CN112441900A - 4-联苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种4‑联苯乙酸的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法，所述制备方法包括步骤：(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4‑溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂(即R'‑CH2‑R)进行反应，从而生成式II所示的4‑联苯乙酸酯；(2)将步骤(1)得到的4‑联苯乙酸酯为原料，在碱存在下进行皂化反应，形成4‑联苯乙酸盐；和(3)对4‑联苯乙酸盐进行酸化反应，从而制得4‑联苯乙酸。

Description

4-联苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药以及医药中间体的合成技术领域，具体涉及4-联苯乙酸的制备方法。
背景技术
4-联苯乙酸是一种非甾体抗炎药，也是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶和有机锡联苯乙酸酯等重要化工中间的原料。此外，4-联苯乙酸还是重磅心衰药物沙库巴曲缬沙坦的一个重要起始原料。
目前4-联苯乙酸的合成大都是从联苯出发，
以联苯为起始原料，目前主要有三条路线：
路线一：联苯经傅克反应、Willgerodt-重排以及水解得到联苯乙酸。该合成路线在生产过程中会产生大量的硫化氢，对环境有严重污染。
Figure BDA0002192643640000011
路线二：联苯经氯甲基化反应、氰基取代、水解等步骤得到联苯乙酸。该路线使用氰化钠等剧毒物，且三废量大，严重污染环境，不适于大规模生产
Figure BDA0002192643640000012
路线三：联苯经傅克反应、缩酮反应、重排反应、水解、酸化等步骤得联苯乙酸。该路线步骤长，总收率低。并且关键的重排反应时间长、副反应多，纯化复杂。
Figure BDA0002192643640000021
此外，虽已有有关过渡金属催化的芳基卤代物与亚甲基化合物偶联生成C-C键的报道。但这些反应体系采用了昂贵的金属钯和昂贵的膦配体或氮杂卡宾配体(据报道，例如，反应式1所示的金属钯催化的芳基溴化物与丙二酸乙酯的偶联反应使用了2mol％的价金属钯催化剂以及2mol％的膦配体)，而且该反应要求严格的无氧条件，也无法在该反应体系中直接获得单酯产物，难以应用于工业化生产中。
Figure BDA0002192643640000022
目前也有铜催化的芳基卤代物与活泼亚甲基化合物偶联的报道，但是报道中反应需要的铜和配体的当量较大，而且反仅限于在DMSO这样的大极性有机溶剂中才能得到中等的收率。例如，据金属铜催化的芳基溴化物与丙二酸乙酯的偶联反应的报道(反应式2)，反应时间长(54小时)，该反应的收率中等(71％)，CuI和配体脯氨酸的量分别为20mol％和40mol％，而且还用到了4倍当量的价格较贵的碳酸铯做碱，也无法在该反应体系中直接得到单酯产物。但仍难以达到工业应用的要求。
Figure BDA0002192643640000023
综上所述，本领域迫切需要开发一种纯化简单、条件温和、成本低、避免使用昂贵催化剂和配体、所需使用的配体催化剂量少、副反应少、反应时间短、环境友好、能够一步反应直接获得单酯中间体、适于工业化的4-联苯乙酸的新制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种纯化简单、副反应少、条件温和、成本低、避免使用昂贵催化剂和配体、所需使用的配体催化剂量少、反应时间短、环境友好、能够一步反应直接获得单酯中间体、适于工业化的4-联苯乙酸的新制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种4-联苯乙酸的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4-溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂进行反应，从而生成式II所示的4-联苯乙酸酯；
Figure BDA0002192643640000031
各式中，
R为-COO-C1-6烷基；
R'为-CN或-COOR”，且R”为C1-6烷基；
(2)将步骤(1)得到的4-联苯乙酸酯为原料，在碱存在下进行皂化反应，形成4-联苯乙酸盐；和
(3)对4-联苯乙酸盐进行酸化反应，从而制得4-联苯乙酸。
在另一优选例中，所述的4-联苯乙酸盐为4-联苯乙酸的碱金属盐和/或4-联苯乙酸的碱土金属盐；较佳地，为4-联苯乙酸钠和/或4-联苯乙酸钾。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述配体为草酰胺配体。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述配体选自如式III所示的配体中的一种或多种；
Figure BDA0002192643640000032
式III中，
Ra选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；
Rb选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C7-C25的芳基-烷基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基-C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基。
在另一优选例中，式III中，Ra选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的
Figure BDA0002192643640000041
取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的
Figure BDA0002192643640000042
在另一优选例中，式III中，Ra选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基、C1-C4烷基、吡啶基、金刚烷基。
在另一优选例中，式III中，Ra选自：苯基、取代苯基、萘基、蒽基、苄基、取代苄基、C1-C4烷基、吡啶基、金刚烷基等；且Rb选自：苯基、取代苯基、萘基、苄基、取代苄基、吡啶基、金刚烷基。
在另一优选例中，式III中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10的芳基(较佳地，苯基)、羟基。
在另一优选例中，式III中，Ra为取代或未取代的C6-C20的芳基(较佳地，为取代的C6-C20的芳基；更佳地，为取代的苯基)；且Rb为取代或未取代的C7-C25的芳基-烷基(较佳地，为取代或未取代的苄基。
在另一优选例中，式III中，Ra为取代或未取代的C6-C20的芳基(较佳地，为取代的C6-C20的芳基；更佳地，为取代的苯基)；且Rb为取代或未取代的C7-C25的芳基-烷基(较佳地，为取代或未取代的苄基)；并且所述的取代是指基团上的一个或多个氢原子(较佳地，1个、2个或3个氢原子；更佳地，2个氢原子)被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基。
在另一优选例中，Ra和Rb各自独立地为表1中对应的具体基团。
在另一优选例中，Ra和Rb为相同或不同的基团；较佳地，为不同的基团。
在另一优选例中，所述的草酰胺配体为一种或多种选自表1的配体。
在另一优选例中，所述的配体选自下组配体中的一种或多种；
Figure BDA0002192643640000051
在另一优选例中，所述的配体选自下组配体中的一种或多种：L1、L2、L3和L4。
在另一优选例中，R”选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在另一优选例中，当R'为-COOR”时，R与R'是相同的基团或不同的基团。
在另一优选例中，R选自下组：-COOCH3、-COOC2H5、-COOCH(CH3)2、COOCH2CH2CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH2CH2CH2CH3、-COOCH(CH3)CH2CH3。
在另一优选例中，R'选自下组：-CN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOCH(CH3)2、-COOCH2CH2CH3、-COOC(CH3)3、-COOCH2CH2CH2CH3、-COOCH(CH3)CH2CH3。
在另一优选例中，所述偶联试剂为选自下组的化合物：丙二酸二甲酯(CH2(COOCH3)2)、丙二酸二乙酯(CH2(COOC2H5)2)、丙二酸二丙酯、丙二酸甲乙酯(H3COOC-CH2-COOC2H5)、丙二酸二丁酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯，和氰基乙酸丙酯；较佳地，为选自下组的化合物：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、氰基乙酸甲酯和氰基乙酸乙酯。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、C1-C5烷醇钠(较佳地，选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠，或其组合)、C1-C5烷醇钾(较佳地，叔丁醇钾)、氢化钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中的碱选自下组：C1-C5烷醇钠(较佳地，C3-C5烷醇钠)、C1-C5烷醇钾(较佳地，C3-C5烷醇钾)、或其组合。
在另一优选例中，所述碱选自：C3-C5仲醇钠、C3-C5仲醇钾、C4-C5叔醇钠、C4-C5叔醇钠。
在另一优选例中，步骤(1)中的碱选自下组：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾，和其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的铜催化剂为铜盐和/或铜氧化物；较佳地，所述的铜催化剂选自下组：氧化亚铜(Cu2O)、氧化铜(CuO)、硫酸铜(CuSO4)、噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)、醋酸铜(Cu(OAc)2)、硝酸铜、乙基乙酰乙酸铜、溴化铜、氯化铜(CuCl2)、氰化铜、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、硫氰酸亚铜(CuSCN)、碘化铜(CuBr2)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、氯化亚铜(CuCl)、氰化亚铜(CuCN)，或其组合。
在另一优选例中，所述铜催化剂选自下组：碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜，或其组合。
在另一优选例中，所述铜催化剂为溴化亚铜。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述铜催化剂的用量为4-溴联苯总摩尔量的0.1～5mol％；较佳地，0.5～2mol％；更佳地，0.9～1.1mol％；
在另一优选例中，步骤(1)中，所述配体的用量为4-溴联苯总摩尔量的0.1-5mol％。较佳地，0.1～2mol％；更佳地，0.2～1.5mol％；最佳地，0.5～1.2mol％(例如，0.5～0.7或1.0～1.2mol％)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述配体和所述铜催化剂的摩尔比为(0.5～2):1；较佳地，(0.6～1.2):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，偶联试剂与4-溴联苯与的摩尔比为(1～20):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～3):1；最佳地，为(1.1～2.6):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，碱与4-溴联苯与的摩尔比为(1～20):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～3):1；最佳地，为(1.1～2.6):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，第一惰性溶剂选自下组：醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),二甲基亚砜(DMSO)、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂包括：丙酮、丁酮，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂为C1-C8的醇；较佳地，所述醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合物；更佳地，所述醇类溶剂为乙醇和/或正丙醇。
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂为醇类溶剂；较佳地，为C1-C8的醇；更佳地，所述第一惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合物；更佳地，所述第一惰性溶剂为乙醇和/或正丙醇。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一惰性溶剂的用量为第一惰性溶剂与4-溴联苯的体积质量比(ml:g)为(1～20):1；较佳地，为(2～10):1；更佳地，为(3～6):1。
在另一优选例中，步骤(2)中的碱为无机碱；较佳地，步骤(2)中的碱选自下组：碱金属氢氧化物(较佳地，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碳酸氢盐(碳酸氢钾、碳酸氢钠)、磷酸盐(磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾)，或其组合；更佳地，选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、和其组合物。
在另一优选例中，步骤(3)中酸化反应所用的酸为无机酸；较佳地，所用的酸选自下组：盐酸、硫酸，和其组合。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：将步骤(1)得到的4-联苯乙酸酯在碱的水溶液(较佳地，20～40wt％的碱的水溶液)中，在80～100℃下皂化反应1～6小时，得到含4-联苯乙酸盐的混合物。
在另一优选例中，步骤(3)包括步骤：向含4-联苯乙酸盐的混合物加入酸，从而得到4-联苯乙酸。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括：(4)分离和/或纯化4-联苯乙酸的步骤。
在另一优选例中，所述分离和/或纯化4-联苯乙酸的步骤为过滤、洗涤和/或重结晶。
在另一优选例中，所述方法为一锅法(即步骤(1)、(2)和(3)在同一反应容器中进行)。
在另一优选例中，在步骤(1)和(2)和/或步骤(2)和(3)之间未经分离步骤。
在另一优选例中，步骤(1)中所用的4-溴联苯通过下述方法制备，包括步骤：
(i)在第二惰性溶剂中，在溴代催化剂的存在下，使联苯发生溴代反应，从而生成4-溴联苯。
在另一优选例中，步骤(i)包括步骤：
(i-1)将联苯溶于第二惰性溶剂中，加入溴化氢水溶液和溴代催化剂，得到溴代反应体系混合物；
(i-2)向溴代反应体系混合物中加入氧化剂(较佳地，所述氧化剂为双氧水)，经反应，得到含4-溴联苯的混合物体系；和
(i-3)从含4-溴联苯的混合物体系中分离得到4-溴联苯。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述溴代催化剂选自下组：氯化铜、氯化铁、氯化铝、氯化镍、或其组合；较佳地，为氯化铁。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述溴代催化剂的用量为联苯的总摩尔量的0.001到0.5倍；较佳地，0.001到0.1倍；更佳地，0.002到0.05倍。
在另一优选例中，步骤(i)中，溴化氢水溶液的中溴化氢的摩尔量为联苯的摩尔量的0.5到5倍；较佳地，0.5到2倍；更佳地，1到1.2倍。
在另一优选例中，步骤(i)中，双氧水的摩尔量为联苯的摩尔量的0.5到5倍；较佳地，0.5到2倍；更佳地，0.8到1倍。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现在特殊的反应条件下或反应体系中(即在配体(特别是草酰胺配体)和碱(如烷基醇钠、烷醇钾)的存在下以及铜催化下)，偶联试剂(如丙二酸酯、氰乙酸酯等)能够与4-溴联苯发生偶联脱羧反应，从而经一步反应直接得到4-联苯乙酸酯，进而高效、高收率地制备得到高纯度的4-联苯乙酸。此外，发明人还意外地发现C3-C5烷基醇盐类碱、亚铜类的铜催化剂(特别是溴化亚铜催化剂)尤其适用于本发明的反应体系中，从而能够进一步提升本发明的偶联脱羧反应的收率并减少反应时间。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代”指基团上的一个或多个氢原子被卤素所取代。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-6表示1-6个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元，二环或三环(并环、桥环或螺环)环系。所述的环烷基可以具有3-20个碳原子。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C20)时，指所述的环烷基含有3-20个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。所述的环烷基可以是单环、多环、螺环或桥环形式。
如本文所用，术语“烷氧基”指通过氧原子相连的烷基(例如，-O-烷基，其中烷基如上所述)，例如(但并不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。当烷氧基前具有碳原子数限定(如C1-C6)时，指所述的环烷基含有1-6个碳原子。
术语“芳基”指单环，二环或稠环的芳香族碳氢基团，所述的芳基可以是取代或未取代的。当一个芳基前具有碳原子数限定(如C6-C20)时，指所述的芳基含有6-20个碳原子。芳基的例子例如(但并不限于)：苯基、联苯基、萘基、或类似基团(其中的每个碳原子均可以被任意取代)。
术语“杂芳基”指单环，二环或稠环的芳香族基团，所述基团包括至少一个选自N、O或S的杂原子。所述的杂芳基可以是3-至20-元的，具有1-5个各自独立地选自N、O或S的杂原子的芳香环基。杂芳基的例子例如(但并不限于)：吡啶、嘧啶、吡咯、吲唑、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩，或类似基团。
术语“杂环基”指单环或稠环的饱和或部分饱和取代基，所述基团包括至少一个相同或不同的选自N、O或S的杂原子。所述的杂环基可以是3-至20-元的，具有1-5个各自独立地选自N、O或S的杂原子的杂环基。杂环基的例子例如(但并不限于)：氮杂环基、氧杂环基、硫杂环基、氮氧杂环基等。
术语“酯基”指具有“烷基-COO-”结构的基团，其中，烷基定义如上所述。
术语“酰基”指具有“烷基-CO-”结构的基团，其中，烷基定义如上所述。
术语“酰胺基”指具有“烷基NHC(O)-”或者“芳基NHC(O)-”结构的基团，其中，烷基、芳基定义如上所述。
如本文所用，术语“丙二酸甲酯”和“丙二酸二甲酯”可以互换使用是指CH2(COOCH3)2。类似地，术语“丙二酸乙酯”和“丙二酸二乙酯”可以互换使用。术语“丙二酸丙酯”和“丙二酸二丙酯”可以互换使用。
在本文中，除非特别说明，当一个基团名和化合物名可代表多个异构体时，这些异构体均在本发明范围内，例如，当使用术语“丙基”时，该术语包括正丙基和异丙基；类似地，术语“丙酯”，单独使用或作为化合物的一部分使用时，该术语包括：正丙基酯、异丙基酯，或其组合。
制备方法
本发明的目的在于提供一种新的，反应条件温和，产品质量高，适合工业化生产的4-联苯乙酸的制备方法。
具体地，本发明提供了一种以4-溴联苯为起始原料经铜催化的偶联反应得从而得到4-联苯乙酸酯，并使4-联苯乙酸酯进一步经皂化和酸化反应得到4-联苯乙酸的技术解决方法。
在一个具体实施例中，本发明提供的制方法包括步骤：
(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4-溴联苯(Ia)与如式Ib所示的偶联试剂(如丙二酸酯、氰基乙酸酯)反应从而生成如式II所示的4-联苯乙酸酯(即铜催化的偶联反应)；
Figure BDA0002192643640000111
各式中，R为COO-C1-6烷基；R'为CN或-COOR”，且R”为C1-6烷基；
(2)将步骤(1)得到的4-联苯乙酸酯为原料，在碱(较佳地，无机碱)存在下经皂化反应，得到4-联苯乙酸盐(如使4-联苯乙酸酯在碱的水溶液中，于80-100度下皂化反应1-6小时，从而得到4-联苯乙酸盐)；和
(3)使步骤(2)得到的4-联苯乙酸盐进行酸化反应，从而得到4-联苯乙酸。
在另一优选例中，所述偶联试剂为式Ib所示的化合物：R-CH2-R'(Ib)；其中，R为-COO-C1-4烷基；R'为-CN或-COOR”，且R”为C1-4烷基。
在一个具体实施例中，步骤(1)铜催化的偶联反应包括步骤：在第一惰性溶剂中，加入4-溴联苯、R'-CH2-R(Ib)(如丙二酸酯(即R'为-COOR”)或氰乙酸酯(即R'为-CN))、碱、铜催化剂(如铜盐)、配体(如草酰胺配体，较佳地，草酸二酰胺配体)、任选地加热至80-120度，反应一段时间(如5-24小时；较佳地)，4-溴联苯与式Ib化合物发生偶联反应，从而生成4-联苯乙酸酯；
较佳地，所述偶联反应的铜催化剂为铜盐；更佳地，所述铜催化剂选自：氧化亚铜(Cu2O)、氧化铜(CuO)、硫酸铜(CuSO4)，噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)，醋酸铜(Cu(OAc)2)，硝酸铜，乙基乙酰乙酸铜，溴化铜，氯化铜(CuCl2)，氰化铜，乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)，硫氰酸亚铜(CuSCN)、碘化铜(CuBr2)，碘化亚铜(CuI)，溴化亚铜(CuBr)，氯化亚铜(CuCl)，氰化亚铜(CuCN)中的一种或多种；最佳地，所述铜催化剂选自下组：碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜。
较佳地，所述的配体选自如式III所示的配体中的一种或多种；
Figure BDA0002192643640000121
其中，Ra和Rb的定义同前所述。
较佳地，所述的配体选自表1所示配体中(L1-L99)的一种或多种；
表1
Figure BDA0002192643640000122
Figure BDA0002192643640000131
Figure BDA0002192643640000141
Figure BDA0002192643640000151
Figure BDA0002192643640000161
较佳地，所述的配体选自L1、L2、L3、L4和L5中的一种或多种。
较佳地，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、C1-C5烷醇钠(较佳地，C3-C5烷醇钠，所述C1-C5烷醇钠包括，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠等)、C1-C5烷醇钾(较佳地，C3-C5烷醇钾，如叔丁醇钾)、氢化钠中的一种或多种；更佳地为磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠中的一种或多种；最佳地，为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠中的一种或多种。
较佳地，步骤(1)中，所述的丙二酸酯为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯、丙二酸丙酯、丙二酸甲酯乙酯(丙二酸甲乙酯)、丙二酸丁酯或其它丙二酸酯中的一种或多种；较佳地，为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯或其组合。
较佳地，步骤(1)中，所述的氰基乙酸酯为氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸丙酯或其它氰乙酸酯类中的一种或多种；较佳地，为为氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯，或其组合物。
较佳地，步骤(1)中，所述的第一惰性溶剂包括醇类溶剂、醚类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、酮类溶剂中的一种或多种。更佳地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种。更佳地，所述酮类溶剂为丙酮和丁酮中的一种或多种。较佳地，所述醇类溶剂为诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或叔丁醇等的C1-C8的醇中的一种或多种，其中更优的为乙醇和/或正丙醇。
较佳地，步骤(1)中，所述的第一惰性溶剂为醇类溶剂。
较佳地，步骤(1)中，所述铜催化剂的用量为4-溴联苯的0.1-20mol％；较佳地，0.1～5mol％，例如1mol％
较佳地，步骤(1)中，所述配体的用量较佳为4-溴联苯的0.1-20mol％；较佳地，0.1～5mol％，例如为4-溴联苯的1mol％、0.66～0.90mol％、和/或1.1～1.2mol％。
较佳地，步骤(1)中，所述碱的当量较佳为4-溴联苯的1倍到20倍摩尔当量，例如1.5～1.6倍当量和/或2倍当量。
较佳地，步骤(1)中，偶联试剂(如丙二酸酯/氰乙酸酯)的当量为4-溴联苯的1倍到20倍摩尔当量，例如1.5～1.6倍当量和/或2倍当量。
较佳地，步骤(1)中，所述的第一惰性溶剂的体积为4-溴联苯的1倍到20倍体积，例如5倍体积和/或3～3.2倍体积。
较佳地，步骤(1)的反应温度为80-120℃；更佳地，为80-100℃。
较佳地，步骤(1)的反应时间为5-24小时，更较佳地，为6-12小时，最佳地为4-10小时(如4～6小时)。
较佳地，步骤(2)中，所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、和/或磷酸钾等无机碱；更佳地，为氢氧化钠。
较佳地，步骤(2)中，所述皂化反应的温度为20-110度，较优为80-100度。
较佳地，步骤(2)中，所用的碱的当量为4-溴联苯的1-10倍，较佳地，2-7倍；例如，3倍和/或5-6倍。
较佳地，步骤(3)中，所述酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸和/或、醋酸等质子酸；其中较优为盐酸，硫酸。
较佳地，步骤(3)中，所述酸化反应所用的酸的当量为4-溴联苯的2-8倍；更佳地；为2-6倍；最佳地，为6倍。
在另一优选例中，本发明的制备方法还包括制备4-溴联苯的步骤：
(i)在第二溶剂中，在溴代催化剂的存在下，使联苯发生溴代反应，从而生成4-溴联苯。
在另一优选例中，步骤(i)为：在将联苯溶于有机溶剂(即第二溶剂)中，加入溴化氢水溶液，以及催化剂(即溴代催化剂)；在一定温度(如10～30℃；较佳地20～25℃)下加入(较佳地，滴加)氧化剂(较佳地，双氧水)，反应一段时间(较佳地，1-10小时)，经后处理(如在反应结束后分分去水层，有机层蒸馏)，从而得到4-溴联苯。
较佳地，所述溴代反应的催化剂(即溴代催化剂)选自氯化铜、氯化铁、氯化铝、氯化镍中的一种或多种；更佳地，为氯化铁。
较佳地，所述溴代催化剂的当量为联苯的0.001到0.5倍当量；0.001到0.1倍；更佳地，0.002到0.05倍；例如，更佳地，为0.009～0.1倍当量、0.004～0.005倍当量和/或0.018～0.019倍当量。
较佳地，在所述溴代反应中，溴化氢水溶液的当量为联苯的0.5到5倍当量；更佳地0.5到2倍；更佳地，1到1.2倍，例如，为1和/或1.2倍当量。
较佳地，在所述溴代反应中，双氧水的当量为联苯的0.5到5倍当量；更佳地，0.5到2倍；最佳地，0.8到1倍当量。
较佳地，所述溴代反应的反应温度为-10到40度(℃)；更佳地，为20-25℃。
较佳地，所述溴代反应的溶剂(即第二惰性溶剂)为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯等溶剂中的一种或多种，其中较优为1，2-二氯乙烷。
在本发明还提供了一种以联苯为起始原料，经溴代，铜催化的偶联反应、水解高效制备4-联苯乙酸的技术解决方案。
在一个具体实施例中，所述方法包括步骤：
Figure BDA0002192643640000181
(a)任选的联苯的溴代反应，从而得到4-溴联苯；和
(b)将步骤(a)得到的4-溴联苯作为原料经步骤(b1)、(b2)和(b3)制备4-联苯乙酸；
其中，步骤(b1)同第一方面所述的步骤(1)、步骤(b2)同第一方面所述的步骤(2)以及步骤(b3)同第一方面所述的步骤(3)。
较佳地，步骤(a)同第一方面所述的步骤(i)。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的方法操作简单、三废少、成本低、收率和纯度很高，易于工业化生产。
(b)本发明方法中，铜催化剂和配体的用量少。
(c)本发明的方法可使4-溴联苯与偶联试剂在一步反应(即步骤(1))中直接偶联脱羧得到单酯产物。
(d)本发明的方法中偶联脱羧(步骤(1))所需的时间少(仅5小时左右)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入2000ml 1,2二氯乙烷，10g三氯化铁(0.06mol)，40％氢溴酸1300g(HBr，6.5mol)，控制温度15-25℃滴加双氧水1100g(H2O2，6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩后蒸馏，得到4-溴联苯907g，收率60％，纯度99.9％。
步骤B：将900g(3.9mol)4-溴联苯，溴化亚铜(5.6g,0.039mol)，草酰胺配体(L1)11g,0.04mol)，丙二酸二乙酯(1250g,7.8mol)、叔丁醇钠(749g，7.8mol)，乙醇(4500mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应5小时至反应完全，得到联苯乙酸乙酯(95％的反应HPLC纯度)。加入2600mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体(该白色固体即产物4-联苯乙酸)737g，收率90％，纯度99.9％。
实施例2：
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入4000ml 1,2-二氯乙烷，10g三氯化铁(0.06mol)，40％氢溴酸1300g(HBr，6.5mol)，控制温度20-25℃滴加双氧水740g(6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩蒸馏，得到4-溴联苯750g，收率50％，纯度99.0％。
步骤B：将700g(3.0mol)的4-溴联苯，溴化亚铜(4.3g,0.03mol)，草酰胺配体(L2)(6.6g，0.02mol)，丙二酸二乙酯(960g,6mol)、叔丁醇钠(576g，6mol)，乙醇(2200mL)加入到5000mL的三口烧瓶中，加热至80-100度反应3小时至反应完全。加入2400mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体382g，收率60％，纯度98.0％。
实施例3：
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入4000ml 1,2-二氯乙烷，10g(0.06mol)三氯化铁，40％氢溴酸1300g(HBr，6.5mol)，控制温度20-25℃滴加双氧水620g(5.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩蒸馏，得到4-溴联苯830g，收率55％，纯度99.8％。
步骤B：将800g(3.4mol)的4-溴联苯，氯化亚铜(3.4g,0.034mol)，草酰胺配体(L3)(13g，0.034mol)，丙二酸二乙酯(1100g,6.8mol)、叔丁醇钠(653g,6.8mol)，乙醇(4000mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应10小时至反应完全。加入2500mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体510，收率70％，纯度98.3％。
实施例4：
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入4000ml 1,2-二氯乙烷，20g三氯化铁(0.12mol)，40％氢溴酸1300g(HBr，6.5mol)，控制温度20-25℃滴加双氧水740g(6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩蒸馏，得到4-溴联苯870g，收率58％，纯度99.5％。
步骤B：将800g的4-溴联苯(3.4mol)，溴化亚铜(4.9g,0.034mol)，草酰胺配体(L4)(12g，0.04mol)，氰基乙酸乙酯(770g,6.8mol)、叔丁醇钠(462,6.8mol)，乙醇(4000mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应5小时至反应进行完全。加入2600mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体573g，收率80％，纯度99.8％。
实施例5：
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入4000ml 1,2-二氯乙烷，10g(0.06mol)三氯化铁，40％氢溴酸1560g(7.8mol)，控制温度20-25℃滴加双氧水740g(6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩蒸馏，得到4-溴联苯825g，收率55％，纯度99.5％。
步骤B：将800g的4-溴联苯(3.4mol)，溴化亚铜(4.9g,0.034mol)，草酰胺配体(L5)(10g，0.04mol)，丙二酸二甲酯(900g,6.8mol)、叔丁醇钠(652g,6.8mol)，正丙醇(4000mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应5小时至反应进行完全。加入2600mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体324g，收率45％，纯度99.8％。
实施例6
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入4000ml 1,2-二氯乙烷，5g(0.03mol)三氯化铁，40％氢溴酸1300g(6.5mol)，控制温度20-25℃滴加双氧水740g(6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩蒸馏，得到4-溴联苯976g，收率65％，纯度99.5％。
步骤B：将800g的4-溴联苯(3.4mol)，溴化亚铜(3.4g,0.034mol)，草酰胺配体(L1)(8.5g，0.03mol)，丙二酸甲乙酯(H3COOCCH2COOC2H5)(990g,6.8mol)、叔丁醇钠(653g,6.8mol)，乙醇(4000mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应5小时至反应进行完全。加入2600mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体576，收率80％，纯度99.9％。
实施例7
步骤A：向反应瓶中加入1000g(6.5mol)联苯,加入2000ml 1,2二氯乙烷，10g三氯化铁(0.06mol)，40％氢溴酸1300g(HBr，6.5mol)，控制温度15-25℃滴加双氧水1100g(H2O2，6.5mol)，5-6小时滴完。室温搅拌12h，分层，有机相浓缩后蒸馏，得到4-溴联苯937g，收率62％，纯度99.9％。
步骤B：将900g(3.9mol)4-溴联苯，溴化亚铜(5.6g,0.039mol)，草酰胺配体(L1)11g,0.04mol)，丙二酸二乙酯(940g,5.9mol)、叔丁醇钠(566g，5.9mol)、乙醇(4500mL)加入到10L的三口烧瓶中，加热至80-100度反应5小时至反应完全。加入2600mL的30％的氢氧化钠水溶液，加热至80-100度反应1小时后降温至室温，加入盐酸至中性，抽滤，滤饼用水洗涤一次，烘干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体(该白色固体即产物4-联苯乙酸)655g，收率80％，纯度99.9％。
对比例1使用乙酸乙酯替代式Ib偶联试剂
以类似实施例1步骤A的方法制备联4-溴联苯。
步骤B：将10g(43mmol)的4-溴联苯，溴化亚铜(0.06g,0.43mmol)，草酰胺配体(L1)(1.1g，4mmol)，乙酸乙酯(7.6g,86mmol)、叔丁醇钠(8.2g,86mmol)，乙醇(40mL)加入到100mL的三口烧瓶中，加热至80-100度反应10小时，未见产物生成。
对比例2使用4-氯联苯替代4-溴联苯
步骤B：将10g(53mmol)的4-氯联苯(市售)，溴化亚铜(0.08g,0.53mmol)，草酰胺配体(L1)(1.4g，5mmol)，丙二酸二乙酯(16.9g,106mmol)、叔丁醇钠(10.2g,106mmol)，乙醇(40mL)加入到100mL的三口烧瓶中，加热至80-100度反应10小时，未见产物生成。
对比例3未添加配体
步骤B：将10g(43mmol)的4-溴联苯，溴化亚铜(0.06g,0.43mmol)，丙二酸二乙酯(13.7g,86mmol)、叔丁醇钠(8.2g,86mmol)，乙醇(40mL)加入到100mL的三口烧瓶中，加热至80-100度反应10小时，未见产物生成。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种4-联苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使4-溴联苯(Ia)与式Ib所示的偶联试剂进行反应，从而生成式II所示的4-联苯乙酸酯；
Figure FDA0002192643630000011
各式中，
R为-COO-C1-6烷基；
R'为-CN或-COOR”，且R”为C1-6烷基；
(2)将步骤(1)得到的4-联苯乙酸酯为原料，在碱存在下进行皂化反应，形成4-联苯乙酸盐；和
(3)对4-联苯乙酸盐进行酸化反应，从而制得4-联苯乙酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述配体选自如式III所示的配体中的一种或多种；
Figure FDA0002192643630000012
式III中，
Ra选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；
Rb选自下组：H、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的C7-C25的烷基-芳基、取代或未取代的C7-C25的芳基-烷基、取代或未取代的C1-C5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基-C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的环烷基或杂环基可以为单环、多环、螺环或桥环结构；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10的芳基、C6-C10的芳基-氧基、C2-C10的酯基(烷基-COO-)、C2-C10的酰基-烷氧基(烷基-OOC-)、C2-C10的酰基(烷基-CO-)、C2-C10的酰胺基(烷基/芳基NHC(O)-)、-COOH、硝基、羟基、氨基、被1个或2个C1-C6的烷基取代的氨基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的配体选自下组配体中的一种或多种；
Figure FDA0002192643630000021
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述偶联试剂为选自下组的化合物：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丁酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯，和氰基乙酸丙酯；较佳地，为选自下组的化合物：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、氰基乙酸甲酯和氰基乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、C1-C5烷醇钠、C1-C5烷醇钾、氢化钠，或其组合；较佳地，选自下组：C1-C5烷醇钠、C1-C5烷醇钾、或其组合；更佳地，选自下组：C3-C5烷醇钠、C3-C5烷醇钾，或其组合；最佳地，选自下组：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠，或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的铜催化剂为铜盐和/或铜氧化物；较佳地，所述的铜催化剂选自下组：氧化亚铜(Cu2O)、氧化铜、硫酸铜、噻吩-2-甲酸亚铜、醋酸铜、硝酸铜、乙基乙酰乙酸铜、溴化铜、氯化铜、氰化铜、乙酰丙酮铜、硫氰酸亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜，或其组合；更佳地，所述铜催化剂选自下组：碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜，或其组合；最佳地，所述铜催化剂为溴化亚铜。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：
(i)步骤(1)中，所述铜催化剂的用量为4-溴联苯总摩尔量的0.1～5mol％；较佳地，0.5～2mol％；更佳地，0.9～1.1mol％；
(ii)步骤(1)中，所述配体的用量为4-溴联苯总摩尔量的0.1-5mol％；较佳地，0.1～2mol％；更佳地，0.2～1.5mol％；最佳地，0.5～1.2mol％；
(iii)步骤(1)中，所述配体和所述铜催化剂的摩尔比为(0.5～2):1；较佳地，(0.6～1.2):1；
(iv)步骤(1)中，偶联试剂与4-溴联苯与的摩尔比为(1～20):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～3):1；最佳地，为(1.1～2.6):1；和/或
(v)步骤(1)中，碱与4-溴联苯与的摩尔比为(1～20):1；较佳地，为(1～10):1；更佳地，为(1～3):1；最佳地，为(1.1～2.6):1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一惰性溶剂为醇类溶剂；较佳地，为C1-C8的醇；更佳地，所述第一惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合物；更佳地，所述第一惰性溶剂为乙醇和/或正丙醇。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有下述一个或多个特征：
(i)步骤(2)中的碱为无机碱；较佳地，步骤(2)中的碱选自下组：碱金属氢氧化物(较佳地，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碳酸氢盐(碳酸氢钾、碳酸氢钠)、磷酸盐(磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾)，或其组合；更佳地，选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、和其组合物；和/或
(ii)步骤(3)中酸化反应所用的酸为无机酸；较佳地，所用的酸选自下组：盐酸、硫酸，和其组合。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用的4-溴联苯通过下述方法制备，包括步骤：
(i)在第二惰性溶剂中，在溴代催化剂的存在下，使联苯发生溴代反应，从而生成4-溴联苯。
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