chirale scheiding van SFC:
Preparatieve enantioscheidingsmethoden werden ontwikkeld onder toepassing van superkritische vloeistofchromatografietechnologie (SFC), met superkritisch 5 koolstofdioxide dat de grootste hoeveelheid van de mobiele fase uitmaakt. De scheiding en isolatie van enantiomeren werden op een Berger SFC MultiGram™ Purification System (Mettler Toledo AutoChem, Ine.) uitgevoerd. Aangezien de preparatieve chromatografieomstandigheden die toegepast waren voor de scheiding van de enantiomeren in het type van de toegepaste chirale stationaire fase, de samenstelling 10 van het mobiele fasemodificeermiddel of zelfs de druk en stroomsnelheden kunnen variëren, zijn alle methoden hieronder beschreven volgens de onder deze omstandigheden gescheiden verbindingen:
Voorbeeld A: Chiralcel OJ-H (cellulosetris(4-methylbenzoaat op silica 15 aangebracht)), 250x21 mm, 5μ semipreparatieve kolom werd als de chirale stationaire fase (Chiral Technologies, Ine.) gebmikt. De kolomtemperatuur werd op 35°C instandgehouden. De toegepaste mobiele fase was superkritisch CO2 met methanol als het modificeermiddel (gebied van 20 tot 40% afhankelijk van de te scheiden enantiomeren), isocratisch bij een stroomsnelheid van 50-55 ml/min en een constante druk van 20 120-140 bar instandgehouden. UV-detectie bij 260 nm werd tot stand gebracht.
Voorbeeld B: Chiralpak AS-H (amylosetris(3,5-dimethylfenylcarbamaat) 250x21 mm, 5μ semipreparatieve kolom werd als de chirale stationaire fase (Chiral Technologies, Ine.) gebruikt. De kolomtemperatuur werd op 35°C instandgehouden. De 25 gebmikte mobiele fase was superkritisch CO2 met 40% methanol als het modificeermiddel, op een stroomsnelheid van 55 ml/min en een constante druk van 140 bar instandgehouden. UV-detectie bij 260 nm werd uitgevoerd.
Voorbeeld C: Chiralcel OD-H (cellulosetris(3,5-dimethylfenylcarbamaat 30 aangebracht op silica)), 250x21 mm, 5μ semipreparatieve kolom werd als de chirale stationaire fase (Chiral Technologies, Ine.) gebruikt. De kolomtemperatuur werd op 35°C instandgehouden. De toegepaste mobiele fase was superkritisch CO2 met 25% methanol met 0,1% diethylamine als het modificeermiddel, isocratisch instandgehou- 432 den bij een stroomsnelheid van 55 ml/min en een constante druk van 140 bar. UV-de-tectie werd bij 260 nm uitgevoerd.
BIOCHEMISCHE TEST
5 Volle-lengteglucokinase (bètacelisoform) werd met His gelabeld op de N- terminus en werd gezuiverd door middel van een Ni-kolom, gevolgd door exclu-siechromatografie op grond van afmetingen. Glucose werd aangeleverd door de firma Calbiochem en andere reagentia waren van Sigma.
Alle tests werden uitgevoerd in een Coming-plaat met 96 putjes gebruikma-10 kend van Spectramax PLUS-spectrofotometer (Molecular Devices) op kamertemperatuur. Het uiteindelijke testvolume was 100 μΐ. De bufferomstandigheden die in deze test toegepast waren, waren als volgt: 50 mM HEPES, 5 mM glucose, 1 mM ATP, 2 mM MgCh, 0,7 mM NADH, 2 mM DTT, 1 eenheid/ml PK/LDH, 0,2 mM fosfoenol-pyruvaat, 25 mM KC1. De beproefde verbinding in DMSO-oplossing werd aan de buf-15 fer toegevoegd en werd goed gemengd gebruikmakend van een plaatschudinrichting gedurende 1 min. De uiteindelijke concentratie van het bij de test toegepaste DMSO was 1%.
Glucokinase werd aan het bufiermengsel toegevoegd ter initiëring van de reactie bij aanwezigheid en afwezigheid van de verbinding. De reactie werd gevolgd 20 door middel van absorptie bij 340 nm vanwege de depletie van NADH. De aanvankelijke reactiesnelheid werd gemeten met behulp van de helling van een lineair tijdsverloop van 200-900 sec.
Het percentage activering werd aan de hand van de volgende vergelijking berekend: 25 % activering = (Va/Vo - 1) x 100; waarbij elke van de termen Va en Vo gedefinieerd is als de initiële reactiesnelheid bij aanwezigheid of afwezigheid van de beproefde verbinding.
Ter bepaling van de ECso en % maximale activering werden verbindingen in een reeks verdund in DMSO met de factor 3. De GK-activiteiten werden gemeten als 30 functie van de concentraties van de verbinding. De data werden in de onderstaande vergelijking gebruikt, waarbij de EC50 en % maximale activeringswaarden verkregen werden: 433
Va/Vo = 1 + (% maximale activering/100)/(1 + ECso/concentratie van de verbinding)
Het percentage activering, EC50 en percentage maximale activering voor de in de onderhavige aanvrage toegelichte verbindingen zijn in onderstaande tabel samen-5 gevat. Verbindingen volgens de uitvinding hebben in het algemeen een GK-activerende activiteit met een EC50 van minder dan 10 μΜ, bij voorkeur minder dan ongeveer 1 μΜ, meer bij voorkeur minder dan ongeveer 0,1 μΜ.
Voorbeeld Mol.gew j % Activering bij 10 μΜ EC5Ö ; % Max. activering _L _ __ w _____ Γ’ ï f424.48 101 8.7 144 p 438*$ m ””..........-gj— ' '1$2
....... .........1 . · ..... , . - ...... .---- '· ........‘ ' ' \V
3 4S2J3 145 0.348 140
" 4 T42M6'~" 14,6 ND ND
Γ.......$ i 422.46™”” 4.8 m “ND"” 8 r “124.48 87,6 “ 9,8 ' 123 T ~ "122.4ΕΓ ' W j 3T 129 8 424,4δ”Τ 127 2.8 100 9 422.46 72.7 ““3.08 94,7 10 *“ 438,$ 98.7 “ 1.1 ' 122”" ~“T1 427.48 “ 158 2 177 ............... 1· 1 · {..................... >\WWtWlw.TO·· .................................i 1 — . ' ................
12 l 427.48 162 3 195
_l_l I I I '- ·- - Ι··|·|·|'|·|···'··Γ· — ............................... i.lKll'.W.W»··.W.VHAMyW IWWM*W^W««.VW»W»V^\W>V.S\mVWVjW
13 | 427.48 182 1,8 198 ' ί I II I I I . W I I I 1 1 ! 1 1 1 1 T 1 11 1 1 I 1 1'**'"' iV.WVV^\\\\te*WVWNWlVrtWrtVWWWV,«rt'*(W,VlV AWVMHMMmmWnn··! ΨΨΨΨΨΨΨΨΨΨΨΨΨ*~Ψ~~**^·Ψ*—*~Ψ** 14 I 384.43 167 1.3 115
15 j 481^53 4,3 ND NO
rtwiminmiiimii n»^-pm*T—~i n ''ι i η—μβ··^·ι>β>τ· ν··.ν· > rturn··iw™ 16 441.51 i 213 0.508 192 - ......17.......”1139.491 ' ' 181............... 0.51 ‘ 165’ 46β53 og5 114 19 | 438.5 Γ m 20' 442.48 I 230 0.314 231 21 ”” “453.52 97,9 ' ' 3.9 ..... 127 22 ” 488.53 118 0,29 117 ............ 23 ~1δ£53~ 48,1 14 ' 70 M ‘”4^^““”“ 121 ” ““ TÜff·'"’ 146 25 ~ 442.49 102*“” __ 1.3 116 28 ” 428.46 1.97 0.4 200 27 473.57 ” ~ 112””’ 1.1 ' ’ "112™ .....................Ill I I «ηΜΜηΜΜΜΜίΜ*·· .........Ί .1 . . ——*'......— 28 485.58 123 2 158 28 456.52 " .284 6,25 255 38 489.57 144 4.2 183 31 408.42 135 2.1 153' _32 464.49”_ 164““" 0.21 177 “~ 33 '“«KUO “ 170 “iMWH 171 MMII ILI.illÏ11*1)»111 tÉI|W»V.V.V.W.-AV>W.-.WW.WrtW.SW\W«»WVtWW tWiWWVWMraHMMMMIW MmwH\NW.WMWIWItVnS'.VAWAtan
34 484.49 75.1 >10.0 ND
...................... i ;.y.wmtaa ................................................... MAV\VWK\V(VUWMW(WVWW
35 446.5 145 0.105 145 38 I 441 jl I “ 130 Γ” 1.Γ j 1# 434
Voorbeeld [Mol gew. | % Activering bij 10 μΜ T EC59T°/o M ax” a cti veri ng i;_ ( lum _ 37 446.5 | ~ 107 " 0,89 | 143
HiliUWWW I I ί ' '1 1 »* W11MWUKWWW .......................
™ 38 413.42 109 2.4 149 “ 39 ! 438.5 105“ 49 411.43 — IpsT ™~ 3.6' V 156 41 ! 494,52 ““ ' 135 14 ' 141 42 507,50 ' 128 2.3™" 139 ————— —«ÉM—»WW IWlMa.VWW\VaTO!TOftW\V.WWV.S',^,.<\W.WAW I ! !'1 ."!. . !!!!!! 43 500.48 164 0.73 174 i '"44"' r ; 6.58 ....... 146 0.57 145"™"“ ......6.31 ......los.........I Tse " 0.142 114 0.455 ! 147 0,564 14» 0,25 _ 130 ™; 0.28 151 ~ 0.85“ 135 ™ols67™v"'“ T01 55 t'4®^T ’ ‘ 143 "'1 0-68 ———\ kww'www'w'w-’.w·' ΙΜΙΙΙΓ 111111.1 11! t! i1»11 M 111 41"11 ^wwv,^>wnnw^wwwwwmw,^4w»w«wwv»w»wwwwiw mswm\m>mwmwnm«wwmw | L 58 478,52 ] 107 0.0507 _108 | $r 507.56 'Γ 131 0.643 148.....".........
S8 ..........496L 51 “ 55.3 0.075 Π 88 59 508.551 172 i 0.25 ! 168 j 60 ~ 508,55 172 0,27 167 |
61 492,55 109 0.1 W
62 “ 494.52......... 153 . " Γ0.7 ' 166 #3 “ 496.51 170 023 f.........158'
j Ü 4MM 172 '“ '“oiF” Γ ' 1S8 I
65 504,52 t- 147 0,24 141 "66™ 4^751 149 0,41 Γ 166 67' 477.49 131 0,666 130 | 68 482.51 ““ “ ' 146 0,60 175“ j 69 438.481 122 0,37 129 | 70 452,48 ' 132 ' j 0.15 ' 118 ' | —JT— "466.51 "~Ϊ8Γ""~ 0,41 ™ "™ 'ijT ' | ..........ft...............468,48 182 ll95 ........161 [ 73 464,49 “ 254 8,39 232 '1 74 478.52 ” 285 0.54 258 ' 75 ' 4ΪΌ.47 103 020 189 ΉΓ " 203 0,47 i 20$ j :Γ~"~79 ~ 405.5 139 T 140 ' 79 435.52 148 1 2Λ j 171 1 80 377.44 111 1-¾ ™™f" "" 178 ™j 81 392,46 ™ ’ 112 ~ 5.3 T —j 82 393,45 j , 110.................................5.1 ......|.............“f35............ j.
83 407,47'™ 78.3 ’ 1.2 Γ* 146 “ f : 84 Jm42 j $8.4 >100 ^'~N^™ j 435
Voorbeeld | Mol.gew. j % Activering bij 10 μΜ EC59 % Max. activering ~~ 85 · j 4HS"T .1¾ nd“ m ...... 8β " 383.45 124 4.8 “ 159 „_™„, 408,48 73,8 8.6 136
68 Γ 473,49 38,2 NO , NO
69 " i34141 ' 139 3.9 157 96 398,49 · - g,®-™' 138 91 426.49 ™™' 150 " '™ 3,5 Γ 150 ......... 92 : 37 ~ “ 9.5 ' 194 93 354^41 —'95.2 ' """ 9,7 ” 136 ™"™" 94 Tli.4i' _116__4.4 140 QS " 435.46 143 0.625 145 '96 363,41 107 7 3 148 97 435.48 131™""' ' 3.4' "™ "'123 " _ 9« 445.47 ' ÏS4 ™" ™™"T6 1 165 'P™"™""' ™4?2.5l 112 43 136 '"loS 4ll,4é 171 1,6 156 " 101 373.45 ~""§4.7 ' "™ 8™™™ 125" 1Ö2 359.42 92.6 ' “ " 8.8 ”Ï37 .............103 76.9 4.7 94 I” Ü4 423,47 ™ 140““~ . - ~134 " I 105 40944 "" 70^ | 9.4" lc%" I 106 _J 39245Π"™" ' ^143 j 2.4/ 141 " 107 " *~4βίΜ*4 'Γ 173 0.097 163 "™"W ~'™p488,94 82.2 0,076 107 " 109 'Γ4ΜαΓ:"~ ' 86.9 0.28 ëf ~nRo' '"^"482.49 139 0,072 131 111 ™ 470.47 85.2 0.Ö46 115 112 47047 130 _ 0,044 153 113 399.4..... 239 ™ 2.6 ' 265 114'..................459.5" " ISO 0.2p"'* """164 118 459 5 — —g%— — no ^0“ ... Q0T3 - ~:ïïa: 117 450o48™S" ” ™1®5 0.15 283 " 475.94 0.32 251 ,S S-lö* t* WiVT yviw ÏIÖ 470.52 [ ggg ™oJ™....... —§· — ai,5 1 124 ' 95~ i 152"“""’ .55" 184 '""'Öl..... * '"'159 57 ^ 189 QMS 150™"""" .58 165 0,038 - 56 181 0,046 182 ™ 56 “ ““IS? ™“ 0,037 118 I 127 j po'Si3 j ™™’1P—— o<0g0 18$ ,| m 4&.&Γ 135 f 0,030™"™ 112 I 129 487M j ™' 165 ~ 0.069 ™™"l60 "" |™139 488.54"" ™~ 211_J "θ7ΐ4 “ 238~ """"‘"'lat' ’“Ικ^Γ 292 1 0.21 ™""™272 [ 132™' J 489.53 266 j ÖTÏ7 j 280 __ 436
Voorbeeld Mol.gew. j % Activering bij 10 μΜ £C90 % Max. activering _____ 133 j 456.52 30» 0-12 293 134 471.54 ~~m 0,19 271 ...........138....... 1 474.51"' 239 0.097 ! 257 136 473,52 237™ 0,12 .235 137 47$M ~ *~213Γ “ &27~~ 138 507,52" 138" 475.95“' 242 0.55 254 .\üa\vveftw.wrfwi »........................ ................... ............................ ...............mi»·..........>.....
140 408.52 198 017 238 141 “435Ï53j.................... 173............... 0.11 215 148 0.0528 130 143 I 45347 ' 47.8 " ' 0.179 ' 50 144 ! 439 44 103 “ 0.269 j 100 ............I45' '' ' I 4295Ï 472_ _ Ö.Q727 j 48.5 148 I 492.51 Γ 5&.f — H$”~ ™
; 1¾ mS..SC: 35................ >0 NO
148 453.51 49,5 “ 0.0428 S3 .............4m ninnvuirn-mm WM\\\w\Vi\vw.\vvf\WAuv\\\wv\YA\\\\WAVA!AV> VAV.\w^k^vwv.swAu\\\ 148 Γ434.49 105 0.12 104 —^-^^-ί-^·················-·-ν·-·1··-·-ν···.ν^..^·ν^^»^Μ«»> vrtvvwwft\ww\vft\>\wpi\v\\\vmw\\yi\\\\v.w n\\n^un,t«n^tt«>\n<ui tn^xviaviakXivtsKk^.xxiVAVvvtvt.YYt.Ytxvvkvvu 150 44552 391 0.11 55 151 j 432.48 98.1 0.47 97 Ï82 j 420.4? 907 0.85 98 153 i 435.48 ' “““Ï68' | ¢.15 161 154 435.48 36.3 j 4 54 - 384............... 009 : " 43 158 432,48 “* 52 0.48 49 “- dtwtwyMwmviniiiwiw mwn«mi>mm\mmw«wm%H«mvmnvkis\\sw .wiv»wvw>wtMiwi»-*w |~ ιΓι··νΜΊν·Ί,·ΊνιΊ,·^···>·^ν^ 157 431.49 89.2 0.19 71 ““““'ïiT- 421.45 r 115“ ' 0.47' 'Π-lp 199 408,48 243 0.18 280 180 447.49 I “ 298 “ 0,13 250 181 “435.48! 191 *' ” 0,175 | 143 182 435,48 105 1^^”Ρ^“135 “ 183 487.52 118 <Ρ8 137 itMmwnrmilK·**---**»****»*» FywMMWWMU\M\\\4 >siw>w>\M ! *11!11 1 >!! !!) !!.!! i!. .1 !.......ι·..ι____ιιι,.ι.ι.ι ι·Λ“Λ^Λ·.·| 184 438,47 112 0.25 102 —φ 446.5 76.8 0.038 j 57 tW 421.46 203 ““"“θ4Ϊ j 212 167 447.49 148 00553 | 146 199’ 43548 172 0.199 ί 184 169 Η~44|!48"””" 125 0.056 141 176 “ 42244 284 9.3 j ““ “255
IWMWWWWlWTOWlW.V.-.-.W-.-J . .N-.-.l---.,-!,.STOVCT^\WTOiTO\MII>«C.^W
171 422.44 171 3.8 213 i ““ 172 448,48 186 0,48 189 Γ“Ϊ73 ............. 465.48 159 0.068.........................148 Γ...... Ϊ74 I 486.47 ^β“~ 034'........ Γ”“258 “ Γ 179 pmW 233 —Τ.......077 ~ '2$Γ~“ ί ΨνΓ 439.45 . ^ . ^ 17F““™“453,47 204 “035““ “” 188 ““ | TO 453,47 188 0.09 147
ΑηΛ$ m m · — “ND
Γ“ 166 j 408.41 66.5 >10,θ““| ~“llD
437
Voorbeeld [Mol.gew. % Activering bij 10 μΜ ! EC®f % Max. activering
Cu»} 181 ' 171 .......i; ¥ΓΤ — 182 ~ ^ 182 43244 244 ; ΠΕδΗ"™"· 237 IS Γ 486.42 237 ““................"1.9 236 184 407X'r"™ 250 ™3.2 '251 188 44944 j 248 : 0.104 . j ' ‘ 227....._ 188 ——— 13$ οΤβ ' ...
187 ™“"“431,45 178 ™““ >10,0 ND
““ “188........... j 432.44 188“” " 0.62 230 188 “ 466.9 21« 0.87 245 : li» ””” 450.5 83.0 7.3 138 Γ "i« '46438 91.2 1.7 119 [ 102“ “ 459.5 Γ 248 Γ™ 2.1 Γ "288~" [ ”"""" ΐοΓ 420.49 l 1Ί6 [ 8.8 [ 237 ~ 194 421. 4$ | 148 '5 283 135 385.42 T 08.8 >10.0 | 138 ~ 62 1 >10,0 ND “ 137 464.49 ffjf ΜθΓΊ ||gr“
198 ”™”T 442149 1 .............«Ϊ4~~ j ND
kVv.V .ΝΤΟ .TV\\\M«T'.\TO\V.,.,,.,.V7.·- . I ;............... w***w»w>w\vwwwwa I i i i i i 11 i i i i 11 i 111 J; ι i *.'* ' 11 11111 1 11 · · ι ι Μ 111 mimi
199 441.51 40.3 >10.0 ND
200 ““443Τ4Θ | 113..................................2«........... ' 147 | ;j0T—^.51 1 107 Γ 2.8 “ 137 Γ~ 232 ' ' 468.47 |.....~'”T21™ 0.38 108 283 477.49 { 62.0 6.81 31
I 284 |~4β049 | 73.9 „...ΓΙ™94 _ J
205™ f468,48 Γ 90.8“™™_Y““0.42 I' 945™”' 1ö2— 207 T4W8“~~””” 127 [ “'*"142 208 '~4βΣ6 830 ÖJ1 |~ “«Π ^\\wv\\%wvA\ww\\\VA^v.Tl T·. I . . . 1 i 1 ί > Μ ,·^τ^^**** iiii ^M’.w.MVMwvmvmwfm^vwvwWfWimi^m iiimiiiumMiimm imïmm^wvfiiMmuiiMiMi immimiimii _ 209 462.5 87 0.38 | 98 210 462.5 —™°rm öl5 | 143 211 45049 ” ' 83.5 .....1.3 ] ' 90.....~ 212 450.49 111 2.8 j 144 213 450.49 83.1 CM® j“ ïï| ”
214 407.471 ™' 12 ” ND Γ ND
jg§ n^OF* iëT^ Γ ’"“•BT
218 34513 ND ND '
217 "359Ι4Γ* 5.3 ND ND
213 ”” 358.44 '......... 43.1 >10.0 ND
: 219" 370.45 1 ™ 8 ND ND
220 388.47 s "'” 13.8 ND \ ND
221 391.47 8.4 ND f ND
222 1.....39074(........... 811 >10.0 | ND
223”"'” '"'^44 | 112 0,68 l 127 224^^445.47 I "2.3.........}™™7'™"l80.
225 i 433,46 ' p ' -3543 ...... »Γ""" 1 468,46 112 " .0.64 ~1 Ϊ$Γ ' ............'277 j 467.51 ~$5' ' fljg —j ^ 22a l 4η.5ΓΓ~ isi ·........ · 0.5 ' l "Ί» Π 438 É*ÉÉ<»li!i><lwww»wwBwatw<TO\».;iy»^iiw»^;w»»· «mimpiwimwm······* ———*o—i—«—m»au»m»tt»w S% Activering bij 10 μΜ EC50 i % Max. activering ._...............is®_I___ 101 0,12 9? 91Λ 0,33 95 ~’ "118 0,1 106 "~lW 03 . . 184 ™ I 233 486,52 201 I 0-064 166 ' 234 f 482.51 121 0075 ÏÏF™
‘.....23$ | 475's™ ’""" 69,2 >100 ND
236 TmM 55.8 2'7 66 ; 337..... |489.52 ~ 160 0,003 157 23β“'^'Γ^9.52 ' “ΠΜιβ“ ™™™™™"" >10jj ΐφ .Wwwt'*w\w^wwiwrów»LwiiiHiiiinwww· ·»τ»--·Μ·''''''ituii mn ιι«ι«»ιι<·Kil"" 1..................................
238 479,51 32.1 0.02 42 240 | 491.52 63 """" 0.021 1 94 241 [ 480.49 " 127 0.068 135 242 Γ494Γ52""""" 140 0.063 ’™ 144 243 "™ j 494.52 “™275 —..........-··--· 0,04Γ”| 218 “"244' j 494.52 287 0.21 234 '...... 24S " j 483^4”' ™™ 19Ö 0.13 236™ 248 404,53 —222 0.16 ’ 261 247 ™' ''49fjf? 252 'q_083 ' ¢54 ftTVWmVA llMII<IHl. l.||.||. I ^ί*ί**—******** ! I'VIV *y^w>vwwwwww‘Ol*v,'rtwW****w,"w** I h II 1 ^ 1 Tl III— -. *wv i 240 497.57 222 0,49 225 249 498,561 276 0,086 262 250 498.56Ï ~~227 ~ 0.42™™”“"™ 246 251™™™“’ 459.5 141’ 04® ” 169 282 436.49 “ 0.778 107 253 ["400.46" ’ 32.1 ND ND __ 254 462.52 53.3 '3.4 ^ fT"
2»™ '" 426.45 10.8 'ND "Γ""’" WD
“ 256 440.45 '™ 89,2 4.5 j ..............126................'
257 “422.46" 111 1.4 Γ ““llS
09 7 5.6 J ’’’’’™ 142 259 452-49 636 - —y——p-—- 280 456.9 Sir™’’ Γ......2.9 69 '™ 261 447.47'1 50 8 7.9 j —p— 262^ ™™tl66.S2 ’" 151 .........0.78........| ” J37' ™™ ~~~m 45M7 157 “ 0,84 T 145"”' 264 480.5 80 S ’“ ™T.3 | ~ 79 265 450.51 ™p™ 266 j 452 49 81.4~ ” 91™ 267"“ "'™' 426,45 ‘™ 145 ™' T? IM"
268 452.49 ““™6.4 ’Wj"'.' ND
"zei” 466.51 34.8 " 7 ] ~~59 "270 466.51 98.2 | Tï 139 271 425.46 ’ 148 1,3 184 272 436,44 ’ ’ 49.6 ~ΠΟΪ “““Bï ™~“~ 273 447.46 ’12,7 NP..........m “ 274 4M3i 131 £4 f21 275 4&M* ’ ' ”'211™ ” ™ 2& } ΗΗ<Γ~ 276 ~ j 443.5 ’’’ Ί» ΝΐΓ™~] " ND ”” 439
Voorbeeld ΓμοΪ qew % Activering bij 10 μΜ EC$9 % Max. activering {««*)
277“' "' '"'t 430.46 34.2 MD [ ' ND
278 “..... 420.43 “ ”131 0*47 Γ" """l23™“ 279“' 447.45 84.3 0.43 " 105 ~' --—..................— m — .1 -- .'.ν.ν.'.ν.ν.νΛ'.^ν.ν.' ,v\\v.w.\\\\wmwwMvmswiWWAvw· .
m 487.5 130 2.4 . 148 2B1~t 437*47 ~ 02.7 2.1 87
282™""""'" 427.44 140 >10.0 ND
283 433.4$ 132 ~>mö ND
284 454.48 86.1 5.S 218 H
“285 433.64'T 121 0.547”~1 TÏ8 1 288 482.52 W .28 224 287 * 510,53™ 8013 ' 0.562 169 'VJM8" 483.5 ' Ίβ1 IJ !ae~ 280..... 509.54 “ ““ 73.8 7.8 '" ' '" 133
290 505. 55 “ 12.8 NlT """ND
291 494l 53_ 12 J ™"3Z_ m —- i 292 "“495.51 16.7™“' ' ND ..... ND 1 293 499.52 ' ""4&9 | öM 50 | 284 468.52 """ 122 QJ2 — ' ^ 285 : 46.9 '““ “””0.38 50
288 403.51 ‘""""™ 70 0.2 ! 77 I
297 477.54 81.9 0.13 " 88 1 vSUVvmwwMwmww··**^· —-· u·. μ* x»\.\vxw\<w\<vv.!- . . i * **«**,»*> I 298 467.5 113 0.21 132 ί 299 507157] 1G8— “"''““Ö.18 107 [ 300 "~mlM 53.4 “ 0 J1 W ] — 391 493.54 r 168 — 0J5 T~ 137 ““ 382 507.57 123'“" ' ' 1.3 110 “ 303“''“t“494.53 j 195 0.65 Γ'“ 179 ’............· nmnvmnwvw ' uw·——ww» i>^o>xa.\\\\\\ 304 483.52 94 6 0.24 89 ““"305 ; 472.5° j " " teer ' 'j ”0.14 ' 168 308 '473.48 185'' ~"H “'"“P3 186 W™'"™™'" 580,51 “ 153 “ Ί 8”! ί"™ 166 WMA . X .WWWCft'" T~. V f - Γ " I I I I — ·ι" · < 11 1 III »1 I I II II II ................... 1 ’ 1 1 V 1 "1111111 “www 308 513.55 141 _ O.lf 131 , , 11 I,, i. ,***λ*λλλλ-*,·— γ---- Mw....w\mWv^WMMMiwiiw>iww>wwfww ....................................
309 488,51 72.3 0.23 81 310 455.49 ' 118 0J3 . . ....... ...... ^ · 311 ymFt " 106 QM ' j^l'14~ __ 312 "' ~ 483.5 '"“™" 112 0.49 " 121 313 456,48 131 —155 314 ' 482.51T 47.3 “ 0.33 46 315 456.47™ Γ~“ 11.9 NO ND' 316 i ”F “737”“” | ÏÏS\ I. 78 317 441.48 ! TëÖ" Ϊ7Γ 228 “ 318 " '"308.55 91.3 ' >10,0 NÖ 3Ïf~~ 479;55 59.7 ! ' 6 ™ ‘ 90 ” 320™" 516.58 [” 39,2 2.5 ™ 41 Γ 321 472.47 f 100 4.3™“ 132 “ I'' 322 7 461.44|'....... 161 ‘ ÏMJ-" ““235 “'" Γ 323 I «451 78 “ j 3J "“&f—' I “324 408Γ46™|" 18.2 | NO j™ ND' 440 I Voorbeeld Mol.gew. % Activering bij 10 μΜ ECSÖ ί % Max. activering _ _ I ._ (uM) |
325 405,43 137 >t0'0 J....... ND
325 415.47 ’ 76,9 ΖΛ \ 9Ö
"327 454.45 _105 >10.0 NO
”325 405.52 41.3 >10~0 , m 323 452.55 I 86.8 11 "[ 113 330 " 441.53 “~Ï25 ÏJ [“““1¾ 331 j 434,62 j '' “474 ÖIT””1””' —~~-
411,44 j sfs ......NO
..............333- 422.46 Sl8~ —33 — · ., -m, ‘1: " 1 ί ........................ iwwwwmwwhwiwiiwwwwWmwwwwWw»
334 404.42 35 ND ND
335 415.45” 26 ND ND
™ _ ~375,43 3,4 ND ND i — 436,4¾ 42.0 Jï_ 80 ™' 338 425.45 ^
339 429.47 -0.7 ND ND
" 340 3M.45T 41.2 >10.0 ND
341 | 422,41 SS 0 09 S“Ï5 3 NO “ ND _ 89.5 ......:VT4.........
75.8..................................4 ...........116 69.2 “ ” 1g— 89 113 ~0.18 ”” ~158 16.6 _ ND ?€) *&Α~ ““ ·- JJQ........... m
11.2 ~ND “ ND
“ 3Ü hiïtWt- 0.9 ND ' ND ”
3^Tj”434^ : 12.3 ND ND
—$$$ ........ 445.64 3.4 ND ND _
354 f 405,52 3.5 ""''W ' ND
355 j 438.53 114 0.52 110
356 j 427.5 774 >10.0 ND
357 | 436.48 , 32,7...... NO ND “ 356 449.5'........ 60,4__03__56 ~359'~““”T45ZS5 69.9 0.19 70 _ jm \ 441.53 ~ ................ ^............
Mf“~ 463,53 j............NÖ ' ND “
WT " 482.51 2S.8 Ito ~~~ ND
383 438.53 1 52 3 7,65 Γ” ——— '384 '4S.8 >10.0 Γ NiT ^
j 4 fvjo ND
388 438.48 \ 6.4 NÖ j ND
vwvift «ttwnomiMaxw wwv »yi i' ' ' .........wmmi ........»·»«<«··»·····»« ....... - ............................
387 423.45 47 5,8 59
388 426.45 ‘ 462 ~ * >10,0 ND
389 437,47 | ' 681 ~ 3.7 66 370 4^46 114,9 0,17 35
371 : 439^51!..................“1^5 Ί NO ND
372 f 42^49 j ~2»3 ~| ND NP
441
Voorbeeld Mol.gew. % Activering bij 10 μΜ EC50 % Max. activering —...................___ - ...............................
373 298.33 -t.t ND
374 433.S4 17 7_ NP ND ~~
37$ 436.04 53__NP tO
37$ 73.1 $.4 . 80 377 402.45 25.6 ND M>
37$ 413.48 ~ *1 $5 “ NP ND
379 485.53 ' 74.1 ' 4.$ ' 98 380 454.51 67.9 >ÏOÖ ——» 381 ! 493.53 31 T “ ——- 382 482.53 82 9.3 ^ 158 — 38Γ” T'473.55''^ 32.6 —
384 F 463.53 33.2 ND NO
' 385 477.54"' ^ ' 932 " ' 4.5 ' ! _107 Ü6 * |48&$fc '' 78.8 “ >10.0' ~ ~ ' Ι«Γ“ w ["4qs;s5 42F~~ ΓΤϊνΓ"-NCT~| - --397 T' ND ND 1
" 3p Γ49έ,58 32.9 NO NO
388 [ 465.53 28.9 ! ND_ NP
j*507.$11 “......45.2 “Ί >10.0 ^ ND
392 507.56 48.6 >10,0 ............. ND
384 463.51 32__ND __NO^ ___ 398 301.34 ND ND NÖ ™ 398 ί 448.48 204 0.38 212 .................................................................... · · · · · •t-fJt-'-j-iJ-f-) ll.ljY.·.·.·.·.·" ...............- ..pT >.[.[.[.|..f>-|.<Y|-| __ 387 465.48 ____ 213 0.083 ; 202 388 ~ F48tT52 ^ ^ 128 ..........0-QS6 ~7l4 389 460.49 212 0.61 231 ------- .-,-! ' . — - - -ΊΓί^-ν.Γ a ra -_...._.............. ^ 480 1 456.45 192 0.14 177 iwww\,aiiw»w«m\v«wit«iiii>lw>iwiww.w'iwv»iw ....... — | .. . -- ·.. .· — .· 1 401 I $12.58 131 0.29 139 ^iwwwwWTf.v.'.TWw^mwwi: Λ»ιι«»ΛΜ.·.·Λί,ν.·.^Λί wuwi^uwWxTOvwAKwxt^iaiww^vwwpswi.VwwWWfw
402 j 512.58 19.8_______} ND J\ ND
ND: er werden geen data gemeten.
Verschillende uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn 5 hierboven beschreven, maar een deskundige zal verdere ondergeschikte wijzigingen realiseren die binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zouden vallen. De breedte en omvang van de onderhavige uitvinding dient niet beperkt te worden door één of meer van de bovenbeschreven als toelichting gegeven uitvoeringsvormen, maar dienen slechts gedefinieerd te worden in overeenstemming met de volgende 10 conclusies en hun equivalenten.

Claims (42)

1. Verbinding die uit de groep, bestaande uit verbindingen met de formules (II), (III), (IV) en (V), wordt 5 gekozen: rj.L2 «Tl YJTH R2" Xpr Π Ν (R<a Jx (R k (R λ (II); <"’* (HO; (*'*). o /O , (R1*)* o /Τλ l2 JL A t r<R >« Lz i A 'c y(R3)n RJ/ΤΓ11 i,,y R-LYW^ (R4), (IV); en Λ (V); of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, 'waar-10 in: ring A een heterocyclyl met 4-12 atomen is; L1 -O-, -NR5-, -S- Of -CR5R6- is; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluor-15 methoxy, azido, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, - (C=0)-R5, -(C=0)-0-Rs, -O- (C=0) -R5, -NR5 (C=0) -R7 , - (C=0)-NR5R6, -NRsRe, -NRsOR6, -S(0)kNR5R6, -S (O) j (Ci-Cg) alkyl, -0-S02-R5, -NR5-S(0)k, - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6) v(C6-Ci0- 20 aryl) , - (CRSR6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6)q(C=0) (CRSR6) v (C6_C10) aryl, - (CRSR6) q (C=0) (CR5R6)V-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6) vO(CRsR6)q(C6-C10)-aryl, - (CRSR6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6)qS(0) j(CR5R6)v(C6-C10)aryl en - (CRSR6) qS (O) j. 0 0 0 5 8 f I I (CR5R6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, wordt gekozen; of R1 en R4, indien zij beide gebonden zijn aan één koolstofatoom van de ring die L1 bevat, tezamen eventu-5 eel een cycloalkyl- met 3-10 atomen of een hetero- cyclylring met 4-10 atomen vormen,· L2 >C=0, >C=0-0-, -0-C=0-, -0-C=0-0-, -O-C=0-NR5- , -NRs-(C=0)-, -NR5-(C=0) -O-, -NR5-(C=0)-NR6, -(C=0)-NR5-, -O-, -NR5-, -S(0)j-, -NR5S02-, -S02NR5-, - (C=0) NR5S02 - of
10 -S02NR5 (C=0) - is; R2 H, (Ci-C6) alkyl, - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CRSR6) v (C6-C10-aryl) of - (CRSRS) v-heterocyclyl met 4 -12 atomen is; R3 H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, 15 trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-CG) alkoxy, (Ci-C6) - alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R5, - (C=0) -O-R5, -O- (C=0) -R5, -NR5 (C=0) -R7, - (C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R6, -S (O) j (Ci-C6) alkyl, -0-S02- R5, -NRs-S(0)k, - (CR5RG)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, 20 - (CR5R6) v(C6-Cio-aryl) , - (CR5R6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6) q (C=0) (CR5R6) v (C6-C10) aryl, -(CR5R6)q- (C=0) (CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6) vO (CR5R6) q (C6-Cio) aryl, - (CR5R6) vO (CR5R6) q-hetero-cyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6)qS (O) j (CR5R6) v (C6-Cio) aryl 25 of -(CR5R6)qS (O) j(CR5R6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; elke R5, R6 en R7 onafhankelijk van elkaar uit H, (Ci-C6)alkyl, - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)p(C6-Cio) aryl en - (CR8R9) p-heterocyclyl met 4-10 30 atomen wordt gekozen; elk koolstofatoom van de (Ci-C6) alkyl, de cyclo-alkyl met 3-10 atomen, de (C6-Ci0)aryl en de heterocy-clyl met 4-10 atomen van de bovenstaande Rx, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 is onafhankelijk van elkaar eventueel ge- substitueerd met 1-3 R11-substituenten die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, -0-R12, (Ci-CG) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6-5 alkynyl, - (C=0) -R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, - (C=0)-O- R12, -O- (C=0) -R8, -O-(C=0)-R12, -NR8 (C=0) -R10, - (C=0) - NR8R9, - (c=o)-nr8r12, -NR8R9, -NR8R12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S (O) 3 (Ca-C6) alkyl, -SfO^R12, -o-so2-r8, -0-S02-R12, -NR8-S(O)k, -NRL2-S(O)k, -(CR8R9)v- 10 cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9) v(C6-Ci0-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CRSR9)q(0=0) -(CR8R9)v(C6-Cio)aryl, - (CR8R9) q (C=0) (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9) vO (CR8R9) q(C6-Ci0) aryl, - (CR8R9)v0(CR8R9)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, 15 - (CR8R9)qS (O) j (CR8R9)v(C6-Cio)aryl en - (CR8R9) qS (O) j. (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, worden gekozen; elk koolstof atoom van de (Ci-C6) alkyl, de cyclo-alkyl met 3-10 atomen, de (C6-Ci0)aryl en de heterocy-clyl met 4-10 atomen van bovenstaande de R11 is onaf-20 hankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R13- substituenten gesubstitueerd, die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trif luormethoxy, azido, (CH2)vOH, (Ci~C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R8, 25 - (C=0) -R12, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-O-R12, -O-(C=0)-R8, -O- (C=0) -R12, -NR8 (C=0)-R10, - (C=0)-NR8R9, -NR8R9 en -NR8R12 worden gekozen; elk stikstofatoom van de heterocyclyl met 4-10 atomen van de bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
30 R11 en R12 is onafhankelijk van elkaar eventueel met (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-NR8R9, - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9) v(C6-C10-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9) q(C=0) (CR8R9) v (C6-Ci0) aryl of * ^ - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, gesubstitueerd; elke R8, R9 en R10 onafhankelijk van elkaar H of (CL-C6) alkyl is;
5 R12 - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, -{CR8R9)V. (C6-Cio-aryl) of - (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; p, q en v onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4 of 5 zijn; 10 m 0, 1, 2 of 3 is; w, n en j onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; k 1 of 2 is; en t en z onafhankelijk van elkaar l, 2, 3 of 4 zijn; waarbij de term heterocyclische groep aromatische 15 of niet-aromatische heterocyclische groepen omvat, die 1-4 heteroatomen bevatten, die elk uit O, S en N worden gekozen, maar met dien verstande, dat de ring van genoemde groep niet twee aangrenzende O- of S-atomen bevat. 20
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij genoemde verbinding met formule (II) uit de groep, bestaande uit: I > OJA *N R R4 (lla); R1 R4 (lib); en <R,a)w o /" \ l2 La £a7-(r5)«
0 N R’ R (Iks). of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt gekozen. 5
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij genoemde verbinding met formule (III) uit de groep, bestaande uit: R4 (lila); R4 (lllb); en (R,e)wn /-N ,2 Lu ζ A y~(R3)n R2 T T ö kV R1—Λ / R4 (iiic). of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt gekozen. 10
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij genoemde verbinding met formule (IV) uit de groep, bestaande uit: Rl (IVa); Rl R* (IVb); en (R11)* Q /""“N L2 Lx fc R’ R* (IVc). 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt gekozen.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij genoemde ver- 10 binding met formule (V) uit de groep, bestaande uit: <R1a>*o o /T\ , La L 8 CA7-{r3)» l2 Li t^9"(r3x. R1* (Va); R1 (Vb); en <R,a>· o S~\ u L i ζ r0'*'· r,oCmn X X~R4 R1 (Vc). of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt 15 gekozen. I I
6. Verbindingen volgens conclusie 1, waarbij genoemde ring A uit de groep bestaande uit oxadiazolyl, tria-zolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, 5 isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxali-nyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl, wordt gekozen. 10
7. Verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A uit de groep, bestaande uit triazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl 15 en pyridazinyl, wordt gekozen; L1 en L2 -O- zijn; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit H, halogeen, -CHF2, -CH2F, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, - (C=0)-R5 en -(C=0)-NR5R6 wordt gekozen;
20 R2 H, (Ci-Cg) alkyl, - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 ato men, - (CRSR6) v (C6-Ci0-aryl) of (CR5R6) v-heterocyclyl met 4-12 atomen is; R3 H, halogeen, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) - alkyl, -(C=0)-R5, - (C=0)-O-R5 of -NR5R6 is;
25 R5 en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Ci- C6)alkyl worden gekozen; elk koolstof atoom van de (Cx-Cg) alkyl, de cyclo-alkyl met 3-10 atomen, de (C6-C10)aryl en de hetero-cyclyl met 4-12 atomen van de voorafgaande R1, R2 en 30 R3 onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R11- substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, hydroxy, (C!-C6) alkyl, -(C=0)-R8, - (C=0)-R12, - (C=0)-NR8R9, - (C=0)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, -NR8OR9 en -NR8OR12 worden gekozen, is gesubstitueerd; R8 en R9 elk onafhankelijk van elkaar H of (Cj-C6) alkyl zijn,- R12 - (CR8R9) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, -(CR8R9)V-(C6-Ci0-aryl) of - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 ato-5 men is; v onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 is; w en n onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn.
8. Verbindingen volgens conclusie 7, of een farmaceu-10 tisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A uit de groep, bestaande uit pyrrolyl, pyrazo-lyl, pyrazolinyl en pyridinyl, wordt gekozen; L1 en L2 -O- zijn; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit H, 15 hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-Ce) alkyl, - (C=0)-R5 en -(C=0)-NR5R6 wordt gekozen; R2 - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CRSR6)v(C6-Cio-aryl) of (CR5R6)v-heterocyclyl met 4-12 atomen is; R3 H, halogeen, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C6) alkyl of -(C=0)-20 R5 is; R5 en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Ci-Cg) alkyl worden gekozen; elk koolstof atoom van de (Cx-C6) alkyl, de (C6-Ci0)aryl en de heterocyclyl met 4-10 atomen van de vooraf-25 gaande R2 onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R11-substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, -(C=0)-R12, - (C=0)-NR8R9 en - (C=0) -NR8R12 worden gekozen, is gesubstitueerd; R8 en R9 elk onafhankelijk van elkaar H of (Ci-30 C6) alkyl zijn; R12 (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; v onafhankelijk van elkaar 0 of 1 is; w en n onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. » I
9. Verbindingen volgens conclusie 8, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A pyrazolyl is; L1 en L2 -O- zijn;
5 Rla H is; elke R1, R3 en R4 (C^-Ce) alkyl is; R2 - (CRSR6) v (C6-Ci0-aryl) of (CRSR6) v-heterocyclyl met 4-12 atomen is; R5 en R1 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Ci-10 C6) alkyl worden gekozen; elk koolstof atoom van de (C6-C10)aryl en de heterocy-clyl met 4-10 atomen van de voorafgaande R2 onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R2-substi-tuenten, die onafhankelijk van elkaar uit -(C=0)-R3 15 en - (C=0) -NR8R9 worden gekozen, is gesubstitueerd,- R1 en R9 elk onafhankelijk van elkaar H of (Ci-C6)alkyl zijn; R3 (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is,-v 0 is; 20. en n onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn. Verbindingen volgens conclusie 9, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: 2 ring A pyrazolyl is;
25 L1 en L2 -0- zijn; Rla H is; elke R1, R3 en R4 methyl is; R2 - (CR5R6)v(C6-C10-aryl) is; 3 Rs en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Ci-30 Οβ) alkyl worden gekozen; elk koolstofatoom van de (C6-Ci0)aryl van de voorafgaande R2 onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-2 R2-substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, - (C=0) -R12 en - (C=0) -NR8R9 worden gekozen, is gesubstitueerd; R8 en R9 methyl zijn; R12 azetidine is; 5 v 0 is; w 2 is en η 1 is.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij de verbinding 10 . V 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 20
12. Farmaceutische samenstelling, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof. 25 13.Samenstelling volgens conclusie 12, waarbij de verbinding uit 30 • « Y° ”yk en 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt gekozen. 14.Samenstelling volgens conclusie .13, waarbij de ver-15 binding 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 15.Werkwijze voor het behandelen van een ziekte, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een der-30 gelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeu tisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, waarbij genoemde ziekte uit de groep, bestaande uit ? * diabetes type II, hyperglycemie en obesitas, wordt gekozen.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij de verbinding 5 uit y^ 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt gekozen, waarbij genoemd zoogdier een mens is en genoemde ziekte diabetes type II is.
17. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij de verbinding * yO V t 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
18. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een thera- I * peutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om het gehalte aan glucose in bloed te verlagen. 5 19.Werkwijze volgens conclusie 18, omvattende een verbinding die uit V · o WA 9 15 en of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt gekozen, waarbij genoemd zoogdier een mens is. 20 20.Werkwijze volgens conclusie 19, waarbij de verbinding O 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 21.Verbinding volgens conclusie 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: t ring A uit de groep, bestaande uit oxadiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, 5 pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxali-nyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl, wordt gekozen; L1 en L2 -0- zijn; 10 elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit Η, halogeen, -CHF2/ -CH2F, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C6) alkyl, -(C=0)-R5, - (C=0) -NRSR6, - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6) v (C6-C10-aryl) , -(CR5R6)V- heterocyclyl met 4-10 atomen en - (CR5R6)q(C=0) -15 (CR5R6) v (C6-C10) aryl wordt gekozen; R2 H, (Cx-Cê)alkyl, - (CRSR6)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6) v(C6-Ci0-aryl) of - (CRSR6) v-heterocyclyl met 4 -12 atomen is; R3 H, halogeen, cyaan, -CF3, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, 20 (Ci-C6) alkyl, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, - (C=0) -NR5R6, -NRSR6 of - (CR5R6)v-cycloalkyl met 3-10 atomen is; R5 en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Οχ-C6) alkyl worden gekozen; elk koolstof atoom van de {Cx-C6) alkyl, de cyclo-25 alkyl met 3-10 atomen, de (C6-Cx0)aryl en de heterocy- clyl met 4-10 atomen van de voorafgaande R1, R2, R3, R4, R5 en R6 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 Rlx-substituenten gesubstitueerd, die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, hydroxy, -O-R12, (Cx-C6)alkoxy, 30 (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C5) alkynyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -R12 , - (C=0) -0-R8, - (C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -0- (C=0) -R12 , -NR8 (C=0) -R10, - (C=0)-NR8R9, - (C=0)-NReR12 , -NR8R9, -NRbR12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S(0) j (Cx-Cs)alkyl, -Ξ{0)^Κ12, -0-S02-R8, « I -O-SOa-R12, -NR8-S(0)k, -NR12-S (0) k, - (CR8R9) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)v(C6-C10-aryl) , -(CR8R9)V- heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)q(C=0) (CR®R9)V(C6-Cio)aryl, - (CR8R9) q(C=0) (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 5 atomen, - (CR8R9) vO (CR8R9) q (C6-Ci0) aryl, - (CR8R9) vO (CR8R9) q- heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR®R9) qS (O) j (CR8R9) v (Cg-Cio)aryl en - (CR8R9) qS (0) j (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, worden gekozen; elk koolstofatoom van de (Ci-C6) alkyl, de cyclo-10 alkyl met 3-10 atomen, de (Cg-Cio) aryl en de heterocy- clyl met 4-10 atomen van bovenstaande R11 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1 tot 3 R13-substituenten gesubstitueerd, die alle onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, -CF3, -CHF2, -CH2F, (CH2)v0H, (Ci-15 C6)alkoxy, (Ci-C6) alkyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, - (C=0)- O-R8, - (C=0)-O-R12, -O- (C=0) -R8, -O- (C=0) -R12, -NR8 (C=0)- R10, - (C=0)-NR8R9, - (C=0)-NR8R12, -NR8R9 en -NR8R12 worden gekozen; elk stikstofatoom van de heterocyclyl met 4-10 20 atomen van de bovenstaande R1, R2, R4, R7, R11 en R12 is onafhankelijk van elkaar eventueel met (Ci-C€)alkyl, - (C=0) -R8, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-NR8R9, -(CR8R9)v- cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)v(C6-C10-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9) q (C=0)- 25 (CR8R9)V(C6-C10)aryl of - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9) v-hetero- cyclyl met 4-10 atomen, gesubstitueerd; elke R8, R9 en R10 onafhankelijk van elkaar H of (Ci-Cg)alkyl is; R12 - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, -(CR8R9)V-30 (Cg-Cio-aryl) of - (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; q en v onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4 of 5 zijn,· w, n en j onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; k 1 of 2 is.
22. Farmaceutische samenstelling, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 21, of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een far maceutisch aanvaardbare hulpstof.
23. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een der- 10 gelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeu tisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 21, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, waarbij genoemde ziekte uit de groep, bestaande uit 15 diabetes type II, hyperglycemie en obesitas, wordt gekozen.
24. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een 20 dergelijke behandeling behoefte heeft van een thera peutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 21, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om het glucosegehalte te verlagen. 25
25. Verbinding volgens conclusie 4, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A uit de groep, bestaande uit oxadiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 30 imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxali- I t nyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl, wordt gekozen; L1 en L2 -O- zijn; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit Η, 5 halogeen, -CHF2, -CH2F, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (Ci- C6) alkyl, -(C=0)-R5, - (C=0) -NR5R6, - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6)v(C6-C10-aryl) , -(CR5R6)V- heterocyclyl met 4-10 atomen en - (CR5R6) q (C=0) -(CRSR6) v(C6-Cio) aryl wordt gekozen;
10 R2 H, (Ci-C6)alkyl, - (CR5R6)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6) v(C6-Ci0-aryl) of - (CRSR6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; R3 H, halogeen, cyaan, -CF3, hydroxy, (Cx-Ce) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, -(C=0)-Rs, -(C=0)-0-R5, - (C=0)-NR5R6,
15 -NRSR6, -NR5R6 of - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen is; R5 en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Ci-C6) alkyl worden gekozen; elk van de koolstofatomen van de (Ci-C6) alkyl, de 20 cycloalkyl met 3-10 atomen, de (C6-Ci0)aryl en de he- terocyclyl met 4-10 atomen van de voorafgaande R1, R2, R3, R4, R5 en R6 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R11-substituenten gesubstitueerd, die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, hydroxy, -O-R12, 25 (Ci-Ce) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6- alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, - (C=0)-O-R8, - (C=0)-O- R12, -O- (C=0) -R8, -O-(C=0)-R12, -NR8 (C=0)-R10, - (C=0)- NR8R9, - (C=0)-NR®R12, -NR8R9, -nr8r12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(O)kNR0R9, -S(0)kNR8R12, -S (O) j (Ci-C6) alkyl, -S(0)jR12, 30 -0-S02-R8, -0-S02-R12, -NR8-S (O) je, -NR12-S(0)k, -(CR8R9)V- cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)v(C6-Ci0-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, -(CR8R9)q(C=0)-(CRSR9) v (C6-C10) aryl, - (CR8R9) q(C=0) (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9) vO(CR8R9)q(C6-C10) aryl, < · - (CR8R9)v0(CR8R9)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)qS(0),-(CR8R9)V(C6-C10)aryl en - (CR8R9) qS (0) (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen worden gekozen; elk van de koolstof atomen van de (Ci-C6) alkyl, de 5 cycloalkyl met 3-10 atomen, de (C6-C10)aryl en de he- terocyclyl met 4-10 atomen van bovenstaande R11 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R13- substituenten gesubstitueerd, die alle onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, -CF3, -CHF2, -CH2F, 10 (CH2)v0H, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -R12 , - (C=0) -O-R8, - (C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -0- (C=0) -R12, -NR8 (C=0) -R10, - (C=0)-NR8R9, - (C=0)-NR8R12, -NR8R9 en -NR8R12 worden gekozen; elk van de stikstofatomen van de heterocyclyl met 15 4-10 atomen van de bovenstaande R1, R2, R4, R7, R11 en R12 is onafhankelijk van elkaar eventueel met (Ci-C6) -alkyl, - (C=0) -R8, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-NR8R9, -(CR8R9)V~ cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9) v(C6-C10-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9) q(C=0)- 20 (CR8R9) v (C6-Cio) aryl of - (CR8R9) q (C=0) (CR8R9) v-hetero cyclyl met 4-10 atomen gesubstitueerd; elke R8, R9 en R10 onafhankelijk van elkaar H of (Ci-C6) alkyl is; R12 - (CR8R9) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, -(CR8R9)V-25 (C6-Ci0-aryl) of - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; q en v onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4 of 5 zijn; w, n en j onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; 30 k 1 of 2 is. 26.Farmaceutische samenstelling, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 25, of een « farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
27. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte, omvat- 5 tende het toedienen aan een zoogdier dat aan een der- gelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 25, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaarbare hulpstof, 10 waarbij genoemde ziekte uit de groep, bestaande uit diabetes type II, hyperglycemie en obesitas, wordt gekozen.
28. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening, om- 15 vattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 25, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulp-20 stof om het glucosegehalte in bloed te verlagen.
29. Verbinding volgens conclusie 5, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A uit de groep, bestaande uit oxadiazolyl, 25 triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxali-30 nyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl, wordt geko zen; L1 en L2 -O- zijn; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit H, halogeen, -CHF2, -CH2P, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Cx- • * C6) alkyl, - (C=0) -R5, - (C=0) -NRSR6, - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6)v(C6-Cxo-aryl) > -(CR5R6)V- heterocyclyl met 4-10 atomen en -(CR5R6)q(C=0)-(CR5R6)v(C6-Cio)aryl wordt gekozen;
5 R2 H, (Ci-C6) alkyl, - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CRsR6)v(C6-Ci0-aryl) of -(CR5R6)V- heterocyclyl met 4 -10 atomen is; R3 H, halogeen, cyaan, -CF3, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl, - (C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, - (C=0) -NRSR6,
10 -NR5R6, -NR5R6 of - (CR5R6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen is,· R5 en R6 elk onafhankelijk van elkaar uit H en (Cx-C6)alkyl worden gekozen; elk van de koolstof atomen van de (Ci-C6) alkyl, de 15 cycloalkyl met 3-10 atomen, de (C6-Cio)aryl en de he- terocyclyl met 4-10 atomen van de voorafgaande R1, R2, R3, R4, R5 en R6 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 Rxl-substituenten gesubstitueerd, die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, hydroxy, 20 -O-R12, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2 - Ce - alkynyl, - (C=0)-R8, - (C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, - (C=0)-0-R12, -O- (C=0) -R8, -0- (C=0) -R12, -NR8 (C=0)-R10, - (C=0)-NR8R9, - (c=o)-NR8R12, -NR8R9, -NReR12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S (O) jcNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S (O) j (Cx-C6) alkyl,
25 -S(0)jR12, -0-S02-R8, -0-S02-R12, -NR8-S(0)k, -NR12- S(0)k, - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)v(Cg-Cxo-aryl) , - (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR®R9) q (C=0) (CR8R9) v (C6 - C10) ary 1, - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, 30 - (CR8R9)vO(CR8R9)q(C6-Cio)aryl, - (CR8R9) vO (CR8R9) q- heterocyclyl met 4-10 atomen, -(CR8R9)qS-(O) j (CR8R9)v(C6-Cxo)aryl en - (CR8R9) qS (O) i (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen worden gekozen; elk van de koolstofatomen van de (Cj-Cg) alkyl, de cycloalkyl met 3-10 atomen, de {C6-Ci0)aryl en de he-terocyclyl met 4-10 atomen van de bovenstaande R11 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R13- 5 substituenten gesubstitueerd, die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, -CF3, -CHF2f -CH2F, (CH2)vOH, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-Cg) alkyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -R12, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-O-R12, -O-(C=0)-R8, -O-(C=0)-R12, -NR8 (C=0) -R10, - (C=0) -NR8R9, - (C=0)-
10 NR8R12, -NR8R9 en -NR8R12 worden gekozen; elk van de stikstofatomen van de heterocyclyl met 4-10 atomen van de bovenstaande R1, R2, R4, R7, R11 en R12 is onafhankelijk van elkaar eventueel met (Ci-C6)-alkyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-0-R8, - (C=0)-NR8R9, -(CR8R9)V- 15 cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR8R9)v(C6-C10-aryl) , -(CRSR9) „-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9)V(C6-C10)aryl of - (CR8R9) q(C=0) -(CR®R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, gesubstitueerd; 20 elke R8, R9 en R10 onafhankelijk van elkaar H of (Ci-C6) alkyl is; R12 - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, -(CR8R9)V-(C6-C10-aryl) of - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; 25. en v onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4 of 5 zijn; w, n en j onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; k 1 of 2 is. 30 30.Farmaceutische samenstelling, omvattende een hoeveel heid van een verbinding volgens conclusie 29, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
31. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens 5 conclusie 29, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, waarbij genoemde ziekte uit de groep, bestaande uit diabetes type II, hyperglycemie en obesitas, wordt gekozen. 10
32. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, met het kenmerk, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van 15 de verbinding volgens conclusie 29, of een farmaceu tisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof het glucosegehalte in bloed verlagen. 20 33.Verbindingen die uit de groep, bestaande uit verbin dingen met de formules (Vla) , (Vlb) , (VIc) en (VId) , worden gekozen: cJkA 0Λ ,ΤΊl 0Λ h R4 (Vla); K* K (Mtk <?'·>.„ /'"S <"’>.£> /T\ I, 8 C· l» LX t r(R^ VV«' R‘ (VIc); en R' R< (VId); 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: ring A uit de groep, bestaande uit oxadiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 5 imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxali-nyl, pyridinylcyclohexyl en naftyridinyl, wordt geko- 10 zen; L1 -0-, -NR5- of -S- is; elke R1, Rla en R4 onafhankelijk van elkaar uit H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluor-methoxy, azido, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, 15 (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R5, - (C=0)-O-R5, -O- (C=0) -R5, -NR5 (C=0) -R7, - (C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR50R6, -S(0)kNRsR6, -S(0) j (C!-C6) alkyl, -0-S02-R5, -NRs-S(0)k, - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5Re) v(C6-Ci0-aryl), -(CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, 20 - (CR5R6)q(C=0) (CR5R6)v(C6-C10)aryl, - (CR5R6) q (C=0) (CR5R6) v- heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6)vO (CR5R6)q(C6-Ci0) -aryl, - (CR5R6)vO(CR5R6)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6)qS(0) j (CR5R6)V(C6-C10)aryl en - (CR5R6)qS (O) s. (CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, wordt gekozen; 25 of R1 en R4, indien zij beide gebonden zijn aan één koolstofatoom van de ring die L1 bevat, tezamen eventueel een cycloalkyl- met 3-10 atomen of een hetero-cyclylring met 4-10 atomen vormen;
30 L·2 >C=0, >C=0-0-, -0-C=0-, -0-C=0-0-, -0-C=0-NRs-, -NR5-(C=0)-, -NR5-(C=0)-O-, -NR5-(C=0)-NR6, -(C=0)-NR5-, -O-, -NR5-, -S(0);j-, -NR5S02-, -S02NRs-, - (C=0) NR5S02- of -S02NR5(C=0) - is; R2 H, (Ci-C6)alkyl, - (CRSR6)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, - (CR5R6) v (C6-C10-aryl) of - (CR5R6) v-heterocyclyl met 4 -12 atomen is,· R3 H, halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, 5 trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Cx-C6) - alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R5, - (C=0) -O-R5, -O- (C=0) -R5 , -NR5 (C=0)-R7, -(00) -NR5R6, -NRSR6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R6, -S (0) j (Cx-C6) alkyl, -O-S02-R5, -NRs-S(0)k, - (CR5R6)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, 10 - (CR5R6) v (C6-Cio-aryl) , - (CR5R6) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CRSR6) q(C=0) (CR5R6) v (C6-Ci0) aryl, -(CR5R6)q. (C=0) (CRSR6)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, -(CR5R6)vO-(CR5R6) q (C6-C10) aryl, - (CR5R6) vO (CR5R6)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR5R6) qS (0) j (CRSR6) v (C6-C10) aryl of 15 - (CR5R6) qS (O) j (CR5R6)v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; elke R5, R6 en R7 onafhankelijk van elkaar uit H en (Οχ-C6) alkyl wordt gekozen,- elk koolstofatoom van de (Ci-C6) alkyl, de cyclo-alkyl met 3-10 atomen, de (C6-Cxo)aryl en de heterocy-20 clyl met 4-10 atomen van de bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 is onafhankelijk van elkaar eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R11-substituenten die elk onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, 25 -0-R12, (Cx-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2- Cg-alkynyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -R12, -(C=0)-0-R8, - (C=0)-
0-R12, -O- (C=0) -R8, -O- (C=0) -R12, -NR8 (C=0)-R10, - (0=0)- NR8R9, - (C=0)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, -nr8or9, -NR8OR12, -S (0)jcNR8R9, -S(0)kNR8R12, -S(0)j (Cx-C6) alkyl, -S(0)-jR12, 30 -0-S02-R8, -0-S02-R12, -NR8-S(0)k, -NR12-S(0)k, -(CR8R9)V- cycloalkyl met 3-10 atomen, -(CR8R9)V(C6 “Cxo -aryl), - (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen, -(CR8R9)q(C=0)-(CR8R9)v(C6-C10)aryl, - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)vO(CR8R9)q(C6-Ci0)aryl, - (CR8R9)vO(CR8R9)q-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)qS (O), (CR8R9)v(C6-C10) aryl en - (CReR9) qS (0) j-(CRaR9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen worden gekozen,- elk koolstofatoom van de (Ci~C6) alkyl, de cyclo-5 alkyl met 3-10 atomen, de (Cs-C10)aryl en de heterocy- clyl met 4-10 atomen van bovenstaande R11 is onafhankelijk van elkaar eventueel met 1-3 R13-substituenten gesubstitueerd, die alle onafhankelijk van elkaar uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, t ri fluor-10 methoxy, azido, (CH2)vOH, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, - (C=0) -O-R8, - (C=0) -0-R12, -O- (C=0) -R8, -O-(C=0)-R12 , -NR8 (C=0) -R10, - (C=0) -NRSR9, - (C=0) -NR8R12, -NR8R9 en -NRSR12 worden gekozen; 15 elk stikstofatoom van de heterocyclyl met 4-10 atomen van de bovenstaande R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 en R12 is onafhankelijk van elkaar eventueel met (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -(C=0)-R8, - (C=0) -O-R8, - (C=0)-NR8R9, - (CR8R9) v-cycloalkyl met 3-10 20 atomen, - (CR8R9)v(C6-Ci0-aryl) , - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen, - (CR8R9)q(C=0) (CReR9) v(C6-C10) aryl of - (CR8R9)q(C=0) (CR8R9)v-heterocyclyl met 4-10 atomen gesubstitueerd; elke R8, R9 en R10 onafhankelijk van elkaar H of 25 (Ci-C6) alkyl is; R12 - (CR8R9)v-cycloalkyl met 3-10 atomen, (CR8R9)V- (C6-C10-aryl) of - (CR8R9) v-heterocyclyl met 4-10 atomen is; q en v elk onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3, 4 30 of 5 zijn; w, n en j elk onafhankelijk van elkaar 0, 1 of 2 zijn; k 1 of 2 is; waarbij de term heterocyclische groep aromatische of niet-aromatische heterocyclische groepen omvat, die 1-4 heteroatomen bevatten, die elk uit O, S en N worden gekozen, maar met dien verstande, dat de ring van 5 genoemde groep niet twee aangrenzende O- of S-atomen bevat; met dien verstande, dat wanneer ring A pyridine-2-yl of thiazol-2-yl is, is L1 -O- en is L2 -0-, en is R2 (Ci-C6) alkyl, - (CRSR6) v-cycloalkyl met 3-10 atomen, 10 - (CR5R6)v(C6-Ci0-aryl) of - (CRSR6)v-heterocyclyl met 4-12 atomen van de verbinding met formule (Vla) ,- dan is R2 verder gesubstitueerd met R11-substituenten die elk onafhankelijk van elkaar uit -S02-(Ci-Ce)alkyl, -S(0)jR12, -S (O)fcNR8R9, -S (0)kNR8R12, - (C=0) -R12, -(C=0)-NR8R9 en 15 - (C=0)-NR8R12 worden gekozen.
34. Farmaceutische samenstelling, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 34, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een far- 20 maceutisch aanvaardbare drager.
35. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte, omvat tende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een therapeu- 25 tisch werkzame hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 34, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof, waarbij genoemde ziekte uit de groep, bestaande uit diabetes type II, hyperglycemie en obesitas, wordt 30 gekozen.
36. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, van een thera- « l ' peutisch werkzame hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 34, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om het glucosegehalte in bloed te verlagen. 5 10 15 20 25 30 005 8 1
NL2000581A 2006-04-20 2007-04-11 Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen. NL2000581C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79370306P 2006-04-20 2006-04-20
US79370306 2006-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000581A1 NL2000581A1 (nl) 2007-10-23
NL2000581C2 true NL2000581C2 (nl) 2008-01-03

Family

ID=38283722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000581A NL2000581C2 (nl) 2006-04-20 2007-04-11 Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP2463283B1 (nl)
JP (1) JP5190448B2 (nl)
AR (1) AR060533A1 (nl)
CA (1) CA2648852C (nl)
CL (1) CL2007001085A1 (nl)
DK (1) DK2463283T3 (nl)
DO (1) DOP2007000079A (nl)
ES (1) ES2487967T3 (nl)
GT (1) GT200700036A (nl)
NL (1) NL2000581C2 (nl)
PE (1) PE20080075A1 (nl)
PL (1) PL2463283T3 (nl)
PT (1) PT2463283E (nl)
SI (1) SI2463283T1 (nl)
TW (1) TW200808775A (nl)
UY (1) UY30296A1 (nl)
WO (1) WO2007122482A1 (nl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2261216A3 (en) 2006-07-24 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008322426C1 (en) 2007-11-16 2014-10-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CN104016980B (zh) 2008-04-23 2016-12-07 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
NZ589084A (en) 2008-05-16 2012-06-29 Takeda San Diego Inc Glucokinase activators
US20110319379A1 (en) * 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
DK2406253T3 (da) 2009-03-11 2013-08-12 Pfizer Benzofuranylderivater anvendt som glucokinase-inhibitorer
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
BR112012023664B1 (pt) 2010-03-19 2020-01-28 Pfizer Compostos derivados de 2,3-di-hidro-1hinden-1-il-2,7- diazaspiro [3,5] nonano e composiçãofarmacêutica compreendendo os mesmos
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CA2819381A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
EP2632925B1 (en) 2010-10-29 2015-05-27 Pfizer Inc N1/N2-LACTAM ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2012228355B2 (en) * 2011-03-15 2016-09-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(1,2,5-oxadiazol-3-yl)-, N-(tetrazol-5-yl)- and N-(triazol-5-yl)bicycloarylcarboxamides and their use as herbicides
PL2699576T3 (pl) 2011-04-22 2016-05-31 Pfizer Pochodne pirazolospiroketonu do zastosowania jako inhibitory karboksylazy acetylo-COA
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
AU2012288493B2 (en) 2011-07-22 2015-08-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
JP6043355B2 (ja) 2011-08-31 2016-12-14 ファイザー・インク ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PE20161219A1 (es) 2011-11-11 2016-11-17 Pfizer 2-tiopirimidinonas
CN104334557A (zh) 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2852597B1 (en) 2012-05-04 2016-06-08 Pfizer Inc Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace 2.
DK2880167T3 (en) 2012-07-31 2018-07-30 Univ Texas METHODS AND COMPOSITIONS FOR IN VIVO-INDUCTION OF PANCREAS BETA CELL CREATION
JP2015529239A (ja) 2012-09-20 2015-10-05 ファイザー・インク アルキル置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
EP2725030A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Umicore AG & Co. KG Ruthenium-based metathesis catalysts, precursors for their preparation and their use
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
EP2935282A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
AU2015233094B2 (en) 2014-03-17 2017-04-27 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
PT3126330T (pt) 2014-04-04 2019-04-29 Pfizer Compostos bicíclicos de heteroarilo ou arilo fusionados e a sua utilização como inibidores de irak4
EP3129388A1 (en) 2014-04-10 2017-02-15 Pfizer Inc. 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
CN104387348A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种苯并呋喃衍生物的制备方法
CN105669686B (zh) * 2014-11-19 2018-08-03 上海合全药业股份有限公司 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
BR112017022340A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
SG10201912333PA (en) 2015-06-17 2020-02-27 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
JP2018527337A (ja) 2015-08-13 2018-09-20 ファイザー・インク 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
CN107949559B (zh) 2015-08-27 2020-12-11 辉瑞公司 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
LT3397631T (lt) 2015-12-29 2021-06-10 Pfizer Inc. Pakeisti 3-azabiciklo[3.1.0]heksanai kaip ketoheksokinazės inhibitoriai
JP7105696B2 (ja) 2016-02-29 2022-07-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 感染症を治療するステープル化細胞内ターゲティング抗微生物ペプチド
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US10723723B2 (en) 2016-11-03 2020-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as ROMK channel inhibitors
RU2644355C1 (ru) * 2017-04-17 2018-02-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения на основе пиридоксина, обладающие способностью активировать фермент глюкокиназу
CA3067047A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides for the treatment of antibiotic-resistant bacterial infections
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
WO2020051309A2 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Yale University Treatments against mosquito-borne viruses based on mosquito salivary gland proteins
EP3870173A4 (en) 2018-10-24 2022-06-22 Vanderbilt University WDR5 INHIBITORS AND MODULATORS
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
MX2022009524A (es) 2020-02-07 2023-01-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterociclicos de glp-1.
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
HRP20241177T1 (hr) 2020-06-09 2024-11-22 Pfizer Inc. Spiro-spojevi kao antagonisti melanokortinskog receptora 4 i njihova upotreba
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
CA3240990A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
US20250129048A1 (en) 2021-12-06 2025-04-24 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
IL319486A (en) 2022-10-07 2025-05-01 Pfizer HSD17B13 Inhibitors and/or Retarders
EP4605076A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
EP4634169A1 (en) 2022-12-16 2025-10-22 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
KR20250172881A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 화이자 인코포레이티드 글루코스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드 수용체 길항제 및 이의 용도
WO2025099566A1 (en) 2023-11-08 2025-05-15 Pfizer Inc. A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid
TW202539633A (zh) 2024-02-01 2025-10-16 美商輝瑞股份有限公司 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
WO2025224599A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Pfizer Inc. Pyrrolidine-based glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
WO2026013531A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Pfizer Inc. Spiro[2.5]octane compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046139A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Astrazeneca Ab Benzofuran derivates, process for their preparation and intermediates thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147694A (en) * 1977-02-07 1979-04-03 Riker Laboratories, Inc. 8-(1H-Tetrazol-5-yl-carbamoyl)quinoline compounds
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
PL365027A1 (en) * 2001-03-01 2004-12-27 Shionogi & Co, Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7358249B2 (en) * 2002-08-13 2008-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
ES2400287T3 (es) * 2005-03-14 2013-04-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa
JP2009013065A (ja) * 2005-10-14 2009-01-22 Astellas Pharma Inc 縮合へテロ環化合物
RU2407740C2 (ru) * 2006-02-13 2010-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетеробициклические сульфонамидные производные для лечения диабета

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046139A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Astrazeneca Ab Benzofuran derivates, process for their preparation and intermediates thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANUSZ J M ET AL: "New Cyclooxygenase-2/5-Lipoxygenase Inhibitors. 3. 7-tert-Butyl-2,3- dihydro-3,3-dimethylbenzofuran Derivatives as Gastrointestinal Safe Antiinflammatory and Analgesic Agents: Variations at the 5 Position", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, 1998, pages 3515 - 3529, XP002223203, ISSN: 0022-2623 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009534369A (ja) 2009-09-24
DK2463283T3 (da) 2014-08-18
EP2463283A1 (en) 2012-06-13
PT2463283E (pt) 2014-08-27
CL2007001085A1 (es) 2008-05-02
NL2000581A1 (nl) 2007-10-23
DOP2007000079A (es) 2007-11-15
AR060533A1 (es) 2008-06-25
CA2648852A1 (en) 2007-11-01
CA2648852C (en) 2012-12-11
EP2010520A1 (en) 2009-01-07
WO2007122482A1 (en) 2007-11-01
GT200700036A (es) 2007-11-15
JP5190448B2 (ja) 2013-04-24
ES2487967T3 (es) 2014-08-25
SI2463283T1 (sl) 2014-09-30
PL2463283T3 (pl) 2014-10-31
EP2010520B1 (en) 2012-09-12
UY30296A1 (es) 2007-11-30
PE20080075A1 (es) 2008-02-07
EP2463283B1 (en) 2014-06-11
TW200808775A (en) 2008-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000581C2 (nl) Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
US8119624B2 (en) Fused phenyl amido heterocyclic compounds
CN113272301B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
ES2938863T3 (es) Triazol azoles de ácido ciclohexilo como antagonistas de ácido lisofosfatídico (LPA)
CA3229566A1 (en) Sos1 inhibitor and use thereof
CN103003233B (zh) 新型异羟肟酸衍生物
CN102378574B (zh) 取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法
CN113474338A (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN118510778A (zh) 作为DNA聚合酶θ抑制剂的噻唑并吡啶基酰胺衍生物
CN112424200B (zh) 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
CA3079833A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
JP2018511587A (ja) 新奇な３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法
TW201940480A (zh) 作為抗病毒試劑之經取代的雜環
JP5987220B2 (ja) ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼの阻害剤としてのアリールピラゾールエーテル
BR112020005102A2 (pt) moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística e métodos de uso
RU2199536C2 (ru) Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция
CA2884355C (en) Imidazolin-5-one derivative useful as fasn inhobitors for the treatment of cancer
TW202235072A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導病症之雜環衍生物
KR20060101772A (ko) 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
CA2900348A1 (en) Tricyclic compound and use thereof
EP3704106A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
BR112014004741B1 (pt) Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma
TW202412776A (zh) 作為ｃｄｋ抑制劑之雙環化合物
EP3704112A1 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN116438174A (zh) 化合物及其作为mif抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
AD1B A search report has been drawn up
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20101101