TWI465431B - 活化ａｍｐｋ（腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶）之吲哚和吲唑類化合物 - Google Patents

活化ａｍｐｋ（腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶）之吲哚和吲唑類化合物 Download PDF

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Description

活化AMPK(腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶)之吲哚和吲唑類化合物
本發明係有關活化5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶(AMPK)之吲哚和吲唑類化合物、含有這些化合物的藥學組成物、及使用這些化合物於治療或預防可經由活化AMPK而改善的疾病、病況、或失調症之用途。
糖尿病由於日漸普遍及相關的健康風險因素而成為重要的大眾健康議題。此種疾病的特徵是由於胰島素製造不足、胰島素作用失敗、或二者，而導致血中葡萄糖濃度高。糖尿病已被確認有二種主要形式：第I型和第II型。當身體的免疫系統破壞胰臟β細胞(身體內唯一製造用於調節血中葡萄糖的激素胰島素之細胞)時，導致第I型糖尿病。為了存活，患有第I型糖尿病的人類必須藉由注射或唧筒而輸送胰島素。第II型糖尿病佔所有糖尿病診斷病例之約90至95%。第II型糖尿病通常開始於胰島素阻抗，為一種細胞不正常使用胰島素的疾病。主要的標 的組織，包括肝臟、肌肉、和脂肪組織，對胰島素之刺激葡萄糖和脂肪代謝的作用產生阻抗。當對胰島素的需求上升時，胰臟逐漸損失其製造胰島素的能力。利用藥物控制第II型糖尿病是必要的；否則其可能發展成必須完全依賴胰島素之胰β-細胞失能。
肥胖增加第II型糖尿病的風險以及許多其他的健康病況包括冠狀動脈心臟疾病、中風、和高血壓。多於1/3的美國成人(超過72百萬人)和17%的美國兒童是過胖的。在1980至2008期間，成人的肥胖率增為2倍，兒童的肥胖率則增為3倍。在過去的數十年間，大部份群族的肥胖率已明顯提升，與年齡、性別、人種、種族文化特徵、社會經濟狀態、教育程度、或地理區域等因素無關。
研究已經證實酵素5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶(AMPK)為細胞和全身能量的體內平衡之調節子。導致下游之用於保存或產生ATP的事件之細胞應力使AMPK活化。AMPK係由3個不同的次單元所組成，且各個次單元分別具有數個同功型：α次單元(α 1或2)；β次單元(β 1或2)；及γ次單元(γ 1、2、或3)；總共有12種可能的雜三聚體的同功型。
肝臟中，經活化的AMPK磷酸化許多種受質，包括3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶(Clarke,P.R.& Hardie,D.G.,EMBO J 9,2439-2446(1990))和乙醯基-CoA羧化酶(Carling,D.et al.FEBS Letters 223,217-222(1987))，其分別抑制膽固醇生物合成 及降低脂肪酸合成。因此，AMPK的活化應導致三酸甘油酯和膽固醇濃度的降低。AMPK亦被認為可藉由在磷酸化CRTC2後向下調節主要的基因產物而降低肝的葡萄糖新生(gluconeogenesis)以調節血漿中葡萄糖濃度(Koo S.H.et.Al.,Nature 437,1109-1111(2005))。在肌肉和心肌組織中，AMPK活化用於增加葡萄糖攝取至細胞內之葡萄糖傳送子4(GLUT4)的傳送活性，如此產生額外之降低血漿中葡萄糖的途徑(Kurth-Kraczek,E.J.et.al.,Diabetes 48,1667-1671(1999))。AMPK活化亦已經顯示可增進粒腺體的生物合成，改良脂肪酸氧化和減低循環的脂肪(Merrill,G.M.et.al.,Am.J.Physiol.273,E1107-E1112(1997))。使用AICAR(5-胺基咪唑-4-甲醯胺核糖苷)以直接活化AMPK已經顯示可在數種代謝終點產生有利效果，包括改良的葡萄糖處置、降低的肝臟葡萄糖輸出及降低血漿中三酸甘油酯和游離脂肪酸含量(Song,X.M.et.al.,Diabetologia 45,56-65(2002)；Bergeron,R.et.al.,Diabetes 50,1076-1082(2001)；Buhl,E.S.et.al.,Diabetes 50,12-17(2001)；Iglesias,M.A.et.al.,Diabetes 51,2886-2894(2002),Fogarty,S.& Hardie,D.G.,Biochim et Biophys Acta 1804,581-591(2010))。由於AMPK對碳水化合物、脂肪、和膽固醇代謝及生物合成具有多功能性的功效，故可活化AMPK的試劑是治療代謝徵候群疾病(例如糖尿病、肥胖、和血脂異常)之吸引人的治療標的。
減少腎AMPK的活化已經涉及腎臟疾病的病 因，包括糖尿病腎病變、急性腎損傷(AKI)、和多囊性腎病(PKD)；經由荷爾蒙機制(脂聯素(adiponectin))或藥理機制(AICAR)之AMPK活化已於這些疾病的齧齒動物模式中顯示出具有保護性。糖尿病腎病變中，足細胞之AMPK活化的減少發生於該疾病的早期，且與NADPH-氧化酶蛋白質Nox4之表現增加及蛋白尿的增加有關。這些作用在投服AMPK活化劑AICAR、甲福明(metformin)、和脂聯素(adiponectin)後被降低(Lee,MJ.et.al.American Journal of Physiology-Renal Physiology.292.F617-F627(2007)；Sharma,K.et.al.Journal of Clinical Investigation.118.1645-1656.(2008))。於AKI的絕血/再灌注模式中，AMPK活化劑甲福明(metformin)和AICAR顯示劑量依賴性地降低蛋白尿、氧化性組織損傷、和腎臟巨噬細胞浸潤等後遺症(Lempiainen,J.et.al.British Journal of Pharmacology 166.1905-1915(2012)；Seo-Mayer,P.W.et.al.American Journal of Physiology-Renal Physiology,301,F1346-F1357(2011))。於PKD的二個齧齒動物模式中，AMPK活化劑甲福明(metformin)已顯示降低腎囊擴張(Takiar,V.et.al.PNAS 108,2462-2467(2011))。這些研究暗示AMPK活化劑對多種腎臟病有廣大的利益。
本發明化合物活化AMPK，因而可用於治療代謝疾病，例如糖尿病、肥胖、和血脂異常，以及腎臟病，例如慢性腎臟病、糖尿病腎病變、急性腎損傷和多囊性腎病。
 發明總論
本發明提供式(I)所示化合物，其可使5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶活化且可用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)之經由AMPK(5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶)之活化而獲得改善的疾病， 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基 (C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；A是苯基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯基(dioxinyl)、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫-1H-茚基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或噻唑基，其中所述基團分別任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝 基、-NRJ RK 、(NRJ RK )羰基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧 基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環；先決條件是式(I)不包括：5-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-(2’,6’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；和5-(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(I)所示化合物及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而 改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或 預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之 用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(I)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
圖1A：於不含葡萄糖或含30mM葡萄糖的培養基中在添加載劑、1mM AICAR或實例1的情況下48小時後測量足細胞凋亡。細胞凋亡係使用市售的Cell Death ELISA(Roche)進行定量分析。圖1B：以30mM葡萄糖以及載劑、1mM AICAR或實例1處理48小時後之足細胞中之全部和磷酸化的AMPK及ACC之西方墨點轉漬分析。圖1C和圖1D：來自西方墨點轉漬法之三份重複樣品之磷酸化/全部AMPK和ACC比率的定量分析。
 發明之詳細說明
於另一體系中，本發明提供式(I)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；A是 R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧 基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨 立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環；先決條件是式(I)不包括： 5-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-(2’,6’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；及5-(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
於另一體系中，本發明提供式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵或(C2 -C6 )伸炔基；A是 R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA ；RA 是H；RB 和RC 各自獨立地為H或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、芳基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷 基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基或羥基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環和(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、 雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、 (C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；及RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環；先決條件是式(II)不包括：5-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-(2’,6’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；及5-(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH或N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自 獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、-NRM RN (C1 -C6 )烷基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基 (C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、 羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；及R8 是羥基(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或(C1 -C6 )烷氧基；及R8 是羥基(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是甲氧基；及R8 是羥基(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；及R8 是(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；及R8 是(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是 甲氧基；及R8 是(C1 -C6 )烷氧基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基 (C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧 基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是 H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、 或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、 氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基 (C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H 或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基 (C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧 基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、 羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、 F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、 或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、 或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、 或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或 RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷 氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基 (C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基 (C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷 基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、羥基、或羥基(C1 -C6 )烷基；R8 是(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1個羥基所取代；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH或N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧 基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、或芳氧基，其中所述基團分別任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環；先決條件是式(II)不包括：5-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-(2’,6’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；及5-(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基 或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 和R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個羥基取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 、R5 、R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個羥基取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或 (C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 ) 烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中 該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基 是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1 個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選 自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H； R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨 立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥 基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是 H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或 鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取 代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立 地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是芳基，其中該芳基是經1個選自(C1 -C6 )烷氧基或羥基之取代基所取代的苯基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH或N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中所述基團分別任意地經1、2或3個各自獨立為 下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、 R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H； R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環或(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環或(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌 嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、 (C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、 (C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四 氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各 自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基 羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O3 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代： (C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎 啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、 F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基 (C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、 (C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 ) 雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和 R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立 地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或 甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為 H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、或(C3 -C7 )雜環氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH或N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、 或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、或雜芳氧基，其中所述基團分別任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 各自獨立地為H 、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該 雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或 (C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 ) 烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或 NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H 或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地 為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、 F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是 H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和 R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或 甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是雜芳基(C1 -C6 )烷氧基，其中該雜芳基是吡啶基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH或N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、 或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基，其中所述基團分別任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基 、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、 氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或甲氧基；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基(C1 -C6 )烷基取代的環丙基或環丁基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或甲氧基；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基(C1 -C6 )烷基取代的環丙基或環丁基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基取代的環丁基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基取代的環丁基。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基 或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R9 、和R10 是H；R7 是H或甲氧基；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個 下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 和RC 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷 氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代： (C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵R1 是-C(O)NRB RC ；RB 是H；RC 是-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基 是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是 (C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧 基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥 基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-S(O2 )NHC(O)RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或 F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物其中X是N；L是一化學鍵；R1 是5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環 丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷 基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是1H-四唑-5-基；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；R8 是(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )環烷氧基，其中該(C3 -C8 )環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：羧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基；及RM 和RN 是H。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改 善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(II)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(II)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰 基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 ) 環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；及RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是嗎啉基。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是嗎啉基。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 是H；R10 是(C1 -C6 )烷氧基；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 是H；R10 是H或(C1 -C6 )烷氧基；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是任意經(C1 -C6 )烷氧基或羥基取代的吡咯啶基。
於另一體系中，本發明提供式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R7 是H；R10 是H或(C1 -C6 )烷氧基；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是嗎啉基或吡咯啶基，其中該吡咯啶基任意地經(C1 -C6 )烷氧基或羥基所取代。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或 預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(III)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之 糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(III)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地 為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基 (C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6)烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3 個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；及RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是-NRM RN ；及RM 和RN 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、 氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是嗎啉基。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環。
於另一體系中，本發明提供式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R10 是H；R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是嗎啉基。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示 化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括 投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IV)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物之 用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明有關式(IV)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、 羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 和R9 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R8 是H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1 -C6 )烷氧基、羧基(C1 -C6 )烷基、氰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、(C3 -C8 )環烷氧基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環氧基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、-NRM RN (C1 -C6 )烷氧基、(NRM RN )羰基、(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基、或(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基；其中該芳基、芳基(C1 -C6 )烷氧基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基羰基、和芳氧基任意地經1、2、3、4、或5個 各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該鹵基(C1 -C6 )烷基任意地經1或2個羥基所取代；其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基羰基、和(C3 -C8 )環烷氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；其中該雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷氧基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基羰基、和雜芳氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、或(NRM RN )羰基；及其中該(C3 -C7 )雜環、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環羰基、(C3 -C7 )雜環羰基(C1 -C6 )烷基、和(C3 -C7 )雜環氧基任意地經1、2或3個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷氧基磺醯基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、 (C1 -C6 )烷基磺醯基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRM RN 、(NRM RN )羰基、或酮基；及RM 和RN 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；及RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是 (C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 和R9 是H；及R8 是芳基，其中該芳基是苯基。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式 (V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括 投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(V)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(V)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基 (C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；及RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是H或羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是H或羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是H或羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是H或羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、和R10 是H；及R9 是羥基(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或 預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VI)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物或 其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VI)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合 物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基 、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；及RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示 化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括 投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物 之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、 羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；及RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包括式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的 鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或 預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(VIII)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物 之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(VIII)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中X是N或CH；L是一化學鍵、O、S、NRA 、(C1 -C6 )伸烷基、(C2 -C6 )伸烯基、或(C2 -C6 )伸炔基；R1 是-C(O)ORA 、-C(O)NRB RC 、-S(O2 )ORA 、-S(O2 )NHC(O)RD 、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、 或1H-四唑-5-基；RA 是H或(C1 -C6 )烷基；RB 和RC 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或-S(O2 )RD ；RD 是(C1 -C6 )烷基、-CF3 、或苯基，其中該苯基任意地經1、2、3、4、或5個各自獨立為下列之取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、巰基、硝基、或NRE RF ；RE 和RF 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基；R2 、R3 、和R4 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C8 )烷基、巰基、硝基、-NRG RH 、或(NRG RH )羰基；RG 和RH 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；R5 是H或(C1 -C6 )烷基；R6 、R7 、R9 、和R10 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、巰基、硝基、-NRJ RK 、或(NRJ RK )羰基；及RJ 和RK 各自獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學 鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或鹵素；R3 是(C1 -C6 )烷基、氰基、或鹵素；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是甲基、氰基、Cl、或F；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；L是一化學鍵；R1 是-(CH2 )n C(O)ORA ；RA 是H；n是0；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 是H；R5 是H；及R6 、R7 、R9 、和R10 是H。
於另一體系中，本發明提供一種藥學組成 物，其包括式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的代謝疾病之方法，其中該代謝疾病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的第II型糖尿病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的肥胖之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的血脂異常之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的腎臟病之方法，其中該腎臟病係經由5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質激酶之活化而改善，該方法包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治 療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的慢性腎臟病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的糖尿病腎病變之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的急性腎損傷之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一體系中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物(特別是人類)的多囊性腎病之方法，其包括投服予該需要此治療的哺乳動物或人類治療有效量之式(IX)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之代謝疾病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物或 其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之肥胖的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之血脂異常的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物之用於製備或製造供治療哺乳動物(特別是人類)之腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之糖尿病腎病變的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之急性腎損傷的藥物之用途。
於另一方面，本發明提供式(IX)所示化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之多囊性腎病的藥物之用途。
定義
當用於本說明書及附隨的申請專利範圍時，下列用語具有下列定義。
本文中，“(C2 -C8 )伸烯基”乙辭意指由含有至少一個雙鍵之具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生之二價基團。伸烯基的代表例包括，但不限於，-CH=CH-、-CH=CH2 CH2 -、和-CH=C(CH3 )CH2 -。
本文中，“(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由氧原子而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團。(C1 -C6 )烷氧基的代表例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、和己氧基。
本文中，“(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由另一個文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團。(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基的代表例包括，但不限於，三級丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、和甲氧基甲氧基。
本文中，“(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團。(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，三級丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。
本文中，“(C1 -C6 )烷氧羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團。(C1 -C6 )烷氧羰基的代表例包括，但不限於，甲氧羰基、乙氧羰基、和三級丁氧羰基。
本文中，“(C1 -C6 )烷氧基磺醯基”乙辭意指經由文中所定義的磺醯基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團。(C1 -C6 )烷氧基磺醯基的代表例包括，但不限於，甲氧基磺醯基、乙氧基磺醯基和丙氧基磺醯基。
本文中，“(C1 -C6 )烷基”乙辭意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、和正己基。
本文中，“(C1 -C6 )烷基羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團。(C1 -C6 )烷基羰基的代表例包括，但不限於，乙醯基、1-酮基丙基、2,2-二甲基-1-酮基丙基、1-酮基丁基、和1-酮基戊基。
本文中，“(C1 -C6 )伸烷基”乙辭意指由具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生之二價基團。(C1 -C8 )伸烷基的代表例包括，但不限於，-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、和-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -。
本文中，“(C1 -C6 )烷基磺醯基”乙辭意指經由文中所定義的磺醯基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團。(C1 -C6 )烷基磺醯基的代表例包括，但不限於，甲磺醯基和乙磺醯基。
本文中，“(C1 -C6 )烷硫基”乙辭意指經由硫原子而連接至母體分子之文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團。(C1 -C6 )烷硫基的代表例包括，但不限於，甲硫基、乙硫基、三級丁硫基、和己硫基。
本文中，“芳基”乙辭意指苯基或萘基基團。
本文中，“芳基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的芳基基團。
本文中，“芳基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的芳基基團。芳基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和2-萘-2-基乙基。
本文中，“芳基羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的芳基基團。芳基羰基的範例是苯甲醯基和萘醯基。
本文中，“芳氧基”乙辭意指經由氧原子而連接至母體分子之文中所定義的芳基基團。芳氧基的範例是苯氧基和萘氧基。
本文中，“羰基”乙辭意指-C(O)-基團。
本文中，“羧基”乙辭意指-C(O)OH基團。
本文中，“羧基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的羧基基團。
本文中，“羧基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文 中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的羧基基團。
本文中，“氰基”乙辭意指-CN基團。
本文中，“(C3 -C8 )環烷基”乙辭意指含有3至8個碳原子的飽和環狀烴基團，(C3 -C8 )環烷基的範例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。
本文中，“(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C3 -C8 )環烷基基團。
本文中，“(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C3 -C8 )環烷基基團。(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、和4-環庚基丁基。
本文中，“(C3 -C8 )環烷基羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的(C3 -C8 )環烷基基團。(C3 -C8 )環烷基羰基的代表例包括，但不限於，環丙基羰基、2-環丁基羰基、和環己基羰基。
本文中，“(C3 -C8 )環烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的氧原子而連接至母體分子之文中所定義的(C3 -C8 )環烷基基團。(C3 -C8 )環烷氧基的代表例包括，但不限於，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、和環辛基氧基。
本文中，“式(I-IX)”乙辭意指式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、和(IX)所示化合物。
本文中，“鹵基”或“鹵素”乙辭意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文中，“鹵基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之至少一個文中所定義的鹵素。鹵基(C1 -C6 )烷氧基的代表例包括，但不限於，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、和五氟乙氧基。
本文中，“鹵基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之至少一個文中所定義的鹵素。鹵基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戊基。
本文中，“雜芳基”乙辭意指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基是5或6員環。5員環係由2個雙鍵和一、二、三或四個氮原子和/或任意的一個氧原子或硫原子所組成的環。6員環係由三個雙鍵和一、二、三或四個氮原子所組成的環。5或6員雜芳基係經由該雜芳基中所含的任何碳原子或任何氮原子而連接至母體分子。單環雜芳基的代表例包括，但不限於，呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。雙環雜芳基包 括與苯基稠合的單環雜芳基、或與環烷基稠合的單環雜芳基、或與環烯基稠合的單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合的單環雜芳基。雙環雜芳基係經由該雙環雜芳基中所含的任何碳原子或任何氮原子而連接至母體分子。雙環雜芳基的代表例包括，但不限於，苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、噌啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、呋喃並吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氫喹啉基、和噻吩並吡啶基。
本文中，“雜芳基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的雜芳基基團。雜芳基(C1 -C6 )烷氧基的代表例包括，但不限於，呋喃-3-基甲氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、1H-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基甲氧基、和噻吩-3-基甲氧基。
本文中，“雜芳基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的雜芳基。雜芳基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6- (氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基、和噻吩-3-基甲基。
本文中，“雜芳基羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的雜芳基基團。雜芳基羰基的代表例包括，但不限於，呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基、和噻吩-3-基羰基。
本文中，“雜芳氧基”乙辭意指經由氧原子而連接至母體分子之文中所定義的雜芳基基團。雜芳氧基的代表例包括，但不限於，呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基、和噻吩-3-基氧基。
本文中，“(C3 -C7 )雜環”或“(C3 -C7 )雜環基”乙辭意指含有至少一個各自獨立地選自O、N、和S的雜原子之3、4、5、6或7員環。3或4員環含有一個選自O、 N和S的雜原子。5員環含有零或一個雙鍵且含有一、二或三個選自O、N和S的雜原子。6或7員環含有零、一或二個雙鍵且含有一、二或三個選自O、N和S的雜原子。雜環係經由該雜環中所含的任何碳原子或任何氮原子而連接至母體分子。雜環的代表例包括，但不限於，氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氮雜環丙烷基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二噁茂烷基、1,3-二硫雜環戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二硫雜環己烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二酮基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、噻喃基、和三硫雜環己烷基(trithianyl)。
本文中，“(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的3-7員雜環基團。
本文中，“(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的3-7員雜環。
本文中，“(C3 -C7 )雜環羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的3-7員雜環。
本文中，“(C3 -C7 )雜環氧基”乙辭意指經由氧原子而連接至母體分子之文中所定義的3-7員雜環。
本文中，“羥基”乙辭意指-OH基團。
本文中，“羥基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之至少一個文中所定義的羥基基團。羥基(C1 -C6 )烷氧基的代表例包括，但不限於，羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2,3-二羥基戊氧基、和2-乙基-4-羥基庚氧基。
本文中，“羥基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之至少一個文中所定義的羥基基團。羥基(C1 -C6 )烷基的代表例包括，但不限於，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基、和2-乙基-4-羥基庚基。
本文中，“巰基”乙辭意指-SH基團。
本文中，“硝基”乙辭意指-NO2 基團。
本文中，“氮保護基”乙辭意指用於在合成步驟期間保護胺基基團以對抗非所欲的反應之基團。氮保護基的代表例包括，但不限於，乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、甲醯基、苯基磺醯基、三甲基乙醯基、三級丁氧羰基(Boc)、三級丁基乙醯基、乙氧羰基、三氟乙醯基、三苯甲基(trityl)、三級丁基二甲基矽烷、和三異丙基矽烷。
本文中，“NRE RF ”乙辭意指二個基團，RE 和RF ，經由氮原子而連接至母體分子。RE 和RF 分別獨立地 為H或(C1 -C6 )烷基。NRE RF 的代表例包括，但不限於，胺基、甲胺基、二甲基胺基、和乙基甲基胺基。
本文中，“(NRE RF )羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRE RF 基團。(NRE RF )羰基的代表例包括，但不限於，胺基羰基、(甲胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、和(乙基甲基胺基)羰基。
本文中，“NRG RH ”乙辭意指二個基團，RG 和RH ，經由氮原子而連接至母體分子。RG 和RH 分別獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基。NRG RH 包括的代表例，但不限於，胺基、甲胺基、二甲基胺基、乙基甲基胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、和異丁醯胺基。
本文中，“(NRG RH )羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRG RH 基團。(NRG RH )羰基的代表例包括，但不限於，胺基羰基、(甲胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、和(乙基甲基胺基)羰基。
本文中，“NRJ RK ”乙辭意指二個基團，RJ 和RK ，經由氮原子而連接至母體分子。RJ 和RK 分別獨立地為H或(C1 -C6 )烷基。NRJ RK 的代表例包括，但不限於，胺基、甲胺基、二甲基胺基、和乙基甲基胺基。
本文中，“(NRJ RK )羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRJ RK 基團。(NRJ RK )羰基的代表例包括，但不限於，胺基羰 基、(甲胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、和(乙基甲基胺基)羰基。
本文中，“NRM RN ”乙辭意指二個基團，RM 和RN ，經由氮原子而連接至母體分子。RM 和RN 分別獨立地為H、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷基羰基；或RM 和RN 與其所相連的氮一起形成3至8員環。NRM RN 的代表例包括，但不限於，胺基、甲胺基、二甲基胺基、乙基甲基胺基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、和氮雜環辛烷基(azocanyl)。
本文中，“NRM RN (C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRM RN 基團。
本文中，“NRM RN (C1 -C6 )烷基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRM RN 基團。
本文中，“(NRM RN )羰基”乙辭意指經由文中所定義的羰基基團而連接至母體分子之文中所定義的NRM RN 基團。(NRM RN )羰基的代表例包括，但不限於，胺基羰基、(甲胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、和(乙基甲基胺基)羰基。
本文中，“(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷氧基”乙辭意指經由文中所定義的(C1 -C6 )烷氧基基團而連接至母體分子之文中所定義的(NRM RN )羰基基團。
本文中，“(NRM RN )羰基(C1 -C6 )烷基”乙辭意指 經由文中所定義的(C1 -C6 )烷基基團而連接至母體分子之文中所定義的(NRM RN )羰基基團。
本文中，“互變異構體”乙辭意指質子從分子的一個原子移至同一分子的另一個原子，其中二或多個結構不同的化合物彼此為平衡狀態。本發明化合物可以互變異構體形式存在。由於質子從一個原子移至同一分子的另一個原子而產生彼此為平衡狀態之二或多個不同化合物，故本發明涵蓋互變異構體。
本文中，“治療有效量”乙辭意指本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽之量：(i)治療特定疾病、病況、或失調症、(ii)減輕、改善或消除該特定疾病、病況、或失調症的一或多種症狀、或(iii)預防或延遲文中所述之該特定疾病、病況、或失調症的一或多種症狀發作。
本發明化合物可以由無機酸或有機酸衍生之藥學上可接受的鹽形式存在。“藥學上可接受的鹽”意指在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等且相應地具有合理的利益/風險比率之鹽。藥學上可接受的鹽已知於先前技術。例如，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19詳細描述藥學上可接受的鹽。鹽可在最後單離和純化本發明化合物期間在當場製備或者另外由自由鹼(鹼性氮)與適合的有機酸或無機酸反應而製備。酸加成鹽的代表例包括，但不限於，乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸 氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、亞甲基雙羥萘酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮的基團可經由與例如下列試劑反應而被四級化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基和苯乙基溴化物及其他。如此得到水或油可溶或可分散的產物。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽之酸的範例包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，及有機酸例如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸。
本發明化合物可以含有不對稱或掌性中心的立體異構物之形式存在。這些立體異構物取決於掌性碳原子周圍的取代基之構型的不同而為“R”或“S”。本文中，“R”和“S”乙辭是依據IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,(1976),45：13-30所定義的構型。本發明預期有各 種立體異構物及其混合物，且均分別包含在本發明的範圍內。立體異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物及鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。本發明化合物之個別的立體異構物可由市面購買得到之含有不對稱中心的起始物經合成方式得到或可藉由製備外消旋混合物及繼之利用熟悉此項技術人士習知的解析方式得到。這些解析方法包括(但不限於)：(1)利用再結晶或層析法將掌性助劑連接至非鏡像異構物的混合物，及由該助劑釋出光學純質的產物，或(2)於掌性層析柱上直接分離光學鏡像異構物的混合物。
本發明化合物可以不同且安定的構形存在，且這些構形是可分離的。由於繞著不對稱單鍵的旋轉受到限制(例如由於立體障礙或環張力)所導致的扭轉不對稱可容許不同構形異構物之分離。本發明化合物另外包括式(I)所示化合物之各個構形異構物及其混合物。
互變異構體可存於本發明化合物中，且均具體地包含在本發明的範圍內。本發明預期有互變異構體，因為質子由一個原子移至相同分子內的另一個原子而產生二或多個彼此相互平衡的化合物。
本發明化合物可被單離出而以本身狀態使用或以其藥學上可接受的鹽之形式使用。根據本發明，含有數個鹼性氮原子的化合物可以與不同當量數(“eq.”)的酸形成鹽。熟悉此項技術人士將明白所有這些鹽類均涵蓋在本發明範圍內。
本發明化合物可以多於一種的晶型存在。式I至IX所示的化合物及其鹽(包括溶劑合物和水合物)之多晶型構成本發明的一部份且可經由使本發明化合物在不同的條件下結晶而製備。例如，使用不同的溶劑或不同的溶劑混合物進行再結晶；在不同溫度下結晶；在結晶期間使用不同的冷卻模式，自快速冷卻至非常緩慢冷卻。多晶型亦可經由將本發明化合物加熱或熔化及繼之緩慢或快速冷卻而得到。多晶型的存在可藉由固態探頭核磁共振(NMR)光譜、紅外光(IR)光譜、示差掃描熱量儀、粉末X-射線繞射光譜或其他技術而測定。
本發明亦包括同位素標記的化合物，其與式I至IX所示的化合物相同但是其中的一或多個原子被原子量或質量數不同於天然發現的原子的原子量或質量數之原子所取代。可摻入本發明化合物的同位素之範例包括氫、碳、氮、氧、硫和氟的同位素，分別例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、36 Cl、125 I、129 I、和18 F。一些經同位素標記的本發明化合物，例如摻有例如3 H和14 C的放射性同位素之化合物，可用於藥物和/或受質組織分佈分析。氚化的同位素(即3 H)和碳-14同位素(即14 C)由於其容易製備和可偵測性而特別有利的。此外，以較重的同位素例如氘(即2 H)取代可以由其較大的代謝安定性而得到一些治療利益，例如提高的活體內半生期或降低的劑量需求，因此在某些情況是較佳的。經同位素標記的本發明化合物通常係經由下文中之反應圖和/或實施例中所揭示的 步驟惟以立即可得之經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑而製備。
本發明化合物係用於治療可經由活化AMPK而改善的疾病、病況和/或失調症。本發明之另一體系是藥學組成物，其包括治療有效量之本發明化合物及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明化合物(包含文中所用的組成物及方法)可亦用於製造供文中提及的治療應用之藥物。
一種典型的調合物是藉由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑而製得。適合的載劑、稀釋劑和賦形劑已知於熟悉此項技術人士，包括例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或可膨脹的聚合物、親水性或斥水性材料、明膠、油類、溶劑、水等材料。所用之特定的載劑、稀釋劑或賦形劑將決定於應用本發明化合物的方法和目的。溶劑通常係選擇熟悉此項技術人士認可之投服至哺乳動物為安全(GRAS)的溶劑。一般而言，安全的溶劑是無毒的水性溶劑，例如水，和可溶於水或可與水互溶的其他無毒性溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等，及其混合物。調合物可亦包括一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、色料、甜味劑、香味劑、調味劑及其他已知的添加劑，以使藥物(即本發明化合物或其藥學組成物)的呈現更加優雅或幫助藥學產物的製造(即用於 製造藥物)。
調合物可使用慣用的溶解和混合步驟而製備。例如，鬆散藥物物質(即本發明化合物或該化合物之安定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知的複合劑之複合物))在一或多種上述的賦形劑的存在下溶於適合的溶劑。水溶性差的化合物之溶解速率可藉由利用噴射乾燥的分散液而提高，例如Takeuchi,H.,et al.in“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug(tolbutamide)by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants”J.Pharm.Pharmacol.,39,769-773(1987)；及EP0901786 B1(US2002/009494)中所揭示者，其內容以引用方式併入本文。本發明化合物通常調配成藥學劑型以得到該藥物之可容易控制的劑型及賦予患者優雅劑型及容易處理的產物。
藥學組成物亦包括本發明化合物之溶劑合物和水合物。本文中，“溶劑合物”乙辭意指式(I)至(IX)所示化合物(包含其藥學上可接受的鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。所述溶劑分子是藥學界中常用且已知對接受著無害的溶劑，例如水、乙醇、乙二醇等。本文中，“水合物”乙辭意指溶劑分子是水的複合物。溶劑合物和/或水合物較佳以結晶形式存在。其他溶劑可在製備更多所欲的溶劑合物時用於中間溶劑合物，例如甲醇、甲基三級丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔二醇等。
藥學組成物(或調合物)可依據投服藥物的方法而包裝成許多種方式以供應用。通常，用於分配的物件包括內置有適當形式的藥學調合物之容器。適合的容器已為熟悉此項技術人士所習知，包括例如瓶子(塑膠和玻璃)、藥袋、安瓿、塑膠袋、金屬筒等材料。容器可亦包括防破壞的組合裝罝以防止不適當地取得包裝內容物。此外，容器上可置放描述容器的內容物之標籤。標籤可亦包括適當的警語。
本發明提供一種利用活化AMPK而治療動物(特別是人類)之被引發的疾病、病況和/或失調症之方法，其包括投服予該需要此治療之動物或人類治療有效量之本發明化合物或包括有效量之本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑之藥學組成物。所述之方法特別有用於治療由活化AMPK得到利益之疾病、病況和/或失調症。
本發明的一方面是治療肥胖及與肥胖相關的失調症(例如過重、體重增加、或體重維持)。肥胖和過重通常以身體質量指數(BMI)定義，BMI與體脂總量有關，用以評估疾病的相對風險。BMI的計算是重量(公斤)除以身高(公尺)的平方(kg/m2 )。過重通常定義BMI為25-29.9kg/m2 ，肥胖通常定義BMI為30kg/m2 。參見，例如，National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report, Washington,DC：U.S.Department of Health and Human Services,NIH publication no.98-4083(1998)。
本發明之另一方面是下列糖尿病或糖尿病相關的失調症之治療(例如延緩發展或發作)，所述之疾病包含第1型和第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高血糖、和糖尿病併發症例如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、末稍血管病、腎病、高血壓、神經病、和視網膜病變。
本發明之另一方面是治療肥胖併發症，例如代謝症候群。代謝症候群包括例如血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如第2型糖尿病)、冠狀動脈疾病和心臟衰竭之疾病、病況或失調症。代謝症候群之更詳細的資訊請參見，例如，Zimmet,P.Z.,et al.,“The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？,”Diabetes & Endocrinology,7(2),(2005)；及Alberti,K.G.,et al.,“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition,”Lancet,366,1059-62(2005)。較佳地，投服本發明化合物提供統計學顯著的(p<0.05)降低至少一種心血管疾病風險因子，例如，相較於不含藥物的載劑對照組，降低血漿瘦素(leptin)、C-反應蛋白(CRP)和/或膽固醇。投服本發明化合物可亦提供統計學顯著的(p<0.05)降低血漿中葡萄糖濃度。
本發明之另一方面是治療非酒精性脂肪性肝 病(NAFLD)和肝胰島素抗性。
本發明亦提供包含與一或多種無毒性藥學上可接受的載劑一起調配的本發明化合物之藥學組成物。藥學組成物可特別調配成固體或液體形式以供經口投服、供胃腸外注射、或供直腸投服。
本發明化合物或其藥學組成物可經口、直腸、胃腸外、腦池內(intracisternally)、陰道內、腹膜內、局部(以粉末、藥膏或滴劑)、頰內投服或以口或鼻噴劑形式投服至人類或其他哺乳動物。本文中，“胃腸外”乙辭意指包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射和灌注等投服模式。
供胃腸外注射用之本發明藥學組成物包括藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及供再還原成無菌注射液或分散液之無菌粉末。適合的水性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或載劑之範例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適合的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯例如油酸乙酯。可藉由例如使用塗料例如卵磷脂，以在分散劑的情況維持所需的粒徑，及利用表面活性劑以維持適當的流動性。
上述組成物可亦包含輔劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、和分散劑。可利用各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而確保預防微生物的作用。包含例如糖、氯化 鈉等之等滲劑亦是所欲的。注射的藥學形式之延長吸收可藉由使用可延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和凝膠)而達成。
在某些情況，為了延長藥物的作用，經常希望減緩自皮下或肌內注射吸收藥物。此可藉由利用水溶解度差的晶形或多晶形材料之液態懸浮液而達成。然後，藥物的吸收速率決定於其溶解速率，因而可決定於晶體大小和結晶形式。或者，胃腸外投服的藥物形式的延遲吸收係經由使藥物溶解或懸浮於油性載劑中而達成。
懸浮液除了活性化合物外亦可含有懸浮劑，例如，乙氧基化的異硬脂基醇類、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠、和其混合物。
對於體重約100kg的正常成人，每公斤體重約0.001mg至約10mg的劑量範圍通常是足夠的，較佳是約0.01mg/kg至約5.0mg/kg，更佳是約0.01mg/kg至約1mg/kg。然而，可能需要對該一般劑量作些變化，決定於待治療對象的年齡和體重、所欲的投服途徑、待投服的特定化合物等。特定患者的劑量範疇和最佳劑量的判斷係在由本文內容獲得利益之熟悉此項技術人士的能力範圍內。亦要指明的是，本發明化合物可以熟悉此項技術人士已習知之持釋型、控釋型、和緩釋型調合物使用。
本發明化合物可亦與用於治療本文提及的疾病、病況和/或失調症之其他藥學試劑合併使用。因此， 本發明亦有關包括投服本發明化合物及併用其他藥學試劑之治療方法。可與本發明化合物併用之適合的藥學試劑包括抗肥胖劑(包含食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂劑、和抗高血壓劑。
可與本發明化合物併用之適合的降血脂劑包括，例如，WO 2011005611第30頁第20行至第31頁第30行所提及者。降血脂劑包括膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、PPARα激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素-血管收縮素系統抑制劑、PPARd部份激動劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARγ激動劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運抑制劑、轉錄調節劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸鹼酸鉻(niacin bound chromium)及其他可影響脂質組成的試劑。
可與本發明化合物併用之適合的抗高血壓劑包括，例如WO 2011005611第31頁第31行至第32頁第18行所提及者。抗高血壓劑包括利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性內肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管擴張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素阻斷劑、α1阻斷劑、α2激動劑、醛固酮抑制劑、鹽皮質素(mineralocorticoid)受體 抑制劑、腎素抑制劑及血管生成素-2-結合劑。
適合的抗糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑例如WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508中所揭示者、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑，例如WO09016462或WO2010086820中所揭示者、AZD7687或LCQ908、二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯尿素(例如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列甲嗪(glipizide)、固利康(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、和甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格列奈(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)和AL-3688)、α-糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普地米星-Q(pradimicin-Q)、和沙波司丁(salbostatin))、PPARγ激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、依沙格列酮 (isaglitazone)、派格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ激動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、雙胍(例如甲福明(metformin))、升糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1)(GLP-1)調節劑例如激動劑(例如艾塞那肽-3(exendin-3)和艾塞那肽-4(exendin-4))、利拉魯肽(liraglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、依克那肽(exenatide)(Byetta®)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如曲度奎明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物、和Zhang,S.,et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)中揭示的化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如WO2005116014中提及者、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、利那列汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基末端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑(GKa)例如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所揭示者、TTP-399、TTP-355、TTP- 547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰島素、胰島素模擬劑、糖原磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體激動劑、SGLT2抑制劑例如E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(July 2010)中所揭示者(包含逹格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、BI-10733、豆格列淨(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211)以及WO2010023594中揭示者、升糖素受體調節劑例如Demong,D.E.et al.Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所揭示者、GPR119調節劑(尤其是激動劑)例如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.et al.in Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所揭示者(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)、FGF21衍生物或類似物例如Kharitonenkov,A.et.al.,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所揭示者、TGR5(亦稱為GPBAR1)受體調節劑(尤其是激動劑)例如Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所揭示者及INT777、GPR40激動劑例如Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所揭示者(包含但不限於TAK-875)、GPR120調節劑(尤其是激動劑)、高親和菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、和SGLT1抑制劑例如 GSK1614235。可與本發明化合物併用之抗糖尿病劑的其他代表性範例可參見，例如，WO2011005611第28頁第35行至第30頁第19行。較佳的抗糖尿病劑是甲福明(metformin)和DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、利那列汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))。其他抗糖尿病劑可包括肉毒鹼棕櫚醯轉移酶的抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶的抑制劑、醛糖還原酶的抑制劑、鹽皮質素(mineralocorticoid)受體抑制劑、TORC2的抑制劑、CCR2和/或CCR5的抑制劑、PKC異型體(isoforms)的抑制劑(例如PKCa、PKCb、PKCg)、脂肪酸合成酶的抑制劑、絲胺酸棕櫚醯轉移酶的抑制劑、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合蛋白4、糖皮質素受體、生長抑素(somatostatin)受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)的調節劑、PDHK2或PDHK4的抑制劑或調節劑、MAP4K4的抑制劑、IL1家族(包含IL1beta)的調節劑、RXRalpha的調節劑。此外，適合的抗糖尿病劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列示的機制。
適合的抗肥胖劑(其中部份試劑可亦用作為抗糖尿病劑)包括11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD第1型)抑制劑、硬脂醯-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺再 攝入抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經劑、β3 腎上腺素激動劑、多巴胺激動劑(例如溴隱亭(bromocriptine))、促黑素細胞激素類似物、5HT2c激動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin)，即奧利司他(orlistat))、厭食劑(例如蛙皮素(bombesin)激動劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑例如氟利貝特(velneperit))、PYY3-36 (包含其類似物)、BRS3調節劑、類鴉片受體亞型的混合拮抗劑、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質素激動劑或拮抗劑、食慾素(orexin)拮抗劑、升糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1)激動劑、纖毛神經營養因子(例如AxokineTM ，可購自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY和Procter & Gamble Company,Cincinnati,OH)、人類豚鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、組織胺3拮抗劑或反向激動劑、神經調節肽U激動劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸道選擇性MTP抑制劑，例如特洛達派(dirlotapide)、JTT130、優司達派(Usistapide)、SLx4090)、類鴉片拮抗劑、mu類鴉片受體調節劑包含但不限於GSK1521498、MetAp2抑制劑包含但不限於ZGN-433、對升糖素、GIP和GLP1受體之二或多者具有混合調節活性的試劑，例如MAR-701或ZP2929、去甲腎上腺素轉運蛋白抑制劑、大麻素-1-受體拮抗劑/反向激動劑、飢餓素(ghrelin)激動劑/拮抗劑、胃泌酸調節素 (oxyntomodulin)和類似物、單胺再攝入抑制劑例如但不限於特索芬辛(tesofensine)、食慾素(orexin)拮抗劑、組合劑(例如布普品(bupropion)與唑尼沙胺(zonisamide)的組合、普蘭林肽(pramlintide)與美曲普汀(metreleptin)的組合、布普品(bupropion)與那曲酮(naltrexone)的組合、芬他命(phentermine)與妥品美(topiramate)的組合)等。
可用於本發明的組合方面之較佳的抗肥胖劑包括腸道選擇性MTP抑制劑(例如特洛達派(dirlotapide)、米瑞達派(mitratapide)和依萊達派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)和CAS No.913541-47-6)、CCKa激動劑(例如PCT公開案WO 2005/116034或US公開案2005-0267100 A1中所揭示的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c激動劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激動劑(例如US 6,818,658中所揭示的化合物)、脂肪酶抑制劑(例如西替利他司(Cetilistat))、PYY3-36 (本文中，“PYY3-36 ”包括類似物，例如聚乙二醇化的PYY3-36 例如US公開案2006/0178501中所揭示者)、類鴉片拮抗劑(例如那曲酮(naltrexone))、油醯雌酮(CAS No.180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)(Symlin®)、特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、溴隱亭(bromocriptine)、奧利司他(orlistat)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)和西布曲明(sibutramine)。較佳的是，本發明化合物及其組合治療係 與運動和合理的飲食一起投服。
所有引用的美國專利和公開案(包含其實施例中涉及的所有技術報告)均以引用方式併入本文以供參考。
下文中反應圖和實施例的說明中所用的縮寫定義如下：n-BuLi表示正丁基鋰；DMAP表示4-二甲基胺基吡啶；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；EtOAc表示乙酸乙酯；LAH表示氫化鋁鋰；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟乙酸；及THF表示四氫呋喃。
當以合成方法或代謝過程製備時，本發明涵蓋式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、和(IX)所示化合物。以代謝過程製備本發明化合物時，包括人類或動物體內(活體內)發生的過程或活體外發生的過程。
本發明化合物可經由合成途徑合成得到，包括與化學界所習知類似的方法，特別是根據本文中的描述之方法。起始物通常可由商業來源購得，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或用熟悉此項技術人士習知的方法輕易製備(例如利用Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999 ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin，包含補充資料(亦可得自Beilstein線上資料庫)中 一般描述的方法製備)。
為了詳細說明，下文中之反應圖提供本發明化合物及用於製備本發明化合物的中間物之可能的合成途徑。對於個別反應步驟之更詳細說明，請參見下文的實施例。熟悉此項技術人士將明白亦可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。雖然特定的起始物和試劑描述於反應圖中並且於下文中討論，但是亦可替換使用其他的起始物和試劑以提供各種不同的衍生物和/或反應條件。此外，由下文所述的方法製得的許多化合物可進一步根據本文內容使用熟悉此項技術人士習知的慣用化學而修飾。
在製備本發明化合物時，可能需要對中間物的遠端官能基(例如羧酸、胺和/或羥基基團)進行保護。所述保護的需求將依遠端官能基的性質和製備方法的條件而加以變化。適合的胺基保護(NH-PG)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。同樣地，“羥基保護基”意指可阻斷或保護羥基官能性之羥基基團的取代基。適合的羥基保護基(O-PG)包括例如，烯丙基、乙醯基、矽基、苄基、對甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸保護基包括烷基脂，例如甲基、乙基、丙基、和三級丁基。上述保護的需求可由熟悉此項技術人士輕易判斷。保護基及其使用之一般描述請參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
反應圖1至10略述製備本發明化合物之一般 步驟。然而，需指明的是，本文中詳細揭述及申請專利範圍描述的發明並不受限於下列製備反應圖或模式的細節。
通式6的吲哚酸(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖1所示合成得到。通式1的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)(購買或使用與Chem.Rev. 2006 ,106 ,2875所揭示類似的合成方法製備)可以試劑(例如N,N -二甲基甲亞胺氯化物(N,N -dimethylformiminium chloride)(購買或以二甲基甲醯胺和活化劑(例如氧氯化磷或草醯氯)在-78℃至120℃的溫度範圍在當場製備))而甲醯基化，得通式2化合物。購買或以已知方法合成之通式3的芳基和雜芳基化合物(Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可利用適合的活化劑(包含，但不限於，二烷氧基硼 烷、雙硼(bisboron)化合物、三丁基錫鹵化物、異丙基鎂鹵化物、或鋅粉和鹽)而活化，得通式4化合物(其中M是硼、鋅、錫、鎂、銦、或矽)。通式2和4化合物可利用帶有各種配位體或不帶配位體之多種鈀和鎳觸媒(例如PddppfCl2 、四(三苯膦)鈀、乙酸鈀(II)、Pd2 dba3 等)使用慣用加熱方式或微波加熱方式在25℃至120℃的溫度範圍進行偶合反應歷時15分鐘至24小時。通式5化合物可利用亞氯酸鈉、過錳酸鉀等，通常是在氯鎓(chloronium)離子清除劑(例如2-甲基-2-丁烯)的存在下進行氧化反應而得通式6化合物。
或者於反應圖2中，通式6化合物(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可經由變化反應圖1所揭示的反應順序而製造。通式1的吲哚可與通式4的芳基或雜芳基化合物偶合而得通式7的吲哚，通式7的吲哚接著可依反應圖1所示而甲醯基化和氧化而得通式6的吲哚。
通式6的吲哚酸(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖3所示合成得到。通式1和4的化合物可依與反應圖1所示類似的方法偶合以得通式7的吲哚。通式7的吲哚可以多種試劑(包含，但不限於，三氯乙醯氯或三氟乙酸酐)醯化而得通式8的吲哚。三氯甲烷基團的水解可以鹼金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰)或碳酸鹽鹼(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫)於水溶液中進行以得通式6化合物。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖4所示合成得到。通式9的硝基化合物(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可與通式4化合物使用與反應圖1所示類似的方法而偶合以得通式10化合物。通式10的硝基化合物可以二甲基甲醯胺-二甲基乙縮醛處理，繼之以還原劑(例如鈀和氫氣、鐵於酸性介質中、氯化錫(II)等)處理，以得通式7的吲哚。通式7的吲哚可依反應圖1所示甲醯基化和氧化以得通式6的吲哚。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖5所示合成得到。通式11的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可經通式12的烷基-金屬試劑(其中M是硼、矽、錫、鋅等)在金屬觸媒(鈀或鎳基的試劑，例如PddppfCl2 、四(三苯膦)鈀、Pd2 dba3 、或乙酸鈀(II))與配位體(例如三苯膦、三環己膦、和其他三烷基膦和三芳基膦)的存在下處理，以得通式5的吲哚。通式5的吲哚可依反應圖1所示氧化以得通式6化合物。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖6所示合成得到。通式1的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可經醯化劑(例如三氯乙醯氯或三氟乙酸酐)處理，以得通式12化合物。通式12化合物可以醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、或苯甲醇)在鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、鈉金屬等)的存在下處理以得通式13的酯。通式13的酯可以活化劑(包含，但不限於，二烷氧基硼烷、雙硼酸酯(bisboronate)化合物、三丁基錫鹵化物、異丙基鎂鹵化物、或鋅粉和鹽等)處理以得通式14之經活化的吲哚(其中M是硼、鋅、錫、鎂、銦、或矽)。通式3和14的化合物可利用帶有各種配位體或不帶配位體之多種鈀和鎳觸媒(例如PddppfCl2 、四(三苯膦)鈀、乙酸鈀(II)、Pd2 dba3 等)使用慣用加熱方式或微波加熱方式在25℃至120℃的溫度範圍進行偶合反應通常歷時15分鐘至24小時，以得通式15 化合物。通式15化合物可以水性鹼性試劑(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀)，於溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、或四氫呋喃)中，在25℃至100℃的溫度範圍處理，以得通式6化合物。當R是三級丁基時，可使用例如鹽酸或三氟乙酸的試劑以進水解而得通式6化合物。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖7所示合成得到。通式12的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可以水性鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀)於溶劑(例如二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二乙醚、或二氯甲烷)中在0℃至100℃的溫度範圍處理，以得通式16的吲哚酸。通式16化合物可利用反應圖1-6所揭示的條件/試劑與通式4化合物偶合以得通式6化合物。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖8所示合成得到。通式1的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可以二烷氧基硼烷、雙硼酸酯(bisboronate)化合物、三丁基錫鹵化物、異丙基鎂鹵化物、或鋅粉和鹽等處理以得通式17之經活化的吲哚(其中M是硼、鋅、錫、鎂、銦、或矽)。通式17的吲哚可利用反應圖1-7所揭示的條件/試劑而甲醯基化、偶合至通式3化合物(Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)、及氧化，以得通式6化合物。
通式6的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖9所示合成得到。通式2的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可在反應圖6所示的條件下處理以得通式18之經活化的吲哚。通式18和3的化合物可依反應圖1所示的偶合條件進行處理，及接著依反應圖1所示進行氧化，以得通式6的吲哚。
通式22的吲哚(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖10所示合成得到。通式13的吲哚(其中Z是Cl、Br、I、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)可以氮保護劑在N,N -二甲基-4-胺基吡啶和鹼(三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下處理以得通式18的吲哚(其中PG是氮保護基團，包括，但不限於，三級丁基氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、或其他形成胺甲酸酯的保護基團、乙醯基、三甲基乙醯基、或其他醯胺類、三級丁基二甲基矽烷、三異丙基矽烷、或其他以矽為基底的保護基團)。通式18之經保護的吲哚可與通式19化合物利用反應圖1-8所揭示的條件/試劑偶合以得通式20的吲哚。通式20化合物可在Mitsunobu條件下藉由以醇、偶氮二甲酸酯(包含，但不限於，偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二(三級丁基)酯、或偶氮二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯)、和三烷基膦或三芳基膦(包含，但不限於，三丁基膦或三苯膦)(於聚合物載體上或於溶液中)於溶劑(例如THF、二噁烷、或1,2-二-甲氧基乙烷)中在25℃至100℃的溫度下處理而被烷基化，以得通式21化合物。或者，通式20化合物可藉由以烷基化劑在鹼(氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、三乙胺、或二異丙基乙胺)的存在下處理而被烷基化，以得通式21化合物。通式21化合物可在反應圖7所示的水解條件下處理以得通式22的吲哚。
通式26的吲唑(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖11所示合成得到。市面購得之通式23的靛紅(isatin)可以鹵化劑(例如溴、N -溴琥珀醯亞胺、三溴吡啶鎓、碘、N -碘琥珀醯亞胺、氯、N -氯琥珀醯亞胺等)於多種溶劑(包含二甲基甲醯胺)中處理以得通式24之經鹵化的吲唑。接著可依類似於Synth.Comm. 2005 ,35 ,2681-2684所示的步驟進行4-步驟的合成序列，以得通式25的吲唑。所述的4個步驟可以依序進行或者可以在0℃至室溫的溫度範圍內逐步進行且在每個步驟之後進行單離。通式25的吲唑可利用反應圖1所揭示的步驟與通式4化合物(其中M是硼、鋅、錫、鎂、銦、或矽)進行偶合，以得通式26的吲唑。
通式26的吲唑(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖12所示合成得到。市面購得之通式27的吲唑可以保護劑(例如三甲矽氧基乙氧基甲基氯(SEM)等)處理以得通式28的吲唑。將酯基團導入3-位置之方法是以金屬化試劑(例如正丁基鋰、三級丁基鋰、二級丁基鋰等)處理及繼之導入試劑(例如氯甲酸乙酯、二氧化碳、或其他可產生二氧化碳的試劑)，得通式29的吲唑。通式29化合物可與通式4化合物利用反應圖1所示的步驟偶合以得通式30的吲唑。保護基的去保護可利用多種酸性和鹼性試劑(例如鹽酸於甲醇、乙醇、或其他溶劑中、及氟化四丁銨、甲醇鈉、乙醇鈉等)而進行，以得通式31的吲唑。酯的水解可依與反應圖6所示類似的方法進行，以得通式26的吲唑。
通式26的吲唑(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖13所示合成得到。通式27的吲唑可與通式4化合物依反應圖1所示偶合以得通式32的吲唑。吲唑之3-位置的鹵化反應可藉由以鹵素源(例如溴、N -溴琥珀醯亞胺、三溴吡啶鎓、碘、N -碘琥珀醯亞胺、氯、N -氯琥珀醯亞胺等)，在鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫化鈉)的存在下，於各種溶劑(包含二甲基甲醯胺)中處理而進行，得通式33的鹵化物。通式33的鹵化物可以鈀觸媒(例如四(三苯膦)鈀、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PddppfCl2 )、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 dba3 )、或乙酸鈀(II))及各種配位體(例如三芳基膦(三苯膦)和三烷基膦(dppf))於包含醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、或苯甲醇)之溶劑或溶劑混合物中，在有機或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鉀、乙酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等)的存在下，在一氧化碳的氛圍或含一氧化碳的 來源(例如六羰基鉬)中處理，以得通式31的吲唑。通式31的酯可依反應圖6所示水解以得通式26的吲唑。
通式34的吲哚-3-磺酸(其中R2 、R3 、R4 、和A係如本文發明總論中之式(I)所定義)可依反應圖14所示合成得到。通式7的吲哚可以三氧化硫源(包含，但不限於，三氧化硫-吡啶、氯硫酸、三氧化硫(g)、或硫酸在乙酸酐的存在下等)處理，以得通式34的吲哚-3-磺酸。
實例1
6-氯-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
在圓底燒瓶內置入DMF(54mL)。逐滴加入氧氯化磷(6.21mL，66.8mmol)歷時5分鐘，反應混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將5-溴-6-氯-1H-吲哚(7700mg，33.41mmol)於DMF(7mL)所形成的溶液逐滴加至反應混合物，如此導致沉澱物形成。反應混合物接著加熱至95 ℃歷時25分鐘。反應混合物經1N氫氧化鈉水溶液(170mL)和水(170mL)處理。反應混合物在95℃攪拌11分鐘。反應混合物冷卻至0℃，及過濾以收集固體。固體經水(50mL)和二乙醚(50mL)沖洗，及在真空和65℃下乾燥16小時，得標題化合物(7.77g，90%)，為褐色固體。MS(AP+)257.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 9.93(s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.80(s，1H)。
步驟2
1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷(dioxaborinan)-2-基)苯基)環丁醇
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(16.50g，48.33mmol)、烘乾的乙酸鉀(20.03g，204.1mmol)、和1-(4-溴苯基)環丁醇(10.00g，44.03mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中的混合物經N2 脫氣歷時15分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.44g，2.99mmol)處理。反應混合物在N2 下加熱至110℃及攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫及以寅氏鹽過濾，以EtOAc洗提。蒸發濾液，得黑色油狀物，使其經快速層析純化(0-50% EtOAc/庚烷)三次，得標題化合物(8.68g，76%)，為白色固體。GC/MS：259。1 H NMR(400MHz，CD3 Cl)δ 7.83(d，J=8.05Hz，2H)，7.50(d，J=8.29Hz，2H)，3.78(s，4H)，2.65-2.52(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)， 1.98-2.03(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.03(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(6.15g，23.8mmol)、1-[4-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼雜環己烷-2-基)-苯基]-環丁醇(8.35g，32.1mmol)、2M碳酸鉀水溶液(47.5mL，95.0mmol)於EtOH(33mL)和甲苯(86mL)中之混合物經N2 脫氣歷時25分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.93g，2.64mmol)處理。反應混合物加熱至110℃及攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，倒至飽和NH4 Cl水溶液/水(450mL)的3：1混合物中，及以EtOAc(10 x 150mL)萃取，繼之以9：1 CH2 Cl2 /i-PrOH(4 x 100mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(0-100% EtOAc/庚烷，含0.03%甲酸改性劑)，得標題化合物(4.98g，64%)，為紅色固體。MS(ES+)326.5(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.21(br.s，1H)，9.91(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J=8.00Hz，2H)，7.38(d，J=8.20Hz，2H)，5.50(s，1H)，2.36-2.45(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，1.92(m，1H)，1.61-1.71(m，1H)。
步驟4
6-氯-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(4.88g，15.0mmol)於MeCN(212mL)和三級丁醇(212mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(120mL，1.15mol)，繼之經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(25.5g，300mmol)和磷酸二氫鈉水合物(42.5g，308mmol)於水(212mL)所形成的溶液。移除冰浴，反應混合物在室溫下劇烈攪拌。13小時之後，加入額外的2-甲基-2-丁烯(50mL，480mmol)，繼之加入亞氯酸鈉(10.6g，125mmol)和磷酸二氫鈉水合物(17.7g，125mmol)的固體。反應混合物在室溫下再攪拌5小時，及以額外的2-甲基-2-丁烯(25mL，240mmol)、亞氯酸鈉固體(5.3g，73mmol)和磷酸二氫鈉水合物固體(8.8g，73mmol)處理。歷經4小時後，反應混合物倒至飽和NH4 Cl水溶液/水(500mL)的4：1混合物中，及以EtOAc(3 x 400mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的物質負載於矽膠墊上，先以庚烷/EtOAc(4：1，1.5L)洗提，繼之以1：4庚烷/EtOAc(3L)洗提，接著再以EtOAc(1L)洗提。將由第二和第三次洗提所得的餾份合併及在真空下濃縮。所得的褐色固體部份溶於4：1 DMF/DCM，將之負載於Isco矽膠匣筒上，以快速層析純化(20-80% EtOAc/庚烷，含0.2%甲酸改性劑)，得標題化合物(3.65g，71%)，為白色固體。MS(ES+)340.2(M-H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.10(s，1H)，11.95(s，1H)， 8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(d，J=7.1Hz，2H)，7.41(d，J=7.1Hz，2H)，5.52(s，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.76-1.62(m，1H)。
或者，實例1可以下列方法製備：
實例1
步驟1
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在0℃下，在5-溴-6-氯-1H-吲哚(60g，260mmol)、N,N-二甲基胺基吡啶(3.21g，26.0mmol)、吡啶(56.5mL，703mmol)、和四氫呋喃(400mL)之攪拌混合物中逐滴加入純三氯乙醯氯(70.1mL，625mmol)。所得混合物於2小時內升溫至室溫(沉澱物開始形成)，及在室溫下攪拌3天。在0-10℃下逐滴加入110mL甲醇，繼之在0℃下加入70mL 25%甲醇鈉/甲醇(680mmol)。混合物接著在45℃攪拌3小時。接著加入250mL水和200mL MTBE。分離出有機萃取物，以食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，及在50℃和90mm Hg下濃縮至初始體積的~1/4。過濾出沉澱物，以MTBE沖洗，及於真空和45℃下乾燥，得標題化合物(39.9g，53%產率)。母液經濃縮至濃稠淤漿。加入甲醇(400mL)，混合物在65℃攪拌4小時，及緩慢冷卻至室溫及攪拌一夜。過濾出固體，以甲醇沖洗，及在真空和45℃下乾燥至得到額外的標題化合物(16.88g， 22%)。總產率=75%。MS(ES-)：288.0，290.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )ppm 12.17(br.s，1H)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，1H)，3.82(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在圓底燒瓶內放入[4-(1-羥基環丁基)苯基]硼酸(104.0g，541.6mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(142.0g，492.1mmol)、雙(三苯膦)二氯鈀(7.0g，10mmol)、碳酸鉀溶液(183g，1.32mol於550mL水中)、和2-甲基四氫呋喃(1.000L)。混合物接著藉由在室溫且攪拌的情況下將氮氣通入溶液30分鐘而脫氣。混合物接著在75℃(內部溫度)下攪拌18小時。混合物在攪拌的情況下冷卻至室溫，加入300mL庚烷，分離出水層及丟棄。加入食鹽水(300mL)，在室溫下攪拌10分鐘，接著分離出水層及丟棄。有機層在70℃攪拌，經由滴液漏斗在攪拌的情況下緩慢加入1400mL庚烷。在加入前600mL後沉澱物開始形成。在70℃下繼續攪拌30分鐘，在2.5小時內冷卻至室溫。過濾出固體，以水和2-甲基四氫呋喃/庚烷(1：2，400mL)沖洗，在濾器上乾燥2小時以得到粗產物。粗產物於1300mL甲醇中在62℃(內部溫度，溫和回流)下攪拌8小時，接著冷卻至室溫歷時3小時及在室溫下攪拌一夜。過濾收集固體以得135g物質。此物質接著 在60℃下溶於900mL四氫呋喃。加入庚烷(300mL)和矽膠(64g)，混合物在攪拌的情況下冷卻至室溫歷時2.5小時。混合物經矽膠墊過濾，濾餅經四氫呋喃-庚烷(3：1)沖洗，濃縮濾液至乾燥。甲醇(500mL)加至殘餘物中，淤漿再次濃縮至乾燥，得標題化合物之灰白色固體(131.0g，368.0mmol，75%產率)。MS(ES-)：354.4(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )ppm 12.08(br.s，1H)，8.19(d，1H)，7.94(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.40(s，2H)，5.54(s，1H)，3.80(s，3H)，2.39-2.49(m，2H)，2.23-2.37(m，2H)，1.96(dt，1H)，1.63-1.79(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在圓底燒瓶內放入6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(131g，368mmol)、甲醇(2.20L)、和氫氧化鈉(90.2g，2.21mol於740mL水中)，接著在70℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，以寅氏鹽過濾，母液經濃縮至初始體積的~30%，沒有沉澱物形成。加入水(700mL)。澄清褐色溶液經MTBE(3x250mL)沖洗。丟棄有機層。在由外部冷卻至18~25℃的情況下，於攪拌中之淡櫻桃色水溶液(全部體積1800mL)中逐滴加入38% HCl(200mL)至pH~2-3，繼之一次加入乙酸乙酯(250mL)。加入乙酸乙酯後，該物質開始固化。在室溫下 於攪拌中之不均相混合物中經由滴液漏斗緩慢加入250mL庚烷，混合物在室溫下攪拌4小時。過濾出固體，以水沖洗，以乙酸乙酯-庚烷混合物(1：1)沖洗，在室溫下於濾器上乾燥，及於真空烘箱內在50℃下乾燥，得淡黃色固體。接著於此固體中加入630mL四氫呋喃，及在65℃(內部溫度)下攪拌4小時，接著經由滴液漏斗緩慢加入630mL乙酸乙酯，所得的淤漿在攪拌的情況下緩慢冷卻至室溫一夜。過濾出固體，以四氫呋喃-乙酸乙酯(1：1)沖洗，及於真空和50℃下乾燥，得107.0g固體。濃縮母液，殘餘物經丙酮沖洗，過濾，及乾燥，得額外的12.5g固體。此固體接著在60℃下溶於800mL乙醇(含0.3mL 1M NaOH水溶液)，在55-60℃及攪拌的情況下經由滴液漏斗緩慢加入800mL水。加完水後開始形成沉澱物。懸浮液在60℃攪拌2小時，接著在40℃攪拌24小時及在室溫下攪拌40小時。過濾出固體，以乙醇-水(1：1)沖洗，及於真空和50℃下乾燥，得標題化合物之晶狀灰白色固體(72.4g，58%產率)。濃縮母液至初始體積的~30%且形成沉澱物。過濾及在真空下乾燥，得額外一批的標題化合物(14.5g，12%產率)。總產率=70%。MS(ES-)：340.3(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )ppm 12.12(s，1H)，11.95(br.s，1H)，8.09(d，1H)，7.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，2H)，7.42(d，2H)，5.53(s，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.32(m，2H)，1.96(tq，1H)，1.62-1.79(m，1H)。
實例2
6-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-羥基甲基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(783mg，3.03mmol)、4-(羥基甲基)苯硼酸(460mg，3.03mmol)、2N碳酸鉀水溶液(6.4mL，13mmol)於甲苯(9mL)和EtOH(13mL)中的混合物經N2 脫氣5分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(247mg，0.30mmol)處理。混合物於密封管中加熱至120℃並攪拌2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(200mL)稀釋，接著以水(50mL)和食鹽水(50mL)沖洗。有機層經MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的棕色泡沫經快速層析純化(20-100% EtOAc/庚烷)，得淡黃色固體。固體溶於5：1 EtOAc/庚烷(30mL)，形成無色沉澱物。過濾收集沉澱物，以庚烷沖洗及在真空下乾燥，得標題化合物(173mg，20%產率)，為無色固體。MS(ES+)286.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 9.92(s，1H)，8.07(s，1H)，8.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44(m，4H)，4.70(s，2H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氯-5-(4-羥基甲基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(422mg，1.48mmol)於MeCN(18mL)、三級丁醇(18mL)和2-甲基-2-丁烯(12mL，110mmol)所形成的溶液中逐滴加入由亞氯酸鈉(1.25g，14.8mmol)和磷酸二氫鈉水合物(2.04g，14.8mmol)於水(9mL)所形成的溶液。移除冰浴，溶液在室溫下攪拌。5小時後，加入額外的2-甲基-2-丁烯(3mL，27.5mmol)，繼之逐滴加入亞氯酸鈉(1.25g，14.8mmol)和磷酸二氫鈉水合物(2.04g，14.8mmol)於水(9mL)所形成的溶液。所得的溶液在室溫下攪拌。在全部27小時的反應時間後，溶液在真空下濃縮至得淡黃色固體。水(5mL)加至固體中，混合物經EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮，以快速層析純化(35-90% EtOAc/庚烷，含0.2%甲酸改性劑)，得淡黃色固體。固體於EtOAc(5mL)中在55℃攪拌6小時，所得的淤漿冷卻至室溫。沉澱物經過濾及以EtOAc(1mL)沖洗，得標題化合物(182mg，41%產率)，為奶油色晶狀固體。MS(ES+)300.0(M-H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(m，4H)，4.65(s，2H)。
實例3
6-氯-5-苯基-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，0.77mmol)、苯基硼酸(114mg，0.93mmol)、2N碳酸鉀水溶液(1.15mL，3.10mmol)於甲苯(3.3mL)和EtOH(1.1mL)中之混合物經以N2 脫氣，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(56.6mg，0.077mmol)處理，以N2 再次脫氣。混合物在120℃下接受微波輻射條件歷時30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以EtOAc(50mL)萃取。有機層經食鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(0-46% EtOAc/石油醚)，得標題化合物(190mg，98%產率)，為黃色固體。MS(ES+)255.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.91(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44-7.36(m，5H)。
步驟2
6-氯-5-苯基-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氯-5-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(90mg，0.35mmol)於MeCN(4mL)、三級丁醇(4mL)和2-甲基-2-丁烯(4mL，27.5mmol)所形成的溶液中逐滴加入由 亞氯酸鈉(327mg，4.88mmol)和磷酸二氫鈉水合物(761mg，4.88mmol)於水(4mL)所形成的溶液。移除冰浴，溶液在室溫下攪拌。6小時後，加入額外的亞氯酸鈉(327mg，4.88mmol)和磷酸二氫鈉水合物(761mg，4.88mmol)之固體，所得的溶液在室溫下繼續攪拌14小時。反應混合物在真空下濃縮，含水殘餘物經EtOAc(30mL)萃取。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化，得標題化合物(30.0mg，31%)，為白色固體。MS(ES+)271.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.13(br.s，1H)，11.96(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48-7.38(m，5H)。
實例4
6-氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基)環丁醇
在1-(4-溴苯基)環丁醇(325mg，1.43mmol)和5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(437mg，1.72mmol)於無水THF(20mL)所形成的溶液中加乙 酸鉀(425mg，4.33mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(40.0mg，0.055mmol)。反應混合物經N2 脫氣3分鐘，及在N2 下回流加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾及以石油醚(30mL)沖洗。在真空下濃縮濾液，及以快速層析純化(9-20% EtOAc/石油醚)，得標題化合物(279.0mg，71%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.76(d，J=8.00Hz，2H)，7.44(d，J=8.40Hz，2H)，2.49(m，2H)，2.30(m，2H)，1.92(m，1H)，1.63(m，1H)，1.278(s，12H)。
步驟2
6-氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(90mg，0.37mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)環丁醇(120mg，0.44mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.75mL，1.49mmol)於甲苯(3.0mL)和EtOH(1.0mL)中的混合物經N2 脫氣3分鐘，及以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30.0mg，0.041mmol)處理。混合物在110℃下接受微波輻射條件歷時2小時。反應混合物冷卻至室溫，倒至半飽和NH4 Cl水溶液(15mL)中，及以EtOAc(6 x 15mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(9-50% EtOAc/石油醚)，得標題化合物(58.0mg，51%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 10.0(s， 1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，J=8.00Hz，1H)，7.66(d，J=8.40Hz，2H)，7.59(d，J=8.40Hz，2H)，7.50(d，J=10.80Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.41(m，2H)，2.02(m，1H)，1.76(m，1H)。
步驟3
6-氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氟-5-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(58.0mg，0.19mmol)於MeCN(3mL)、三級丁醇(3mL)和2-甲基-2-丁烯(2mL，13.7mmol)所形成的溶液中逐滴加入亞氯酸鈉(253.0mg，3.75mmol)和磷酸二氫鈉水合物(585.0mg，3.75mmol)於水(1.5mL)所形成的溶液。移除冰浴，溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下濃縮，含水殘餘物經EtOAc(3 x 15mL)萃取。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經prep-HPLC純化(Boston Symmetrix ODS-H 150x30mm x 5μm；26-46% MeCN/水(0.225%甲酸)；流速：30mL/min)，得標題化合物(9.5mg，16%)，為白色固體。MS(ES+)324.1(M-H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.13(br.s.，1H)，11.95(s，1H)，8.04-8.06(m，2H)，7.60(d，J=8.40Hz，2H)，7.53(d，J=6.80Hz，2H)，7.38(d，J=11.20Hz，1H)，5.56(s，1H)，2.42-2.49(m，2H)，2.29-2.36(m，2H)，1.93-1.98(m，1H)，1.68-1.73(m，1H)。
實例5
6-氯-5-(4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
5,5,5’,5’-四甲基-[2,2’]聯[[1,3,2]二氧硼雜環己烷](149.0mg，0.44mmol)、烘乾的乙酸鉀(173.0mg，1.75mmol)和3-(4-溴-苯基)-氧雜環丁烷-3-醇(100.0mg，0.44mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中的混合物經N2 脫氣5分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(33.0mg，0.044mmol)處理，和在110℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻的反應混合物經寅氏鹽過濾及在真空下濃縮，得黑色油狀物。在此黑色油狀物中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(112.0mg，0.43mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.4mL，0.80mmol)、甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。反應混合物經N2 脫氣10分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(25.0mg，0.034mmol)處理，及於壓力管中加熱至110℃歷時2小時。冷卻的反應混合物經快速層析純化(33-100% EtOAc/庚烷)，得固體。固體於MeOH中碾製及過濾，得標題化合物(50mg，35%)，為黃色固體。MS(ES+)328.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.23(s，1H)，9.92(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(d，J=9.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.2Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.80-4.76(m，2H)，4.75-4.71(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-(4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(3-羥基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(50.0mg，0.15mmol)於MeCN(2mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(2.0mL，13.7mmol)，繼之加入亞氯酸鈉(138mg，1.53mmol)和磷酸二氫鈉水合物(211.0mg，1.53mmol)於水(1mL)的混合物。反應混合物在室溫下攪拌20小時，及在真空下濃縮。殘餘物經1N檸檬酸水溶液(1mL)酸化，及以EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(34-80% EtOAc/庚烷，含0.2%甲酸改性劑)，得標題化合物(18mg，34%)，為棕色固體。MS(ES-)342.3(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.66(d，J=8.20Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J=8.20Hz，2H)，4.87-4.80(m，4H)。
實例6
4,6-二氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4,6-二氟吲哚啉
在室溫下，在4,6-二氟-1H-吲哚(5g，32.9mmol)於乾燥的二氯甲烷(100mL)所形成的懸浮液中加入三乙基矽烷(10g，85.5mmol)。反應混合物接著冷卻至0℃，逐滴加入三氟乙酸(50mL)。反應物在室溫下攪拌4小時。混合物倒至冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，及以二氯甲烷(200mL)稀釋。分層，有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，及以矽膠層析純化，得標題化合物(4.5g，90%產率)，為無色油狀物。
步驟2
5-溴-4,6-二氟吲哚啉
在0℃下，在4,6-二氟吲哚啉(4.6g，29.8mmol)於乙腈(50mL)所形成的溶液中逐滴加入N-溴琥珀醯亞胺(3.68g，20.6mmol)於乙腈(30mL)所形成的溶液。反應物經攪拌30分鐘及以飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯稀釋。分層，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(0~60%乙酸乙酯/石油醚)，得標題化合物(4.0g，58%產率)，為無色油狀物。
步驟3
5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚
在室溫下，在5-溴-4,6-二氟吲哚啉(3.6g，15.4mmol)於氯仿(150mL)所形成的溶液中加入二氧化錳(5.3g，61mmol)。混合物在回流溫度下加熱2小時，接著冷卻至室溫。過濾反應物，在真空下濃縮濾液。接著使用快速管柱層析純化，得標題化合物(3.6g，產率100%)，為棕色固體。MS(ES+)：232.0(M+H)+ 。1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ 8.27(br.s，1H)，7.19(m，1H)，7.02(d，1H)，6.61(m，1H)。
步驟4
5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
在5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚(1.29g，5.56mmol)於乙腈(7.0mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(1.07g，8.34mmol)。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。於反應混合物中加入1N NaOH(15mL，15mmol)。所得的混合物加熱至100℃歷時60分鐘，冷卻至0℃，過濾收集所得的固體，以水沖洗，及在真空下風乾，得900mg標題化合物。收集濾液中形成的另一批固體，乾燥，得額外的371mg標題化合物，總共得1.271g(88%產率)。MS(ES+ )260.3(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.58(br. s，1H)，9.93(d，J=3.90Hz，2H)，8.34(s，2H)，7.39(dd，J=8.49，1.07Hz，1H)。
步驟5
4,6-二氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(188.0mg，0.55mmol)、烘乾的乙酸鉀(230.0mg，2.34mmol)、和1-(4-溴苯基)環丁醇(114.0mg，0.50mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中的混合物經N2 脫氣歷時15分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20.0mg，0.027mmol)處理。反應混合物在110℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻的反應混合物經寅氏鹽過濾，以EtOAc沖洗，及濃縮至乾燥。在所得的深色固體(45.0mg，0.17mmol)中加入5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(45.0mg，0.17mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.20mL，0.40mmol)、甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。反應混合物經N2 脫氣歷時10分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.0mg，0.019mmol)處理，及於密封的壓力管中在110℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，及以快速層析純化(0-67% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(37mg，65%)，為白色固體。MS(ES+ )328.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 10.04(d，J=2.68Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.64(d，J=8.05Hz，2H)，7.48(d，J=8.05Hz，2H)，7.21(d，J=9.51Hz，1H)，2.57-2.66(m， 2H)，2.39-2.46(m，2H)，2.03-2.12(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)。
步驟6
4,6-二氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(37.0mg，0.11mmol)於MeCN(2mL)、三級丁醇(1mL)和水(2mL)所形成的混合物所形成的溶液中加入磷酸二氫鈉水合物(214.0mg，1.55mmol)、亞氯酸鈉(114.0mg，1.26mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.0mL，6.85mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時，以1N檸檬酸水溶液(1mL)酸化及以EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的黃色膠狀物經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至60% H2 O/40% MeCN於8.5分鐘內，60% H2 O/40% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(9.4mg，24%)。MS(ES+ )344.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.48分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6x50，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例7
6-氟-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氟-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.413mmol)、[4-(羥基甲基)苯基]硼酸(69mg，0.454mmol)、乙醇(1.04mL)、甲苯(1.0mL)和2M碳酸鉀水溶液(0.824mL，1.65mmol)的混合物經氮氣脫氧。加入[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(25mg，0.033mmol)，反應混合物再以氮氣脫氧2分鐘。密封反應混合物，在90℃加熱16小時。冷卻至室溫後，分層，水層經水稀釋且以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層在真空下濃縮，及使用矽膠層析純化(1：3至3：1乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物(65mg)。MS(ES-)268.2(M-H)- 。
步驟2
6-氟-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氟-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(65mg，0.24mmol)於乙腈(3mL)和三級丁醇(3mL)所形成的溶液經2-甲基-2-丁烯(2mL，18.4mmol)處理和冷卻至0 ℃。經由滴液漏斗逐滴加入由亞氯酸鈉(410mg，4.9mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(684mg，4.96mmol)於水(3mL)所形成的溶液。反應混合物升溫至室溫及攪拌65小時。反應物在真空下蒸發一部份，於水和乙酸乙酯之間分配。有機層在真空下濃縮。粗物質經逆相層析法純化，得標題化合物(20.4mg)。MS(ES+)286.0(M+H)+ 。遲滯時間：2.2分鐘；Atlantis dC18 5μm 4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.05% TFA)。
實例8
5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200mg，1.15mmol)、4-溴苯酚(240mg，1.39mmol)、三苯膦(398mg，1.50mmol)和DIAD(202mg，1.39mmol)於無水THF(5mL)中的混合物在氮氣下加熱至110℃並攪拌5小時。反應混合物在真空下濃縮，得棕色殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯10：1至4：1)，得3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300mg，79.5%)，為白色 固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.39(d，2H)，6.72(d，2H)，4.84(m，1H)，4.28(m，2H)，3.99(m，2H)，1.44(s，9H)。
步驟2
3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷
在3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300mg，0.90mmol)於CH2 Cl2 (5mL)所形成的溶液中加入TFA(5mL)。混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，得3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷(207mg，100%)，為黃色油狀物。
步驟3
1-[3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]乙酮
在3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷(207mg，0.91mmol)於CH2 Cl2 (10mL)所形成的溶液中加入三乙胺(276mg，2.73mmol)和乙酸酐(186mg，1.82mmol)。混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，得黃色油狀物。粗產物經乙酸乙酯(20mL)稀釋，以1N HCl及飽和NaHCO3 沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮，得1-[3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]乙酮(245mg，100%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.40(d，2H)，6.61(d，2H)，4.89(m，1H)，4.49(m，1H)，4.37(m，1H)，4.17(m，1H)，4.03(m，1H)，1.90(s，3H)。
步驟4
1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮
在1-[3-(4-溴苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]乙酮(200mg，0.74mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(184mg，0.814mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(53mg，0.074mmol)和KOAc(363mg，3.71mmol)。混合物經氮氣脫氣3分鐘，及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。反應混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)，及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1)，得1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮(130mg，58%)，為黃色固體。
步驟5
[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
在1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮(130mg，0.43mmol)於甲苯(5mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(134mg，0.52mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂 鐵]二氯鈀(II)(32mg，0.045mmol)、和2M碳酸鉀水溶液(0.86mL，1.72mmol)和乙醇(1.7mL)。混合物經氮氣脫氣3分鐘，及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)，及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得棕色殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯=20：1至4：1)，得[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，44%)，為黃色固體。
步驟6
5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，0.19mmol)於乙腈(3mL)所形成的溶液中加入三級丁醇(3mL)、水(3mL)、和2-甲基-2-丁烯(1.56mL)。溶液冷卻至0℃，逐滴加入亞氯酸鈉(382mg，5.7mmol)和磷酸二氫鈉(787mg，5.7mmol)於水(3mL)所形成的溶液。加完後，反應混合物在室溫下攪拌96小時。在反應混合物中加入亞硫酸鈉以使反應驟停及在真空下濃縮至乾燥，所得的固體經DMF沖洗。在真空下濃縮濾液，得棕色殘餘物，使其經prep-HPLC純化，得5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(10mg，14%)，為灰白色固體。MS(ES+)384.8 (M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.95(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，5.09(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.45-4.25(m，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，1.81(s，3H)。
實例9
5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200mg，1.07mmol)、4-溴苯酚(222mg，1.28mmol)、三苯膦(368mg，1.40mmol)和DIAD(259mg，1.28mmol)於無水THF(5mL)中的混合物在氮氣下加熱至110℃歷時5小時。反應混合物在真空下濃縮，得棕色殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯20：1至5：1)，得3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(310mg，84%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.38(d，2H)，6.78(d，2H)，4.06(m，4H)，3.79(m，2H)， 2.96(m，1H)，1.45(s，9H)。
步驟2
3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷
在3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(310mg，0.91mmol)於CH2 Cl2 (5mL)所形成的溶液中加入TFA(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下濃縮，得3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷(220mg，100%)，為黃色油狀物，直接用於下一步驟。
步驟3
1-{3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮
在3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷(220mg，0.91mmol)於CH2 Cl2 (10mL)所形成的溶液中加入三乙胺(276mg，2.73mmol)和乙酸酐(186mg，1.82mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，得黃色油狀物。粗產物經乙酸乙酯(20mL)稀釋，以1N HCl沖洗，繼之以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得1-{3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮(233mg，100%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.38(d，2H)，6.78(d，2H)，4.28(m，1H)，4.24-4.00(m，4H)，3.87(m，1H)，3.07(m，1H)，1.90(s，3H)
步驟4
1-(3-{[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)乙酮
在1-{3-[(4-溴苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮(230mg，0.81mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(201mg，0.89mmol)和乙酸鉀(397.3mg，4.05mmol)於1,4-二噁烷(5mL)的混合物中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(59.2mg，0.081mmol)。混合物經氮氣脫氣5分鐘。混合物加熱至110℃，及在微波輻射下攪拌2小時。反應混合物冷卻後過濾，在真空下濃縮濾液，得棕色殘餘物。殘餘物經快速管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=20：1至3：1)，得1-(3-{[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)乙酮(161mg，80%)，為棕色固體。
步驟5
5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
在1-(3-{[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-基)乙酮(160mg，0.64mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(165.4mg，0.64mmol)於2M碳酸鉀水溶液(1.3mL，2M)、甲苯(3mL)和乙醇(1mL)的混合物中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二 氯鈀(II)(46mg，0.064mmol)。混合物經氮氣脫氣5分鐘。混合物加熱至110℃及在微波輻射下攪拌2小時。冷卻的反應混合物經乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經快速管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=20：1至3：1)，得5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(127mg，52%)，為棕色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 10.01(s，1H)，7.60-7.39(m，5H)，6.99(d，2H)，4.30(m，1H)，4.20-4.09(m，4H)，3.93(m，1H)，3.07(m，1H)，1.91(s，3H)。
步驟6
5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(120mg，0.31mmol)於乙腈(6mL)和三級丁醇(6mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(2.17g，31mmol)。混合物冷卻至0℃，以亞氯酸鈉(418mg，6.2mmol)和磷酸二氫鈉水合物(856mg，6.2mmol)於水(6mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時。亞硫酸鈉溶液緩慢加至反應混合物中，攪拌1小時。反應混合物在真空下蒸發一部份。含水殘餘物經乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經製備型HPLC純 化，得5-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(15mg，12%)，為白色固體。MS(ES+)399.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 8.01(m，2H)，7.57(s，1H)，7.39(d，2H)，7.03(d，2H)，4.40(m，1H)，4.21(m，2H)，4.15(m，2H)，3.90(m，1H)，3.11(m，1H)，1.90(s，3H)。
實例10
5-{4-[2-(乙醯基胺基)乙氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]乙醯胺
在2-(4-溴苯氧基)乙胺(500mg，2.3mmol)於CH2 Cl2 (20mL)所形成的溶液中加入三乙胺(700mg，6.9mmol)和乙酸酐(470mg，4.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下濃縮，得黃色殘餘物。粗產物經乙酸乙酯(20mL)稀釋，以1N HCl沖洗，繼之以飽和碳酸氫鈉沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]乙醯胺(400mg，67%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.39(d，2H)，6.76(d，2H)，δ 5.89(m，1H)，4.00(m，2H)，3.67(m，2H)，δ 2.01(s，3H)。
步驟2
N-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}乙醯胺
在N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]乙醯胺(200mg，0.78mmol)於1,4-二噁烷(5mL)的混合物中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(193mg，0.85mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(55mg，0.077mmol)和KOAc(380mg，3.88mmol)。混合物經氮氣脫氣3分鐘，及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。使冷卻後的反應混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(30mL)，及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1)，得N-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}乙醯胺(100mg，44%)，為黃色固體。
步驟3
N-{2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙基}乙醯胺
在N-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}乙醯胺(100mg，0.35mmol)於乙醇(1.4mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(107mg，0.42mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II)(26mg，0.036mmol)、2M碳酸鉀水溶液(2mol/L，0.7mL)和甲苯(4.2mL)。混合物經氮氣脫氣3分鐘，及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得棕色殘餘物，使其經快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯=10：1至2：1)，得N-{2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙基}乙醯胺(80mg，65%)，為黃色固體。
步驟4
5-{4-[2-(乙醯基胺基)乙氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在N-{2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙基}乙醯胺(80mg，0.23mmol)於乙腈(3mL)所形成的溶液中加入三級丁醇(3mL)和2-甲基-2-丁烯(1.89mL)。反應混合物冷卻至0℃，及逐滴以亞氯酸鈉(452mg，6.74mmol)和磷酸二氫鈉(930g，6.74mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入亞硫酸鈉以使反應驟停及在真空下濃縮，得固體。粗產物經DMF沖洗，在真空下濃縮濾液，得棕色殘餘物，使其經prep-HPLC純化，得5-{4-[2-(乙醯基胺基)乙氧基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(22mg，26%)，為灰白色固體。MS(ES+)373.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.93(s，1H)，8.14(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34 (d，2H)，7.02(d，2H)，4.03(t，2H)，3.45-3.43(m，2H)，1.84(s，3H)。
實例11
5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮
(4-溴苯基)乙酸(1g，4.65mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(481mg，5.12mmol)、HATU(1.95g，5.12mmol)和NMM(1.03g，10.23mmol)於DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物經EtOAc稀釋，及以1N HCl(15mL x 2)和1M K2 CO3 水溶液(15mL x 2)沖洗。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(1.37g)，為固體，直接用於下一步驟無須純化。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.47(d，2H)，7.197(d，2H)，4.26(t，2H)，4.01(t，2H)，δ 3.45(s，2H)，δ 2.30(p，2H)。
步驟2
1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環 己烷-2-基)苯基]乙酮
1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(4-溴苯基)乙酮(1.37g，5.4mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(1.83g，8.1mmol)和KOAc(1.59g，16.2mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(50mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(198mg，0.27mmol)。反應混合物在回流的情況下加熱攪拌50分鐘。反應混合物經1N HCl酸化及以EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗質1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]乙酮(1.55g，100%)，直接用於下一步驟。MS(ES+)220.0(M+H)+ [M=RB(OH)2 ]。
步驟3
5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]乙酮(0.78g，2.7mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(700mg，2.7mmol)和2M K2 CO3 水溶液(5.4mL，10.8mmol)於甲苯和EtOH(v/v=3/1，14mL)溶劑混合物所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(197.6mg，0.27mmol)。反應混合物在120℃微波輻射下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物於水和EtOAc(50mL/50mL)之間分 配。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(先以EtOAc/石油醚25%洗提，接著以MeOH/DCM 10%洗提)，得5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(0.4g，42%)，為棕色固體。MS(ES+)353.0(M+H)+ 。
步驟4
5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(0.16g，0.453mmol)於乙腈(8mL)和三級丁醇(8mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(8mL)。反應混合物冷卻至0℃，及以亞氯酸鈉(456mg，5mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1.06g，6.8mmol)於水(6mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，及以額外的亞氯酸鈉(607mg，6.67mmol)、磷酸二氫鈉二水合物(1.41g，9.04mmol)和2-甲基-2-丁烯(1mL)處理。所得的混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下蒸發一部份，及以EtOAc(30mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經由prep-HPLC純化，得5-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-酮基乙基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(25mg)，為黃色固體。MS(ES+)369.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.99(br，1H)，8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(s， 1H)，7.37-7.32(m，4H)，4.21(m，2H)，3.86(m，2H)，3.16(s，2H)，2.20(m，2H)。
實例12
6-氰基-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲腈
2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲腈(2.5g，17.34mmol)於MeCN(69mL)所形成的溶液冷卻至0℃及以NBS(3310mg，17.7mmol)處理。淡紅色反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中。產物經乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(95：5至60：40)洗提，得標題化合物(2.26g，58%)，為白色固體。MS(ES-)：219.0，221.0(79 Br M+H，81 Br M+H)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.32(s，1H)，6.78(s，1H)，3.65(t，J=8.6Hz，2H)，3.09(t，J=8.6Hz，2H)。
步驟2
5-溴-1H-吲哚-6-甲腈
2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲腈(1.38g，6.18mmol)於氯仿(61.9mL)所形成的溶液經活化的二氧化錳(2.39g，25mmol)處理，及回流加熱至60℃。2小時後，冷卻的反應混合物經寅氏鹽過濾，以二氯甲烷沖洗，和在真空下蒸發，得標題化合物(1.22g，89%)，為灰白色固體。MS(ES-)219.0(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.55(br.s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45(s，1H)，6.60(s，1H)。
步驟3
5-溴-3-甲醯基-1H-吲哚-6-甲腈
在攪拌的情況下，將氧氯化磷(1.39mL，14.9mmol)逐滴加至DMF(10mL)歷時5分鐘。澄清混合物在室溫下攪拌10分鐘。在澄清紅色溶液中加入由5-溴-1H-吲哚-6-甲腈(1.10g，4.97mmol)於DMF(1.5mL及0.5mL沖洗液)所形成的溶液，反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。所得的灰色懸浮液在氮氣下加熱至80℃歷時25分鐘，接著使冷卻至室溫。反應混合物在室溫下緩慢經水(30mL)和1N NaOH水溶液(30mL)處理。所得的濃稠懸浮液接著在劇烈攪拌情況下加熱至85℃歷時5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫歷時5分鐘，及過濾以收集固體。固體在真空和55℃下乾燥16小時，得標題化合物(1.15g，92%)，為奶油色固體。MS(ES-)247.1(M-H)- 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 12.76(br.s，1H)，9.99(s， 1H)，8.60(s，1H)，8.43(s，1H)，8.18(s，1H)。
步驟4
3-甲醯基-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-6-甲腈
5-溴-3-甲醯基-1H-吲哚-6-甲腈(250mg，1.00mmol)、1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丁醇(300mg，1.16mmol)和2M碳酸鉀水溶液(1.26mL，2.51mmol)於甲苯(2.1mL)和乙醇(1.25mL)所形成的懸浮液經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(73.2mg，0.1mmol)處理及加熱至85℃歷時1小時，此時反應混合物經1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丁醇(40mg)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30mg)於DMF(0.6mL)所形成的溶液處理。3.5小時後，澄清紅色反應混合物冷卻至室溫，倒至半稀釋的氯化銨溶液(100mL)中。產物經乙酸乙酯(6 x 70mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(含0.2%甲酸)(9：1至1：9)洗提，得標題化合物(223mg，70%)，為灰白色固體。MS(ES-)315.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.62(br.s，1H)，10.02(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(d，J=8.3Hz，2H)，7.56(d，J=8.3Hz，2H)，5.59(s，1H)，2.48-2.43(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)。
步驟5
6-氰基-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
3-甲醯基-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-6-甲腈(223mg，0.705mmol)於四氫呋喃(6mL)和三級丁醇(6mL)所形成的溶液經2-甲基-2-丁烯(2.25mL，21.2mmol)處理和冷卻至0℃。反應混合物接著以亞氯酸鈉(594mg，7.0mmol)和磷酸二氫鈉水合物(1.0g，7.2mmol)的溶液處理，升溫至室溫。反應混合物在室溫下劇烈攪拌7小時，接著倒至飽和氯化銨水溶液(40mL)中。產物經乙酸乙酯(4 x 25mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(含0.2%甲酸)(85：15至0：100)洗提。合併含有產物的餾份，在真空下濃縮，以甲苯(40mL)稀釋及在真空下濃縮，得標題化合物(157mg，67%)，為白色固體。此物質藉由在80℃加熱而溶於乙醇(3.5mL)，並在80℃加熱的情況下逐滴以水(約3mL)處理。所得的溶液貯存在室溫下2小時，接著在8℃下貯存2小時。過濾收集所得的晶體，以水(2mL)沖洗及在真空和60℃下乾燥14小時，得標題化合物(100mg，42.7%)，為灰白色晶狀固體。MS(ES-)331.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.36(br.s，1H)，12.34(br.s，1H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(d，2H)，7.54(d，2H)，5.58(d，J=1.2Hz，1H)，2.48-2.43(m，2H)， 2.32-2.30(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)。
實例13
6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-3-氟苯基)環丁醇
在-40℃下，在1-溴-2-氟-4-碘苯(2390mg，7.90mmol)於四氫呋喃(20mL)所形成的溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂‧氯化鋰(1.3M THF溶液，6.4mL，5.1mmol)。反應混合物在-40℃攪拌10分鐘，及以額外的氯化異丙基鎂‧氯化鋰(1.3M THF溶液，1mL，1.3mmol)處理。反應混合物在-40℃下再攪拌20分鐘，接著在-40℃下逐滴以環丁酮(624mg，8.72mmol)處理。反應混合物升溫至室溫，及在室溫下攪拌16小時。反應混合物加至水中以使反應驟停，及以乙酸乙酯(3 x 240mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物(1.7g，91%)的油狀物。
步驟2
1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-3-氟苯基] 環丁醇
1-(4-溴-3-氟苯基)環丁醇(805mg，2.6mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(1170mg，3.42mmol)、乙酸鉀(772mg，7.88mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(107mg，0.13mmol)於1,4-二噁烷(3mL)所形成的懸浮液密封於反應瓶內且加熱至130℃歷時1小時。反應混合物經水(10mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(0：100至50：50)洗提，得標題化合物(450mg，62%)。
步驟3
6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.44mmol)、1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-3-氟苯基]環丁醇(181mg，0.652mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.87mL，1.74mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18mg，0.022mmol)於乙醇(4mL)所形成的懸浮液密封於反應瓶內及加熱至130℃歷時3小時。反應混合物經水(10mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(0：100至60：40)洗提，得標題化合物(57mg，58%)。1 H NMR(500 MHz，DMSO-d6 )δ 12.18-12.38(m，1H)，9.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(s，1H)，7.34-7.50(m，3H)，5.68(s，1H)，2.40-2.47(m，2H)，2.21-2.38(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.68-1.81(m，1H)。
步驟4
6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(57mg，0.17mmol)於乙腈(1mL)和三級丁醇(1mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(112mg，1.7mmol)和磷酸二氫鈉水合物(199mg，1.7mmol)於水(2mL)和2-甲基-2-丁烯(0.72mL，6.8mmol)所形成的溶液。混合物在室溫下攪拌24小時。混合物在真空下濃縮及以乙醇處理。過濾出固體，在真空下濃縮濾液得粗產物，使用逆相層析純化，得標題化合物(12mg，20%)。MS(ES+)360.057(M+H)+ 。遲滯時間：2.60分鐘。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm。改性劑：0.05% TFA。梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘。流速：2.0mL/min。
實例14
6-氯-5-{4-[1-(甲氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯
三乙胺(192mg，1.9mmol)加入由3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(200mg，0.76mmol)於無水THF(5mL)所形成的懸浮液中。攪拌反應混合物5分鐘，及以氯甲酸甲酯(0.1g，1.05mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物經水稀釋及以EtOAc(2 x 15mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯的油狀物(0.24g，定量產率)，直接用於下一步驟。MS(ES+)283.9(M+H)+ 。
步驟2
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯
3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(0.76mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(258mg，1.14mmol)和KOAc(223mg，2.28mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(10mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(28mg，0.038mmol)。所得的混合物在氮氣下回流加熱40分鐘。反應混 合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化，以EtOAc/石油醚(0：100至30：70)洗提，得3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯(158mg)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)δ 7.69(d，J=7.6Hz，2H)，7.15(d，J=7.6Hz，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.69(s，4H)，3.65(s，3H)，3.54-3.50(m，1H)，3.43-3.24(m，3H)，2.22-2.21(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，0.95(s，6H)。
步驟3
3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯(0.158g，0.5mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(142.5mg，0.55mmol)和2N碳酸鉀水溶液(1.0mL，2.0mmol)於甲苯(3mL)和EtOH(1mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(36.6mg，0.05mmol)。所得的混合物於微波爐中加熱至115℃歷時30分鐘。反應混合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上快速層析純化，以EtOAc/石油醚(0：100至57：43)洗提，得3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯(0.13g， 68%)，為黃色固體，直接用於下一步驟無須純化。MS(ES+)383.1(M+H)+ 。
步驟4
6-氯-5-{4-[1-(甲氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸甲酯(124mg，0.325mmol)於乙腈(4mL)和三級丁醇(4mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(4mL)。反應混合物冷卻至0℃及以亞氯酸鈉(327mg，3.59mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(761mg，4.875mmol)於水(2mL)所形成的溶液處理。所得的混合物在室溫下攪拌2小時後，加入額外的亞氯酸鈉(435.5mg，4.79mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1.014g，6.5mmol)於水(2mL)和2-甲基-2-丁烯(1mL)之溶液。所得的混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下蒸發，含水殘餘物經EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於DMSO，及以prep-HPLC純化，得6-氯-5-{4-[1-(甲氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸(60mg，46%)，為白色固體。外消旋混合物經製備型掌性SFC分離，使用ChiralPak AD-H Minigram-1，60/40 CO2 /MeOH，0.2%異丙胺，10mL/min，120 Bar，得16mg之第1譜線或實例14A(>99% ee，遲滯時間=4.73分鐘)，及17mg之第2譜線或實例14B(>93% ee，遲滯時 間=5.33分鐘)。MS(ES+)398.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.14(br，1H)，11.97(s，1H)，8.08(d，1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，7.38(m，4H)，3.81(m，1H)，3.61(s，3H)，3.54(m，1H)，3.40(m，2H)，3.28(m，1H)，2.25(m，1H)，2.00(m，1H)。
實例15
5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-基]乙酮
三乙胺(192mg，1.9mmol)加至由3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(200mg，0.76mmol)於無水THF(5mL)所形成的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，及接著以乙醯氯(66mg，0.84mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物經水稀釋及以EtOAc(2 x 20mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得1-[3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-基]乙酮的油狀物(0.24g，定量產率)，直接用於下一步驟。MS(ES+)267.9(M+H)+ 。
步驟2
1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-基}乙酮
1-[3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-基]乙酮(194mg，0.72mmol)，5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(129mg，0.57mmol)和KOAc(212mg，2.16mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(8mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26.4mg，0.036mmol)。反應混合物在氮氣下回流加熱30分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得粗質1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-基}乙酮的油狀物(340mg)，直接用於下一步驟無須純化。MS(ES+)234.2(M+H)+ [M=RB(OH)2 ]。
步驟3
5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
粗質1-{3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-基}乙酮(假定0.38mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(98.4mg，0.38mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.76mL，1.52mmol)於甲苯(2.25mL)和乙醇(0.75mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(27.8mg，0.038mmol)。反應混合物於微波爐中加熱至110℃歷時30分鐘。冷卻至室溫 後，反應混合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(先EtOAc/石油醚，接著MeOH/CH2 Cl2 )，得5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(52mg)，為橙色固體。MS(ES+)389.0(M+Na)+ 。
步驟4
5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，0.163mmol)於乙腈(3mL)和三級丁醇(3mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(3mL)。反應混合物冷卻至0℃及以亞氯酸鈉(164mg，1.8mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(381mg，2.445mmol)於水(1.5mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，及以由額外的亞氯酸鈉(218mg，2.4mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(509g，3.26mmol)於水(1.5mL)和2-甲基-2-丁烯(0.5mL)所形成的溶液處理。所得的混合物在室溫下再攪拌16小時。反應混合物在真空下蒸發，含水殘餘物經EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於DMSO，及以prep-HPLC純化，得5-[4-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(25mg)，為白色固體。MS(ES+)383.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.96(br，1H)，8.08(d，1H)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(m，4H)，3.1-3.9(m， 5H)，2.2-2.5(m，1H)，1.9-2.1(m，4H)。
實例16
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶
三乙胺(192mg，1.9mmol)加至由3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(200mg，0.76mmol)於無水THF(5mL)所形成的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，以甲烷磺醯氯(100mg，0.84mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌20小時後，混合物經水稀釋及以EtOAc(2 x 20mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得3-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶(0.25g，定量產率)，為固體，直接用於下一步驟。MS(ES+)303.9，305.9(79 Br M+H，81 Br M+H)+ 。
步驟2
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]-1-(甲磺醯基)吡咯啶
3-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶(125mg，0.38mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(128.8mg，0.57mmol)和KOAc(112mg，1.14mmol)於乾燥的二噁烷(4mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14mg，0.019mmol)。反應混合物在氮氣下回流加熱30分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]-1-(甲磺醯基)吡咯啶的油狀物(150mg)，直接用於下一步驟無須進一步純化。MS(ES+)269.7(M+H)+ [M=R(OH)2 ]。
步驟3
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
粗質3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]-1-(甲磺醯基)吡咯啶(假設0.38mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(98.4mg，0.38mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.76mL，1.52mmol)於甲苯(2.25mL)和乙醇(0.75mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(27.8mg，0.038mmol)。反應混合物於微波爐中加熱至110℃歷時30分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠 上經快速層析純化，以EtOAc/石油醚(0：100至100：0)洗提，得6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(100mg)，為黃色固體。MS(ES+)402.9(M+H)+ 。
步驟4
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(120mg，0.298mmol)於乙腈(5mL)和三級丁醇(5mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(4mL)。反應混合物冷卻至0℃及逐滴以亞氯酸鈉(299.5mg，3.29mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(697mg，4.47mmol)於水(2mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時後，加入由額外的亞氯酸鈉(399.3mg，4.39mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(930mg，5.96mmol)於H2 O(2mL)和2-甲基-2-丁烯(1mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下蒸發，含水殘餘物經EtOAc(3 x 40mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於DMSO及以prep-HPLC純化，得6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸(56mg)，為白色固體。MS(ES+)441.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.10(br.s，1H)，11.96(br，1H)，8.08(d，1H)，7.94(s， 1H)，7.63(s，1H)，7.41(m，4H)，3.77(m，1H)，3.5(m，2H)，3.3(m，1H)，3.2(m，1H)，2.98(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)。
實例17
6-氯-5-[4-(吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
三乙胺(192mg，1.9mmol)加至3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(200mg，0.76mmol)於無水THF(5mL)所形成的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，以二碳酸二(三級丁酯)(183mg，0.84mmol)處理。所得的混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物經水稀釋及以EtOAc(2 x 15mL)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的油狀物(0.29g，定量產率)，直接用於下一步驟。MS(ES+)269.9(M-tBu+H)+ 。
步驟2
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(124mg，0.38mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(129mg，0.57mmol)和KOAc(112mg，1.14mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(4mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14mg，0.019mmol)。所得的混合物在氮氣下回流加熱40分鐘。反應混合物於水和EtOAc之間分配。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/石油醚(0：100至22：78)洗提，得3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80mg)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.68(d，2H)，7.15(d，2H)，3.75(m，1H)，3.68(s，4H)，3.58-3.48(m，1H)，3.40-3.18(m，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.40(s，9H)，0.95(s，6H)。
步驟3
3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(85mg，0.237mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(67.3mg，0.26mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.47mL，0.94mmol)於甲苯(1.12mL)和乙醇(0.38mL)所形成之混合物經脫氣後於其中加入[1,1’-雙(二苯膦 基)二茂鐵]二氯鈀(II)(17.3mg，0.0237mmol)。反應混合物於微波爐中加熱至120℃歷時30分鐘。反應混合物於水和EtOAc之間分配。EtOAc層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經製備型薄層層析法純化(EtOAc/石油醚=1：2)，得3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40mg)，為黃色固體。MS(ES+)447.0(M+Na)+ 。
步驟4
5-{4-[1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(43mg，0.1mmol)於乙腈(1.2mL)和三級丁醇(1.2mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(1.2mL)。反應混合物冷卻至0℃，及以亞氯酸鈉(100mg，1.1mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(234mg，1.5mmol)於水(0.6mL)所形成的溶液處理。所得的混合物在室溫下攪拌2小時後，將額外的亞氯酸鈉(134mg，1.47mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(312mg，2.0mmol)於H2 O(0.6mL)所形成的溶液加至反應混合物中。所得的混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下濃縮，含水殘餘物經EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於DMSO，及以pre-HPLC純化，得5-{4-[1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲 酸(16mg，36%)，為白色固體。MS(ES+)463.1(M+Na)+ 。
步驟5
6-氯-5-[4-(吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在5-{4-[1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(15mg，0.0341mmol)於二氯甲烷(2mL)的混合物中加入TFA(0.213g，1.87mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物在真空下濃縮，得6-氯-5-[4-(吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸(15mg)，為灰白色固體。MS(ES+)341.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.99(br，1H)，8.92(br，1H)，8.09(d，1H)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.43(m，4H)，3.70(m，1H)，3.50(m，4H)，3.17(m，1H)，2.04(m，1H)。
實例18
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯氧基)氧雜環丁烷
在氧雜環丁烷-3-醇(112mg，1.5mmol)於 THF(5mL)所形成的溶液中加入4-溴苯酚(200mg，1.16mmol)、聚合的三苯膦(0.5g，1.5mmol)和DIAD(305mg，1.5mmol)。反應混合物經氮氣脫氣2分鐘，及在110℃攪拌17小時。反應混合物冷卻後過濾，在真空下濃縮濾液，得殘餘物，使之溶於乙酸乙酯(50mL)，及以2M NaOH(3 x 15mL)和食鹽水(2 x 20mL)沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/石油醚(1：10)洗提，得3-(4-溴苯氧基)氧雜環丁烷(140mg，53%)，為無色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.37(d，2H)，δ 6.55(d，2H)，5.19-5.13(m，1H)，4.97-4.94(m，2H)，4.76-4.73(m，2H)。
步驟2
5,5-二甲基-2-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷
在3-(4-溴苯氧基)氧雜環丁烷(266mg，1.16mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(288mg，1.27mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(83mg，0.116mmol)和KOAc(0.57g，5.82mmol)。反應混合物經氮氣脫氣3分鐘及於微波爐中加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(30mL)及以食鹽水(2 x 10mL)沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及 在真空下濃縮，得殘餘物，使其於矽膠上進行快速層析純化，以EtOAc/石油醚(1：10至1：2)洗提，得5,5-二甲基-2-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷(90mg，30%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.73(d，2H)，6.67(d，2H)，5.23(m，1H)，4.99-4.96(m，2H)，4.78-4.75(m，2H)，3.75(s，4H)，1.01(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在5,5-二甲基-2-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷(90mg，0.35mmol)於乙醇(1.4mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(110mg，0.43mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg，0.036mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.7mL，1.4mmol)和甲苯(4mL)。混合物經N2 脫氣歷時3分鐘及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(30mL)及以食鹽水(2 x 10mL)沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/石油醚(1：10至1：1)洗提，得6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，87%)，為無色油狀物。
步驟4
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.34mmol)於乙腈(4mL)所形成的溶液中加入三級丁醇(4mL)、水(4mL)和2-甲基-2-丁烯(2.52mL)。攪拌反應混合物2分鐘，及以亞氯酸鈉(620mg，9.25mmol)和磷酸二氫鈉(1.45g，9.29mmol)處理。混合物在室溫下攪拌17小時。加入亞硫酸鈉以使反應驟停，混合物在真空下濃縮，得殘餘物，使其經乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(2 x 10mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化，得6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸(45mg，42%)，為灰白色固體。MS(ES+)343.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(d，2H)，6.87(d，2H)，5.35-5.32(m，1H)，4.97-4.94(m，2H)，4.61-4.58(m，2H)。
實例19
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]嗎啉
在2-(嗎啉-4-基)乙醇(197mg，1.5mmol)於THF(5mL)的混合物中加入4-溴苯酚(200mg，1.16mmol)、聚合的三苯膦(0.5g，1.5mmol)和DIAD(305mg，1.5mmol)。混合物經氮氣脫氣2分鐘，及在110℃攪拌17小時。反應混合物冷卻後過濾，在真空下濃縮濾液，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)，以2M NaOH水溶液(3 x 15mL)和食鹽水(2 x 20mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其於矽膠上經快速層析純化，得4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]嗎啉(480mg，100%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.35(d，2H)，δ 6.70(d，2H)，4.07(t，2H)，3.74-3.71(m，4H)，2.78(t，2H)，2.57-2.55(m，4H)。
步驟2
4-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}嗎啉
在4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]嗎啉(498mg，1.74mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(431mg，1.91mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(124mg，0.174mmol)和KOAc(0.853g，8.7mmol)。混合物經氮氣脫氣3分鐘及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50 mL)及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化，得4-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}嗎啉(190mg，34%)，為無色油狀物。
步驟3
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
在4-{2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙基}嗎啉(190mg，0.6mmol)於乙醇(2.4mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(187mg，0.72mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(45mg，0.06mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.2mL，2.4mmol)和甲苯(7mL)。混合物經氮氣脫氣3分鐘及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)及以食鹽水(2 x 15mL)沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化，得6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(130mg，57%)，為黃色油狀物。
步驟4
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(130mg，0.34mmol)於乙腈(4mL)所形成的 溶液中加入三級丁醇(4mL)、水(4mL)和2-甲基-2-丁烯(2.76mL)。攪拌2分鐘後，將亞氯酸鈉(680mg，10.15mmol)和磷酸二氫鈉(1.59mg，10.19mmol)加至反應混合物中。混合物在室溫下攪拌16小時。加入亞硫酸鈉以使反應驟停，混合物在真空下濃縮，得殘餘物，使其經乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(2 x 15mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化，得6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸(30mg，22%)，為黃色固體。MS(ES+)401.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39(d，2H)，7.04(d，2H)，4.31(m，2H)，3.83(m，4H)，3.17(m，2H)，2.96(m，4H)。
實例20
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-溴-3,5-二氟-2-碘苯胺
在4-溴-3,5-二氟苯胺(5g，20mmol)於乙酸(60mL)所形成的溶液中加入NIS(5.68g)。反應混合物在 室溫下攪拌2小時，倒至水(300mL)中。產物經乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，合併的有機層經1N NaOH水溶液(200mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。油狀殘餘物經矽膠墊過濾，以庚烷/乙酸乙酯(4：1)洗提。在真空下濃縮濾液，得標題化合物(7.34g)，為白色固體。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 6.44(dd，J=10.00，1.95Hz，1H)，4.46(br.s，2H)。
步驟2
4-溴-3,5-二氟-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯胺
4-溴-3,5-二氟-2-碘苯胺(3.0g，9.0mmol)於三乙胺(50mL)所形成的溶液經氮氣脫氣10分鐘，接著以碘化銅(209mg，1.10mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(769mg1.10mmol)、和乙炔基(三甲基)矽烷(1.42mL，10.1mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物變成深色且形成沉澱物。2小時後，反應混合物經DMF(8mL)處理及在室溫下繼續攪拌72小時。反應混合物加熱至50℃歷時16小時。冷卻至室溫後，反應混合物在真空下濃縮，與庚烷(3 x 100mL)共沸蒸餾。黑色油狀物於二乙醚(300mL)和水(300mL)之間分配，有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得深色固體。粗產物經快速層析純化，得標題化合物(1.75g)。MS(ES+)306.0((M+2)+H)+ 。
步驟3
5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚
4-溴-3,5-二氟-2-[(三甲基矽基)乙炔基]苯胺(1.75g，5.77mmol)於DMF(80mL)所形成的溶液經碘化銅(2.2g，11.5mmol)處理。密封反應混合物，及在110℃加熱3.75小時。黑色反應混合物冷卻至室溫，倒至飽和氯化銨水溶液(300mL)中。產物經乙酸乙酯/庚烷(2：1，3 x 200mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得黑色油狀物。粗產物於矽膠上經快速管柱層析純化，以庚烷/EtOAc(100：0至1：1)洗提，得標題化合物(350mg)。MS(ES+)233.9((M+2)+H)+ 。
步驟4
5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
在室溫下，在5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚(285mg，1.23mmol)於DMF(2mL)所形成的溶液中加入N-(氯亞甲基)-N-甲基甲銨(methanaminium)(236mg，1.84mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，及以額外的N-(氯亞甲基)-N-甲基甲銨(methanaminium)(100mg)處理。混合物在室溫下繼續攪拌30分鐘。反應混合物接著以1N NaOH水溶液(2.5mL)和水(2.5mL)處理。混合物在100℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑，殘餘物經THF(2mL)和水(2mL)稀釋。所得的混合物在室溫下攪拌2小 時，過濾收集所得的固體。固體經水和庚烷沖洗及在真空下乾燥，得標題化合物(157mg)，為棕色固體。MS(ES+)261.8((M+2)+H)+ 。
步驟5
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]氧雜環丁烷-3-醇
3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-醇(345mg，1.51mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(374mg，1.66mmol)、KOAc(704mg，7.18mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(55mg，0.075mmol)的混合物密封於反應瓶內，抽真空及回填氮氣。反應混合物經無水脫氧的1,4-二噁烷(5mL)稀釋及在110℃加熱15小時。冷卻的反應混合物經寅氏鹽過濾，以乙酸乙酯洗提。在真空下濃縮濾液，得標題化合物。
步驟6
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(157mg，0.64mmol)、3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]氧雜環丁烷-3-醇(190mg，0.725mmol)、和2M碳酸鉀水溶液(1.2mL，2.4mmol)於甲苯(4mL)和乙醇(2mL)中的混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦 基)二茂鐵]二氯鈀(II)(44mg，0.06mmol)處理。密封反應混合物及在110℃加熱16小時。冷卻的反應混合物經乙酸乙酯和氯化銨稀釋。分層，有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮。粗產物經快速管柱層析純化，得標題化合物(38mg)。
步驟7
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(38mg，0.12mmol)溶於乙腈(1mL)和溫的三級丁醇(0.3mL)形成溶液。反應混合物經2-甲基-2-丁烯(0.3mL)處理，冷卻至0℃，經由滴液漏斗以亞氯酸鈉(199mg，2.36mmol)和磷酸二氫鈉水合物(332mg，2.41mmol)於水(1mL)所形成的溶液處理。移除冰浴，反應混合物升溫至室溫及攪拌5小時。反應混合物經水(2mL)和NH4 Cl(2mL)稀釋。產物經EtOAc(3 x 20mL)萃取。有機層在真空下濃縮，得粗產物，使用prep-HPLC純化，得標題化合物(4.3mg)。MS(ES+)346.0(M+H)+ 。遲滯時間：2.04分鐘。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm。改性劑：0.05% TFA。梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘。流速：2.0mL/min。
實例21
6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
在4-溴苯酚(300mg，1.74mmol)於DMF(10mL)的混合物中加入3-溴-2,2-二甲基丙烷-1-醇(579mg，3.47mmol)和碳酸鉀(720mg，5.22mmol)。混合物經氮氣脫氣三次及加熱至90℃歷時48小時。混合物冷卻至室溫及接著過濾。在真空下濃縮濾液，得殘餘物，使其經快速層析純化(EtOAc/石油醚=1：10至1：1)，得3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(130mg，29%)，為黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.37(d，2H)，6.79(d，2H)，3.73(s，2H)，3.54(s，2H)，1.02(s，6H)。
步驟2
3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇
在3-(4-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(130mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(125 mg，0.55mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(36mg，0.05mmol)和乙酸鉀(245mg，2.5mmol)。混合物經氮氣脫氣3分鐘及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。冷卻後的反應混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(30mL)及以食鹽水(3 x 10mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化(EtOAc/石油醚=1：10至1：2)，得3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇(60mg，41%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.73(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(s，2H)，3.75(s，4H)，3.55(s，2H)，1.03(s，6H)，1.01(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇(60mg，0.21mmol)於甲苯(6mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(64mg，0.25mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15mg，0.021mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.42mL，0.84mmol)和乙醇(2mL)。反應混合物經氮氣脫氣3分鐘及利用微波輻射加熱至110℃歷時1小時。冷卻後的反應混合物在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(30 mL)及以食鹽水(2 x 10mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經快速層析純化，得6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，82%)，為灰白色固體。
步驟4
6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，0.17mmol)於所乙腈(3mL)形成的溶液中加入三級丁醇(3mL)、水(3mL)和2-甲基-2-丁烯(1.38mL)。攪拌反應混合物2分鐘，接著以亞氯酸鈉(338mg，3.76mmol)和磷酸二氫鈉(787mg，5.04mmol)處理。混合物在室溫下攪拌一夜。加入亞硫酸鈉以使反應驟停及在真空下濃縮，得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯(50mL)，以食鹽水(3 x 15mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經prep-HPLC純化，得6-氯-5-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸(20mg，32%)，為灰白色固體。MS(ES-)372.1(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，2H)，6.98(d，2H)，3.80(s，2H)，3.49(s，2H)，1.04(s，6H)。
實例22
4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
{1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丙基}甲醇
在室溫和N2 下，在[1-(4-溴苯基)環丙基]甲醇(1200mg，5.3mmol)於THF(40mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(1600mg，6.87mmol)、KOAc(2600mg，26.5mmol)和Pd(dppf)Cl2 (197mg，0.27mmol)。反應混合物在70℃和N2 下攪拌3小時。過濾反應物，濃縮濾液，及以管柱層析純化，得標題化合物(1.3g，95%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.74(d，2H)，7.34(d，2H)，3.75(s，4H)，3.68(s，2H)，0.99(s，6H)，0.88(m，2H)，0.85(m，2H)。
步驟2
4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
在室溫和N2 下，在5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，0.77mmol)和{1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丙基}甲醇(200mg，0.77mmol) 於甲苯(6mL)和EtOH(2mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(318mg，2.31mmol)和Pd(dppf)Cl2 (31mg，0.04mmol)於水(1.0mL)所形成的溶液。反應物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，及以管柱層析純化，得標題化合物(70mg，28%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 10.00(s，1H)，8.12(s，1H)，7.49(d，2H)，7.40(d，2H)，7.19(d，1H)，3.69(s，2H)，0.89(s，4H)。
步驟3
4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，0.214mmol)於乙腈(4.6mL)、三級丁醇(4.6mL)和2-甲基-2-丁烯(3.0mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(289mg，4.28mmol)和NaH2 PO4 (590mg，4.28mmol)於水(4.6mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入硫酸鈉(674mg，5.35mmol)於水(5.0mL)所形成的溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(20mL x 1)沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，以製備型HPLC純化，得標題化合物(17.4mg，24%)，為白色固體。MS(AP+)343.9(M+1)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.48(d，2H)，7.39(d，2H)， 7.11(d，1H)，3.71(s，2H)，0.91(s，4H)。
實例23
6-氰基-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-甲醯基-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-6-甲腈
在5-溴-3-甲醯基-1H-吲哚-6-甲腈(300mg，1.20mmol)和{1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丙基}甲醇(358mg，1.10mmol)於甲苯(4mL)和乙醇(2mL)所形成的懸浮液中加入2M碳酸鉀水溶液(2mL，4mmol)，接著以氮氣脫氣10分鐘。反應物經[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀和二氯甲烷(98mg，0.12mmol)處理。反應混合物於密封的20mL微波瓶中加熱至115℃歷時2小時。反應混合物緩慢冷卻至室溫及攪拌16小時。反應物經乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋及以寅氏鹽墊過濾。萃取濾液及分層。水層經乙酸乙酯再沖洗一次。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾和在低壓下濃縮。以20%甲醇/二氯甲烷溶液沖洗硫酸鎂，在低壓下濃縮，得370mg粗產物。使甲醇(40mL)通過上述的寅氏鹽墊，濾液在低壓下濃縮，得100mg黃色固 體。合併粗物質，使用Biotage SP4自動層析單元(SNAP 50g矽膠柱)純化，先以0-100%乙酸乙酯的梯度洗提及接著以0-20%甲醇/二氯甲烷的梯度洗提，得236mg(62%)標題化合物之固體。MS(ES+)315.5(M-H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.98(s，1H)，8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，7.99(d，1H)，7.52(d，4H)，3.71(s，2H)，0.93(m，4H)。
步驟2
6-氰基-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
3-甲醯基-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-6-甲腈(236mg，0.746mmol)於四氫呋喃/三級丁醇(6mL/6mL)中之部份溶液/懸浮液經2-甲基-2-丁烯(4mL，40mmol)處理，繼之經由玻璃滴管以亞氯酸鈉(942mg，11mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(1585mg，11.48mmol)於水(4mL)所形成的溶液處理。反應物經密封及在室溫下攪拌一夜。16小時後，將反應混合物倒至半稀釋的飽和氯化銨水溶液(50mL)中，及以乙酸乙酯萃取(三次)。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和在低壓下濃縮，得346mg粗質所欲產物。粗物質經甲醇(25mL)稀釋，使混合物回流加熱。所得的溶液緩慢冷卻至室溫。當溶液冷卻時，以玻璃滴管刮刨燒瓶側邊，且在室溫下攪拌4小時，得到沉澱物。沉澱物在顯微鏡下顯示出雙折射性質，混合物在室溫下攪拌一夜(18小時)。18 小時後，過濾混合物，濾餅經甲醇(2mL)沖洗，和在高真空下乾燥40分鐘，得127mg(51%)所欲產物之晶狀固體。熔點範圍係藉由起始溫度250℃及以2℃/分鐘的梯度升溫而測定，得熔點270.9-271.6℃(以Buchi熔點測量器B-545測定)。MS(ES+)331.4(M-H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.35(br.s，1H)，12.33(br.s，1H)，8.29(d，J=2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H)，4.73(t，J=5.7Hz，1H)，3.60(d，J=5.7Hz，2H)，0.86-0.93(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。
實例24
4,6-二氟-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙醇
雙(新戊二醇基)二硼(8.52g，24.96mmol)、烘乾的乙酸鉀(10.4g，105.97mmol)、和2-(4-溴-苯氧基)-乙醇(4.93g，22.71mmol)於1,4-二噁烷(60mL)之混合物於250mL圓底燒瓶中經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀、二氯甲烷(1.26g，1.544 mmol)處理及在100℃加熱一夜(16小時)。第二天早上，反應混合物經乙酸乙酯稀釋，及以寅氏鹽墊過濾，以乙酸乙酯沖洗。濾液在低壓下濃縮。粗物質(17.7g)分成二批，使用Biotage SP4自動層析單元純化(每批使用SNAP 100g矽膠柱)，及以0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得5.28g(93%)標題化合物(9.7：1所欲產物：硼酸酯副產物)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 7.74(d，2H)，6.90(d，2H)，4.19-4.02(m，2H)，4.01-3.85(m，2H)，3.75(s，4H)，1.02(s，6H)。
步驟2
4,6-二氟-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在室溫和N2 下，將5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.58mmol)和2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]乙醇(158mg，0.64mmol)於甲苯(5mL)和EtOH(1.6mL)所形成的溶液加至碳酸鉀(240mg，1.74mmol)於水(1.2mL)和Pd(dppf)Cl2 (24mg，0.029mmol)所形成的溶液中。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完全。反應物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有機層經(10mL)食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，及以管柱層析純化，得標題化合物(70mg，38%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 10.00(s，1H)，8.13(s，1H)，7.49(d，2H)，7.19(d，1H)，7.05(d，2H)，4.12(t，2H)，3.90(t， 2H)。
步驟3
4,6-二氟-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在冰浴中，在4,6-二氟-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，0.221mmol)於乙腈(4.6mL)、三級丁醇(4.6mL)和2-甲基-2-丁烯(3.0mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(298mg，4.42mmol)和磷酸二氫鈉(610mg，4.42mmol)於水(4.6mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完全。加入亞硫酸鈉(612mg，4.86mmol)於水(5.0mL)所形成的溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(10mL)沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(21.1mg，29%)，為白色固體。MS(AP+)333.9(M+1)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.49(d，2H)，7.12(d，1H)，7.05(d，2H)，4.13(t，2H)，3.92(t，2H)。
實例25
6-氟-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]環丁醇
在250mL圓底燒瓶內置入1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇(4.756g，18.50mmol)、二噁烷(90mL)、雙(新戊二醇基)二硼(4.60g，20.3mmol)、和乙酸鉀(烘乾，9.08g，92.5mmol)。於溶液中通入氮氣歷時10分鐘。接著加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀、二氯甲烷(1.09g，1.33mmol)，反應物經回流加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫及以寅氏鹽過濾，以乙酸乙酯沖洗，和在低壓下濃縮。粗物質經使用Biotage Isolera One(SNAP 100g矽膠柱)純化，以0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得4.86g(90%)標題化合物之油狀物，靜置後固化。GC/MS：289(m/z)。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.42(d，J=7.3Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.77(s，4H)，2.43-2.58(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，1.94-2.10(m，1H)，1.58-1.69(m，1H)，1.03(s，6H)。
步驟2
6-氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氧雜環丁烷-3-醇(101mg，0.348mmol) 和5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(88.5mg，0.365mmol)於甲苯/乙醇(8mL，3：1)所形成的溶液中加入2N碳酸鉀(145mg，1.051mmol)和Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.041mol)。反應物經N2 脫氣歷時2分鐘。反應物加熱至110℃歷時3小時。濃縮反應混合物，得粗質殘餘物，使其於矽膠上經管柱層析純化，得標題化合物(86mg，73%)，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 9.98(s，1H)，8.80(br.s，1H)，8.32(d，1H)，7.79(d，1H)，7.32(d，1H)，7.15(m，2H)，7.07(s，1H)，3.88(s，3H)，3.62(s，1H)，2.50(m，2H)，2.34(m，2H)，1.98(m，1H)，1.64(m，1H)
步驟3
6-氟-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氟-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(86mg，0.2534mmol)溶於MeCN(6mL)和溫的三級丁醇(6mL)。接著加入2-甲基-2-丁烯(4mL)，冷卻至0℃。亞氯酸鈉(342mg，5.07mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(791mg，5.07mmol)溶於水(3mL)。將水溶液經由滴液漏斗逐滴加至上述有機溶液中，移除冰浴，使混合物升溫至室溫。加入飽和亞硫酸鈉水溶液以使反應驟停，濃縮以除去有機物，及以EtOAc(20mL x 3)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，乾燥和濃縮，得粗質殘餘物，使其經製備型HPLC純化，得標題化合物 (7.3mg，8.1%)，為灰白色固體。MS(AP+)337.8(M-H2 O+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.10(s，1H)，11.90(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.35(d，2H)，7.08(s，1H)，7.04(d，1H)，5.00(s，1H)，3.82(s，3H)，2.60(m，2H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.61(m，1H)。
實例26
4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
在室溫下，在[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙氧基](三級丁基)二甲基矽烷(500mg，1.46mmol)於MeOH(5mL)所形成的溶液中逐滴加入HCl/MeOH(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物，得粗質殘餘物，使其經管柱層析純化，得標題化合物(250mg，75%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.38(d，2H)，7.19(d，2H)，3.50(s，2H)，1.23(s，6H)。
步驟2
2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]-2-甲基丙烷-1-醇
在室溫和N2 下，在2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(250mg，1.1mmol)和5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(298mg，1.3mmol)於THF(20mL)所形成的溶液中加入KOAc(539mg，5.5mmol)和Pd(dppf)Cl2 (40mg，0.055mmol)。過濾反應物，濃縮濾液，得粗產物，使其經管柱層析純化，得標題化合物(120mg，42%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.72(d，2H)，7.32(d，2H)，3.69(s，4H)，3.56(m，2H)，1.27(s，6H)，0.95(s，6H)
步驟3
4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在室溫和N2 下，在2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]-2-甲基丙烷-1-醇(102mg，0.386mmol)和5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.386mmol)於甲苯(6mL)和EtOH(2mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀(160mg，1.159mmol)於水(1.0mL)和Pd(dppf)Cl2 (15.8mg，0.019mmol)所形成的溶液。反應物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。有機層經食鹽水(10mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗質殘餘物，使其經管柱層析純化，得標題化合物(40mg，32%)，為黃色固 體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 10.0(s，1H)，8.13(s，1H)，7.51(d，2H)，7.40(d，2H)，7.19(d，1H)，3.63(s，2H)，1.36(s，6H)。
步驟4
4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(40mg，0.122mmol)於乙腈(2.3mL)、三級丁醇(2.3mL)和2-甲基-2-丁烯(1.5mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(164mg，2.43mmol)和磷酸二氫鈉(335mg，2.43mmol)於水(2.3mL)所形成的溶液，反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入亞硫酸鈉(337mg，2.68mmol)於水(5.0mL)所形成的溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(10mL)沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(14.6mg，42%)，為白色固體。MS(AP+)367.8(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.51(d，2H)，7.42(d，2H)，7.13(d，1H)，3.64(s，2H)，1.37(s，6H)。
實例27
5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
氧氯化磷(0.73g，4.79mmol)與DMF(5.0mL)混合並及攪拌5分鐘。將5-溴-6-甲基-1H-吲哚(500mg，2.39mmol)於DMF(3.0mL)所形成的溶液緩慢加至上述溶液中，完全形成固體使得攪拌停止。以1N NaOH將溶液調整至pH=10，接著加熱至100℃歷時1分鐘。反應物冷卻至室溫。過濾及乾燥沉澱的固體，得標題化合物(480mg，85%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.2(s，1H)，9.88(s，1H)，8.28(s，1H)，8.23(s，1H)，7.49(s，1H)，2.44(s，3H)。
步驟2
5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
在室溫和N2 下，將5-溴-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，0.84mmol)和{1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基]環丙基}甲醇(242mg，0.93mmol)於甲苯(6mL)和EtOH(2.0mL)所形成的溶液加至碳酸鉀(350mg，2.52mmol)於水(1.0mL)和Pd(dppf)Cl2 (34mg，0.042mmol)所形成的溶液中。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完全。反應物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯 (20mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物，使其經管柱層析純化，得標題化合物(190mg，74%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.83(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(s，1H)，7.41(d，2H)，7.37(s，1H)，7.27(d，2H)，3.69(s，2H)，2.31(s，3H)，0.89(d，4H)。
步驟3
5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(50mg，0.164mmol)於乙腈(3.3mL)、三級丁醇(3.3mL)和2-甲基-2-丁烯(2.2mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(221mg，3.28mmol)和磷酸二氫鈉(452mg，3.28mol)於水(3.3mL)所形成的溶液，反應混合物在室溫下攪拌18小時。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示大多數的起始物已經消耗。加入亞硫酸鈉(455mg，3.61mmol)於水(3.0mL)所形成的溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有機層經食鹽水(20mL)沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(9.3mg，18%)，為白色固體。MS(AP+)322.1(M+1)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，7.28(d，2H)，3.69(s，2H)，2.30(s，3H)，0.89(m，4H)。
實例28
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯氧基)丙烷-1-醇
在4-溴苯酚(10g，58mmol)於DMF(10mL)所形成的溶液中加入3-溴丙烷-1-醇(9.6g，69mmol)和碳酸鉀(13.6g，98mmol)。混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS顯示反應幾乎完全。混合物於水和乙酸乙酯(20mL x 3)之間分配，合併的有機層經乾燥和濃縮，得標題化合物(14.7g，定量)，用於下一步驟無須進一步純化。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.36(d，2H)，6.84(d，2H)，4.05(t，2H)，3.72(t，2H)，1.96(m，2H)。
步驟2
3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇
在烘乾的乙酸鉀(27.6g，281mmol)和3-(4-溴苯氧基)丙烷-1-醇(13.0g，56.3mmol)於乾燥的二噁烷(100mL)所形成的懸浮液中加入雙(新戊二醇基)二硼(14.0g，61.9mmol)。藉由將氮氣通入系統而使溶劑脫氣歷時 10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2 (1.0g，1.3mmol)，反應物加熱至90℃。冷卻反應物，以乙酸乙酯稀釋，接著以寅氏鹽過濾，及進行汽提。接著利用乙酸乙酯以使殘餘物經由矽膠墊過濾，接著在真空下濃縮。接著利用二氯乙烷以使殘餘物吸附在25g管柱上，以矽膠層析純化(100g，20-60% EtOAc/庚烷)。單離出一個主要的譜峰，得標題產物之黃色油狀物(17.78g，定量)，直接用於下一步驟無須純化。GCMS：264。
步驟3
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛的淤漿中加入2M碳酸鉀(0.7mL)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著將3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇(120mg，0.46mmol)和Pd(dppf)Cl2 (20mg)加至反應物中。反應物加熱至90℃歷時30分鐘。在低壓下除去溶劑，得殘餘物，使其經矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得標題化合物(30mg，20%)，為黃色固體。
步驟4
4,6-二氟-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在4,6-二氟-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(30mg，0.1mmol)於ACN/三級丁醇=1/1(2mL) 的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(0.5mL)，和冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(180mg，0.5mL)和磷酸二氫鈉(270mg，2mmol)於水(0.5mL)所形成的水溶液。反應物在室溫下攪拌10小時。加入亞硫酸鈉以使反應驟停。混合物於二氯甲烷和水之間分配。濃縮合併的有機層，得殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(15mg，43%)，為白色固體。MS(AP+)348.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.74(s，1H)，7.36(d，2H)，7.03-6.98(m，3H)，4.14(t，2H)，3.77(t，2H)，2.04-2.01(m，2H)。
實例29
6-氯-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
於微波瓶中，在5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(300mg，2mmol)於二噁烷/DMF=1/1(4mL)所形成的溶液中加入(3-甲氧基苯基)硼酸(463mg，1.8mmol)、碳酸鉀(828mg，6mmol)於水(1mL)所形成的溶液、和Pd(dppf)Cl2 (50mg)。微波瓶於密封後於微波爐中在Biotage Smith Synthesizer上在110℃下輻射歷時30分 鐘，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。在真空下除去溶劑，混合物於乙酸乙酯和水之間分配。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，以聯合快速層析(combi-flash)純化，得標題化合物(270mg，47%)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.90(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.01-6.93(m，3H)，3.84(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氯-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.35mmol)於ACN/三級丁醇=1/1(4mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(1mL)及攪拌10分鐘。接著將亞氯酸鈉(315mg，3.5mmol)和磷酸二氫鈉(480mg，3.5mmol)於水(1mL)所形成的水溶液逐滴加至該系統中。反應物在室溫下攪拌10小時。加入亞硫酸鈉以使反應驟停。混合物於DCM和水之間分配。合併的有機層經乾燥和濃縮，得殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(40mg，38%)，為白色固體。MS(AP-)300.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.33(t，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.93(dd，1H)，3.84(m，1H)。
實例30
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]丙烷-1-醇(4.9g，18.6mmol)於乙醇(25mL)所形成的溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(4.0g，15mmol)，繼之加入甲苯(50mL)和2N碳酸鉀水溶液(26.3mL，52.6mmol)。將氮氣通入溶液歷時15分鐘，接著加入Pd(dppf)Cl2 (0.46g，0.62mol)，反應物加熱至100℃。加入另一份之3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基]丙烷-1-醇(1.0g)於乙醇(4mL)所形成的溶液，繼續加熱30分鐘。反應物冷卻至室溫及攪拌3天。反應物於水和EtOAc之間分配及攪拌。分層，有機層經水沖洗，得濃稠乳液。此乳液經寅氏鹽過濾以嘗試破壞乳液，但效果有限。靜置後，乳液減少。分層，有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及進行汽提。殘餘物大部份溶於MeOH，過濾以除去固體，接著使吸附在矽膠上，接著以矽膠層析純化(30-100% EtOAc/庚烷)。單離出第二個譜峰，得標題化合物(2.2g，43%)，為黃色固體，直接用於下一個反應無須進一步純化。MS(AP+)330.2(M+1)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.22(br.s， 1H)，9.94(s，1H)，8.37(d，1H)，8.02(s，1H)，7.68(s，1H)，7.34(d，2H)，7.01(d，2H)，4.57(t，1H)，4.09(t，2H)，3.59(q，2H)，1.90(quin，2H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(2.2g，6.7mmol)於THF(60mL)和t-BuOH(60mL)混合物所形成之冰冷的稀懸浮液中加入2-甲基-2-丁烯(22mL，210mmol)。另外，亞氯酸鈉(5.6g，66.7mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(9.2g，66.7mmol)溶於水(50mL)，將其經由滴液漏斗加至原先的溶液中歷時30分鐘。澄清混合物升溫至室溫及攪拌20小時。混合物冷卻至0℃，加入更多2-Me-2-丁烯(10mL)，繼之緩慢加入亞氯酸鈉(2.8g)和磷酸二氫鈉單水合物(4.6g)於水(18mL)所形成的溶液，接著在室溫下攪拌4小時。加入甲基三級丁基醚(100mL)和庚烷(100mL)，分離出有機層，及以0.3M氫氧化鈉水溶液沖洗。水溶液經1M HCl酸化，及以150mL乙酸乙酯和50mL庚烷的混合物萃取。萃取物經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，及濃縮。粗質殘餘物溶於丙酮，並加至矽膠上，移除溶劑。將吸附於矽膠上的物質置於矽膠上及使用快速管柱層析純化(40%至70%丙酮/庚烷)，得1.5g褐色固體。固體在60℃下溶於MeOH。逐滴加入水(10mL)直到固體幾乎維持不變。5分鐘後，形成固體，使混 合物緩慢冷卻及在室溫下攪拌2天。真空過濾以收集固體，及以50% MeOH/水溶液沖洗，接著以氮氣衝壓管(nitrogen ram)乾燥1小時，接著於乾燥器(drying pistol)中乾燥2小時，得標題化合物(1.23g，53%)，為晶狀白色固體。熔點：209.3-209.6℃。MS(AP-)344.1(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.10(s，1H)，11.92(d，1H)，8.07(d，1H)，7.93(s，1H)，7.61(s，1H)，7.34(d，2H)，7.00(d，2H)，4.56(t，1H)，4.09(t，2H)，3.59(q，2H)，1.89(quin，2H)。
實例31
6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚
5-溴-6-氯-1H-吲哚(5.92g，25.7mmol)、碳酸鈉(5.45g，51.4mmol)和(4-乙氧基苯基)硼酸(5.12g，30.8mmol)於EtOH/水/甲苯(各30mL)所形成的溶液經N2 脫氣歷時5分鐘，以四(三苯膦)鈀(1.8g，16.57mmol)處理，再脫氣5分鐘。反應混合物在N2 下回流加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，倒至稀NH4 Cl溶液(200mL)中，及以CH2 Cl2 (3 x 100mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(100 mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(9-25% EtOAc/石油醚)，得標題化合物(6.03g，86%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.07(br，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，7.33(d，2H)，7.15(m，1H)，6.89(d，2H)，6.46(s，1H)，4.02(q，J=7.00Hz，2H)，1.36(t，J=7.00Hz，3H)。
步驟2
2,2,2-三氯-1-(6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮
在0℃和N2 下，在6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚(500.0mg，1.84mmol)於無水THF(5mL)所形成的溶液中加入吡啶(436.0mg，5.52mmol)和三氯乙醯氯(10mL)。反應混合物在室溫和N2 下攪拌12小時。混合物倒至0.5N HCl(200mL)中及以EtOAc(3 x 100mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(100mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(9-25% EtOAc/石油醚：EtOAc)，得標題化合物(70.0mg，9%)，為綠色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.80(br，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，J=3.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.42(d，2H)，6.97(d，2H)，4.12(q，J=7.00Hz，2H)，1.45(t，J=7.00Hz，3H)。
步驟3
6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在2,2,2-三氯-1-(6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(70.0mg，0.17mmol)於DME(1mL)所形成的溶液中加入1N KOH(0.71mmol，0.71mL)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，及在真空下濃縮。粗物質經水(5mL)稀釋，以1N HCl酸化至pH 2.5以形成白色沉澱物。過濾沉澱物，以水(20mL)沖洗及在真空下乾燥，得標題化合物(37mg，70%)，為灰白色固體。MS(ES+)315.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.21(br.s，1H)，12.00(s，1H)，8.13(d，J=2.80Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.40(d，J=8.80Hz，1H)，7.06(d，J=8.80Hz，2H)，4.13(q，J=6.80Hz，2H)，1.43(t，J=6.80Hz，3H)。
實例32
6-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4’-甲氧基-5-甲基-4-硝基-聯苯基-2-甲腈
2-溴-4-甲基-5-硝基-苯甲腈(522.0mg，2.17mmol)、硼酸4-甲氧基苯酯(329.0mg，2.17mmol)和2N碳酸鉀水溶液(6.56mL，13.1mmol)於EtOH(6mL)和甲苯(3mL)中的混合物經N2 脫氣歷時5分鐘，以[1,1’-雙(二苯 膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(180.0mg，0.22mmol)處理，再以N2 脫氣5分鐘。密封反應混合物，及加熱至80℃歷時3小時。反應物冷卻至室溫，分層。過濾有機層及風乾固體，得標題化合物(145mg)。在真空下濃縮濾液，殘餘物經快速層析純化(25-75% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(337mg)。合併二批次的標題化合物(482mg，83%產率)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.59(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J=8.78Hz，2H)，7.14(d，J=8.59Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.64(s，3H)。
步驟2
5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-甲腈
4’-甲氧基-5-甲基-4-硝基-聯苯基-2-甲腈(118.0mg，0.44mmol)和三(二甲基胺基)甲烷(128.0mg，0.88mmol)於甲苯(15mL)中的混合物經回流加熱2小時。反應混合物在真空下濃縮。所得的殘餘物溶於EtOH(1mL)和水(0.10mL)，及以鐵粉(64.0mg，1.15mmol)處理，繼之以濃HCl(28.0mg，0.29mmol)處理。反應混合物繼續回流加熱16小時，加入1N NaOH水溶液(0.288mL)以使反應驟停。溶液經寅氏鹽過濾及以EtOH(10mL)沖洗。在真空下濃縮濾液，得標題化合物(35mg，49%產率)。MS(ES-)247.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 7.95(s，1H)，7.68(d，J=2.73Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.48(d，J=8.59Hz，2H)，7.05(d，J=8.59Hz，2H)，6.58 (d，J=2.73Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步驟3
3-甲醯基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-甲腈
在0℃下，將氧氯化磷(84.3mg，0.54mmol)加至DMF(1mL)，攪拌反應混合物15分鐘。於此溶液中加入由5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-甲腈(150.0mg，0.60mmol)於DMF(1mL)所形成的溶液，反應混合物在40℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，以額外的氧氯化磷(84.3mg，0.54mmol)處理及在45℃下再攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水(10mL)以使反應驟停。溶液在真空下濃縮，殘餘物於水(10mL)和EtOAc(10mL)之間分配。分層，有機層在真空下濃縮。粗物質於CH2 Cl2 中形成淤漿，過濾及風乾所得的固體，得標題化合物(85mg，51%產率)。MS(ES- )275.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.63(br.s，1H)，10.00(s，1H)，8.58(d，J=3.12Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.51(d，J=8.59Hz，2H)，7.09(d，J=8.80Hz，2H)，3.83(s，3H)。
步驟4
6-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，將亞氯酸鈉(8.1mg，0.072mmol)於水(2mL)所形成的溶液逐滴加至3-甲醯基-5-(4-甲氧基- 苯基)-1H-吲哚-6-甲腈(50.0mg，0.18mmol)、磷酸鈉單水合物(5.60mg，0.04mmol)和25%過氧化氫(25.9mg，0.19mmol)於MeCN(2mL)和水(1mL)所形成的溶液中。反應混合物在0℃攪拌30分鐘，及升溫至室溫。加入額外的亞氯酸鈉(16.2mg，0.144mmol)和MeCN(5mL)，反應混合物在室溫下再攪拌16小時。加入亞硫酸鈉(46.6mg，0.362mmol)以使反應驟停，以濃HCl(1mL)酸化以形成沉澱物。過濾出固體，以水(5mL)沖洗和風乾，得標題化合物(14mg，26%產率)。MS(ES- )291.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.35(br.s，1H)，12.14(br.s，1H)，8.29(d，J=2.73Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(d，J=8.20Hz，2H)，7.08(d，J=8.39Hz，2H)，3.83(s，3H)。
實例33
6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚
5-溴-6-氯-1H-吲哚(60.3g，261.6mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(54.8g，353mmol)、4N碳酸鉀水溶液(262mL，1.05mol)於甲苯(750mL)和EtOH(250mL)中的混合 物經N2 脫氣35分鐘，及以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.41g，7.85mmol)處理。反應混合物置於預熱至105℃的油浴中並攪拌1.5小時。將反應物移出油浴，快速冷卻至室溫，倒至EtOAc(2L)和0.5N HCl(500mL)中。分離出有機層，以0.5N NaOH(1 x 500mL)沖洗，繼之以飽和食鹽水(1 x 500mL)沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮，得黑色油狀物。將油狀物通過矽膠墊，以15% EtOAc/庚烷洗提。濃縮產物餾份，得55.3g灰色固體。固體於1：1醚/庚烷(50mL)中碾製及過濾，得標題化合物(25g，37%產率)，為奶油色固體。MS(ES+)258.5(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.15(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(d，J=8.78Hz，2H)，7.24(t，J=2.68Hz，1H)，6.98(d，J=8.78Hz，2H)，6.55(br.s，1H)，3.88(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚(25.0g，97mmol)、(氯亞甲基)二甲基亞銨氯化物(18.8g，147mmol)和MeCN(100mL)在室溫下攪拌20分鐘。在所得的亮黃色淤漿中加入1N NaOH(400mL，400mmol)和水(400mL)。反應混合物加熱至100℃歷時45分鐘，接著冷卻至0℃。過濾淤漿，收集的固體經水沖洗及風乾，得標題化合物之黃色固體。MS(ES+)286.5(M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 10.06(s，1H)，8.74(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J=2.93Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J=8.54Hz，2H)，6.98(d，J=8.54Hz，2H)，3.88(s，3H)。
步驟3
6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在6-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(27.7g，97mmol)於MeCN(400mL)、三級丁醇(400mL)和2-甲基-2-丁烯(400mL，3.76mol)所形成的溶液中逐滴加入亞氯酸鈉(82.0g，970mmol)和磷酸二氫鈉水合物(134.0g，970mmol)於水(400mL)所形成的溶液歷時20分鐘。移除冰浴，混合物在室溫下攪拌。在攪拌16小時和20小時之時間點，加入額外的2-甲基-2-丁烯(200mL，1.88mol)，繼之加入亞氯酸鈉固體(82.0g，970mmol)和磷酸二氫鈉水合物固體(134.0g，970mmol)。總共22小時後，將反應混合物倒至飽和NH4 Cl(800mL)和水(200mL)的溶液中，接著以EtOAc(4 x 500mL)萃取。合併的有機層經MgSO4 乾燥，及在真空下濃縮，得62g芥末色的半固體。此固體於CHCl3 (70mL)中碾製，過濾及在高真空下乾燥，得18.5g淡黃色固體。固體於EtOAc(50mL)中在55℃攪拌一夜，接著熱過濾及在室溫下以EtOAc沖洗，得標題化合物(19.5g，2步驟共63%)，為淡黃色固體。MS(ES+)302.5(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz， DMSO-d6 )δ 12.10(br.s，1H)，11.93(br.s，1H)，8.07(d，J=2.68Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J=8.54Hz，2H)，7.01(d，J=8.78Hz，2H)，3.81(s，3H)。
實例34
6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚
5-溴-6-氟-1H-吲哚(600.0mg，2.80mmol)、硼酸4-甲氧基苯酯(426.0mg，2.80mmol)、2N碳酸鉀水溶液(8.49mL，16.98mmol)於EtOH(8mL)和甲苯(3mL)中的混合物經N2 脫氣5分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(180.0mg，0.22mmol)處理，再脫氣5分鐘。密封反應混合物，及加熱至80℃歷時16小時。反應物冷卻至室溫及分層。有機層在真空下濃縮，粗物質經快速層析純化(25-75% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(147mg，22%產率)。MS(ES+ )242.3(M+1)+ 。
步驟2
6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃下，氧氯化磷(185.0mg，1.20mmol)加至DMF(2mL)，攪拌反應混合物15分鐘。於此溶液中加入6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚(147.0mg，0.61mmol)於DMF(2mL)所形成的溶液，反應混合物在95℃攪拌20分鐘。反應混合物冷卻至室溫，以1N NaOH水溶液(3mL)處理及加熱至100℃歷時1分鐘。反應混合物冷卻至室溫及過濾。將所收集的固體風乾，得標題化合物(106mg，65%產率)。MS(ES+ )270.2(M+1)+ 。
步驟3
6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氟-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(106.0mg，0.39mmol)於MeCN(5mL)和水(3mL)所形成的溶液中加入磷酸二氫鈉水合物(12.3mg，0.087mmol)、25%過氧化氫(56.3mg，0.41mmol)和亞氯酸鈉(44.5mg，0.39mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，及加入額外的MeCN(5mL)和亞氯酸鈉(44.5mg，0.39mmol)。反應混合物加熱至50℃歷時1小時，冷卻至室溫，及再攪拌16小時。加入亞硫酸鈉(405.0mg，3.15mmol)以使反應驟停，及以3N HCl(1mL)酸化。反應溶液在真空下部份濃縮，及以EtOAc(10mL)萃取。有機層在真空下濃縮，及以逆相HPLC純化(Waters Sunfire C18 19x100，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：80：20 A：B線性至40：60 A： B於8.5分鐘內，線性至100% B直到9.0分鐘，維持在100% B自9.0至10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(6.8mg，6%產率)。MS(ES+ )286.2(M+1)+ 。遲滯時間=2.73分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6x50，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例35
5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)磷烷(62.8mg，0.153mmol)、乙酸鈀(13.7mg，0.061mmol)、磷酸三鉀單水合物(566mg，2.46mmol)、和硼酸甲酯(184mg，3.07mmol)的混合物密封於微波管中，抽真空及回填氮氣三次。加入脫氧的1,4-二噁烷(1.5mL)，混合物在室溫下劇烈攪拌1小時。6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(400mg，1.23mmol)於1,4-二噁烷(2.5mL)所形成的溶液經氮氣脫氣10分鐘，接著加至上述反應 混合物中。反應混合物在微波輻射下在120℃下加熱3小時，接著在室溫下攪拌12小時。反應混合物倒至飽和氯化銨水溶液(20mL)中，及以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。使粗產物進行快速矽膠層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯(9：1至1：1)的溶劑系統，得標題化合物。MS(ES+)306.5(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(d，2H)，7.38(s，1H)，7.36(d，2H)，2.61(m，2H)，2.39(m，2H)，2.34(s，3H)，2.05(m，1H)，1.75(m，1H)。
步驟2
5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
在室溫下，5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(130mg，0.426mmol)於四氫呋喃(3mL)和三級丁醇(3mL)中之部份懸浮液經2-甲基-2-丁烯(2.27mL，21.4mmol)處理，繼之經由玻璃滴管以亞氯酸鈉(538mg，6.4mmol)和磷酸二氫鈉水合物(904mg，6.5mmol)於水(2mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下劇烈攪拌62小時，倒至半稀釋的飽和氯化銨水溶液(50mL)中。產物經乙酸乙酯(3 x 60mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。粗產物經逆相層析法純化，得標題化合物。MS(ES-)320.2(M-H)- 。1 H NMR(600MHz，DMSO-d6 )δ 7.95(d，J=3.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.54 (d，J=8.0Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.31(d，J=8.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，2.48-2.41(m，2H)，2.35-2.26(m，5H)，1.99-1.88(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)。
實例36
6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-[4-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(549mg，1.6mmol)、烘乾的乙酸鉀(666mg，6.79mmol)、和[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙氧基](三級丁基)二甲基矽烷(503mg，1.46mmol)於1,4-二噁烷(4.88mL)中的混合物經脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(100mg，0.137mmol)處理。混合物密封於微波瓶中且於微波爐中加熱至110℃歷時1小時。接著黑色反應混合物經庚烷(50mL)稀釋及以矽膠墊過濾，以4：1庚烷/乙酸乙酯洗提。濾液在真空下蒸發，得深色半固體(638mg)。粗產物溶於甲苯(4mL)。2.38mL之此溶液經乙醇(1mL)稀釋，及以2M碳酸鉀水溶液(1.16mL，2mmol)和5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.58mmol) 處理。混合物經氮氣脫氣15分鐘，以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(33.7mg，0.046mmol)處理，及於油浴中在100℃下加熱3小時。反應混合物經額外0.35mL之上述製備的硼酸酯溶液和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15mg)處理，和在100℃下再加熱3小時。冷卻的反應混合物倒至飽和氯化銨水溶液中，及以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得深色油狀物，使其直接以矽膠層析純化(100：0至6：4庚烷/乙酸乙酯)，得標題化合物之白色固體(130mg，50%)。MS(ES-)440.7(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 10.07(s，1H)，8.30(s，1H)，7.87(d，J=2.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.42(m，4H)，3.59(s，2H)，1.37(s，6H)，0.88(s，9H)，-0.02(s，6H)。
步驟2
5-[4-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
5-[4-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(130mg，0.294mmol)於四氫呋喃(2.5mL)和三級丁醇(2.5mL)所形成的溶液經2-甲基-2-丁烯(2.19mL，20.6mmol)處理，繼之在室溫下經由玻璃滴管以亞氯酸鈉(496mg，5.9mmol)和磷酸二氫鈉水合物(811mg，5.9mmol)於水(2.5mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下劇烈攪拌15小時，及倒 至飽和氯化銨水溶液(35mL)中。產物經乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取，及合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得標題化合物之琥珀色油狀物。MS(ES-)456.6(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.99(d，J=1.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，2H)，7.37(d，2H)，3.63(s，2H)，1.36(s，6H)，0.86(s，9H)，-0.05(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
5-[4-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(76mg，0.17mmol)於DMF(0.55mL)所形成的溶液經氟化銫固體(507mg，3.32mmol)處理及在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著在60℃加熱2小時，接著在50℃加熱2小時。冷卻的反應混合物接著倒至飽和氯化銨溶液(20mL)中，及以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得標題化合物之橙色油狀物。粗產物溶於DMSO(1.8mL)，0.9mL之此溶液經逆相層析法純化，得標題化合物。MS(ES-)342.0(M-H)- 。遲滯時間：1.61分鐘；Waters Xbridge dC18 5μm 4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例37
6-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚(15.1g，65.5mmol)、四氫呋喃(100mL)、吡啶(18.4mL，229mmol)和DMAP(808mg，6.55mmol)的混合物冷卻至0℃，及逐滴以三氯乙醯氯(22.1mL，197mmol)處理30分鐘。反應混合物在室溫下攪拌64小時，接著冷卻至10℃。甲醇(100mL)逐滴加至反應混合物歷時10分鐘，得深色均質溶液。接著分批加入碳酸鉀(54.9g，393mmol)，移除冰浴。保持劇烈攪拌並持續2小時，在此期間內反應物轉變成深綠色且產生放熱。在反應物中緩慢加入1M HCl(直到維持酸性pH)以使反應驟停，及以乙酸乙酯稀釋。有機層經1M HCl沖洗。水層經乙酸乙酯反萃取二次。接著合併的有機層小心地以飽和碳酸氫鈉溶液沖洗，繼之以食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物之棕色固體(18.7g，99%)。MS(ES+)：288.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.72(s，1H)，3.81(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(10.5g，36.39mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(9.04g，40.0mmol)、及烘乾的乙酸鉀(17.9g，182mmol)於1,4-二噁烷(170mL)中的混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.6g，2.18mmol)處理。反應混合物在攪拌的情況下在110℃加熱3小時。反應物接著冷卻至室溫及以寅氏鹽過濾，以乙酸乙酯洗提。在真空下濃縮濾液，接著置於矽膠上墊，及以乙酸乙酯洗提。濾液在真空下蒸發，利用最小量的二氯甲烷將其加至矽膠柱上，及以乙酸乙酯/庚烷(1：4至1：1)洗提，得標題化合物(5.6g，48%)，為褐色固體。MS(ES+)254.1(M+H)+ (M=RB(OH)2 ，LCMS)。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 11.98(br.s，1H)，8.29(s，1H)，8.10(d，J=2.93Hz，1H)，7.46(s，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，4H)，1.01(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)、4-溴-1,2- 二甲氧基苯(83mg，0.37mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M，0.62mL，1.24mmol)於甲苯(1.8mL)和乙醇(0.6mL)中的混合物經氮氣脫氣5分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.8mg，0.016mmol)處理。反應混合物加熱至110℃歷時2.5小時。反應物冷卻至室溫，及倒至水和乙酸乙酯中。分層，水層經乙酸乙酯反萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使粗產物經快速管柱層析，使用庚烷/乙酸乙酯(4：1至1：1)洗提，得標題化合物(90mg，84%)。MS(ES+)346.2(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.05(br.s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，7.04(d，J=8.29Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.93(d，J=8.29Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)。
步驟4
6-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(75mg，0.22mmol)、甲醇(2.2mL)、及氫氧化鈉水溶液(1M，0.75mL，0.75mmol)的溶液在75℃加熱24小時。反應物經1M HCl酸化至pH=2，接著以乙酸乙酯稀釋。水層經乙酸乙酯反萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮以得粗質固體。粗產物溶於二氯甲烷和甲醇，加入矽膠。在真空下除去溶劑，將吸附於矽膠上的粗物質加至矽膠管柱上，及以乙酸乙酯(含 0.2%甲酸)/庚烷(1：1至1：0)洗提，得標題化合物(17mg，24%)，為褐色固體。MS(ES+)332.1(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.10(br.s，1H)，11.92(br.s，1H)，8.07(d，J=2.93Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.03(d，J=8.29Hz，1H)，6.99(d，J=1.71Hz，1H)，6.93(dd，J=8.17，1.83Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)。
實例38
(±)-6-氯-5-(4-{[反式-2-羥基環戊基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
(±)-6-氯-5-(4-{[反式-2-羥基環戊基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(92.6mg，0.288mmol)和(±)-反式-2-(4-溴苯氧基)-環戊醇(37mg，0.14mmol)於乙醇(0.2mL)、甲苯(0.3mL)、及2M碳酸鉀水溶液(0.288mL，0.576mmol)中的混合物密封於微波瓶中，及以氮氣脫氣10分鐘。加入[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(10.2mg，0.014mmol)，再密封反應混合物，及於油浴中加熱 至90℃歷時1小時。反應混合物冷卻至室溫，及倒至0.5N HCl(10mL)中。產物經乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。粗產物經使用矽膠層析純化(4：1至1：4庚烷/乙酸乙酯)，得標題化合物(49mg，88%)，為白色固體。MS(ES-)384.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J=8.5Hz，2H)，6.99(d，J=8.5Hz，2H)，4.57(br.s，1H)，4.26(br.s，1H)，3.87(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.77(m，3H)，1.72-1.62(m，1H)。
步驟2
(±)-6-氯-5-(4-{[反式-2-羥基環戊基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
(±)-6-氯-5-(4-{[反式-2-羥基環戊基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(32mg，0.083mmol)於甲醇(0.845mL)所形成的溶液經1N氫氧化鈉水溶液(0.291mL，0.291mmol)處理。溶液於密封瓶中加熱至75℃歷時24小時。冷卻的反應混合物倒至0.3N HCl(7mL)中，及以乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。粗產物經逆相層析法純化，得標題化合物。MS(ES-)370.0(M-H)- 。遲滯時間：1.66分鐘；Waters Xbridge dC18，5μm 4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在 5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例39
6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(45mg，0.14mmol)、4-[3-(4-溴苯氧基)-丙基]-嗎啉(42mg，0.14mmol)(使用Le Sann,C.；Huddleston,J.；Mann,J.Tetrahedron,2007,63,12903-12911的步驟製備)、及2M碳酸鉀溶液(0.28mL，0.56mmol)於甲苯(0.9mL)和乙醇(0.3mL)中的混合物經氮氣脫氣5分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.0mg，0.007mmol)處理。密封反應瓶，及在110℃加熱2.5小時。冷卻的反應混合物倒至水和乙酸乙酯中。分層，水層經乙酸乙酯反萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。粗產物經快速管柱層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(4：1至0：1)和乙酸乙酯/甲醇(9：1)洗提，得標題化合物(24mg，40%)。MS(ES+)429.2 (M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.37(br.s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J=8.59Hz，2H)，6.97(d，J=8.78Hz，2H)，4.11(t，J=5.95Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.79(t，J=4.69Hz，4H)，2.89-2.97(m，2H)，2.86(m，4H)，2.11(dt，J=15.42，5.86Hz，2H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(24mg，0.056mmol)於甲醇(0.5mL)和1M氫氧化鈉(0.17mL，0.17mmol)中的溶液在75℃加熱24小時。反應物經1M HCl酸化至pH=2，接著以乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯反萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。粗產物經逆相層析法純化，得標題化合物的甲酸鹽。MS(ES+)415.129(M+H)+ 。遲滯時間：2.2分鐘；Waters Atlantis dC18，5μm，4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95%MeCN直到5.0分鐘，(0.05% TFA)。流速：2.0mL/min。
實例40
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-2-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-3-甲基苯基)環丁醇
在-78℃下，在2-溴-4-碘-1-甲基苯(0.40mL，2.8mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.33mL，3.33mmol)歷時15分鐘。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，接著逐滴以純環丁酮(0.21mL，2.8mmol)處理歷時10分鐘。反應混合物在-78℃下再繼續攪拌1.5小時，接著加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停及以乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得800mg黃色油狀物，使其經快速層析純化(40g矽膠，0-100%乙酸乙酯/庚烷，17管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之淡粉紅色油狀物(536mg，80%產率)。GCMS：240/242(m/z)。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.51(d，J=8.29Hz，1H)，7.37(d，J=2.44Hz，1H)，7.17(dd，J=8.29，2.20Hz，1H)，2.45-2.56(m，3H)，2.43(s，3H)，2.34(m，2H)，1.96-2.06(m，1H)，1.64-1.74(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-2-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲 酯
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)、1-(4-溴-3-甲基苯基)環丁醇(68mg，0.28mmol)、4M碳酸鉀水溶液(0.28mL，1.12mmol)、甲苯(3mL)、及乙醇(1mL)之混合物中通入氮氣歷時10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(11mg，0.013mmol)處理。反應混合物置於預熱至105℃的油浴中並攪拌。2小時後，反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得150mg棕色固體，使其經快速層析純化(0：100至70：30乙酸乙酯/庚烷梯度)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(65mg，63%產率)。MS(ES-)368.2(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.85(br.s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J=2.93Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.20(d，J=7.81Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.58-2.69(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，2.14(s，3H)，2.04-2.11(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-2-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-2-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(65mg，0.18mmol)溶於MeOH(3mL)和1 N NaOH水溶液(1mL，1mmol)。混合物在75℃攪拌16小時，冷卻至室溫，及接著以Aldrich Amberjet 1200H酸性樹脂(~1g)處理。攪拌混合物5分鐘直到得pH 3。過濾樹脂及以甲醇沖洗，在真空下濃縮濾液，得60mg無色固體，使其經逆相HPLC純化(遲滯時間：1.83分鐘；管柱：Xbridge C18，5μm 4.6x50mm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/乙腈(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於5分鐘內，流速：25mL/min)，得標題化合物(36.6mg，58%產率)。MS(ES-)354.265(M-H)- 。
實例41
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-2-甲基苯基)環丁醇
在-78℃下，在4-溴-1-碘-2-甲基苯(0.24mL，1.6mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.8mL，2.0mmol)歷時15分鐘。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，逐滴以純環丁酮(0.12mL，1.6mmol)處理10分鐘，在-78℃下再繼續攪拌1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，升溫至室溫， 及以乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得500mg黃色半固體，使其經快速層析純化(12g矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷，18管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色蠟狀固體(290mg，73%產率)。GCMS 240/242(M)+ ；1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.23-7.31(m，2H)，7.11(d，J=8.20Hz，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.28-2.38(m，5H)，2.07-2.20(m，1H)，1.93(s，1H)，1.62-1.74(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(81mg，0.25mmol)、1-(4-溴-2-甲基苯基)環丁醇(61mg，0.25mmol)、4M碳酸鉀水溶液(0.51mL，1mmol)、甲苯(3mL)、及乙醇(1mL)的混合物中通入氮氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)處理。反應混合物置入預熱至105℃的油浴中且攪拌。2小時後，反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得113mg棕色泡沫。泡沫溶於氯仿及形成沉澱物，過濾收集之，得標題化合物之米色固體(44mg，47%產率)。MS(ES-) 368.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J=7.56Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，3.87(s，3H)，2.69-2.79(m，2H)，2.39-2.51(m，5H)，2.11-2.23(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(44mg，0.12mmol)溶於甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)，及混合物在75℃攪拌41小時。混合物冷卻至室溫及以Aldrich Amberjet 1200H酸性樹脂(~1g)處理，接著攪拌5分鐘直到得pH 3。過濾樹脂及以甲醇沖洗，在真空下濃縮濾液，得39mg無色固體，使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(36.6mg，58%產率)。MS(ES-)354.265(M-H)- 。遲滯時間=2.79分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例42
6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-2-氟苯基)環丁醇
在-78℃下，在4-溴-2-氟-1-碘苯(500mg，1.66mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.8mL，0.8mmol)歷時15分鐘。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，逐滴以純環丁酮(0.12mL，1.66mmol)處理10分鐘，及在-78℃下再繼續攪拌1.5小時。加入飽和NH4 Cl水溶液以使反應驟停，升溫至室溫及以乙酸乙酯萃取(2X)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得300mg黃色油狀物，使其經矽膠層析純化(12g矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷，21管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色油狀物(215mg，53%產率)。GCMS 244/246.(m/z)。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.20-7.31(m，3H)，2.56-2.66(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，2.14(m，1H)，1.75(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(75mg，0.23mmol)、1-(4-溴-2- 氟苯基)環丁醇(57mg，0.23mmol)、4M碳酸鉀水溶液(0.47mL，0.9mmol)、甲苯(3mL)、及乙醇(1mL)的混合物經氮氣沖刷10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(9mg，0.011mmol)處理。反應混合物置於預熱至105℃的油浴中且攪拌2小時。反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗(各一次)，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得棕色半固體，使其經快速層析純化(12g矽膠，10-50%乙酸乙酯/庚烷，21管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(49mg，56%產率)。MS(ES-)372.2(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.59(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，J=2.93Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.18-7.28(m，2H)，3.89(s，3H)，2.66-2.77(m，2H)，2.42(m，2H)，2.11-2.22(m，1H)，1.74-1.86(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(49mg，0.13mmol)溶於MeOH(3mL)和1N NaOH(1mL，1mmol)，及混合物在75℃攪拌41小時。混合物冷卻至室溫及以Aldrich Amberjet 1200H酸性樹脂(~1g)處理，接著攪拌5分鐘直到得pH 3。過濾樹脂及以甲醇沖洗，在真空下濃縮濾液，得50mg無色固體，使其 經逆相HPLC純化，得標題化合物(37mg，58%產率)。MS(ES-)358.1(M-H)- ；遲滯時間=2.71分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95%H2 O/5% MeCN線性至5%H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5%H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例43
5-(聯苯-4-基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-(聯苯-4-基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(150mg，0.52mmol)、4-聯苯基硼酸(113mg，0.57mmol)和2M碳酸鉀水溶液(2M，1.04mL，2.08mmol)於甲苯(3.0mL)和乙醇(1.0mL)中的混合物經氮氣脫氣10分鐘。反應混合物接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20.0mg，0.026mmol)處理，於密封的反應瓶中在110℃加熱2小時，使反應物顯現赭橙色。反應混合物冷卻至室溫，及倒至乙酸乙酯和水中。分層，水層經乙酸乙酯反萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。此物質接著溶於乙酸乙酯和甲醇，接著加入矽膠。除去溶 劑，將吸附在矽膠上的粗物質加至矽膠管柱上，及以乙酸乙酯/庚烷(1：4至1：1)洗提，得所欲產物，為褐色固體(61mg，35%產率)。MS(ES+)362.5(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.53(br.s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J=2.15Hz，1H)，7.61-7.72(m，4H)，7.57(d，J=6.05Hz，2H)，7.45(t，J=7.61Hz，2H)，7.31-7.40(m，1H)，3.89(s，3H)。
步驟2
5-(聯苯-4-基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
5-(聯苯-4-基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)於甲醇(1.5mL)和氫氧化鈉(1M，0.50mmol，0.50mL)所形成的溶液在75℃攪拌24小時。冷卻的反應混合物經1M HCl中和至酸性pH，及以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。接著加入二氯甲烷，沉澱出固體。攪拌淤漿30分鐘，接著過濾及以二氯甲烷和小量乙酸乙酯沖洗。固體在真空下乾燥，得所欲產物，為褐色固體(17mg，35%產率)。MS(ES+)348.1(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.14(br.s，1H)，11.98(br.s，1H)，8.10(d，J=2.93Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.75(t，J=8.42Hz，4H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J=8.05Hz，2H)，7.50(t，J=7.56Hz，2H)，7.32-7.45(m，1H)。
實例44
6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(150mg，0.52mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(93mg，0.55mmol)和2M碳酸鉀水溶液(2M，1.04mL，2.08mmol)於甲苯(3.0mL)和乙醇(1.0mL)中的混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20.0mg，0.026mmol)處理。反應混合物接著於密封的反應瓶中在110℃加熱2小時，使反應混合物顯現赭橙色。冷卻的反應混合物倒至乙酸乙酯和水中。分層，水層經乙酸乙酯反萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。此物質接著溶於乙酸乙酯和甲醇，接著加入矽膠。除去溶劑，將吸附在矽膠上的粗物質加至矽膠管柱上，及以乙酸乙酯/庚烷(1：4至1：1)洗提，得所欲產物(55mg，32%產率)，為褐色固體。MS(ES+)334.5(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.07(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.63(s，1H)，7.26(t，J=8.69Hz，1H)，6.90(dd，J=11.91，2.15Hz，1H)，6.85(dd，J=8.49，2.24Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76 (s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)於甲醇(1.5mL)和1M氫氧化鈉水溶液(1M，0.50mmol，0.50mL)中的混合物在75℃加熱24小時。反應物接著以1M HCl酸化至pH=2，及以乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯反萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮以得粗質固體。加入小量二氯甲烷，使粗物質形成淤漿歷時5分鐘。接著過濾固體及以乙酸乙酯沖洗，得標題化合物(13mg，27%產率)。MS(ES+)320.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.12(br.s，1H)，11.98(br.s，1H)，8.09(d，J=2.68Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.29(t，J=8.54Hz，1H)，6.93(dd，J=11.95，1.95Hz，1H)，6.88(dd，J=8.42，2.07Hz，1H)，3.83(s，3H)。
實例45
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷
在2-(4-溴苯基)氮雜環丁烷(200mg，0.808mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol)於無水二氯甲烷(6mL)的混合物中加入甲烷磺醯氯(111mg，0.97mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，得標題化合物(200mg，85%產率)，為黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.50(d，2H)，7.25(d，2H)，5.30-5.20(m，1H)，4.20-4.00(m，2H)，3.63(s，3H)，2.70(m，1H)，2.15(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.311mmol)、2-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷(108.2mg，0.373mmol)、2.0M碳酸鉀溶液(0.5mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.03mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中所形成的 混合物在110℃攪拌2.5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應已經完成。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經prep-TLC純化，得標題化合物(80mg，62%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 12.30-12.10(s，1H)，8.2(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，5.35(m，1H)，4.32(m，1H)，4.0(m，1H)，3.75(s，3H)，3.15(m，2H)，3.05(s，3H)。
步驟3
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以prep-HPLC純化，得標題化合物(20mg，13%產率)，為白色固體。MS(ES+)445.0(M+CH3 CN)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50-7.30(m，4H)，4.70(m，1H)，3.10(m，2H)，2.89(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)。
實例46
5-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[2-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-基]乙酮
在2-(4-溴苯基)氮雜環丁烷(200mg，0.808mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol)於無水二氯甲烷(6mL)的混合物中加入乙酸酐(200mg，0.97mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物(100mg，49%產率)，為黃色油狀物，將其應用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
5-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.311mmol)、1-[2-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-基]乙酮(100mg，0.373mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.50mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.03mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中的混合物 在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物。此物質經製備型TLC純化，得標題化合物(40mg，51%產率)，為白色固體。
步驟3
5-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在5-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-2-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7，及以逆相HPLC純化，得標題化合物(3mg，7%產率)，為白色固體。MS(ES+)369.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(m，4H)，4.80-4.70(m，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.93(s，3H)。
實例47
6-氯-5-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.146mmol)、(S)-2-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯啶(77mg，0.3mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (10mg，0.01mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(40mg，42%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，2H)，6.85(d，2H)，4.10(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(m，1H)，3.52(m，1H)，3.05(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(40mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mL)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及 以逆相HPLC純化，得標題化合物(10mg，11%產率)，為白色固體。MS(ES+)371.2(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 12.00(S，1H)，8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(s，1H)，7.35(m，2H)，7.0(m，2H)，4.05(m，2H)，3.70(m，1H)，3.05(m，2H)，2.01(m，1H)，1.8(m，2H)，1.62(m，1H)。
實例48
6-氯-5-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.15mmol)、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪(86mg，0.30mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.50mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (10mg，0.01mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(40mg，40%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 8.50 (s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.00(m，2H)，4.20(m，2H)，3.90(s，3H)，2.99(m，4H)，2.85(m，2H)，2.60(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在化合物6-氯-5-{4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入NaOH水溶液(2mL，1.0N)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以逆相HPLC純化，得標題化合物(10mg，11%產率)，為白色固體。MS(ES+)400.2(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 12.00(S，1H)，8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(s，1H)，7.35(d,2H)，7.00(m，2H)，4.10(m，2H)，2.90(m，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m，4H)。
實例50
6-氯-5-(4-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3- 甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.15mmol)、(1S,2S)-2-(4-溴苯氧基)環己醇(81mg，0.30mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.50mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (10mg，0.01mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(80mg，90%產率)，為白色固體。
步驟2
6-氯-5-(4-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-(4-{[(1S,2S)-2-羥基環己基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以逆相HPLC純化，得標題化合物(12.6mg，16%產率)，為白色固體。MS(ES+)408.2(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 12.40-11.90(br.s，1H)，11.85(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(m，1H)，7.32(d，2H)，7.00(d，2H)，4.93(m，1H)，4.10(m，1H)，3.57(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53 (m，2H)，1.40-1.10(m，4H)。
實例51
6-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.15mmol)、4-溴甲苯(56mg，0.30mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (10mg，0.01mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)中的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(80mg，100%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 8.51(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(d，2H)，7.25(d，2H)，3.90(s，3H)，2.42(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 (80mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以逆相HPLC純化，得標題化合物(10mg，13%產率)，為白色固體。MS(ES+)286.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO)：δ 12.20-11.95(br.s，1H)，11.90(br.s，H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35-7.20(m，4H)，2.35(s，3H)。
實例52
6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在1-溴-4-(3-溴丙氧基)苯(300mg，1.02mmol)和哌嗪-1-甲酸三級丁酯(144mg，1.02mmol)於乙腈(6.0mL)的混合物中加入Cs2 CO3 (365mg，1.10mmol)。混合物在75℃攪拌5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得標題化合物(300mg，75%產率)，為黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.40(d，2H)，6.75(d，2H)，3.95(m，2H)，3.42(m，4H)，2.54(t，2H)，2.40(m，4H)，2.01- 1.89(m，2H)，1.50-1.40(s，9H)。
步驟2
1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪
在4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.50mmol)於乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入HCl/乙酸乙酯(20mL)。混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，得標題化合物(150mg，100%產率)，為白色固體。
步驟3
6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.311mmol)、1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪(149mg，0.373mmol)、2.0M碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.03mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)所形成的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(90mg，70%產率)，為白色固體。
步驟4
6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(90mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以逆相HPLC純化，得標題化合物(42mg，47%產率)，為白色固體。MS(ES+)414.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 7.30(s，1H)，7.05(s，1H)，6.70(s，1H)，6.55(d，2H)，6.15(d，2H)，3.80(m，2H)，3.30(m，2H)，2.30(m，4H)，1.85(m，4H)，1.20(m，2H)。
實例53
6-氯-5-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
在1-溴-4-(3-溴丙氧基)苯(300mg，1.02mmol)和1-甲基哌嗪(100mg，1.02mmol)於CH3 CN(6mL)的混合物中加入Cs2 CO3 (365mg，1.10mmol)。混合物在75℃攪拌5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得標題化合物 (280mg，75%產率)，為黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 7.32(d，2H)，6.80(d，2H)，3.88(m，2H)，2.51-2.09(m，10H)，2.05(s，3H)，1.75(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.311mmol)、1-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪(130mg，0.373mmol)、2.0 M碳酸鉀水溶液(0.50mL，1.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.03mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)所形成的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(80mg，75%產率)，為白色固體。
步驟3
6-氯-5-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0 mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7，以逆相HPLC純化，得標題化合物(25mg，28%產率)，為白色固體。MS(ES+)428.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 8.41(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34(d，2H)，6.98(d，2H)，4.12(t，2H)，3.20-2.75(m，10H)，2.70(s，3H)，2.10-2.01(m，2H)。
實例54
6-氯-5-{4-[3-(3-酮基嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)嗎啉-3-酮
在1-溴-4-(3-溴丙氧基)苯(300mg，1.02mmol)和嗎啉-3-酮(100mg，1.02mmol)於DMF(6mL)的混合物中加入NaH(365mg，1.10mmol)。混合物在75℃攪拌5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得標題化合物(100mg，35%)，為黃色油狀物。
步驟2
6-氯-5-{4-[3-(3-酮基嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.311mmol)、4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)嗎啉-3-酮(100mg，0.373mmol)、2N碳酸鉀(0.5mL，2mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.03mmol)於甲苯/乙醇(1.44mL/0.48mL)所形成的混合物在110℃攪拌2.5小時。混合物倒至乙酸乙酯中及以水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得殘餘物，使其經製備型TLC純化，得標題化合物(50mg，50%產率)，為白色固體。
步驟3
6-氯-5-{4-[3-(3-酮基嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[3-(3-酮基嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(55mg，0.22mmol)於甲醇(8mL)所形成的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)。混合物在70℃攪拌24小時。混合物調整至pH 7及以逆相HPLC純化，得標題化合物之白色固體(5mg，9%產率)。MS(ES+)429.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：δ 7.90(m，2H)，7.5(s，1H)，7.29(d，2H)，6.92(d，2H)，4.05(m，4H)，3.83(t，2H)，3.58(t，2H)，3.42(t，2H)，2.05(m，2H)。
實例55
(S)-6-氯-5-(3-甲氧基-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
(S)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
在(S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(201mg，1.00mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)於三級丁基甲基醚(4mL)所形成的溶液中加入甲烷磺醯氯(0.095mL，1.2mmol)。90分鐘後，過濾混合物，白色固體經三級丁基甲基醚(3 x 2mL)沖洗。在真空下濃縮濾液，得標題化合物之無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 4.40-3.95(m，3H)，3.49-3.32(m，2H)，3.02(s，3H)，2.11-1.80(m，4H)，1.48(s，9H)。
步驟2
(S)-2-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
在(S)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(279mg，1.00mmol)和4-溴-2-甲氧基苯酚(325mg，1.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.55mL)所形 成的溶液中加入碳酸銫(651mg，2.00mmol)。混合物加熱至100℃。22小時後，使混合物冷卻至23℃及以水(30mL)稀釋。混合物經乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及過濾。在真空下濃縮濾液。以管柱層析純化(矽膠，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得標題化合物之琥珀色油狀物。MS(ES+)408.2(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.07-6.79(m，3H)，4.25-4.10(m，2H)，4.01-3.73(m，1H)，3.84(s，3H)，3.48-3.26(m，2H)，2.16-1.80(m，4H)，1.48(s，9H)。
步驟3
(S)-5-(4-((1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在(S)-2-((4-溴-2-甲氧基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(77mg，0.20mmol)於甲苯(1.5mL)所形成的溶液中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(77mg，0.24mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(6.7mg，0.0080mmol)、乙醇(無水，0.5mL)、及碳酸鉀(2M水溶液，0.4mL，0.80mmol)。將氮氣通入混合物歷時20分鐘。接著密封混合物及加熱至90℃。18小時後，使混合物冷卻至23℃，以乙酸乙酯(5mL)稀釋，及以寅氏鹽過濾。濾液經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。以管柱層析純化(矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物(含新戊二醇 雜質)。MS(ES+)515.3(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 8.60(br.s，1H)，8.14(br.s，1H)，7.95(d，1H)，7.55(s，1H)，7.17-6.97(m，3H)，4.35-4.20(m，2H)，4.10-3.81(m，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.50-3.28(m，2H)，2.24-1.83(m，4H)，1.51(br.s，9H)。
步驟4
(S)-6-氯-5-(3-甲氧基-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在(S)-5-(4-((1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(25.8mg，0.050mmol)於二氯甲烷(0.5mL)所形成的溶液中加入鹽酸(4M二噁烷溶液，0.075mL，0.30mmol)。2小時後，溶液在真空下濃縮，得標題化合物之鹽酸鹽(含新戊二醇雜質)。MS(ES+)415.2(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 8.80(br.s，1H)，8.17(d，1H)，7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.11(d，1H)，7.06(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.29-3.19(m，2H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.86(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)。
步驟5
(S)-6-氯-5-(3-甲氧基-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在(S)-6-氯-5-(3-甲氧基-4-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(22.6mg，0.050mmol)於甲醇(0.26mL)所形成的溶液中加入四氫呋喃(0.26mL)和氫氧化鈉(1N水溶液，0.26mL，0.26mmol)。接著密封混合物及加熱至65℃。41小時後，使混合物冷卻至23℃，在真空下濃縮，以水(1mL)稀釋，接著以鹽酸(1N水溶液)酸化至pH 7.5。過濾固體及以逆相HPLC純化，得標題化合物。MS(ES+)401.2(M+H)+ 。HPLC遲滯時間：1.44分鐘，Waters XBridge C18，5μm，4.6 x 50mm，0.03% NH4 OH，5-95%乙腈/水梯度歷時4.0分鐘，維持在95%乙腈/水直到5.0分鐘，流速2.0mL/min。
實例56
6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙烷-2-醇
在-78℃下，在5-溴-2-碘苯甲醚(668mg，2.14mmol)和丙酮(0.471mL，6.40mmol)於四氫呋喃(7.62mL) 所形成的溶液中以逐滴的方式加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.940mL，2.35mmol)。反應混合物在-78℃攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，升溫至室溫及以乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥及過濾，和在低壓下濃縮，得680mg粗質油狀物。以管柱層析純化(0-10%乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物(133mg，25%產率)，為澄清無色油狀物。MS(ES+)226.9(M-H2 O+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.20(d，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.04(d，1H)，3.91(s，3H)，1.58(s，6H)。
步驟2
6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙烷-2-醇(50.0mg，0.20mmol)於甲苯(0.81mL)所形成的溶液中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(72mg，0.22mmol)、乙醇(0.43mL)、和四氫呋喃(0.43mL)。繼之加入2M碳酸鉀水溶液(0.58mL，1.2mmol)。反應物經抽真空且回填以氮氣(3X)，接著加入Pd(dppf)Cl2 (19.0mg，0.023mmol)，反應物加熱至115℃歷時3小時。反應物接著冷卻至室溫，及以寅氏鹽墊過濾，以乙酸乙酯沖洗。在低壓下濃縮濾液，經由管柱層析純化(0-40%乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物(45mg，59% 產率)，為固體。MS(ES+)356.1(M-H2 O+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ：8.52(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，1H)，7.04-7.09(m，2H)，4.23(s，1H)，3.96(s，3H)，3.90(s，3H)，1.67(s，6H)。
步驟3
6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
在含有6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(24.0mg，0.064mmol)的燒瓶內加入甲醇(0.64mL)、及1N NaOH(0.19mL，0.19mmol)。反應物在70℃加熱18小時。接著濃縮反應物以除去大部份的甲醇，接著溶於水。接著將0.19mL之1N HCl加至混合物中直到pH 2。固體沉澱出。以Buchner漏斗收集固體，及以水沖洗，得粗質6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸。粗物質經逆相層析純化，得標題化合物。MS(ES- )358.1(M-H)- 。遲滯時間：1.40分鐘。管柱：Waters XBridge dC18 4.6x50mm，5μm。改性劑：0.03% NH4 OH。梯度：95%H2 O/5% MeCN線性至5%H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5%H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘。流速：2.0mL/min。
實例57
6-氯-5-(2,3-二氫苯並呋喃-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸
製備0.25M之6-溴-2,3-二氫苯並呋喃的二噁烷溶液。亦製備0.30M之6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的二噁烷溶液。最後，製備1.00M之K3 PO4 的水溶液。於小瓶中加入400μL之0.30M 6-溴-2,3-二氫苯並呋喃的二噁烷溶液(100μmol，1.00eq)。接著加入400μL之0.25M 6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的二噁烷溶液(120μmol，1.20eq)，繼之加入200μL之1.00M K3 PO4 水溶液(200μmol，2.00eq)。在氮氣氛下，加入(1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯鈀(3.9mg，6.0μmol，0.06eq)。將小瓶加上蓋子，在120℃下振盪2小時。過濾反應物，利用Speedvac濃縮。殘餘物經飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗及以乙酸乙酯(1mL，3x)萃取。收集有機層及以無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗質6-氯-5-(2,3-二氫苯並呋喃-6-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。在粗質中間物中加入無水四氫呋喃(1.5mL)，繼之加入Me3 SiOK(128mg，1000μmol，10.0eq)。將小瓶加上蓋子，在80℃下振盪16小時。利用Speedvac濃縮反應物，殘餘物經製備型HPLC純化，得標題化合物。MS(ES+)314(M+H)+ 。遲滯時間：2.56分鐘。管柱：Agella Venusil ASB dC18 150x21.2mm，5μm。改性劑：0.225% TFA。梯度：66%H2 O/34% MeCN線性至36%H2 O/64% MeCN於10.0分鐘內，維持在100% MeCN直到1.0分鐘。流速：30.0mL/min。
實例58
6-氯-5-[3-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[3-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙烷-1-醇(93mg，0.37mmol)、6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)和碳酸鉀(128mg，0.93mmol)於甲苯/EtOH(5mL，3：1)和水(1mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (22mg，0.031mmol)。混合物經脫氣並以氮氣沖刷5分鐘，接著加熱至110℃及攪拌30分鐘。反應混合物在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經快速層析純化，得標題化合物(85mg，73%產率)，為灰色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.04(d，2H)，7.61(m，2H)，7.18(m，2H)，4.21(m，2H)，3.89(s，3H)，3.82(t，2H)，2.08(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-[3-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[3-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(85mg，0.23mmol)於甲醇(5mL)和水(2mL)的混合物中加入氫氧化鈉(90mg，2.3mmol)。反應混合物在70℃加熱及攪拌24小時。混合物經1N HCl酸化至pH 4，及以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。以製備型HPLC純化，得標題化合物(31mg，52%產率)，為白色固體。MS(AP-)386.1(M+Na)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.14(s，1H)，11.98(s，1H)，8.08(s，1H)，7.925(s，1H)，7.62(s，1H)，7.25-7.15(m，3H)，4.59(t，1H)，4.16(t，2H)，3.58(q,2H)，1.90(m，2H)。
實例59
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙烷-1-醇(97 mg，0.37mmol)、6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)和碳酸鉀(128mg，0.93mmol)於甲苯/EtOH(5mL，3：1)和水(1mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (22mg，0.031mmol)。混合物經脫氣並以氮氣沖刷5分鐘，接著加熱至110℃及攪拌30分鐘。反應混合物在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經快速層析純化，得標題化合物(92mg，76%產率)，為灰色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.03(m，2H)，7.00(m，1H)，4.18(m，2H)，3.87(s，3H)，3.80(m，2H)，3.37(s，3H)，2.05(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(92mg，0.24mmol)於MeOH(5mL)和水(2mL)的混合物中加入NaOH(94mg，2.4mmol)。反應混合物在70℃加熱及攪拌24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。混合物經1N HCl酸化至pH 4，及以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。經製備型HPLC純化，得標題化合物(35mg，35%產率)，為白色固體。MS(AP-)398.1(M+Na)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.93(s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)， 7.60(s，1H)，7.02(d，1H)，6.97(s，1H)，6.89(dd，1H)，4.04(t，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，2H)，1.88(m，2H)。
實例60
6-氯-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴-2-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-醇
在-78℃下，在5-溴-2-碘苯甲醚(533mg，1.30mmol)和氧雜環丁烷-3-酮(0.12mL，2.0mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.56mL，1.4mmol)歷時5分鐘。反應混合物在-78℃攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，升溫至室溫，及以乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得476mg粗物質。粗物質經Biotage Isolera One(SNAP 25g矽膠柱)純化，以0-70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得標題化合物(137mg，41%產率)。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.15(dd，J=8.1，1.7Hz，1H)，7.13(d，J=8.1Hz，1H)，7.07(d，J=1.5Hz，1H)，4.99(d，J=7.1Hz，2H)， 4.84(d，J=7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(70mg，0.27mmol)和3-(4-溴-2-甲氧基苯基)氧雜環丁烷-3-醇(96mg，0.30mmol)於甲苯(1.2mL)、乙醇(0.6mL)、和四氫呋喃(0.6mL)所形成的溶液中加入2M碳酸鉀水溶液(0.6mL，1mmol)。將氮氣通入反應物歷時5分鐘，接著加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀‧二氯甲烷(25mg，0.031mmol)，反應物加熱至115℃歷時16小時。反應物接著冷卻至室溫及以寅氏鹽墊過濾，以乙酸乙酯沖洗。濾液在低壓下濃縮及通過矽膠，得104mg標題化合物，繼續進行後續步驟無須進一步純化。MS(ES+)386.1(M-H)+ 。
步驟3
6-氯-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.258mmol)於甲醇(3mL)和氫氧化鈉(1M，1.0mL，1.0mmol)的混合物中加熱至70℃歷時24小時。反應物在低壓下濃縮，反應物經 1M鹽酸水溶液酸化至pH=2，接著以乙酸乙酯稀釋。分層，水溶液再以乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得83mg粗質的所欲產物。一份粗物質(60mg)經prep-HPLC純化(Phenomenex HILIC(Diol)250 x 21.2mm，5μm；移動相A：庚烷；移動相B：乙醇，梯度95% A/5% B維持1.5分鐘，線性梯度至0% A/100% B於8.5分鐘內，維持在0% A/100% B歷時1分鐘；流速：28mL/min)，得標題化合物(16.9mg，17.5%)，為固體。MS(ES-)372.0(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.13(br.s，1H)，11.96(br.s，1H)，8.10(d，J=2.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.29(d，J=7.8Hz，1H)，7.05(d，J=1.5Hz，1H)，6.99(dd，J=7.6，1.5Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.02(d，J=6.8Hz，2H)，4.67(d，J=6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)。
實例61
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇
在-78℃下，在5-溴-2-碘苯甲醚(10.0g，31.9 mmol)和環丁酮(3.6mL，48mmol)於四氫呋喃(107mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，15.6mL，39.0mmol)歷時20分鐘。反應混合物在-78℃攪拌2.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，反應混合物升溫至室溫，及以乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得9.73g粗物質。粗物質經Biotage Isolera One(SNAP 100g矽膠柱)純化及以0-70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得4.75g(57.9%產率)標題化合物。GC/MS：257。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.19-7.14(m，1H)，7.12-7.01(m，1H)，7.04(d，J=2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.53-2.40(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-3-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)環丁醇(52mg，0.2mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.31mL，0.63mmol)、甲苯(3mL)、及乙醇(1mL)的混合物經氮氣沖刷10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(6mg，0.007mmol)處理。反應混合物加熱至100℃並攪拌。2小時後，反應物 冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得黃色油狀物，使其經快速層析純化(12g矽膠，0-35%乙酸乙酯/庚烷，24管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(19mg，32%產率)。MS(ES-)341.2(M-H)- ；1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.03(d，J=1.95Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.38(d，J=7.56Hz，1H)，7.06(d，J=1.46Hz，1H)，7.01(dd，J=7.68，1.59Hz，1H)，3.89(d，J=7.32Hz，6H)，2.65-2.75(m，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.08-2.19(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-3-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-3-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(19mg，0.05mmol)溶於甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)，及混合物在70℃攪拌22小時。混合物冷卻至室溫及以飽和氯化銨(0.5mL)處理及在真空下濃縮，得18mg無色固體，使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(8.0mg，44%產率)。MS(ES-)370.1626(M-H)- 。遲滯時間=1.67分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95%H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流 速：2.0mL/min。
實例62
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)環丁醇
在-78℃下，在2-溴-5-碘苯甲醚(400mg，1.28mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.62mL，1.55mmol)歷時15分鐘。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，接著逐滴以純環丁酮(0.1mL，1.3mmol)處理10分鐘及在-78℃繼續攪拌1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，升溫至室溫及以乙酸乙酯萃取(2X)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得黃色油狀物，使其經快速層析純化(12g矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷，27管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之淡黃色油狀物(40mg，12%產率)。GCMS 256/258(M)+ ；1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.53(d，J=8.29Hz，1H)，7.09(d，J=1.95Hz，1H)，6.98(dd，J=8.17，1.83Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，1.66-1.79(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)環丁醇(40mg，0.16mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.31mL，0.63mmol)、甲苯(3mL)、及乙醇(1mL)的混合物經氮氣沖刷10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(6mg，0.007mmol)處理。反應混合物加熱至100℃並攪拌。2小時後，反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得60mg棕色泡沫，使其經快速層析純化(12g矽膠，0-95%乙酸乙酯/庚烷，35管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(6.0mg，10%產率)。MS(ES-)384.2(M-H)- ；1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.19(m，2H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，2.59-2.67(m，2H)，2.38-2.47(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲 酸
6-氯-5-[4-(1-羥基-環丁基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6mg，0.02mmol)溶於甲醇(1mL)和1N氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.2mmol)，及混合物在75℃攪拌22小時。混合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨(0.5mL)處理，及在真空下濃縮，得6mg無色固體，使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(2.7mg，50%產率)。MS(ES-)370.2(M-H)- 。遲滯時間=1.55分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例63
5-(4-氮雜環丁烷-2-基-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-(4-氮雜環丁烷-2-基-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、2-(4-溴苯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(400mg，1.24mmol)、2M碳酸鉀水溶液(3.11mL，6.22mmol)、甲苯(9mL)、及乙醇(3mL) 的混合物經氮氣沖刷10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(46mg，0.056mmol)處理。反應混合物加熱至100℃並攪拌。2小時後，反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得黃色油狀物，使其經快速層析純化(40g矽膠，0-40%甲醇/乙酸乙酯(1% TEA改性劑)，24管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之黃色固體(207mg，49%產率)。MS(ES+)341.2(M+H)+ ；1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 7.98(d，J=3.90Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.41(s，4H)，5.02(t，J=8.17Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68-3.79(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，2.47-2.66(m，2H)。
步驟2
5-(4-氮雜環丁烷-2-基-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
5-(4-氮雜環丁烷-2-基-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)溶於甲醇(4mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)，及混合物在70℃攪拌22小時。混合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨(0.5mL)處理，及在真空下濃縮，得77mg黃色固體，使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(8mg，10%產率)。MS(ES-)325.2(M-H)- 。遲滯時間=1.44分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內， 維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例64
6-氯-5-[4-(2-酮基吡咯啶-1-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮
吡咯啶-2-酮(1.3g，15mmol)、1-溴-4-碘苯(2.8g，9.8mmol)、碘化銅(0.19g，0.98mmol)、氟化銫(3.7g，25mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(186mg，0.196mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中的混合物經抽真空及以氮氣回填三次。反應混合物在室溫下攪拌48小時。過濾混合物及濃縮濾液，得白色固體。固體經combi flash矽膠層析純化，得標題化合物(1.1g，46%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.52(d，2H)，7.48(d，2H)，3.83(t，2H)，2.59(t，2H)，2.18(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(2-酮基吡咯啶-1-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(120mg，0.50mmol)、甲基-6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷- 2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(160mg，0.50mmol)和乙酸鉀(147mg，1.50mmol)於1,4-二噁烷(3mL)的混合物中加入PddppfCl2 (36.5mg，0.050mmol)。混合物經脫氣及以氮氣沖刷5分鐘，接著加熱至100℃及在微波輻射下攪拌40分鐘。反應混合物在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經combi flash矽膠層析純化，得標題化合物(112mg，61%產率)，為白色固體。
步驟3
6-氯-5-[4-(2-酮基吡咯啶-1-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(2-酮基吡咯啶-1-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(112mg，0.30mmol)於甲醇(3mL)和水(3mL)的混合物中加入氫氧化鈉(36mg，0.94mmol)。反應混合物在75℃加熱及攪拌48小時。使用1N鹽酸使混合物酸化至pH=4及濃縮，得棕色固體。使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(40mg，37%產率)，為灰色固體。MS(ES+)355.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.11(br.s，1H)，11.95(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(d，2H)，7.62(s，1H)，7.43(d，2H)，3.89(t，2H)，2.53(m，2H)，2.09(m，2H)。
實例65
5-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]乙酮
在4-(4-溴苯基)哌啶(400mg，1.70mmol)於二氯甲烷(20mL)所形成的溶液中加入三乙胺(340mg，3.40mmol)和乙酸酐(500mg，5.10mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在低壓下濃縮，得粗質殘餘物。此物質於水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。分層，水層再經乙酸乙酯(30mL)沖洗2次。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾和在低壓下濃縮，得標題化合物(260mg，60%產率)，為黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.27(d，2H)，6.91(d，2H)，4.63(d，1H)，3.77(d，1H)，3.00(t，1H)，2.57-2.42(t，2H)，1.97(s，3H)，1.75-1.68(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)。
步驟2
5-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在1-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]乙酮(200mg，0.70mmol)於1,4-二噁烷/H2 O(5mL/1mL)所形成的溶液中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(183mg，1.20mmol)、碳酸鉀(270mg， 2.10mmol)和PddppfCl2 (50mg，0.070mmol)。反應混合物經氮氣脫氣，混合物加熱至90℃歷時30分鐘。反應物在低壓下濃縮，得粗產物。此物質於水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。分層，水層再經乙酸乙酯(30mL)沖洗2次。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾和在低壓下濃縮，得標題化合物(240mg，83%產率)，直接用於下一步驟無須純化。
步驟3
5-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在5-[4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(120mg，0.30mmol)於MeOH(4mL)所形成的溶液中加入氫氧化鈉(1mL，1M)。混合物加熱至70℃歷時24小時。在低壓下除去溶劑。殘餘物酸化至pH=5，於真空下乾燥，得油狀物，使其經製備型HPLC純化，得標題化合物(35mg，30%產率)，為灰白色固體。MS(ES+)396.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.12(s，1H)，11.95(s，1H)，8.08(d，1H)，7.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.39-7.32(m，4H)，4.56(d，1H)，3.95(d，1H)，3.35-3.19(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，2.80-2.64(m，1H)，2.03(s，3H)，1.89-1.82(m，2H)，1.70-1.47(m，2H)。
實例66
6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯
4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(1100mg，3.5mmol)、丙二酸二乙酯(1240mg，7.70mmol)、碳酸銫(1830mg，5.60mmol)、2-吡啶甲酸(62mg，0.39mmol)、碘化銅(I)(34mg，0.18mmol)、及二噁烷(7mL)的混合物在55℃攪拌2天，形成非常濃稠的淤漿，LCMS顯示起始的碘芳烴(iodoarene)消耗約70%。混合物冷卻至室溫，以30mL水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。萃取物經水和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮，得標題化合物，LCMS顯示純度約60%，直接用於下一步驟無須純化。GCMS(ES+)344(M+ )。
步驟2
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯(1213mg，3.500mmol)、氯化鋰(620mg，14.6mmol)、及DMSO(6mL)的混合物在120℃攪拌20小時，接著在150℃攪拌4小時，及再於120℃攪拌20小時。反應物冷 卻至室溫，以25mL水稀釋，及以乙酸乙酯-庚烷混合物(1：1)萃取。萃取物經食鹽水沖洗(2次)，以硫酸鎂乾燥，及負載於矽膠上。於矽膠管柱上層析，以0%至30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得標題化合物(405mg，2步驟共42%產率)。GCMS(ES+)272(M+ )。
步驟3
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在0℃下，在攪拌的情況下，在2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(105mg，0.38mmol)於THF(4mL)所形成的溶液中依序逐滴加入1M t-BuOK的THF溶液(1.2mL，1.2mmol)和碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)。所得的混合物於30分鐘內升溫至室溫，及攪拌2小時(消耗起始的酯且形成目標產物)(TLC，GCMS)。在所得的混合物中加入1M硫酸氫鉀溶液(2mL)，繼之加入水(5mL)。混合物經乙酸乙酯萃取。有機萃取液經食鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，得標題化合物(110mg，95%產率)，使其直接用於下一步驟無須純化。GCMS(ES+)300(M+ )。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.15(s，1H)，7.11(d，J=1.5Hz，1H)，6.98(d，J=2.0Hz，1H)，4.11(q，J=7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.50(s，6H)，1.17(t，J=7.1Hz，3H)。
步驟4
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
在-60℃下，在攪拌的情況下，在2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(110mg，0.36mmol)於THF(4mL)所形成的溶液中加入1M氫化鋁鋰的THF溶液(0.4mL，0.4mmol)，反應混合物於40分鐘內升溫至0℃(TLC測得起始物仍然存在)，接著在室溫下攪拌4小時(此時起始物消耗完(TLC))。加入氫氧化鈉(105mg)於水(0.2mL)所形成的溶液，混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著加入3mL二氯甲烷(3mL)、矽膠(1g)、及無水硫酸鎂(1g)，攪拌混合物2小時。過濾出固體，濃縮母液，得標題化合物(85mg)。利用GCMS測得為目標的一級醇和脫溴的一級醇之混合物(GCMS測得含40%之所欲產物)。此混合物直接用於下一步驟無須純化。GCMS(ES+)258(M+ )。
步驟5
6-氯-5-(4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(得自步驟4的粗產物，含40%之所欲的物質，75mg，0.12mmol)、6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(45mg，0.14mmol)、PdCl2 (dppf)(11mg，0.013mmol)、碳酸鉀(80mg，0.58mmol)、甲苯(0.6mL)、乙醇(0.3mL)、水(0.3mL)、及THF(0.3mL)的混合物在115℃攪拌2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，及以 乙酸乙酯(4mL)萃取。將萃取物負載於矽膠上。於矽膠管柱上層析，以10%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得標題化合物(25mg，56%產率)。MS(ES-)386.2(M-H)- 。遲滯時間：3.38分鐘。管柱：Phenomenex Gemini-NX，4.6mm x 50mm，C18，3μm，110A；管柱溫度60℃；移動相A：0.1%甲酸/水(v/v)；移動相B：0.1%甲酸/乙腈(v/v)；梯度變化：流速1.5mL/min。起始條件：A-95%，B-5%；線性上升至A-0%，B-100%自0.0至4.10分鐘；維持在A-0%，B-100%自4.10至4.50分鐘；回到起始條件自4.60至5.0分鐘。
步驟6
6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-(4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(25mg，0.064mmol)、2.4mL甲醇(2.4mL)、及0.8mL 1M氫氧化鈉水溶液(0.8mL，0.8mmol)的混合物在70℃攪拌24小時(以TLC和LCMS測得起始物消耗完)。反應混合物冷卻至室溫，以1M硫酸氫鉀溶液(1mL)稀釋，濃縮所得的混合物。殘餘物於乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取液經食鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，及負載於矽膠上。矽膠柱經30%乙酸乙酯/庚烷平衡。於此管柱上層析，以3%乙酸和30%乙酸乙酯/庚烷之溶液洗提，得標題化合物(18mg，73%產率)。MS (ES-)372.1(M-H)- 。遲滯時間：3.00分鐘；管柱：Phenomenex Gemini-NX，4.6mm x 50mm，C18，3μm，110A；管柱溫度60℃；移動相A：0.1%甲酸/水(v/v)；移動相B：0.1%甲酸/乙腈(v/v)；梯度變化：流速1.5mL/min。起始條件：A-95%，B-5%；線性上升至A-0%，B-100%自0.0至4.10分鐘；維持在A-0%，B-100%自4.10至4.50分鐘；回到起始條件自4.60至5.0分鐘。
實例67
6-氯-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在玻璃管內置入4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1’-聯苯基]-2-醇(86.2mg，0.29mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(84mg，0.29mmol)、甲苯(1.2mL)、THF(0.6mL)、EtOH(0.6mL)、及2.0M碳酸鉀溶液(0.6mL，1.2mmol)。接著將氮氣通入混合物歷時5分鐘，接著加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(28mg，0.032mmol)。密封玻璃管及加熱至115℃歷時2小時。反應物冷卻至室溫，打開玻璃管，及以1.0M硫酸氫鈉中和，接著以乙酸乙酯稀釋。分層， 水溶液經乙酸乙酯(x2)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。接著進行快速管柱層析(20%至100%乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物之白色固體(80mg，73%產率)。MS(ES-)376.1(M-H)。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.09(br.s，1H)，9.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，2H)，7.47(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.19(dt，1H)，6.98(d，1H)，6.91(dt，1H)，3.81(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
在圓底燒瓶內放入6-氯-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.21mmol)、甲醇(1.8mL)、及氫氧化鈉溶液(1.0M，0.60mL，0.60mmol)，接著在攪拌的情況下加熱至70℃歷時15小時。反應物接著冷卻至室溫，及加入1.0M鹽酸使反應驟停，及以乙酸乙酯稀釋。分層，水溶液經乙酸乙酯(x3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。接著使用逆相HPLC，得標題化合物(13mg，16%產率)。MS(ES-)362.0(M-H)- 。遲滯時間：1.93分鐘，Waters Xbridge dC18 5μm 4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例68
6-溴-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-溴-5-碘-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在5-碘-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.20g，3.09mmol)於乙酸(30mL)所形成的懸浮液中加入溴(0.15mL，2.9mmol)於乙酸(5mL)所形成的溶液。反應物經回流加熱及攪拌3小時。反應物接著冷卻，倒入冰水中，接著於水和二氯甲烷之間分配。水層經10%MeOH/DCM(2 X 100mL)萃取。合併有機層，以食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得深紅色半固體。殘餘物置於甲醇(30mL)中。加入濃硫酸(0.5mL)，混合物加熱至70℃歷時2天。冷卻反應物，接著在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層，有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得淡紅色固體。殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，使之吸附於矽膠，以矽膠層析純化(50g，20-100%乙酸乙酯/庚烷)。單離出主要的譜峰，得標題化合物和5-碘-1H-吲哚-3-甲酸甲酯的混合物，為棕色固體(260mg)，直接用於下一步驟，無須進一步純化。
步驟2
6-溴-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在6-溴-5-碘-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)於甲苯(1mL)和乙醇(1mL)所形成的溶液中加入4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-2-醇(70mg，0.24mmol)，繼之加入碳酸鉀水溶液(2M，1mL，2.0mmol)。將氮氣通入系統歷時5分鐘以使溶劑脫氣。加入Pd(dppf)Cl2 (10mg，0.0053mmol)，接著密封及使反應物加熱至110℃。冷卻反應物，接著於水和乙酸乙酯之間分配，接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，得標題化合物與不知名副產物的混合物之深褐色固體(120mg)。TLC(50% EtOAc/庚烷)顯示產物與副產物無法分離。粗產物直接用於下一步驟，無須純化。
步驟3
6-溴-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
在粗質6-溴-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(120mg，0.284mmol)於甲醇(4mL)的半懸浮液中加入1N NaOH(1mL，1mmol)，接著加熱至70℃歷時16小時。接著加入5N NaOH(1mL，5mmol)，繼續加熱24小時。冷卻反應物，加入4N HCl/二噁烷(2mL，8mmol)以使反應驟停，接著濃縮，得棕色固體，以逆相製備型HPLC純化，得標題化合物之褐色固體(9mg，8%)。MS(AP-)406.0(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，MeOH-d4 )δ：8.10(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d， 2H)，7.46(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.17(td，1H)，6.86-6.98(m，2H)。
實例69
6-氯-5-[2-氰基-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-溴-5-(1-羥基環丁基)苯甲腈
在-40℃下，在2-溴-5-碘苯甲腈(1457mg，4.730mmol)於四氫呋喃(10mL)所形成的溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂‧氯化鋰(1.3M THF溶液，4.4mL，5.7mmol)。混合物在-40℃攪拌10分鐘，及接著在-40℃下逐滴以環丁酮(0.4mL，5.2mmol)處理。反應混合物升溫至室溫及在該溫度下攪拌16小時。反應混合物倒至水(10mL)中及以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，直接用於下一步驟，無須進一步純化。
步驟2
2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-5-(1-羥基環丁基)苯甲腈
將2-溴-5-(1-羥基環丁基)苯甲腈(1193mg， 3.800mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(1680mg，4.920mmol)、乙酸鉀(1110mg，11.40mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(154mg，0.189mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的懸浮液密封於微波管中，並於微波管中加熱至120℃歷時1小時。反應混合物倒至水(30mL)中，及以乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯(0：100至50：50)，得標題化合物(1.0g，94%產率)。
步驟3
6-氯-5-[2-氰基-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(100mg，0.54mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-5-(1-羥基環丁基)苯甲腈(124mg，0.435mmol)、0.5M磷酸鉀水溶液(1.74mL，0.87mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11mg，0.014mmol)於乙醇(4mL)所形成的懸浮液密封於微波管中並加熱至85℃歷時45分鐘。反應物經水稀釋及以乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。反應混合物經寅氏鹽過濾及分層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，殘餘物經逆相層析純化，得標題化合物。MS(ES-)365.1(M-H)- 。遲滯時間：1.60分鐘。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm。改性劑：0.05% TFA。梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0 分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘。流速：2.0mL/min。
實例70
5-[4-(2-胺基-2-酮基乙氧基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯氧基)乙醯胺
在(4-溴苯氧基)乙酸(500mg，2.00mmol)於二氯甲烷(10mL)和DMF(0.2mL)所形成的溶液中加入2M草醯氯的二氯甲烷溶液(5mL，10mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，及在低壓下除去溶劑。經由滴液漏斗逐滴加入氫氧化銨(15mL)。加完後，混合物經EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得2-(4-溴苯氧基)乙醯胺(350mg，70%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.37-7.35(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，4.59(s，2H)。
步驟2
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚
在5-溴-6-氯-1H-吲哚(5.0g，22mmol)於DMSO(30mL)所形成的溶液中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’- 聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(6.4g，28mmol)和KOAc(10.3g，0.11mol)。密封小瓶並加熱至100℃歷時1小時。加入水(100mL)以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物(2.9g，55%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 8.11(br.s，1H)，7.99(s，1H)，7.37(s，1H)，7.14(s，1H)，6.51(s，1H)，3.83(s，4H)，1.08(s，6H)。
步驟3
2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙醯胺
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(260mg，1.00mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(250mg，2.00mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)中之混合物密封於反應瓶內，在室溫下攪拌10分鐘至形成白色淤漿。於此淤漿中加入2M碳酸鉀水溶液(2.5mL，5mmol)、2-(4-溴苯氧基)乙醯胺(240mg，1.00mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg)。密封反應瓶，以氮氣脫氣，及加熱至90℃歷時30分鐘。加入水(20mL)以使反應驟停，及以EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙醯胺(250mg，55%產率)，為黃色固體。
步驟4
5-[4-(2-胺基-2-酮基乙氧基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]乙醯胺(100mg，0.30mmol)於乙腈(5mL)和三級丁醇(5mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(4mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(540mg，6.00mmol)和磷酸二氫鈉水合物(850mg，6.00mmol)於水(5mL)所形成的溶液處理。移除冰浴，反應物在室溫下攪拌48小時。在真空下除去溶劑，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化(Prep-HPLC：管柱：Kromasil Eternity-5-C18 150x30mm x 5μm，移動相：24% MeCN/水(0.225% FA)至34% MeCN/水(0.225% FA)；波長：220nm；流速：30mL/min)，得5-[4-(2-胺基-2-酮基乙氧基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(22mg，20%產率)，為白色固體。MS(ES+)344.8(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01-7.99(m，2H)，7.57(s，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，4.56(s，2H)。
實例71
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(260mg，1.00mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(250mg，2.00mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)中之混合物密封於反應瓶內，在室溫下攪拌10分鐘至形成白色淤漿。在淤漿中加入2M碳酸鉀水溶液(2.5mL，5.0mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(200mg，1.00mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg)。密封反應瓶脫氣，及加熱至90℃歷時30分鐘。將冷卻的反應混合物倒至水(20mL)中，及以EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(180mg，68%產率)，直接用於下一步驟，無須純化。
步驟2
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.50mmol)於乙腈(5mL)和三級丁醇(5mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(5mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(900mg，10.0mmol)和磷酸二氫鈉水合物(1.4g，10mmol)於水(5mL)所形成的溶液處理。接著移除冰浴，反應物在室溫下攪拌20小時。在真空下除去溶劑，得殘餘物，使其經pre-HPLC純 化(Kromasil Eternity-5-C18 150x30mm x 5μm；移動相：26% MeCN/水(0.1% TFA)至41% MeCN/水(0.1% TFA)；波長：220nm流速：30mL/min)，得6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸(35mg，25%產率)，為白色固體。MS(ES+)337.9(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01-7.99(m，2H)，7.57(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30(d，2H)，3.80(t，2H)，2.91(t，2H)。
實例72
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸
在1-(4-溴苯基)環丁烷甲腈(1.0g，4.2mmol)於EtOH(28mL)和水(2mL)所形成的溶液中加入KOH(2.1g，42mmol)。反應混合物經回流加熱16小時。接著於反應物中加入1M鹽酸使調整pH至7以使反應驟停。在真空下除去有機溶劑，得殘餘物，使溶於乙酸乙酯(40mL)，接著以食鹽水(3 x 10mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，所得的油狀物於矽膠上快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯=8：1)，得1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(0.8g，79%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 7.47 (d，2H)，7.19(d，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.33-2.26(m，2H)，1.89-1.87(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)。
步驟2
[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇
在0℃下，在1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(300mg，1.20mmol)於1,4-二噁烷(5mL)所形成的溶液中逐滴加入硼烷二甲硫醚複合物(0.24mL，2.4mmol)。移除冰浴，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中加入甲醇(20mL)以使反應驟停。在低壓下除去有機溶劑，得殘餘物，溶於乙酸乙酯，接著以食鹽水沖洗。濃縮有機層，得[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇(170mg，62%產率)，為黃色油狀物，直接用於下一步驟。
步驟3
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(260mg，1.00mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(250mg，2.00mmol)於乾燥的二噁烷(5mL)和DMF(1mL)中之混合物密封於反應瓶內，在室溫下攪拌10分鐘至得白色淤漿。於淤漿中加入2M碳酸鉀水溶液(2.5mL，5.0mmol)、[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇(240mg，1.00mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg)。反應混合物經氮氣脫氣 及加熱至90℃歷時30分鐘。加入水(20mL)以使反應驟停及以EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(180mg，68%產率)，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟4
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(80mg，0.24mmol)於乙腈(6mL)和三級丁醇(6mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(3mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(420mg，4.80mmol)和磷酸二氫鈉水合物(650mg，4.80mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。移除冰浴，反應混合物在室溫下攪拌24小時。在真空下除去溶劑，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化(Kromasil Eternity-5-C18 150x30mm x 5μm；移動相：35% MeCN/水(0.1% TFA)至50% MeCN/水(0.1% TFA)；波長：220nm；流速：30mL/min)，得6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸(25mg，32%產率)，為白色固體。MS(ES+)377.9(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39(d，2H)，7.23(d，2H)，3.70(s，2H)，2.39-2.30(m，4H)，2.11-2.09(m，1H)，1.92-1.91(m，1H)。
實例73
6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.57mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(145mg，1.13mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘至得濃稠溶液。反應混合物接著以2N碳酸鉀水溶液(393mg，2.85mmol)、5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(115mg，0.57mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg，0.068mmol)處理及以氮氣脫氣2分鐘。反應混合物加熱至90℃歷時30分鐘。冷卻至室溫後，在真空下除去溶劑，殘餘物於矽膠上經管柱層析純化(EtOAc/石油醚=1：5至1：1)，得6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，58.3%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.25(s，1H)，9.92(s，1H)，8.40(s，2H)，8.36(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(s，1H)，3.15(s，6H)。
步驟2
6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.333mmol)溶於乙腈(6mL)和溫的三級丁醇(6mL)，及以2-甲基-2-丁烯(4mL)處理。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(450mg，6.65mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1.04g，6.65mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。反應混合物升溫至室溫及攪拌20小時。濃縮反應混合物以移除有機層，以EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，乾燥及在真空下濃縮。粗產物經prep-HPLC純化(管柱：Agella venusil ASB C18 150 x 21.2mm x 5μm；移動相：20% MeCN/水(0.1% HCl)至45% MeCN/水(0.1% HCl)；波長：220nm)，得6-氯-5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸(43mg，41%產率)，為黃色固體。MS(ES+)316.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.98(s，1H)，8.42(s，2H)，8.08(d，1H)，7.93(s，1H)，7.65(s，1H)，3.17(s，6H)。
實例74
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶
在3-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽(200mg，0.76mmol)於甲醇(6mL)的混合物中加入三乙胺(77mg，0.76mmol)和數滴乙酸。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，以甲醛水溶液(37%，0.2mL)和三乙醯氧基氫硼化鈉(322mg，1.52mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空下蒸發甲醇，殘餘物於水和EtOAc之間分配。分層，水層經EtOAc反萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥，及在真空下濃縮，得3-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(0.247g)，為固體，直接用於下一步驟，無須純化。MS(ES+)239.9(M+H)+ 。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(118mg，0.446mmol)於無水1,4-二噁烷(3.7mL)和無水DMF(0.74mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(114mg，0.892mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，得濃稠懸浮液。反應混合物經2N碳酸鉀水溶液(1.1 mL，2.2mmol)、3-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(120mg，0.446mmol)、及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg，0.036mmol)處理。所得的混合物在90℃加熱30分鐘。冷卻反應混合物，於水和EtOAc之間分配。水層經EtOAc萃取二次，及合併的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(0.23g，16%產率)，直接用於下一步驟。MS(ES+)339.0(M+H)+ 。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(粗質物，0.23g，0.68mmol)於乙腈(8mL)和三級丁醇(8mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(8mL)。反應混合物冷卻至0℃及逐滴以亞氯酸鈉(683mg，7.50mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1.59g，10.2mmol)於水(4mL)所形成的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，及以額外的亞氯酸鈉(911mg，10.0mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(2.12g，13.6mmol)於H2 O(4mL)和2-甲基-2-丁烯(2mL)所形成的溶液處理。所得的混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空下蒸發，含水殘餘物經EtOAc(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經由prep-HPLC純化，得6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸(10mg)，為 固體。MS(ES+)354.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(m，2H)，7.59(s，1H)，7.3-7.5(m，4H)，3.40-4.00(m，5H)，3.06(s，3H)，2.1-2.7(m，2H)。
實例75
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(156mg，0.60mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(150mg，1.20mmol)於乾燥的1,4-二噁烷(4mL)和DMF(0.7mL)中之混合物密封於小瓶內，在室溫下攪拌10分鐘，得白色淤漿。接著在反應混合物中加入2M碳酸鉀水溶液(2.5mL，5mmol)、[1-(4-溴苯基)環丙基]甲醇(140mg，0.6mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg)。反應混合物經脫氣及加熱至90℃歷時30分鐘。冷卻的反應混合物經水(20mL)稀釋，及接著以EtOAc(3 x 20mL)沖洗。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得粗質6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(160 mg，90%產率)，直接用於下一步驟，無須純化。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.10(s，1H)，8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，4.70(br.s.，1H)，3.56(s，2H)，0.88-0.86(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(80mg，0.24mmol)於乙腈(3mL)和三級丁醇(3mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(3mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(420mg，4.80mmol)和磷酸二氫鈉(650mg，4.80mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。反應混合物升溫至室溫及攪拌20小時。在真空下除去溶劑，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化(管柱：Boston Symmetrix ODS-H 150x30mm x 5μm；移動相：36% MeCN/水(0.1% TFA)至36% MeCN/水(0.1% TFA)；波長：220nm；流速：30mL/min)，得6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸(25mg，32%產率)，為白色固體。MS(ES+)364.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.13(s，1H)，11.96(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.32(m，4H)，4.73-4.71(m，1H)，3.58-3.57(m，2H)，0.88-0.77(m，4H)。
實例76
6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(154mg，0.584mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(150mg，1.17mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著以2M碳酸鉀水溶液(400mg，2.90mmol)、4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(145mg，0.594mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg，0.068mmol)處理。反應物經氮氣脫氣2分鐘及加熱至90℃歷時30分鐘。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，及於矽膠上以管柱層析純化(石油醚/EtOAc=1：4)，得6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛(159mg，79.4%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.36(s，1H)，10.01(s，1H)，8.55(s，2H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，3.84(m，4H)，3.77(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲醛(159mg，0.464mmol)溶於乙腈(6mL)和溫的三級丁醇(6mL)，以2-甲基-2-丁烯處理。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗以亞氯酸鈉(630mg，9.27mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1.45g，9.30mmol)於水(5mL)所形成的溶液處理。混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物接著在真空下濃縮以移除有機層，以EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，乾燥及在真空下濃縮，得粗產物，使其經prep-HPLC純化，得6-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚-3-甲酸(67.6mg，40.60%產率)，為白色固體。MS(ES+)359.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.22(s，1H)，12.03(s，1H)，8.49(m，2H)，8.12(m，1H)，7.97(s，1H)，7.69(s，1H)，3.78(m，4H)，3.70(m，4H)。
實例77
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(153mg，0.581mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(160mg，1.25mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，及接著以2N碳酸鉀水溶液(1.44mL，2.90mmol)和2-(4-溴苯基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(165mg，0.58mmol)處理。反應物經氮氣脫氣，及以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg，0.068mmol)處理。反應混合物在90℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，倒至水(15mL)中。產物經乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物之紅色固體(249mg，產率>100%)，直接用於下一步驟，無須純化。
步驟2
6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[2-(嗎啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(249mg，0.650mmol)於乙腈(6mL)和三級丁醇(6mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(4mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗以亞氯酸鈉(880mg，13.1mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(2030mg， 13.01mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。移除冰浴，使混合物升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入亞硫酸鈉水溶液以使反應驟停，在真空下濃縮及以乙酸乙酯(4 x 25mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，乾燥及在真空下濃縮。粗產物經prep-HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm x 4μm；移動相：38% MeCN/水(0.225% FA)至58% MeCN/水(0.225% FA)；波長：220nm)，得標題化合物(65mg，28%產率)，為白色固體。MS(ES+)399.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，2H)，7.34(d，2H)，3.87(s，2H)，3.65(m，4H)，3.52(m，2H)，3.55(m，2H)。
實例78
5-[4-(1-羧基環丁基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]環丁烷甲酸
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(200mg，0.80mmol)於1,4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(250mg，2.00 mmol)。密封反應混合物及在室溫下攪拌10分鐘。在所得的淤漿中加入2M碳酸鉀水溶液(2mL，4mmol)、1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(255mg，1.00mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg)。反應混合物經氮氣脫氣，密封，及加熱至90℃歷時30分鐘。加入H2 O(20mL)以使反應驟停，接著以乙酸乙酯(3 x 20mL)沖洗。合併的有機層經乾燥及在真空下濃縮，得粗質形式的標題化合物(180mg，63%產率)，直接用於下一步驟，無須純化。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.62-2.45(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)。
步驟2
5-[4-(1-羧基環丁基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在1-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]環丁烷甲酸(120mg，0.30mmol)於乙腈(3mL)和三級丁醇(3mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(3mL)。反應混合物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴以亞氯酸鈉(550mg，6.00mmol)和磷酸二氫鈉(800mg，6.00mmol)於水(3mL)所形成的溶液處理。移除冰水浴，反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空下濃縮，得殘餘物，使其經prep-HPLC純化(管柱：Boston Symmetrix ODS-H 150x30mm x 5μm；移動相：39% MeCN/水(0.1% TFA)至39% MeCN/水(0.1% TFA)；波長：220nm流速：30mL/min)，得標題化合物(35mg，27%產率)，為白色固體。MS(ES+)392.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，7.99(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44-7.38(m，4H)，2.90-2.84(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)。
實例79
6-氯-5-[4-(5-酮基嗎啉-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
N-(2-(4-溴苯基)-2-羥基乙基)-2-氯乙醯胺
在0℃下，在化合物2-胺基-1-(4-溴苯基)乙醇(2.0g，10mmol)於CH2 Cl2 (40mL)和水(40mL)所形成的溶液中加入NaOH(0.48g，12mmol)和氯乙醯氯(1.7g，15mmol)。加完後，使混合物使升溫至室溫及攪拌6小時。分層。有機層經3% HCl及飽和NaHCO3 沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物(2.0g，76%產率)，為黃色固體。1 H NMR：(400MHz，CDCl3 )：δ 7.45(d，2H)，7.19(d，2H)，6.98(br.s，1H)，4.80(m，1H)，4.01(s，2H)，3.68(m，1H)，3.30(m，1H)，2.82(br.s，1H)。
步驟2
6-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮
在N-(2-(4-溴苯基)-2-羥基乙基)-2-氯乙醯胺(2.0g，6.8mmol)於THF(20mL)所形成的溶液中加入三級丁醇鉀(0.46g，8.2mmol)。混合物在室溫下攪拌一夜。在反應混合物中加入水(20mL)以使反應驟停，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物(1.6g，92%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.46(d，2H)，7.20(d，2H)，6.56(s，1H)，4.67(m，1H)，4.35(d，1H)，4.24(d，1H)，3.40(m，2H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(5-酮基嗎啉-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.57mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(217mg，1.70mmol)於DMF/二噁烷(6mL，1：5)中的混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著在混合物中加入2.0M碳酸鉀(3mL)、6-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮(146mg，0.57mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(41mg，0.057mmol)。以氮氣沖刷反應混合物歷時3分鐘，加熱至90℃及攪拌30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得標題化合物(150mg，75% 產率)，為棕色固體，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟4
6-氯-5-[4-(5-酮基嗎啉-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(5-酮基嗎啉-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.42mmol)於乙腈(5mL)和t-BuOH(5mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(2.9g，42mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃。亞氯酸鈉(1.15g，12.7mmol)和磷酸二氫鈉水合物(1.75g，12.7mmol)溶於水(5mL)。將此水溶液加至上述有機溶液中，使混合物升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌48小時。在攪拌的混合物中緩緩加入亞硫酸鈉溶液。攪拌反應混合物1小時。接著在低壓下除去有機層。水層經乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經逆相HPLC純化，得標題化合物(40mg，26%產率)，為灰白色固體。MS(ES+)371.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.00(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，2H)，7.44(d，2H)，4.65(m，1H)，4.22(s，2H)，3.46(m，2H)。
實例80
6-氯-5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.379mmol)於二噁烷(2mL)和DMF(0.1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(180mg，0.36mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入2.0N碳酸鉀(1.5mL，3.0mmol)以使反應驟停，接著加入3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇(81.5mg，0.379mmol)和Pd(dppf)Cl2 (28mg，0.037mmol)，接著加熱至90℃歷時30分鐘。反應混合物經EtOAc(3mL x 3)萃取，合併有機層，在真空下濃縮，以製備型TLC純化，得標題化合物(40mg，27%產率)。
步驟2
6-氯-5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在室溫下，在6-氯-5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(40mg，0.13mmol)於2-甲基-2-丁烯/三級丁醇/水(v/v/v=1/1/1，6mL)中加入磷酸二氫鈉(30.5mg，0.254mmol)和亞氯酸鈉(23mg，0.25mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌14小時。在反應混合物中加入亞硫酸鈉 (0.254mmol)，以水稀釋，以EtOAc萃取，接著在真空下濃縮，以製備型HPLC純化，得標題化合物(6.0mg，產率14%)。MS(AP-)328.0(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 6.71(d，2H)，6.28(s，1H)，6.06(d，2H)，5.98(d，2H)，2.33(t，2H)，1.46(m，2H)，0.61(m，2H)。
實例81
6-氯-5-[3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.38mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(97mg，0.76mmol)於DMF(3mL)和二噁烷(0.6mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鉀(2mL，4mmol，2N)加至混合物中。接著將2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙醇(89mg，0.38mmol)和Pd(dppf)Cl2 (20mg，0.03mmol)加至反應物中。將氮氣通入溶液中以使混合物脫氣歷時5分鐘，及在80℃攪拌2小時。冷卻及濃縮反應物。殘餘物溶於EtOAc(100 mL)，以水(30mL)、飽和氯化銨(30mL)和食鹽水(30mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物。此粗產物進一步經矽膠層析純化(PE/EtOAc=20%至50%)，得標題化合物(40mg，30%產率)，為淡黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.89(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20(m，3H)，4.18(t，2H)，3.93(t，2H)。
步驟2
6-氯-5-[3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(40mg，0.12mmol)於水(1mL)和三級丁醇(1mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(210mg，2.30mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.5mL)和磷酸二氫鈉(350mg，2.90mmol)。反應溶液在室溫下攪拌10小時。反應物經水(5mL)稀釋及以二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合併的有機層經水(20mL)和食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物。此粗產物經製備型HPLC純化，得標題化合物(20mg，49%產率)，為灰白色固體。MS(AP-)348.0(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，7.20(m，3H)，4.21(t，2H)，3.95(t，2H)。
實例82
6-氯-5-{4-[2-(甲胺基)-2-酮基乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯氧基)-N-甲基乙醯胺
在(4-溴苯氧基)乙酸(500mg，2.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)所形成的溶液中加入甲胺鹽酸鹽(320mg，5.10mmol)、(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(570mg，3.00mmol)、1-羥基苯並三唑(400mg，3.00mmol)和N-甲基-嗎啉(600mg，6.00mmol)。混合物在室溫下攪拌一夜。加入水(20mL)以使反應驟停，及接著以乙酸乙酯(20mL)沖洗三次。合併的有機層經乾燥和濃縮，得標題化合物(580mg，90%產率)，直接用於下一步驟無須進一步純化。1 HNMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.45(d，2H)，6.79(d，2H)，6.56(s，1H)，4.46(s，2H)，2.91(d，3H)。
步驟2
2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺
於6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(240mg，1.0mmol)淤漿中加入2M碳酸鉀(2.5mL，5.0mmol)、2-(4-溴苯氧基)-N-甲基 乙醯胺(240mg，1.00mmol)和PddppfCl2 (50mg，0.061mmol)。密封小瓶並加熱至90℃歷時30分鐘。反應物冷卻至室溫，及加入水(20mL)以使反應驟停，及接著以乙酸乙酯(20mL)沖洗三次。合併的有機層經乾燥和濃縮，得標題化合物(250mg，55%產率)，為黃色固體，直接用於下一步驟無須進一步純化。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 9.94(s，1H)，8.37(d，1H)，8.02(s，1H)，7.68(s，1H)，7.38(d，2H)，7.05(d，2H)，4.52(s，2H)，2.68(d，3H)。
步驟3
6-氯-5-{4-[2-(甲胺基)-2-酮基乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺(120mg，0.35mmol)於乙腈/三級丁醇(4mL/4mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(4mL)。反應混合物冷卻至0℃，繼之經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(630mg，7.00mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(930mg，7.00mmol)於水(5mL)所形成的水溶液。移除冰浴，反應物在室溫下攪拌一夜。加入亞硫酸鈉以使反應驟停。反應混合物在低壓下濃縮，所得的殘餘物經pre-HPLC純化，得標題化合物(60mg，47%產率)，為白色固體。MS(ES+)359.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.12(s，1H)，11.94-11.93(m，1H)，8.07(d，2H)，7.92(s， 1H)，7.62(s，1H)，7.37(d，2H)，7.04(d，2H)，4.52(s，2H)，2.68(d，3H)。
實例83
6-氯-5-[4-(吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(150mg，0.57mmol)於1,4-二噁烷/N,N-二甲基甲醯胺混合溶劑(5：1，3mL)所形成的懸浮液中加入Vilsmeier亞胺鎓鹽(165mg，1.71mmol)。混合物在室溫和氮氣下攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(2.0M水溶液，1.5mL)及攪拌10分鐘，繼之加入2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180mg，0.55mmol)，混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以Pd(dppf)Cl2 (62mg，0.086mmol)處理。反應混合物在90℃攪拌30分鐘。混合物以寅氏鹽墊過濾，濾液於乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)之間分配。水層經乙酸乙酯(10mL)萃取2次，合併的有機層經食鹽水(15mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗產物，以矽膠層析純化，得標題化合物(170mg，72.2%產 率)。
步驟2
5-{4-[1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
2-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(160mg，0.377mmol)溶於乙腈(9mL)和溫的三級丁醇(9mL)，繼之加入2-甲基-2-丁烯(6.00mL，56.5mmol)，冷卻至0℃，繼之經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(763mg，11.3mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(1.56g，11.3mmol)於水(5mL)所形成的水溶液。移除冰浴，使混合物升溫至室溫。攪拌懸浮液一夜。在懸浮液中加入亞硫酸鈉(1.43g，11.3mmol)於水(3mL)所形成的溶液，濃縮所得的混合物以移除有機溶劑，繼之以乙酸乙酯(15mL)萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗產物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(140mg，84.2%產率)。
步驟3
6-氯-5-[4-(吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在氮氣下，在5-{4-[1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基]苯基}-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(140mg，0.318mmol)於乙酸乙酯(10mL)所形成的懸浮液中加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(4N HCl/EtOAc，10mL)。懸浮液在室溫下攪拌4.5 小時。濃縮混合物至得到所欲產物(100mg，83.5%產率)。MS(ES+)341(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.07(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，2H)，7.52(d，2H)，4.60(s，1H)，3.35(s，4H)，2.49(m，2H)。
實例84
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸鹽
在氮氣下，在2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.2g，3.7mmol)於無水甲醇(10mL)所形成的懸浮液中加入鹽酸的甲醇溶液(20mL，4.0M HCl/MeOH)。反應物在室溫下攪拌1.5小時。濃縮混合物，得標題化合物(0.99g，定量產率)，直接用於下一步驟無須純化。
步驟2
2-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶
在N2 下，在2-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸(250 mg，0.952mmol)於無水二氯甲烷(5mL)所形成的懸浮液中加入三乙胺(0.66mL，4.76mmol)。混合物在室溫和N2 下攪拌15分鐘。15分鐘後，加入甲烷磺醯氯(0.31g，2.72mmol)，混合物在室溫和N2 下攪拌一夜。加入額外的甲烷磺醯氯(0.29g，2.54mmol)和三乙胺(0.35mL，2.38mmol)及在室溫下攪拌4小時。濃縮反應物，於殘餘物中加入水(20mL)和二氯甲烷(18mL)，有機層經水(10mL×3)和食鹽水(15mL×1)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得所欲產物(240mg，85.2%產率)，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟3
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
在氮氣下，在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(210mg，0.80mmol)於1,4-二噁烷/N,N-二甲基甲醯胺=5：1混合溶劑(3mL)所形成的懸浮液中加入Vilsmer鹽(232mg，4.80mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鉀(2.0M水溶液，2.0mL)加至上述懸浮液中，繼之在氮氣下加入2-(4-溴苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶(240mg，0.79mmol)於1,4-二噁烷/N,N-二甲基甲醯胺=5：1混合溶劑(3mL)所形成的溶液。混合物經氮氣脫氣10分鐘。混合物經Pd(dppf)Cl2 (87mg，0.12mmol)處理及在90℃和氮氣下攪拌30分鐘。混合物經寅 氏鹽墊過濾，濾液於乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)之間分配。再以乙酸乙酯(10mL)萃取水層三次，合併的有機層經食鹽水(15mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗產物，以矽膠層析純化，得標題化合物(76.7mg，24.0%產率)。
步驟4
6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(75mg，0.19mmol)於乙腈/三級丁醇(4.5mL/4.5mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(3.00mL，28.2mmol)。反應混合物冷卻至0℃，繼之經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(377mg，5.58mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(770mg，5.58mmol)於水(9mL)所形成的水溶液。移除冰浴，反應物在室溫下攪拌一夜。第二天早上，逐滴加入2-甲基-2-丁烯(1.50mL，14.1mmol)以及亞氯酸鈉(125mg，1.86mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(257mg，1.86mmol)於水(3mL)所形成的水溶液。反應物在室溫下攪拌一夜。加入亞硫酸鈉(940mg，7.44mmol)於水(3mL)所形成的溶液以使反應驟停。反應混合物在低壓下濃縮以移除揮發性有機物。水層經乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。所得的殘餘物經逆相HPLC純化，得所欲產物(40.1mg，51.2%產率)。MS (ES+)441.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.95(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40(m，4H)，4.94-4.91(m，1H)，3.51-3.49(s，2H)，2.95(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，1.91-1.86(m，3H)。
實例85
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶
在N2 下，在2-(4-溴苯基)吡咯啶鹽酸(200mg，0.76mmol)於無水MeOH(5mL)所形成的懸浮液中加入甲醛(114mg，3.80mmol)。混合物在室溫和N2 下攪拌2小時。2小時後，加入NaBH(OAc)3 (242mg，1.14mmol)，混合物在室溫和N2 下攪拌一夜。接著加入額外的甲醛(2mL)和NaBH(OAc)3 (242mg，1.14mmol)，混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮反應物，加入水(20mL)和二氯甲烷(8mL)。分層，水層經二氯甲烷(8mL×3)萃取。合併有機層，以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物(0.203g，定量產率)，直接用於下一步驟無須進一步純化。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 7.51(d，2H)， 7.28(d，2H)，3.15-3.10(t，1H)，3.04-3.00(t，1H)，2.22-2.18(q，1H)，2.13-2.09(m，1H)，2.05(s，3H)，1.80-1.65(m，2H)，1.53-1.50(m，1H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在氮氣下，在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(290mg，1.10mmol)於1,4-二噁烷/N,N-二甲基甲醯胺=5：1混合物(3mL)所形成的懸浮液中加入Vilsmer鹽(330mg，3.30mmol)，及在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鉀(2.0M水溶液，2.9mL)加至上述懸浮液中，繼之加入2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(200mg，0.84mmol)於1,4-二噁烷/N,N-二甲基甲醯胺=5：1混合物(3mL)所形成的溶液。混合物經氮氣脫氣10分鐘。混合物接著以Pd(dppf)Cl2 (125mg，0.165mmol)處理。混合物在90℃和氮氣下攪拌30分鐘。混合物經寅氏鹽墊過濾，濾液於乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)之間分配，再以乙酸乙酯(10mL)萃取水層三次，合併的有機層經食鹽水(15mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗產物，以矽膠層析純化，得標題化合物(150mg，53.2%產率)。
步驟3
6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基]-1H-吲 哚-3-甲醛(150mg，0.443mmol)於乙腈/三級丁醇(9mL/9mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(7.50mL，28.2mmol)。反應混合物冷卻至0℃，繼之利用針筒逐滴加入亞氯酸鈉(598mg，8.86mmol)和磷酸二氫鈉單水合物(1220mg，8.860mmol)於水(9mL)所形成的水溶液。移除冰浴，反應物在室溫下攪拌一夜。加入亞硫酸鈉(1.12g，8.86mmol)於水(3mL)所形成的溶液以使反應驟停。反應混合物在低壓下濃縮以移除揮發性有機物。水層經乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮。所得的殘餘物經逆相HPLC純化，得標題化合物(10mg，5.0%產率)。MS(ES+)355.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.59-7.58(m，5H)，4.19(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.70(s，3H)，2.55-2.52(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.28-2.21(m，3H)。
實例86
6-氯-5-[2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.38mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(97mg，0.76mmol)於DMF(3mL)和二噁烷(0.6mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸鉀(2mL，4mmol，2N)加至混合物中。接著將2-(4-溴-3-氟苯氧基)乙醇(96mg，0.38mmol)和Pd(dppf)Cl2 (20mg，0.03mmol)加至反應物中。經由將氮氣通入溶液中而使混合物脫氣歷時5分鐘，在80℃攪拌2小時。冷卻及濃縮反應物。殘餘物溶於EtOAc(100mL)，以水(30mL)、飽和NH4 Cl(30mL)和食鹽水(30mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物。粗產物進一步經矽膠層析純化(PE/EtOAc=20%至50%)，得標題化合物(40mg，31%產率)，為淡黃色油狀物。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.91(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(s，1H)，7.28(t，1H)，6.86(dd，1H)，6.80(dd，1H)，4.12(t，2H)，3.92(t，2H)。
步驟2
6-氯-5-[2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(40mg，0.12mmol)於水(1mL)和三級丁醇(1mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(210mg，2.30mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.5mL)和磷酸二氫鈉(350mg，2.30mmol)。反應溶液在室溫下攪拌10小時。反應物經水(5 mL)稀釋及以二氯甲烷(20mL X 3)萃取。合併的有機層經水(20mL)和食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物。粗產物經逆相HPLC純化，得標題化合物(14mg，59%產率)，為灰白色固體。MS(ES-)348.1(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.04(s，2H)，7.63(s，1H)，7.28(s，1H)，6.91(dd，2H)，6.86(dd，2H)，4.16(t，2H)，3.96(t，2H)。
實例87
6-氯-5-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛
[(2R)-6-溴-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-2-基]甲醇(0.54g，2.05mmol)(可根據Biorg.Med.Chem.2007,15,4048所述製備)、6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(0.52g，4.06mmol)於DMF(4mL)和二噁烷(4mL)所形成的混合物在室溫和N2 下攪拌30分鐘。加入Pd(dppf)Cl2 (100 mg，0.137mmol)和2N碳酸鉀(10mL，20mmol)。所得的混合物在90℃和N2 下攪拌30分鐘。TLC顯示反應完全。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)。水層經二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得標題化合物(1g)，直接用於下一步驟無須純化。
步驟2
6-氯-5-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，2.9mmol)、亞氯酸鈉(5.28g，58.3mmol)、磷酸二氫鈉(9.06g，58.1mmol)於2-甲基-2-丁烯(10mL)、水(10mL)、三級丁醇(10mL)和乙腈(10mL)所形成的混合物在室溫下攪拌一夜。於混合物中加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液以使反應驟停。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)。水層經二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發，得殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(105mg，14.3%產率)。MS(AP+)360.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.54(s，1H)，6.90-6.93(m，3H)，4.36(dd，1H)，4.22-4.24(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.79-3.81(m，2H)。
實例88
5-[4-(1-羧基環丙基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]環丙烷甲酸
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(152mg，0.577mmol)於無水二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(170mg，1.33mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。20分鐘後觀察到濃稠溶液。接著加入2N碳酸鉀(400mg，2.90mmol)、1-(4-溴苯基)環丙烷甲酸(137mg，0.568mmol)和Pd(dppf)Cl2 (50mg，0.068mmol)。反應物經N2 脫氣歷時2分鐘。反應物接著加熱至90℃歷時30分鐘。混合物倒至水(60mL)中及使分層。水層經乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。水層經1N HCl酸化至pH=5，接著以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合併的有機層經食鹽水(50mL)沖洗，乾燥和濃縮，得標題化合物(253mg，定量產率)，為棕色油狀物，直接用於下一步驟無須純化。
步驟2
5-[4-(1-羧基環丙基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
1-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]環丙 烷甲酸(253mg，0.577mmol)溶於MeCN(6mL)和溫的三級丁醇(6mL)。加入2-甲基-2-丁烯(4mL)，混合物冷卻至0℃。亞氯酸鈉(780mg，11.6mmol)和磷酸二氫鈉二水合物(1800mg，11.54mmol)溶於水(4mL)。經由滴液漏斗將此水溶液逐滴加至上述有機溶液中，移除冰浴，使混合物升溫至室溫一夜。濃縮反應物以移除有機層，及以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，乾燥和濃縮，接著以逆相HPLC純化，得標題化合物(62.4mg，30.5%產率)，為白色固體。MS(AP+)377.9(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.02(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(m，4H)，1.61(m，2H)，1.27(m，2H)。
實例89
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-[(4-溴苯氧基)甲基]氧雜環丁烷
在0℃下，在氧雜環丁烷-3-基甲醇(1.00g，11.3mmol)於DMF(10mL)所形成的溶液中加入NaH(300mg，13.6mmol)。混合物接著在0℃攪拌10分鐘。將1-溴-4-氟苯(2.30g，13.6mmol)加至溶液中。混合物在90℃ 攪拌2小時。混合物於水和EtOAc(30mL x 3)之間分配。合併的有機層經乾燥和濃縮，得標題化合物(420mg，15%產率)，為黃色油狀物。
步驟2
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在密封管中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.38mmol)和N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(97.7mg，0.76mmol)於二噁烷/DMF=5/1(6mL)所形成的溶液。密封小瓶，在室溫下攪拌10分鐘，得白色淤漿。於淤漿中加入2M碳酸鉀(1.0mL，1.9mmol)、3-[(4-溴苯氧基)甲基]氧雜環丁烷(92.3mg，0.38mmol)和Pd(dppf)Cl2 (30mg，0.05mmol)。密封瓶加熱至90℃歷時30分鐘。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。加入水(20mL)以使反應驟停，接著以EtOAc(20mL x 3)沖洗。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，以聯合快速層析(combi-flash)純化，得標題化合物(70mg，53%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 9.90(s，1H)，8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38(d，2H)，7.03(d，2H)，4.92(m，2H)，4.65(t，1H)，4.61(s，1H)，4.28-4.27(m，2H)，3.50(m，1H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，0.2mmol)於乙腈/三級丁醇=1/1(5mL)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(0.5mL)。反應物冷卻至0℃，經由滴液漏斗逐滴加入亞氯酸鈉(180mg，2.00mmol)和磷酸二氫鈉(270mg，6.00mmol)於水(0.5mL)所形成的水溶液。接著移除冰浴，反應物在室溫下攪拌12小時。加入亞硫酸鈉以使反應驟停。混合物於EtOAc(20mL x 3)和水之間分配。濃縮合併的有機層，得殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(25mg，35%產率)，為灰白色固體。MS(AP+)358.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35(d，2H)，7.04(d，2H)，4.74(t，2H)，4.46(t，2H)，4.26(t，2H)，3.44-3.42(m，1H)。
實例90
5-[4-(2-羧基乙氧基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯氧基]丙酸
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷- 2-基)-1H-吲哚(150mg，0.57mmol)於二噁烷(5mL)和DMF(1mL)所形成的溶液中加入N,N-二甲基甲亞胺氯化物(N,N-dimethylformiminium chloride)(155mg，1.21mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著加入2N碳酸鉀(314mg，2.28mmol)、3-(4-溴苯氧基)丙酸(139mg，0.57mmol)和Pd(dppf)Cl2 (21mg，0.028mmol)。反應物經N2 脫氣及加熱至90℃歷時30分鐘。反應物經乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。有機層經食鹽水(10mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物(170mg，87%產率)，為棕色油狀物。
步驟2
5-[4-(2-羧基乙氧基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在0℃下，在3-[4-(6-氯-3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)苯基]丙酸(170mg，0.496mmol)於乙腈(7.7mL)、三級丁醇(7.7mL)和2-甲基-2-丁烯(7.0mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(668mg，9.91mmol)和磷酸二氫鈉(1.37g，9.91mmol)於水(7.7mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入亞硫酸鈉(1.37mg，10.9mmol)於水(5.0mL)所形成的溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗產物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(34mg，19%產率)，為白色固體。MS(AP-)358.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，2H)，6.99(d，2H)，4.30(t，2H)，2.79(t，2H)。
實例91
5-[4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-[4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(80mg，0.30mmol)於二噁烷(2mL)所形成的溶液中加入Vilsmeier鹽(150mg，mmol)和DMF(0.1mL)。所得的混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入2N K2 CO3 (1.5mL，3.0mmol)以使反應驟停。接著加入3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷(64mg，0.30mmol)和Pd(dppf)Cl2 (20mg，0.030mmol)，及接著加熱至90℃歷時30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。合併的有機層在真空下濃縮，得標題化合物(94mg，定量產率)，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
5-[4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在室溫下，在5-[4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基]- 6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(94mg，0.30mmol)於2-甲基-2-丁烯/t-BuOH/H2 O(v/v/v=1/1/1，4mL)所形成的溶液中加入磷酸二氫鈉(364mg，3.04mmol)和亞氯酸鈉(274mg，3.04mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌24小時。於反應混合物中加入亞硫酸鈉(383mg，3.04mmol)，接著在真空下濃縮及以逆相HPLC純化，得標題化合物(10mg，10%產率)。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.03-80.4(d，2H)，7.62(s，1H)，7.48-7.52(m，4H)，4.44-4.48(m，2H)，4.32-4.34(m，3H)。
實例92
6-氯-5-(5-苯基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(5-苯基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛
在0.4M之(氯亞甲基)二甲銨氯化物的DMF溶液(7.5mL，3.8mmol)中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(493mg，1.88mmol)。混合物在30℃攪拌2小時。將0.50mL的此溶液(0.15mmol)與0.3M之2-氯-5-苯基吡嗪的DMF溶液(0.50mL，0.15mmol)置於小瓶中。接著加入2M碳酸鉀(0.30mL，0.60mmol)，混合物經氮氣沖刷。接著加入PddppfCl2 (9mg， 0.01mmol)，將小瓶蓋上蓋子及加熱至90℃歷時3小時。反應混合物經Speedvac濃縮及以製備型TLC純化，得標題化合物，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
6-氯-5-(5-苯基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸
製備2.5M/2.65M亞氯酸鈉/磷酸二氫鈉水溶液，將1.0mL水溶液(2.5mmol亞氯酸鈉和2.6mmol磷酸二氫鈉)加至含有6-氯-5-(5-苯基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛、1.0mL THF、0.5mL三級丁醇、0.5mL 2-甲基-2-丁烯的小瓶內及密封，接著加熱至30℃歷時3小時。接著加入亞硫酸鈉(315mg，2.50mmol)，攪拌混合物15分鐘。接著加入乙酸乙酯以進行萃取(3 x 1mL)。分離出有機層，利用speedvac移除溶劑。殘餘物經逆相HPLC純化，得標題化合物。MS(AP-)348(M-H)- 。RT=2.093；管柱Xbridge C18 2.1×50mm；5μm，溫度50℃；移動相A=0.05% NH4 OH/水；移動相B=100%乙腈；梯度：起始5% B時間0.00分鐘，5% B時間0.50分鐘，5% B時間3.40分鐘，100% B時間4.20分鐘，100% B時間4.21分鐘，5% B時間4.70分鐘，5% B；流速：0.8mL/分鐘；注射體積：2μL。Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD，游離模式API-ES，極性負極。
實例93
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在0.4M之(氯亞甲基)二甲銨氯化物的DMF溶液(7.5mL，3.8mmol)中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚(493mg，1.88mmol)。混合物在30℃攪拌2小時。將0.50mL的此溶液(0.15mmol)與0.3M之2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙醇的DMF溶液(0.50mL，0.15mmol)置入小瓶內。接著加入2M碳酸鉀(0.30mL，0.60mmol)，混合物經氮氣沖刷。接著加入PddppfCl2 (9mg，0.01mmol)，將小瓶蓋上蓋子及加熱至90℃歷時3小時。反應混合物經Speedvac濃縮及以製備型TLC純化，得標題化合物，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
製備2.5M/2.65M亞氯酸鈉/磷酸二氫鈉水溶液，將1.0mL水溶液(2.5mmol亞氯酸鈉和2.6mmol磷酸二氫鈉)加至含有6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲醛、1.0mL THF、0.5mL三級丁醇、0.5 mL 2-甲基-2-丁烯的小瓶內及密封，接著加熱至30℃歷時3小時。接著加入亞硫酸鈉(315mg，2.50mmol)，攪拌混合物15分鐘。接著加入乙酸乙酯以進行萃取(3 x 1mL)。分離出有機層，利用speedvac移除溶劑。殘餘物經逆相HPLC純化，得標題化合物。MS(AP-)344(M-H)- 。遲滯時間=1.892；管柱Xbridge C18 2.1×50mm 5μm，溫度50℃；移動相A=0.05% NH4 OH/水。移動相B=100%乙腈。梯度：起始5% B時間0.00分鐘，5% B時間0.50分鐘，5% B時間3.40分鐘，100% B時間4.20分鐘，100% B時間4.21分鐘，5% B時間4.70分鐘，5% B；流速：0.8mL/分鐘；注射體積：2μL。Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD，游離模式API-ES，極性負極。
實例94
6-氯-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-氯-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(756mg，2.62mmol)於無水四氫呋喃(13mL)所形成的溶液經二碳酸二-三級丁酯(686mg，3.14mmol)和DMAP(30mg，0.26mmol)處理。反應物在室溫下攪拌2小時，接著於乙酸乙 酯和水之間分配。分離出有機層，以食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。過濾混合物及在真空下濃縮，得粉紅色油狀固體。此物質經乙酸乙酯和庚烷的混合物(1：3)碾製，及過濾收集所得的固體。接著以庚烷沖洗固體，及在真空下乾燥，得淡粉紅色固體(320mg)。在真空下濃縮濾液，所得的物質依上述方式碾製得第二批產物(380mg)。合併二批產物得標題化合物(700mg，68%產率)。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 8.30(s，1H)，8.27(m，2H)，3.88(s，3H)，1.65(s，9H)。
步驟2
6-氯-5-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(300mg，0.78mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯酚(255mg，1.16mmol)、1,4-二噁烷(4.2mL)和磷酸三鉀水溶液(4.6mL，0.5M，2.3mmol)的混合物經[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(57mg，0.78mmol)處理。粉紅色混合物經抽真空及以氮氣回填三次。密封的反應物在85℃加熱10分鐘。冷卻的反應混合物經寅氏鹽過濾，及濾墊經水沖洗繼之以乙酸乙酯沖洗三次。使濾液分層，再次以乙酸乙酯萃取水層。合併有機萃取液，以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥。過濾混合物及在真空下濃縮，得油狀固體，使其經快速層析純化，以庚 烷/乙酸乙酯(90：10至40：60)洗提，得標題化合物(279mg，89%產率)，為白色固體。MS(ES+)302(M-Boc+1)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 9.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.26(d，J=8.29Hz，2H)，6.86(d，J=8.54Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.66(s，9H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯
6-氯-5-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(30mg，0.075mmol)、經聚合物支撐的三苯膦(50mg，0.15mmol)、無水四氫呋喃(1.0mL)、吡啶-3-基甲醇(0.015mL，0.15mmol)、及二亞胺-1,2-二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯(35mg，0.15mmol)的混合物密封於小瓶內，及在70℃下劇烈攪拌18小時。冷卻的反應混合物經寅氏鹽墊過濾，及濾墊經二乙醚沖洗二次。在真空下濃縮濾液，殘餘物於二乙醚和水之間分配。分離出有機層，先以水接著以食鹽水依序沖洗。二乙醚層在真空下濃縮，得標題化合物，使其直接用於下一步驟。MS(ES+)493(M+1)+ 。
步驟4
6-氯-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
粗質6-氯-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(37mg，0.075mmol)、甲醇(0.8mL)和1M氫氧化鈉水溶液(0.45mL，0.45mmol)的混合物密封於小瓶內，及在75℃加熱17小時，使形成溶液。冷卻至室溫後，反應混合物經氮氣流濃縮，及緩慢地以乙酸乙酯及飽和檸檬酸水溶液稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，在真空下濃縮，所得的澄清油狀物溶於DMSO(0.9mL)和以逆相prep-HPLC純化，得標題化合物(6.4mg，2步驟共23%)。MS(ES+)379.1(M+H)+ 。遲滯時間：2.28分鐘。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm。改性劑：0.05% TFA。梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘。流速：2.0mL/min。
實例95
6-氰基-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-甲醯基-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-6-甲腈
5-溴-3-甲醯基-1H-吲哚-6-甲腈(100mg，0.401mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷 (150mg，0.439mmol)、及烘乾的乙酸鉀(177mg，1.80mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中的混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(29.3mg，0.040mmol)處理及於油浴中加熱至110℃歷時3.5小時。冷卻的反應混合物經寅氏鹽墊過濾，以乙酸乙酯(45mL)洗提。濾液在真空下蒸發，得黑色固體(160mg)，此粗產物部份溶於甲苯(1.5mL)。在微波瓶內置入上述製備的甲苯母液(0.75mL，假設是0.2mmol)、2-(4-溴苯氧基)乙醇(54mg，0.25mmol)、乙醇(0.37mL)、及2M碳酸鉀水溶液(0.4mL，0.8mmol)。混合物經氮氣脫氣10分鐘，接著以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.9mg，0.019mmol)處理。反應混合物在90℃加熱2小時。冷卻的反應混合物倒至飽和氯化銨水溶液(15mL)中。產物經乙酸乙酯(4 x 10mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和在真空下蒸發，得標題化合物之琥珀色油狀物(110mg)。MS(ES-)305.2(M-H)- 。
步驟2
6-氰基-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在粗質3-甲醯基-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-6-甲腈(110mg，假設0.2mmol)於THF(1.5mL)和三級丁醇(1.5mL)混合物所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(0.638mL，6.0mmol)，繼之在室溫下經由玻璃滴管加入亞氯酸鈉(169mg，2.0mmol)和磷酸二氫鈉單水合物 (284mg，2.06mmol)於水(1.1mL)所形成的溶液。混合物在室溫下攪拌15.5小時。反應混合物倒至飽和氯化銨水溶液(10mL)中及以乙酸乙酯(3 x 8mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於DMSO(1.8mL)，一半的此溶液經逆相prep-HPLC純化，得標題化合物(5mg)。MS(ES-)321.1(M-H)- 。遲滯時間：0.90分鐘Waters Xbridge dC18，5μm，4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例96
6-氯-5-{4-[3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
2-苄基氧基甲基-2-(4-溴-苯基)-丙二酸二乙酯
在氫化鈉(210mg，5.26mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)所形成的室溫懸浮液中逐滴加入4-溴苯基丙二酸二乙酯(2.03g，6.13mmol)。一旦停止冒出氣泡，加入苄基氯甲基醚(700mg，4.4mmol)。反應混合物加熱至100℃歷時5小時，接著以乙酸乙酯(200mL)稀釋，以水 及飽和食鹽水沖洗(各為1 X 50mL)，以硫酸鎂乾燥，過濾，在真空下濃縮，得2.45g黃色油狀物。粗物質經快速層析純化(80g矽膠，0-20%乙酸乙酯/庚烷，8管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色油狀物(1.7g，89%產率)。MS(ES+)457/459(M+H+Na)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ ppm 7.45-7.53(m，2H)，7.25-7.37(m，7H)，4.57(s，2H)，4.21-4.28(m，4H)，4.19(s，2H)，1.20-1.31(m，6H)。
步驟2
2-苄基氧基甲基-2-(4-溴-苯基)-丙烷-1,3-二醇
在LAH(444mg，11.1mmol)於二乙醚(10mL)所形成的0℃懸浮液中經由滴液漏斗逐滴加入2-苄基氧基甲基-2-(4-溴-苯基)-丙二酸二乙酯(1.67g，3.84mmol)於二乙醚(10mL)所形成的溶液。反應混合物升溫至室溫及攪拌22小時。依序加入水(1.5mL)、15% NaOH(1.5mL)、和水(3mL)以使反應驟停。攪拌白色淤漿30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，過濾以移除鋁鹽。在真空下濃縮濾液，得綠色半固體，使其經快速層析純化(40g矽膠，30-82%乙酸乙酯/庚烷，10管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色油狀物(482mg，36%產率)。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ ppm 7.45(d，J=8.54Hz，2H)，7.35(d，J=8.78Hz，2H)，7.22-7.33(m，5H)，4.51(s，2H)，3.92(s，4H)，3.82(s，2H)。
步驟3
3-苄基氧基甲基-3-(4-溴-苯基)-氧雜環丁烷
在0℃下，在2-苄基氧基甲基-2-(4-溴-苯基)-丙烷-1,3-二醇(475mg，1.35mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入nBuLi(0.54mL，2.5M己烷溶液，1.35mmol)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘，此時利用針筒加入對甲苯磺醯氯(258mg，1.35mmol)於THF(5mL)所形成的溶液。反應混合物在0℃攪拌1小時，加入nBuLi(0.54mL，2.5M己烷溶液，1.35mmol)。反應混合物在60℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙醚(100mL)稀釋及以水(50mL)沖洗。水層經乙醚(2 X 50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得477mg混濁米色油狀物。粗質油狀物經快速層析純化(12g矽膠，0-50%乙酸乙酯/庚烷，26管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色油狀物(258mg，57%產率)。
步驟4
5-[4-(3-苄基氧基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
6-氯-5-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(241mg，0.75mmol)、3-苄基氧基甲基-3-(4-溴-苯基)-氧雜環丁烷(250mg，0.75mmol)、 2M碳酸鉀水溶液(1.51mL，3mmol)、甲苯(9mL)、及乙醇(3mL)的混合物經N2 沖刷10分鐘，接著以[1,1' 雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(29mg，0.035mmol)處理。反應混合物加熱至100℃及攪拌。2小時後，反應物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得棕色油狀物，使其經快速層析純化(40g矽膠，10-60%乙酸乙酯/庚烷，17管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(215mg，62%產率)。MS(ES+)462(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ ppm 8.04(s，1H)，8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，7.43-7.57(m，4H)，7.23-7.34(m，5H)，4.90-5.01(m，4H)，4.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，2H)。
步驟5
6-氯-5-[4-(3-羥基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在0℃下，在5-[4-(3-苄基氧基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，0.433mmol)於DCM(5mL)所形成的淤漿中利用針筒加入三氯化硼(1.73mL，1.0M DCM溶液，1.73mmol)，使混合物升溫至室溫歷時5小時。反應混合物經濃縮至乾燥，以乙酸乙酯(200mL)稀釋，以水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得橙色薄膜， 使其經快速層析純化(12g矽膠，20-100%乙酸乙酯/庚烷，38管柱體積)。合併產物餾份及在真空下濃縮，得標題化合物之無色油狀物(40mg，25%產率)。MS(ES+)372(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ ppm 8.00-8.04(m，2H)，7.60(s，1H)，7.44-7.55(m，4H)，4.10(s，2H)，3.95-4.07(m，4H)，3.88(s，3H)。
步驟6
6-氯-5-[4-(3-羥基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[4-(3-羥基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol)溶於甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)，混合物在70℃攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨(0.5mL)處理，在真空下濃縮，得39mg無色固體，使其經逆相HPLC純化，得標題化合物(5mg，12%產率)。MS(ES-)356.1183(M-H)- 。遲滯時間=1.10分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例97
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(2.0g，7.3mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(1.13g，7.40mmol)於EtOH(50mL)和甲苯(50mL)所形成的溶液中加入2N碳酸鉀水溶液(21.8mL，43.6mmol)。反應混合物經N2 脫氣歷時5分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(296mg，0.36mmol)處理，再以N2 脫氣5分鐘。將反應混合物密封於壓力管中及加熱至130℃歷時3小時。隨著反應進行，懸浮液變得澄清且轉變成橙色接著變成深棕色。反應混合物冷卻至室溫，及以寅氏鹽過濾。在真空下濃縮濾液，殘餘物於EtOAc(150mL)和水(150mL)之間分配。水層經酸化至pH 2，及以EtOAc萃取。將Silicycle-thiol樹脂加至有機層中，攪拌懸浮液10分鐘。過濾懸浮液，將活性炭加至濾液中。懸浮液在室溫下再攪拌20分鐘及過濾。所得的淡黃色溶液在真空下濃縮，殘餘物經CH2 Cl2 和MeCN碾製。過濾固體，得標題化合物(280mg，13%產率)，為淡黃色固體。濃縮濾液，以EtOAc(20mL)稀釋及過濾，得另一批所欲產物(80mg)。MS(ES+)303.2(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.38(d，J=8.29Hz，2H)，7.03(d，J=8.78Hz，2H)，3.82(s，3H)。
實例98
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
在5-溴-6-甲基-吲唑(500mg，2.37mmol)於THF(6mL)所形成的溶液中加入二環己基甲基胺(0.63mL，3.0mmol)，繼之利用針筒加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(SEM-chloride)(0.50mL，2.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入EtOAc(20mL)，繼之加入0.5N NaOH水溶液(15mL)。分層，水層經EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併的有機層依序以水和食鹽水沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經快速層析純化(0-33% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(639mg，79%產率)。MS(ES+)343.1(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.03(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(s，1H)，5.70(s，2H)，3.62(t，J=8.10Hz，2H)，2.52(s，3H)，0.95(t，J=8.30Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步驟2
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
5-溴-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(600mg，1.75mmol)、2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(320mg，1.88mmol)和2N碳酸鉀水溶液(1.8mL，3.6mmol)於1,4-二噁烷(7.2mL)中的混合物經N2 沖刷三次，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(66.0mg，0.090mmol)處理，和在90℃下接受微波輻射歷時40分鐘。反應混合物經寅氏鹽過濾，以EtOAc沖洗及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(0-33% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(657mg，92%產率)，為黃色固體。MS(ES+ )387.3(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.09(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.19(t，J=8.54Hz，1H)，6.78(dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，6.73(dd，J=11.47，2.44Hz，1H)，5.75(s，2H)，3.87(s，3H)，3.64-3.70(m，2H)，2.28(s，3H)，0.93-1.00(m，2H)，0.00(s，9H)。
步驟3
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
在-78℃下，在5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(650mg，1.68mmol)於THF(10mL)所形成的溶液中利用針筒逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.74mL，1.85mmol)。反應物在-78℃攪拌10分鐘，升溫至室溫歷時5分鐘，及冷卻回 到-78℃。利用針筒加入由氰基碳酸乙酯(188mg，1.90mmol)於THF(1mL)所形成的溶液。移除冷卻浴，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入NH4 Cl水溶液以使反應驟停，及以EtOAc稀釋。有機層經水和食鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(0-20% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(448mg，58%產率)。MS(ES+)459.3(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.87(s，1H)，7.69(s，1H)，7.22(t，J=8.54Hz，1H)，6.81(dd，J=8.42，2.32Hz，1H)，6.75(dd，J=11.34，2.32Hz，1H)，6.20(s，2H)，4.49(q，J=7.07Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.66-3.72(m，2H)，2.29(s，3H)，1.44(t，J=7.07Hz，3H)，0.93-1.00(m，2H)，0.00(s，9H)。
步驟4
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸乙酯(440mg，0.96mmol)於EtOH(6mL)所形成的溶液中加入3N HCl溶液(1.5mL，4.5mmol)。反應混合物加熱至90℃歷時1小時，冷卻至室溫，及在真空下濃縮。殘餘物於水和EtOAc之間分配。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物(292mg，93%產率)，為琥珀色固體。MS(ES+ )329.3(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.06(s，1H)，7.48(s，1H)，7.22(t，J=8.54Hz，1H)，6.81(dd， J=8.54，1.95Hz，1H)，6.75(d，J=11.47Hz，1H)，4.52(q，J=7.16Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.34(s，3H)，1.47(t，J=7.07Hz，3H)。
步驟5
5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
在5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(292mg，0.89mmol)於THF(4mL)所形成的溶液中加入LiOH(298.0mg，12.25mmol)於水(2mL)所形成的溶液。反應混合物經回流加熱9小時，及在室溫下繼續攪拌48小時。加入1N HCl溶液以使溶液酸化至pH 2。形成白色固體，過濾收集及於真空烘箱內在50℃下乾燥4小時，得標題化合物(240mg，90%產率)，為固體。MS(ES+)301.2(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.22(dd，J=8.70，8.70Hz，1H)，6.87(dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，6.81(dd，J=11.59，2.56Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.30(s，3H)。
實例99
6-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36 mmol)、4-乙氧基苯基硼酸(63.2mg，0.38mmol)，及2N碳酸鉀水溶液(1.10mL，2.18mmol)於甲苯(1.6mL)和EtOH(2.4mL)中的混合物經N2 脫氣，在N2 下以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(29.4mg，0.036mmol)處理。將反應混合物密封於壓力管中及加熱至110℃歷時1小時。將冷卻的反應混合物酸化至pH 5及在真空下濃縮。所得的固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；80.0% H2 O/20.0% MeCN線性至40.0% H2 O/60.0% MeCN於10.5分鐘內，40.0% H2 O/60.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自11.0至12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(5.3mg，5%產率)。MS(ES+)317.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.91分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例100
6-氯-5-(4-異丙氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、4-異丙氧基苯基硼酸(68.6mg，0.38mmol)、及2N碳酸鉀水溶液(1.1mL，2.2mmol)於甲苯(1.6mL)和EtOH(2.4mL)中的混合物經N2 脫氣，及在N2 下以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(29.4mg，0.036mmol)處理。將反應混合物密封於壓力管中及加熱至110℃歷時1小時。將冷卻的反應混合物酸化至pH 5及在真空下濃縮。所得的固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至50.0% H2 O/50.0% MeCN於10.5分鐘內，50.0% H2 O/50.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自11.0至12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(13.0mg，11%產率)。MS(ES+)331.1(M+H)+ 。遲滯時間=3.05分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例101
6-氯-5-(2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
4’-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-[1,1’-聯苯基]-2-醇
2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(4.0g，38mmol)和4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)聯苯基-2-醇(1.0g，3.4mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在210℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻的反應混合物於水(50mL)和1：1 EtOAc/庚烷(25mL：25mL)之間分配。有機層經水(30mL)和食鹽水(30mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物(0.95g，99%產率)。GC/MS，M=282在5.31分鐘處。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.94(d，J=7.81Hz，2H)，7.48(d，J=7.81Hz，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，3.82(s，4H)，1.08-1.04(m，6H)。
步驟2
6-氯-5-(2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(900mg，3.27mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(360mg，0.49mmol)的混合物經N2 沖刷。於此混合物中加入4’-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-[1,1’-聯苯基]-2- 醇(922mg，3.27mmol)於甲苯(5.0mL)和EtOH(15.0mL)所形成的溶液，繼之加入2N碳酸鉀水溶液(6.0mL，12mmol)。反應混合物加熱至100℃歷時48小時，冷卻至室溫，及倒至1N檸檬酸水溶液(15mL)中。水層經EtOAc(3x25mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相層析純化(C-18管柱，10-40% MeCN/水)，得標題化合物(258mg，22%產率)，為固體。MS(ES+ )365.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.18(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，7.36(d，1H)，7.19(dt，1H)，6.97-6.92(m，2H)。
實例102
6-氯-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-丙烷-2-醇(114mg，0.44mmol)於甲苯(1.5mL)和EtOH(1.5mL)的混合物中加入2N碳酸鉀水溶液(0.7mL，1.4mmol)。反應混合物經N2 脫氣歷時10分鐘，以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.0mg，0.018mmol)處理，及回流加熱16小時。冷卻至室溫後，加入1N NaOH(1mL)以使反應驟停。攪拌混合物30分鐘，以1 N HCl酸化至pH 5及以EtOAc萃取。有機層經食鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相層析純化(Biotage C18管柱，0-40% MeCN/水)，得標題化合物(42mg，35%產率)，為固體。MS(ES-)329.1(M-H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.06(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，J=8.20Hz，2H)，7.37(d，J=8.20Hz，2H)，1.57(s，6H)。
實例103
6-氯-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(800mg，2.34mmol)、1-(4-溴苯基)環丁醇(500mg，2.20mmol)、乙酸鉀(1.0g，10mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(136mg，0.17mmol)於1,4-二噁烷(12mL)中的混合物經N2 脫氣歷時5分鐘，及在115℃下接受微波輻射歷時1小時。使冷卻的反應混合物經由棉墊過濾及在真空下濃縮。所得的深色固體溶於1：1甲苯/EtOH(10mL)，於此溶液中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(551mg，2.00mmol)，繼之加入2N碳酸鉀水溶液(4.0mL，8.0mmol)。反應混合物經N2 脫氣，及在N2 下以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二 氯甲烷加合物(98.0mg，0.12mmol)處理，及於密封的壓力管中加熱至110℃歷時3小時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，殘餘物於EtOAc(20mL)和2N檸檬酸溶液(20mL)之間分配。分層，水層經EtOAc萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相層析純化(Biotage C18管柱，20-60% MeCN/水)，得標題化合物(78mg，10%產率)，為固體。MS(ES-)341.5(M-H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J=8.05Hz，2H)，7.42(d，J=8.05Hz，2H)，5.55(br.s，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，1.89-2.01(m，1H)，1.64-1.76(m，1H)。
實例104
6-氯-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
4-(4-溴苯基)四氫呋喃(300mg，1.24mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(309mg，1.37mmol)、乙酸鉀(582mg，5.93mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(45.4mg，0.062mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中的混合物密封於壓力管中及在110℃攪拌12小時。冷卻所得的懸浮液，以寅氏鹽過濾，以EtOAc沖洗及在真空下濃縮。於殘餘物中加入5-溴-6-氯-1H-吲 唑-3-甲酸(410mg，1.49mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(51mg，0.062mmol)、2N碳酸鉀水溶液(2.5mL，5.0mmol)、EtOH(5mL)和甲苯(5mL)。將反應混合物密封於壓力管中，以N2 脫氣歷時10分鐘，及在110℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，加入1N NaOH(1mL)以使反應驟停。攪拌混合物30分鐘，以1N HCl酸化至pH 5及以EtOAc萃取三次。合併的有機層在真空下濃縮，粗物質經逆相層析純化(Biotage C18管柱，0-40% MeCN/水)，得固體(62.0mg)。使此固體懸浮於MeCN(2mL)和水(0.2mL)中，加熱至100℃，緩慢冷卻至室溫歷時12小時。過濾所得的沉澱物及以MeCN沖洗，得標題化合物(37mg，8%產率)，為晶狀固體。MS(ES+)357.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.40(d，J=8.29Hz，2H)，7.36(d，J=8.29Hz，2H)，3.98(dd，J=10.98，2.93Hz，2H)，3.47(td，J=11.22，2.68Hz，2H)，2.85(ddd，J=16.34，11.47，5.12Hz，1H)，1.67-1.80(m，4H)。
實例105
5-(4-乙醯基苯基)-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸
在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(200mg，0.73 mmol)和4-乙醯基苯基硼酸(131mg，0.80mmol)於甲苯(2mL)和EtOH(1mL)的混合物中加入2N碳酸鉀水溶液(1.45mL，2.90mmol)。所得的混合物經N2 脫氣歷時10分鐘，以[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(29mg，0.036mmol)處理，及回流加熱16小時。在冷卻的反應物中加入飽和NH4 Cl以使反應驟停，過濾混合物。濾液經1N HCl酸化至pH 5，及以EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的粗物質經逆相層析純化(Biotage C18管柱，0-40% MeCN/水)，得標題化合物(82mg，40%產率)，為固體。MS(ES+)315.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.14(s，1H)，8.01(d，J=8.39Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.57(d，J=8.20Hz，2H)，2.60(s，3H)。
實例106
6-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
於5mL微波瓶內，在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(75.0mg，0.27mmol)中依序加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(82.2mg，0.27mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22.0mg，0.027mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和2N碳 酸鉀水溶液(0.4mL，0.81mmol)。反應混合物經氬氣脫氣，在110℃下接受微波輻射歷時50分鐘。冷卻的反應混合物經1N HCl酸化至pH 5，及以EtOAc(10mL)稀釋。有機層經食鹽水(6mL)沖洗，以MgSO4 乾燥，及在真空下濃縮。所得的固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：維持在90.0% H2 O/10.0% MeCN歷時1.0分鐘。90.0% H2 O/10.0% MeCN線性至60.0% H2 O/40.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘。維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(4.3mg，4%產率)。MS(ES+)371.0(M+H)+ 。遲滯時間=1.83分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例107
5-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸
於5mL微波瓶內，在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(75.0mg，0.27mmol)中依序加入1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙酮(89.8mg，0.27mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22.0mg，0.027mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和2N碳酸鉀水溶液(0.4mL，0.81mmol)。反應混合物經氬氣脫氣，在110℃下接受微波輻射歷時50分鐘。冷卻的反應混合物經1N HCl酸化至pH 5，及以EtOAc(10mL)稀釋。有機層經食鹽水(6mL)沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：維持在80.0% H2 O/20.0% MeCN歷時1.0分鐘。80.0% H2 O/20.0% MeCN線性至60.0% H2 O/40.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘。維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(7.6mg，7%產率)。MS(ES+)399.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.25分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例108
6-氯-5-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(300mg，1.12mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(420mg，1.23mmol)、乙酸鉀(500mg，5.10mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(90mg，0.11mmol)的混合物經N2 沖刷，懸浮於經脫氣的1,4-二噁烷(2.0mL)中，及在110℃下接受微波輻射歷時60分鐘。冷卻的反應混合物經(15mL)水稀釋及以EtOAc(2 x 20mL)萃取。合併的有機層經水和食鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的黑色油狀物經快速層析純化(0-67% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(249mg，74%產率)，為淡黃色油狀物。GC/MS，M=302在3.58分鐘處。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.81(d，J=8.39Hz，2H)，7.54(d，J=8.00Hz，2H)，3.76(s，4H)，1.77(s，3H)，1.01(s，6H)。
步驟2
6-氯-5-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(30.0mg，0.11mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7.3mg，0.010mmol)的混合物經N2 沖刷。於此混合物中加入2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-苯基]-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(35.0mg，0.12mmol)於甲苯(1.0mL)和EtOH(0.5mL)所形成的溶液，繼之加入2N碳酸鉀水溶液(0.22mL，0.44mmol)。反應混合物加熱至110℃歷時18小時，冷卻至室溫，及在真空下濃縮。所得的固體於水和EtOAc之間分配，及以1N檸檬酸水溶液酸化至pH 5。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；維持在100.0% H2 O/0.0% MeCN歷時1.0分鐘。100.0% H2 O/0.0% MeCN線性至5.0% H2 O/95.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘。維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(6.5mg，15%產率)。MS(ES+ )384.9(M+H)+ 。遲滯時間=2.62分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例109
6-氯-5-(4-(2-羥基乙基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(75mg，0.27mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙醇(75mg，0.30mmol)於EtOH(0.5mL)和甲苯(0.5mL)所形成的溶液中加入2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)。反應混合物經N2 脫氣歷時5分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(11.4mg，0.014mmol)處理，再以N2 脫氣5分鐘。將懸浮液密封於壓力管中及加熱至130℃歷時1小時。隨著反應進行，懸浮液變澄清且轉變成橙色，接著變成深棕色。反應混合物經EtOAc(5mL)和水(5mL)稀釋，及以針筒濾器過濾。水層經1N HCl溶液酸化至pH 5，及以EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05%甲酸/水(v/v)；移動相B：0.05%甲酸/MeCN(v/v)；維持在80.0% H2 O/20.0% MeCN歷時1.0分鐘。80.0% H2 O/20.0% MeCN線性至60.0% H2 O/40.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘。維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化 合物(11.5mg，13%產率)。MS(ES+)317.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.27分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例110
6-氯-5-(4-環己基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(75.0mg，0.22mmol)、烘乾的乙酸鉀(94.1mg，0.95mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(19.0mg，0.023mmol)、及1-溴-4-環己基苯(49.5mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中的混合物經N2 脫氣10分鐘，及在115℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻黑色反應混合物，以棉花過濾，及在真空下濃縮，得深色固體。在深色固體中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(55.6mg，0.20mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.40mL，0.81mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(16.3mg，0.020mmol)。反應混合物經脫氣的甲苯(1mL)和EtOH(1mL)稀釋且於密封的反應瓶中在110℃加熱18小 時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，及於2N檸檬酸(15mL)和EtOAc(15mL)之間分配。分層，及水層經EtOAc(15mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得深色油狀物，以逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；80.0% H2 O/20.0% MeCN線性至40% H2 O/60% MeCN於8.5分鐘內，40% H2 O/60% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(6.2mg，9%產率)。MS(ES+)355.1(M+H)+ 。遲滯時間=3.65分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例111
6-氯-5-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(200.0mg，0.73mmol)、4-(羥基甲基)苯基硼酸(90.0mg，0.59mmol)、2N 碳酸鉀水溶液(1.1mL，2.2mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(60.0mg，0.073mmol)於甲苯(1.5mL)和EtOH(2.3mL)中的混合物經N2 脫氣3分鐘，及加熱至110℃歷時5小時。反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘餘物酸化至pH 5及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm，4μm；28% MeCN/水(0.225% TFA)至28% MeCN/水(0.225% TFA)歷時12分鐘；流速：30mL/min)，得標題化合物(27mg，11%產率)，為白色固體。MS(ES+)302.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.11(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45(m，4H)，4.69(s，2H)。
實例112
6-氯-5-(3-羥基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、3-羥基苯基硼酸(51.0mg，0.36mmol)、碳酸鉀(301mg，2.18mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30.0mg，0.036mmol)於甲苯(1.5mL)和水(1.1mL)中的混合物經N2 脫氣3分鐘，加熱至110℃歷時16小時。反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。棕色殘餘物經1N HCl酸化至pH 4，及以正丁醇(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(2 x 20mL)沖洗，以Na2 SO4 乾燥及在真 空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm，4μm；25% MeCN/水(0.225% TFA)至45% MeCN/水(0.225% TFA)，得標題化合物(4mg，4%產率)，為白色固體。MS(ES+)289.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 9.57(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.28(t，J=8.20Hz，1H)，6.82(m，3H)。
實例113
6-氯-5-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-1H-吲唑-3-甲酸
在5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、2,3-二氫苯並呋喃-5-硼酸(65.0mg，0.39mmol)於EtOH(0.5mL)和甲苯(0.5mL)所形成的溶液中加入2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)。反應混合物經N2 脫氣5分鐘，以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)處理，再以N2 脫氣額外的5分鐘。將懸浮液密封於壓力管中及加熱至130℃歷時1小時。隨著反應進行，懸浮液變澄清且轉變成橙色，接著變成深棕色。反應混合物經EtOAc(5mL)和水(5mL)稀釋，及以針筒濾器過濾。水層經1N HCl溶液酸化至pH 5，及以EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆 相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至50.0% H2 O/50.0% MeCN於8.5分鐘內，50.0% H2 O/50.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自9.0至10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(24.8mg，22%產率)。MS(ES+)315.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.68分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例114
6-氯-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(92.0mg，0.27mmol)、烘乾的乙酸鉀(116mg，1.18mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(22mg，0.027mmol)和4-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶(65mg，0.26mmol)於1,4-二噁烷(2.6mL)中的混合物經N2 脫氣10分鐘，密封於壓力管中，及加熱至100℃歷時2小 時。冷卻的反應混合物以棉花過濾及在真空下濃縮，得深色固體。在深色固體中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(59.8mg，0.22mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.4mL，0.87mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(18mg，0.022mmol)。反應混合物經脫氣的甲苯(0.8mL)和EtOH(0.8mL)稀釋，密封於壓力管中，及在100℃加熱1.5小時，接著在75℃再加熱16小時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮。所得的深色固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於8.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(8.2mg，9%產率)。MS(ES+)370.2(M+H)+ 。遲滯時間=2.00分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例115
6-氯-5-(4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(168mg，0.73mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(275mg，0.81mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30mg，0.037mmol)和乙酸鉀(216mg，2.20mmol)於1,4-二噁烷(2mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封反應混合物及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；90.0% H2 O/10.0% MeCN線性至70.0% H2 O/30.0% MeCN於8.5分鐘內，70.0% H2 O/30.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自9.0至10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(25.1mg，20%產率)。MS(ES+)345.1(M+H)+ 。遲滯時間=1.59分鐘(管柱：Waters XBridge dC18 4.6x50mm， 5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例116
6-氯-5-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴茚烷(100.0mg，0.51mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(191mg，0.56mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(42.0mg，0.025mmol)和乙酸鉀(150mg，1.50mmol)於1,4-二噁烷(1mL)的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。於此混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封反應混合物及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相 B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；80.0% H2 O/20.0% MeCN線性至70.0% H2 O/30.0% MeCN於8.5分鐘內，70.0% H2 O/30.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自9.0至10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(6.2mg，6%產率)。MS(ES+)313.1(M+H)+ 。遲滯時間=3.11分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例117
5-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(110mg，0.32mmol)、烘乾的乙酸鉀(139mg，1.41mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(26mg，0.032mmol)、及1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙酮(86mg，0.30mmol)於1,4-二噁烷(3.1mL)中的混合物經N2 脫氣10分鐘，及在115℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻的反應混合物以棉花過濾及在真空下濃縮，得 深色固體。在深色固體中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(68.9mg，0.25mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(20.4mg，0.025mmol)。反應混合物經脫氣的甲苯(0.8mL)和EtOH(0.8mL)稀釋，密封於壓力管中，及在100℃加熱1小時，接著在75℃再加熱16小時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，及殘餘物於0.5N HCl(14mL)和EtOAc(15mL)之間分配。分層，水層經EtOAc(3 x 8mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的淡紅色固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；85.0% H2 O/15.0% MeCN線性至65.0% H2 O/35.0% MeCN於10.5分鐘內，65.0% H2 O/35.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自11.0至12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(14.4mg，15%產率)。MS(ES+)398.2(M+H)+ 。遲滯時間=2.55分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例118
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-N-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸對甲苯酯
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸(547mg，1.81mmol)於亞硫醯氯(10mL)中的混合物加熱至60℃歷時4小時，冷卻至室溫及在真空下濃縮。殘餘物溶於CH2 Cl2 (20mL)及以對甲酚(399mg，3.61mmol)處理，繼之以三乙胺(369mg，3.61mmol)處理。攪拌反應混合物16小時，加入水(20mL)以使反應驟停。分層，有機層在真空下濃縮。殘餘物經快速層析純化(25-50% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(192mg，27%產率)。MS(ES+ )393.2(M+1)+ 。
步驟2
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-N-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
苯磺醯胺(25.6mg，0.163mmol)和三級丁醇鉀(22.0mg，0.196mmol)於THF(10mL)中的混合物經攪拌10分鐘，及以6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸對甲苯酯(64mg，0.16mmol)處理。反應混合物加熱至65℃歷時16小時，冷卻至室溫及在真空下濃縮。殘餘物 於水(5mL)和EtOAc(5mL)之間分配，及分層。有機層在真空下濃縮，粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：60：40 A：B線性至30：70 A：B於8.5分鐘內，線性至100% B直到9.0分鐘，維持在100% B自9.0至10.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(2.2mg，3%產率)。MS(ES+ )442.0(M+1)+ 。遲滯時間=3.29分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例119
6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
2-(4-溴苯氧基)乙醇(100mg，0.46mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(173mg，0.50mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(38.0mg，0.025mmol)和乙酸鉀(135mg，1.38mmol)於1,4-二噁烷(1mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3- 甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封混合物，及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05%甲酸/水(v/v)；移動相B：0.05%甲酸/MeCN(v/v)；維持在75.0% H2 O/25.0% MeCN歷時1.0分鐘。75.0% H2 O/25.0% MeCN線性至45.0% H2 O/55.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘。維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(23.1mg，15%產率)。MS(ES+)333.0(M+H)+ 。遲滯時間=2.19分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例120
6-氯-5-(4-((1S,3S)-3-羥基環丁基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
3-(4-溴苯基)環丁醇(90.6mg，0.37mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(136mg，0.37mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.0mg，0.018mmol)和乙酸鉀(107mg，1.09mmol)於1,4-二噁烷(1mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封混合物，及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於10.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(17.4mg，14%產率)。MS(ES+)343.1(M+H)+ 。遲滯時間=2,45分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95： 5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例121
6-氯-5-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯(dioxin)-6-基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(40.0mg，0.14mmol)、(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己二烯(dioxin)-6-基)硼酸(27.4mg，0.152mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.2mL，0.4mmol)於甲苯(0.3mL)和EtOH(0.7mL)中的混合物經N2 沖刷，及在N2 下以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)處理。反應混合物加熱至100℃歷時48小時，冷卻至室溫，及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至50.0% H2 O/50.0% MeCN於10.5分鐘內，50.0% H2 O/50.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自11.0至12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(4.7mg，10%產率)。MS(ES+)331.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.62分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例122
5-(4-(1-胺甲醯基環丁基)苯基)-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸
1-(4-溴苯基)環丁烷甲醯胺(101mg，0.37mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(136mg，0.37mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.0mg，0.018mmol)和乙酸鉀(107mg，1.09mmol)於1,4-二噁烷(1mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封混合物，及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水 (v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於10.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(4.3mg，3%產率)。MS(ES+)343.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.45分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例123
5-(4-(2-胺基-2-酮基乙基)苯基)-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸
2-(4-溴苯基)乙醯胺(85.0mg，0.37mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(136mg，0.37mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.0mg，0.018mmol)和乙酸鉀(107mg，1.09mmol)於1,4-二噁烷(1mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1mmol)和EtOH(2mL)。密封混合物，及加熱至 130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於10.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(3.3mg，3%產率)。MS(ES+)330.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.04分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例124
(±)-6-氯-5-(4-(四氫呋喃-3-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
(±)-3-(4-溴苯基)四氫呋喃
4-溴苯基硼酸(1.7g，8.1mmol)、碘化鎳(102mg，0.32mmol)、固態二(三甲基矽基)胺化鈉(1.6g，8.1 mmol)和反式-2-胺基環己醇(49.0mg，0.32mmol)的混合物密封微波瓶內，以乾燥的i-PrOH(7mL)稀釋，及抽真空/回填N2 共三次。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，以3-碘四氫呋喃(800mg，4.04mmol)於i-PrOH(1mL)所形成的溶液處理，及抽真空/回填N2 。反應混合物在80℃下接受微波輻射歷時20分鐘。冷卻的反應混合物倒至0.3N HCl(30mL)中，及以庚烷/EtOAc(2：1，3 x 20mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮，得黃色固體。粗物質經快速層析純化(0-5% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(471mg，51%產率)，為澄清油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.41(d，J=8.39Hz，2H)，7.11(d，J=8.39Hz，2H)，4.09(t，J=8.00Hz，1H)，4.04(td，J=8.39，4.69Hz，1H)，3.89(q，J=8.00Hz，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.34(quin，J=7.66Hz，1H)，2.35(dtd，J=12.37，7.77，7.77，4.68Hz，1H)，1.94(dq，J=12.37，8.04Hz，1H)。
步驟2
(±)-6-氯-5-(4-(四氫呋喃-3-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(110mg，0.32mmol)、烘乾的乙酸鉀(140mg，1.42mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(27.0mg，0.033mmol)、及(±)-3-(4-溴苯基)四氫呋喃(70.0mg，0.31mmol)於1,4-二噁烷(3.1mL)中的混合物經 N2 脫氣10分鐘，及在115℃下接受微波輻射歷時1小時。冷卻的反應混合物以棉花過濾及在真空下濃縮，得深色固體。在深色固體中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(75.0mg，0.270mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.543mL，1.09mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(22.0mg，0.027mmol)。反應混合物經脫氣的甲苯(0.8mL)和EtOH(0.8mL)稀釋，在100℃下於密封管中加熱1.5小時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，殘餘物於0.5N HCl(15mL)和EtOAc(10mL)之間分配。分層，水層經EtOAc(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的棕色固體經逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.03% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.03% NH4 OH/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至50.0% H2 O/50.0% MeCN於10.5分鐘內，50.0% H2 O/50.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於0.5分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN自11.0至12.0分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(9.6mg，10%產率)。MS(ES+)343.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.63分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例125
6-氯-5-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(40.0mg，0.14mmol)、4-(1-甲氧基乙基)苯基硼酸(27.4mg，0.152mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.2mL，0.4mmol)於甲苯(0.3mL)和EtOH(0.7mL)中的混合物經N2 沖刷，及在N2 下以[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)處理。反應混合物加熱至100℃歷時48小時，冷卻至室溫，及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至0% H2 O/100% MeCN於7.0分鐘內，維持在0% H2 O/100% MeCN直到8.5分鐘。流速：25mL/min)，得標題化合物(4.9mg，11%產率)。MS(ES+)331.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.71分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例126
6-氯-5-(4-((1R,3R)-3-羥基環丁基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
3-(4-溴苯基)環丁醇(90.6mg，0.37mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(136mg，0.37mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.0mg，0.018mmol)和乙酸鉀(107mg，1.09mmol)於1,4-二噁烷(1mL)所形成的懸浮液密封於壓力管中，及加熱至130℃歷時1小時。在混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(100.0mg，0.36mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.7mg，0.018mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1.0mmol)和EtOH(2mL)。密封混合物，及加熱至130℃歷時1小時。將水(3mL)加至反應混合物中，繼之加入1N HCl溶液以調節至pH 2。分層，水層經EtOAc(3 x 5mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。粗物質經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05%甲酸/水(v/v)；移動相B：0.05%甲酸/MeCN(v/v)；維持在75.0% H2 O/25.0% MeCN歷時1.0分鐘，75.0% H2 O/25.0% MeCN線性至55.0% H2 O/45.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘，維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(2.4mg，2%產率)。MS(ES+)343.1(M+H)+ 。遲滯時 間=2.42分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例127
6-氯-5-(4-(1-(羥基甲基)環戊基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
[1-(4-溴苯基)環戊基]甲醇
氫化鋁鋰(827mg，20.7mmol)於乙醚(15mL)中在0℃攪拌。將1-(4-溴苯基)環戊烷甲酸(1.86g，8.28mmol)於乙醚(30mL)所形成的淤漿加至氫化鋁鋰的溶液中，使混合物緩慢升溫至室溫歷時一夜。22小時後，加入15%氫氧化鈉以使反應驟停，直到淤漿自灰色轉變成白色且停止產生氣泡。劇烈攪拌混合物30分鐘，以寅氏鹽過濾，以乙醚沖洗濾墊，及濃縮濾液，得3g無色油狀物，使其經快速層析純化(0：1至1：1乙酸乙酯/庚烷，15管柱體積)。產物餾份在真空下濃縮，得標題化合物之無色固體(700mg，74%產率)。GCMS 254/256(M)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.45(d，J=8.29Hz，2H)，7.20 (d，J=8.29Hz，2H)，3.49(s，2H)，1.96-2.04(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.69-1.78(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環戊基]苯基}-1H-吲唑-3-甲酸
[1-(4-溴苯基)環戊基]甲醇(700mg，2.74mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(1030mg，3.02mmol)和乙酸鉀(808mg，8.23mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在高真空下攪拌及脫氣。此混合物經[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(112mg，0.137mmol)處理及在100℃攪拌1.5小時。於此混合物中加入5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(686mg，2.49mmol)、乙醇(4mL)、2N碳酸鉀水溶液(6mL)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(108mg，0.132mmol)，繼續在100℃攪拌4小時。混合物冷卻至室溫，以水處理，以1M HCl調整至pH 2，及以乙酸乙酯萃取(二次)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得1.6g黏稠的棕色油狀物，使其經逆相HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 150 x 21.2mm，5μm；移動相A：0.1% NH4 OH/水(v/v)；移動相B：0.1% NH4 OH/乙腈(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0% MeCN線性至95.0% MeCN/5.0% H2 O於11分鐘內，流速：28mL/min，在9.2分鐘處洗提出)，得標題化合物(300mg，33%產率)。MS(ES+)371.2(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz， CD3 OD)δ 8.09(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，4H)，3.62(s，2H)，1.88-2.13(m，4H)，1.77(m，4H)。
實例128
6-氯-5-(4-嗎啉基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑
6-溴-5-氯-1H-吲唑(72.2mg，0.312mmol)、4-(嗎啉-4-基)苯基硼酸(71mg，0.34mmol)、碳酸銫(304mg，0.935mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(35.9mg，0.031mmol)的混合物密封於微波瓶中及以氮氣沖刷。反應混合物經四氫呋喃(2.5mL)和水(1mL)稀釋，以氮氣沖刷5分鐘。反應混合物加熱至110℃歷時4小時。反應混合物在真空下濃縮，倒至水中並以二氯甲烷萃取三次。合併的有機層在真空下濃縮，及使用快速層析純化(庚烷/乙酸乙酯0：100至70：30)，得標題化合物(71.9mg)。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.07(br.s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J=8.5Hz，2H)，7.06(m，2H)，4.00-3.88(m，4H)，3.28(m，4H)。
步驟2
6-氯-3-碘-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑
6-氯-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑(72mg，0.23mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3mL)的溶液經碘(91mg，0.36mmol)和新鮮研磨的氫氧化鉀(16mg，0.26mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著以額外的碘(50mg)和氫氧化鉀(20mg)處理，及加熱至40℃歷時20分鐘。反應混合物倒至乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液中。分層，有機層經2N硫代硫酸鈉沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯洗提(100：0至0：70)，得標題化合物(86.7mg)。MS(ES-)：438.0(M-H)- 。
步驟3
6-氯-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在Parr振盪瓶內置入6-氯-3-碘-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑(86.6mg，0.197mmol)、乙酸鈉(68mg，0.83mmol)、[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30.0mg，0.039mmol)及乙醇(20mL)，在一氧化碳氛圍(40psi)和70℃下振盪72小時。冷卻反應物及釋放壓力。所得的橙色液體經過濾及以乙醇沖洗。在真空下濃縮濾液，得粗產物，使其經快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯洗提(0：100至60：40)，得標題化合物(72mg)。MS(ES-)384.1(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.07(s， 1H)，7.78(s，1H)，7.36(d，J=8.78Hz，2H)，7.07(d，J=8.54Hz，2H)，4.48(q，J=7.07Hz，2H)，3.80-3.94(m，4H)，3.12-3.27(m，4H)，1.44(t，J=7.07Hz，3H)。
步驟4
6-氯-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(72mg，0.19mmol)於乙醇(2mL)所形成的溶液中加入6N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，3.0mmol)。混合物在70℃攪拌3小時。冷卻的反應混合物經Dowex酸樹脂中和及在真空下濃縮。粗產物經逆相管柱純化(水/乙腈，0-40%，20CV)，得標題化合物(21mg)。MS(ES+)358.1(M+H)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 7.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.29(d，J=8.59Hz，2H)，7.00(d，J=8.78Hz，2H)，3.58-3.82(m，4H)，3.08-3.20(m，4H)。
實例129
6-氯-5-(4-(苯基乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(苯基乙炔基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
使5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(50mg， 0.17mmol)、三乙胺(0.05mL，0.4mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(10.7mg，0.009mmol)、碘化銅(3.0mg，0.017mmol)和苯乙炔(20mg，0.20mmol)於四氫呋喃(1.0mL)中的混合物密封及加熱至120℃歷時16小時。使冷卻的反應混合物在真空下濃縮，以快速層析純化，以庚烷/乙酸乙酯洗提(1：1至0：1)，得標題化合物(20mg)，為黃色固體。MS(ES-)：309.0(M-H)- 。
步驟2
6-氯-5-(苯基乙炔基)-1H-吲唑-3-甲酸
6-氯-5-(苯基乙炔基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(20mg，0.064mmol)於甲醇(1mL)所形成的溶液經10N氫氧化鈉水溶液(2滴)處理及在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著以額外的10N氫氧化鈉水溶液(2滴)處理及加熱至70℃歷時2小時。冷卻的反應混合物在真空下蒸發，及以1N檸檬酸處理。過濾收集所得的固體，乾燥，及使用prep-HPLC純化，得標題化合物(1mg)。MS(ES+)374.9(M+DMSO)+ 。遲滯時間：1.8分鐘；Xbridge C18，5μm，4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例130
6-氟-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1
5,5-二甲基-2-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷
4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃(1.00g，4.15mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(1.70g，4.98mmol)、乙酸鉀(1.22g，12.4mmol)、及[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(169mg，0.207mmol)於1,4-二噁烷(10mL)所形成的懸浮液在120℃攪拌3小時。冷卻的反應混合物倒至水(20mL)中，及以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物經矽膠層析純化(100：0至75：25，庚烷/乙酸乙酯)，得標題化合物(740mg，%產率)。GC/MS：274(M)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 7.76(d，J=7.8Hz，2H)，7.23(d，J=7.8Hz，2H)，4.09(dd，J=3.8，11.1Hz，2H)，3.77(s，4H)，3.54(dt，J=2.1，11.6Hz，2H)，2.71-2.78(m，1H)，1.91-1.74(m，4H)，1.03(s，6H)。
步驟2
5-溴-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(4.95g，23.8mmol)和乙 酸(50mL)的混合物在室溫下逐滴經溴(2.0mL，38mmol)處理。反應混合物在氮氣氛下加熱至90℃及攪拌16小時。接著反應混合物曝露於大氣下且在95℃攪拌72小時。在反應混合物仍然熱的時候收集所得的固體及以二乙醚沖洗2次。固體在50℃和低壓下乾燥，得標題化合物(2.89g)。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 8.31(d，J=6.8Hz，1H)，7.71(d，J=8.8Hz，1H)。
步驟3
6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸
5-溴-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(793mg，3.06mmol)、5,5-二甲基-2-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷(839mg，3.06mmol)和[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(175mg，0.214mmol)的混合物密封於小瓶內及以氮氣沖刷。加入乙醇(4mL)、甲苯(2mL)和2M碳酸鉀水溶液(3.67mL，7.34mmol)，混合物在110℃加熱50分鐘。冷卻的反應混合物倒至稀釋的HCl中及以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得粗物質，使其經逆相層析法純化。產物經異丙醇/己烷結晶，得標題化合物之晶狀固體(110mg，11%產率)。MS(ES-)339.1(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.34(d，J=7.32Hz，1H)，7.54(d，2H)，7.35(d，2H)，7.27(d，J=10.25Hz，1H)，4.08(d，J=10.25Hz，2H)，3.61(td，J=10.98，3.42Hz，2H)，2.88(m， 1H)，1.81-1.90(m，4H)。m.p.=295℃。
實例131
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲唑-3-甲酸
在密封管內置入1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]環丁醇(50mg，0.17mmol)、5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(47.4mg，0.172mmol)、甲苯(0.80mL)、THF(0.40mL)、EtOH(0.40mL)、及2M碳酸鉀(0.40mL，0.80mmol)。接著將氮氣氣泡通入混合物歷時5分鐘。加入[1,1' -雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(14.6mg，0.017mmol)，密封管子，及加熱至115℃歷時2小時。反應物冷卻至室溫，打開管子，以1M NaHSO4 中和，及以乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取(x2)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮以得粗物質(80mg)。將40mg此粗物質溶於DMSO，使之進行逆相層析，得8mg(10%產率)標題化合物。MS(ES-)371.2(M-H)- 。遲滯時間：3.62分鐘；Waters Xbridge dC18，5μm，4.6x50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例132
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-磺酸
步驟1
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚
5-溴-6-氯-1H-吲哚(3.20g，13.9mmol)、碳酸鈉(3.68g，34.7mmol)、及4-甲氧基苯基硼酸(2.41g，15.9mmol)於EtOH(18mL)、甲苯(18mL)和水(18mL)中的混合物經N2 脫氣15分鐘，以四(三苯膦)鈀(0)(1.20g，0.99mmol)處理，及加熱至90℃歷時23小時。冷卻的反應混合物倒至半飽和的NH4 Cl溶液(200mL)中，及以二氯甲烷(3 x 120mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥及在真空下濃縮。所得的深色固體經快速層析純化(5-20% EtOAc/庚烷)，得標題化合物(1.40g，39%)，為白色固體。MS(ES+)258.5(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )δ 8.16(br.s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J=8.1Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.98(d，J=8.1Hz，2H)，6.55(br.s，1H)，3.88(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-磺酸
6-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(650mg，2.52mmol)和三氧化硫吡啶複合物(608mg，3.78mmol)於吡啶(2.52mL)所形成的溶液加熱至115℃。17小時後，反應混合物經額外的三氧化硫吡啶複合物(150mg，0.93mmol)處理。在115℃繼續攪拌8小時後，反應混合物冷卻至室溫及繼續攪拌16小時。反應混合物經水(50mL)稀釋及以Et2 O(2 x 20mL)沖洗。水層經MeCN(40mL)稀釋及在真空下濃縮。殘餘物再以MeCN(50mL)稀釋和濃縮，得灰白色半固體。將半固體溶於MeOH(15mL)，以Amberjet 1200(H)離子交換樹脂(5g)處理，及在室溫下攪拌16小時。混合物經棉花過濾及濃縮。所得的油狀物經逆相層析純化(C18管柱，0-40% MeCN/水)，得油狀物。此物質溶於MeOH(4mL)及以甲醇鈉(91mg)處理。混合物在室溫下攪拌15分鐘，及接著在低壓下蒸發，得固體玻璃狀物質，使其經逆相層析純化(C18管柱，0-50% MeCN/H2 O)。合併含產物的餾份及在真空下濃縮。所得的殘餘物懸浮於甲苯(4mL)及蒸發。重複此步驟二次，得白色固體，使其在高真空和室溫下乾燥16小時，接著在80℃乾燥2小時，得標題化合物(459mg，50%)，為白色固體。MS(ES+)359.8(M+Na)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 11.09(br.s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.37(d，J=2.44Hz，1H)，7.31(d，J=7.81Hz，2H)，7.01(d，J=8.05Hz，2H)，3.81(s，3H)。m.p.=240℃(分解)。
實例133
6-氯-5-(2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1H-吲哚-3-磺酸
5-溴-6-氯-1H-吲哚(300mg，1.30mmol)和三氧化硫吡啶複合物(622mg，3.91mmol)於吡啶(2mL)中的混合物密封於壓力管中，及加熱至100℃歷時48小時。反應混合物在真空下濃縮以得5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-磺酸吡錠鹽，使其直接用於下一步驟無須進一步純化。將5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-磺酸(100mg，0.32mmol)、4’-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-聯苯基-2-醇(114mg，0.39mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.64mL，1.29mmol)和[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0mg，0.016mmol)於EtOH(5mL)中的混合物密封及加熱至130℃歷時2小時。反應混合物經水(10mL)稀釋及以EtOAc(2 x 10mL)沖洗。水層在真空下濃縮，以逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；維持在100.0% H2 O/0.0% MeCN歷時1.0分鐘，100.0% H2 O/0.0% MeCN線性至5.0% H2 O/95.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘，維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)， 得標題化合物(2.3mg，2%)。MS(ES-)398.0(M-H)+ 。遲滯時間=2.28分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例134
6-氯-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1H-吲哚-3-磺酸
5-溴-6-氯-1H-吲哚(300mg，1.30mmol)和三氧化硫吡啶複合物(622mg，3.91mmol)於吡啶(2mL)中的混合物密封於壓力管中，及加熱至100℃歷時48小時。反應混合物在真空下濃縮以得5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-磺酸吡錠鹽，使其直接用於下一步驟無須進一步純化。使4-(4-溴苯基)四氫哌喃(77.0mg，0.32mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼雜環己烷(121mg，0.35mmol)、乙酸鉀(95.0mg，0.97mmol)、及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0mg，0.016mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中的混合物密封及加熱至100℃歷時1小時。在混合物中加入上述新鮮製備的5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-磺酸(100mg，0.32mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg，0.016mmol)、2N碳酸鉀水溶液(0.65mL，1.30mmol)和EtOH(5mL)。密封反應混合物及加熱至130℃歷時1小時。反應混合物經水(10mL)稀釋，酸化至pH 2，及以EtOAc(10mL)沖洗。水層在真空下濃縮，及以逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19x100mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；維持在100.0% H2 O/0.0% MeCN歷時1.0分鐘，100.0% H2 O/0.0% MeCN線性至5.0% H2 O/95.0% MeCN於6.75分鐘內，線性至0% H2 O/100% MeCN直到7.0分鐘，維持在0% H2 O/100% MeCN自7.0至8.0分鐘。流速：30mL/min)，得標題化合物(4.1mg，3%)。MS(ES-)390.0(M-H)+ 。遲滯時間=2.12分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6 x 50mm，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例135
6-氟-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氟-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛
在玻璃管內置入4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1’-聯苯基]-2-醇(73.5mg，0.25mmol)、5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，0.25mmol)、甲苯(1.2mL)、THF(0.6mL)、EtOH(0.6mL)、及2.0M碳酸鉀溶液(0.6mL，1.2mmol)。接著將氮氣氣泡通入混合物中歷時5分鐘，接著加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(21.5mg，0.025mmol)。密封玻璃管及加熱至115℃歷時2小時。反應物冷卻至室溫，打開玻璃管，以1.0M硫酸氫鈉中和，接著以乙酸乙酯稀釋。分層，水溶液經乙酸乙酯萃取(x2)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷和甲醇，加入矽膠，及在真空下除去溶劑。接著使乾負載的矽膠進行快速管柱層析(20%至100%乙酸乙酯/庚烷)，得標題化合物之白色固體(20mg，24%)。MS(ES+)332.3(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.24(br.s，1H)，9.96(s，1H)，9.59(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，1H)，7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，7.46(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(t，1H)，6.97(d，1H)，6.91(t，1H)。
步驟2
6-氟-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸
在圓底燒瓶內放入6-氟-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛(20mg，0.60mmol)、乙腈(1.0mL)、三級丁醇(1.0mL)，冷卻至0℃。接著加入2-甲基-2-丁烯 (0.49mL，4.6mmol)。於另一個燒瓶內將亞氯酸鈉(102mg，1.20mmol)和NaH2 PO4 (170mg，1.23mmol)溶於水(1mL)，接著將此加至上述反應物中。密封反應物及在室溫下反應15小時。加入乙酸乙酯和水，分層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。接著使用逆相HPLC純化，得標題化合物(8.4mg，40%)。MS(ES-)346.1(M-H)- 。遲滯時間：1.86分鐘，Waters Xbridge dC18，5μm，4.6 x 50mm，95% H2 O/5% MeCN線性至5%H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5%H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘，(0.03% NH4 OH)。流速：2.0mL/min。
實例136
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(440mg，1.37mmol)和4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃(300mg，1.24mmol)於甲苯(6mL)、乙醇(3mL)、和四氫呋喃(3mL)所形成的溶液中加入2M碳酸鉀水溶液(3mL，6mmol)。將氮氣氣泡通入反應物歷 時5分鐘，接著加入[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷複合物(120mg，0.143mmol)，反應物加熱至115℃歷時16小時。反應物接著冷卻至室溫，及以寅氏鹽墊過濾，以乙酸乙酯沖洗。濾液在低壓下濃縮。粗產物經Biotage Isolera One純化(SNAP 50g矽膠柱)，以0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得360mg標題化合物之固體。MS(ES+)370.2(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.06(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.27-7.45(m，4H)，3.94-4.01(m，2H)，3.79(s，3H)，3.47(td，2H)，2.75-2.94(m，1H)，1.64-1.82(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(360mg，0.973mmol)於甲醇(10mL)所形成的溶液中加入氫氧化鈉(1M，4.0mL，4mmol)，反應物加熱至70℃歷時24小時。反應物在低壓下濃縮。粗質反應物經甲醇(9mL)稀釋，於其中加入額外的氫氧化鈉(1M，6.0mL，6mmol)，及加熱至70℃歷時24小時。反應物在低壓下濃縮，以1N鹽酸水溶液酸化，及以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮。粗物質經Biotage Isolera One純化(SNAP 50g矽膠柱)，及以0-20%甲醇/二氯甲烷 梯度洗提，得215mg標題化合物之固體。在含有標題化合物的圓底燒瓶中加入甲醇(10mL)，使反應物經回流加熱。加入額外的甲醇(5mL)，使溶液冷卻至室溫及在室溫下攪拌一夜。所得的沉澱物經過濾及以1mL甲醇沖洗，於高真空下乾燥，得119mg標題化合物。MS(ES-)354.0(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.10(s，1H)，11.93(br.d，1H)，8.07(d，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.21-7.46(m，4H)，3.86-4.02(m，2H)，3.46(td，2H)，2.71-2.93(m，1H)，1.60-1.85(m，4H)。
實例137
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-甲氧基苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-溴-2-甲氧基苯甲醛
4-溴-2-氟苯甲醛(6.1g，0.03mol)和甲醇鈉(1.78g，0.033mol)於乾甲醇(60mL)中的混合物在回流的情況下攪拌16小時。蒸發甲醇。殘餘物於DCM和水之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得黃色固體，使其經矽膠層析純化(石油醚/EtOAc=20：1至10：1)，得標題化合物(6.3g，97%)，為淡黃色固體。1 H NMR (500MHz，DMSO-d6 )δ 10.23(s，1H)，7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.28(d，1H)，3.94(s，3H)。
步驟2
(4-溴-2-甲氧基苯基)乙腈
在-78℃下，在三級丁醇鉀(6.5g，0.058mol)於1,2-二甲氧基乙烷(150mL)所形成的溶液中分批加入對甲苯磺醯基甲基異腈(5.6g，0.029mol)。接著將4-溴-2-甲氧基苯甲醛(6.3g，0.029mol)於1,2-二甲氧基乙烷所形成的溶液逐滴加至反應混合物中，升溫至室溫。混合物在室溫下攪拌1小時，加入甲醇(150mL)，接著回流加熱及攪拌2小時。蒸發溶劑，加入飽和氯化銨(100mL)及以乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經combiflash純化(石油醚/EtOAc=10：1至5：1)，得標題化合物(5.4g，82%)，為淡黃色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.25(d，1H)，7.12(d，1H)，7.03(s，1H)，3.87(s，3H)，3.63(s，2H)
步驟3
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁烷甲腈
在0℃下，在攪拌的情況下，在(4-溴-2-甲氧基苯基)乙腈(904mg，4.00mmol)和1,3-二溴-丙烷(880mg，4.40mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中加入 氫化鈉(352mg，8.80mmol)。加完後，混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入水以使反應驟停，以二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得棕色固體。固體經combiflash層析純化(石油醚/EtOAc=20：1至5：1)，得標題化合物(370mg，34.8%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ 7.10(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.00(d，1H)，3.87(s，3H)，2.78(m，2H)，2.50(m，3H)，1.95(m，1H)。
步驟4
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁烷甲酸
1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁烷甲腈(370mg，1.04mmol)於KOH水溶液(80%，5mL)和乙二醇(5mL)中的混合物在100℃加熱及攪拌16小時。於混合物中加入水(20mL)，以濃HCl酸化至pH=1，及以二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物(327mg，82%)，為黃色固體。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 12.05(s，1H)，7.19(d，1H)，7.13(s，1H)，7.12(d，1H)，3.72(s，3H)，2.59(m，2H)，2.30(q，2H)，2.05(m，1H)，1.78(m，1H)。
步驟5
[1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁基]甲醇
在1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁烷甲酸(320 mg，1.12mmol)於乾燥的四氫呋喃(10mL)之混合物中逐滴加入硼烷-四氫呋喃(0.67mL，6.7mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入水以使反應驟停，及以二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物(280mg，92%)，為無色油狀物。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )δ 7.05(m，2H)，6.86(d，1H)，4.57(t，1H)，3.73(s，3H)，3.55(d，2H)，2.05-2.17(m，4H)，1.95(m，1H)，1.69(m，1H)。
步驟6
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-甲氧基苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在[1-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁基]甲醇(180mg，0.660mmol)於二噁烷(10mL)和水(4mL)的混合物中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(213mg，0.660mmol)、Pd(dppf)Cl2 (48mg，0.070mmol)和碳酸鉀(273mg，2.00mmol)。反應混合物經氮氣沖刷3分鐘，及在80℃攪拌2小時。混合物經二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物(220mg，83%)，為棕色固體。直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟7
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-甲氧基苯基}-1H-吲哚- 3-甲酸
6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-甲氧基苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(220mg，0.55mmol)於氫氧化鈉水溶液(10%，3mL)和甲醇(5mL)中的混合物在80℃攪拌16小時。混合物經濃HCl酸化至pH~4，及以二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得殘餘物，以逆相HPLC純化，得標題化合物(25mg，12%)，為白色固體。MS(AP+)368.1(M-H2 O+H)+ ，408.1(M+Na)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.08(d，1H)，6.98(d，2H)，3.86(s，2H)，3.80(s，3H)，2.36(m，4H)，2.11(m，1H)，1.86(m，1H)。
實例138
6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在氮氣下，在反式-3-(4-溴苯基)環丁醇(200mg，0.88mmol)於甲苯/乙醇(4mL，v/v=1/1)所形成的溶液中加入6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(296mg，0.968mmol)、碳酸鉀 (360mg，2.64mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl2 (46mg，0.06mmol)。混合物在110℃攪拌2小時。混合物經乙酸乙酯和水稀釋。分層，以乙酸乙酯萃取水層。合併的有機層經食鹽水沖洗，乾燥和濃縮。殘餘物經矽膠combiflash純化，得標題化合物(190mg，61%)，為淡黃色固體。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.02(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.35(m，4H)，4.52(m，1H)，3.88(s，3H)，3.66(m，1H)，2.57-2.44(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(290mg，0.82mmol)於甲醇/水(20mL，v/v=1/1)所形成的溶液中加入氫氧化鈉(326mg，8.17mmol)。混合物在90℃攪拌5小時。混合物接著以1M HCl酸化至pH~5。所得的懸浮液經二氯甲烷萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘餘物經逆相HPLC純化，得標題化合物(150mg，54%)，為白色固體。MS(AP+)342.0(M+H)+ 。1 H NMR(500MHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，2H)，7.34(d，2H)，4.53-4.50(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，2.55-2.43(m，4H)。
實例139
6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(5.2g，18.0mmol)、2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)苯氧基)乙醇(5.7g，22.8mmol)、PdCl2 (dppf)(0.54g，0.72mmol)、2M碳酸鉀水溶液(27mL，54.0mmol)、乙醇(30mL)、和甲苯(90mL)的混合物於密封瓶中在80℃攪拌2小時，及在90℃下繼續攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)，及混合物經寅氏鹽墊過濾。分離出母液的有機層。濾餅經10%甲醇/THF沖洗，合併此洗液與第一個有機萃取液。合併的有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，負載於矽膠上。於矽膠管柱上層析，以40%至90%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得標題化合物(6.15g，98%)。MS(ES+)346.0(M+1)+ 。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.74(br.s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J=2.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J=8.5Hz，2H)，7.02(d，J=8.5Hz，2H)，4.18(t，2H)，4.02(t，2H)，3.92(s，3H)。
步驟2
6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6.15g，17.8mmol)、300mL甲醇(300mL)、及1M氫氧化鈉水溶液(100mL，100mmol)的混合物在75℃攪拌18小時。加入額外的30mL 1M氫氧化鈉水溶液，反應物繼續在75℃攪拌5小時。反應物在45℃下濃縮以移除大部份的甲醇，殘餘物經水(100mL)稀釋，及以甲基三級丁基醚(2x100mL)沖洗。水層經37%鹽酸(14mL)酸化，及以乙酸乙酯(250mL)萃取。有機萃取液經食鹽水(2x100mL)沖洗，及以無水硫酸鎂乾燥。所得的黃色溶液與活性炭(5g)和矽膠(10g)在室溫下一起攪拌3小時。懸浮液經矽膠墊過濾及濃縮，得粗質標的產物(3.7g)。將所得的物質溶於乙酸乙酯(220mL)，接著在85℃加熱2小時。在相同溫度下於攪拌的澄清溶液中逐滴加入庚烷(40mL)(此時溶液變得混濁)。混合物在攪拌的情況下冷卻至室溫歷時1.5小時，接著攪拌2.5天。過濾出沉澱物，及於高真空和55℃下乾燥，得標題化合物(2.5g，44%)。MS(ES-)330.1(M-H)- 。1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 12.11(br.s，1H)，11.93(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，J=8.8Hz，2H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H)，4.89(br.s，1H)，4.04(t，J=4.9Hz，2H)，3.75(t，J=4.9Hz，2H)。
實例140
6-氯-5-{4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在小瓶內置入6-氯-5-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(30mg，0.075mmol)、1-(2-氯乙基)-1H-1,2,4-三唑(15mg，0.12mmol)和四氫呋喃(1mL)。接著加入碳酸銫(64mg，0.18mmol)，密封小瓶及在室溫下攪拌3小時，接著加熱至70℃歷時18小時。過濾反應物，及在真空下濃縮濾液。加入甲醇(1mL)和1.0M氫氧化鈉(0.3mL，0.3mmol)，反應物在70℃攪拌18小時。反應物接著在真空下濃縮及以逆相HPLC純化，得1mg標題化合物。MS(ES+ )383.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.38分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6x50，5μm；移動相A：0.05% TFA/水(v/v)；移動相B：0.05% TFA/MeCN(v/v)；梯度：95：5 A：B線性至5：95 A：B於4.0分鐘內，維持在5：95 A：B直到5.0分鐘。流速：2mL/min)。
實例141
4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛
根據與實例6步驟5所述類似的方法，以實例6(步驟1-4)製得的5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛處理實例72(步驟1和2)製得的[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇以得標題化合物。
步驟2
4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
藉由與實例6(步驟6)所述之類似的方法處理4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲醛製備標題化合物以得標題化合物。
實例142
6-氯-5-{3-氟-4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係藉由實例137步驟3-7的方法惟以市售的(4-溴-2-氟苯基)乙腈起始而製備以得標題化合 物。MS(ES-)372.4(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.16(s，1H)，11.97(br.s，1H)，8.10(d，1H)，7.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.17(m，3H)，4.85(t，1H)，3.66(d，2H)，2.33(m，4H)，2.06(m，1H)，1.83(m，1H)。
實例143
6-氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係藉由實例37步驟1-4的方法惟以[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇和5-溴-6-氟-1H-吲哚起始而製備以得標題化合物。MS(ES+)340.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.06(s，1H)，11.88(d，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.35(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，4.77(t，1H)，3.54(d，2H)，2.13-2.32(m，4H)，1.93-2.08(m，1H)，1.70-1.86(m，1H)。
實例144
6-氯-5-[(2S)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係藉由實例37步驟3-4的方法由[(2S)-6-溴-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-2-基]甲醇(0.54g，2.05mmol)(此可依據Biorg.Med.Chem.2007,15,4048製備)製備而得標題化合物。MS(ES+)360.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.97(s，2H)，7.54(s，1H)，6.90(m，3H)，4.35(dd，1H)，4.22(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.80(m，2H)。
實例145
6-氯-5-[(2S)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯(benzodioxin)-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例6步驟5-6類似的方法由1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]環丁醇和5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛製備而得標題化合物。MS(ES+)396.0(M+Na)+ 。1 HNMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 8.08(s，1H)，7.36(d，1H)，7.26(d，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，1H)，5.07(s，1H)，3.08 (s，3H)，2.59(m，2H)，2.21(m，2H)，2.01(m，1H)，1.66(m，1H)。
實例146
6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-溴-2-甲氧基苯甲醛
4-溴-2-氟苯甲醛(25.0g，0.123mol)和甲醇鈉(13.99g，0.2600mol)於乾燥甲醇(250mL)中的混合物在回流溫度下攪拌16小時。濃縮混合物，殘餘物於二氯甲烷(500mL)和水(250mL)之間分配。合併有機層及以硫酸鈉乾燥，接著在真空下濃縮，得標題化合物之黃色固體(25g，94.5%)。
步驟2
4-溴-1-乙烯基-2-甲氧基苯
在0℃下，在溴化甲基三苯基鏻(5.7g，15.6mmol)於無水甲苯(7mL)所形成的懸浮液中加入雙(三甲基矽基)胺化鋰(14.28mL，1M四氫呋喃溶液)。加完後，混合物在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至0℃，逐滴加入4- 溴-2-氟苯甲醛(2.0g，9.3mmol)於無水甲苯(33mL)所形成的溶液。混合物在室溫下攪拌一夜。混合物冷卻至0℃，加入氯化銨水溶液(12mL)。混合物經乙酸乙酯(300mL)萃取，有機層經食鹽水(300mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及過濾，在真空下濃縮濾液，得粗產物(4g)，使其經矽膠層析純化，得標題化合物(1.4g，42%)的油狀物。
步驟3
3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,2-二氯環丁酮
在回流溫度下，在活化的Zn-Cu複合物(1.4g，19mmol)和4-溴-1-乙烯基-2-甲氧基苯(2.700g,12.67mmol)於乾燥的四氫呋喃(30mL)所形成之懸浮液中經由滴液漏斗逐滴加入由三氯乙醯氯(2.11g，19.0mmol)和磷醯氯(11.7mL，12.7mmol)於四氫呋喃(20mL)所形成的溶液歷時2小時。接著在回流溫度下攪拌混合物一夜。混合物冷卻至室溫及過濾。濾液與乙酸乙酯(100mL)混合，濃縮合併的溶液，得標題化合物(1.45g，35%)，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟4
3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁酮
於配備回流冷凝管的50mL圓底燒瓶內置入3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2,2-二氯環丁酮(300mg，1.08mmol)和活性鋅(280mg，4.30mmol)於飽和的氯化銨甲醇 溶液(2mL)所形成的懸浮液，懸浮液經回流6小時，接著冷卻至23℃，以寅氏鹽過濾，以石油醚(10mL)沖洗，有機層經水(10mL)、飽和碳酸氫鈉(10mL)和食鹽水(10mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在低壓下濃縮，粗物質經矽膠層析純化，得標題化合物(200mg，85%)。
步驟5
順-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇
在0℃下，將氫硼化鈉(0.25g，6.75mmol)加至由3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁酮(1.87g，7.3mmol)於四氫呋喃(70mL)所形成的溶液中，反應物在室溫下攪拌1小時，以1：1乙酸乙酯/庚烷溶液萃取，有機層經食鹽水(50mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物(1.34g，77.18%)。
步驟6
反式-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇
在三苯膦(142.7mg，0.546mmol)於四氫呋喃(2mL)所形成的溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(11mg，0.54mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物冷卻至-50℃，加入順-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇(100mg，0.389mmol)於四氫呋喃(0.5mL)所形成的溶液。攪拌反應物20分鐘，繼之加入固態4-硝基苯甲酸(90.97mg，0.546mmol)，所得的混合物升溫至室溫，及 在室溫下攪拌15小時。反應物接著冷卻至0℃，於其中加入氫氧化鈉(5mL，0.5M甲醇溶液)。40分鐘後加入飽和氯化銨(5mL)以使反應驟停，以乙酸乙酯(15mL)稀釋。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾燥，得標題化合物(78mg，54%)的油狀物。
步驟7
6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法由反式-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)環丁醇製備而得標題化合物。MS(ES+)396.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.08(s，1H)，7.36(d，1H)，7.26(d，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，1H)，5.07(s，1H)，3.08(s，3H)，2.59(m，2H)，2.21(m，2H)，2.01(m，1H)，1.66(m，1H)。
實例147
6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-N-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
在6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3- 甲醛(40mg，0.123mmol)和雙(三級丁基羰氧基)碘苯(104mg，0.256mmol)於乙酸異丙酯(2mL)的混合物中加入甲烷磺醯胺(12mg，0.126mmol)。攪拌5分鐘後，加入雙[銠(α,α,α' ,α' -四甲基-1,3-苯二丙酸)](5mg，0.007mmol)，及在80℃加熱一夜。濃縮混合物，得粗質殘餘物，使其經製備型HPLC純化，得標題化合物(6.6mg，13%)，為黃色固體。MS(ES+)419.2(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.18(s，2H)，8.17(s，2H)，7.63(s，1H)，7.60(d，2H)，7.47(d，2H)，3.39(s，3H)，2.62(m，2H)，2.42(m，2H)，2.06(m，1H)，1.78(m，1H)。
實例148
6-氯-5-[3-羥基-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯酚
在-78℃和氮氣下，在2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(300mg，1.16mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中逐滴加入三溴化硼(580mg，2.32mmol)。反應混合物升溫至室溫及攪拌30分鐘。加入水(10mL)以使 反應驟停及以二氯甲烷(20mL)萃取。有機層經碳酸氫鈉水溶液(20mL)和食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，使其經快速層析純化，得標題化合物(90mg，32%)，為白色固體。
步驟2
6-氯-5-[3-羥基-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法由5-溴-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯酚製備而得標題化合物。MS(ES+)360.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.99(s，1H)，7.96(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(d，1H)，6.86(d，2H)，3.85(s，2H)，1.41(s，6H)。
實例149
氯-5-[5-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶
在0℃下，在3-溴-2,6-二氯吡啶(3.00g，13.2 mmol)於乙腈(20mL)所形成的溶液中逐滴加入甲醇鈉(甲醇溶液，4.83mol/L，3.0mL)。混合物在室溫下攪拌一夜。在混合物中加入30mL水，及蒸發有機物。過濾所得的懸浮液，及以水沖洗濾墊數次。濾墊在低壓下乾燥，得標題化合物(2.74g，93.2%)之白色固體。
步驟2
1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇
在小瓶內置入3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(0.50g，2.2mmol)、吡咯啶-3-醇(0.39g，4.5mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.10g，0.10mmol)、Xantphos(0.13g，0.20mmol)、三級丁醇鈉(0.32g，3.4mmol)和甲苯(5mL)。混合物經氮氣沖刷，及接著密封之。混合物在100℃下加熱一夜。混合物冷卻至室溫，過濾，以15mL水稀釋。溶液經乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。所得的殘餘物經矽膠層析純化，得標題化合物(29.5mg，5.7%)，為淡棕色固體。
步驟3
6-氯-5-[5-(3-羥基吡咯啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法由1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇製備而得標題化合物。MS(ES+)388.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz， CD3 OD)δ 8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)，7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，4.48(m，1H)，3.99(s，3H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.38(m，2H)，2.15(m，1H)，1.96(m，1H)。
實例150和151
6-氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(4-溴苯基)-4-氯丁-1-醇
在0℃下，在1-(4-溴苯基)-4-氯丁-1-酮(1.00g，3.83mmol)於甲醇(20mL)所形成的溶液中加入氫硼化鈉(260mg，7.66mmol)。混合物在0℃攪拌1小時。加入1M HCl，攪拌混合物15分鐘。移除溶劑，殘餘物經乙酸乙酯(10mL X 2)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，乾燥和濃縮，得標的化合物(1g，99%)，為淡黃色油狀物。
步驟2
2-(4-溴苯基)四氫呋喃
在0℃下，在1-(4-溴苯基)-4-氯丁-1-醇(1.0g，3.8mmol)於四氫呋喃(20mL)所形成的溶液中加入氫氧化鈉(110mg，4.56mmol)。攪拌2小時後，在反應混合物 中加入水以使反應驟停，以1M HCl水溶液酸化至pH=6，及以乙酸乙酯萃取。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得標的化合物(910mg，100%)，為黃色固體。
步驟3
外消旋-6-氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例4步驟1-3類似的方法由2-(4-溴苯基)四氫呋喃製備以得標題化合物。
步驟4
6-氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1 6-氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
使外消旋6-氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸以製備型SFC進行分離(管柱：AD(250 X 30mm，5μm)；移動相：35% MeOH；50mL/min；波長：220nm)。單離出譜峰1為異構物1(實例150)，遲滯時間=2.22分鐘；管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm；MS(ES+)326.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 8.12(d，1H)，7.97(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42(d，2H)， 7.25(d，1H)，4.94(t，1H)，4.13(q，1H)，3.95(q，1H)，2.39(m，1H)，2.08(m，2H)，1.86(m，1H)。單離出譜峰2為異構物2(實例151)，遲滯時間=2.55分鐘；管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm；MS(ES+)326.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 8.12(d，1H)，7.97(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42(d，2H)，7.25(d，1H)，4.94(t，1H)，4.13(q，1H)，3.95(q，1H)，2.39(m，1H)，2.07(m，2H)，1.86(m，1H)。
實例152和153
4,6-二氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
外消旋-4,6-二氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例6步驟5-6類似的方法由2-(4-溴苯基)四氫呋喃和5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛製備而得標題化合物。
步驟2
4,6-二氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1 4,6-二氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
使外消旋-4,6-二氟-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸以製備型SFC進行分離(管柱：OJ(250mm x 30mm，5μm)；移動相：30% MeOH/NH3 /H2 O，60mL/min 3；波長：220nm)，單離出譜峰1且命名為4,6-二氟-5-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸。單離出譜峰1為異構物1(實例152)，遲滯時間=8.43分鐘；管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm。MS(ES+)343.8(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.06(s，1H)，7.42(m，5H)，7.25(d，1H)，4.88(t，1H)，4.03(q，1H)，3.85(q，1H)，2.35(m，1H)，1.99(m，2H)，1.75(m，1H)。單離出譜峰2為異構物2(實例153)，遲滯時間=8.86分鐘；管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm。MS(ES+)343.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 8.06(s，1H)，7.41(m，4H)，7.24(d，1H)，4.87(t，1H)，4.02(q，1H)，3.84(q，1H)，2.35(dq，1H)，1.97(m，2H)，1.73(m，1H)。
實例154和155
6-氯-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1 6-氯-5-[4-(四氫呋喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法由2-(4-溴苯基)四氫呋喃製備，及以製備型掌性SFC進行分離。管柱：Chiral Tech IC-H 250mm x 21.2mm，5μm，等梯度70% CO2 /30%甲醇。檢測：210nm。流速：80.0mL/min，反壓120 Bar。單離出譜峰1為異構物1(實例154)；遲滯時間=6.994分鐘；Chiral Tech IC-H 250mm x 4.6mm，5μm。梯度：移動相A：CO2 ，B：甲醇；時間：0分鐘：95% A，5% B；1分鐘：95% A，5% B；9分鐘：40% A，60% B；9.5分鐘：40% A，60% B；10.0分鐘：95% A，5% B。檢測：210nm。反壓120 Bar。MS(ES-)：340.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )ppm 11.98-12.17(br.s，1H)，11.94(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.39(s，4H)，4.86(t，1H)，3.97-4.04(m，1H)，3.83(dt，1H)，2.33(ddt，1H)，1.89-2.02(m，2H)，1.73(dq，1H)。單離出譜 峰2為異構物2(實例155)，遲滯時間=7.530分鐘；Chiral Tech IC-H 250mm x 4.6mm，5μm。梯度：移動相A：CO2 ，B：甲醇，時間：0分鐘：95% A，5% B；1分鐘：95% A，5% B；9分鐘：40% A，60% B；9.5分鐘：40% A，60% B；10.0分鐘：95% A，5% B。檢測：210nm。反壓120 Bar。MS(ES-)：340.2(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )ppm 11.47-12.13(m，1H)，8.06(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.39(s，4H)，4.86(t，1H)，4.01(m，1H)，3.83(dt，1H)，2.29-2.37(m，1H)，1.93-2.00(m，2H)，1.73(dq，1 H)。
實例156
6-氯-5-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯
在4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)於水(20mL)所形成的懸浮液中加入1,2-二溴乙烷(5.40g，28.8mmol)和氫氧化鈉(0.700g，17.5mmol)。接著，使混合物加熱回流12小時。加入水，混合物經乙酸乙酯(4 x 30mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(3 x 20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，在低壓下濃縮，得粗產物。粗產物經快速層析 純化(0-10%乙酸乙酯/石油醚)，得標題化合物(1.8g，56%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.40(d，2H)，6.81(d，2H)，4.27(t，2H)，3.64(t，2H)。
步驟2
2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)丙二酸二乙酯
在0℃下，在NaH(0.160g，6.68mmol)於無水四氫呋喃(20mL)所形成的溶液中逐滴加入丙二酸二乙酯(1.07g，6.68mmol)。所得的無色溶液在0℃攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘，接著再次冷卻至0℃。加入1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(1.70g，6.07mmol)於無水四氫呋喃(10mL)所形成的溶液歷時5分鐘。所得的混合物經加熱回流直到以TLC判斷反應完全。混合物冷卻至室溫，小心地加入水以使反應驟停，接著以乙酸乙酯(4 x 50mL)萃取。合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾和在低壓下濃縮，得標題化合物(2.5g)，為無色油狀物，直接用於下一步驟無須純化。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.43-7.32(m，2H)，6.84-6.68(m，2H)，4.32-4.14(m，4H)，4.01(m，2H)，3.64(m，1H)，2.43-2.32(m，2H)，1.33-1.18(m，6H)。
步驟3
2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下，在2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)丙二酸二乙酯(2.50g，6.96mmol)於無水MeOH(15mL)所形成的溶液中分批加入氫硼化鈉(1.32g，34.8mmol)。反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。接著在反應混合物中小心地加入水使反應驟停，及以乙酸乙酯(4 x 50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得粗產物。粗產物經快速層析純化(乙酸乙酯：石油醚)，得標題化合物(1.0g，52%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.38(d，2H)，6.78(d，2H)，4.04(t，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)。
步驟4
4-甲基苯磺酸4-(4-溴苯氧基)-2-(羥基甲基)丁酯
在NaH(0.11g，4.58mmol)於無水四氫呋喃(10mL)所形成的懸浮液中逐滴加入2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)丙烷-1,3-二醇(0.63g，2.29mmol)於無水四氫呋喃(10mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，分批加入甲苯磺醯氯(0.44g，2.3mmol)。反應混合物接著在室溫下攪拌2小時。在反應混合物中小心地加入水使反應驟停，及以乙酸乙酯(4 x 30mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得粗產物，使其經快速層析純化(0-35%乙酸乙酯/石油醚)，得標題化合物(0.45g，46%)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )ppm 7.80(d，2H)，7.40-7.30(m，4H)，6.71(d，2H)，4.21-4.09(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.74-3.62(m，2H)，2.45(s，3H)，2.14(m，1H)，1.89-1.74(m，3H)。
步驟5
3-(2-(4-溴苯氧基)乙基)氧雜環丁烷
在0℃下，在4-甲基苯磺酸4-(4-溴苯氧基)-2-(羥基甲基)丁酯(0.450g，1.04mmol)於無水四氫呋喃(10mL)所形成的溶液中逐滴加入正丁基鋰(0.42mL，2.5M，1.04mmol)。加完正丁基鋰溶液後，使所得的混合物加熱回流一夜。在反應物中小心地加入水以使反應驟停，及以乙酸乙酯(5 x 20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和在低壓下濃縮，得粗產物。粗產物經快速層析純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)，得標題化合物(0.10g，37%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.37(d，2H)，6.74(d，2H)，4.89-4.78(m，2H)，4.56-4.45(m，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.30-3.17(m，1H)，2.23-2.12(m，2H)。
步驟6
6-氯-5-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法 由3-(2-(4-溴苯氧基)乙基)氧雜環丁烷製備以得標題化合物。MS(ES+)372.2(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 11.91(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，2H)，6.97(d，2H)，4.73-4.63(m，2H)，4.43-4.33(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.20-3.09(m，1H)，2.15-2.03(m，2H)。
實例157
6-氯-5-(4-(3-(氧雜環丁烷-3-基)丙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
溴-4-(3-溴丙氧基)苯
在4-溴苯酚(2.00g，11.56mmol)和碳酸鉀(4.79g，34.68mmol)於DMF(12mL)所形成的懸浮液中加入1,3-二溴丙烷(7.00g，37.3mmol)。混合物在室溫下攪拌一夜。加入水，混合物經乙酸乙酯(4 x 30mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(3 x 20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，和在低壓下濃縮，得粗產物。粗產物經快速層析純化(0-5%乙酸乙酯/石油醚)，得標題化合物(2.35g，69%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.39(d，2H)，6.80(d，2H)，4.16-4.01(m，2H)，3.55-3.53(m， 2H)，2.41-2.26(m，2H)。
步驟2
6-氯-5-(4-(3-(氧雜環丁烷-3-基)丙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例156步驟2-6類似的方法由1-溴-4-(3-溴丙氧基)苯製備以得標題化合物。MS(ES+)386.2(M+1)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 11.91(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，2H)，7.02(d，2H)，4.71-4.64(m，2H)，4.32-4.24(m，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.07-2.96(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
實例158
6-氯-5-(4-{[(2R)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例94步驟2-4類似的方法由(S)-1-甲氧基丙烷-2-醇合成以得標題化合物(15mg)。MS(ES+)382.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 12.10(br.s，1H)，11.94(br.s)，8.08(d，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，4.67(m，1H)，3.51(dddd，2H)，3.32(s，3H)，1.27(d， 3H)。
實例159
6-氯-5-(4-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例94步驟2-4類似的方法由(R)-1-甲氧基丙烷-2-醇合成以得標題化合物(20mg)。MS(ES+)360.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 12.10(br.s，1H)，11.94(br.s)，8.08(d，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，4.67(m，1H)，3.51(dddd，2H)，3.32(s，3H)，1.27(d，3H)。
實例160
6-氯-5-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例94步驟2-4類似的方法由嘧啶-2-基甲醇合成以得標題化合物(24.0mg)。MS(ES+)380.0(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 12.10(br.s，1H)，11.94(br.s)，8.87(d，2H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(t，1H)，7.33(d，2H)，7.05(d，2H)，5.33(s，2H)。
實例161
6-氯-5-[6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
在小瓶內置入3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.00g，4.5mmol)、rac-吡咯啶-3-醇(0.59g，6.7mmol)、三乙胺(0.91g，8.9mmol)和二甲亞碸(4mL)。混合物加熱至150℃歷時5小時。混合物冷卻至室溫，以20mL水稀釋。溶液經乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併萃取液，乾燥(硫酸鈉)和濃縮。所得的殘餘物經快速管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5：1~2：1)，得標題化合物(0.26g，25.3%)，為淡棕色膠狀物。
步驟2
6-氯-5-[6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在小瓶內置入1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(100.0mg，0.37mmol)、6-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(176.4mg，0.55mmol)、Pd(dppf)Cl2 (26.8mg，0.04mmol)、碳酸鉀(152mg，1.10mmol，2mL水溶液)和甲苯/乙醇(1.5mL/0.5mL)。混合物經氮氣沖刷5分鐘，接著密封。反應物在80℃加熱一夜。混合物冷卻至室溫及過濾。濾液經水(5mL)稀釋及以乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有機層經乾燥(硫酸鈉)和濃縮。所得的殘餘物經製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯，2：1)，得標題化合物(52.5mg，35.7%)，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm：8.62(br.s)，8.05(s，1H)，7.89(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，1H)，6.00(d，1H)，4.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.73-3.57(m，4H)，2.24-2.05(m，2H)。
步驟3
6-氯-5-[6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
在小瓶內置入6-氯-5-[6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(52.5mg，0.130mmol)、NaOH水溶液(2mL，2M)和甲醇(2mL)。混合物在80℃加熱3小時。混合物冷卻至室溫，以濃HCl水溶液中和至pH=6。混合物蒸發至乾燥，所得的殘餘物經製備型HPLC純化，得標題化合物(18.9mg，37.3%)，為灰 白色固體。MS(ES+)388.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )ppm：7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.29(d，1H)，6.02(d，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.83(s，3H)，3.68-3.58(m，3H)，3.56-3.50(m，1H)，2.18(m，1H)，2.04(m，1H)。
實例162
6-氯-5-[4-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
6-氯-5-[4-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
在小瓶內置入1mL之0.1M 5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(100μM)的二噁烷溶液、150μmol(4-異丙基苯基)硼酸的二噁烷溶液、200μL之1.0M碳酸銫水溶液、及1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯鈀(2μmol，0.02eq)。小瓶經氮氣沖刷，密封及加熱至100℃歷時16小時。蒸發溶劑，以乙酸乙酯稀釋。收集有機層，以食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-[4-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在小瓶內置入6-氯-5-[4-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛、1mL乙腈，及500μL之1.0M過錳酸鉀水溶液。密封小瓶，及加熱至30℃歷時16小時。接著加入亞硫酸氫鈉(72mg，1.0mmol)，反應物在30℃加熱1小時。接著過濾反應物，及在真空下除去溶劑。接著以逆相製備型HPLC純化殘餘物，得標題化合物。MS(AP-)312(M-H)- 。RT=2.378分鐘；管柱：Xbridge C182.1×50mm 5μm，溫度50℃；移動相A=0.05% NH4 OH/水。移動相B=100%乙腈。梯度：起始5% B時間0.00分鐘，5% B時間0.50分鐘，5% B時間3.40分鐘，100% B時間4.20分鐘，100% B時間4.21分鐘，5% B時間4.70分鐘，5% B；流速：0.8mL/分鐘；注射體積：2μL。Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD，游離模式API-ES，極性負極。
實例163
6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例142類似的方法惟以甲基碘取代1,3-二溴丙烷而製備。MS(ES-)：360.2(M-H)- 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )ppm 12.15(br.s，1H)， 11.98(br.s，1H)，8.10(d，1H)，7.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(t，1H)，7.12-7.24(m，2H)，4.79(t，1H)，3.61(d，2H)，1.34(s，6H)。
實例164
6-氯-5-{2-氟-4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
(1-(4-溴-3-氟苯基)環丁基)甲醇
此化合物係依與實例137步驟2-5類似的方法惟由(4-溴-3-氟苯基)乙腈起始而製備以得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-{2-氟-4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例137步驟6-7類似的方法惟由(1-(4-溴-3-氟苯基)環丁基)甲醇起始而製備以得標題化合物(49mg)。MS(ES-)：372.4(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )ppm 12.13(s，1H)，11.98(d，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.29(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.99(dd，1H)，4.83(t，1H)，3.57 (d，2H)，2.13-2.33(m，4H)，1.90-2.10(m，1H)，1.57-1.90(m，1H)。
實例165
6-氟-5-{2-氟-4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例143類似的方法使用由實例164步驟1製得的(1-(4-溴-3-氟苯基)環丁基)甲醇而製備以得標題化合物(61mg)。MS(ES-)：356.4(M-H)- 。1 H NMR(500MHz，DMSO-d6 )ppm 12.08(s，1H)，11.93(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.38(t，1H)，7.35(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.00(dd，1H)，4.82(t，1H)，3.57(d，2H)，2.16-2.29(m，4H)，1.94-2.05(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)。
實例166
4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例6步驟5-6類似的方法由4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃和5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛製備以得標題化合物(5.9mg)。MS(ES+)：358.1(M+H)+ 。遲滯時間=2.73分鐘；管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50mm，5μm；改性劑：0.05% TFA；梯度：95% H2 O/5% MeCN線性至5% H2 O/95% MeCN於4.0分鐘內，維持在5% H2 O/95% MeCN直到5.0分鐘；流速：2.0mL/min。
實例167
4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]環丁基}甲醇
在[1-(4-溴苯基)環丁基]甲醇(241mg，1.00mmol)於二噁烷(5mL)和碳酸鉀水溶液(1.5mL，2.0M)的混合物中加入5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-聯(1,3,2-二氧硼雜環己烷)(381mg，1.50mmol)、PdCl2 dppf(73.1mg，0.100mmol)。反應混合物經氮氣沖刷3分鐘，在80℃攪拌4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。混合物經乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾 燥，過濾，及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經矽膠層析純化，得標題化合物(106mg，36%)，為灰色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 7.79(d，2H)，7.16(d，2H)，3.75(s，2H)，2.33(m，2H)，2.25(m，2H)，2.07(m，1H)，1.89(m，1H)，1.34(s，12H)。
步驟2
4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛
在{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]環丁基}甲醇(106mg，0.37mmol)於甲苯/乙醇3：1(3mL)和碳酸鉀水溶液(0.55mL，2.0M)的混合物中加入5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(96mg，0.37mmol)和PdCl2 dppf(27mg，0.037mmol)。反應混合物經氮氣沖刷3分鐘，及在130℃和微波輻射下攪拌30分鐘。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。混合物經乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得殘餘物，使其經combiflash純化，得化合物15(34mg，27%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 10.03(s，1H)，8.14(s，1H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.19(d，1H)，3.75(s，2H)，2.37(m，4H)，2.11(m，1H)，1.91(m，1H)。
步驟3
4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
在4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醛(34mg，0.10mmol)於乙腈(5mL)和三級丁醇(5mL)所形成的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(700g，10.0mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃。亞氯酸鈉(273mg，3.00mmol)和磷酸二氫鈉(360mg，3.00mmol)溶於水(5mL)。將此水溶液加至上述有機溶液中，使混合物升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌48小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。將亞硫酸鈉溶液緩慢加至攪拌的混合物中。攪拌反應混合物1小時。接著在低壓下除去有機層。水層經乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得棕色殘餘物。殘餘物經製備型逆相HPLC純化，得標題化合物(15mg，42%)，為白色固體。MS(ES+)380.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.41(d，1H)，7.28(d，2H)，7.14(d，2H)，3.76(s，2H)，2.36(m，4H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
實例168
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-3,4-二氫-2H-哌喃
在-78℃下，在3,4-二氫-2H-哌喃(20.0g，0.238mol)於二氯甲烷(200mL)所形成的溶液中逐滴加入溴(37.8g，0.238mol，12.2mL)於二氯甲烷(100mL)所形成的溶液。混合物在-78℃攪拌2小時，接著在室溫(30℃)攪拌15小時。在室溫(30℃)逐滴加入三乙胺(48.0g，0.476mol，66.0mL)於二氯甲烷(100mL)所形成的溶液，接著攪拌5小時。移除二氯甲烷，加入石油醚，過濾以除去固體。蒸發濾液，殘餘物經真空蒸餾純化(80℃，0.02mmHg)，得標題化合物(6.2g，16%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 6.60(s，1H)，4.00(t，2H)，2.40(t，2H)，2.00(m，2H)。
步驟2
5-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃
5-溴-3,4-二氫-2H-哌喃(1.0g，6.13mmol)、(4-氯苯基)硼酸(1.05g，6.74mmol)、碳酸鉀(2.5g，18.4mmol)、Pd(dppf)Cl2 (449mg，0.613mmol)、及乙醇/水(2/2mL)於甲苯(10mL)中的混合物在100℃攪拌12小時。過濾混合物，蒸發濾液及以矽膠層析純化，得標題化合物(700mg，58.8%)，為橙色固體。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 7.25(d，2H)，7.20(d，2H)，6.90(s， 1H)，4.03(t，2H)，2.37(t，2H)，2.02(m，2H)。
步驟3
3-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃
在5-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃(350mg，1.80mmol)於乙酸乙酯(8mL)所形成的溶液中加入氧化鉑(41mg，0.18mmol)，在反應物上裝配氫氣球及在室溫下攪拌6小時。過濾反應物，及蒸發濾液，得粗質標題化合物(340mg，96.3%)，為白色固體。
步驟4
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-3-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法由3-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃製備以得標題化合物。MS(ES-)354.1(M-1)- 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 8.03(s，1H)，8.00(s，1H),7.59(s，1H)，7.41(d，2H)，7.33(d，2H)，4.00(d，2H)，3.52(t，2H)，2.92(m，1H)，2.2(m，1H)，1.84(m，3H)。
實例169和170
4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-溴-2-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃
在室溫下，在4-溴苯甲醛(1.00g，5.41mmol)和3-丁烯-1-醇(800mg，10.8mmol)於二氯甲烷(20mL)所形成的溶液中加入溴化鋅(II)(25mg，0.11mmol)，繼之加入33%氫溴酸(2.4g)於乙酸(4.9g，81mmol)所形成的溶液，在室溫下攪拌5小時。於反應物中加入碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停，接著以乙酸乙酯萃取，以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘餘物經矽膠層析純化，得標題化合物(1.00g)，含有一些4-溴苯甲醛。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 7.49(d，2H)，7.24(d，2H)，5.19(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.12(m，1H)，3.60(m，1H)，2.75(m，1H)，2.68(m，1H)，2.11(m，2H)。
步驟2
2-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃
在4-溴-2-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃(320mg，1.00mmol)於甲苯(5mL)所形成的溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(304mg，2.00mmol)。混合物在100℃攪拌16小時。混合物接著以乙酸乙酯和水稀釋。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘餘物經矽膠層析純化，得標題化合物(150mg)，含有一些雜質4-溴苯甲醛。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 7.48(d，2H)，7.30(d，2H)，5.92(m，1H)，5.82(m，1H)，4.52 (dd，1H)，4.36(m，2H)，2.27(m，2H)。
步驟3
2-(4-溴苯基)四氫呋喃
將2-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃(140mg，0.586mmol)於甲苯/乙醇(10mL，v/v=1/1)所形成的溶液置於氫化Parr瓶中，繼之加入氯化三(三苯膦)銠(I)(55mg，0.0586mmol)。將混合物置於45psi氫氣和80℃下一夜。混合物經寅氏鹽過濾，濃縮濾液。殘餘物經矽膠層析純化，得標題化合物(50mg，35%)，為無色油狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 7.46(d，2H)，7.23(d，2H)，4.29(d，1H)，4.13(m，1H)，3.60(t，1H)，1.95(m，1H)，1.81(d，1H)，1.60(m，3H)，1.27(m，1H)。
步驟4
6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
5,5-二甲基-2-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環己烷(444mg，1.62mmol)、5-溴-4,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(400mg，1.54mmol)、碳酸鉀(638mg，4.62mmol)和Pd(dppf)Cl2 (44mg，0.06mmol)於二噁烷(4.6mL)和水(2.3mL)中的混合物在100℃攪拌3小時。於反應物中加入水(20mL)，及以乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合併的有機層經食鹽水(20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，以石油醚/MTPE=1：1 碾製接著過濾，得標題化合物(400mg，76.2%)，為紅色固體，直接用於下一步驟無須純化。
步驟5
外消旋-4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
在冰浴中，在6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(400mg，1.17mmol)於乙腈(24mL)、三級丁醇(24mL)和2-甲基-2-丁烯(15.6mL)所形成的溶液中加入亞氯酸鈉(1.58g，23.4mmol)和磷酸二氫鈉(3.20g，23.4mmol)於水(24mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下攪拌2天。將亞硫酸鈉(4.40g，35.1mmol)於水(10mL)所形成的溶液加至混合物中及攪拌30分鐘。反應物經乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合併的有機層經食鹽水(50mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得粗質殘餘物，使其經逆相prep-HPLC純化，得標題化合物(80mg，19%)，為灰白色固體。MS(ES+)357.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.15(br.s，2H)，8.06(s，1H)，7.41(m，4H)，7.24(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05(d，1H)，3.55(m，1H)，1.86(m，2H)，1.56(m，4H)。
步驟6
4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1 4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
使外消旋4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸以製備型SFC進行分離。(管柱：OJ(250mm x 30mm，5μm)；移動相：30% MeOH/NH3 /H2 O，60mL/min 3；波長：220nm)。單離出譜峰1為異構物1(實例169)。遲滯時間=7.491分鐘。管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm。MS(ES+)357.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.15(br.s，2H)，8.06(s，1H)，7.41(m，4H)，7.24(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05(d，1H)，3.55(m，1H)，1.86(m，2H)，1.56(m，4H)。單離出譜峰2為異構物2(實例170)。遲滯時間=8.054分鐘。管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm。MS(ES+)379.9(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 12.15(br.s，2H)，8.06(s，1H)，7.41(m，4H)，7.24(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05(d，1H)，3.56(m，1H)，1.86(m，2H)，1.53(m，4H)。
實例171和172
6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
Rac-6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例6步驟5-6類似的方法由2-(4-溴苯基)四氫呋喃和5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛製備以得標題化合物。
步驟2
6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1 6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
使外消旋-6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸以製備型SFC進行分離(管柱：OJ(250mm x 30mm，5μm)；移動相：35% MeOH/NH3 /H2 O，55mL/min 2；波長：220nm)。單離出譜峰1為異構物1(實例171)，遲滯時間：9.44分鐘；管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm。MS(ES+)340.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 8.04(s，1H)，8.03(d，1H)，7.50(m，2H)，7.43(m，2H)，7.37(d，1H)，4.38(d，1H)， 4.05(d，1H)，3.57(m，1H)，1.87(m，2H)，1.55(m，4H)。單離出譜峰2為異構物2(實例172)，遲滯時間：9.66分鐘；管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.5mL/min；波長：220nm。MS(ES+)340.0(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 8.04(s，1H)，8.03(d，1H)，7.50(m，2H)，7.43(m，2H)，7.37(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05(d，1H)，3.57(m，1H)，1.87(m，2H)，1.55(m，4H)。
實例173
6-氯-5-[6-(二甲基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
5-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺
此化合物係依與實例161步驟1類似的方法由二甲胺製備以得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-[6-(二甲基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例161步驟2-3類似的方法由5-溴-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺製備以得標題化合物。MS(ES+)346.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ 7.94(d，1H)，7.92(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，1H)，6.18(d，1H)，3.18(s，3H)，3.11(s，6H)。
實例174
6-氯-5-[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)嗎啉
此化合物係依與實例161步驟1類似的方法由嗎啉製備以得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例161步驟2-3類似的方法由4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)嗎啉製備以得標題化合物。MS(ES+)388.1(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO- d6 )δ 11.93(s，1H)，8.05(d，1H)，7.84(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39(d，1H)，6.41(d，1H)，3.75(s，3H)，3.74(m，4H)，3.48(m，4H)。
實例175
6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-溴-2-甲氧基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶
此化合物係依與實例161步驟1類似的方法由(S)-3-甲氧基吡咯啶製備以得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例161步驟2-3類似的方法由3-溴-2-甲氧基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶製備以得標題化合物。MS(ES+)401.8(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.90(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，6.04(d，1H)，4.08(m，1H)，3.75(s，3H)，3.53(m，2H)， 3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，2.08(m，2H)。
實例176
6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
3-溴-2-甲氧基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶
此化合物係依與實例161步驟1類似的方法由(R)-3-甲氧基吡咯啶製備以得標題化合物。
步驟2
6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例161步驟2-3類似的方法由3-溴-2-甲氧基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]吡啶製備以得標題化合物。MS(ES+)401.8(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ 11.88(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，6.04(d，1H)，4.09(m，1H)，3.75(s，3H)，3.53(m，2H)，3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，2.07(m，2H)。
實例177
6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基]-N-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
步驟1
5-溴-6-氯-N-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
在5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(445mg，1.72mmol)和雙(三級丁基羰氧基)碘苯(961mg，2.30mmol)於乙酸異丙酯(2mL)的混合物中加入甲烷磺醯胺(111mg，1.15mmol)。攪拌5分鐘後，加入雙[銠(α,α,α' ,α' -四甲基-1,3-苯二丙酸)](18.3mg，0.0230mmol)，及加熱至50℃歷時2小時。過濾反應物，所收集的固體(245mg)經鑑定為標題化合物與5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛之混合物。混合物直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
在圓底燒瓶內放入由步驟1製備的5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛和5-溴-6-氯-N-(甲磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(96mg，0.27mmol)之1：1混合物、2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基丙烷-1-醇(40mg，0.14mmol)(由2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇根據與實例8步驟4類似的方法製備)、碳 酸鉀溶液(2.0M，0.27mL)、甲苯(0.75mL)、乙醇(0.28mL)、及THF(0.28mL)，接著以氮氣脫氣5分鐘。接著加入PddppfCl2 ，反應物加熱至110℃歷時3小時。接著反應物冷卻至室溫，以水和乙酸乙酯稀釋。分層，水溶液經乙酸乙酯萃取(x3)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。接著粗質殘餘物溶於DMSO及以逆相HPLC純化，得標題化合物的銨鹽(8.0mg)。MS(ES-)：449.1(M-H)- 。HPLC遲滯時間：1.86分鐘，Waters XBridge C18，5μm，4.6 x 50mm，0.03% NH4 OH，5-95%乙腈/水梯度歷時4.0分鐘，維持在95%乙腈/水直到5.0分鐘，流速：2.0mL/min。
實例178和179
6-氯-5-{4-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
外消旋-6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
此化合物係藉由實例37步驟3的方法使用2-(4-溴苯基)-四氫-2H-哌喃而製備。1 H NMR(400MHz， CDCl3 )δ ppm 8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(s，4H)，4.40(d，1H)，4.12(d，1H)，3.86(s，3H)，3.68(t，1H)，1.92(m，2H)，1.71(m，4H)。
步驟2
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
使外消旋6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯以製備型掌性SFC進行分離。管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm。單離出譜峰1為異構物1。遲滯時間=8.928分鐘；管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm；1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 8.11(s，1H)，7.95(d，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，2H)，7.43(d，2H)，4.40(d，1H)，4.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.66(t，1H)，1.92(m，2H)，1.71(m，4H)。單離出譜峰2為異構物2。遲滯時間=9.311分鐘；管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm；移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：220nm；1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 8.11(s，1H)，7.95(d，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，2H)，7.43(d，2H)，4.40(d，1H)，4.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.66(t，1H)，1.92(m，2H)， 1.71(m，4H)。
步驟3
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物1
此化合物係藉由實例37步驟4的方法使用來自步驟2的6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯異構物1製備而得標題化合物(實例178)。遲滯時間=7.119分鐘；管柱：IC 250x4.6mm I.D.，5μm。移動相：乙醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%。流速：2.35mL/min；波長：220nm。MS(ES+)337.9(M-H2 O)+ ；1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(s，4H)，4.43(d，1H)，4.12(d，1H)，3.68(m，1H)，1.94(m，2H)，1.70(m，4H)。
6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸---異構物2
此化合物係藉由實例37步驟4步驟的方法使用來自步驟2的6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯異構物2製備而得標題化合物(實例179)。遲滯時間=7.343分鐘；管柱：IC 250x4.6mm I.D.，5μm。移動相：乙醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%。流速：2.35mL/min；波長：220nm。MS(ES+)337.9(M-H2 O)+ ；1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ ppm 8.03 (s，1H)，7.97(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，4H)，4.43(d，1H)，4.12(d，1H)，3.68(m，1H)，1.94(m，2H)，1.70(m，4H)。
實例180
6-氯-5-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1H-吡唑
1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(1.00g，3.57mmol)、吡唑(0.360g，5.36mmol)和碳酸銫(1.75g，5.36mmol)於乙腈(10mL)的混合物在80℃加熱及攪拌2小時。過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液，得白色固體，使其經矽膠層析純化，得標題化合物(1.0g，100%)，為白色固體。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ ppm 7.56(d，1H)，7.54(d，1H)，7.35(d，2H)，6.74(d，2H)，6.26(m，1H)，4.53(t，2H)，4.30(t，2H)。
步驟2
6-氯-5-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係藉由與實例37步驟3-4類似的方法使用1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1H-吡唑而製備，得52mg標題化合物。MS(ES+)：382.1(M+H)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ ppm 12.13(s，1H)，11.95(br.s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(m，1H)，7.62(s，1H)，7.49(m，1H)，7.35(d，2H)，7.01(d，2H)，6.27(m，1H)，4.53(t，2H)，4.40(t，2H)。
實例181
6-氯-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯
碳酸鉀(2.4g，17.3mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)。依序將4-溴苯酚(1.00g，5.78mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.964g，6.94mmol)加至反應混合物中，所得的混合物在60℃攪拌17小時。反應混合物經水稀釋及以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層經食鹽水(50mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及蒸發，得標題化合物(1.3g，99%)，為黃色油狀物。
步驟2
6-氯-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係藉由與實例37步驟3-4類似的方法使用1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯而製備，得108mg標題化合物。MS(ES+)：345.9(M+H)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )ppm 8.03(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(s，1H)，7.38(d，2H)，7.02(d，2H)，4.19(m，2H)，3.73-3.85(m，2H)，3.47(s，3H)。
實例182
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
4,4,5,5-四甲基-2-{4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
在小瓶內置入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯酚(220mg，1.00mmol)、(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(122mg，1.20mmol)、三苯膦(353mg，1.50mmol)和四氫呋喃(2mL)。混合物在30℃和氮氣下攪拌15分鐘。在混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(300mg，1.50mmol)。混合物經氮氣沖刷，加熱至50℃歷時17小時。混合物經乙酸乙酯稀釋及以食鹽水沖洗。有機層經乾燥(硫酸鈉)和濃縮，得粗產物(900mg)之黃色膠狀 物，使其經快速層析純化，得標題化合物(263mg，87%)之白色固體。
步驟2
6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例43步驟1-2類似的方法由4,4,5,5-四甲基-2-{4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備，得8.5mg標題化合物。MS(ES+)：380.1(M+Na)+ 。1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )ppm 11.95(br.s，1H)，8.08(d，1H)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36(d，2H)，7.06(d，2H)，5.05(m，1H)，4.47-4.60(m，2H)，4.11-4.26(m，2H)，2.67-2.78(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)。
實例183
6-氯-5-{4-[(1-羥基丙烷-2-基)氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
甲烷磺酸1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-基酯
在0℃下，在丙烷-1,2-二醇(4.00g，52.0mmol)於乾燥二氯甲烷(50mL)所形成的溶液中加入三苯甲基氯(15g，0.052mol)、N,N-二甲基胺基吡啶(0.82g，6.8 mmol)和三乙胺(13.13g，1.33mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌14小時。在0℃下，緩慢加入甲烷磺醯氯(6.36g，56.0mmol)。接著反應物在室溫下攪拌2小時。反應混合物經水(100mL)稀釋，以二氯甲烷(100mLx3)萃取。有機層經水(100mL)及1N鹽酸(100mLx2)沖洗。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及濃縮，得粗產物，於矽膠柱上純化(石油醚：乙酸乙酯=8：1至10：1)，得標題化合物(15g)，為黏稠油狀物，直接用於下一步驟無須純化。
步驟2
1-碘-4-{[1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-基]氧基}苯
碳酸鉀(0.63g，4.5mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)所形成的溶液在75℃經氮氣沖刷10分鐘。將4-碘苯酚(0.55g，2.5mmol)加至混合物中，此溶液再經氮氣沖刷10分鐘。於反應混合物中加入甲烷磺酸1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-酯(1.00g，2.53mmol)，在相同溫度下攪拌24小時。反應混合物經水(20mL)稀釋及以乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥及濃縮。粗產物經combiflash矽膠層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得標題化合物(600mg，46%)，為無色油狀物。
步驟3
2-(4-碘苯氧基)丙烷-1-醇
在1-碘-4-{[1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-基]氧 基}苯(350mg，0.67mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，以combiflash純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至4：1)，得標題化合物(100mg，55%)，為白色固體，直接用於下一步驟。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.55(d，2H)，6.72(d，2H)，4.45(m，1H)，3.70(m，2H)，1.96(t，1H)，1.25(d，3H)。
步驟4
6-氯-5-{4-[(1-羥基丙烷-2-基)氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例37步驟3-4類似的方法使用2-(4-碘苯氧基)丙烷-1-醇而製備，得24mg標題化合物。MS(ES+)：368.1(M+Na)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )ppm 11.54(br.s，1H)，8.18(br.s，1H)，7.87(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31(d，2H)，6.99(d，2H)，4.92(br.s，1H)，4.41-4.52(m，1H)，3.45-3.65(m，2H)，1.25(d，3H)。
實例184
6-氯-5-{6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
步驟1
(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
在2-氯-6-甲氧基吡啶(1.966g，3.750mmol)和由市面購得的(3S)-吡咯啶-3-醇(1.437g，16.50mmol)於四氫呋喃/甲醇(137mL/6.7mL)所形成的溶液中加入Pd2 (dba)3 (62.2mg，0.0688mmol)、BippyPhos(139.2mg,0.2750mmol)和氫氧化鉀(1.16g，20.6mmol，88%顆粒)。接著反應物經氮氣沖刷2分鐘，在70℃攪拌18小時。過濾反應物，加入飽和氯化銨溶液以使反應驟停，以1N鹽酸調整至pH=7~8，及以二氯甲烷(100mL x 2)和乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併的有機層經飽和食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥和在真空下蒸發。殘餘物接著以矽膠層析純化，以乙酸乙酯/石油醚(0-25%)洗提，得標題化合物(1.65g，62%)，為黃色膠狀物，直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟2
(3S)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
在0℃冰浴中，在(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(1.6g，8.24mmol)於氯仿(90mL)所形成的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.47g，8.24mmol)。反應物在室溫(8℃)攪拌5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯)顯示反應完全。蒸發反應混合物以移除氯仿，溶於DCM(20mL)及以水(15mL)稀釋。分離所得的混合物，水層經二氯甲烷 (25mL x 3)萃取。合併的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥和在真空下蒸發。殘餘物經矽膠層析純化，以乙酸乙酯/石油醚(0-25%)洗提，得標題化合物(187mg，8.5%)，為黃色膠狀物。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )ppm 7.46(d，1H)，5.77(d，1H)，4.44-4.59(m，1H)，3.92(s，3H)，3.37-3.61(m，4H)，1.96-2.24(m，3H)。
步驟3
6-氯-5-{6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例161步驟2-3類似的方法由(3S)-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇製備，得30.3mg標題化合物。MS(ES+)387.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)ppm 11.44(br.s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54(s，1H)，7.30(d，1H)，6.06(d，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.50-3.72(m，4H)，2.13-2.25(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)。遲滯時間：1.829分鐘；管柱：Chiralpak AD-3 50x4.6mm I.D.，3μm；移動相：異丙醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：4mL/min；波長：220nm。
實例185
6-氯-5-{6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲酸
此化合物係依與實例184類似的方法使用(3R)-吡咯啶-3-醇作為起始物而製備，得39.2mg標題化合物。MS(ES+)387.9(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)ppm 11.43(br.s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31(d，1H)，6.05(d，1H)，4.52-4.58(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50-3.71(m，4H)，2.12-2.24(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)。遲滯時間：1.999分鐘；管柱：Chiralpak AD-3 50x4.6mm I.D.，3μm；移動相：異丙醇(0.05% DEA)/CO2 自5%至40%；流速：4mL/min；波長：220nm。
AMPK活體外生化分析
AMPK的表現和純化
吾人設計三作用子(tricistronic)AMPK表現構築體包括編碼有人類AMPK的全長γ1、β1和α1次單元之開放讀碼區(open reading frames)，且在每個編碼區之前有核糖體結合部位(RBS)，及使用標準分子生物學技術將此表現構築體於pET-14b表現載體(Novagen,Madison,Wisconsin)進行次選殖(subclone)。將AMPK三作用子的構築體轉形至E.coli BL21-CodonPlusTM (DE3)-RIPL細胞株(Stratagene)，於含有安比西林(ampicillin)(100μg/mL) 的LB(Luria-Bertani)瓊脂盤中選出轉形體。含100μg/ml卡比西林(carbenicillin)的10升LB培養基(MP Biomedical LB broth #11-3002-032)與100mLE.coli 搖瓶培養物(BL-21，pET-14b，AMPK 111)於BF4 10L工作體積生物反應器(New Brunswick Scientific Co.)中在37℃、600rpm、通氣6L/分鐘的條件下一起培育。光密度樣品測量係於UltroSpec 2000型光譜儀(Pharmacia Biotech)在600nm進行。當細胞密度達到~0.9 OD時，溫度降低至18℃，及在18℃以0.1mM異丙基硫代半乳糖苷(IPTG)誘發出培養物。在誘發後~18小時，利用冷凍連續流速離心分離機(Heraeus，轉子#8575)在15,000rpm和4℃下收集細胞漿。細胞團分成4份，於液態氮中快速冷凍並貯存於-80℃直到進行純化。關於純化，將冷凍的細胞漿解凍，再懸浮於50mL細胞裂解緩衝液(50mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl，10%甘油，2mM三-2-羧基乙基膦(TCEP)，20mM咪唑和0.001% Triton X-100)中。超音波處理後，利用Sorvall® RC5 plus離心機在15,000rpm和4℃下離心30分鐘以除去不溶物，將上清液負載於5mL HisTrapTM HP管柱(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上，及以5管柱體積的細胞裂解緩衝液沖洗。使用含有300mM咪唑的洗提緩衝液洗提出結合的蛋白質。將由SDS-10% PAGE分析所得之含AMPK次單元的餾份合併，並且於透析緩衝液(50mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl，10%甘油，2mM TCEP，和0.001% Triton X-100)中透析一夜。藉由令1.0 μM AMPK複合物在200nM CaMKKβ(攜鈣素依賴性蛋白質激酶激酶β，得自University of Dundee)的存在下，於磷酸化緩衝液中在30℃下培育30分鐘，以將經純化的AMPK之活化環Thr 172磷酸化。磷酸化的AMPK複合體於HisTrapTM HP管柱上依前述方法再次純化，於透析緩衝液中透析一夜。磷酸化的AMPK複合體進一步以凝膠過濾層析法使用Superdex 200 HiLoad 16/60管柱(GE Healthcare)於SEC緩衝液(50mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl，10%甘油，2mM TCEP，和0.001% Triton X-100)中純化。將最終樣品與25%甘油貯存於-20℃。
PP2A的表現和純化
吾人將人類重組合蛋白質磷酸酯酶2A催化性次單元(PP2A C；309 aa，NM_004156.2)選殖至pFastBac HT-A表現載體，並於帶有N-端10X-His標籤的昆蟲細胞(Sf9)中表現。Sf9細胞於SF-900-III SFM培養基(Invitrogen #12658-027)內，在Wave cellbag拋棄式生物反應器(GE Healthcare #CB0050L10-02)中，在27℃和通氣0.3L/分鐘的條件下培養。自-80℃保存條件下移出2x1ml份量之經桿狀病毒感染的昆蟲細胞(BIIC1)，快速解凍，在>95%細胞活力的情況下，使之用於感染20升之快速生長期(log phase)的Sf-9細胞(活細胞密度~1.5x106 vc/mL)。由細胞活力百分比(達85-90%)和增加的細胞直徑(3-4μm)指示收穫時間(感染後72小時)。利用冷凍連續流速 離心分離機(Heraeus/Thermo Scientific model Contifuge 28rs和#8575轉子)在3500xg離心以收集細胞漿，分成數份，於液態氮中快速冷凍及貯存在-80℃。為了純化，將細胞漿再懸浮於500mL細胞裂解緩衝液(50mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、25mM咪唑、10%甘油、2mM MgCl2 、2mM TCEP+蛋白酶抑制劑混合物)。細胞裂解後，藉由在36K x g下離心1小時以除去細胞碎片。以0.2微米濾器過濾所得的上清液，接著將其施用於已加有1mL鎳的IMAC管柱(HisTrap，GE)。以50 CV(管柱體積)之50mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、25mM咪唑、10%甘油、2mM MgCl2 、2mM TCEP沖洗結合的樹脂至基礎線，接著以含有500mM咪唑的沖洗緩衝液在20 CV梯度至100%的情況下洗提。合併含有PP2A的餾份，且以50mM Tris pH 8.0、10%甘油、1mM TCEP稀釋10倍，將之施加於1mL AIEX樹脂(HiTrap QFF，GE)。以稀釋緩衝液沖洗結合的樹脂，以50mM Tris pH 8.0、500mM NaCl、10%甘油、1mM TCEP之洗提液在20 CV梯度至100%的情況下洗提出PP2A，再以50mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、10%甘油、和1mM TCEP緩衝液稀釋1：1。
AMPK活化劑的生化研究
用於活化AMPK的化合物之生化EC50 (完全活化所需最高濃度的一半)係藉由基於33 P的分析使用衍生 自ACC-1的SAMS胜肽(可由市面購得)而進行評估。將20μL之於分析緩衝液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2 ，0.25mM DTT，0.01% Tween-20，0.01% BSA(pH 7.5))中稀釋的磷酸化AMPK加至含有1μL受測化合物之384井分析盤中。在室溫下培育15分鐘後，將10μL蛋白質磷酸酯酶PP2A加至分析盤中以使AMPK的pThr172脫磷酸。培育90分鐘後，將10μL之含有41nM岡田酸(okadaic acid)、82μM SAMS胜肽、82μM ATP和追蹤劑量(6.8nM)之含33 P的ATP之受質混合物加至分析盤中。在室溫下培育60分鐘後，藉由加入15μL 2% H3 PO4 而終止反應。接著，將45μL反應混合物轉移至384井Millipore MZPH過濾盤(MZPHNO50)(已經以25μL 2% H3 PO4 預處理)，以分析緩衝液沖洗分析盤三次。在乾燥後的分析盤中加入20μL Ready Safe閃爍液，繼之於Trilux檢測器上進行檢測。各井的閃爍計數值均減掉由基礎井(含有酶、稀釋劑、PP2A和受質)得到的閃爍計數值。閃爍計數值以陽性對照井(含有酶、異位(allosteric)活化劑或AMP、PP2A和受質)的%值表示。由此數據使用4-參數擬合算法決定EC50 值，結果示於表1。
人類足細胞分析
將體外培養的(conditionally immortalized)人類足細胞以104 細胞/井的密度植於塗覆有膠原蛋白I的24井盤上，使於不含葡萄糖的RPMI(含10% FBS)中在37℃下進行分化7-10天，每隔一天以新鮮的培養基更換培養基。進行分化時，細胞於無血清的RPMI(含30mM葡萄糖)中以受測化合物(1mM AICAR和實例1)處理。將陰性對照井中的培養基更換成不含葡萄糖的RPMI(含0.2%血清)，將陽性對照井中的培養基更換成不含血清的RPMI(含30mM葡萄糖和DMSO)。48小時後，根據製造商的指示，使用Cell Death ELISA(Roche,Inc)分析凋亡的細胞。簡言之，將足細胞於套組所提供的細胞裂解緩衝液中進行裂解，繼之在200 XG下離心10分鐘。將20μL上清液加至塗覆有鏈黴卵白素的微量滴定盤中，繼之與抗組蛋白生物素和經抗DNA過氧化酶標記的抗體一起培育2小時。培育和沖洗後，將所提供的受質加至井中以顯現出顏色。測量在405nm的吸收。相似的細胞於細胞裂解緩衝液(Cell Signaling Technology)中進行裂解，於4-12%梯度SDS-PAGE凝膠(Invitrogen)上進行分離，將之轉移至硝基纖維素膜上，及使用對磷酸基-T172 AMPK α、總 AMPK α、磷酸基-79乙醯基-CoA-羧化酶、和總乙醯基-CoA-羧化酶具專一性的抗體進行探測。

Claims (15)

  1. 一種式(II)所示化合物： 其中X是CH；L是一化學鍵；R1 是-C(O)ORA ；RA 是H；R2 是H或F；R3 是Cl、F、或CN；R4 和R5 是H；R6 和R7 各自獨立地為H、F、或甲氧基；R9 和R10 是H；及R8 是(C1 -C6 )烷氧基；羥基(C1 -C6 )烷氧基；羥基(C1 -C6 )烷基；(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基或羥基(C1 -C6 )烷基取代的環丙基或環丁基；芳基，其中該芳基是經1個羥基取代基所取代的苯基；(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、 (C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基；(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是羥基(C1 -C6 )烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是(C1 -C6 )烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是羥基(C1 -C6 )烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是芳基，其中該芳基是經1個羥基取代基所取代的苯基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是(C3 -C7 )雜環，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是(C3 -C7 )雜環(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C3 -C7 )雜環是氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、或三唑基，其中所述基團分別任意地經1個下列取代基所取代：(C1 -C6 )烷氧羰基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基羰基、(C1 -C6 )烷基磺醯基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、或酮基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基(C1 -C6 )烷基取代的環丙基或環丁基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 是(C3 -C8 )環烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基是經羥基取代的環丁基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其是6-氯-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-(4-(1-羥基環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(1-羥基環丁基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基]苯基}-1H- 吲哚-3-甲酸；6-氟-5-(2’-羥基聯苯-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]-3-甲氧基苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-{4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基)環丁基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基)環丁基]苯基)-1H-吲哚-3-甲酸；4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸，異構物1；4,6-二氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸，異構物2；6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸，異構物1；6-氟-5-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲 酸，異構物2；6-氯-5-{4-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸，異構物1；6-氯-5-{4-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸，異構物2；或6-氯-5-[4-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸；或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載劑。
  12. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之慢性腎臟病、糖尿病腎病變、急性腎損傷或多囊性腎病的藥物之用途。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用於製備或製造供治療或預防哺乳動物(特別是人類)之第II型糖尿病、血脂異常或肥胖的藥物之用途。
  14. 一種如下式所示之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
  15. 一種如下式所示之化合物： 或其藥學上可接受的鹽。
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