HUT76923A - Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek - Google Patents

Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek Download PDF

Info

Publication number
HUT76923A
HUT76923A HU9700248A HU9700248A HUT76923A HU T76923 A HUT76923 A HU T76923A HU 9700248 A HU9700248 A HU 9700248A HU 9700248 A HU9700248 A HU 9700248A HU T76923 A HUT76923 A HU T76923A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
cooh
substituted
hydrogen
groups
Prior art date
Application number
HU9700248A
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel Birdsall
Kazuo Koyama
Sebastian Lazareno
Shinji Marumoto
Syunji Naruto
Masahiko Sugimoto
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9415175A external-priority patent/GB9415175D0/en
Priority claimed from GB9423948A external-priority patent/GB9423948D0/en
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of HUT76923A publication Critical patent/HUT76923A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
MUSZKARIN-RECEPTOROKRA ALLOSZTERIKUS HATÁST KIFEJTŐ HETEROCIKLUSOS VEGYÜLETEK
85176-3096A TF/SM
-2A jelen találmány muszkarin receptorokon alloszterikus effektorként ható vegyületekre, ilyen vegyületek alkalmazására és szintézisére vonatkozik.
Az acetil-kolinról ismert, hogy a memóriával kapcsolatban van, és az is, hogy az Alzheimer-kórban szenvedők agyában csökken az acetil-kolin szint.
Az Alzheimer-kór gyógyítási lehetőségének keresése során számos kutatócsoport kísérelte meg a kolinerg hiányt in vivő csökkenteni. Ezt például úgy tették, hogy kolinészteráz gátlókat (az acetil-kolin lebomlási sebességének csökkentésére) vagy alternatív agonistákat használtak az acetil-kolin kiegészítésére.
A beavatkozási módok egyike sem bizonyult sikeresnek, mivel mindegyik hatás általános volt, úgyhogy az acetil-kolin. lebomlását az egész testben és minden receptor-helyen meggátolta vagy az acetil-kolint kiegészítette (vagy mindkettőt tette) anélkül, hogy specifikusan megcélozta volna az
Alzheimer-kórban szerepet játszó receptorokat. Bizonyos receptoroknál például az acetil-kolin hatásának fokozása depressziót okozhat, így ezeket a beavatkozási módokat a továbbiakban nem erőltették.
Az acetil-kolin közelebbről olyan receptoroknál hat, amelyek két csoportba, a muszkarin és a nikotin receptorok csoportjára oszthatók. Úgy tartják, hogy a muszkarin receptorok játszanak szerepet az Alzheimer-kórban.
A muszkarin receptorok a G-fehérje kapcsoló receptorok családjába tartoznak, és ezeket a receptorokat farmakológiai
-3tulajdonságaik alapján három, molekulaszerkezetük alapján pedig öt altípusba sorolták. A muszkarin receptorok altípusainak nevezéktana nem volt világos, ezért a Negyedik Nemzetközi Muszkarin Receptor Szimpóziumon azt ajánlották, hogy az antagonista kötési tulajdonság alapján megkülönböztetett altípusokat Mj , Μ2» Mg, M4-gyel, a molekulaszerkezet alapján megkülönböztetett altípusokat pedig ml-m5-tel jelöljük (ld. alább). A továbbiakban ezt a nevezéktant használjuk.
Muszkarin receptor nomenklatúra
Farmakológiai .jellemzés
Altípus Mj
Szelektív antagonisták pzpine (+)-tzpne m2
AF-DX 116, himbacin, m/tramin, gallamin* m3 m4 p-fluor- tropikamid
-hexahidrosziladifenidol, hexahidrosziladifenidol
Molekuláris jellemzés
Szekvenciák ml m2
Az aminosavak 460 466 száma
m3 m4 m5
589/590 478/479 531/532
pzpine = pirenzepin; tzpne = telenzepin; m/tramin = metoktramin; * nem kompetitív
-4Újabban lehetőség nyílt ml-m5 receptorokat kifejező sejtek alkalmazására. Ezek a sejtek az egyes receptor altípusok tiszta preparátumai, és nagyon hasznosak az egyes altípusok jellemzése szempontjából, és az altípusra specifikus szerek screenelésére jól alkalmazhatók.
Vizsgálatokat végeztünk szívben levő muszkarin receptorokon (M2), antagonistaként N-metil-szkopolamint (NMS) használva, és ezek a kísérletek azt mutatták, hogy ezen antagonista kötődése más szerekkel is kiváltható, de hogy ezek a szerek nem szükségképpen az NMS kötőhelyen hatnak. Az ilyen eltérő kötőhelyen kifejtett hatás alloszterikus hatásként vagy alloszterizmusként ismert. Tucek és munkatársai [J.
Neurochem. (1993), 61, Suppl. S19] kimutatták, hogy a neuromuszkuláris blokkoló szer, az alkurónium allösztérikusan növeli a szívben az M2 muszkarin receptorok NMS-sel szembeni af f initását.
Riker és Wescoe számolt be 1951-ben arról, hogy a gallamin negatív hatást fejtett ki a szív receptorokra [Ann.
N. Y. Acad. Sci., 54., 373-94 ( 1951 )]. Ezt követően megállapították, hogy a gallamin nem volt az acetil-kolin kompetitív antagonistája.
Waelbroeck és munkatársai [J. Recep. Rés., 8, 787-808 (1988)] azt közölték, hogy a kurare alloszterikusan hat a muszkarin receptorok ellen az agyban, de ezek az eredmények nem ismételhetők.
A tubokurarinról és a batrachotoxinról szintén azt írták, hogy negatív alloszterikus hatást fejt ki antagonista
-5kötődésre.
Birdsall és munkatársai [Pierre Fabre Monograph Series,
1, New Concepts in Alzheimer’s Disease, Ed’s Briley M. et al., Macmillan Press, Chapter 9, 103-121] azon elmélkednek, hogy a muszkarin receptor altípusok szelektivitást mutatnak a kötés profiljukban az alloszterikus szerekkel szemben, és ezért lehetséges lehet a muszkarin válaszok szelektív felerősítése. Ebben a tekintetben a szerzők a CNS-ben és a test más részében található receptorok között mutatkozó különbségre utaltak.
Valójában mi most azt találtuk, hogy bizonyos vegyületek képesek az ml receptornál hatni. Emellett bizonyos vegyületek képesek az ml receptorokon az acetil-kolin szempontjából pozitív alloszterikus effektorként szelektíven hatni, azonban más receptorokon nem.
A találmány első tárgya olyan vegyületek rendelkezésre bocsátása, amelyek a fentebb leírt bármelyik muszkarin receptoron alloszterikus hatást fejtenek ki.
A találmány második tárgya olyan vegyületek képezi, amelyek oly módon hatnak a muszkarin receptorokra, hogy segítik a fentebb leírt bármely állapot vagy bármely, a muszkarin receptorokkal valamilyen formában kapcsolatban levő állapot megelőzését és/vagy kezelését.
így a jelen találmány első megvilágításban emlős egyedekben ml receptor válaszok in vivő szabályzási eljárására vonatkozik, amelyre jellemző, hogy a fenti egyednek a szelektív alloszterikus effektor hatásos mennyiségét adagoljuk
-6a receptor regulálására. Egyik előnyös megvalósítási mód szerint az alloszterikus effektor pozitív együttműködést mutat az acetil-kolinnal az említett receptoron.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik képezik, amelyekben γΐ, , γ3 és Υ^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ketocsoporttal vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott <r helyettesítővel helyettesített, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B^-T^ általános képletű csoport, ebben jelentése karboxilcsoport, tiokarboxilcsoport, ditiokarboxilcsoport, védett karboxilcsoport, védett tiokarboxilcsoport, védett ditiokarboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább
-7egy, a későbbiekben meghatározott cr helyettesítővel helyettesített, és p értéke 0 vagy 1;
r! és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesített aralkilcsoport, oxazolilcsoport, helyettesített oxazolilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(A)p-B2-T2 általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom vagy kénatom,
T2 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B2 jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy az aminocsoportok, védett aminocsoportok, hidroxilcsoportok, védett hidroxilcsoportok, oxazolilesöpörtök és helyettesített oxazolilcsoportok közül választott egy vagy több helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti; és r! és R2 másikának a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport vagy helyettesített aralkilcsoport ;
vagy r! és R2 együtt (la) általános képletű csoportot jelent
-8[a képletben és » azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R^ és R®’ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egy -(O)p-(CH2)η-Τθ általános képletű csoport, amelyben
TJ jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, és p értéke a fenti;
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R? jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B3-T^ általános képletű csoport, amelyben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és
BJ jelentese 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy tf helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti;
r8 jelentése hidrogénatom; vagy amikor R^ jelentése z 7 ft
1-6 szenatomos alkil-tio-csoport, R és R
-9együtt laktoncsoportot jelent;
jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy r8 és együtt oxocsoportot jelent];
vagy
R1 és R2 együtt egy (Ib) általános képletű csoportot jelent [a képletben rIO, R4 4, R^2 és Rl2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfon amidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B4-T^ általános képletű csoport, ebben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szülfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B4 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy a helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti];
vagy r! és R2 együtt egy (Ic) általános képletű csoportot jelent
-ΙΟΙ a képletben
R^4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy (O)p-B4-T5 általános képletű csoport, ebben
T®, B4 és p jelentése a fenti;
és r!6 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy arilcsoport;
X jelentése metiléncsoport, >NH csoport, vagy >Ncsoport, és
W jelentése metiléncsoport, kénatom vagy egy >S-(0)q általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy W és X legalább egyikének a jelentése metiléncsoport];
R jelentese hidrogénatom vagy amino-vedocsoport; es az a helyettesítők hidroxilcsoportok, arilcsoportok, aralkilcsoportok és helyettesített aralkilcsoportok.
Egy előnyös foganatosítási módnak megfelelően olyan (T) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható sóikat és észtereiket bocsátjuk rendelkezésre, amelyekben
Z jelentése metiléncsoport, metincsoport, >NH vagy >Ncsoport, és
-11W jelentése metiléncsoport, metincsoport, kénatom vagy egy >S(0)v általános képletű csoport, ahol v értéke 1 vagy 2 azzal a megkötéssel, hogy Z nem jelent >NH csoportot, amikor W jelentése >S-(0)v általános képletű csoport;
mindegyik . . . jelentése egyszeres vegyértékkötés vagy kettő vegyértékkötés, azzal a feltétellel, hogy amikor W jelentése kénatom vagy egy >S-(O)V’ általános képletű csoport, akkor a ... kötés és Z között egyszeres vegyértékkötést jelent;
, Y2 , Y2 és Y^ leglább egyikének jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(A)p-B^-T^általános képletű csoport, ebben
A jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Τ’! jelentése karboxilcsoport, tiokarboxilcsoport, ditiokarboxilcsoport, védett karboxilcsoport, védett tiokarboxilcsoport, védett ditiokarboxil csoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamid csoport vagy tetrazolilcsoport, jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-4 szénato mos alkiléncsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, a későbbiek ben meghatározott cf helyettesítővel helyettesített , és p értéke 0 vagy 1;
az γΐ, Y2, Y2 és csoport bármelyik tagja, amelyet az előzőekben nem határoztunk meg, azonos vagy
-12különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan
1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ketocsoporttal vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott γ helyettesítővel helyettesített, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,
1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, arilcsoport, aralkil-oxi-csoport, aralkil-tio-csoport, és γΐ és Y2 együtt laktoncsoportot vagy ketocsoportot jelenthet;
r! és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, arilcsoport, 7-15 szénatomos aril-karbonil-csoport, aralkilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport, vagy egy -(Ο)^-Β2Τ2 általános képletű csoport, ebben
T2 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B2 jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely egy vagy több, az aminocsoportok, védett aminocsoportok, hidroxilcsoportok és védett hidroxilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített, és
-13q értéke 0 vagy 1;
r! és r2 másikának jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, vagy r! és R^ együtt egy (Ib’) általános képletű csoportot jelent [a képletben rIO, rH és rI^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, halogén-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport]; r3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; a fenti arilcsoportok 6-14 szénatomos karbociklusos aromás csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott β helyettesítővel helyettesítettek lehetnek;
az aralkilcsoportok alkilrésze 1-3 szénatomos, az arilrész jelentése a fenti;
a helyettesítők hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6
-14szénatomos alkoxicsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportok, a fentebb meghatározott arilcsoportok és a fentebb meghatározott aralkilcsoportok;
β helyettesítők halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok, védett aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, karboxilcsoportok, karboxamidcsoportok és aralkoxicsoportok, amelyekben az aralkilrész jelentése a fenti;
Ύ helyettesítők hidroxilcsoportok, halogénatomok és a fentebb meghatározott arilcsoportok.
A jelen találmány további céljai, tárgyai, vonatkozásai és kiviteli módjai a leírás előrehaladásával válnak világossá.
Előnyösnek tartjuk, amikor W jelentése metincsoport, metiléncsoport vagy kénatom, előnyösen metiléncsoport.
A találmány szerinti vegyületekben előnyösnek tekintjük, ha a .. kötések előnyösen kettős vegyértékkötések.
Előnyösen , Y3, Y3 és Y^ legalább egyikének jelentése karboxilesöpört, szulfonamidcsoport vagy előnyösen egy -(A)p-B^-T^ általános képletű csoport.
A előnyösen oxigénatomot jelent, ahol jelen van.
T% jelentése előnyösen karboxilcsoport, tiokarboxilcsoport, ditiokarboxilcsoport vagy tétrázolilcsoport, előnyösen
-15karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy alkilcsoporttal helyettesített, bár az 1-2 szénatomos alkiléncsoportokat részesítjük előnyben.
Előnyösnek tartjuk, ha p értéke 0.
Ahol az γΐ, Y2, Y3 és Y^ bármelyik tagját nem határoztuk meg, előnyben részesítjük, ha azok azonosak vagy különbözőek, és mindegyikük jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, tiolcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aralkil-oxi-csoport, aralkil-tio-csoport, γΐ Y2-vel együtt adott esetben ketocsoportot jelent. Különösen előnyösen az Υ^, Y2, Y3 és Y^ csoport további tagjai azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport.
RA és R egyikének a jelentése előnyösen hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
r! és R2 másikának a jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
9
Különösen előnyben részesítjük, amikor RA és R^ együtt (la) általános képletű csoportot jelent. Azt is előnyösnek tartjuk, amikor R^®, és R^2 azonos vagy különböző, és
-16jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport.
R3 jelentése előnyösen aralkilcsoport, különösen benzil- vagy fenetilcsoport vagy olyan benzil- vagy fenetilcsoport, amely legalább egy, a halogénatomok és nitrocsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített. Különösen o
előnyösnek tekintjük, amikor R helyettesitetlen benzilcsoportot jelent.
A jelen találmány szerinti vegyületekben előnyben részesítjük, ha az arilcsoportokat 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok és olyan 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok közül választjuk, amelyek legalább egy fentebb meghatározott β helyettesítővel helyettesítettek.
A jelen találmány szerinti vegyületekben előnyösnek tartjuk, ha bármelyik aralkilcsoport helyettesitetlen vagy legalább egy, a halogénatomok és nitrocsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített.
Előnyösek azok az (i”) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyekben
W jelentése -S-, -C... vagy egy >S-(0)v általános képletű csoport, ahol v értéke 1 vagy 2;
Z jelentése C.. . , >N- vagy =N-;
a pontozott vonalak önmagukban arra utalnak, hogy a kötés, amellyel szomszédosak, egyszeres vagy kettős
-17vegyértékkötés;
jelentése hidrogénatom, tiolcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, acetilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-2 szénatomos perhalogén-alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, olyan alkilcsoport, amely 1 vagy 2, az alábbiakban meghatározott g helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, aralkilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesített;
és Y3 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, olyan alkoxicsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott g helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesített, cianocsoport, karbamoilcsoport, -CONR30R31 általános képletű csoport, amelyben R3® és R3^- jelentése az alábbiakban meghatározott, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, olyan alkil-tio-csoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, vagy alkilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott h helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesített;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6
-18szénatomos alkoxicsoport, aril-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, metil-szulfonil-csoport, metil-szulfinil-csoport vagy aril-tio-csoport;
r3 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, hidrogénatom, metil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoilcsoport, olyan benzoilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, arilcsoport, olyan arilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott h helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, aralkilcsoport, ahol az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesített;
R^ és r! azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
1 2 1
R4, és R1 együtt egy fenilcsoportot alkot, amely az R és R kapcsolódásánál kondenzált, ez a fenilcsoport adott esetben egy vagy több, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesített, a gyürűszénatomok egyikét adott esetben nitrogénatom helyettesíti;
az arilcsoportok és az aralkilcsoportok arilrészei 6-14
-19szénatomos karbociklusos aromás csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővel helyettesítettek;
f helyettesítők aril-oxi-csoportok, nitrocsoportok, halogénatomok, karbamoalcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, tetrazolilcsoportok, karboxilcsoportok és arilcsoportok;
g helyettesítők arilcsoportok, karboxilcsoportok, cianocsoportok, hidroxilcsoportok, halogénatomok, tiolcsoportok, aminocsoportok és mono- vagy dialkil-amino-csoportok, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, CONR^Or^I általános képletű csoportok, amelyekben R2® és R^l jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak gyűrűs vagy heterogyűrűs csoportot alkotnak, vagy CSNR2®R2^ általános képletű csoport, q β q-i amelyben R° és R jelentese a fenti;
h helyettesítők tetrazolilcsoportok, karboxilcsoportok, fenilcsoportok, olyan fenilcsoportok, amelyek egy vagy több, a fentebb meghatározott f helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesítettek, karbamoilcsoportok, szulfonamidcsoportok, védett szulfonamidcsoportok, karbonil-szulfonamid-csoportok, hidroxilcsoportok, 1-6 szén20atomos alkoxicsoportok, tiolcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportok, arilcsoportok, heterociklusos csoportok, karbonilcsoportok, tiokarbonilcsoportok, CONR30r31 általános képletű csoportok, amelyekben R3® és r31 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklusos vagy heterociklusos csoportot képeznek, vagy CSNR3®R3^ általános képletű csoport, amelyben R3® és R3^ jelentése a fenti;
azzal a megkötéssel, hogy , Y2 , Y3 , és R3 nem mindegyikének jelentése hidrogénatom, és, amikor a pontozott vonal egyszeres vegyértékkötést jelent, akkor Y^ , Y2, Y3 és bármelyike ketocsoportot is jelenthet és/vagy Y^ , Y2, Y3 és Y^ bármelyike két Y^ , Y2, Y3 és Y^ csoportot is jelenthet .
A fenti képletben, érthetően, az Y^ , Y2, Y3 és Y^ helyettesítők bizonyos helyzetekben kapcsolódnak, amelyek előnyös helyzetek.
A jelen találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik alkotják, a képletben
Y°’ jelentése hidrogénatom, halogenatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesített aralkilcsoport, vagy, amikor r!’ és R2’ jelentése egyaránt hidrogénatom, -B-T álta-21lános képletű csoport, ahol T jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal helyettesített, a fenil- vagy benzilcsoport pedig adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok és metilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített; r!’ jelentése hidrogénatom vagy -B’-T’ általános képletű csoport, amelyben
T’ jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és
B’ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben aminocsoporttal helyettesített;
R ’ jelentése hidrogénatom; vagy
R1’ és r2> együtt (la) általános képletű csoportot jelent [a képletben
R^ és R^> azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R^ és r5» azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)n-T általános képletű csoport, amelyben
T jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2;
-22R® jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R? jelentése hidrogénatom vagy -(CHglm-T’ általános képletű csoport, amelyben
T’ jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2;
R® jelentése hidrogénatom vagy R®-tal együtt laktoncsoport;
r9 jelentése hidrogénatom, ketocsoport vagy metil-tio-csoport];
vagy r!’ és R^> jelentése együtt egy (Ib) általános képletű csoport [amelyben r!®’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
RÜ ’ jelentése hidrogénatom vagy egy -(CHgíjj-T általános képletű csoport, amelyben
T jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és n jelentése a fenti;
r!2> jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(0)p-B-T’ általános képletű csoport, amelyben
T”’” jelentése karboxilcsoport, szulfonamid-23csoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, p értéke 0 vagy 1, és
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített, a fenilcsoport vagy benzilcsoport pedig adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok és metilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített;
R jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy metil-tio-csoport]; és o
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ketocsoporttal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, a fenilcsoport viszont adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok és metilcsoportok közül választott helyettesítővei helyettesített.
A jelen találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját azok a (II) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik alkotják, amelyekben
R ’ es R ’ egyikenek jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesített aralkilcsoport, oxazolilcsoport, helyettesített oxazo-24lilcsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott β helyettesítővel helyettesített, -(Α)ρ-Βθ-ΟΟΟΗ általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom vagy kénatom, p értéke 0 vagy 1,
B5 jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az aminocsoportok, védett aminocsoportok, hidroxilcsoportok, védett hidroxilcsoportok, oxazolilcsoportok és helyettesített oxazolilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített;
és az r! ’ és R2’ másikának a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport vagy helyettesített aralkilcsoport; vagy
R^ ’ és R2’ együtt egy (ld), (le) vagy (Ic) általános képletű csoportot jelent, a képletekben r!4 és Rí®’ azonos vagy különböző, és jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxil-alkil-csoport, karboxilesöpört, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy -(Ο)ρ-Βθ-Τθ általános képletű csoport, amelyben
Βθ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen
-25vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített,
T° jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és p értéke a fenti;
r!5 és R^2, azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy arilcsoport,
X jelentése metiléncsoport, >NH vagy >N- csoport; W jelentése metiléncsoport, kénatom vagy >S-(0)q általános képletű csoport, amelyben q jelentése a fenti;
azzal a megkötéssel, hogy W és X legalább egyikének a jelentése metiléncsoport;
R^i jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; r6 jelentése hidroxilcsoport;
R? jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy -B^-T? általános képletű csoport, ebben
B? jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
-26amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott Ύ helyettesítővei helyettesített, és
T? jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport;
Ιΐθ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy
R? és r8 együtt laktoncsoportot jelent, amikor R® jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy
R^ és r8 együtt oxocsoportot jelent; r3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport;
’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szülQ Ο fonamidcsoport vagy egy -B°-T° általános képletű port, ebben
B® jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített, és T® jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport;
a β helyettesítőket az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, aralkilcsoportok, helyettesített aralkilcsoportok, karboxilcsoportok, nitrocsoportok, halogénatomok és cianocso-27portok közül választjuk;
a helyettesítőket hidroxilcsoportok, araikilesöpörtök és helyettesített aralkilcsoportok közül választjuk.
A jelen találmány szerinti Vegyületek egy másik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben r!’ jelentése hidrogénatom;
r2» jelentése hidrogénatom; vagy
Rl’ és r2’ együtt egy (If) képletű csoportot jelent;
R3 jelentése hidrogénatom, aralkilcsoport, olyan aralkilcsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott e helyettesítővel helyettesített vagy aromás acilcsoport ;
γΐ jelentése hidrogénatom, tiolcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy
-E-COOH általános képletű csoport;
Y3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -E-COOH vagy -E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése tetrazolilcsoport;
Y3 jelentése 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport, -E-COOH vagy
-E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése a fenti;
-28Y4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy halogénatom; és
E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített, 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott 7f helyettesítővel helyettesített;
azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor R4 ’ és R2» egyaránt hidrogénatomot jelent, Y^, Y2 és Y2 legalább egyikének a jelentése -E-COOH általános képletű csoport és R2 jelentése nem hidrogénatom;
(2) amikor R4 ’ és R2’ együtt (If) képletű csoportot jelent, Y2 jelentése karboxilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, Y1, Y2 és Y4 nem mindegyike jelent hidrogénatomot;
(3) amikor R4 ’ és R2 ’ együtt (If) képletű csoportot jelent, Y2 jelentése karboxilcsoport, Y2 jelentése hidrogénatom és Y4 és Y4 egyikének jelentése karboxilcsoport, R2 jelentése nem hidrogénatom;
(4) amikor R4 ’ és R2 ’ együtt (If) képletű csoportot jelent, Y2 jelentése karboxilcsoport, és Y4, Y2 és Y4 legalább egyikének jelentése alkilcsoport, R jelentese nem hidrogénatom;
(5) amikor R4 ’ és R2 ’ együtt (If) képletű csoportot jelent, Y2 jelentése karboxilcsoport, és Y4 jelentése halogénatom, Y4 és Y2 mindegyike nem jelent hidrogénatomot;
a γ helyettesítőket 1-6 szénatomos alkilcsoportok, aralkii-29csoportok és legalább egy, az alábbiakban meghatározott e helyettesítővel helyettesített aralkilcsoportok közül választjuk;
az e helyettesítőket halogénatomok és nitrocsoportok közül választjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb csoportját a (III) általános képletű vegyületek alkotják, a képletben a szaggatott kör arra utal, hogy a gyűrű, amelyben jelen van, teljesen telítetlen;
R2® jelentése benzilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, aminocsoportok, nitrocsoportok és hidroxilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített;
Η2* jelentése -Q-Alk-COOH általános képletű csoport, ebben Q jelentése oxigénatom vagy közvetlen vegyértékkötés, és
Alk jelentése kevés szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben benzilcsoporttal helyettesített, amely benzilcsoport viszont adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, aminocsoportok, nitrocsoportok és hidroxilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített;
R22 jelentése hidrogénatom;
R22 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és r értéke 0 vagy 1;
-30vagy a szaggatott kör arra utal, hogy a magot alkotó három gyűrűből álló szerkezet 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol;
R2®, R2! és R22 jelentése egyaránt hidrogénatom; és
R22 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal helyettesített; és r értéke 1.
Azon (III) általános képletű vegyületek közül, amelyekben a szaggatott kör arra utal, hogy a magot alkotó három gyűrűből álló szerkezet 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol, a jelen találmány szerinti terápiás indikációra történő felhasználás szempontjából előnyben részesítjük azokat a vegyületeket is, amelyekben r értéke 0.
Azokban a (III) általános képletű vegyületekben, amelyekben R20 jelentése helyettesített benzilcsoport, vagy az Alk helyettesített benzalcsoporttal helyettesített, a benzilcsoport előnyös helyettesítői a halogénatomok, különösen előnyösen a klóratomok, fluoratomok és a brómatomok, vagy a nitrocsoportok, a helyettesítők előnyös száma pedig 0 vagy .
A (III) általános képletű vegyületekben Alk jelentése előnyösen metilén-, etilén- vagy propiléncsoport, különösen előnyösen etiléncsoport, és Z jelentése előnyösen szén-szén egyszeres vegyértékkötés.
A (III) általános képletű vegyületekben R22 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidro-31génatom.
A jelen találmány a fenti vegyületcsoportokat demencia kezelésére való alkalmazásra is rendelkezésre bocsátja.
A jelen találmány a fenti vegyületcsoportokat Alzheimer-kór és delírium kezelésére és a központi idegrendszer szedálására is rendelkezésre bocsátja.
A jelen találmány továbbá a fenti vegyületcsoportokat
Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására történő alkalmazásra is rendelkezésre bocsátja.
A találmány azokra a vegyületekre is kiterjed, amelyek a fentebb leírtak közül újak.
A jelen találmány szerinti vegyületekben, ahol az , Υ2, Y2, Y4 , Y, R2, R^2, Β, B , az e helyettesítő vagy a β helyettesítő halogénatomot jelent, a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, és előnyösen fluor- vagy klóratom.
Ahol az Υ1, Υ2, Υ2 , Y4 , Y, R1 , R2 , R2 , R4, R4 ’ , R10’, rÜ’, r!2 , R^2, R44, r!5, a β helyettesítő vagy a helyettesítő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez az alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen
1-4 szénatomos csoport lehet, ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-,
1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és az
-32izohexilcsoport. Ezek közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, előnyösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilés izobutilcsoportokat, és legelőnyösebben a metilcsoportot részesítjük előnyben.
Ahol az Y1, Y2, X3, Y4, Y, R9, R10, R11, R12 vagy R13 jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, ez egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport lehet, ezekre példaként a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio-, 2-metil-butil-tio-, 1-etil-propil-tio-, 4-metil-pentil-tio-, 3-meti1-penti1-tio-, 2-metil-pentil— tio—, 1-metil-pentil-tio-, 3,3-dimetil-butil-tio-, 2,2-dimetil-butil-tio-, 1,1-dimetil-butil-tio-, 1,2-dimetil-butil-tio-, 1,3-dimetil-butil-tio-, 2,3-dimetil-butil-tio-,
2-etil-butil-tio-, hexil-tio- és izohexil-tio-csoportokat említjük. Ezek közül előnyben részesítjük az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportokat, előnyösen a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio- és az izobutil-tiocsoportot, és legelőnyösebben a metil-tio-csoportot.
Ahol Y1, Y2, Y3, Y4, T, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, r1, R7, r!0, rH , R^2, R^3, R^4 jelentése védett karboxilcsoport, az alkalmazott karboxil-védócsoport természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, és bármilyen, a szakterületen ismert karboxil-védócsoport használható ebben a reakcióban. Nem-korlátozó példaként az alábbiakat említjük:
1-25 szénatomos alkilcsoportok, előnyösebben 1-6 széna-33tomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil-, izohexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, dodecil-, tridecil-, pentadecil-, oktadecil-, nonadecil-, ikozil-, henikozil-, dokozil-, trikozil-, tetrakozil- és pentakozilcsoport, de legelőnyösebb a metil-, etil- és terc-butil-csoport;
3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopenti1-, ciklohexil- és a cikloheptilesöpört;
aralkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomos, és az arilrész 6-14 szénatomos karbociklusos aromás csoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített, és ha helyettesített, legalább egy, a fentebb meghatározott és példával szemléltetett 0 helyettesítővel helyettesített, noha a helyettesítetlen csoportok előnyösek; ilyen aralkilcsoport például a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 2-(1-naftil)-etil-, 2-(2-naftil)-etil-, benzhidril(azaz difenil-metil-), trifenil-metil-, bisz(o-nitro-fenil)-metil-, 9-antril-metil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 4-bróm-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil- és a piperonilesöpört;
-342-6 szénatomos alkenilcsoportok, például a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-,
4-hexenil- és az 5-hexenil-csoport, amelyek közül a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil- és butenilcsoportok előnyösek, az allil- és a 2-metil-allil-csoport a legelőnyösebb;
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoportok, amelyekben az alkilrész az alkilcsoportokkal kapcsolatban fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett csoport, és a halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, így a 2,2,2-triklór-etil-, 2-halogén-etil- (például
2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-jód-etil-),
2,2-dibróm-etil- és a 2,2,2-tribróm-etil-csoport;
helyettesített szilil-alkil-csoportok, amelyekben az alkilrész a fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett, és a szililcsoport legfeljebb 3 helyettesítőt tartalmaz, amelyeket az 1-6 szénatomos alkilcsoportok és fenilcsoportok közül választunk, a fenilcsoportok helyettesitétlenek vagy legalább egy, a fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett β helyettesítők közül választott helyettesítővei helyettesítettek, ilyen például a 2-(trimetil-szilil ) -etil-csoport;
fenilcsoportok, amelyekben a fenilcsoport, helyettesítetlen vagy előnyösen legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acil-amino-csoporttal helyettesített, ilyen
-35a fenil-, tolil- és a benzamido-fenil-csoport;
fenacilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy, a fentebb meghatározott és példákkal szemléltetett β helyettesítővel helyettesítettek, ilyen például maga a fenacilcsoport vagy a p-brőm-fenacil-csoport;
gyűrűs és nemgyűrűs terpenilcsoportok, például a geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen a m- és p-mentil-), tujil-, karil-, pinanil-, bornil-, norkaril-, norpinanil-, norbornil-, mentenil-, kamfenil- és a norbornenilcsoport;
alkoxi-metil-csoportok, amelyekben az alkoxirész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, és önmaga is helyettesített lehet egyetlen helyettesítetlen alkoxicsoporttal, ilyen a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- és metoxi-etoxi-metil-csoport;
alifás acil-oxi-alkil-csoportok, amelyekben az acilcsoport előnyösen alkanoilcsoport, és előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-izobutiril-oxi-etil-, 1-(pivaloil-oxi )-propil-, 2-metil-1-(pivaloil-oxi)-propil-, 2-pivaloil-oxi-propil-, 1-izobutiril-oxi-etil-, 1-(izobutiril-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-acetoxi-2-metil-propil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(propionil-oxi)-propil-, 2-acetoxi-propil- és az 1-( butiril-oxi)-etil-csoport;
-36cikloalkilcsoporttal helyettesített alifás acil-oxi-alkil-csoportok, amelyekben az acilcsoport előnyösen alkanoilcsoport, és előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, a cikloalkil helyettesítő 3-7 szénatomos, és az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyeen a (ciklohexil-acetoxi(-metil-, 1-(ciklohexil-acetoxi)-etil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil-l-(ciklohexil-acetoxi(-propil-, (ciklopentil-acetoxi)-metil-, 1-(ciklopentil-acetoxi)-etil-, 1-(ciklopentil-acetoxi)-propil- és a 2-metil-l-(ciklopentil-acetoxi )-propil-csoport;
alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok, különösen az 1-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoportok, amelyekben az alkoxirész 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, előnyösebben
1-4 szénatomos, és az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösen
1-4 szénatomos, ilyen az 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi(-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-,
1- (izopropoxi-karboni1-oxi(-etil-, l-(bútoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(szek-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(terc-butoxi-karbonil-oxi(-etil-, 1-(1-etil-propoxi-karbonil-oxi)-etil- és az 1-(1,1-dipropil-butoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport, és más alkoxi-karbonilalkil-csoportok, amelyekben mind az alkoxi, mind az alkilcsoport 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen a
2- metil-l-(izopropoxi-karboni1-oxi)-propil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metilés az etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport;
-37cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- éa cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkil-caoportok, amelyekben a cikloalkilcsoport
3-10 szénatomos, előnyösen 3-7 szénatomos, mono- vagy policiklusos, és adott esetben legalább egy (és előnyösen csak egy) 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (például a fentebb példaként felsorolt alkilcsoportok közül választott alkilcsoporttal) helyettesített, és az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos (például a fentebb példaként felsorolt alkilcsoportok közül választott alkilcsoport), és legelőnyösebben metil-, etil- vagy propilcsoport, például
1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklohexil-karboni1-oxi)-etil-, 1-(ciklopenti1-oxi-karboni1-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(cikloheptil-karboni1-oxi)-etil-, 1-metil-c iklopentil-karboni1-oxi-metil-, 1-metil-ciklopenti1-oxi-karboni1-oxi-metil- , 2-metil-l-(1-metil-ciklohexil-karboni1-oxi)-propil-,
1-(1-metil-ciklohexil-karboni1-oxi)-propil-, 2-(l-metil-ciklohexil-karboni1-oxi)-propil-, 1-(ciklohexil-karboni1-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-metil-l-(1-metil-ciklopentil-karboni1-oxi)-propil-, 1-(1-metil-ciklopent il-karbonil-oxi)-propil-, 2-(1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1-(1-metil-ciklopentil-karboni1-oxi)-etil-, l-(1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-38-propil-, adamantil-oxi-karbonil-oxi-metil-, adamantil-karbonil-oxi-metil-, 1-(adamantil-oxi-karbo- nil-oxi)-etil- és az 1-(adamantil-karbonil-oxi)-etil-csoport;
cikloalkil-alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxicsoport egyetlen cikloalkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkil helyettesítő 3-10 szénatomos, előnyösen
3-7 szénatomos, és mono- vagy policiklusos, ilyen például a ciklopropil-metoxi-karbonil-metil-, ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi)-etil- és az 1-(ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport;
terpenil-karbonil-oxi-alkil- és terpenil-oxi-karboniloxi-alkil-csoportok, amelyekben a terpenilcsoport a fentebb példákkal szemléltetett csoport, és előnyösen gyűrűs terpenilcsoport, például l-(mentil-oxi-karbonil-oxi )-etil-, 1-(mentil-karbonil-oxi)-etil-, mentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, mentil-karbonil-oxi-metil-, 1-(3-pinanil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(3-pinanil-karbonil-oxi)-etil-, 3-pinanil-oxi-karbonil-oxi-metil- és 3-pinanil-karbonil-oxi-metil-csoport;
5-alkil- vagy 5-fenil-csoport (amely legalább egy, a fentebb meghatározott és példával bemutatott β helyettesítővei helyettesített lehet), (2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-alkilcsoportok, amelyekben minden alkilcsoport (amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek) 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4
-39szénatomos, ilyen például az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, 5-izopropil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(terc-butil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil- és az l-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-etil-csoport; és más csoportok, így ftalidil-, indanil- és a 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzodioxolén-4-il-csoport.
Ahol T, T1, T2, T3. T4, T5, T6, T7, T8, Τ’, T, T ’ ,
T, t’ vagy Tét jelentése tetrazolilcsoport, ez előnyösen tetrazol-5-il-csoport.
Ahol r!, B2 vagy B^ jelentése oxazolilcsoport, ez előnyösen egy oxazol-5-il-csoport, amely helyettesített vagy helyettesítetlen lehet. Amennyiben a helyettesítők a szénatomhoz kapcsolódnak, azokat az 1-6 szénatomos alkilcsoportok (amelyeket az előzőekben példaként felsoroltunk) és aralkilcsoportok és acilcsoportok (amelyeket az alábbiakban felsorolunk), valamint nitrocsoportok, halogénatomok és cianocsoportok közül választhatjuk.
Ahol B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B, B’ , B vagy E jelentése alkiléncsoport, ez egyenes vagy elágazóláncú 1-3 vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport lehet. Ilyen csoportokra példaként a metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilén-, propilidén-, izopropilidén-, tetrametilén-, butilidén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, 1-metil-trimetilén-,
2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén- és a hexametiléncsoportot elmlítjük, amelyek közül a metilén- és az etiléncsoport előnyös.
-40Ahol E jelentése oxi-alkilén-csoport, ez egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 vagy 1-4 szénatomos oxi-alkilén-csoport lehet, ilyen például többek között az oxi-metilén-, oxi-etilén-, oxi-trimetilén-, oxi-propilén-, oxi-tetrametilén-, 1-(metil-oxi)-etilén-, 2-(metil-oxi)-etilén-, l-(metil-oxi)-trimetilén-, 2-(metil-oxi)-trimetilén- és a 3-(metil-oxi)-trimetilén-csoport, amelyek közül az oxi-metilén- és az oxi-etilén-csoport előnyös.
Ahol a B2 vagy B^ által képviselt alkiléncsoport védett q 1 q aminocsoporttal helyettesített, vagy ahol R és RA jelentése amino-védőcsoport, az alkalmazott védőcsoport nem kritikus a jelen találmány szempontjából, és bármely, az ilyen típusú vegyületekben használt védőcsoport lehet. Megfelelő védőcsoportokra példaként az alábbiakat említjük:
acilcsoportok, így kevés szénatomos alifás karbonsavból származó acilcsoportok, előnyösen alkanoilcsoportok, és különösen 1-6 szénatomos alkanoilcsoportok; vagy aromás karbonsavak acilcsoportjai, előnyösen aril-karbonil-csoportok, amelyekben az arilrész az alábbiakban, R^ , R2, R^2, R^ f γ vagy az a helyettesítővel kapcsolatban meghatározott és példával bemutatott, például: alifás kevés szénatomos acilcsoportok, így a formil, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- és a pivaloilcsoport; és aromás acilcsoportok, így a benzoil-, 4-acetoxi-benzoil-,
4-metoxi-benzoil-, 3-metoxi-benzoil-, 2-metoxi-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 3-fluor-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 3-klór-benzoil-, 4-klór-benzoil-, 3,4-diklór-benzoil-, 3,4-di( j :
-41fluor-benzoil-, 3,4-dimetoxi-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-amino-benzoil-, 4-acetamido-benzoil- és az 1-naftoil-csoport. Ezek közül az acetil-, a benzoil- és az izobutirilcsoportot részesítjük előnyben.
Az r3 által képviselt aromás acilcsoport a jelen találmány egyik foganatosítási módjában a fentebb meghatározott és példával bemutatott is lehet.
Ahol r1, R^, R1^, rIS, y vagy az a helyettesítő arilcsoport, az 6-14 szénatomos, előnyösebben 6-10 szénatomos, legelőnyösebben 6 vagy 10 szénatomos lehet, egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három, és előnyösebben egy karbociklusos gyűrűből áll, és a helyettesítetlen csoportokra példaként a fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, indenil-, acenaftenil-, antril-, és fenantrilcsoportot említjük, előnyös a fenil- vagy naftil(l- vagy 2)-csoport, és még előnyösebb a fenilcsoport. Az ilyen csoportok helyettesitetlenek lehetnek vagy a gyűrűn legalább egy helyettesítőt, előnyösen 1-3 helyettesítőt tartalmaznak, amelyeket az alábbiakban meghatározott és példával bemutatott Y helyettesítők közül választunk. Ilyen helyettesített csoportok többek között a fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenilés a 4-klór-fenil-csoport. Azonban a helyettesítetlen csoportok, különösen a fenilcsoport előnyös.
Ψ helyettesítők például a következők:
-421-4 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propil-, izopropil, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, amelyek közül a metil-, etil-, propil- és az izopropilcsoport előnyös;
1-4 szénatomos alkoxicsoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoport, amelyek közül a metoxi- és az etoxicsoport előnyös, és halogénatomok, így a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomok, amelyek közül a fluor-, klór- és a brómatomok előnyösek; és nitrocsoportok.
Ahol r!, R2, R3, Y, az a helyettesítő, a 0 helyettesítő vagy a helyettesítő aralkilcsoport, az olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, amely legalább egy, és előnyösen 13, még előnyösebben 1 vagy 2, és legelőnyösebben egy arilcsoporttal helyettesített, amely a fentebb meghatározott és példával bemutatott arilcsoportok bármelyike lehet. Ilyen helyettesített alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és a szek-butil-csoport.
Az előnyös aralkilcsoportokra példaként a benzil-, 1-feniletil-, 2-fenil-etil- (= fenetil-), 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2-metil-2-fenil-etil-, l-metil-2-fenil-etil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, indenil-metil-, acenaftenil-metil-, antril-metil-, fenantril-metil-, benzhidril- és a tritil- (= trifenil-metil(-csoportot említjük, előnyös a benzil- vagy a
-43naftil-metil-(1- vagy 2-naftil-metil)-csoport, és előnyösebb a benzilcsoport. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek vagy a gyűrűn legalább egy helyettesítőt, előnyösen 1-3 helyettesítőt tartalmazhatnak, amelyeket a fentebb meghatározott és példával bemutatott V helyettesítők közül választunk. Ilyen helyettesített csoportok a következők: a benzil-, 2-metilbenzil-, 3-metil-benzil-, 4-metil-benzil-, 2-metoxi-benzil-,
3- metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2-nitro-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2-fluor-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 2-klór-benzil-, 3-klór-benzil- és a
4- klór-benzil-csoport. Azonban a helyettesítetlen csoportok előnyösek, különösen a benzilcsoport.
0 P fi
Ahol az R' és Rö vagy az Rö és R° jelentése laktoncsoport, ez a csoport -0-C(0)- csoportot és adott esetben egy vagy több metiléncsoportot tartalmaz, például -(CH2)S-O—C(0)-(CH2)általános képletű csoport, ahol s és t azonos vagy különböző, és mindegyik értéke 0, 1, 2 vagy 3, előnyösen 1 vagy 2 lehet, azzal a megkötéssel, hogy (s+t) értéke
5- nél nem nagyobb.
Ahol r!0, RÜ , R^2, r13 vagy R^ jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, ez a csoport egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport, és többek között 1-hidroxi metil- vagy 2-hidroxi-etil-, 1-, 2vagy 3-hidroxi-propil-, 1- vagy 2-hidroxi-2-metil-etil-, 1-,
2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hidroxi-pentil- vagy 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-hexil-csoport. Ezek közül az 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-cso-44portokat részesítjük előnyben, előnyös a hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- és a 4-hidroxi-butil-csoport, és legelőnyösebb a hidroxi-metil-csoport.
Ahol az Υ1, Υ2, Y3, Y4, R10, R11, R12, R14 vagy R15 jelentése halogén-alkil-csoport, ez a csoport egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoport lehet, amelyben az alkilrész fentebb az alkilcsoporttal kapcsolatban meghatározott és bemutatott csoport, és a halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, ilyen csoport a trifluor-metil-, triklór-metil-, tribróm-metil-, trijód-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, dijód-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil-, 2-halogén-etil- (például 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-jód-etil-) , 2,2-dibróm-etil-,
2,2,2-tribróm-etil-, 3-fluor-propil-, 4-fluor-butil-, 5-fluor-pentil-, 6-fluor-hexil-, 3-klór-propil-, 4-klór-butil-, 5-klór-pentil- és a 6-klór-hexil-csoport.
Ahol B£ vagy Bg védett hidroxilcsoporttal helyettesített, ott az alkalmazott hidroxil-védőcsoport természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, és bármely, a szakterületen ismert hidroxil-védőcsoport használható. Alkalmas csoportok az olyan védőcsoportok, amelyek kémiai módszerekkel (így hidrogenolízissel, hidrolízissel, elektrolízissel vagy fotolízissel) hasíthatok a szabad hidroxilcsoport gerenálására, és azok a védőcsoportok is, amelyek in vivő biológiai módszerekkel, például hidrolízissel hasít-45hatók.
Megfelelő hidroxil-védőcsoportok, amelyek kémiai eszközökkel hasíthatók, például az alifás acilcsoportok, előnyösen az 1-25 szénatomos, előnyösebben 1-20 szénatomos, még előnyösebben az 1-6 szénatomos, és legelőnyösebben az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok (így a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, lauroil-, mirisztoil-, tridekanoil-, palmitoil- és sztearoilcsoport, amelyek közül az acetilcsoport a legelőnyösebb);
2-6 szénatomos halogénezett alkanoilcsoportok, különösen a halogénezett acetilesöpörtök (így a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- és a trifluor-acetil-csoport);
kevés szénatomos alkoxi-alkanoil-csoportok, amelyekben az alkoxirész 1-6 szénatomos, előynösen 1-3 szénatomos, és az alkanoilrész 2-6 szénatomos, és előnyösen acetilcsoport, (ilyen a metoxi-acetilcsoport);
a fenti csoportok telítetlen analógjai, különösen a 3-6 szénatomos alkenoil- vagy alkinoilcsoport, [így az akriloil-, metakriloil-, propioloil-, krotonoil-, izokrotonoilés az (E)-2-metil-2-butenoil-csoport];
aromás acilcsoportok, előnyösen aril-karbonil-csoportok, amelyekben az arilrész 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10 szénatomos, és legelőnyösebben 6 gyűrűszénatomos, és karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-5, előnyösen
1-3 helyettesítővel helyettesített, amelyet az előzőekben
I
-46meghatározott és példákkal bemutatott Y* csoportok közül választunk, ezek az aromás acilcsoportok például a következők: helyettesítetlen csoportok (ilyen a benzoil-, a-naftoil- és a β-naftoil-csoport), halogénezett aril-karbonil-csoportok (ilyen a 2-bróm-benzoil- és a 4-klór-benzoil-csoport); kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok, amelyekben az alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos (ilyen a 2,4,6-trimetil-benzoil- és a 4-tolui1-csoport) ; kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok, amelyekben az egyes alkoxi helyettesítők előnyösen 1-6, előnyösebben 1-4 szénatomosak (ilyen a 4-anizoil-csoport); karboxilcsoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok (ilyen a 2-karboxi-benzoil-, 3-karboxi-benzoil- és a 4-karboxi-benzoil-csoport); nitrocsoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok (ilyen a 4-nitro-benzoil- és a 2-nitro-benzoil-csoport);
kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok, amelyekben az egyes alkoxi-karbonil helyettesítők előnyösen 2-6 szénatomosak [ilyen a 2-(metoxi-karbonil)-benzoil-csoport]; és az arilcsoporttal helyettesített aril-karbonil-csoportok, amelyekben az aril helyettesítő a fenti, kivéve, ha az egy további arilcsoporttal helyettesített, amely arilcsoport maga már arilcsoporttal nem helyettesített (ilyen a 4-fenil-benzoil-csoport);
5-6 gyűrűatomot tartalmazó heterciklusos csoportok, amelyek közül 1 vagy 2 az oxigén-, kén- és nitrogénatom kö-47zül, előnyösen az oxigén- és kénatom közül választott heteroatom, ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy legalább egy, a V helyettesítők és az oxigénatom, előnyösen halogénatomok és alkoxicsoportok közül választott csoporttal helyettesítettek, és ahol a heterociklusos csoport például a következő lehet:
tetrahidropiranilcsoport, amely helyettesítetett vagy helyettesítetlen, ilyen a tetrahidropiran-2-il-, 3-bróm-tetrahidropiran-2-il- és a 4-metoxi-tetrahidropiran-4-il-csoport, tetrahidrotiopiranilcsoportok, amelyek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek, ilyen a tetrahidrotiopiran-2-il- és a 4-metoxi-tetrahidrotiopiran-4-il-csoport; tetrahidrofuranil-csoportok és tétrahidrotienilcsoportok, amelyek hgelyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek, ilyen a tetrahidrofuran-2-il-csoport és a tetrahidrotien-2-il-csoport;
háromszorosan helyettesített szililcsoportok, amelyekben a helyettesítők közül mind a három vagy kettő vagy egy alkilcsoport, és egy sem, egy vagy kettő arilcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, de előnyösen fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, előnyösen trifkevés szénatomos alkil)-szilil-csoportok, így trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di(terc-butil)-szilil- és triizopropi1-szili1-csöpört; és tri(kevés szénatomos alkil ) -szil il-csoportok , amelyekben az alkilcsoportok közül egy vagy kettő helyén arilcsoport áll, ilyen a difenil-48-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-(terc-butil)-szilil-, difenil-izopropil-szilil- és a fenil-diizopropil-szilil-csoport;
alkoxi-alkil-csoportok, amelyekben az alkoxi- és az alkilrészek 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak, különösen alkoxi-metil-csoportok, és az olyan csoportok, amelyek legalább egy, előnyösen 1-5, előnyösebben 1-3, és legelőnyösebben 1 helyettesítőt tartalmaznak, előnyösen: kevés szénatomos alkoxi-metil-csoportok, és más alkoxi-alkil-csoportok (így metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoximetil-, butoxi-metil- és terc-butoxi-metil-csoport); kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxi-metil-csoportok (így a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport);
halogénezett kevés szénatomos alkoxi-metil-csoportok [így a
2,2,2-triklór-etoxi-metil- és a bisz(2-klór-etoxi)-metalcsoport] és kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített etilcsoportok (így az 1-etoxi-etil-, 1-metil-l-metoxi-etilés az 1-izopropoxi-etil-csoport);
más helyettesített etilcsoportok, előnyösen halogénezett etilcsoporok (így a 2,2,2-triklór-etil-csoport) ; és aril-szelenil-csoporttal helyettesített etilcsoportok, amelyekben azt arilrész jelentése a fenti, ilyen a 2-(fenil-szelenil)-etil-csoport;
aralkilcsoportok, előnyösen 1-4 szénatomos, előnyösebben 1-3 szénatomos, és legelőnyösebben 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 1-3 arilcsoporttal helyettesítettek, amint azt az előzőekben meghatároztuk és példákkal bemutat-49tuk, amely aralkilcsoport helyettesítetlen (ilyen a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, a-naftil-difenil-metil- és a 9-antril-metil-csoport) vagy az arilrészen kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal, előnyösen metilén-dioxi-csoporttal helyettesített lehet, ilyen például: a 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-,
3,4,5-trimetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, (4-metoxi-fenil )-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzil-, 4-ciano-benzil-, (4-ciano-benzil )-di-fenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil- és a piperonilcsoport;
alkoxi-karbonil-csoportok, különösen olyanok, amelyek
2-7, előnyösebben 2-5 szénatomosak és amelyek helyettesítetlenek (ilyen a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonil-csoport) vagy halogénatommal vagy triszubsztituált szililcsoporttal, például tri(kevés szénatomos alkil)-szilil-csoporttal helyettesítettek lehetnek [ilyen a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- és a 2-( trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport];
alkenil-oxi-karbonil-csoportok, amelyekben az alkenilrész 2-6, előnyösen 2-4 szénatomos (ilyen a vinil-oxi-karbonil- és az allil-oxi-karbonil-csoport);
szulfocsoportok; és aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyekben az aralkilrész
-50jelentése a fentebb meghatározott és példával bemutatott, és amelyben az arilgyűrű, amennyiben helyettesített, legalább egy, a fentebb meghatározott és példákkal bemutatott V helyettesítők, egy vagy több kevés szénatomos alkoxicsoport, vagy nitrocsoport közül választott helyettesítővel helyettesített, ilyen a benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport.
Az in vivő biológiai eljárásokkal, például enzimatikus hidrolízissel hasítható hidroxil-védőcsoportok többek között :
az acil-oxi-alkil-csoportok, amelyekben az alkilrész
1-6 szénatomos, ilyen az acetoxi-metil-, dimetil-amino-acetoxi-metil-, propioni1-oxi-metil-, bútiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil- és az 1-acetoxi-etil-csoport;
1-(alkoxi-karbonil-oxi)-alkil-csoportok, amelyekben az alkoxirész és az alkilrész is 1-6 szénatomos, ilyen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil - , izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-ciklohexil-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-et il-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(bútoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etilés az 1-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-csoport;
-51karbonil-oxi-alkil-csoportok, ezen belül az oxo-dioxolenil-metil-csoportok, például a 4-metil-oxo-dioxolenil-metil-, 4-fenil-4-oxo-dioxolenil-metil- és az oxo-dioxolenil-metil-csoport;
dioxolenil-alkil-csoportok, alifás acilcsoportok és aromás acilcsoportok;
bármely maradék, amely sót vagy félésztert képez dikarbonsavval, így borostyánkósavval;
bármilyen maradék, amely sót képez foszfáttal;
egy aminosav-észter-maradék; és karbonil-oxi-alkil-oxi-karbonil-csoportok, ilyen a pivalóil-oxi-metoxi-karbonil-csoport.
A fentiek közül előnyben részesítjük az alifás acilcsoportokat, a triszubsztituált szililcsoportokat, és legelőnyösebbek a triszubsztituált szililcsoportok.
Ahol Y1, Y2, Y3, Y4, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8,
RÍ d2 d7 D10 D11 d12 d13 D14 m Φ, rp tt rp II « rp tt tt , Iv I tv I iX j IX j ÍX j tv j ív ) 1 vagy T’ jelentése védett szülfonamidcsoport, nincs különösebb megszorítás az alkalmazott szulfonamid-védőcsoport természetére vonatkozóan, és bármilyen, a szakterületen ismert szulfonamid-védőcsoport egyaránt használható.
Szulfonamidok védésére alkalmas csoportok nem-korlátozó jellegű példái a következők: acilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy (és előnyösen csak egy) 6-14 szénatomos arilcsoporttal (legelőnyösebben fenilcsoporttal) helyettesítettek, ilyenek a kevés szénatomos alifás acilcsoportok vagy az aromás acilcsoportok, például az alifás
-52kevés szénatomos acilcsoportok, így a formil-, acetil-, fenil-acetil-, difenil-acetil-, propionil-, 3-fenil-propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- és a pivaloilcsoport; és az aromás acilcsoportok, így a benzoil-,
4-acetoxi-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 3-metoxi-benzoil-,
2-metoxi-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 3-fluor-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 3-klór-benzoil-, 4-klór-benzoil-, 3,4-diklór-benzoil-, 3,4-difluor-benzoil-, 3,4-dimetil-benzoil-,
4-nitro-benzoil-, 4-amino-benzoil-, 4-acetamido-benzoil-,
4-fenil-benzoil- és az 1-naftoi1-csoport. Ezek közül az acetil-, a fenil-acetil-, a benzoil- és az izobutirilcsoportot részesítjük előnyben, legelőnyösebb a fenil-acetil-csoport.
Azok a jelen találmány szerinti vegyületek, amelyek karboxilcsoportot tartalmaznak, észtereket képezhetnek. Az olyan csoportokra, amelyekkel az ilyen vegyületek észtert képezhetnek, példaként a fentebb felsorolt karboxil-védőcsoportokat említhetjük. A legtöbb esetben a vegyület szabad sav formájában történő adagolását részesítjük előnyben;
azonban, amikor a vegyület észter formájában adagolandó, előnyös, ha az észtercsoport azon csoportok közül kerül ki, amelyek in vivő könnyen eltávolíthatók, és ez a csoport legelőnyösebben alifás acil-oxi-alkil-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-csoport, ftalidilcsoport és (5-helyettesített-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport.
A jelen találmány szerinti azon vegyületek, amelyek
-53karboxilcsoportot tartalmaznak, sót képezhetnek. Ilyen sók az alkálifémsók, így a nátrium-, kálium- vagy lítiumsók; az alkáliföldfémsók, így a bárium- vagy kalciumsók; más fém-, így a magnézium- vagy alumíniumsók; az ammóniumsók; szerves bázissal alkotott sók, így a trietil-amin-, diizopropil-amin-, ciklohexil-amin- vagy diciklohexil-amin-sók; és a bázikus aminosavak sói, így a lizin- vagy argininsók. Az a jelen találmány szerinti vegyület, amelynek molekulájában bázikus csoport van, savaddiciós sókat alkothat. Ilyen sók például az ásványi savak sói, különösen a hidrogén-halogenidek (így a hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy hidrogén-klorid), salétromsav, szénsav, kénsav vagy foszforsav sói; kevés szénatomos alkil-szulfonsavakkal, így a metánszuulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval alkotott sók; az aril-szulfonsavakkal, így a benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval alkotott sók; szerves karbonsavak, így az ecetsav, fumársav, borkősav, oxálsav, maleinsav, almasav, borostyánkősav, benzoesav, mandulasav, aszkorbinsav, tejsav, glükonsav vagy citromsav sói; és az aminosavak, így a glutaminsav vagy aszparaginsav sói .
A jelen találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik alkotják, amelyekben γΐ, és Y^ jelentése hidrogénatom;
Y® jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos • ·* · • · ·
-54alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -(O)p-B4-T4 általános képletű csoport, amelyben T4 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B4 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott a helyettesítővel helyette sített, és p értéke 0 vagy 1;
R4’ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesitett aralkilcsoport, -B -COOH általános képletű csoport amelyben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport, Βώ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy egy aminocsoporttal vagy védett aminocsoporttal helyettesi tett;
R^’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport vagy helyettesített aralkilcsoport; vagy
R1’ és R6’ együtt (Id) általános képletű csoportot jelent [a képletben r6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; R? jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -B2-T4 általános • ·« ·
-55képletű csoport, amelyben
T4 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és
B3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy γ helyettesítővel helyettesített;
r9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
Q 7 amikor R3 jelentese alkil-tio-csoport, R' es R3 együtt laktoncsoportot jelent; vagy
R3 és R3 együtt oxocsoportot jelent]; vagy
R1» és R2 ’ együtt egy (le) általános képletű csoportot alkot [amelyben
R10’jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -(O)p-B4-T3 általános képletű csoport, ebben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B4 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti];
vagy r!’ és R2’ együtt (Ic) általános képletű csoportot jelent [a képletben
-56 f *·*· *» > »*»· * ·«· ·« · · · • · * · J · • · « ♦ « ·»»· ·»« ··«· »·· jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy egy (O)p-B^-T^ általános képletű csoport, amelyben és p jelentése a fenti;
r!5 és r!6 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; és
Z jelentése metiléncsoport, >NH vagy >N- csoport];
R3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; és az a helyettesítők hidroxilcsoportok, arilcsoportok és aralkilcsoportok.
A jelen találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik alkotják, amelyekben r!’ jelentése hidrogénatom;
R ’ jelentése hidrogénatom;
vagy r!’ és R^’ együtt (If) képletű csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, aralkilcsoport, olyan aralkilcsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott e helyettesítővel helyettesített, vagy egy aromás acilcsoport;
γΐ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy egy -E’-COOH általános képletű csoport;
-579
Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport vagy egy -E’-COOH vagy -E’-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése tetrazolilcsoport;
Y3 jelentése -E’-COOH vagy -E’-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése a fenti;
Y^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
E’ jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített, vagy 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített.
A jelen találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportjait alkotják azok a vegyületek, amelyekre a következő megszorítások egyike vagy kettőnek vagy többnek a kombinációja érvényes:
(1) r!’ és R2’ együtt (If) általános képletű csoportot jelent, amint azt fentebb megmutattuk.
(2) R3 jelentése aralkilcsoport, egy vagy több β helyettesítővei helyettesített aralkilcsoport vagy aromás acilcsoport.
(3) R3 jelentése aralkilcsoport vagy egy vagy több β helyettesítővel helyettesített aralkilcsoport.
(4) R3 jelentése benzilcsoport vagy egy vagy több β
-58helyettesítővel helyettesített benzilcsoport.
(5) Y1 jelentése hidrogénatom, -E’-COOH általános képletű csoport vagy -E’-Tet általános képletű csoport, amelyben E’ és Tét jelentése a fenti.
(6) γΐ jelentése hidrogénatom.
(7) Y2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, -E’-COOH általános képletű csoport vagy -E’-Tet általános képletű csoport, ahol E’ és Tét jelentése a fenti.
(8) Y2 jelentése 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport.
(9) Y^ jelentése 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
(10) Y^ jelentése 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport.
(11) E’ jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 1-3 szénatomos helyettesített alkiléncsoport, amely legalább egy, az előzőekben meghatározott a helyettesítővel helyettesített, 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, vagy 1-3 szénatomos helyettesített oxi-alkilén-csoport, amely legalább egy, az előzőekben meghatározott a helyettesítővel helyettesített.
(12) E’ jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az előzőekben meghatározott a helyettesítővel helyettesített, vagy egy 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport.
-59(13) E’ jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott a’ helyettesítővel helyettesített, 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport vagy helyettesített 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott a’ helyettesítővel helyettesített.
(14) E’ jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott a’ helyettesítővel helyettesített, vagy egy 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport.
Az a’ helyettesítők, amelyekre a (13) és (14) szaka szókban utaltunk, aralkilcsoportok és helyettesített arai kilcsoportok, amelyek legalább egy, az előzőekben meghatáro zott β helyettesítővel helyettesítettek.
A jelen találmány szerinti speciális vegyületek példá az (I—1) általános képletű indolszármazékok, amelyekben helyettesítőcsoportok jelentése az alábbiakban megadott, nem említettek jelentése pedig hidrogénatom:
-601-1. Ra - CH3; Rf - CH2COOH;
1-2. Ra « Et; R® - COOH;
1-3. Ra - Et; Rf - CH2COOH;
1-4. Ra - Et; Re - CH2CH2COOH;
1-5. Ra - iBu; R® - CH2COOH;
1-6. Ra - Bz; Rd - CHjCOOH;
1-7. Ra - Bz; Rd - CH2COOH; Rh - CH3;
1-8. Ra - Bz; Rd - CH2COOH; Rh - SCH3;
1-9. Ra - Bz; Re - CHjCOOH;
1-10. Ra - Bz; Rf « CH2COOH;
1-11. Ra = Bz; Rf - CH2C00H; Rh - CH3;
1-12. Ra = Bz; Rf « CH2COOH; Rh - SCH3;
1-13. Ra - Bz; Rh - CH2C00H;
1-14. Ra = 2-CIBz; R® - CH2COOH; Rh - Et;
1-15. Ra - 4-CIBz; Rf - C^COOH;
1-16. Ra « Bz; Rf = CH2COOH; Rh - Ph;
1-17. Ra = 3-FBz; Rf » CH2COOH;
1-18. Ra «= 4-FBz; Rf - CH2COOH; Rh - SCH3;
1-19. Ra « 3-MeOBz; R® - CH2COOH;
1-20. Ra - 4-MeOBz; R® = CHjCOOH; Rh - SCH3;
1-21. Ra = 3,4-diMeOBz; Rf = CH2COOH;
1-22. Ra - Bz; Rf = CH(CH3)COOH;
1-23. Ra - Bz; Rd - CH(Bz)COOH; Rh - SCH3;
1-24. Ra = Bz; R® - CH(Bz)COOH;
1-25. Ra = Bz; Rd - Cl; Rf - CH(Bz)COOH;
1-26. Ra = Bz; Rd = Cl; Rh = CH(Bz)COOH;
1-27. Ra = Bz; R® - CH(3-CIBz)COOH; Rh - SCH3;
1-28. Ra = Bz; Rd - CH3; Rf - CH(4-FBz)COOH;
1-29. Ra = Bz; Rd - Ph; Re = CH(3-MeOBz)COOH;
1-30. Ra - Bz; Re - Cl; Rf = CH (3,4-diMeOBz)COOH;
1-31. Ra = 3-ClBz; R® = CH(3-CIBz)COOH;
1-32. Ra = 3-CIBz; Re = CH{3 -FBz)COOH; Rh = SCH3;
1-33. Ra = 3-ClBz; Re = CH(3,4-diMeOBz)COOH;
1-34. Ra = 4-ClBz; Rf = CH(4-CIBz)COOH; Rh = SCH3;
1-35. Ra - 3-FBz; Re » CH(3-CIBz)COOH;
1-36. Ra - 3-FBz; Rf - CH (4-MeOBz) COOH; Rh - CH3 ;
1-37. Ra = 4-FBz; Rf = CH(4-FBz)COOH; Rh = SCH3;
-611-38.
1-39.
1-40.
1-41.
1-42.
1-43.
1-44.
1-45.
1-46.
1-47.
1-48.
1-49.
1-50.
1-51.
1-52.
1-53.
1-54.
1-55. 1-56. 1-57. 1-58. 1-59. 1-60. 1-61. 1-62. 1-63. 1-64. 1-65. 1-66. 1-67. 1-68. 1-69 . 1-70. 1-.71. 1-72. 1-73.
4-FBz; Rf - CH(4-MeOBz,COOH;
4-MeOBz; Rd - CH3; Re - CH(3-ClBz)COOH; 4-MeOBz; Rd - F; Re - CH(3-FBz)COOH;
4-MeOBz; Re - CH(3-MeOBz)COOH;
3- ClBz; Rd - CH3; Rf - CH(Bz)COOH;
4- ClBz; Rf - CH(Bz)COOH;
2-FBz; Rd - CH3; Re - CH(Bz)COOH;
2- FBz; Re - CH(Bz)COOH;
3- FBz; Rf - CH(Bz)COOH;
3- FBz; Rd - CH3; Rf - CH(Bz)COOH;
4- FBz; Re - CH(Bz)COOH;
4-MeOBz; Rf - CH(Bz)COOH;
4-MeOBz; Rf = CH(Bz)COOH; Rh - SCH3;
3,4-diMeOBz; Re = CH(Bz)COOH;
3,4-diMeOBz; Rd - CH3; Re - CH(Bz)COOH;
3,4-diMeOBz; Rf - CH(Bz)COOH;
3,4-diMeOBz; Rd - CH3; Rf - CH(Bz)COOH;
h » SCH3;
4-NH2Bz; Rf - CH(Bz)COOH; Rh - SCH3;
Bz; Rf - CH(2 -PhEt)COOH; Rh = SCH3 ;
Bz; Rf = CH2CH2COOH;
2- C1Bz; Re - CH2CH2COOH; Rh - SCH3;
3- ClBz; Rf = CH2CH2COOH;
4- ClBz; Rf = CH2CH2COOH; Re - CH3;
2-FBz; Rf - CH2CH2COOH;
4-FBz; Re = CH2CH2COOH; Rh = SCH3;
2-MeOBz; R® - CH2CH2COOH;
4-MeOBz; Rd - CH3; Rf - CH2CH2COOH; Rh = SCH : 3,4-diMeOBz; Re = CH2CH2COOH; Rh = Pr;
4-NH2Bz; R® = CH2CH2COOH;
Bz; Re - CH2CH2CH2COOH;
: Bz; Rb » CH3; R® - CH2COOH; Rh = SCH3 ;
, Bz; Rb = CH3; Rd « CH3; Re = CH(3-MeOBz)COOH , Bz; Rb - CH3; Rf - CH(2-PhEt)COOH;
. Bz; Rb » Ph; Re - CHjCOOH; Rh - SCH3 ;
< Bz; Rb - Ph; Rd - CH3; R® - CH(3-MeOBz)COOH;
. Bz; Rb - Ph; Rf - CH(2-PhEt)COOH;
-621-74. Ra - Bz; RC - Ph; Re - CH2COOH; Rh = SCH3 ;
1-75. Ra - Bz; RC - Ph; Rd - CH3; Re - CH(3-MeOBz)COOH;
1-76. Ra - Bz; RC - Ph; Rf - CH(2-PhEt)COOH;
1-77. Ra - 4-FBz; RC - Bz; Rf - CHjCOOH; Rh - SCH3 ;
1-78. Ra - 3-MeOBz; RC - Bz; Rd - CH3; Re - CH2COOH;
1-79. Ra - 4-CIBz; Rc - Bz; Re - CH(3-MeOBz)COOH;
Rh - CH3;
1-80. Ra - 4-FBz; Rb - CH3; RC - Ph; Rf - C^COOH;
1-81. Ra - Bz; Rb - CH3; RC - Ph; Re - CH(Bz)COOH;
Rh - SCH3;
1-82. Ra - 3-ClBz; Rb - CH3; RC » Ph; Re - CH (3-FBz)COOH;
1-83. Ra = Bz; Rb - CH3; RC - Ph; Re - CH(2-PhEt)COOH;
Rh - CH3;
1-84. Ra - Bz; Rb «= CH3; RC - Ph; Rf = CH2 C^COOH;
1-85. Ra = Bz; Rb - CH3; RC - Bz; Re - C^COOH;
Rh - SCH3;
1-86. Ra - Bz; Rb = CH3; RC - Bz; Re - CH (3-MeOBz) COOH;
1-87. Ra - 3-FBz; Rb - CH3; RC » Bz;
Re «= CH (3-CIBz) COOH;
1-88. Ra = 4-NH2Bz; Rb « CH3; RC - Bz; Rd = CH3;
Rf - CH(Bz)COOH;
1-89. Ra - 4-FBz; Rb - CH3; RC = 2-PhEt; Rd - CH3;
Rf » CH2COOH;
1-90. Ra = Bz; Rb - CH3; RC - 2-PhEt;
Re = CH(3-MeOBz)COOH; Rh - SCH3;
1-91. Ra = 4-FBz; Rb - CH3; RC - 2-PhEt;
Re - CH(3-MeOBz)COOH;
. 1-92. Ra = 4-ClBz; Rb = CH3; RC «= 2-PhEt;
Rf = CH(Bz)COOH;
1-93. Ra = 4-ClBz; Rb = Ph; RC = 2-PhEt; Rf = C^COOH;
1-94. Ra = 3-ClBz; Rb = Ph; RC = 2-PhEt;
Re = CH (3-FBz) COOH;
1-95. Ra = 3,4-diMeOBz; Rb = Ph; RC - 2-PhEt;
Rf - CH(Bz)COOH; Rh = CH3 ;
1-96. Ra - 4-ClBz; Rb - Ph; RC - Pr; Rf - C^COOH;
Rh - CH,;
1-97. Ra = Bz; Rb - Ph; RC - Pr; Re -'CH(Bz)COOH;
Rh = SCH3;
-631-98. Ra - 3-ClBz; Rb - Ph; RC - Pr; Re - CH(3-FBz)COOH;
1-99. Ra - 4-ClBz; Rb - Et; RC - Pr; Rd - SCHj;
Rf - CH2COOH;
1-100. Ra - Bz; Rb - Et; RC - Pr; Re - CH(Bz)COOH;
Rh - Ph
1-101. Ra - 3-ClBz; Rb - Et; RC - Pr;
Re - CH(3-FBz)COOH; Rh - SCH3;
1-102. Ra - 4-FBz; Rb - Bz; RC - 2-PhEt; Rf - CH-COOH;
Rh = Et;
1-103. Ra - Bz; Rb = Bz; RC - 2-PhEt;
Re - CH(3-MeOBz)COOH;
1-104. Ra - 3-FBz; Rb - Bz; RC - 2-PhEt;
R® - CH(3-ClBz)COOH;
1-105. Ra = Bz; Rb - 4-FBz; RC - 2-PhEt; Re = CH2COOH;
1-106. Ra - Bz; Rb - Bz; RC - 2-PhEt;
Re - CH(3-MeOBz)COOH; Rh - CH3;
1-107. Ra - 3-FBz; Rb - Bz; RC - 3-FPhEt;
Re « CH(3-CIBz)COOH;
1-108. Ra = Bz; Rb - 4-FBz; RC - Bz; Re = CH2COOH;
Rh = SCH3;
1-109. Ra « Bz; Rb - Bz; RC = Bz; Re = CH(3-MeOBz)COOH;
1-110. Ra - 3-ClBz; Rb = 3-MeOBz; RC = Bz;
Re = CH(3-FBz)COOH;
1-111. Ra - 4-FBz; Rf = CH2COOH; Rh = SCH3;
1-112. Ra . Bz; Rd = CH3; Rf - CH(4-FBz)COOH;
1-113. Ra = 3-ClBz; Re = CH(3-FBz)COOH;
1-114. Ra - 4-MeOBz; Re = CH(3-CIBz)COOH;
1-115. Ra = Bz; Rf = CH(2-PhEt)COOH; Rh = CH3;
1-116. Ra = 4-CIBz; Rf = CH2CH2C00H; Rh = F;
1-117. Ra = 4-FBz; Rf - CH2COOCH2OCOC (CH-j) 3; Rh = SCH3;
1-118. Ra = Bz; Rf = CH(4-FBz)C00CH20C0C(CH3)3;
1-119. Ra = 3-ClBz; Rd = CH3;
Re - CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3;
1-120. Ra - 4-MeOBz; Re = CH(3-CIBz)COOCH2OCOC(CH3) ;
1-121. Ra = Bz; Rf = CH(2-PhEt)COOCH2OCOC(CH3)3;
Rh - SCH3;
1-122. Ra = 4-CIBz; Rf - CH2CH2COOCH2OCOC(CH3)3;
1-123. Ra - 3-CIBz; Rf - CH2COOCH3; Rh - SCH3;
1-124. Ra - Bz; Rf - CH(4-FBz)COOCH3;
1-125. Ra = 3-FBz; Rd - CH3; Rf - CH(4-FBz)COOCH3;
1-126, Ra - Bz; Rf - CH(2-PhEt)COOCH3;
1-127. Ra - 3-CIBz; Rf - CH2COOEt;
1-128. Ra - 3-CIBz; Rf - CH2COOEt; Rh - SCH3;
1-129. Ra - 3-ClBz; Re - CH(3-FBz,COOEt;
1-130. Ra - 3-FBz; Rf - CH(4-FBz)COOEt;
1-131. Ra - Bz; Rd - CH3; Rf - CH(2-PhEt)COOEt;
1-132. Ra = Bz; Rf - CH(2-PhEt)COOEt;
1-133. Ra - 3-CIBz; Rf - CH2COOCH2CH2OCOCH3;
1-134. Ra - 3-CIBz; Rf « CH2COOCH2CH2OCOCH3; Rh = SCH3;
1-135. Ra = 3-CIBz; Re = CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3;
1-136. Ra - 4-MeOBz; Re - CH(3-CIBz)COOCH2CH2OCOCH3; Rh - CH3;
1-137. Ra - 3-CIBz; Rf - CH2COOCH2CH2N(CH3)2;
1-138. Ra = 3-CIBz; Rf = CH2C00CH2CH2N(CH3)2; Rh . SCH3
1-139. Ra = 3-CIBz; Re - CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2;
1-140. Ra = 4-MeOBz; Re - CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2;
1-141. Ra = 3-CIBz; Rf - CH2CONHCH3;
1-142. Ra - Bz; Rf = CH(4-FBz)CONHCH3;
1-143. Ra = Bz; Rf « CH(4-FBz)CONHCH3; Rh = SCH3;
1-144. Ra - 3-FBz; Rf - CH(4-FBz)C0NHCH3;
1-145. Ra - Bz; Rf - CH(2-PhEt)CONHCH3;
1-146. Ra = 3-CIBz; Rf - CH2CONHCH2CH2OH;
1-147. Ra - Bz; Rf = CH (4-FBz) CONHCH2CH2OH;
1-148. Ra - Bz; Rf - CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH; Rh » CH3;
1-149. Ra - 4-MeOBz; Re = CH(3-CIBz)CONHCH2CH2OH;
1-150. Ra » 4-CIBz; Rf - CH2CH2CONHCH2CH2OH;
1-151. Ra = 3-ClBz; Rf = CH2CONHCH2CH2N(CH3)2;
1-152. Ra = 3-CIBz; Rf = CH2CONHCH2CH2N(CH3)2; Rh = CH3
1-153. Ra = Bz; Rf = CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2;
1-154. Ra = 4-MeOBz; Re = CH(3-CIBz)C0NHCH2CH2N(CH3)2;
1-155. Ra = 4-CIBz; Rf = CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2;
1-156. 1-157. 1-158. Ra Ra Ra = Bz; Rb = CH3; = OC^COOH; Rh = SCH3 ; ·= 3-FBz; Rb - CH3; Rd - CH3; Rf - OCH2COOH; = 3,4-diMeOBz; Rb - CH3; Rf = OCH2COOH;
-651-159. Ra - Bz; Rb - CH3; Rf - 0CH(4-FBz)COOH; Rh - SCH3;
1-160. Ra - 3-CIBz; Rb - CH3; Re - OCH(3,4-diMeOBz) COOH;
1-161. Ra - 4-MeOBz; Rb - CH3; Re - OCH(3-CIBz)COOH;
1-162. Ra - 2-FBz; Rb - CH3; Re - OCH(Bz)COOH; Rh - CH3;
1-163. Ra - 2-FBz; Rb - CH3;
Re - OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rh - CH3;
1-164. Ra - Bz; Rb - CH3 ;
Rf - OCH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2; Rh - SCH3;
1-165. Ra = Bz; Rb - CH3; Rf - OCH2CH2COOH; Rh - SCH3;
1-166. Ra - 3-FBz; Rb - CH3; Rd - CH3; Rf - OCH2CH2COOH;
1-167. Ra - 3,4-diMeOBz; Rb - CH3; Rf - OCH2CH2COOH;
1-168. Ra - Bz; Rb - CH-; Rf - OCH-CH(4-FBz)COOH;
Rh - SCH,;
1-169. Ra - 3-ClBz; Rb - CH,;
R® - OCH,CH(3,4-diMeOBz)COOH;
1-170. Ra - 4-MeOBz; Rb - CH3; Re - OCH,CH(3-CIBz)COOH;
1-171. Ra - 2-FBz; Rb - CH,;
Re - OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rh - CH,;
1-172. Ra - 2-FBz; Rb - CH3 ;
Re - OCH2CH(Bz)COOCH2CH2N(CH3)2; Rh - SCH3;
1-173 . Ra - COPh; Rf - CH(Bz)COOH; Rft = SCH,;
1-174. Ra - COPh; Rf - CH,COOH;
1-175. Ra - CO(2-Cl-Ph); Re = CH(3-MeOBz)COOH; Rh = SCH3;
1-176. Ra - CO(3-Cl-Ph); Rf - CH,COOH;
1-177. Ra = C0(4-Cl-Ph); Rf - CH2COOH; R® = CH,;
1-178. Ra - CO(2-F-Ph); Rf - CH(3-F-Ph)COOH;
1-179. Ra - C0(4-F-Ph); R® - CH2COOH; Rh - SCH,;
1-180. Ra - CO(2-MeO-Ph); R® - CH(4-FBz)COOH;
1-181. Ra = CO(4-MeO-Ph); Rd « CH3; Rf » CH2COOH; Rh = SCH..;
1-182. Ra 3 e h = CO(3,4-MeO-Ph); R® = CH(3-CIBz)COOH; Rn = Pr;
1-183. Ra = CO(4-NH2-Ph); R® - ΟΗ,ΟΟΟΗ;
1-184. Ra = CO(4-F-Ph); R® - CH2COOCH2CH2N (CH,) , ; Rh - SCH3;
1-185. Ra - CO(4-F-Ph); Re = CH(Bz)C00CH2CH,N(CH,),; Rh - SCH,;
1-186. Ra = CO(2-MeO-Ph); Re = CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3) ;
• 4 · · » *«· «
3'
-661-187.
1-188.
1-189.
1-190.
1-191.
1-192.
1-193.
1-194.
1-195.
1-196.
1-197.
COCH
3'
COCH3; R coch(ch3)2
COCHÍCH ,a
1-198. R
1-199. R2 1-200. R2
CH(Bz)COOH; R CH2COOH;
Re - CH2COOH;
COCH(CH,).
ι 4 Z 1 - SCH3; COCH(CH3)2; COCHEt; Re COCHEt; Re cochch2(ch3)2 COCHCH2(CH3)2 cochch2(ch3)2 1 - SCH3; COCHCH.(CH.)
SCH
3'
SCH
CH(Bz)COOH; R
SCH
3'
CH(B z)COOCH2CH2N(CH3)2;
CH (Bz) COOCH2OCOC {CH3) ;
CH2C00H;
CH(Bz)COOH; _e
CH2C00H; CH(Bz)COOH; Rl
SCH
CH2COOCH2CH2N (CH3) 2 ;
3'
2'
COCHCH2(CH3)2; COCHCH. (CH.)
3'2'
CH (Bz) C00CH2CH2N (¾) 2 ;
CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3;
CH (Bz)COOCH.OCOC(CH,)
3/3,
1-201.
1-202.
1-203.
1-204.
1-205.
1-206.
1-207.
1-208.
1-209.
1-210.
1-211.
1-212.
1-213.
1-214.
1-215.
1-216.
1-217.
1-218.
1-219.
1 - SCH Bz; RÉ = Bz; = Bz;
3'
CH2Tet; CH2Tet;
* « CH2CH2Tet;
4-FBz; Rf - CH2CH2CH2Tet; Bz; R® - CH2CH2Tet;
Bz; Rd = Tét;
(3-MeO)PhCH,; Rh - Tét;
= Bz; R - Bz; R1
2'
CH2Tet;
CH2Tet;
- (4-F)PhCH2; Rd - SC>2NHCOCH3 = Bz; R® = SO2NHCOCH3;
= Bz; Rf = SO2NHCOCH.
= (4-NO2)PhCH2; Rh = SO2NHCOCH.
= Bz; Rd - SO2NHCOCH2CH3 = Bz; Re = SO2NHCOCH2CH3 = Bz; Rf = SO2NHCOCH2CH3 = Bz; Rh = SO2NHCOCH2CH3;
- Bz; Rd - SO2NHCOCH2Ph;
- (4-Cl)PhCH2; R® - SO2NHCOCH2Ph;
3'
-671-220. Ra - Bz; Rf - SO2NHCOCH2Ph;
1-221. Ra - Bz; Rh - SO2NHCOCH2Ph;
1-222. Ra = Bz; Rd - CH2S02NHCOCH3;
1-223. Ra - Bz; Re - CH2S02NHCOCH3;
1-224. Ra - 4-(CF3)PhCH2; Rf - CH2SO2NHCOCH3;
1-225. Ra - Bz; Rh » CH2SC>2NHCOCH3 ;
1-226. Ra - Bz; Rd - CH2S02NHCOCH2CH3;
1-227. Ra - Bz; Re - CH2SO2NHCOCH2CH3;
1-228. Ra = Bz; Rf - CH2SO2NHCOCH2CH3;
1-229. Ra = (4-MeO)PhCH2; Rh » CH2SO2NHCOCH2CH3;
1-230. Ra - Bz; Rd - CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-231. Ra = Bz; Re = CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-232. Ra = Bz; Rf «= CH2S02NHC0CH2Ph;
1-233. Ra = Bz; Rh - CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-234. Ra - Bz; Rd « Tét;
1-235. Ra - 4-(MeO2C)Bz;
1-236. Ra - 4-(H00C)Bz;
1-237. Ra - 4-Tet-Bz;
1-238. Ra = 4-Ph-Bz; Rd = CN;
1-239. Ra - 4-Ph-Bz; Rd - CH2COOH;
1-240. Ra - Bz; Rb = Me; RC = Me; Rf = CH2C00H;
1-241. Ra = Bz; Rb - Me; RC - Me; Rf - CH2Tet.
Ezek közül az 1-12, 1-23, 1-33, 1-34, 1-37, 1-51
1-68, 1-71, 1-74, 1-77, 1-81, 1-93, 1-99, 1-111, 1123, 1-134, 1-138, 1-148, 1-159, 1-168, 1-173, 1-197, 1-208, 1-212, 1-219, 1-223, 1-239 és az 1-241 számú letek előnyösek, és az 1-12, 1-34, 1-37, 1-77, 1-93,
1-54,
17, 11-202, vegyü1-202,
1-208, 1-219 és az 1-239 számú vegyületek a legelőnyösebbek
-68A jelen találmány szerinti specifikus vegyületek további példái az (1-2) általános képletű tetrahidrokarbazolszármazékok, amelyekben a helyettesítők jelentése az alábbiakban megadott, a nem említettek jelentése hidrogénatom:
2-1. 2-2 . 2-3. 2-4. 2-5. 2-6. 2-7. 2-8. 2-9. 2-10 2-11 2-12 2-13 2-14 2-15 2-16 2-17 2-18
Rb = CH2COOH; Rk - CH3 ;
RC = COOH; Rk = Et;
Rb = CH2COOH; Rk - Et;
RC = CH2CH2COOH; Rk - Et;
RC = CH2COOH; Rk = iBu;
Ra - CH2COOH; Rk = Bz;
Rb = CH2COOH; Rk = Bz;
RC = CH2COOH; Rk = Bz;
Rd = CH2COOH; Rk = Bz;Ra = SCH3; Rb = CH2COOH; Rk = Bz;
RC = CH2COOH; Rk = Bz;
Ra = SCH3; Rb = CH2COOH; Rk = Bz;
Ra = SCH3; RC = CH2COOH; Rk = Bz;
Ra = SCH3; Rb = CH2COOH; Rd = SCH3; Rk = Bz;
Ra = Et; RC = CH2COOH; Rk = 2-ClBz;
Rb = CH2COOH; Rk = 4-ClBz;
Ra = Ph; Rb = CH2COOH; Rk = Bz;
Rb = CH2COOH; Rk = 3-FBz;
-692-19. Ra - SCH3; Rb - CH2COOH; Rk - 4-FBz;
2-20. Rc - CH2COOH? Rk - 3-MeOBz;
2-21. Ra » SCH3; RC - CH2C00H; Rk - 4-MeOBz;
2-22. Rb - CH2COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
2-23. Rb - CH(CH3)COOH; Rk - Bz;
2-24. Ra - SCH3; Rd - CH(Bz)COOH; Rk - Bz;
2-25. RC - CH(Bz)COOH; Rk - Bz;
2-26. Rb - CH(Bz)COOH; Rö - Cl Rk - Bz;
2-27. Ra - CH(Bz)COOH; Rh - Cl Rk - Bz;
2-28. Ra - SCH3; RC - CH(3-CIBz) COOH; Rk - Bz;
2-29. Rb - CH(4-FBz)COOH; Rd - CH3; Re = OH; Rk = Bz;
2-30. RC = CH (3-MeOBz) COOH; Rd - Ph; Re = OCH3; Rk = Bz;
2-31. Rb - CH(3,4-diMeOBz) COOH; Re - Cl; Rk . Bz;
2-32. RC - CH (3-CIBz) COOH; Rf - F Rk = 3-ClBz;
2-33. Ra - SCH3; RC - CH (3-FBz) COOH; Rk - 3-ClBz;
2-34. RC - CH(3,4-diMeOBz)COOH; Rk - 3-ClBz;
2-35. Ra - SCH3; Rb - CH (4-ClBz) COOH; Rk - 4-ClBz;
2-36. RC = CH(3-CIBz)COOH; Rk = 3-FBz;
2-37. Ra - CH3; Rb - CH (4-MeOBz) COOH; Rk = 3-FBz;
2-38. Ra « SCH-; Rb = CH (4 - FBz) COOH; Rd - CH-;
R = 4-FBz;
2-39. Rb = CH (4-MeOBz)COOH; Rk - 4-FBz;
2-40. RC = CH (3-CIBz) COOH; Rd = CH3; Rk = 4-MeOBz;
2-41. RC = CH(3-FBz) COOH; Re = OH; Rk = 4-MeOBz;
2-42. RC « CH (3-MeOBz) COOH; Rf = OH; Rk = 4-MeOBz;
2-43. Rb - CH(Bz)COOH; Rd = CH3; Rk = 3-ClBz;
2-44. Rb « CH(Bz)COOH; Rk = 4-ClBz;
2-45. RC - CH(Bz)COOH; Rd - CH3; Rk = 2-FBz;
2-46. RC = CH(Bz)COOH; Rk = 2-FBz;
2-47. Rb » CH(Bz)COOH; Rf = Cl; Rk = 3-FBz;
2-48. Rb = CH(Bz)COOH; Rd = CH3; Rk = 3-FBz;
2-49. RC = CH(Bz)COOH; Rk = 4-FBz;
2-50. Rb - CH(Bz)COOH; Re » F; Rk *= 4-MeOBz;
2-51. Ra SCH3; Rb - CH(Bz)COOH; Rk = 4-MeOBz;
2-52. RC - CH(Bz)COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
2-53. RC = CH(Bz)COOH; Rd - CH-j; Rk = 3,4-diMeOBz;
2-54. Rb - CH(Bz)COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
-702-55. Ra - SCH3; Rb - CH(Bz)COOH; Rd - CH3 ;
Rk - 3,4-diMeOBz;
2-56. Ra = SCH3; Rb - CH(Bz)C00H; Rk - 4-NH2Bz;
2-57. Ra - SCH3; Rb - CH(2-PhEt)COOH; Rk - Bz;
2-58. Rb - CH2CH2C00H; Rf - OH; Rk - Bz;
2-59. Ra - SCH3; RC - CH2CH2COOH; Rk - 2-ClBz;
2-60. Rb - CH2CH2COOH; Rk - 3-ClBz;
2-61. RC - CH3; Rb - CH2CH2COOH; Rf - P; Rk - 4-ClBz;
2-62. Rb - CH2CH2C00H; Rk - 2-FBz;
2-63. Ra = SCH3; RC - CH2CH2COOH; Rk - 4-FBz;
2-64. RC - CH2CH2COOH; Rk - 2-MeOBz;
2-65. Ra = SCH,; Rb - CH-CH,COOH; Rd - CH,;
Rk - 4-MeOBz;
2-66. Ra - Pr; RC - CH2CH2COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
2-67. RC - CH2CH2C00H; Re - OCH3; Rk - 4-NH2Bz;
2-68. Ra - SCH3; Rb - CHCOOH; Re - CH3; Rk - Bz;
2-69. Rb - CHCOOH; Rd - CH3; Rf - CH3; Rk - 3-FBz;
2-70. Ra - CH3; Rb = CHCOOH; Rk « 3,4-diMeOBz;
2-71. Ra - SCH3; Rb = CH(4-FBz) COOH; Rd = CH3; Rk = Bz;
2-72. RC = CH(3,4-diMeOBz)COOH; Rd - CH3; Rk - 3-ClBz;
2-73. RC = CH(3-CIBz)COOH; Re - OH; Rk - 4-MeOBz;
2-74. Ra = CH3; RC = CH(Bz)COOH; Rf - F; Rk = 2-FBz;
2-75. Ra = SCH3; RC = CHCOOH; Rf - Ph; Rk - Bz;
2-76. Ra = CH3; RC = CH(3-MeOBz)COOH; Rk - Bz;
2-77. Rb = CH(2-PhEt)COOH; Rd - Ph; Rk = Bz;
2-78. Ra = SCH3; Rb = CHCOOH; Rf « Bz; Rk - 4-FBz;
2-79. RC - CHCOOH; Rd = CH3; Rh - CH3; Rk «= 3-MeOBz;
2-80. Ra - CH3; RC - CH (3-MeOBz) COOH; Rh = Bz;
Rk - 4-CIBz;
2-81. Rb = CHCOOH; Rd = CH3; R8 = CH3; Rk = 4-FBz;
2-82. Ra - SCH3; RC - CH(Bz)COOH; Re = OCH3; Rk = Bz;
2-83. Ra = CH3; RC «= CH (3 - FBz) COOH; Rk = 3-ClBz;
2-84. Ra - CH, ; Rb - CH,; RC - CH (2-PhEt)COOH; Rf = F;
R = Bz;
2-85. Ra = CH3; Rb = CH2CH2COOH; Rh «= OH; Rk - Bz;
2-86. Ra - SCH3; Rb - CH3; RC - CHCOOH; Re - OH;
-712-87. Ra - CH3; RC = CH(3-MeOBz)COOH; Rk - Bz;
2-88. Ra = CH-; RC » CH(3-CIBz)COOH; Rh - CH-;
R - 3-FBz;
2-89. Rb - CH(Bz)COOH; Rd - CH3; Rf =· CH3; Rk - 4-NH2Bz
2-90. Ra - SCH3; Rb - 4-FBz; RC - CHjCOOH; Rk = Bz;
2-91. Ra - CH3; Rb - CH (2 - PhEt) COOH; Rf - OH; Rk = Bz;
2-92. Ra . F; Rb = CH2CH2COOH; Re - OH; Rk - 4-ClBz;
2-93. RC = CH(3-ClBz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rk - 4-MeOBz;
2-94. Ra = SCH,; Rb . CH (2 - PhEt) COOCH-OCOC (CH- ) . ;
i- 3 3 3 3
R - Bz;
2-95. Rb « CH(4-FBz)COOCH3; Rd - CH3; Rk - 3-FBz;
2-96. Ra - SCH3; Rb - C^COOEt; Rk = 3-CIBz;
2-97. Rb = CH(2-PhEt)COOEt; Rk - Bz;
2-98. Ra - SCH3; Rb » CH2COOCH2CH2OCOCH3; Rk = 3-CIBz;
2-99.. Ra - SCH3; Rb - CH2COOCH2CH2N(CH3)2; Rk - 3-CÍBz; 2-100. RC = CH(3-C1Bz)COOCH2CH2N(CH3)2; Rk - 4-MeOBz;
2-101. Rb - CH(4-FBz)CONHCHj; Rk - Bz;
2-102. Ra = CH3; Rb - CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH; Rk = Bz;
2-103. Rb - CH2CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk - 3-CIBz;
2-104. Ra = SCH3; Rb = OCH2COOH; Re = CH3; Rk = Bz;
2-105. Rb = OCH2COOH Rd = CH3; Rf = CH3; Rk = 3-FBz;
2-106. Ra = SCH-; Rb - OCH(4-FBz)COOCH-CH-N(CH-) ;
H k z z □ z
Ra = CH3; R = Bz
2-107. Rb = OCH2CH2COOH; Rd = CH3; Rf = CH3; Rk = 3-FBz;
2-108. Ra = CH3; Rb = OCH2CH2COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
2-109. Rb = CH2COOH; Rk = CO(4-Cl-Ph);
2-110. RC = CH(4-MeOBz)COOH; Rk = CO(2-F-Ph);
2-111. Rb = CH(Ph)COOH; Rd = CH3; Rk = COCH3;
2-112. Rb = CH(CH2COOH; Rd = CH3; Rk = COEt;
2-113. Ra = SCH3; Rb = CH2COOH; Rk = COEt;
2-114. Rb = CH2COOH; Rd = CH3; Rk = CH, (tiofén-2-il) ;
2-115. Rb = CH2COOH; Rk = CH2(tiofén-2-il);
2-116. Rb = CH2COOH; Rd = CH3; RK = CH2 (piridin-3-il) ;
2-117. Ra - COOH; Rk = Bz;
2-118. Rb = COOH; Rk = Bz;
2-119. RC = COOH; Rk = Bz;
2-120. Rd = COOH; Rk = Bz;
I Κ
-722-121. Ra - CH3; Rb - COOH; Rk - Bz;
2-122. Ra - CH3; R° - COOH; Rk - Bz;
2-123. Ra = CH3; Rd = COOH; Rk - Bz;
2-124. Rb - CH2Tet; Rk - Bz;
2-125. Ra - SCH3; Rb - CH2Tet; Rk - Bz;
2-126. Ra = SCH3; Rb » CH2CH2Tet; Rk - 4-FBz;
2-127. Ra = SCH3; Rb - CH2CH2CH2Tet; Rk - 4-FBz;
2-128. Ra = CH3; Rb - CH2Tet; Rk = Bz;
2-129. RC = CH2COOH; Rd = 0; Rk =» Bz;
2-130. RC » CH2COOH; Rd - 0;
2-131. Rb = CH2COOH; Rk - Bz;
2-132. Rb = CH(C00H)2; Rk « Bz.
Ezek közül a 2-10, 2-13, 2-14, 2-19, 2-32, 2-36, 2-46, 2-57, 2-68, 2-80, 2-94, 2-100, 2-122, 2-125, 2-126 és a 2128 számú vegyületek előnyösek, és a 2-10, 2-94 és a 2-122 számú vegyületek a legelőnyösebbek.
A jelen találmány szerinti specifikus vegyületek további példái az (1-3) általános képletű karbazolszármazékok, amelyekben a helyettesítők jelentése az alábbiakban megadott, a nem említett helyettesítők jelentése hidrogénatom:
(1-3)
CH2COOHj Rk - CH3;
COOH; Rk - Et;
CH2COOH; Rk - Et;
CH2CH2COOH; Rk - Et;
CH2C00H; Rk - iBu;
CH2COOH; Rk - Bz;
CH2COOH; Rk - Bz;
CH2COOH; Rk - Bz;
CH2C00H; Rk - Bz;
SCH3; Rb - CH2COOH; Rk - Bz;
CH2COOH; Rk - Bz;
SCH3; Rb - CH2COOH; Rk - Bz;
SCH3; RC - CH2COOH; Rk - Bz;
SCH3; Rb - CH2COOH; Rd - SCH3; Rk - Bz;
Et; RC - CH2COOH; Rk = 3-CIBz;
CH2C00H; Rk - 4-CIBz;
Ph; Rb - CH2COOH; Rk = Bz;
CH2C00H; Rk - 3-FBz;
SCH3; Rb - CHjCOOH; Rk - 4-FBz;
CH2COOH; Rk - 3-MeOBz;
SCH3; RC - CH2COOH; Rk » 4-MeOBz;
CH2COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
CH(CH3)COOH; Rk - Bz;
SCH3; Rd - CH(Bz)COOH; Rk - Bz;
CH(Bz)COOH; Rk - Bz;
CH(Bz)COOH; R® -Cl Rk - Bz;
CH(Bz)COOH; Rh - Cl Rk - Bz;
SCH3; RC - CH(3-CIBz)COOH; Rk - Bz;
CH(4-FBz)COOH; Rd - CH3; Re = OH; Rk = Bz;
CH (3-MeOBz) COOH; Rd = Ph; R® = OCH3; Rk «= Bz CH(3,4-diMeOBz)COOH; R® - Cl; Rk - Bz;
CH(3-CIBz)COOH; Rf » F Rk = 3-CIBz;
SCH3; RC - CH(3-FBz)COOH; Rk - 3-ClBz;
CH(3,4-diMeOBz)COOH; Rk - 3-CIBz;
-743-35. Ra - SCH3; Rb - CH(4-CIBz)COOH; Rk - 4-ClBz;
3-36. RC - CH(3-CIBz)COOH; Rk - 3-FBz;
3-37. Ra = CH3; Rb - CH(4-MeOBz)COOH; Rk - 3-FBz;
3-38. Ra - SCH3; Rb - CH(4-FBz)COOH; Rd - CH3;
Rk - 4-FBz;
3-39. Rb - CH(4-MeOBz)COOH; Rk - 4-FBz;
3-40. RC » CH(3-CIBz)COOH; Rd - CH3; Rk - 4-MeOBz;
3-41. RC » CH(3-FBz)COOH; Re - OH; Rk - 4-MeOBz;
3-42. RC - CH(3-MeOBz)COOH; Rf - OH; Rk - 4-MeOBz;
3-43. Rb - CH(Bz)COOH; Rd - CH3; Rk - 3-ClBz;
3-44. Rb - CH(Bz)COOH; Rk = 4-ClBz;
3-45. RC - CH(Bz)COOH; Rd = CH3; Rk = 3-FBz;
3-46. RC - CH(Bz)COOH; Rk - 3-FBz;
3-47. Rb - CH(Bz)COOH; Rf « Cl; Rk = 3-FBz;
3-48. Rb = CH(Bz)COOH; Rd » CH3; Rk - 3-FBz;
3-49. RC » CH(Bz)COOH; Rk - 4-FBz;
3-50. Rb - CH(Bz)COOH; Re - F; Rk = 4-MeOBz;
3-51. Ra = SCH3; Rb - CH(Bz)COOH; Rk = 4-MeOBz;
3-52. RC = CH(Bz)COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
3-53. RC = CH(Bz)COOH; Rd - CH3; Rk = 3,4-diMeOBz;
3-54. Rb . CH(Bz)COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
3-55. Ra = SCH3; Rb » CH(Bz)COOH; Rd = CH3;
Rk = 3,4-diMeOBz;
3-56. Ra = SCH3; Rb - CH(Bz)COOH; Rk = 4-NH2Bz;
3-57. Ra = SCH3; Rb - CH(3 -PhEt)COOH; Rk = Bz;
3-58. Rb - CH2CH2COOH; Rf - OH; Rk «= Bz;
3-59. Ra = SCH3; RC = CH2CH2COOH; Rk = 3-CIBz;
3-60. Rb = CH2CH2C00H; Rk >= 3-CIBz;
3-61. RC = CH3; Rb = CH2CH2COOH; Rf = F; Rk = 4-CIBz
3-62. Rb = CH2CH2COOH; Rk - 3-FBz;
3-63. Ra - SCH3; RC - CH2CH2COOH; Rk - 4-FBz;
3-64. RC = CH2CH2COOH; Rk - 3-MeOBz;
3-65. Ra - SCH3; Rb - CH2CH2COOH; Rd = CH3;
Rk = 4-MeOBz;
3-66. Ra = Pr; RC = CH_CHoCOOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
3-67. RC = CH2CH2COOH; R = OCH3; R = 4-NH2Bz;
3-68. Ra = SCH3; Rb - CH2COOH; Re » CH3; Rk = Bz;
·· ···· ·· ···· • · · · · · · • ·«· · *
-75Rb - CHjCOOH; Rd - CH3; Rf - CH3; Rk - 3-FBz;
Ra - CH3; Rb - CH2COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
Ra - SCH,; Rb - CH(4-FBz)COOH; Rd - CH3 ; k J
R - Bz;
RC - CH (3,4-diMeOBz) COOH; Rd - CH3 ; Rk - 3-CIBz;
RC - CH(3-CIBz)COOH; Re - OH; Rk - 4-MeOBz;
Ra - CH3; RC - CH(Bz)COOH; Rf - F; Rk - 3-FBz;
Ra - SCH3; RC - CH2COOH; Rf - Ph; Rk - Bz;
Ra - CH3; RC - CH(3-MeOBz)COOH; Rk - Bz;
Rb - CH(3-PhEt)COOH; Rd - Ph; Rk - Bz;
Ra = SCH3; Rb - CHjCOOH; Rf - Bz; Rk - 4-FBz;
RC - CH2COOH; Rd - CH3; Rh - CH3; Rk « 3-MeOBz;
Ra « CH3; RC - CH(3-MeOBz)COOH; Rh - Bz;
Rk - 4-CIBz;
Rb = CH2COOH; Rd - CH3; R8 - CH3; Rk - 4-FBz;
Ra - SCH3; RC - CH(Bz)COOH; Re - OCH3; Rk - Bz;
Ra - CH3; RC - CH(3-FBz)COOH; Rk - 3-ClBz;
Ra - CH,; Rb - CH,; RC - CH (3-PhEt) COOH; Rf - F;
k J J
R - Bz;
Ra = CH3; Rb « CH2CH2COOH; Rh = OH; Rk = Bz;
Ra = SCH3; Rb - CH3; RC - CH2COOH; Re = OH;
Rk = Bz;
Ra - CH3; RC - CH(3-MeOBz)COOH; Rk - Bz;
Ra - CH,; RC - CH(3-CIBz)COOH; Rh = CH,;
k J J
R - 3-FBz;
Rb « CH(Bz)COOH; Rd = CH3; Rf - CH3; Rk - 4-NH2Bz; Ra = SCH3; Rb = 4-FBz; RC = CH2C00H; Rk = Bz;
RC = CH (3-MeOBz) COOH; Rd = CH3; Rf = CH3; Rb . Bz; RC = CH (4-FBz) COOH; Rd = F; Rf = OH; Rb = Bz;
Ra = SCH3; Rb « CH2CH2COOH; Rk - 4-FBz;
Rb = CH(CH24-FBz)COOH; Rd = CH3; Rk = Bz;
RC - CH(CH23-FBz)COOH; Re - Cl; Rk = 3-ClBz;
RC = CH(CH23-CIBz) COOH; Rh = CH3; Rk = 4-MeOBz;
Ra = CH, ; Rb « CHCH,(3-PhEt)COOH; Rf = OH;
k J Z
R = Bz;
Ra « F; Rb = CH2CH2COOH; Re = OH; Rk = 4-CIBz;
Ra - SCH3; Rb - CH2COOCH2OCOC(CH3) 3; Rk - 4-FBz;
• ·
-763-100. Rb - CH(4-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rk - Bz;
3-101. RC - CH(3-FBz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rd - CH3;
Rk - 3-CIBz;
3-102. RC - CH(3-C1Bz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rk - 4-MeOBz;
3-103. Ra - SCH3; Rb - CH(3-PhEt)COOCHjOCOC(CH3)3 ;
Rk - Bz;
3-104. Rb » CH2CH2COOCH2OCOC(CH3)3; Rk = 4-CIBz;
3-105. Ra - SCH3; Rb - CH2COOCH3; Rk - 3-ClBz;
3-106. Rb . CH(4-FBz)COOCH3; Rk « Bz;
3-107. Rb - CH(4-FBz)COOCH3; Rd - CH3; Rk « 3-FBz;
3-108. Rb - CH(3-PhEt)COOCH3; Rk - Bz;
3-109. Rb - CH2COOEt; Rk - 3-CIBz;
3-110. Ra « SCH3; Rb = CH2COOEt; Rk ·« 3-CIBz;
3-111. RC - CH(3-FBz)COOEt; Rk = 3-ClBz;
3-112. Rb - CH (4-FBz)COOEt; Rk - 3-FBz;
3-113. Rb - CH(3-PhEt) COOEt; Rd - CH3; Rk - Bz;
3-114. Rb » CH(3-PhEt)COOEt; Rk » Bz;
3-115. Rb - CH2COOCH2CH2OCOCH3; Rk = 3-ClBz;
3-116. Ra - SCH3; Rb = CH2COOCH2CH2OCOCH3; Rk » 3-CIBz;
3-117. RC - CH(3-FBz)COOCH2CH2OCOCH3; Rk - 3-ClBz;
3-118. Ra = CH3; RC = CH(3-CIBz)COOCH2CH2OCOCH3;
Rk - 4-MeOBz;
3-119. Rb = CH2COOCH2CH2N(CH3)2; Rk - 3-CIBz;
3-120. Ra - SCH3; Rb - CH2COOCH2CH2N(CH3)2; Rk = 3-CIBz;
3-121. RC - CH(3-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2; Rk - 3-ClBz;
3-122. RC = CH(3-ClBz)COOCH2CH2N(CH3)2; Rk - 4-MeOBz;
3-123. Rb - CH2CONHCH3; Rk = 3-CIBz;
3-124. Rb « CH(4-FBz)C0NHCH3; Rk - Bz;
3-125. Ra = SCH3; Rb » CH(4 -FBz)CONHCHj ; Rk = Bz;
3-126. Rb - CH(4-FBz)CONHCH3; Rk - 3-FBz;
3-127. Rb = CH(3-PhEt)CONHCH3; Rk = Bz;
3-128. Rb = CH2CONHCH2CH2OH; Rk - 3-CIBz;
3-129. Rb - CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH; Rk = Bz;
3-130. Ra = CH3; Rb - CH(4-FBz)CONHCH2CH2OH; Rk = Bz;
3-131. RC = CH(3-C1BZ)CONHCH2CH2OH; Rk = 4-MeOBz;
3-132. Rb = CH2CH2CONHCH2CH2OH; Rk - 4-ClBz;
3-133. Rb = CH2CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk = 3-CIBz;
• ·
-773-134. Ra - CH3; Rb - CH2CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk - 3-ClBz;
3-135. Rb - CH(4-FBz)CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk - Bz;
3-136. RC - CH(3-C1Bz)CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk - 4-MeOBz;
3-137. Rb - CH2CH2CONHCH2CH2N(CH3)2; Rk - 4-ClBz;
3-13Θ. Ra - SCH3; Rb - OCH2COOH; Re - CH3; Rk - Bz;
3-139. Rb - 0CH2C00H Rd - CH3; Rf - CH3; Rk - 3-FBz;
3-140. Ra - CH3; Rb - OCH2COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
3-141. Ra - SCH3; Rb - OCH(4-FBz)COOH; Rd - CH3; Rk - Bz;
3-142. RC - OCH(3,4-diMeOBz)COOH Rd - CH3; Rk - 3-ClBz;
3-143. RC « OCH(3-ClBz)COOH; Re - OH; Rk - 4-MeOBz;
3-144. Ra = CH3; RC - OCH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3; Rf = F;
Rk - 3-FBz
3-145. Ra - SCH3;.Rb - OCH (4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2 ;
Rd - CH3; Rk - Bz;
3-146. Ra - SCH3; Rb - OCH2CH2COOH; Re - CH3; Rk - Bz ;
3-147. Rb - OCH2CH2COOH; Rd - CH3; Rf « CH3; Rk - 3-FBz;
3-148. Ra - CH3; Rb - OCH2CH2COOH; Rk - 3,4-diMeOBz;
3-149. Ra - SCH3; Rb - OCH2CH(4-FBz)COOH; Rd - CH3;
Rk - Bz;
3-150. RC « OCH(3,4-diMeOBz)CH2COOH; Rd - CH3;
Rk - 3-ClBz;
3-151. RC - 0CH(3-C1Bz)CH2C00H Re - OH; Rk - 4-MeOBz;
3-152. Ra = CH3; RC - OCH2CH(Bz)COOCH2OCOC(CH3)3 ;
Rf - F Rk - 3-FBz
3-153. Ra = SCH3; Rb - OCH2CH(4-FBz)COOCH2CH2N(CH3)2 ;
Rd - CH3; Rk - Bz;
3-154. Rb = CH2C00H; Rd - CH3; Rk = COPh
3-155. Rb = CH2COOH; Rk - CO(4-Cl-Ph);
3-156. RC = CH(3-FBz)COOH; Rd = CH3; Rk = CO(3-F-Ph);
3-157. RC = CH(4-MeOBz)COOH; Rk = CO(3-F-Ph);
3-158. Rb = CH(3-PhEt)COOH; Rf = Cl; Rk = CO(3-F-Ph);
3-159. Rb = CH(Bz)COOH; Rd = CH3; Rk = CO(3-F-Ph);
3-160. RC = CH(Bz)COOH; Rk - CO(4-F-Ph);
3-161. Rb - CH(Bz)COOH; Re - F; Rk - CO(4-MeO-Ph)
3-162. Ra = SCH3; Rb - CH(Bz)COOH; Rk = COPh;
3-163. RC = CH(Bz)COOH; Rk - CO(3,4-MeO-Ph);
3-164. RC - CH(Bz)COOH; Rd - CH3; Rk - CO(3,4-MeO-Ph);
-783-165. Rb - CH(Bz)COOH; Rk - CO(3,4-MeO-Ph) ;
3-166. Rb = CH2C00H; Rd - CH3; Rk - COCH3;
3-167. Rb = CH(Ph)COOH; Rd = CH3; Rk - COCH3;
3-168. Ra - SCH3; Rb - CH2COOH; Rk = COCH3;
3-169. Ra = SCH3; Rb = CH(Bz)COOH; Rk - COCH3;
3-170. Rb = CH2COOH; Rd - CH3; Rk = COCH(CH3)2;
3-171. Rb = CH(Ph)COOH; Rd = CH3; Rk - COCH(CH3)2;
3-172. Ra = SCH3; Rb = CH2C00H; Rk = COCH(CH3)2;
3-173. Ra = SCH3; Rb = CH(Bz)COOH; Rk = COCH(CH3)2;
3-174. Rb = CH2COOH; Rd = CH3; Rk = COCH(CH3)2;
3-175. Rb = CH2CH2COOH; Rd « CH3; Rk - COEt;
3-176. Ra = SCH3; Rb = CH2COOH; Rk - COEt;
3-177. Rb « CH2COOH; Rd = CH3; Rk « CH, (tiofén-3-il);
3-178. Rb = CH2COOH; Rk - CH2 (tiofén-3-il);
3-179. RC = CH(3-FBz)COOH; Rd = CH3 ;
Rk = CH2(tiofén-3-il);
3-180. RC = CH(4-MeOBz)COOH; Rk - CH2(tiofén-3-il) ;
3-181. RC = CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3;
Rk - CH2 (tiofén-3-il) ;
3-182. Rb = CH2COOH; RQ = CH3; Rk - CH,,(tiofén-3-il); 3-183. Rb = CH2COOH; Rk - CH2 (tiofén-3-il);
3-184. RC = CH(3-FBz)COOH; Rd = CH, ;
Rk - CH,(tiofén-3-il);
3-185. RC = CH(4-MeOBz)COOH; Rk = CH2 (tiofén-3-il) ; 3-186. RC = CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3;
Rk - CH,(tiofén-3-il);
3-187. Rb = CH2COOH; Rd = CH3; Rk = CH,(piridin-3-il); 3-188. Rb = CH2COOH; Rk - CH, ( piridin-3-il) ;
3-189. RC = CH(3-FBz)COOH; Rd = CH, ;
Rk = CH,(piridin-3-il);
3-190. RC = CH(4-MeOBz)COOH; Rk = CH2(piridin-3-il) ; 3-191. RC = CH(4-MeOBz)COOCH,OCOC(CH,)
Rk = CH, (piridin-3-il);
3-192. Rb = CH2COOH; Rd = CH3; Rk = CH,(piridin-3-il); 3-193. Rb = CH-COOH; Rk = CH,(piridin-3-il) ;
3-194. RC = CH(3-FBz)COOH; R = CH, ;
Rk = CH2(piridin-3-il);
-793-195.
3-196.
3-197.
3-198.
3-199.
3-200. 3-201. 3-202. 3-203. 3-204. 3-205. 3-206. 3-207. 3-208. 3-209. 3-210. 3-211. 3-212. 3-213. 3-214. 3-215. 3-216. 3-217. 3-218. 3-219. 3-220. 3-221. 3-222. 3-223. 3-224. 3-225. 3-226. 3-227. 3-228.
RC - CH(4-MeOBz)COOH; Rk - CH2(piridin-3- il) ;
RC - CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH3)3;
Rk - CH2(piridin-3-il);
Rb - CH2COOH; Rd - CH3; Rk - CH2(piridin-4-jl); Rb - CH2COOH; Rk - CH2 (piridin-4-il) ;
RC - CH(3-FBz)COOH; Rd - CH3;
Rk - CH2(piridin-4-il);
Rc = CH(4-MeOBz)COOH; Rk - CH2(piridin-4-il);
Rb » CH2Tet; Rk - Bz;
Ra - SCH3; Rb » CH2Tet; Rk = Bz;
Ra = SCH3; Rb - CH2CH2Tet; Rk - 4-FBz;
Ra - SCH3; Rb « CH2CH2CH2Tet; Rk = 4-FBz;
Ra = CH3; Rb - CH2Tet; Rk - Bz;
Ra « SCH3; RC = Tét; Rk - Bz;
Ra «= SCH3; Rd - Tét; Rk - (3-MeO)PhCH2;
Ra . SCH3; RC - CH2Tet; Rk = Bz;
Ra - SCH3; Rd - CH2Tet; Rk - (4-F)PhCH2;
Ra = CH3; Rb - SO2NHCOCH3; Rk - (4-F)PhCH2;
Ra = SCH3; Rb - SO2NHCOCH3; Rk « Bz;
Ra - CH3; RC = SO2NHCOCH3; Rk - CH2CH2CH3;
Ra - SCH3; Rd = SO2NHCOCH3; Rk = (4-Cl)PhCH2;
Ra - SCH3; Rb - SO2NHCOCH2CH3; Rk - Bz;
Ra = CH3; Rb - SO2NHCOCH2CH3; Rk - (4-F)PhCH2;
Ra - SCH3; RC - SO2NHCOCH2CH3; Rk » CH3;
Ra = CH3; Rd « SO2NHCOCH2CH3; Rk = Bz;
Ra = CH3; Rb - SO2NHCOCH2Ph; Rk = (3,4-MeO) PhCH2 Ra = SCH3; Rb = SO2NHCOCH2Ph; Rk = Bz;
Ra = CH3; RC - SO2NHCOCH2Ph; Rk - Bz;
Ra = SCH3; Rd - SO2NHCOCH2Ph; Rk - (4-Cl)PhCH2; Ra = SCH3; Rb = CH2SO2NHCOCH3; Rk = Bz;
Ra = CH3; Rb = CH2SO2NHCOCH3; Rk = Bz;
Ra = SCH3; RC = CH2SO2NHCOCH3; Rk = (4-F)PhCH2; Ra = CH3; Rd - CH2SO2NHCOCH3; Rk = (4-CF3)PhCH2; Ra = CH3; Rb = CH2SO2NHCOCH2CH3; Rk » Bz;
Ra = SCH3; Rb - CH2SO2NHCOCH2CH3; Rk - Bz;
Ra = CH_; RC - CH-SO-NHCOCH-CH-;
Rk« (4-NO,)PhCH, ;
-803-229. Ra - SCH3; Rd - CH2SO2NHCOCH2CH3; Rk - Bz;
3-230. Ra - SCH3; Rb - CH2SO2NHCOCH2Ph; Rk - (4-F)PhCH2; 3-231. Ra - CH3; Rb = CH2SC>2NHCOCH2Ph; Rk » Bz;
3-232. Ra - SCH3; RC - CH2SO2NHCOCH2Ph; Rk = Bz;
3-233. Ra - CH3; Rd - CH2SO2NHCOCH2Ph; Rk = (4-F)PhCH2; 3-234. Rb - C(CH3)2COOH; Rk - Bz;
3-235. Ra - SMe; Rb - CH2COOH; Rd = n-Pr; Rk - Bz;
3-236. Ra - SMe; Rb = CH2Tet; Rd - n-Pr; Rk = Bz;
3-237. Ra = SMe; Rb = 0CH2C00H; Rd = n-Pr; Rk = Bz;
3-238. Ra - SMe; Rb = CH(CH2Ph)COOH; Rd - n-Pr; Rk . Bz.
Ezek közül a 3-12, 3-13, 3-19, 3-32, 3-38, 3-42, 3-57,
3-63, 3-73, 3-82, 3-86, 3-93, 3-101, 3-105, 3-116, 3-120,
3-140, 3-153, 3-161, 3-169, 3-179, 3-202, 3-203, 3-205, 3212, 3-219, 3-223, 3-235 és a 3-236 számú vegyületek az előnyösek, és a 3-12, 3-19, 3-38, 3-73, 3-202, 3-213 és a
3-236 számú vegyületek a legelőnyösebbek.
A jelen találmány szerinti specifikus vegyületek további példái az (1-4) általános képletű tioindolszármazékok, amelyekben a helyettesítők jelentése az alábbiakban megadott, a nem említett helyettesítők jelentése hidrogénatom:
(1-4)
COOH; η - 0 ;
COOH; Re - CH3; n - 0;
COOH; n 0;
COOH; n - 0;
CH2COOH; n - 0;
CH2COOH; n - 0;
CH2COOH; n - 0;
CH2CH2C00H; n - 0;
CH2CH2COOH; n - 0;
CH2CH2COOH; n - 0;
Tét; n - 0;
Tét; n - 0;
Tét; n - 0;
CH2Tet; n - 0;
CH2Tet; n - 0;
CH2CH2Tet; n-0;
CH2CH2Tet; Rf - Cl; n - 0; SO2NHCOCH3; n - 0;
SO2NHCOCH3; n = 0;
CH2SO2NHCOCH3; n = 0;
COOH; RC - CH3; n = 0;
COOH; RC = CH2CH3; n - 0;
CH3; RC = COOH; n - 0;
CH2COOH; RC = CH2CH3; n = 0; CH2COOH; RC = CH3; Rf - MeO; n - 0 CH3; RC = CH2COOH; n = 0; CH2CH2COOH; RC = CH3; n=0; CH2CH2COOH; RC = CH3; n = 0; CH2CH3; RC = CH2CH2COOH; n = 0; Tét; RC = CH3; n = 0;
Tét; Rc - CH2Ph; n = 0;
CH3; Rb - CH3; RC - Tét; n = 0; CH2Tet; RC - Ph; n = 0;
CH2Tet; RC = CH3; n = 0;
-824-35. Ra
4-36. R
4-37. Ra
4-38. Ra
4-39. Rb
4-40. Ra
4-41. Ra
4-42. Rb
4-43. Rb
4-44. Ra
4-45. Ra
4-46. Ra
4-47. Ra
4-48. Rb
4-49. Ra
4-50. Rb
4-51. Rb
4-52. Ra
4-53. Ra
4-54. Rb
4-55. Ra
4-56. Ra
4-57. Rb
4-58. Rb
4-59. Ra
4-60. Rb
4-61. Ra
4-62. Rb
4-63. Ra
4-64. Ra
4-65. Ra
4-66. Ra
4-67. Ra
4-68. Rb
CH2CH2Ph; Rb - CH3; RC - CH2Tet; Rh - CH3 ;
0;
CH2CH2Tet; RC - CH3; n-0;
CH3; RC - CH2CH2Tet; n - 0;
SO2NHCOCH3; RC - CH3; Rd - Cl; n « 0;
CH3; RC - SO2NHCOCH3; n-0;
CH2SO2NHCOCH3; RC - CH3; n - 0;
COOH; Rc « (4-F)Ph; n - 0;
COOH; RC - (3-MeO)Ph; n - 0;
CH2COOH; RC - Ph; n - 0;
CH2CH2COOH; RC - (4-MeO)Ph; n-0;
Ph; RC = CH2CH2COOH; n - 0;
Tét; RC - Ph; n - 0;
CH2Tet; Rc - (3-F)Ph; n = 0;
CH2CH2CH3; RC - CH2Tet; n - 0;
CH2CH2Tet; Rc - (3-NO2)Ph; n - 0;
SO2NHCOPh; RC - Ph; n - 0;
CH2SO2NHCOPh; RC - (4-NH2)Ph; n - 0;
Ph; RC - CH2SO2NHCOPh; n-0;
COOH; RC = Ph; R1 = CH2-(4-F)Ph; n = 0; COOH; RC - (4-Cl)Ph; R1 = CH2Ph; n = 0;
Ph; Rb - CH3; RC = COOH; R1 = CH2Ph; n - 0; CH2C00H; RC = Ph; R1 - CH2Ph; n = 0;
CH2COOH; RC - Ph; R1 = CH2-(4-NH2)Ph; n = 0; (3-F)Ph; RC = CH2COOH; R1 = CH2Ph; n = 0; CH2CH2COOH; RC - Ph; R1 = CH2- (4-MeO)Ph; n CH2CH2COOH; RC = (3-CH3CO)Ph; R1 - CH2Ph;
n = 0;
Tét; RC = Ph; R1 = CH2 - (4 - Cl) Ph; n = 0;
Tét; RC = Ph; R1 - CH2Ph; Re = F; n = 0;
Ph; RC = Tét; R1 = CH2 - (3,4-DiMeO)Ph; n - 0; CH2Tet; R1 = CH2Ph; n = 0;
CH2CH2Tet; RC = Ph; R1 = CH2-(4-F)Ph; n = 0; Ph; RC - CH,CH2Tet; R1 - CH^Ph; n = 0; SO2NHCOPh; R* = (3-NO2)Ph; Rfi = NO2;
R1 = CH2Ph; n
CH2SO2NHCOPh; RC = Ph; R1 = CH2-(4-C1)Ph; n
0;
= 0; 0;
-834-69. Ra - COOH; Rb - (3-F)Ph; R1 - CH2Ph; n - 0;
4-70. Rb - COOH; RC - Ph; R1 - CH2-(4-NO2)Ph; n = 0;
4-71. Ra - CH3; Rb - Ph; RC - COOH; R1 - CH2-(3-F)Ph; n - 0;
4-72. Ra - C^COOH; Rb - (4-CH3CONH) Ph; R1 - CH2Ph; n - 0;
4-73. Ra - (3-F)Ph; Rb - C^COOH; R1 - CH2-(4-F)Ph; n - 0;
4-74. Ra - CH2Ph; Rb - C^COOH; R1 - CH2-(3,4-DiMeO) Ph;
n - 0;
4-75. Ra - CH2CH2COOH; Rb - Ph; R1 - CH2Ph; n - 0;
4-76. Ra - (4-MeO)Ph; Rb » CH2CH2COOH; R* - CH2Ph; n = 0;
4-77. Ra - Tét; Rb - Ph; R1 - CH2-(4-F)Ph; n - 0;
4-78. Ra - CH3; Rb = Tét; R1 « CH2-(3-MeO)Ph; n - 0;
4-79. Ra = (4-F)Ph; Rb - Tét; R1 = CH2Ph; n = 0;
4-80. Ra - CH2Tet; Rb - (4-MeO)Ph; R1 - CH2-(4-F)Ph; n = 0;
4-81. Ra - CH2CH2Tet; Rb - Ph; R1 - CH2-(3-MeO) Ph; n - 0;
4-82. Rb - CH2CH2Tet; RC - (4-F)Ph; R1 - CH2Ph; n - 0;
4-83. Ra - SO2NHCOPh; Rb - Ph; R1 - CH2-(2-F)Ph; n - 0;
4-84. Rb - CH2SO2NHCOPh; RC - (3-Cl)Ph; R1 - CH2Ph; n - 0;
4-85. Ra - COOH; Rb - (3-F)Ph; RÍ - CH2Ph; n = 0;
4-86. Ra - Ph; Rb - COOH; R1 = CH2-(4-MeO)Ph; n - 0;
4-87. Ra = CH3; Rb - COOH; RC - CH2CH2CH3;
R1 = CH2- (3-F)Ph; n
4-88. Ra = CH2COOH; Rb » (2-Cl)Ph; R1 - CH2-(4-C1)Ph; n = 0;
4-89. Ra - (4-MeO) Ph; Rb - C^COOH; R1 = CH2Ph; n « 0;
4-90. Ra - Ph; Rb - C^COOH; RC = CH3 ;
R1 - CH2-(3-NH2)Ph; n - 0;
4-91. Ra « CH2CH2COOH; Rb - (3,4-DiMeO)Ph; Rf « NH2;
R1 = CH2Ph; n - 0;
4-92. Ra = CH2CH3; Rb - CH2CH2COOH; R1 = CH2-(4-F)Ph;
n = 0;
4-93. Ra = Tét; Rb = (4-NO2)Ph; R1 = CH2Ph; n = 0;
4-94. Ra - Ph; Rb = Tét; R1 = CH2-(4-MeO)Ph; n = 0;
4,95. Ra = Tét; Rb = (3-Cl)Ph; R1 = CH2Ph; n = 0;
4-96. Ra = CH2Tet; Rb = Ph; R1 - CH2-(4-F)Ph; n = 0;
4-97. Ra « CH2CH2Tet; Rb - Ph; R1 - CH2-(3-F)Ph; n « 0;
4-98. Rb = CH2CH2Tet; RC - (4-F)Ph; R1 - CH2-(4-F)Ph; n - 0;
4-99. Ra - SO2NHCOPh; Rb - Ph; R1 - CH2Ph; n = 0;
CH2SO2NHCOPh; RC - Ph; R1
CH2-(3,4-DiMeO)Ph;
4-100. Rb
4-101. Ra
4-102. Rb
4-103. Ra
4-104. Rb
4-105. Ra
4-106. Ra
4-107. Rb
4-108. Ra
4-109. Ra
4-110. Ra
4-111. Ra
4-112. Ra
4-113. Rb
4-114. Ra
4-115. Ra
4-116. Ra
4-117. Ra
4-118. Ra
4-119. Ra
4-120. Ra
4-121. Ra
4-122. Ra
4-123. Ra
4-124. Ra
4-125. Ra
4-126. Ra
4-127. Ra
4-128. Ra
CH3; Rj CH3; Rd
COOH; R COOH; RC CHjCOOH; R~ - CH3 CH2COOH; RC - CH3 CH, ; Rb - CH.COOH CH2CH2COOH;
CH_CH„COOH; : Tét; Rb « CH
CH
CH
3'
3'
Rb
3' Tét; R n 0;
CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n
- CH2Ph; n R1 - CH2Ph; n R1 - CH2Ph; n
Rc - CH
3'
0;
0;
0;
- CH2-(3,4-DiMeO) Ph; n . CH3; R1 - CH2Ph; n - 0; CH3; R1 » CH2Ph; n - 0;
= Tét; R «
CH2Tet; R CH2CH2Tet; R1
CH2CH2Tet; R
0;
0;
CH
3' CH
R
3'
CH2Ph; n CH2Ph; n CH2Ph; n
0;
0;
0;
- CH2Ph; n - 0;
R1 - CH,Ph; n - 0; ,i
CH3; R* - CH2Ph; n - 0; SO2NHCOCH3; R~ - CH3; R1 - CH2Ph; n - 0; CH3; Rb - CH2SO2NHCOCH3; R1 = CH2Ph; n = 0;
COOH; R „b
CH
3' • CH3; COOH;
CH3; R
CH
3' = CH2Ph; n «= 0;
CH3; R CH„COOH; CH = CH
3'
3'
- CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n - 0;
CH,; RC - COOH; R1 - CH?Ph; n ,b
CH3 ; CH2COOH; CH3; RC
RC = CH3 RC - CH3 « ch2cooh
0;
CH2Ph; n CH2Ph; n
0;
0;
R » CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n - 0; = CH2CH2C00H; Rb = CH3; RC = CH.
R1 - CH2Ph; n = 0;
= CH3; Rb - CH2CH2COOH; RC « CH3
R1 = CH2Ph; n = 0;
*3' = Tét; = CH.
= CH
CH3; R
CH3 ; R = CH2Ph; n = 0;
= Tét; ,i = CH
3'
3' Λ j CH2Tet; R
CH
CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n = 0;
3' CH = CH2CH2Tet; R
3' CH « Tét; R = CH2Ph; n = 0;
R1 = CH2Ph; n - 0;
CH3; R1 = CH2Ph; n = 0;
Ru = CH
3'
3'
-854-129. Ra - CH3; Rb - CH2CH2Tet; RC - CH3;
R1 - CH2-(3,4-DiMeO) Ph; Π «= 0;
4-130. Ra - SO2NHCOCH3; Rb - CH3; RC - CH3;
R1 - CH2Ph; n-0;
4-131. Ra - CH3; Rb - CH2SO2NHCOCH3; RC - CH3;
R1 - CH2Ph; n-0;
4-132. Ra = COOH; Rb - CH3; RC - CH3; R1 - (3,4-DiMeO)Ph; n-0
4-133. Ra - CH3; Rb - COOH; RC - CH3; R1 - Ph; n - 0;
4-134. Ra - CH3; Rb - CH3; RC - COOH; R1 - Ph; n - 0;
4-135. Ra = CH2COOH; Rb - CH3; RC - CH3; R1 - Ph; n-0;
4-136. Ra - CH3; Rb = CH2COOH; RC - CH3; R1 - Ph; n-0;
4-137. Ra - CH3; Rb - CH3; RC - CH2COOH; R1 - Ph; n-0;
4-138. Ra - CH2CH2COOH; Rb = CH3; RC » CH3; R1 = Ph; n - 0;
4-139. Ra - CH3; Rb - CH2CH2C00H; RC - CH3; R1 - Ph; n-0;
4-140. Ra = Tét; Rb - CH3; RC - CH3; R1 - Ph; n - 0; .
4-141. Ra - CH2CH3; Rb - Tét; RC - CH3; R1 - Ph; n-0;
4-142. Ra = CH3; Rb - CH3; RC - Tét; R1 - Ph; n - 0;
4-143. Ra - CH2Tet; Rb - CH3; RC - CH3; R1 = Ph; n = 0;
4-144. Ra = CH2CH2Tet; Rb - CH3; RC = CH3;
R1 - (3,4-DiMeO)Ph; n-0;
4-145. Ra - CH3; Rb - CH2CH2Tet; RC = CH3; R1 = Ph; n - 0;
4-146. Ra = SO2NHCOCH3; Rb = CH3; RC = CH3;
R1 = (3,4-DiMeO)Ph; n-0;
4-147. Ra = CH2CH3; Rb - CH2SO2NHCOCH3; RC = CH3 ;
R1 - Ph; n - 0;
4-148. Ra = COOH; Rb = CH3; RC = CH3; R1 = CH2CH2CH3; n-0;
4-149. Ra = CH2CH3; Rb = COOH; RC - CH3 ;
R1 - CH2CH2CH2Ph; n-0;
4-150. Ra - CH3; Rb = COOH; RC = CH3;
R1 = CH2CH2CH2CH3; n-0;
4-151. Ra = CH2COOH; Rb = CH3; RC - CH3 ;
R1 = CH2CH2CH2CH3; n-0;
4-152. Ra - CH3; Rb - CH2COOH; RC - CH2CH3;
R1 - CH2CH2CH3; n-0;
4-153. Ra - CH2CH3; Rb - CH3; RC - CH2COOH;
R1 = CH2CH2CH3; n - 0;
-864-154. Ra
4-155. Ra
4-156. Ra
4-157. Ra 4-158. Ra 4-159. Ra
4-160. Ra
4-161. Ra
4-162. Ra
4-163. Ra
4-164. Ra 4-165. Ra 4-166. Ra 4-167. Ra
4-168. Rb 4-169. Ra
4-170. Ra
4-171. Ra
4-172. Ra
4-173. Ra
4-174. Ra
4-175. Ra
CH2CH2COOH; Rb - CH2CH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2CH3; n - 0;
CH3; Rb - CH2CH2COOH; RC - CH3 ;
R1 - CH2CH2CH3; n - 0;
Tét; Rb - CH3; RC - CH2-(3-MeO)Ph;
R1 - CH2CH2CH3; n » 0;
CH3; Rb - Tét; RC - CH3; R1 - CH2CH2CH2Ph; n » 0 CH2Ph; Rb » Tét; Rc - CH3; R1 - CH2CH2CH3; n - 0 CH2Tet; Rb - CH2CH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2CH2Ph; n - 0;
CH2CH2Tet; Rb - CH3; RC - CH2CH3;
R1 = CH2CH2CH3; n - 0;
CH3; Rb = CH2CH2Tet; RC = CH2Ph;
R1 - CH2CH2CH3; n - 0;
SO2NHCOCH3; Rb - CH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2-(4-Cl)Ph; n- 0;
CH2Ph; Rb =· CH2SO2NHCOCH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2CH3; n - 0;
COOH; Rb = CH3; R® - CH3; R1 = CH2Ph; η - 1;
CH3; Rb = COOH; R1 = CH2Ph; n = 1;
CH2CH3; Rb - COOH; R1 - CH2CH3; n « 1;
CH2COOH; Rb « CH2CH3; RC - CH3;
R1 = CH2Ph; n - 1;
CH2COOH; RC = CH3; R1 = CH2CH2CH3; n = 1;
CH3; Rb = CH2COOH; RC - CH3 ;
R1 - CH2CH2Ph; η «= 1;
CH2CH2COOH; Rb = CH3; RC = CH3;
R1 - CH2Ph; η - 1;
CH3; Rb = CH2CH2COOH; RC = CH3;
R1 = CH2CH2CH3; η - 1;
Tét; Rb = CH3; RC = CH3;
R1 = CH2CH2-(4-F)Ph; n = 1;
CH3; Rb = Tét; RC = CH3;
R1 = CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n = 1;
CH3; Rb = CH3; RC = Tét;
R1 = CH2CH2CH3; η - 1;
CH2Tet; RC - CH3; R1 «= CH2Ph; n =
1;
-874-176. Rb - CH2Tet; RC - CH3; R1 - CH2Ph; η - 1;
4-177. Ra - CH2Tet; R1 - CH2Ph; η - 1;
4-178. Ra - CH2CH2Tet; Rb - CH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2CH3; η - 1;
4-179. Rb - CH2CH2Tet; RC - CH3; R1 - CH2Ph; η - 1;
4-180. Ra - SO2NHCOCH3; Rb - CH3; RC - CH3;
R1 - CH2-(3-MeO)Ph; η - 1;
4-181. Rb - CH2SO2NHCOCH3; RC - CH3; R1 - CH2CH3; n - 1;
4-182. Ra = COOH; Rb - CH3; RC - CH3; R1 - CH2Ph; n-2;
4-183. Ra = CH3; Rb - COOH; R1 - CH2Ph; n-2;
4-184. Ra - CH2CH3; RC = COOH; R1 = CH2CH3; n - 2;
4-185. Ra - CH2COOH;Rb - CH2CH3; RC - CH3;
R1 = CH2Ph; n-2;
4-186. Rb - CHCOOH; RC - CH3; R1 - CH2CH2CH3; n - 2;
4-187. Ra - CH3; Rb - CHCOOH; RC - CH3;
R1 - CH2CH2Ph; n-2;
4-188. Ra - CH,CH-COOH; Rb - CH,; RC - CH,;
R* - CH2Ph; n-2;
4-189. Ra - CH3; Rb - CH2 CHCOOH; RC » CH3 ;
R1 - CH2CH2CH3; n - 2;
4-190. Ra - Tét; Rb = CH3; RC - CH3;
R1 - CH2CH2-(4-F)Ph; n - 2;
4-191. Ra = CH3; Rb - Tét; RC - CH3;
R1 « CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n - 2;
4-192. Ra - CH3; Rb - CH3; RC - Tét;
R1 - CH2CH2CH3; n = 2;
4-193. Ra - CH2Tet; RC = CH3; R1 = CH2Ph; n = 2;
4-194. Rb = CH2Tet; RC = CH3; R1 = CH2Ph; n-2;
4-195. Ra - CH2Tet; R1 = CH2Ph; n-2;
4-196. Ra = CH2CH2Tet; Rb - CH3; RC = CH3;
R1 = CH2CH2CH3; n-2;
4-197. Rb = CH2CH2Tet; RC = CH3; R1 - CH2Ph; n = 2;
4-198. Ra = SO2NHCOCH3; Rb - CH3; RC = CH-j ;
R1 = CH2-(3-MeO)Ph; n = 2;
4-199. Rb - CH2SO2NHCOCH3; RC = CH3; R1 = CH2CH3; n-2.
-88Ezek közül a 4-5, 4-15, 4-35, 4-56, 4-57, 4-64, 4-68,
4-73, 4-89, 4-103, 4-104, 4-120, 4-135, 4-136, 4-143, 4-152,
4-168 és a 4-193 számú vegyületek előnyösek, és a 4-56, 457, 4-64, 4-103, 4-135 és 4-143 számú vegyületek a legelőnyösebbek.
Az előzőekben a következő rövidítéseket használtuk:
iBu izobutil;
Bz benzil;
Et et il;
Me metil;
Ph fenil;
Pr propil;
Tét tetrazolil
Általában a jelen találmány szerinti vegyületek közül
az 5 . , 7. , 9. , 14 ., 15. , 17. , 19. , 21. , 23. , 25. , 29., 31 . ,
33 . , 37., 42., 46 . , 52. , 61., 72. , 83. , 84. , 86. , 87., 97. ,
102 . , 103., 104., 106. , 111., 114., 116., 118., 120., 130. ,
132. , 134., 136., 137. , 141., 143., 145., 149., 152., 157. ,
161. , 163., 165., 167. , 170., 172., 174., 176., 178., 180. ,
182. , 184., 190., 200. , 202., 204., 212., 214., 217., 218. ,
221. , 222., 228., 229. , 233. és 235. példa szerintiek elő-
nyösek, míg az 5 . , 7. , 9 . , 14. , 17. , 19. , 21. , 25 . , 83 . ,
84. , 86., 87., 97., 103., 116., 118., 132., 136., 137 . ,
141 . , 149., 152., 161 . , 165., 180., 190., 200., 204., 212 . ,
218. és a 233. példa szerintiek a legelőnyösebbek
-89Más előnyös vegyületek:
(9-benzil-l-izopropil-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav;
[9-benzil-l-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-benzil-4-(metil-tio)-karbazol-3-il]-ecetsav;
[9-benzi1-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-benzil-3-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
(9-benzil-4-metil-l-metoxi-karbazol-2-il)-ecetsav;
[9-benzil-l-raetil-4-(metil-tio)-karbazol-3-il]-ecetsav;
[8-aza-9-benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]ecetsav;
és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik.
A jelen találmány szerinti vegyületek különféle, az ilyen típusú vegyületek előállítására önmagában jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például előállíthatok az A)-K) reakcióvázlatokon bemutatott módon.
A) reakcióvázlat o
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben RJ jelentése hidrogénatom és jelentése karboxi-metil-csoport, azaz (XIII) általános képletű vegyületek az alábbi reakcióvázlat szerint szintetizálhatok:
Ebben a reakcióvázlatban kiindulási anyagként használt (XI) általános képletű vegyület a Chem. Bér., 95., 2205 (1962) irodalmi helyen leírt eljárást követve állítható elő. Az általános képletekben R1, R^ , R^, γΐ, γ2 és Y^
-90jelentése a fenti.
Al) lépés:
Ebben a lépésben egy (XII) általános képletű karbonsav vegyületet egy (XI) általános képletű vegyület cianocsoport jának hidrolízisével állítunk elő.
Ezt a reakciót rendszerint és előnyösen oldószer, előnyösen vizes oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt;
és alkoholok és víz elegyeit említjük. Ezek közül az alkoholokat és az alkohol és víz elegyét részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott bázis természetét illetően, és bármely bázis, amelyet a szokásos hidrolízis reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. Megfelelő bázisokra példaként az alkálifém-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, így a lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a bárium-hidroxidot említjük. Ezek közül a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot részesítjük előnyben.
A bázissal végzett reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reak-91cióhömérséklet nem meghatározó. Az előnyös reakcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer természete, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 0*C és 150’C közötti, előnyösebben 25*C és 100'C közötti hőfokon vagy a reakcióközeg forrásának hőmérsékletén. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban, feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 30 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 1-10 óra általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különítjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott oldatot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk.
Az így kapott kívánt vegyületet, szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
A2) lépés:
Ebben a lépésben a (XII) általános képletű karbonsav vegyületet, amelyet az Al) lépésben leírt módon állítunk
-92elő, Arndt-Eistert szintézisnek vetjük alá, egy karboxilcsoporthoz kapcsolódé metiléncsoport bevezetésére, és így egy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, amely lehet egy jelen találmány szerinti vegyület.
Ennek a lépésnek az első reakciójában a (XII) általános képletű karbonsav vegyületet savhalogenidjévé, előnyösen kloridjává alakítjuk halogénező, előnyösen klórozó szerrel, így oxalil-kloriddal, karbonil-kloriddal, foszforil(V)-kloriddal vagy foszfor(V)-kloriddal, előnyösen oxalil-kloriddal. A reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy oldja a reagenseket, legalább kis mértékben. Az alkalmas oldószerekre példaként a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; és az amidokat, így a formamidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot említjük.
Ezek közül a halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-dikloridot) vagy az amidokat (különösen a dimetilformamidot) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer természete, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a
-93reakció kényelmesen megvalósítható O’C és 50’C közötti hőfokon, előnyösebben kb. szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 30 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 1-12 óra általában elegendő.
Ezen lépés következő reakciójában a savhalogenidet, elpnyösen a fentebb leírt módon előállított savkloridot a megfelelő diazoketonná alakítjuk diazometánnal végzett reagáltatással. A reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy oldja a reagenseket, legalább kis mértékben. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; a ketonokat, így az acetont vagy metil-etil-ketont; és a vizet említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt) vagy étereket (különösen a dietil-étert) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer természete, az alkalmazott kiindulási
-94anyag vagy reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható O’C és 50*C közötti hőfokon, előnyösebben kb. szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően.
Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 és 30 óra közötti idő, előnyösebben 10-24 óra általában elegendő.
Ennek a lépésnek az utolsó reakciójában a diazoketont vízzel, katalizátor, előnyösen nehézfém katalizátor, így ezüst vagy ezüst-oxid jelenlétében (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy oldja a reagenseket, legalább kis mértékben. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; a ketonokat, így az acetont vagy metil-etil-ketont; és a vizet említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől
-95függ, mint az oldószer természete, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 10*C és 150’C közötti hófokon, előnyösebben a reakcióközeg forrásának hőmérsékletén. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 1 óra és 20 óra közötti idő, előnyösebben
3-10 óra általában elegendő.
A fenti bármelyik vagy mindegyik reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyból a szokásos módszerekkel különítjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott oldatot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk;
és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
B) reakcióvázlat
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben o o
R jelentése előnyösen hidrogénatom és Y° jelentése 2-karboxi-etil-csoport, azaz a (XVIII) általános képletű vegyüle• ·« · · ··· ♦
-96teket a következő, B) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben R4, R2, R2, Y4, Y2 és Y4 jelentése a fenti, és R4® és R4? azonos vagy különböző, és jelentése karboxilvédőcsoport.
Nincs különösebb megszorítás az R4® és R4^ által képviselt karboxil-védőcsoport természetére vonatkozóan, és bármely, a szakterületen ismert karboxil-védőcsoport egyformán használható ebben a reackióban. Azokra a csoportokra, amelyek ebben a reakcióban használhatók, példaként az előzőekben a karboxil-védőcsoportokkal kapcsolatban meghatározott és példákkal bemutatott védőcsoportokat említjük, amelyeket például Y4 képviselhet.
B1) lépés
Ebben a lépésben egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű formilvegyületté redukálunk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy a diklór-etánt; és az alkoholokat, így a méta-97nolt vagy az etanolt említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt), a halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-dikloridot) és az étereket (különösen a tetrahidrofuránt) részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott redukálószer természetét illetően, és bármely redukálószer, amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. A megfelelő redukálószerekre példaként a nátrium-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet, a diizobuti1-alumínium-hidridet, a lítium-alumínium-tri(terc-butoxi)-hidridet és a lítium-alumínium-trimetoxi-hidridet említjük.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -78’C és 50’C közötti, előnyösebben -60“C és 25’C közötti hőfokon, és legelőnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 10 perc és 12 óra közötti idő általában elegendő.
-98A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyból a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
B2) lépés
Ebben a lépésben egy (XVI) általános képletű vegyületet állítunk elő Wittig-reakcióval a B1) lépésben leírt módon kapott (XV) általános képletű vegyületből.
A (XV) általános képletű vegyületet Wittig reagenssel, ebben az esetben előnyösen egy alkil- vagy aralkil-di(alkilvagy aril)-foszfono-acetáttal, az ilyen típusú reakció esetében szokásos körülmények között reagáltatjuk. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Alkalmas oldószerek többek
-99között az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán; nitrilek, így az acetonitril vagy izobutironitril; az amidok, így a formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy a hexametil-foszforsav-triamid; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid vagy a szulfolán. Ezek közül a tetrahidrofuránt részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 0*C és 80’C közötti, előnyösebben O’C és 20°C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 5 óra közötti idő, előnyösebben 10-30 perc általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyból a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elvá• · · ·
-100lasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
B3) lépés
Ebben a lépésben a B2) lépésben leírt módon előállított (XVI) általános képletű vegyület szén-szén kettős kötését szén-szén egyes kötéssé redukáljuk, így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk.
Bármilyen redukciós eljárást használhatunk, amelyet az ilyen típusú reakciónál általánosan alkalmaznak, azonban a katalitikus redukciót részesítjük előnyben. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt) és az étereket (különösen a tetrahidrofuránt) részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalma-101zott katalizátor természetét illetően, és bármely katalizátor, amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. A megfelelő katalizátorokra példaként a palládiumot, a szénhordozós palládiumot, a platinát és a Raney-nikkelt említjük.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös reakcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer természete, és az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20*C és 40’C közötti, előnyösebben O’C és 25*C közötti hőfokon, és legelőnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 12 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: az alkalmazott katalizátort kiszűrjük; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
-102·· ···· * · ···· · ··· · · «·· • · · · · · * • · · · · ······· ···· ···
Β4) lépés
Ebben a lépésben a (XVII) általános képletű vegyületet az R1' karboxil-védócsoport eltávolítása céljából hidrolizáljuk, és így a kívánt (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót rendszerint és előnyösen bázis jelenlétében valósítjuk meg.
Ezt a reakciót szintén általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként többek között az étereket, így a tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; és az alkoholok és víz elegyeit említjük. Ezek közül az alkoholokat és egy alkohol és víz elegyét részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott bázis természetét illetően, és bármely bázis, amelyet az ilyen típusú szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. Megfelelő bázisok többek között az alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy lítium-karbonát; és az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és a lítium-hidroxid, vagy az alkáliföldfém-hidroxidok, így a bárium-hidroxid. Ezek közül a nátrium-hidroxidot vagy a káliumhidroxidot részesítjük előnyben.
A reakció a bázissal tág hőmérsékleti határok között ·· ···· · · ··«· · ··· · · ··· • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-103végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhómérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer természete, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható O’C és 150*C közötti, előnyösebben 10*C és 50*C közötti hőfokon, és legelőnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 30 perc és 24 óra közötti idő, előnyösebben 1-10 óra általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel és alkalmas vizes oldattal mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk;
és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
-ΙΟΛΟ reakcióvázlat
E reakcióvázlat szerint egy (XXIV) vagy (XXV) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben Y4, Y2, Y2 és Y4 jelentése a fenti, és R4® jelentése karboxil-védőcsoport, például az előzőekben meghatározott és példákkal bemutatott csoport.
Cl) lépés
Ebben a lépésben egy (XIX) általános képletű vegyületet
Lewis-sav jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatunk, így (XX) általános képletű vegyülethez jutunk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluol vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; és az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt említjük. Ezek közül a halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-dikloridot) és az étereket (különösen a dietil-étert) részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott Lewis-sav természetét illetően sem, és bármely Lewis-105sav, amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. A megfelelő Lewis-savakra példaként a bór-trifluoridot, a bór-trifluorid-éterátot, a titán-tetrakloridot és az ón(IV)-kloridot említjük.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer és az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható O’C és a reakcióközeg forráshőmérséklete közötti, előnyösebben 30’C és a reakcióközeg forráshőmérséklete közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően.
Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez perc és 10 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel vagy egy megfelelő vizes oldattal mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magné-106zium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk.
Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
C2) lépés
Ebben a lépésben a Cl) lépésben leírt módon előállított (XX) általános képletű vegyületet (XXI) általános képletű propioláttal reagáltatjuk Diels-Alder reakcióban, így (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületek keverékéhez jutunk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluol vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; és az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt), a halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-dikloridot), az étereket (különösen a tetrahidrofuránt) és az aromás szénhidrogéneket (különösen a xilolt) részesítjük előnyben.
-107A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható O'C és a reakcióközeg forráshőmérséklete közötti, előnyösebben 30‘C és a reakcióközeg forráshőmérséklete közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 30 perc és 10 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: az oldószert desztillációval, előnyösen vákuumban végzett desztillációval eltávolítjuk, ekkor a kívánt terméket kapjuk, amelyet szükséges esetben tovább tisztítunk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
A (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületek ebben a szakaszban elválaszthatók, vagy a C3) és C4) lépésben keverék formájában felhasználhatók.
C3) és C4) lépés
Ezekben a lépésekben a (XXII) és (XXIII) általános kép-108letű vegyületeket (XXIV) illetve (XXV) általános képletű vegyületekké hidrolizáljuk. Az ebben a lépésben foglalt reakció lényegében azonos a B) reakcióvázlat B4) lépésében foglalt reakcióval, és ugyanazokkal a reagensekkel és ugyanolyan reakciókörülmények között valósítható meg.
D) reakcióvázlat
E szerint a reakcióvázlat szerint egy (XXVI) általános képletű vegyületet, amelyet például a Chem. Pharm. Bull.,
29. 1601 ( 1981 ) irodalmi helyen leírt eljárást követve állíthatunk elő, (XXVII) általános képletű vegyületté hídrólizálunk.
A képletekben R3 és jelentése a fenti; és R*® és
Ο Λ
R azonos vagy különböző, es jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ilyen alkilcsoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimeil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexilés az izohexilcsoportookat említjük. Ezek közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat részesítjük előnyben, előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és az izobutilcsoport, legelőnyösebb a metilcsoport.
Az ebben a lépésben foglalt reakció lényegében azonos a
B) reakcióvázlat B4) lépésében foglalt reakcióval, és ugyan-109azon reagensekkel és ugyanolyan reakciókörülmények között valósítható meg.
E) reakcióvázlat
Eszerint a reakcióvázlat szerint egy (XXVIII) általános képletű vegyületet, amely egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, (XXIX) általános képletű vegyületté, azaz R3 helyén amino-védőcsoportot, különösen alkil-, aralkil- vagy acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A képletekben R^, R3 , γΐ, Y^, γ3 és Υ^ jelentése a feno ti; R°> jelentése alkil-, aralkil- vagy acilcsoport (amint azt R vonatkozásában az előzőekben meghatároztuk és példákkal bemutattuk); és X jelentése kilépőcsoport.
A reakciónak megfelelően egy (XXVIII) általános képletű vegyületet megfelelő mennyiségű, például 1-4 ekvivalens (előnyösebben 2-3 ekvivalens) R3’-X általános képletű veo gyülettel (ahol RJ’ és X jelentése a fenti) oldószerben, bázis távollétében vagy jelenlétében, de előnyösen bázis jelenlétében reagáltatunk.
Nincs különösebb korlátozás az X által képviselt kilépőcsoport természetével kapcsolatban, feltéve, hogy nukleofil maradékként képes kilépni, amint az a szakterületen jól ismert. Előnyös kilépőcsoportok többek között a következők:
a halogénatomok, így a klór, bróm- és jódatom; a kevés szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportok, így a metoxi-karbonil-oxi- és az etoxi-karbonil-oxi-csoport; a halogénezett
-110alkil-karbonil-oxi-csoportok, igy a klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi- és a trifluor-acetoxi-csoport; a kevés szénatomos alkénszulfonil-oxi-csoportok, így a metánszulfonil-oxi- és az etánszulfonil-oxi-csoport; a kevés szénatomos halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportok, így a trifluor-metánszulfonil-oxi- és a pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoport; és az aril-szulfonil-oxi-csoportok, így a benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- és a p-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport. Ezek közül a halogénatomokat, a kevés szénatomos halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportokat és az aril-szulfonil-oxi-csoportokat részesítjük előnyben.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt és a heptánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt és a xilolt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot, széntetrakloridot, diklóretánt, klór-benzolt és a diklór-benzolt; az észtereket, így az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot és a dietil-karbonátot; az étereket, így a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és a di-etilén-glikol-dimetil-étert; a nitrileket, így az acetonitrilt és az izobutironitrilt; az amidokat, így a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acet-111amidot, az N-metil-2-pirrolidont, az N-metil-pirrolidont és a hexametil-foszforsav-triamidot említjük. Ezek közül az étereket (különösen a dimetoxi-etánt vagy tetrahidrofuránt) és az amidokat (különösen a dimetil-formamidot) részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott bázis természetét illetően sem, és bármely bázis, amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. Megfelelő bázisok például az alkálifém-hidridek, így a 1 ítium-hidrid, nátrium-hidrid vagy a kálium-hidrid ; az alkálifém-alkoxidok , így a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid vagy a lítium-metoxid; és a szerves fém-bázisok, így a butil-lítium vagy a 1ítium-diizopropil-amid. Ezek közül az alkálifém-hidrideket (különösen a lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20°C és 60*C közötti, előnyösebben 0C és 20‘C közötti hőfokon az alkilezés és aralkilezés esetében, és -78’C és szobahőmérséklet közötti, előnyösebben -78*C és 0C közötti hőmérsékleten az acilezés esetében. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmér9 0 · ·» ' ·
-112sékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra, előnyösebben 5 perc és 6 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szürlethez; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
Abban az esetben, amikor az R° ’ jelentése acilcsoport, az R2’-X általános képletű vegyületet a megfelelő R2-O-R2 o
általános képletű anhidriddel (ahol RJ jelentése acilcsoport) helyettesíthetjük. Ez a reakció bázis jelenlétében vagy távollétében, a fentebb leírttal megegyező körülmények között, ezen belül azonos oldószer, hőmérséklet és idő alkalmazása mellett végbemehet.
F) reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint a fentebb a helyettesítők ··« · » . · ♦· *·· » «·< · * -» φ · · · · «··* ·»· »·»« »-113vonatkozásában meghatározott és példákkal bemutatott alkilvagy aralkilcsoportot vezetjük be egy (XXX) általános képletű vegyületbe, így (XXXI) általános képletű vegyületet kapunk.
A képletekben , R2, R3 , Υ^· , Y2 és Y4 jelentése a fenti; R jelentése fentebb, ahelyettesítők vonatkozásában meghatározott és példákkal bemutatott alkil- vagy aralkilcsoport, A’ jelentése helyettesítetlen alkilén- vagy oxi-alkilén-csoport, amely az (I) általános képletű vegyületben levő megfelelő csoportnál eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz; és R^·3 és X jelentése az előzőekben meghatározott és példákkal bemutatott. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében valósítjuk meg.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt; az amidokat, így a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt említjük. Ezek közül az étereket (különösen a tetrahidrofúránt vagy dimetoxi-etánt) és az amidokat (különösen a dimetil-formamidot) részesítjük előnyben.
-114Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott bázis természetét illetően sem, és bármely bázis, amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. Megfelelő bázisok például az alkálifém-hidridek, így a lítium-hidrid, nátrium-hidrid vagy a kálium-hidrid; az alkálifém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid vagy a lítium-metoxid; és a szerves fém-bázisok, így a butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid. Ezek közül az alkálifém-hidrideket (különösen a 1ítium-hidridet vagy nátrium-hidridet) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20*C és 60*C közötti, előnyösebben O’C és 20°C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra, előnyösebben 5 perc és 6 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyból a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Példá• · · · · · · • · · ·
-115ul egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
G) reakcióvázlat
Ezen reakcióvázlat szerint olyan indolszármazékot állítunk elő, amely a 4-helyzetben két metil-tio-csoportot, és az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmaz, ez a vegyület néhány jelen találmány szerinti vegyület szintézisénél kiindulási anyagként használható. Az általános képletekben R , Rfi, R , Y3 és jelentése a fenti.
G1) lépés:
Ebben a lépésben egy (XXXIII) általános képletű vegyületet metil-(metil-szulfinil-metil)-szulfiddal reagáltatunk, így (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt a reakciót előnyösen sav jelenlétében valósítjuk meg. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott sav természetére vonatkozóan, és bármely, a hagyományos reakciókban al-116kalmazott sav egyformán használható itt is. A megfelelő savak többek között: a Lewis-savak, így a bór-trifluorid, bór-trifluorid-dietil-éterát, titán(IV)-klorid és ón(IV)-klorid; ásványi savak, különösen a hidrogén-halogenidek (így a hidrogén-fluorid , hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy a hidrogén-klorid), salétromsav, szénsav, kénsav vagy foszforsav; a kevés szénatomos alkil-szulfonsavak, így a metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav vagy az etánszulfonsav;
az arilszulfonsavak, így a benzolszulfonsav vagy a p-toluolszulf onsav ; és a szerves karbonsavak, így az ecetsav vagy benzoesav.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy a xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidroíuránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt; az amidokat, így a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt említjük. Ezek közül az étereket (különösen a tetrahidroíuránt vagy a dimetoxi-etánt) és az amidokat (különösen a dimetil-formamidot) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem
-117• · · · · ······· · · · · · · · meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -78’C és a reakcióközeg forráspontja közötti, előnyösebben O’C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szűrlethez; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
G2. lépés
Ebben a lépésben egy (XXXIII) általános képletű vegyü• · · ·
-118letet savval kezelve ciklizálunk, így (XXXIV) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt a reakciót előnyösen sav jelenlétében valósítjuk meg. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott sav természetére vonatkozóan, és bármely, a hagyományos reakciókban alkalmazott sav egyformán használható itt is. A megfelelő savak többek között: a Lewis-savak, így a bór-trifluorid, bór-trifluorid-dietil-éterát, titán(IV)-klorid és őn(IV)-klorid; az ásványi savak, különösen a hidrogén-halogenidek (így a hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid , hidrogén-jodid vagy a hidrogén-klorid), salétromsav, szénsav, kénsav vagy a foszforsav; a kevés szénatomos alkil-szulfonsavak, így a metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav vagy az etánszulfonsav; az arilszulfonsavak, így a benzolszulfonsav vagy a p-toluolszulfonsav; és a szerves karbonsavak, így az ecetsav vagy benzoesav.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt; az amidokat, így a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szülfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt em-119lítjük. Ezek közül az étereket (különösen a tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt) és az amidokat (különösen a dimetilformamidot) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 0‘C és 200*C közötti, előnyösebben szobahőmérséklet és 150’C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például egy megfelelő eljárás szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk a szürlethez; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges • · · · · · • · · ·
-120esetben tovább tisztítjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
H) reakcióvázlat
A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő, tetrazolil-metil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk a következő reakciók segítségével:
Hl. lépés
Ebben a lépésben a karbonsav vegyületet egy cianovegyülettel (előnyösen egy alkálifém-cianiddal, így nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal vagy egy trialkil-szilil-cianiddal , amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos, így trimetil-szilil-cianiddal) közömbös oldószerben reagáltatjuk. Amikor trialkil-szilil-cianidot alkalmazunk, akkor az ily módon képződött O-triáiki1-szi1il-származékot savval kezeljük, így a kívánt ciano-metil-vegyületet kapjuk.
Amikor alkálifém-cianidot reagáltatunk, a cianidvegyületet előnyösen 1-3 ekvivalens, előnyösebben 1,2-2 ekvivalens mennyiségben használjuk a karbonsav egy móljára számítva. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetra-121hidrofuránt vagy a dioxánt; a halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot vagy a kloroformot; az alkoholokat, így a metanolt vagy az etanolt; a vizet, vagy a víz és egy vagy több fenti szerves oldószer elegyét említjük. A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -10’C és 80*C közötti, előnyösebben O’C és 30’C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 1 és 24 óra, előnyösebben 2 és 16 óra közötti idő általában elegendő. Ezt a reakciót kívánt esetben nátrium-hidrogén-szulfit hozzáadásával gyorsíthatjuk. A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például a reakcióelegyet vízzel nemelegyedő szerves oldószerrel (például etil-acetáttal) extraháljuk, és az extraktumból az oldószert lepároljuk. Az kapott terméket szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlop• · · · · · «
-122kromatográf ia.
Ha trialkil-szilil-cianidot alkalmazunk, azt előnyösen
1-2 ekvivalens, előnyösebben 1,05-1,2 ekvivalens mennyiségben használjuk a karbonsav egy móljára számítva, és a reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű cink-jodid jelenlétében játszatjuk le. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; a halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot vagy a kloroformot említjük. A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -10’C és 80°C közötti, előnyösebben ÍO’C és 40°C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 és 16 óra közötti idő • · · · · · ♦
-123általában elegendő. A reakció befejeződése után a kívánt cianovegyületet O-trialkil-szilil-származék formájában úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet bepároljuk, a koncentrátumot vízzel nemelegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot gyengén alkalikus vizes oldattal, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. Szükséges esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
Ezután az O-trialkil-szilil-csoportot eltávolítjuk. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a trialkil-szilil-vegyületet katalitikus mennyiségű savval (például p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval vagy sósavval) megfelelő oldószerben kezeljük, amelynek a természete nem meghatározó, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt említjük. A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20’C és 60’C közötti hőfokon, előnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb
-124körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 perc és 5 óra, előnyösebben 30 perc és 2 óra közötti idő általában elegendő.
Ezen lépés terméke olyan vegyület, amelyben az eredeti vegyület karboxilcsoportját ciano-metil-csoport helyettesíti, azaz az eredeti vegyületnél eggyel több szénatomot tartalmaz.
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből a hagyományos eljárásokkal, például: a reakcióelegy bepárlásával, a koncentrátum vízzel nemelegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal történő extrahálásával, majd az extraktum gyengén alkalikus vizes oldattal, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő mosásával, és az oldószer lepárlásával különíthetjük el. Szükséges esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia .
H2. lépés
Ez a lépés a Hl. lépés alternatívája, és olyan cianovegyületet eredményez, amely az eredeti karbonsavval azonos számú szénatomot tartalmaz.
Ezen lépés első részében a karbonsav vegyületet a megfelelő karbamoilvegyületté alakítjuk oly módon, hogy a karbonsav vegyületet (vagy reakcióképs származékát, például kevés szénatomos alkil-észterét, így metil-észterét, sav• · · « Ml • · · ·
-125halogenidjét, például a kloridját, vagy savanhidridjét, amelyeket jól ismert módszerekkel állítunk eló) ammóniával reagáltatjuk.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy az etanolt; a ketonokat, így az acetont vagy a metil-etil-ketont; és a vizet említjük. Ezek közül az alkoholokat (különösen a metanolt) részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 10°C és 50°C közötti hőfokon, előnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 1 óra és 10 nap, előnyösebben 10 óra és 8 nap közötti idő általában elegendő.
A képződött karbamoilvegyületet azután dehidratáljuk, így cianovegyületet kapunk.
Ez úgy történhet, hogy a megfelelő karbamoilvegyületet » a - « « ' · • . · · ♦ • ···· · · ·
-126dehidratálószerrel, előnyösen egy savanhidriddel, így ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel vagy tionil-kloriddal kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja.
Az alkalmas oldószerekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy a xilolt; a halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot és a kloroformot; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt és a dioxánt; és az észtereket, így az etil-acetátot és a bútil-acetátot említjük. A reakciót szerves amin, előnyösen trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében játszatjuk le.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -10°C és 100°C közötti, előnyösebben
0C és 50’C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 perc és 16 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti idő általában elegendő.
-127A reakció befejeződése után a terméket úgy nyerhetjük ki, hogy enyhén bázikus vizes oldatot (például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot) és vízzel nemelegyedó oldószert, például etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a szerves oldószerréteget elválasztjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A terméket azután szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográfia.
H3. lépés
Ebben a lépésben a tetrazolil-metil- vagy tetrazolilvegyületet állítjuk elő, a Hl. lépésben leírt módon kapott ciano-metil-vegyület illetve a H2. lépében leírt módon kapott cianovegyület cianocsoportjának tetrazolilcsoporttá alakításával. Ezt a lépést a következő reakciókkal valósíthatjuk meg.
(a) reakció: alkálifém-aziddal végzett reakció
Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a megfelelő cianometil- vagy cianovegyületet megfelelő mennyiségű, például
1-5 ekvivalens, előnyösebben 1-3 ekvivalens alkálifém-aziddal, így lítium-aziddal, nátrium-aziddal vagy kálium-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal ammónium-halogenid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót általában és előnyösen oldószerben végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, • ·
-128és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az étereket, így a dioxánt vagy az 1,2-dimetoxi-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt; az amidokat, így a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említjük. Az alkalmazott ammónium-halogenid mennyisége előnyösen 0,5 és 2 ekvivalens, előnyösebben 1 és 1,2 ekvivalens között van a ciano-metil- vagy cianovegyület 1 móljára számítva. Az alkalmas ammónium-halogenidek többek között az ammónium-f luorid, az ammónium-klorid és az ammónium-bromid, előnyös az ammónium-klorid.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható 70’C és 150’C közötti, előnyösebben 90°C és 120°C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 óra és 7 nap, előnyösebben 1 és 5 nap közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel különíthetjük el. Például vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a szerves oldószerréteget elválasztjuk, majd belőle az oldószert lepároljuk, így a termé• · · · · · ·
-129két kapjuk, amelyet szükséges esetben tovább tisztíthatunk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
(b) reakció: trialkil- vagy triaril-ón-aziddal végzett reakció
Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a cianovegyületet megfelelő mennyiségű, például 1-3, előnyösebben 1-2 ekvivalens trialkil-ón-aziddal vagy triaril-ón-aziddal reagáltatjuk. A trialkil-ón-azidokra példaként azokat említjük, amelyekben az alkilcsoportok mindegyike 1-6 szénatomos, ilyen a trimetil-ón-azid, a trietil-ón-azid vagy a tributil-ón-azid.
A triaril-ón-azidok többek között a trifenil-ón-azid vagy a tritolil-ón-azid. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként a szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt, xilolt vagy heptánt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a diklór-etánt vagy a kloroformot; az étereket, így a dioxánt vagy az 1,2-dimetoxi-etánt; az észtereket, így az etil-acetátot vagy a butil-acetátot; az amidokat, így a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot említjük. A kapott ón-adduktumot azután savval (előnyösen sósavval vagy • · ·
-130kénsavval), bázissal (előnyösen alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal, vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal) vagy egy alkálifém-fluoriddal (előnyösen nátrium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal) kezeljük. A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek többek között az előzőekben felsoroltak; az alkoholok, így a metanol vagy az etanol; a víz; és a vizes alkoholok.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy az ónvegyülettel a reakció kényelmesen megvalósítható 60°C és 150°C közötti, előnyösebben 80*C és 120’C közötti hőfokon, és a savas, bázisos vagy fluoridos kezelés szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően.
Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez óra és 7 nap, előnyösebben 1 és 5 nap közötti idő általában elegendő az ónvegyülettel végzett reakcióhoz, míg a sa-
-131vas, bázisos vagy fluoridos kezelés rendszerint 30 perc és óra közötti, előnyösebben 1 és 6 óra közötti időt igényel .
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például a reakcióelegyhez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk, és a szerves réteget elválasztjuk, majd belőle az oldószert lepároljuk, így a terméket kapjuk, amelyet szükséges esetben tovább tisztíthatunk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
(c) reakció: trialkil- vagy triaril-ón-halogeniddel és alkálifém-aziddal végzett reakció
Ezt a reakciót a (b) reakciónál leírt módon valósítjuk meg, azzal az eltéréssel, hogy például 1-3 ekvivalens, előnyösebben 1-2 ekvivalens trialkil- vagy triari1-ón-halogenidet (például trimetil-ón-kloridot, trietil-ón-kloridot, tributil-ón-kloridot vagy trifenil-ón-kloridot) és megfelelő mennyiségű, például 1-3 ekvivalens, előnyösebben 1-2 ekvivalens alkálifém-azidot (előnyösen nátrium-azidot vagy kálium-azidot) használunk a trialkil- vagy triaril-ón-azid helyett .
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például a reakcióelegyhez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, • · ···· ·· ···· · ··· · · · · · • · · · · · · « · » · · ······· · · · · ···
-132így etil-acetátot adunk, és a szerves réteget elválasztjuk, majd belőle az oldószert lepároljuk, így a terméket kapjuk, amelyet szükséges esetben tovább tisztíthatunk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
I) reakcióvázlat
A karboxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő α-hidroxi-karbonil-vegyületekké alakíthatjuk a karboxilrész α-hidroxilezésével, oly módon, hogy a karboxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületet bázissal, majd azután molekuláris oxigénnel (előnyösen oxigén gázzal) reagáltatjuk .
Az alkalmazott bázis természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, és bármely bázis, amelyet az a-hidroxilezési reakciókban általában használnak, itt is alkalmazható. Megfelelő bázisok például a szerves fém-bázisok, így a butil-lítium, lítium-diizopropil-amid, nátrium-hexametil-diszilazid és a lítium-hexametil-diszilazid (amelyek a
347 375 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő). Ezek közül a nátrium-hexametil-diszilazidot vagy a lítium-hexametil-diszilazidot (különösen a lítium-hexametil-diszilazidot) részesítjük előnyben.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer • · ·
-133természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az előnyös oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt említjük. Ezek közül az étereket, különösen a tetrahidrofuránt részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20’C és 100’C közötti, előnyösebben kb. O’C és 50°C közötti hőfokon.
A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 10 perc és 24 óra közötti, előnyösebben 30 perc és 60 óra közötti idő elegendő.
A reakció befejeződése után a kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például az egyik megfelelő eljárás szerint a reakcióelegyhez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet
-134tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; a kapott oldatot szárítószeren, így vízementes magnézium-szulfáton szárítjuk;
majd az oldószert lepároljuk. Az így kapott kívánt vegyületet szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, nevezetesen az oszlopkromatográf ia.
J) reakcióvázlat
Az általános képletekben R3 , R3 , γΐ, γ2 , γ3 és Y^ jelentése a fenti, és R^l jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom.
J) lépés
Ebben a lépésben egy (XXXV) általános képletű indolvegyületből Vilsmeier-reakcióval, oxi-főszforil-klorid és dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid alkalmazásával egy (XXXVI) általános képletű acetilvegyületet állítunk elő,
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt;
a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; és az amidokat, így a formamidot, dimetil-formamidot vagy dimetil• ·
-135-acetamidot említjük. Ezek közül különösen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid alkalmazását részesítjük előnyben, mivel ezek a vegyületek egyúttal reaktánsok is.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer és a kiindulási anyagok természete.
Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -20‘C és 200°C közötti, előnyösebben O’C és
100’C közötti, legelőnyösebben 5°C és 10’C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószer természetétől függően.
Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 12 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például az egyik alkalmas eljárás szerint a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; a reakcióelegyhez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. Az így kapott vegyületet szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, különösen az oszlopkromatográf ia.
K) reakcióvázlat
Az általános képletekben , R2, R3 , , Y2 és Y3 jelentése a fenti, R®® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése kilépőcsoport.
KI . lépés
Ebben a lépésben a (XXXVI) általános képletű vegyület metil-tio-csoportját szulfinil- vagy szulfurilcsoporttá oxidáljuk, így (XXXVIII) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületet kapunk.
Az ilyen típusú reakció esetén általánosan alkalmazott bármely oxidációs eljárás használható, noha a katalitikus oxidációs eljárást részesítjük előnyben.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerek nem-polárisak. Ezekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; a
-137halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; az alkoholokat, így a metanolt vagy etanolt említjük. A halogénezett szénhidrogének vagy éterek, különösen a metilén-diklorid vagy a tetrahidrofurán oldószerként való alkalmazását részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás a katalizátort illetően sem, és bármely, a hagyományos reakciókban általánosan alkalmazott katalizátor használható itt is.
Megfelelő katalizátor például a m-klór-perbenzoesav.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -78‘C és 80°C közötti, előnyösebben 0‘C és 50’C közötti hőfokon, és legelőnyösebben szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 12 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például egy alkalmas módszer szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak, ki• · * • · · · · ····«·· ···· ···
-138szűrjük; a szűrlethez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk; a szerves fázist vízzel mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A célvegyületet szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, különösen az oszlopkromatográf ia.
K2. lépés
Ebben a lépésben egy (XXXVIII) vagy egy (XXXIX) általános képletű vegyületből Pummerer-átrendeződéssel, a Tetrahedron Letters 25(17). 1753 ( 1984 ) irodalmi helyen leírt módon (XL) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A (XXXVIII) vagy (XXXIX) általános képletű vegyületet erős karbonsavanhidriddel, ebben az esetben előnyösen trihalogénezett ecetsavanhidriddel, így trilfuor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk az ilyen típusú reakciók esetén szokásos körülmények között. A reakcióelegyet azután megfelelően szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáttal, majd hidrolizáljuk. A hidrolízist alkohollal, így metanollal vagy etanollal, vagy savas vizes oldatokkal, így vizes ecetsavval valósíthatjuk meg.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer
-139természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt vagy xilolt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot és a diklór-etánt; az étereket, így a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy a dimetoxi-etánt; a nitrileket, így az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; az amidokat, így a formamidot, a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, így a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt említjük. Ezek közül a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot részesítjük előnyben.
A reakció tág hőmérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Általában úgy találtuk, hogy a reakció kényelmesen megvalósítható -50°C és 80°C közötti, előnyösebben O'C és 30°C közötti hőfokon, és legelőnyösebben kb. szobahőmérsékleten. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően. Azonban feltéve, hogy a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és 5 óra, előnyösebben 10 és 30 perc közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például egy
-140alkalmas módszer szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak jelen, kiszűrjük; a szűrlethez vizet és vízzel nemelegyedó szerves oldószert, így etil-acetátot adunk; a szerves fázist vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk; a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A célvegyületet szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, különösen az oszlopkromatográfia.
K3 lépés
Ebben a reakcióban egy (XL) általános képletű vegyületet egy r5Q-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletben R^® és X jelentése a fenti) (XLI) általános képletű vegyület előállítására. Az R^O-X általános képletű vegyület megfelelő mennyisége például 1-4 ekvivalens (előnyösebben 2-3 ekvivalens), és a reakciót előnyösen oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében, de előnyösebben bázis jelenlétében végezzük.
Az X által képviselt kilépőcsoport természetére vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, feltéve, hogy nukleofil maradékként képes kilépni, amint az a szakterületen jól ismert. Előnyös kilépőcsoportok többek között a következők: a halogénatomok, így a klór, bróm- és jódatom; a kevés széna• · ·»·» ···
-141tomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportok, így a metoxi-karbonil-oxi- és az etoxi-karbonil-oxi-csoport; a halogénezett alkil-karbonil-oxi-csoportok, így a klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi- és a trilfuor-acetoxi-csoport; a kevés szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoportok, így a metánszulf onil-oxi- és az etánszulfonil-oxi-csoport; a kevés szénatomos halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportok, így a trifluor-metánszulfonil-oxi- és a pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoport; és az aril-szulfonil-oxi-csoportok, így a benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- és a p-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport. Ezek közül a halogénatomokat, a kevés szénatomos halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportokat és az aril-szulfonil-oxi-csoportokat részesítjük előnyben.
A reakciót általában és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Nincs különösebb megkötés az alkalmazott oldószer természetére vonatkozóan, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy az abban résztvevő reagensekre, és hogy a reagenseket, legalább kis mértékben, oldja. Az alkalmas oldószerekre példaként az alifás szénhidrogéneket, így a hexánt és a heptánt; az aromás szénhidrogéneket, így a benzolt, toluolt és a xilolt; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-dikloridot, kloroformot, széntetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt és a diklór-benzolt; az észtereket, így az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot és a dieti1-karbonátot; az étereket, így a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és a dietilénglikol-dimetil-étert; a nitri-142leket, így az acetonitrilt és az izobutironitrilt; és az amidokat, így a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, az N-metil-2-pirrolidont, az N-metil-pirrolidinont és a hexametil-foszforsav-triamidot említjük. Ezek közül az éterek és amidok, különösen a dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán vagy a dimetil-formamid oldószerkénti használatát részesítjük előnyben.
Hasonlóképpen nincs különösebb megszorítás az alkalmazott bázis természetét illetően sem, és bármely bázis amelyet a szokásos reakciókban általában használnak, egyformán alkalmazható itt is. Megfelelő bázisok például a szerves bázisok, így az N-metil-morfolin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, diciklohexil-amin, N-metil-piperidin, piridin, 4-(1-pirrolidinil)-piridin, pikolin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridin, kinolin, Ν,N-dimetil-anilin és az Ν,Ν-dietil-anilin. Kívánt esetben katalitikus mennyiségben 4-(Ν,N-dimeti1-amino)-piridint, 4-(1-pirrolidinil)-piridint vagy más bázisok kombinációját is alkalmazhatjuk. A reakció elősegítése érdekében egy kvaterner ammóniumsót (így benzil-trietil-ammónium-kloridőt vagy tetrabutil-ammónium-kloridot) vagy egy koronaétert (így dibenzo-18-korona-6-ot) is adhatunk a reakcióelegyhez .
A reakció tág hómérsékleti határok között végbemehet, és a találmány szempontjából a pontos reakcióhőmérséklet nem meghatározó. Az előnyös rekcióhómérséklet olyan tényezőktől függ, mint az oldószer, az alkalmazott kiindulási anyag vagy • · ·
-143a reagens természete. Azonban általában úgy találtuk, hogy az alkilezési vagy aralkilezési reakció kényelmesen megvalósítható -20’C és 60‘C közötti, előnyösebben 0*C és 20*C közötti hőfokon. Megállapítottuk, hogy bármilyen acilezési reakciót kényelmesen elvégezhetünk -78*C és szobahőmérséklet között, előnyösebben -78*C és 0‘C közötti hőfokon. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, nevezetesen a reakció hőmérsékletétől és az alkalmazott reagensek és oldószerek természetétől függően.
Azonban, ha a reakciót a fentebb körvonalazott előnyös körülmények között valósítjuk meg, végbemeneteléhez 5 perc és óra, előnyösebben 5 perc és 6 óra közötti idő általában elegendő.
A reakció befejeződése után a célvegyületet a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. Például egy alkalmas módszer szerint: a reakcióelegyet tökéletesen semlegesítjük; az oldatlan anyagokat, amennyiben vannak, kiszűrjük; a szűrlethez vizet és vízzel nemelegyedő szerves oldószert, így etil-acetátot adunk; a szerves fázhist vízzel mossuk; a célvegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk; az extraktumot szárítószeren, így vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk; és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A célvegyületet szükséges esetben tovább tisztíthatjuk olyan szokásos módszerekkel, mint az átkristályosítás, az átcsapás vagy a különféle kromatográfiás eljárások, különösen az oszlopkromatográf ia.
• · · ·
-144E1járhatunk úgy is, hogy a K2. és K3. lépéseket egyedényes reakcióként végezzük. így az erős karbonsavanhidrides reakció után egy megfelelő hidrolizálószert, az R33-X általános képletű vegyületet és a bázist egyszerre adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót az oldószert, hőmérsékletet és időt tekintve az előzőekben leírthoz hasonló körülmények között valósítjuk meg.
A jelen találmány szerinti különféle vegyületek előállítását az alábbi nem-korlátozó példák szemléltetik.
1. példa [2-Hidroxi-1.l-bisz(metil-tio)-1.2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-ill-ecetsav-terc-butil-észter l(a) 3-(Indol-3-il)-propionsav-metil-észter
24,8 g 3-(indol-3-il)-propionsav 500 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 36,2 g porított kálium-karbonátot, majd 10,2 ml metil-jodidot adunk ml Ν,N-dimetil-formamiddal készült oldat formájában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ezt követően jeges vizet adunk hozzá, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot
500 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát
4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így
25,8 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
• ·
-1451 (b) 3-f4-(Metil-tio)-4-( metil-szulf inil)-3-oxo-butén-l-il1 -indol
13,1 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 11,2 g metil-(metil-szulfinil)-szulfidőt adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük. Ezután 12,2 g, az l(a) példában előállított 3(indol-3-il)-propionsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 1 n sósavval savanyítjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a kapott szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 16,8 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként .
l(c) l,l-Bisz(metil-tio)-l,2,3.4-tetrahidrokarbazol-3-on
10,6 g, az l(b) példában leírtak szerint kapott 3—[4— (metil-tio)-4-(metil-szulfinil)-3-oxo-butén-l-il]-indol, 150 ml tetrahidrofurán és 40 ml benzol elegyéhez 680 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet ezt követően 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítünk.
Az oldószert a kapott elegyből csúkkentett nyomáson végzett • · • ·
-146lepárlással eltávolítjuk, és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A vizes réteget ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 300 g szilikagélből készült oszlopon, hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, ily módon
9,7 g cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
1(d) í2-Hidroxi-1,l-bisz(metil-tio)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil )- észter
13,9 g diizopropil-amin 50 ml toluollal készült oldatához -78°C-on 53 ml 1,7 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 0C-ra melegítjük, és 15 percig keverjük, majd ismét -78’C-ra hűtjük, és 5,0 g, az l(c) példában előállított 1,1-bisz(metil-tio)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-on 10 ml toluollal készült oldatát adjuk a hideg oldathoz. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes réteget toluollal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot
250 g szilikagélből készült oszlopon, benzollal eluálva kromatografáljuk, így 6,8 g cím szerinti vegyületet különítünk
-147el amorf szilárd anyag formájában.
2, példa ri-(Metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-terc-butil-észtér
3,37 g, az 1. példában kapott [2-hidroxi-1 , 1 -bisz(meti1-tio)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észter 40 ml xilollal készült oldatához 2,5 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 80 g szilikagélből készült oszlopon benzol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,40 g cím szerinti vegyületet, amely 137-138°C-on olvad; 50 mg 2-hidroxi-l-(metil-tio)-karbazolt, amely 138-140*C-on olvad; 85 mg (2-hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il ) -ecetsav-(terc-butil)-észtert, amely 156-157*C-on olvad; és 125 mg 3,3a,4,5,
10,10b-hexahidro-3a-hidroxi-10b-(metil-tio)-furo-[2,3-a]karbazol-2-ont (amorf szilárd anyagként) különítünk el.
A fenti vegyületek ^NMR-spektrumának [(CDClg, 270 MHz), δ ppm] adatai a következők.
[1-(Meti1-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észter:
1,46 (9H, szingulett);
2,36 (3H, szingulett);
• · · ·
-148-
4,05 (2H, szingulett);
7,21 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
7,24 (1H, triplett, J = 7,9Hz)
7,42 (1H, triplett, J = 7,9Hz)
7,49 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
7,99 (1H, dublett, J = 7,9Hz ) ;
8,04 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
8,62 (1H, széles szingulett).
2-Hidroxi-1-(metil-tio)-karbazol
2,33 (3H, szingulett);
6,77 (1H, szingulett);
6,93 ( 1H, dublett, J = 8,4Hz);
7,22 (1H, triplett, J = 7,7Hz)
7,36 (1H, triplett, J = 7,7Hz )
7,45 (1H, dublett, J = 7,7Hz);
7,94 (1H, dublett, J = 8,4Hz);
7,96 (1H, dublett, J = 7,7Hz ) ;
8,39 (1H, széles szingulett).
(2-Hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-il)-ecetsav-(terc-butil(-észter
1,49 (9H, szingulett);
2,3-2,5 (2H, multiplett);
2,60 (1H, dublett, J = 14,6Hz);
2,69 (1H, dublett, J = 14,6Hz);
3,02 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J =
5,1Hz, 8,7HZ, 17,4Hz);
-1493,23 (1Η, dublettek triplettje, J = 5,1Hz, 17,4Hz);
4,59 (1H, szingulett);
7,1-7,2 (1H, múltiplett);
7,3-7,5 (2H, multiplett);
7,66 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,81 (1H, széles szingulett).
3,3a,4,5,10,10b-Hexahidro-3a-hidroxi-lOb-(metil-tio)-furo[2,3-a]karbazol-2-on
2,08 (3H, szingulett);
2,12 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J = 5,9Hz,
9,9Hz, 13,9Hz);
2,27 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J
5,9Hz, 13,9Hz ) ;
2,70 (1H, dublett, J = 16,8Hz);
2,74 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J
9,9Hz, 17,2Hz);
2,78 (1H, dublett, J = 16,8Hz);
3,02 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J
5,9Hz, 17,2Hz);
3,3Hz,
5,9Hz,
3,3Hz,
3,17 (1H, szingulett);
7,14 ( 1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,28 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,38 (1H, dublett, J = 7,6Hz);
7,53 (1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,40 (1H, széles szingulett).
-1503. példa íl-(Metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav mg, a 2. példában kapott [1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észterhez 5 ml hangyasavat adunk.
Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 órán át keverjük. Ezt követően a hangyasavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 44 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 210-212’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,36 (3H, szingulett);
4,20 (2H, sz ingulett);
7,22 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
7,2-7 ,3 (1H, múltiplett);
7,44 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,48 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
8,01 ( 1H, dublett, J = 7,9Hz ) ;
8,04 (1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,63 (1H, széles szingulett).
4. példa í9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észter mg, a 2. példában kapott [1-(metil-tio)-karbazol-2-il ]-ecetsav-(terc-butil)-észter 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés közben 13 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid• · · · ♦ • · · · · · ♦ ···· ··· ···· k* ·
-151dal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyhez ezután 51 mg benz il-bromidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4 g szilikagélből készült oszlopon, hexán és benzol 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,43 (9H, szingulett);
1,98 (3H, szingulett);
4,09 (2H, szingulett);
6,35 ( 2H , szingulett);
7,03 (2H, dublett, J = 6,5Hz);
7,1-7 ,5 (7H, multiplett);
8,08 (2H, dublett, J = 7,9Hz).
5. példa í 9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követjük, és a kiindulási anyagok ott leírt relatív arányait használjuk, azonban [9-benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert alkalmazunk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal kapjuk, op. 182-183*C. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), ő ppm:
1,95 (3H, szingulett);
-1524,22 (2Η, szingulett);
6,34 (2H, szingulett);
7,03 (2H, dublett, J = 7,7Hz);
7,1-7,5 (7H, multiplett);
8,0-8,2 (2H, multiplett).
6, példa f 9-(4-Klór-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példa szerinti eljárást követjük, és a kiindulási anyagok 4. példában leírt relatív arányait használjuk, azonban 4-(klór-benzil)-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet 96%-os hozammal olaj alakjában kapjuk.
7. példa [9-(4-Klór-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követjük, és a kindulási anyagok 3. példában leírt relatív arányait használjuk, azonban a 6. példában kapott [9-(4-klór-benzil)-1-(metil-tio)karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert alkalmazzuk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet kvantitatív hozammal kapjuk, op. 176-178°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm: 2,01 (3H, szingulett);
4,23 (2H, szingulett);
6,30 (2H, szingulett);
-1536,96 (2Η, dublett, J = 8,4Hz);
7,43 (1H, triplett, J = 7,6Hz); 8,0-8,2 (2H, multiplett).
8. példa [9-(4-Fluor-benzil)-l - (metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírt relatív arányait használva, azonban kiindulási anyagként 4-fluor-benzil-bromidot alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, olaj alakjában.
9. példa f9-(4-Fluor-benzil)-l-(metil-tio ) - karbazol-2-il]-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírt relatív arányait alkalmazva, de a
8. példában kapott [5-(4-fluor-benzi1 )-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, op. 156-157’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,00 (3H, szingulett);
4,22 (2H, szingulett);
6,30 (2H, szingulett);
6,8-7,1 (4H, multiplett);
7,2-7,4 (3H, multiplett);
-1547,43 (1Η,
8,08 (1H,
8,10 (1H, triplett, J = 8,0Hz);
dublett, J = 7,8Hz);
dublett, J = 7,9Hz).
10. példa f 9-(4-Nitro-benzil)-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetaav-(terc-butil)-észter
A 4. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait használva, azonban kiindulási anyagként 4-nitro-benzil-bromidot alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os hozammal, olaj alakjában.
11. példa [9-(4-Nitro-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 10. példában kapott [5-(4-nitro-benzil )-1-(metil-t io )-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, amorf szilárd anyag formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,02 (3H, szingulett);
4,21 (2H, szingulett);
6,41 (2H, szingulett);
7,17 (2H, dublett, J = 8,5Hz);
7,2-7,4 (5H, multiplett);
9
-1557,44 (1Η, triplett, J = 7,5Hz);
8,0-8,2 (4H, multiplett).
12, példa
Γ 9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-ill-hidroxi-ecetsav-(terc-butil)-észter mg, a 4. példában kapott [9-benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,47 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazid-oldatot adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet ezután 1 órán át atmoszférikus oxigén jelenlétében keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot
1,5 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát
3:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1 , 34 (9H, szingulett) ;
2,09 (3H, szingulett) ;
3,69 (1H, széles szingulett);
6,23 (1H, szingulett);
6,37 (2H, szingulett);
7,01 (2H, dublett, J = 7,8Hz);
7,1-7,5 (7H, multiplett);
ti»» · · · • · · · β ······· ···· ···
-1568,09 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,13 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
13. példa í 9-Benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-ill-ecetsav-benzil-észter
a) Az 1. és 2. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 1. és 2. példában leírthoz hasonló relatív arányait használva, azonban kiindulási anyagként 3-(indol3-il)-vajsavat alkalmazva, [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-benzil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) 280 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 30 ml N, N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 2,42 g, az a) lépésben kapott [4-metil-l-(metil-tio )-karbazol-2-il ] -ecetsav-benzil-észtert 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatban, ezt követően 1,1 g benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktuiaot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot g szilikagélből készült oszlopon hexán és benzol 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet olaj formájában, és 195 mg 2-[4metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-fenil-pro-pionsav-benzil-észtert szintén olaj alakjában különítünk el.
-15714. példa r9-Benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
1,16 g, a 13a) példában kapott [9-benzil-4-metil-l-(metil-tio )-karbazol-2-il]-ecetsav-benzil-észterhez 50 ml etanolt és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz etil-acetátot adunk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 20 g szilikagélból készült oszlopon hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből át kristályosítjuk, így 0,90 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 219-220’C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,96 ( 3H , szingulett);
2,89 ( 3H , szingulett);
4,15 (1H , szingulett);
6,40 ( 2H , szingulett);
7,0- 7,5 (9H, multiplett);
8,19 (1H , dublett, J = 7,9Hz)
15. példa
2-í 4-Metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1 - 3-fenil-propionsav
A 14. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási • ·
-158anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányát használva, azonban a 13. példában kapott 2-[4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-fenil-propionsav-benzil-észtért alkalmazva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 93%-os hozammal, op. 186-187’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2.16 (3H, szingulett);
2,91 (3H, szingulett);
3,11 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13,7Hz);
3,53 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13,7Hz);
5,18 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
7,1-7,6 (9H, multiplett);
8.17 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,70 (1H, széles szingulett).
16. példa
2-[9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-3-fenil-propionsav-(terc-butil)-észter
220 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 826 mg, a 2. példában kapott [1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(tere-butil)-észtert adunk 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldat formájában.
Ezt követően 855 mg benzil-bromidot adunk az elegyhez, amelyhez azután szobahőmérsékletre melegítünk, és 1 órán át keverünk. A reakcióelegyhez ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes réteget etil-acetáttal extra-159háljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 30 g szilikagélből készült oszlopon hexán és benzol 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,21 g cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,30 (9H, szingulett);
1,89 (3H, szingulett);
2,99 (1H, dublettek dublettje, J = 7,2Hz, 13,7Hz);
3,41 (1H, dublettek dublettje, J = 8,0Hz, 13,7Hz);
5,23 (1H, dublettek dublettje, J = 7,2Hz, 8,0Hz);
6,31 (2H, sz ingulett);
6,9- 7,5 (14H, multiplett);
8,07 (1H, dublett, J = 7,7Hz);
8,13 (1H, dublett, J = 8,2Hz ) .
17. példa
2-r9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-3-fenil-propionsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 16. példában kapott 2-[9-benzil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-fenil-propionsav-(terc-butil(-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 99%-os hozammal, op. 154-156’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,86 (3H, szingulett);
• ·
-160-
3,06 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13, 7Hz);
3,48 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13, 7Hz) ;
5,39 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
6,32 (2H, szingulett);
6,9-7,0 (2Η, multiplett);
7,1-7,5 (12H, multiplett);
8,09 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
8,15 (1H, dublett, J = 8,2Hz).
18, példa
2-f 9-(4-Klór-benz il)-!-(metil-tio)-karbazol-2-il 1-3-(4-klór-fenil)-propionsav-(terc-butil)-észter
A 16. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 16. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de kiindulási anyagként 4-klór-benzil-kloridőt használva, a cím szerinti vegyületet 95%-os hozammal, olaj formájában kapjuk.
19, példa
2-f9-(4-Klór-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-(4-klór-fenil)-propionsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 18. példában kapott 2-[9-(4-klór-benzil)-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-(4-klór-fenil)-propionsav-(terc-butil )-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, op. 104-107’C.
-161Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3 1,95 (3H, szingulett);
3,02 (ÍH, dublettek dublettje, J
3,43 (ÍH, dublettek dublettje, J
5,35 (ÍH, triplett, J = 7,5Hz); 6,27 (2H, szingulett);
6,8-7,5 (12H, multiplett);
8,0-8,2 (2H, multiplett).
270 MHz), 6 ppm:
7,5Hz, 13,8Hz);
7,5Hz, 13,8Hz);
20. példa
2-í 9-(4-Fluor-benzil)-!-(metil-tio)-karbazol-2-il]— 3 —(4 —
-fluor-fenil)-propionsav-(terc-butil)-észter
A 16. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 16. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de kiindulási anyagként 4-fluor-benzil-bromidot használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, olajként.
21. példa
2-Γ9~(4-Fluor-benzil)-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-(4-fluor-fenil)-propionsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 20. példában kapott 2-[9-(4-fluor-benzil)-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-(4-fluor-fenilJ-propionsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, op. 9094”C.
·· ···· *· ···· · ··· · · · · · • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-162Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
1,93 (3H, szingulett); J = 7,5Hz, 13,7Hz);
3,03 (1H, dublettek dublettje,
3,44 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13,7Hz);
5,36 (1H, triplett, J = 7,5Hz): 1 >
6,25 (2H, szingulett);
6,7-7,5 (12H, multiplett);
8,0-8,2 (2H, multiplett).
22. példa
2-í9-(4-Nitro-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-(terc-butil)-észter
A 16. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 16. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de kiindulási anyagként 4-nitro-benzil-bromidot használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk 92%-os hozammal , olajként.
23. példa
2-í9-(4-Nitro-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-3-(4-nitro-fenil)-propionsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 22. példában kapott 2-[9-(4-nitro-benzil)-1-(metil-tio )-karbazo 1-2- il ]-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-(tercbutil ) -észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, amorf szilárd
-163anyagként.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg,
270 MHz), 6 ppm:
1,96 (3H, szingulett);
3,13 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13,7Hz);
3,56 (1H, dublettek dublettje, J = 7,5Hz, 13,7Hz);
5,37 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
6,28 (1H, dublett, J = 17,8Hz);
6,47 (1H, dublett, J = 17,8Hz);
7,12 (2H, dublett, J = 8,7Hz );
7,2-7,5 (6H, multiplett);
8,0-8,2 (6H, multiplett).
24. példa
2-[9-Benz i1-4-met i1-1-(met i1-tio)-karbazol-2-i11-3-fenil-propionsav-benzil-észter mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 100 mg, a 13a) példában kapott [9-benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-benzil-észtért ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatban, majd 91 mg benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 3 g szilikagélből készült oszlopon hexán és benzol 1:2 térfogat-164arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 142 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
25, példa
2-f 9-Benzil-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-fenil-propionsav
A 14. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 24. példában kapott 2-[9-benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-3-fenil-propionsav-benzil-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 91%-os hozammal, op. 199-200°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,85 (3H, szingulett);
2,92 (3H, szingulett);
3,03 (1H, dublettek dublettje, J = 7,4Hz, 13,7Hz);
3,46 (1H, dublettek dublettje, J = 7,4Hz, 13,7Hz);
5,38 (1H, triplett, J = 7,4Hz);
6,36 (1H, szingulett);
6,99 (2H, dublett, J = 7,9Hz);
7,1-7 ,5 (12H, multiplett);
8,20 ( 1H, dublett, J = 7,8Hz).
26, példa
1-Metil-karbazol-2-karbonsav
100 mg, a C. J. Moody és K. F. Rahimtoola által a J.
Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 674 (1990) irodalmi helyen le-165írt módon előállított 1-metil-karbazol-2-karbonsav-etil-észterhez 4 ml etanolt és 4 ml 2 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítva 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely >240’C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,89 (3H, szingulett);
7,24 (1H, triplett, J = 8,0Hz);
7,45 (1H, triplett, J = 8,0Hz ) ;
7,52 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
7,90 (1H, dublett, J = 8,4Hz);
7,94 (1H, dublett, J = 8,4Hz);
8,09 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
8,89 (1H, széles szingulett).
27. példa
1-Metil-karbazol-3-karbonsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de kiindulási anyagként l-metil-karbazol-3-karbonsav-etil-észtert használva, a cím szerinti vegyületet • · · · · • · » · *·
-166kapjuk 92%-os hozammal, amely >240’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
2,61 (3H, szingulett);
7,26 (1H, triplett, J = 7,8Hz);
7,43 (1H, triplett, J = 7,8Hz);
7,51 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
7,98 (1H, szingulett);
8,10 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
8,71 (1H, szingulett);
9,20 (széles szingulett).
28, példa
9-Benzil-l-metil-karbazol-2-karbonsav-etil-észter mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 29 mg l-metil-karbazol-2-karbonsav-etil-észtert 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatban, majd mg benzil-bromidot adunk, és azután a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 1 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 38 mg cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 79-89’C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
-1671,40 (3Η, triplett, J = 7,1Hz);
2,80 (3H, szingulett);
4,38 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz);
5,79 (2H, szingulett);
7,07 (2H, dublett, J = 6,5Hz);
7,2-7,5 (6H, multiplett);
7,66 (1H, dublett, J = 8,2Hz);
7,99 (1H, dublett, J = 8,2Hz);
8,12 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
29. példa
9-Benzil-l-metil-karbazol-2-karbonsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 28. példában kapott 9-benzil-l-metil-karbazol-2-karbonsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os hozammal, amely 215-216’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
2,85 (3H, szingulett);
5,80 (2H, szingulett);
7,0- 7,1 (2H, multiplett);
7,2- 7,4 (5H, multiplett);
7,44 (1H, triplett, J = 7,5Hz)
7,76 (1H, dublett, J = 8,1Hz);
7,99 (1H, dublett, J = 8,1Hz);
8,12 (1H, dublett, J = 7,5Hz).
-16830. példa
9-Benzil-l-metil-karbazol-3-karbonsav-etil-észtér
A 28. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 28. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 1-metil-karbazol-3-karbonsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 96%-os hozammal, op. 118-119°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1, 44 (3H, triplett, J = 7,1Hz);
2, 64 (3H, szingulett);
4, 43 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz)
5, 74 (2H, szingulett) ;
6,9-7,0 (2H, multiplett);
7,2-7,5 (6H, multiplett);
7,87 (1H, szingulett);
8,16 (1H, dublett, J = 8,2Hz)
8,72 ( 1H, szingulett).
31. példa
9-Benzil-l-metil-karbazol-3-karbonsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 30. példában kapott 9-benzi1-1-meti1-karbazol-3-karbonsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 92%-os hozammal, amely >240’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
-1692,70 (3Η, szingulett);
5,83 (2H, szingulett);
7,0-7,1 (2H, multiplett);
7,2-7,4 (5H, multiplett);
7,46 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,93 (1H, szingulett);
8,18 (1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,79 (1H, szingulett).
32, példa (l-Metil-karbazol-3-il)-ecetsav-metil-észter mg, a 27. példában kapott 1-metil-karbazol-3-karbonsav 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 73 mg oxalil-kloridot, majd egy csepp Ν,N-diroetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 10 ml dietil-étert és feleslegben vett dietil-éteres diazometán-oldatot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ecetsavat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Ezt követően az eluált maradék 5 ml metanollal készült oldatához 6 mg
-170ezüst-oxidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a szervetlen anyagok eltávolítására szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 2 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 90 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
33. példa (l-Metil-karbazol-3-ill-ecetsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 32. példában kapott (l-metil-karbazol-3-il )-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 93%-os hozammal, op. 177179°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
2,56 (3H, szingulett);
3,81 (2H, szingulett);
7,1-7,5 (5H, multiplett);
7,85 (1H, szingulett);
7,97 (1H, széles szingulett);
8,04 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
34. példa
9-Benzil-l-metil-karbazol-2-karbaldehid
213 mg, a 28. példában kapott 9-benzil-l-metil-karba• ·ν· ·· ··»· «·· · · · « Λ « * « · Μ · • · « · · ««·· ··· ·»»· ·*»
-171zol-2-karbonsav-etil-észter 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -78'C-on 1,6 ml 1,5 mólos hexános diizobutilalumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk. Ezt követően 0,1 ml vizet, 0,1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,3 ml vizet adunk a reakcióelegyhez a megadott sorrendben. A kivált kristályokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
100 mg így kapott maradékhoz 187 mg piridínium-dikromátot és
4A-s molekulaszűrőt, majd 2 ml metilén-dikloridot adunk. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd
Florisil (védjegy) adszorbensen át szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 g szi1ikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 94 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
35, példa
3-(9-Benzil-l-metil-karbazol-2-il)-3-propénsav-etil-észter mg 55 tömeg%-os nátrium-hidrid 2 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 90 mg dietil-foszfono-ecetsav-etil-észtert adunk, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. Ezután 83 mg, a 34. példában kapott 9-benzil-l-metil-karbazol-2-karbaldehidet adunk hozzá tetrahidrofuránban, és a keverést további 15 percig folytatjuk.
-172Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 97 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként .
36. példa
3-(9-Benzil-1-metil-karbazol-2-il)-propionsav-etil-észter mg, a 35. példában kapott 3-(9-benzil-l-metil-karbazol-2-il)-3-propénsav-eti1-észtér 1 ml metanol és 1 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 10 mg 10 tömeg %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet 1 órán át hidrogéngázáramban keverjük szobahőmérsékleten, majd a katalizátor eltávolítására szúrjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 114-115°C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
1,24 (3H, triplett, J = 7,2Hz ) ;
2,57 (3H, szingulett);
2,59 (2H, triplett, J = 8,2Hz ) ;
3,11 (2H, triplett, J = 8,2Hz ) ·· ·· ·*·· • · · « · · · * ··· · • · · · •»et ··· ···· ♦
-173-
4,13 (2H, kvadruplett, J = 7,2Hz
5,76 (2H, szingulett);
7,07- 7,4 (8H, multiplett);
7,37 (1H, triplett, J = 7,0Hz);
7,91 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,06 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
37. példa
3-(9-Benzil-l-metil-karbazol-2-il)-propionsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 36. példában kapott (9-benzil-l-metil-karbazol-3-il)-propionsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, op. 160-162°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,57 (3H, szingulett);
2,66 (2H, triplett, J = 8,1Hz);
3,13 (2H, triplett, J = 8,1Hz);
5,77 (2H, szingulett);
7,0-7,4 (9H, multiplett);
7,92 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,07 (1H, dublett, J = 7,7Hz).
38. példa (Karbazol-2-il)-tioacetömörfolid
157 mg 2-acetil-karbazolhoz, amelyet S. G. P. Plánt és • · · • · ··· ·· ·«· • · · · · · · • · t · « ··«···· ···· ···
-174S. B. C. Williams által a J. Chem. Soc. 1142 (1934) irodalmi helyen leírt módszerrel állítottunk eló, 96 mg morfolint és 18 mg kénport adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 80‘C-on keverjük, majd 0,5 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A visszamaradó anyagot 5 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.
39. példa ( Karbazol-2-il)-ecetsav
100 mg, a 38. példában kapott (karbazol-2-il)-tioacetomorfolid 2 ml etanollal készült oldatához 1 ml 4 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 1 n sósavval savanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 150-152*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szul-175foxid, 270 MHz), δ ppm:
3,76 (2H, szingulett);
7,1-7,5 (5H, multiplett);
7,99 (1H, dublett, J = 8,2Hz);
8,02 (1H, dublett, J = 9,2Hz); 9,21 (1H, széles szingulett).
40, példa
2-Acetil-9-benzil-karbazol
A 28. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 28. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 2-acetil-karbazolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, amorf szilárd anyagként.
41. példa (9-Benzil-karbazol-2-il)-acetomorfolid
A 38. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 38. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 2-acetil-9-benzil-karbazolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
42. példa (9-Benzil-karbazol-2-il)-ecetsav
A 39, példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait al• · ·
-176kalmazva, de a 41. példában kapott (9-benzil-karbazol-2-il)-acetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 86%-os hozammal, amely 149-150*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,80 (2H, szingulett);
5,50 (2H, szingulett);
7,1-7,5 (10H, múltiplett);
8,07 (1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,10 (1H, dublett, J = 6,6Hz).
43, példa íl-(Metil-tio)-karbazol-2-il-oxi1-ecetsav-(terc-butil)-észter
112 mg, a 2. példában kapott 2-hidroxi-l-(metil-tio)-karbazol 4 ml acetonnal készült oldatához 135 mg porított kálium-karbonátot, majd 956 mg bróm-ecetsav-(terc-butil)-észtert adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jeges vízbe öntjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 140 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
-17744, példa fl-(Metil-tio)-karbazol-2-il-oxi1-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 43. példában kapott [l-(metil-tio)-karbazol-2-il-oxi]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, op. 179-180°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,50 (3H, szingulett);
4,82 (2H, szingulett);
6,79 (1H, dublett, J = 8,6Hz);
7,20 (1H, triplett, J = 7,9Hz);
7,37 (1H, triplett, J = 7,9Hz);
7,47 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
7,92 (1H, dublett, J = 8,6Hz);
7,96 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,89 (1H, széles szingulett).
45. példa f 9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il-oxil-ecetsav-(terc-butil(-észter
A 28. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 28. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 43. példában kapott [l-(metil-tio)-karbazol-2-il-oxi]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os hozammal, olaj alakjában.
• · · ·
-17846, példa
Γ 9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il-oxi1-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 45. példában kapott [9-benzil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il-oxi]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, op. 188-189C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,04 (3H, szingulett);
4,85 ( 2H, sz ingulett);
6,25 (2H, szingulett);
6,89 ( 1H, dublett, J = 8,2Hz)
7,01 ( 2H, dublett, J = 6,7Hz )
7,1-7,5 (6H, multiplett);
8,05 (1H, dublett, J = 7,9Hz); 8,10 (1H, dublett, J = 8,4Hz).
47, példa (2-Hidroxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 2. példában kapott (2-hidroxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%os hozammal, op. 156-157*C.
Magmágneses rezonancia spektrum (hexadeuterált dimetil-szul• · · · • · · · ··· · · ··· • · · · · · · ······· ···· ···
-179foxid, 270 MHz), δ ppm:
2,34 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J = 5,2Hz
8,3Hz, 13,5Hz);
2,55 (1H, dublettek triplettje, J = 5,2Hz, 13,5Hz);
2,72 ( 2H, szingulett);
3,03 (1H, dublettek dublettjének dublettje, J s 5,2Hz
8,3Hz, 17,3Hz);
3,20 (1H, dublettek triplettje, J = 5,2Hz, 17,3Hz);
7,10 (1H, triplett, J = 7,8Hz);
7,32 (1H, triplett, J = 7,8Hz);
7,46 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
7,62 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
11,1 (1H, széles szingulett).
48. példa
1,2,3,4-Tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-etil-észter
1,08 g fenil-hidrazin és 1,84 g 4-oxo-ciklohexánkarbonsav-etil-észter 25 ml ecetsavval készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítjuk, így 2,28 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely 95-96’C-on olvad.
• · · ·
-180Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm: 1,30 (3H, triplett, J = 7,1Hz);
1,9-2,1 (1H, múltiplett);
2,2-2,4 (1H, multiplett);
2,7-3,0 (4H, multiplett);
3,08 (1H, dublettek dublettje, J = 5,1Hz, 15,1Hz);
4,20 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz);
7,08 (1H, triplett, J = 7,1Hz) ;
7,13 (1H, triplett, J = 7,1Hz);
7,27 (1H, dublett, J = 7,1Hz);
7,47 (1H, dublett, J = 7,1Hz);
7,72 (1H, széles szingulett).
49. példa
1,2,3,4-Tetrahidrokarbazol-3-karbonsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 48. példában kapott 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, op.
198-199’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm: 2,0-2,2 (1H, multiplett);
2,2-2,4 (1H, multiplett);
2,7-3,2 (5H, multiplett);
7,09 (1H, triplett, J = 6,8Hz);
7,14 (1H, triplett, J = 6,8Hz);
-181-
7,29 (1H, dublett , J = 6,8Hz);
7,48 (1H, dublett , J = 6,8Hz);
7,73 (1H, széles szingulett).
50, példa
1.2.3,4-Tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-benzil-észter
4,34 g a 49. példában kapott 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 5,53 g porított kálium-karbonátot, majd 3,76 g benzil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,5 n sósavval semlegesítjük, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 6,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 104-105°C-on olvad.
51. példa
9-Benzoil-l,2,3,4-1et rahidrokarbazol- 3-karbonsav-benzil-észter
291 mg 50. példában kapott 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-benzil-észter 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés közben 87 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 4 ml N, N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 0,12
-182·· ···· ·· ···· · ··· ·· ··· • · · · · · · • · · · · ······· ···· ··· ml benzoil-klorid hozzáadása után 1 órán át keverjük. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá.
A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extrakturaot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 384 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
52. példa
9-Benzoil-l<2,3.4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav
100 mg, az 51. példában kapott 9-benzoil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-benzil-észter 5 ml metanollal és ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogéngázáramban 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátor eltávolítására szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 189-190*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm: 1,9-2,0 (1H, multiplett);
2,2-2,4 (1H, multiplett);
2,8-3,2 (5H, multiplett);
7,07 (2H, dublett, J = 3,8Hz);
7,20 (1H, dublettek triplettje, J = 4,0Hz, 7,9Hz);
7,4-7,8 (6H, multiplett).
• · ·
-18353. példa
9-Izobutiril-l,2,3,4-tétrahidrokarbazol-3-karbonsav-benzil-észtér
Az 51. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 51. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de izobutiril-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 83%-os hozammal, olaj alakjában.
54, példa
9-Izobutiril-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav
A 52. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 52. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de az 53. példában kapott 9-izobutiril-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-benzil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, amorf szilárd anyagként.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,34 (3H, dublett, J = 6,6Hz);
1,36 (3H, dublett, J = 6,6Hz);
1,9-2,1 ( 1H, multiplett);
2,3-2,4 (1H, multiplett);
2,8-3,3 (5H, multiplett);
3,50 (1H , szeptett, J = 6
7,2-7,4 (2H, multiplett);
7,44 (1H, dublettek dublettje, J = 1,8Hz, 7,2Hz);
7,88 (1H, dublettek dublettje, J = 2,1Hz, 6,8Hz).
• ·
-18455. példa
9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-etil-é3zter
A 48. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 48. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de benzil-fenil-hidrazint használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 89%-os hozammal, olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,28 (3H, triplett, J = 7,1Hz);
1.9- 2,1 (1H, multiplett);
2,2-2,4 (1H, multiplett);
2,6-3,0 (4H, multiplett);
3,12 (1H, dublettek dublettje, J = 5,3Hz, 15,3Hz);
4.19 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz);
5.20 (1H, dublett, J = 17,0Hz);
5,27 (1H, dublett, J = 17,0Hz);
6.9- 7,0 (2H, multiplett);
7,0-7,4 (6H, multiplett);
7,5-7,6 (1H, multiplett).
56. példa
9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de az 55. példában kapott 9-benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-karbonsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 93%-os hozammal, • · ·«· ·
-185op. 195-196°C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
1.9- 2,2 (ÍH, multiplett);
2,3-2,4 (ÍH, multiplett);
2,6-3,1 (4H, multiplett);
3,17 (ÍH, dublettek dublettje, J = 5,1Hz, 10,1Hz); 5,22 (ÍH, dublett, J = 16,9Hz);
5,29 (ÍH, dublett, J = 16,9Hz);
6.9- 7,0 (2H, multiplett);
7,0-7,3 (6H, multiplett);
7,52 (ÍH, dublettek dublettje, J = 3,1Hz, 5,8Hz).
57, példa
4-Oxo-ciklohexilidén-ecetsav-etil-észter-etiléna-cetál
A 35. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 35. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de ciklohexán-1,4-dion-monoetilénacetált használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 87%os hozammal, olaj alakjában.
58, példa
4-Oxo-ciklohexil-ecetsav-eti1-észter-etilén-acetál
A 36. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 36. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de az 57. példában kapott 4-oxo-ciklohexilidén-ecetsav-etil-észter-etilénacetált használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, olaj alakjában.
• · ·« · · ·· • · · · a • · · · · • · · •··· · * · ···«
-18659, példa
4-Oxo-ciklohexil-ecetsav-etil-észter
5,0 g, az 58. példában kapott 4-oxo-ciklohexil-ecetsav-etil-észter-etilénacetál 50 ml acetonnal készült oldatához ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, és azután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 3,9 g cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
60. példa (1,2,3,4-Tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észtér
A 48. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 48. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de az 59. példában kapott 4-oxo-ciklohexilecetsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 90%-os hozammal, op. 122-123°C. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,29 (3H, triplett, J = 7,1Hz);
1,6-1,8 (1H, multiplett);
2,0-2,2 (1H, multiplett);
2,3-2,5 (4H, multiplett);
• ·« · ·· ·«· ·
-1872,7-3,0 (3Η, multiplett);
4,18 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz);
7,07 (1H, triplett, J = 7,0Hz);
7,12 (1H, triplett, J = 7,0Hz);
7,27 (1H, dublett, J = 7,0Hz);
7,44 (1H, dublett, J = 7,0Hz);
7,70 (1H, széles szingulett).
61. példa
(1.^2, 3,4-Tetrahidrokarbazol-3-il)
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 60. példában kapott (1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, op.
209-210’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,6-1,8 (1H, multiplett);
2,0-2,3 (1H, multiplett);
2,3-3,0 (7H, multiplett);
7,01 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
7,07 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
7,29 (1H, dublett, J = 7,5Hz);
7,41 (1H, dublett, J = 7,5Hz);
8,98 (1H, széles szingulett).
··· ··»·
-18862. példa (9-Benzil-l.2.3.4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észter
Az 55. és 56. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 55. és 56. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de az 59. példában kapott
4-oxo-ciklohexil-ecetsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 91%-os hozammal, olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1.28 (3H, triplett, J = 7,1Hz);
1.5- 1,7 (1H, multiplett);
2,0-2,1 (1H, multiplett);
2,3-2,5 (4H, multiplett);
2.6- 2,7 (2H, multiplett);
2.9- 3,0 (1H, multiplett);
4,17 (2H, kvadruplett, J = 7,1Hz);
5,21 (1H, dublett, J = 17,7Hz);
5.28 (1H, dublett, J = 17,7Hz);
6.9- 7,3 (8H, multiplett);
7,49 (1H, dublett, J = 6,5Hz).
63. példa (9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav
A 26. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 61. példában kapott ( 9-benzil-l,2,3,4-tetra-189hidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, op. 156-158’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,6-1,8 (1H, multiplett);
2,0-2,1 (1H, multiplett);
2,3-2,8 (6H, multiplett);
3,01 (1H, dublettek dublettje, J = 4,1Hz, 14,9Hz);
5,20 (1H, dublett, J = 17,9Hz);
5,27 (1H, dublett, J = 17,9Hz);
6,9-7,3 (8H, multiplett);
7,50 (1H, dublett, J = 6,3Hz).
64. példa
2-(Indol-6-il)-ecetsav-allil-észter
450 mg 2-(indol-6-il)-ecetsav, amelyet a Chem. Pharm.
Bull. 20, 2163 (1972) irodalmi helyen leírt eljárás szerint állítunk elő, 0,27 ml allil-alkohol és 480 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 750 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil ]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 3%-os sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A maradékot g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 »· ·««· « · • «4« • *· · • * · »·»· ··· ·♦
-190térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 480 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
8,10 (1H, széles szingulett);
7,58 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
7,34 (1H, szingulett);
7,18 (1H, múltiplett);
7,05 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
6,52 (1H, múltiplett);
5,80- 6,00 (1H, multiplett);
5,15- 5,35 (2H, multiplett);
4,55- 4,65 (2H, multiplett);
3,75 (2H, szingulett) .
65. példa
2-Benzil-l-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észter és
2-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észter
100 mg, a 64. példában kapott 2-(indol-6-il)-ecetsav-allil-észter 1 ml Ν,N-dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés közben 20 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 1 ml Ν,N-dimeti1-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután jeges hűtés közben 0,06 ml benzil-bromidot adunk hozzá, és a kapott elegyet további 30 percig keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és #0 999· « · · · · ·*·*··· ·«»« *<·
-191azután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot 10 g szilikagélből készült oszlopon 5 térfogatX etil-acetátot, majd 10 térfogatX etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk.
mg 2-benzil-2-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észtert kapunk az első frakcióból (5%-os eluálószer), és mg 2-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-al1il-észtert kapunk a második frakcióból (10%-os eluálószer).
A magmágneses rezonancia spektrum [(CDClg, 270 MHz), δ ppm] eredmények a fenti vegyületekre a következők:
2-benzil-2-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észter
7,61 (1H, dublett, J = 8,2Hz);
7,05 -7,40 (13H, multiplett);
6,54 ( 1H, dublett, J = 3,0Hz);
5,65- 5,85 (1H, multiplett);
5,33 (2H, szingulett);
5,05 -5,20 (2H, multiplett);
4,50- 4,60 (2H, multiplett);
3,99 (1H, dublettek dublettje, J = 8,8Hz, 6,6Hz);
3,46 (1H, dublettek dublettje, J = 13,6Hz, 8,8Hz)
3,09 ( 1H, dublettek dublettje, J = 13,6Hz, 6,6Hz)
2-(1-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észter
7,59 (1H, dublett, J = 8,2Hz);
7,00- 7,30 (8H, multiplett);
6,51 (1H, dublett, J = 3,4Hz);
5,75- 5,95 (1H, multiplett);
5,29 (2H, szingulett) ;
·«·· «ς··
-·· ··· «
-1925,10-5,30
4,50-4,60
3,71 (2H, (2H, multiplett);
(2H, multiplett); szingulett) .
66. példa
2-Benzi1-2-(l-benzil-indol-6-il)-ecetsav
104 mg, a 65. példában kapott 2-benzil-2-(1-benzil-indol-6-il,-ecetsav-allil-észter 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 6 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot , 7 mg trifenil-foszfint és 65 mg nátrium-2-etil-hexanoátot adunk, és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 3%-os sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot 5 g szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 61 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyag formájában, amely
148-150C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
7,58 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
7,00- 7,30 (13H, multiplett);
6,50 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
5,28 (2H, szingulett) ;
3,93 (1H, triplett, J = 8,0Hz)
3,42 (1H, dublettek dublettje,
3,05 (1H, dublettek dublettje, J
13,8Hz, 8,0Hz);
13,8Hz, 8,0Hz).
• · · ·
-19367, példa
2-(l-Benzil-indol-6-il)-ecetsav
A 66. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 66. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 16 mg, a 65. példában kapott 2-(1-benzil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észtert használva kiindulási anyagként, 6 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amely 109-111‘C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
7,60 ( 1H, dublett, J = 8,0Hz) ;
7,00- 7,35 (8H, multiplett);
6,51 (1H, dublett, J = 4,0Hz);
5,30 (2H, szingulett) ;
3,72 (2H, szingulett) .
68. példa
2-(1-Benzoil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észter
A 65. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 65. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 100 mg, a 64. példában kapott 2-(indol-6-il)-ecetsav-allil-észtert és 0,05 ml benzoil-kloridőt használva kiindulási anyagként, 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
8,41 (1H, szingulett);
7,20-7,80 (8H, multiplett);
6,61 (1H, dublett, J = 4,0Hz) ;
• · · ·
-1945,80-6,00 (1Η, multiplett);
5,20-5,40 (2H, multiplett);
4,55-4,70 (2H, multiplett);
3,84 (2H, szingulett).
69, példa
2-(l-Benzoil-indol-6-il)-ecetsav
A 66. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 66. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 65 mg, a 68. példában kapott 2-(1-benzoil-indol-6-il)-ecetsav-allil-észtert használva kiindulási anyagként, 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilád anyag alakjában, amely 113-115 *C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
8,38 (1H, szingulett);
7,20-7,80 (8H, multiplett);
6,59 (1H, dublett, J = 4,0Hz);
3,82 (2H, szingulett).
70. példa l-Fenil-1,2.3,4-tetrahidro-0-karbolin
1,0 g (6,24 mmol) triptamin, 0,73 g (0,87 mmol) benzaldehid és 10 ml ecetsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid• · * ·
-195-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így 1,82 g nyers keverék marad vissza. A kapott maradékot 35 g szilikagélből készült oszlopon metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,43 g (92%) cím szerinti vegyületet különítünk el. A terméket ezután diklór-etánból és hexánból átkristályosítjuk, így 0,72 g halvány sárgás-barnás kristályokat kapunk.
71. példa (1-Fenil-1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-2-il)-ecetsav-benzil-észter
300 mg (1,21 mmol), a 70. példában kapott 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-karbolin 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 147 mg (1,45 mmol) trietil-amint, majd 277 mg (1,21 mmol) bróm-ecetsav-benzilésztert adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 277 mg bróm-ecetsavbenzil-észtert és 183 mg trietil-amint adunk, és az elegyet napig állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. 0,61 g nyers keverék marad vissza, amelyet 13 g szilikagélből készült oszlopon he• · • · · · · · · ···«··· ···· · · ·
-196xán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatograf álunk , így 0,49 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet különítünk el sárga kristályos anyagként. A termék etil-acetátból történő átkristályosítása után 0,37 g sárga kristályos anyagot kapunk, amely 130,8-132,0*C-on olvad .
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm: 2,80-3,30 (4H, multiplett);
3,36 (1H, dublett, J = 16Hz);
3,50 (1H, dublett, J = 16Hz);
5,07 (1H, szingulett);
5,12 (1H, dublett, J = 16Hz);
5,18 (1H, dublett, J = 16Hz);
7,05 -7,57 (15H, multiplett).
72, példa (1-Fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-karbolin-2-il)-ecetsav
260,2 mg (0,656 mmol), a 71. példában kapott (1-fenil1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-2-il)-ecetsav-benzil-észtér 2 ml metanollal és 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hidrogénáramban, és a hidrogénezést 3 órán át hagyjuk lejátszódni. A palládiumkatalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és azután a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így 0,32 g nyers keverék marad vissza. A kapott maradékot 5 g szilikagélből készült oszlopon metilén-diklorid és metanol 19:1 • · ·
-197térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 0,05 g cím szerinti vegyületet különítünk el halványsárga por alakjában, amely 157-164*C-on bomlás közben olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,20-4,13 (6H, multiplett);
6,11 (ÍH, szingulett);
7,15-7,65 (10H, multiplett);
8,07 (1H, szingulett).
73. példa [9-(4-Metoxi-benzil)-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 4-metoxi-benzi1-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, olaj alakjában.
74. példa í 9 —(4-Metoxi-benzil )-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példa szerinti eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 73. példában kapott [9-(4-metoxi-benzil)-1-(metil -tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(tere-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, amorf szilárd anyag alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg,
270 MHz), δ ppm:
• · · ·
-198-
2,01 (3H, szingulett);
3,71 (3H, szingulett);
4,22 (2H, szingulett);
6,28 (2H, szingulett);
6,75 (2H, dublett, J = 8,7Hz);
6,96 (2H, dublett, J = 8,7Hz) ;
7,2-7,5 (4Η, multiplett);
8,07 (1Η, dublett, J = 7,6Hz);
8,09 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
5. példa
9-Benzil-2-(metil-tio)-karbazol-2-acetamid
150 mg, az 5. példában előállított 9-benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-ecetsav 3 ml dietil-éterrel készült oldatához feleslegben vett diazometánt adunk dietil-éteres oldat formájában. A kapott reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégecetet adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék 5 ml metanollal készült oldatához 10 ml ammóniával telített metanolt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük.
Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 400 mg szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 131 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
76. példa
9-Benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-acetonitril • · · ·
-19920 mg, a 75. példában kapott 9-benzil-l-(metil-tio)-karbazol-2-acetamid 0,6 ml piridinnel készült oldatához 32 mg p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ezután órán át 60’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot 0,5 n sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 mg szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 18 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
77. példa
5-f9-Benzil-1- (metil-tio)-karbazol-2-il-metil1-lH-tetrazol mg, a 76. példában kapott 9-benzil-1-(metil-tio)karbazol-2-acetonitril 3 ml Ν,N-dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 64 mg ammónium-kloridot és 78 mg nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 1 napon át 130’Con melegítjük és keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vizet adunk hozzá. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 mg szilikagélből készült oszlopon hexán és etil-acetát 1:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 14 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
• · · ·
-200Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm: 1,91 (3H, szingulett);
4,81 (2H, szingulett);
6,30 (2H, szingulett);
6,9-7,1 (2H, multiplett);
7.1- 7,5 (7H, multiplett);
8.1- 8,2 (2H, multiplett).
78. példa
2-Í4-Í(tere-Butil )-difenil-szilil-oxi]-2-(indol-2-il-tio)-butil1-4,4-dimetil-2-oxazolin
a) 2 — <4— Γ(terc-Butil)-difenil-szilil-oxi1-2-hidroxi-butilΊ-4,4-dimeti1-2-oxazolin
940 mg 2,4,4-trimetil-2-oxazolin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, -78’C-on 5,2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyet 1 órán át -78’C-on keverjük. Ezt követően 2,00 g, a
Can. J. Chem. 71 , 695 (1993) irodalmi helyen leírt módon előállított 3-[(terc-butil)-difenil-szilil-oxi]-1-propanalt adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában, miközben az elegyet keverjük, és a hőmérsékletet -78°Con tartjuk. A keverést -78’C-on még 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilika• · · » · · ·
-201gél oszlopon, 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 2,18 g cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,05 (9H, szingulett);
1,26 (6H, szingulett);
1,70-1,80 (2H, multiplett);
2,35-2,45 (2H, multiplett);
3,75-3,90 (2H, multiplett);
3,90 (2H, szingulett);
4,15-4,20 (1H, multiplett);
4,25 (1H, széles szingulett);
7,30-7,70 (10H, multiplett).
b) 2-(4-((tere-Butil)-difenil-szilil-oxi]-2-(indol-2-il-tio)-butil}-4,4-dimetil-2-oxazolin
800 mg, a fenti a) lépésben előállított 2-{4-[(terc-butil)-difenil-szilil-oxi]-2-hidroxi-bútil}-4,4-dimetil-2-oxazolin, 760 mg trifenil-foszfin és 20 ml metilén-diklorid elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 960 mg széntetrabromidot adunk, és a keverést ezen a hőmérsékleten még percig folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml acetonban oldjuk. A kapott oldatot 280 mg, a Chem. Pharm. Bull. 32,
877 (1984) irodalmi helyen leírt módon előállított indolin-2-tion és 400 mg kálium-karbonát 20 ml acetonnal készült szuszpenziójához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 • · · · · · · • Β · ·
-202órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót ezután vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 460 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,05 (9H, szingulett);
1,38 (3H, szingulett);
1,42 (3H, szingulett);
1.70- 1,80 (2H, multiplett);
2,30-2,60 (2H, multiplett);
3,35-3,45 (1H, multiplett);
3.70- 3,85 (2H, multiplett);
4,02 (2H, szingulett);
6,58 (1H, szingulett);
7,05-7,70 (14H, multiplett).
79. példa
2- [4-Hidroxi-2-(indol-2-il-tio)-butilΊ -4 ,4-dimetil-2-oxazolin
460 mg, a 78b) példában kapott 2-{4-[(terc-butil ) -difenil-szilil-oxi]-2-(indol-2-il-tio)-bútil}-4,4-dimetil-2-oxazolin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keve·* ·
-203rés közben 1 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 165 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ő ppm: 1,36 (3H, szingulett);
1,40 (3H, szingulett);
1.70- 1,85 (2H, multiplett);
2,45-2,55 (2H, multiplett);
3,30-3,45 (1H, multiplett);
3.70- 4,00 (2H, multiplett);
4,02 (2H, szingulett);
6,67 (1H, szingulett);
7,05-7,60 (4H, multiplett).
80. példa
2-(2.3,4,9-Tetrahidrotiopirano[2,3-b] indol-2-il-metil)-4,4-dimetil-2-oxazolin
165 mg, a 79. példa szerint előállított 2-[4-hidroxi-2-(indol-2-il-tio)-bútil]-4,4-dimetil-2-oxazolin, 0,10 ml trietil-amin és 5 ml metilén-diklorid elegyéhez keverés és
-204jeges hűtés közben 0,05 ml metánszulfonil-kloridot adunk, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 5 ml metilén-diklorid és 5 ml benzol elegyében oldjuk. Ehhez az elegyhez 0,26 ml 3 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldatot adunk keverés közben szobahőmérsékleten, és a keverést ezen a hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert azután csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 térfogatX etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 73 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,38 (6H, szingulett);
2,05- 2,40 (2H, multiplett);
2,68 (2H, dublett, J = 7,0Hz);
2,88 (2H, triplett, J = 7,0Hz);
3,75- 3,85 (1H, multiplett);
3,95 (2H, szingulett);
7,05- 7,40 (4H, multiplett);
7,73 (1H, széles szingulett).
-205·· • · * • · · • - « • · • · *·
5.1 τ-gél.da
2-(9-Benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopiranof 2.3-blindol-2-il-metil)-4,4-dimetil-2-oxazolin mg, a 80. példában leírt módon előállított 2-(2,3,4,9-tetrahidrotiopiranof 2,3-b]indol-2-il-metil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 1 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk keverés és jeges hűtés közben. A keverést ezen a hőmérsékleten percig folytatjuk, majd 0,03 ml benzil-bromidot adunk a reakcióelegyhez keverés és jeges hűtés közben. A keverést egy további órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 71 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
1,28 (6H, szingulett);
2,05- 2,40 (2H, multiplett);
2,68 ( 2H, dublett, J = 7,0Hz);
2,94 (2H, triplett, J = 7,0Hz);
3,75- 3,85 (1H, multiplett);
3,93 ( 2H, szingulett);
5,19 (2H, szingulett);
7,05- 7,45 (9H, multiplett).
• ·
-20682, példa
2-(9-Benzil-2.3,4,9-tetrahidrotiopirano Γ 2.3-blindol-2-il)-ecetsav-etil-észtér mg, a 81. példában leírt módon előállított 2 —(9 —
-benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-i1-metil)-4,4-dimetil-2-oxazolint 5 térfogat%-os etanolos kénsavban oldunk, és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Euután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert azután csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 46 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,25 (3H, triplett, J = 7,0Hz);
2,05-2,35 (2H, multiplett);
2,65-2,80 (2H, muiltiplett);
2.80- 2,95 (2H, multiplett);
3.80- 3,90 (1H, multiplett);
4,16 (2H, kvadruplett, J = 7,0Hz);
5,20 (2H, szingulett);
7,05-7,45 (9H, multiplett).
-20783» példa
2-(9-Benzil-2.3,4,9-tetrahidrotiopiranof 2.3-b]indol-2-il)-ecetsav mg, a 82. példában leírt módon előállított 2—(9—
-benzi1-2,3,4,9-tetrahidropirano[2,3-b]indol-2-il(-ecetsav-etil-észter 2 ml etanollal készült oldatához 0,5 ml 3 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 3 tömeg/térfogat%-os sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, amely 164-167’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm: 2,18-2,40 (2H, multiplett);
2,70-2,85 (2H, multiplett);
2,85-3,05 (2H, multiplett);
3,80-3,90 (1H, multiplett);
5,20 (2H, szingulett);
7,05-7,50 (9H, multiplett).
84. példa
5-(9-Benzil-2,3,4,9-tetrahidrotioprano[2,3-b]indol-2-il-metil)-tetrazol (a) 45 mg, a 83. példában leírt módon előállított 2-(9• · • · · · ··· ····
-208-benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-il)-ecetsav, 0,02 ml trietil-amin és 2 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés és jeges hűtés közben 0,015 ml etil-klór-formiátot adunk, és az elegyet 15 percig még keverjük. Ezt követően feleslegben vett metanolos ammónia-oldatot adunk hozzá, és a keverést még 15 percig folytatjuk. Ezen idő eltelte után a kapott elegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így 21 mg amidot kapunk szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm: 2,05-2,35 (2H, multiplett);
2,55 (2H, dublett, J = 7,0Hz);
2,80-3,00 (2H, multiplett);
3,85-3,95 (1H, multiplett);
5,19 (2H, szingulett);
5,42 (1H, széles szingulett);
5,67 (1H, széles szingulett);
7,05-7,45 (9H, multiplett).
(b) 20 mg, az (a) lépésben előállított vegyület, 0,02 ml piridin és 1 ml metilén-diklorid elegyéhez 0,017 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk keverés és jeges hűtés közben, és a keverést még 30 percig jeges hűtés közben folytatjuk.
Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót 3 tömeg/térfo• · · ·
-209gat%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és azután vízzel mossuk a megadott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk, így 20 mg nitrilt kapunk olaj alakjában. Magraágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,20-2,40 (2H, multiplett);
2,75 (2H, dublett, J = 7,0Hz);
2,80-3,05 (2H, multiplett);
3,60-3,70 (1H, multiplett);
5,18 (2H, szingulett);
7,05-7,45 (9H, multiplett).
(c) 20 mg, a (b) lépésben előállított vegyület és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 mg nátrium-azidot és 30 mg ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 130°C-on 12 órán át keverjük. Ezután 3 tömeg/térfogatX-os vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk.
Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 14 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyagként, amely 160-165 ’C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,10-2,35 (2H, multiplett);
2,85-3,00 (2H, multiplett);
3,15-3,35 (2H, multiplett);
• · · · ·
-2103.70- 3,80 (1Η, multiplett);
5,20 (2H, szingulett);
7,00-7,45 (10H, multiplett).
85, példa
2-(9-Benzil-2.3.4.9-tetrahidrotiopiranof 2,3-blindol-2-il)-ecetsav-(difenil-metil)-észter
100 mg, a 83. példában leírt módon előállított 2—(9—
-benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-il)-ecetsav és 5 ml etil-acetát elegyéhez feleslegben vett difenil-diazometánt adunk keverés közben, szobahőmérsékleten. Ezután a keverést ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 6 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 139 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm: 2,00-2,30 (2H, multiplett);
2.70- 3,00 (4H, multiplett);
3,80-3,90 (1H, multiplett);
5,15 (2H, szingulett);
6,92 (1H, szingulett);
7,00-7,50 (19H, multiplett).
86. példa
2-(9-Benzil-l-oxi-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano Γ 2,3—b)indol-2-il)-ecetsav
-211100 mg, a 85. példában leírt módon előállított 2-(9-benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-il)-ecetsav-(difenil-metil)-észterhez 5 ml metilén-dikloridban keverés és jeges hűtés közben 40 mg m-klór-perbenzoesavat adunk.
A keverést még 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, és először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a kapott 101 mg maradékhoz keverés és jeges hűtés közben 2,5 ml anizolt és 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk. A keverést még 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szu1fáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 38 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,30-2,70 (2H, multiplett) ;
3,05-3,15 (2H, multiplett);
3,20-3,35 (2H, multiplett);
4,05-4,15 ( 1H, multiplett) ;
5,55 (2H, szingulett) ;
7,05-7,60 (9H, multiplett).
-21287. példa
2-( 9-Benzil-l. l-dioxi-2,3,4,9-tetrahidrotiopiranor 2.3-b~l-indol-2-il)-ecetsav mg, a 85. példában leírt módon előállított 2-(9-benzil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-il)-ecetsav-(difenil-metil)-észterhez 5 ml metilén-dikloridban keverés és jeges hűtés közben 40 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. A keverést még 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, és először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a kapott 48 mg maradékhoz keverés és jeges hűtés közben 1 ml anizolt és 1 ml trifluor-ecetsavat adunk. A keverést még 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 22 mg cím szerinti vegyületet különítünk el por alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,40-2,80 (2H, multiplett);
3,05-3,15 (2H, multiplett);
3,20-3,35 (2H, multiplett) ;
4,10-4,20 (1H, multiplett);
5,55 (2H, szingulett);
7,05-7,60 (9H, multiplett).
···· · ···· · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ······· ···· · · ·
-21388, példa
1-Benzi1-4-ciano-indol
A 65. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 65. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-ciano-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os hozammal. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
5,37 (2H, szingulett);
6,77 (1H, dublett, J = 3,4Hz);
7,05-7,50 (9H, multiplett).
89, példa
4-Acetil-1-benzil-indol
1,00 g, a 88. példában leírt módon előállított 1-benzil-4-ciano-indol és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez jeges hűtés közben 3,3 ml 2 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot adunk, és a reacióelegyet 1 órán át keverjük.
Ezután telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves frakciót vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 12,00 g cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,57 (3H, szingulett);
-2145,45 (2Η, szingulett);
7,00-7,50 (10H, multiplett).
90, példa (1-Benzil-indol-4-il)-tioacetomorfolid
A 38. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 38. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 89. példában leírt módon előállított 4-acetil-l-benzil-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 53%-os hozammal, olaj alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
3,29 (2H, triplett, J = 5,2Hz)
3,56 (2H, triplett, J = 5,2Hz)
3,76 (2H, triplett, J = 5,2Hz)
4,41 (2H, triplett, J = 5,2Hz)
4,63 (2H, szingulett);
5,33 (2H, szingulett);
6,60 (1H, dublett, J = 3,2Hz);
7,00- 7,35 (9H, multiplett).
91. példa (l-Benzoil-indol-4-il)-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de a 90. példában leírt módon előállított (1-benzil-indol-4-il)-tioacetomorfolidőt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 42%-os hozammal, • · • · · ·
-215op. 138-140’C.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm: 3,93 (2H, szingulett);
5,31 (2H, szingulett);
6,59 (1H, dublett, J = 3,4Hz);
7,00-7,35 (9H, multiplett).
92, példa
5-(1-Benzil-indol-4-il-metil)-1H-tétrázol
A 84. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 84. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, de 50 mg, a 91. példában leírt módon előállított (1-benzil-indol-4-i1)-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában, amely 201-205°C-on bomlás közben olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
4,57 (2H, szingulett);
5,33 (2H, szingulett);
6,47 (1H, dublett, J = 3,2Hz);
7,00-7,55 (9H, multiplett).
93. példa
5-(1-Benzil-indol-4-il)-lH-tetrazol
A 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 88. példában leírt módon előállított l-benzil-4-ciano-indolt használva kiindulási anyagként, a
-216cím szerinti vegyületet kapjuk 84%-os hozammal, op. 224228*C (bomlás közben).
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3 és tetradeuterált metanol, 270 MHz), 6 ppm:
5,41 (2H, szingulett);
7,00-7,55 (10H, multiplett).
94. példa
N-Metánszulfonil-(9-benzil-karbazol-2-il)-acetamid
100 mg (0,32 mmol), a 42. példában leírt módon előállított (9-benzil-karbazol-2-il)-ecetsav és 3 ml metilén-diklorid elegyéhez 0,055 ml (0,63 mmol) oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz jeges hűtés közben 5 ml metilén-dikloridot, 0,08 ml (0,99 mmol) piridint és 60 mg (0,63 mmol) metánszulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciót vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson lepárlással az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így 46 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
3,01 (3H, szingulett);
• ·
-2173,83 (2Η, szingulett);
5,51 (2Η, szingulett);
7,10-7,95 (12H, multiplett).
95, példa
N-Metánszulfonil-(9-benzil-l-metil-karbazol-2-il)-formamid
A 94. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 94. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 29. példában leírt módon előállított (9-benzil-l-metil-karbazol-2-il)-karbonsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 44%-os hozammal, amorf szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
2,85 (3H, szingulett);
3,03 (3H, szingulett);
5,72 (2H, szingulett);
7,10- 7,65 (10H, multiplett);
8,10 ( ÍH, dublett, J = 7,0Hz)
96. példa
N-Acetil-( 9-benzil-l-metil-karbazol-2-il )-metánszulfonamid
a) 400 mg (1,21 mmol), a 28. példában leírt módon előállított (9-benzil-l-metil-karbazol-2-il)-karbonsav-eti1-észter ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges hűtés közben mg (2,42 mmol) lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően 0,4 ml 4 tömeg/térfogat%-os
-218vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A kicsapódott anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 320 mg (1,11 mmol) alkohol marad vissza olaj alakjában.
b) 350 mg (1,68 mmol) foszfortV)-kloridot adunk jeges hűtés közben 320 mg a) lépésben kapott vegyület és 0,18 ml (2,23 mmol) piridin 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatához.
A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. A szerves frakciót vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így a kloridot olaj alakjában kapjuk.
c) A fenti b) lépésben kapott vegyületet és 140 mg (1,11 mmol) nátrium-szulfitot adunk 5 ml víz és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez, és a kapott elegyet 130°C-on tartjuk 14 órán át. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, a maradékot metanollal extraháljuk, és a szűrletet bepároljuk, így a szulfonsav nátriumsóját kapjuk amorf szilárd anyagként.
d) A fenti c) lépésben kapott elporított vegyülethez 450 mg (2,16 mmol) foszfor(V)-koloridot és egy csepp foszforil(V)-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át 70’C-on melegítjük. Ezután jeges hűtés közben nagy feleslegben vett vizes ammóniaoldatot adunk a reakcióelegyhez, amelyet egy éjszakán át • · · · • · · ·
-219szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves frakciót vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 30 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon 98 mg szulfonamidot különítünk el amorf szilárd anyagként.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3 és tétradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
2,90 (3H, szingulett);
3,87 (2H, szingulett);
5,51 (2H, szingulett);
7,10-7,85 (11H, multiplett).
e) 96 mg (0,27 mmol), a fenti d) lépésben kapott szulfonamid
0,15 ml (1,85 mmol) piridinnel és 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,04 ml (0,56 mmol) acetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot 10 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 32 mg cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
• ·» ·
-220Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,48 (3H, szingulett);
3,08 (3H, szingulett);
3,84 (2H, szingulett);
5,51 (2H, szingulett);
7,10- 7,85 (11H, multiplett).
97. példa
5-í9-Benzil-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il-metil1-lH-tetrazol
A cím szerinti vegyületet a 75-77. példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, azonban kiindulási anyagként 9-benzil-4-(metil-tio)-karbazol-2-ecetsavat használunk. A cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyag formájában kapjuk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
1,91 (3H, szingulett);
2,87 (3H, szingulett);
4,76 (2H, szingulett);
6,34 (2H, dublett, J = 17Hz);
6,9-7,0 (2H, multiplett);
7,08 (1H, szingulett);
7,2-7,5 (6H, multiplett);
8,21 (1H, dublett, J = 8Hz).
98, példa
4-(Indol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észter ···· ··· ·
-221Α 65. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 65. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban indolt és 4-(bróm-metil(-benzoesav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,88 (3H, szingulett);
5,37 (2H, szingulett);
6,57 (1H, dublett, J = 3,2Hz);
7,10- 7,30 (7H, multiplett);
7,68 (1H, dublett, J = 6,2Hz);
8,05 (2H, dublett, J = 8,2Hz).
99. példa
4-(Indol-l-il-metil)-benzoesav
A 83. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 83. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-(indol-1-i1-metil)-benzoesav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 163-165’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
5,41 (2H, szingulett);
6,60 (1H, dublett, J = 3,3Hz);
7,05- 7,30 (6H, multiplett);
7,68 (1H, dublett, J = 6,2Hz);
8,03 (2H, dublett, J = 8,2Hz).
·· »··· ·· ···· » ··· · · ··· « * · · · · · • * · · · »··» ·*· ···· ··«
-222100, példa
5-14-(Indol-l-il-metil)-feni11-lH-tetrázol
A 75-77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 75-77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-(indol-l-il-metil)-benzoesavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 181-184’C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg és tétradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
5,40 (2H, szingulett);
6,59 ( 1H, dublett, J = 3,2Hz);
7,05- 7,30 (6H, multiplett);
7,68 ( 1H, dublett, J = 6,2Hz ) ;
7,98 (2H, dublett, J = 8,2Hz).
101. példa
1-(4-Fenil-benzil)-4-ciano-indol
A 65. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 65. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-ciano-indolt és 4-fenil-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
5,40 (2H, szingulett);
6,78 (1H, dublett, J = 3,0Hz);
7,10-7,60 (13H, multiplett).
-223102, példa
2— f1 — (4-Fenil-benzil)-indol-4-il1-ecetsav
A 89., 90. és 91. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 89., 90. és 91. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 1-(4-fenil-benzil)-4ciano-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, amely 159-160’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:
3,94 (2H, szingulett);
5,36 (2H, szingulett);
6,62 (1H, dublett, J = 3,2Hz);
7,04 (1H, dublett, J = 7,1Hz);
7,10- -7,60 (12H, multiplett).
103, példa
2-(9-Benzil-4-metil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano Γ 2,3-b1indol-2-il )-ecetsav
A 78., 79., 80., 81., 82. és 83. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak az említett példákban leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 3-[(terc-buti1)-difenil-szilil-oxi]-1-butanolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 158-162”C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,44 (3H, dublett, J = 6,8Hz);
2,10-2,20 (2H, multiplett);
-2242,76 (2Η, dublett, J = 7,0Hz);
3.25- 3,40 (1H, multiplett);
3,80-3,95 (1H, multiplett);
5,20 (2H, szingulett);
7,05-7,60 (9H, multiplett).
104, példa
5-(9-Benzil-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrotiopirano f 2,3-blindol-2-il-metil)-1H-tetrazol
A 84. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 84. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 2-(9-benzil-4-metil-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano[2,3-b]indol-2-il(-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 176-178°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg és tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
1,41 (3H, dublett, J = 6,9Hz);
2,03-2,25 (2H, multiplett);
3.25- 3,45 (3H, multiplett);
3,90-4,05 (1H, multiplett);
5,18 (2H, szingulett);
7,05-7,60 (9H, multiplett).
105. példa
1-Benzil-2,3-dímetil-6-acetil-indol
A 40. és 65. példában leírt eljárást követve, és a ki-225indulási anyagok 40. és 65. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 2,3-dimetil-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,30 (6H, szingulett);
2,62 (3H, szingulett);
5,37 (2H, szingulett);
6,95 (1H, dublett, J = 2,0Hz)
7,20- 7,30 (4H, multiplett);
7,53 (1H, dublett, J = 8,4Hz)
7,71 (1H, dublett, J = 8,4Hz)
7,92 (1H, szingulett).
106. példa
2-(l-Benzil-2,3,-dimetil-indol-6-il)-ecetsav
A 89., 90. és 91. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 89. 90. és 91. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban l-benzil-2,3-dimetil-6-acetil-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 137‘C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,25 (6H, szingulett);
3,69 (2H, szingulett);
5,27 (2H, szingulett);
6,90- 7,50 (8H, multiplett).
»«·* ··· «·ί·
-226107, példa
5-(l-Benzil-2,3-dimetil-indol-6-il-metil)-lH-tetrazol
A 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 75., 76. és 77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban (l-benzil-2,3-dimetil-indol-6-il)-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely
160-163°C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,26 (3H, szingulett);
2,27 (3H, szingulett);
4,33 ( 2H, szingulett);
5,26 (2H, szingulett,;
6,90- 7,30 (7H, multiplett).
7,46 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
108. példa
5-(9-Benzil-karbazol-2-il-met il)-lH-tetrazol
A 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 75., 76. és 77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 2-(9-benzil-karbazol-2-i1)-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 175184°C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg és tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
4,44 (2H, szingulett);
-227«· ··· ’*·· · « · · « · « ·· « ··· 9 · • · » · · ·«·» ··« ···· ···
5,50 (2H, szingulett);
7,05-7,45 (10H, multiplett);
8,08 (2H, triplett, J = 7,8Hz) .
109. példa (9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-malonsav-dietil-észter
A cím szerinti vegyületet a 48. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 48. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként Ν,Ν-benzil-fenil-hidrazint és 3-oxo-ciklohexil-malonsav-dietil-észtert használva állítjuk elő.
110. példa (9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-malonsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként (9-benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-malonsav-dietil-észtert használva állítjuk elő.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm: 1,6-1,9 (1H, multiplett);
2,1-2,4 (1H, multiplett);
2,5-3,0 (5H, multiplett);
3,39 (1H, dublett, J = 8,4Hz);
5,23 (2H, szingulett);
6,9-7,6 (9H, multiplett).
·» ν··· ·· • · · · » t ··· · • · · ···· t»t ····
-228111, példa (9-Benzil-l.2,3.4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav
200 mg, a 110. példában leírt módon előállított (9-benzil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-malonsav 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélből készült oszlopon etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 162 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,5-1,8 (1H, multiplett)
2,0-2,2 (1H, multiplett)
2,3-2,6 (4H, multiplett)
2,7-3,0 (3H, multiplett)
5,24 (2H, szingulett);
6,9-7,3 (8H, multiplett);
7,4-7,6 (1H, multiplett).
112. példa (9-Benzil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észter
174 mg, a 62. példában leírt módon előállított (9-benzil-1 ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észter 4,5 ml tetrahidrofuránnal és 0,5 ml vízzel készült oldatához 227 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon (DDQ) 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés köz• · · · · • · ·
-229ben. A reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélből készült oszlopon etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így
169 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
113. példa (9-Benzil-4-oxo-1.2.3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként (9-benzil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-3-il)-ecetsav-etil-észtert használva állítjuk elő.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm: 2,0-2,2 (1H, multiplett);
2,3-2,5 (1H, multiplett);
2,45 (1H, dublett, J = 11,3Hz);
2,9-3,2 (4H, multiplett);
5,35 (2H, szingulett);
7,0-7,1 (2H, multiplett);
7,2-7,4 (6H, multiplett);
8,26 (1H, dublett, J = 6,6Hz).
• · ·
-230114. példa íl-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
A cím szerinti vegyületet az 1. és 2. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 1. és 2. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként 1,l-bisz(metil-tio)-2-oxo-4-propil-l, 2,3,4-tetrahidrokarbazolt használva állítjuk elő.
115. példa f9-Benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 13. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként [ 1 — (metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-etil-észtert használva állítjuk elő.
116. példa í9-Benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként [9-benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva állítjuk elő.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,4Hz);
• · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · «······ ···· ·
-2311,8-2,0 (1Η, multiplett);
1,97 (3H, szingulett);
3,20 (3H, triplett, J = 7,8Hz);
4,15 (2H, szingulett);
6,40 (2H, szingulett);
7,0-7,5 (8H, multiplett);
8,0-8,2 (2H, multiplett).
117, példa
- [9-Benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-3-fenil-propionsav-izopropil-észter
A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 13. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként [l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva állítjuk eló.
118. példa
2-í9-Benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-3-fenil-propionsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként 2-[9-benzil-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-ilJ-3-fenil-propionsav-izopropil-észtert használva állítjuk elő. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3Hz);
-2321,84 (3Η, szingulett),
1,8-2,0 (1H, multiplett);
3,05 (1H, dublettek dublettje, J
3,1-3,4 (2H, multiplett);
13,7Hz, 7,2Hz);
3,47 (1H, dublettek dublettje, J
5,37 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
6,35 (2H, szingulett);
13,7Hz, 7,8Hz);
6,9-7,5 (14H, multiplett);
8,11 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
119. példa íl-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-oxi-ecetsav-(terc-butil)-észter
A cím szerinti vegyületet a 43. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 43. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként 2-hidroxi-1-(metil-tio)-4-propi1-karbazolt használva állítjuk elő.
120. példa [l-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-oxi-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként [l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-oxi-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva állítjuk elő.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
-2331,10 (3Η, triplett, J = 7,4Hz);
1,8-2,0 (1H, multiplett);
2,43 (3H, szingulett);
3,15 (2H, triplett, J = 7,7Hz);
4,86 (2H, szingulett);
6,63 (1H, szingulett);
7,26 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,41 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
7,49 ( 1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,00 ( 1H, dublett, J = 7,6Hz);
8,62 (1H, széles szingulett).
121. példa (9-Benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 85. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 85. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként (9-benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il(-ecetsavat és diazometánt használva állítjuk elő.
122. példa (9-Benzil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-i1)-ecetsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 112. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 112. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási
-234anyagként (9-benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsavat és diazometánt használva állítjuk elő.
123, példa (9-Benzil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban kiindulási anyagként (9-benz il-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il)-ecetsav-metil-észtert használva állítjuk elő.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm: 2,3-3,0 (6H, multiplett);
3,17 (1H, dublettek dublettje, J = 16,4Hz, 4,4Hz);
5,35 (2H, szingulett);
6,9-7,1 (2H, multiplett);
7,2-7,4 (6H, multiplett);
8,27 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
124, példa
Íl-Í3~(Benzil-oxi)-benzil)-indol-4-ill-tioaeetomorfolid
A 88., 89. és 90. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 88., 89. és 90. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 3-(benzil-oxi)-benzilkloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag alakjában.
125, példa (1-Γ3-(Benzil-oxi)-benzill-indoi-4-ill-ecetsav
-235Α 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 124. példában kapott {1-[3-(benzil-oxi)-benzil]-indol-4-il}-tioacetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, amely 130-133°C-on olvad, a hozam 80%.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,93 (2H, szingulett);
4,97 (2H, szingulett);
5,27 (2H, szingulett);
6,57 -7,40 (14H, multiplett)
126. példa
Γl-(4-Piridil-metil)-indol-5-il1-tioacetomorfolid
A 88., 89. és 90. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 88., 89. és 90. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-piridil-metil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag formájában.
127. példa [l-(4-Pirdil-metil)-indol-4-il1-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [1-(4-piridil-metil)-indol-4-il]-tioacetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 79%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában .
-236Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
3,81 (2H, szingulett);
5,32 (2H, szingulett);
6,68 (1H, dublett, J = 3,5Hz);
6,92- 7,13 (6H, multiplett);
8,41 (2H, dublett, J = 6,4Hz).
128. példa
5-{1-Γ3-(Benzil-oxi)-benzil1-indol-4-il-metil}-1H-tetrazol
A 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és kiindulási anyagok 75., 76. és 77. példában leírthoz hasonl relatív arányait alkalmazva, azonban {1-[3-(benzil-oxi)-ben zil]-indol-4-il-metil}-ecetsavat használva kiindulási anyag ként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alak jában, amely 172-174°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
4,58 (2H, sz ingulett) ;
4,98 (2H, szingulett);
5,29 (2H, szingulett) ;
6,46 (1H, dublett, J = 3,2Hz);
6,70 (1H, szingulett) ;
6,71 (1H, szingulett);
6,87 (1H, dublettek dublettje,
7,00 ( 1H, dublett, J = 7,3Hz);
7,1-7,4 (9H, multiplett).
-237129, példa [l-(Difenil-meti1)-indol-4-il1-tioacetomorfolid
A 88., 89. és 90. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 88., 89. és 90. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban difenil-metil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
130. példa [1-(Di fenil-met il)-indol-4-il1-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 129. példában kapott [l-(difenil-metil)-indol-4-il]-tioacetomorfolidőt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 170-175’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,92 (2H, szingulett);
6,53 (2H, dublett, J = 3,3Hz ) ;
6,81 (ÍH, szingulett);
6,84 (ÍH, dublett, J = 3,3Hz ) ;
7,0- 7,4 (13H, multiplett).
131. példa (9-Benzil-4-metil-l-propoxi-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter
A 220. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási
-238anyagok 220. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban jód-propánt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 90%-os hozammal, olaj alakjában.
132, példa (9-Benzil-4-metil-l-propoxi-karbazol-2-il)-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 131. példában kapott (9-benzil-4-metil-l-propoxi-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 175-177°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
0,82 (3H, triplett, J = 7,5Hz);
1,67 (2H, szextett, J = 7,2Hz);
2,84 (3H, szingulett);
3,67 (2H, triplett, J = 6,9Hz);
3,84 (2H, szingulett);
5,89 (2H, szingulett);
6,92 (1H, szingulett) ;
7,02- 7,42 (8H, multiple tt);
8,17 (1H, dublett, J = 7,4Hz) .
133, példa í 9-Benzil-l-(benzil-oxi)-4-metil-karbazol-2-il1-ecetsav-meti1-észtér
-239Α 220. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 220. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 93%-os hozammal, olaj alakjában.
134. példa í 9-Benzil-1-(benzil-oxi)-4-metil-karbazol-2-il1-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 133. példa szerint előállított [9-benzil-l-(benzil-oxi)-4-met il-karbazol-2-i1]-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 187-191*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,86 (3H, szingulett);
3,86 (2H, szingulett) ,
4,81 (2H, szingulett);
5,86 (2H, szingulett) ;
6,90- 7,42 (14H, multiplett);
8,19 ( 1H, dublett, J = 7,9Hz)
135. példa (9-[3-(Benzil-oxi)-benzil1-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il}-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási
-240anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- ( terc-but il ) -észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 78%-os hozammal, olaj alakjában .
(9-Γ3-(Benzil-oxi)-benzil]-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il)-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban {9-[3-(benzil-oxi)-benzil]-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il}-ecetsav-tere-bútil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 85%os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 178-180°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,92 (3H, szingulett);
2,89 (3H, szingulett);
4,19 (2H, szingulett);
4,90 (2H, szingulett);
6,33 (2H, sz ingulett);
6,6-7,5 (13H, multiplett);
8,8 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
137» példa
5-(9-f3-(Benzil-oxi)-benzil1-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il-metil }-lH-tetrázol
-241Α 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 75., 76. és 77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban {9—[3-(benzil-oxi)-benzil]-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il}-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 205-207 *C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,86 (3H, szingulett);
2,87 (3H, szingulett);
4,78 ( 2H, szingulett) ;
4,92 (2H, szingulett);
6,34 (2H, szingulett) ;
6,60- 7,50 (13H, multiplett);
8,20 ( 1H, dublett, J = 7,8Hz)
138, példa (4-Metil-l-(metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-(tere-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- ( terc-butil ) -észtert és 3-nitro-benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
83%-os hozammal, olaj alakjában.
139, példa í 4-Metil-l-(metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsav ·· Vw«« »«»· · * · · 9 . »·· * · W · « w · • 1 · · · ······* ··»· «*·
-242A 3. példában leirt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 138. példa szerint előállított [4-metil-l-(metil-tio)-9- ( 3-nitro-benzil)-tiokarbazol-2-il}-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 196-201‘C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,02 (3H, szingulett);
2,90 (3H, szingulett);
4,19 (2H, szingulett);
6,42 (2H, szingulett);
7,09 ( 1H, szingulett) ;
7,15 -7,50 (5H, multiplett);
8,06 (1H, dublett, J = 6,6Hz);
8,07 (1H, szingulett);
8,21 (1H, dublett, J = 7,7Hz) .
140. példa r9-(3-Fluor-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4, példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- (terc-butil)-észtert és 3-fluor-benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
90%-os hozammal, olaj alakjában.
fc V·« « _ 0
9 9 9 · ·£·· «·γ ···« >#«
-243141. példa í 9-(3-Fluor-benzil)-4-meti1-1-( metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 140. példa szerint előállított [9-(3-fluor-benzil)-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 195-202°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,98 (3H, szingulett);
2,89 (3H, szingulett);
4,20 (2H, szingulett);
6,36 (2H, szingulett);
6,70- 6,90 (3H, multiplett);
7,07 (1H, szingulett);
7,15- 7,50 (4H, multiplett);
8,20 (1H, dublett, J = 7,9H
142. példa í 9-(4-Fluor-benz i1)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il)-ecetsav-(tere-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- (terc-butil)-észtert és 4-fluor-benzil-bromidot használ-244va kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
91%-os hozammal, olaj alakjában.
143, példa í9-(4-Fluor-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 142. példa szerint előállított [9-(4-fluor-benz il)-4-met il-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 189-194°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,98 (3H, szingulett);
2,89 (3H; szingulett);
4,20 (2H, szingulett);
6,33 (2H, szingulett);
6,85- 7,03 (4H, multiplett);
7,06 (1H, szingulett);
7,25- 7,50 (3H, multiplett);
8,19 (1H, dublett, J = 8,0Hz)
144. példa [9-(3-K1ór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkal··· ·· ··· • · · · t ······· ···· · · ·
-245mazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- ( terc-butil ) -észtert és 3-klór-benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 86%os hozammal, olaj alakjában.
145, példa f9-(3-Klór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 144. példa szerint előállított [9-(3-klór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 205-210°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,97 (3H, szingulett);
2,89 (3H, szingulett);
4,19 (2H, szingulett);
6,33 (2H, szingulett);
6,85 (1H, dublett, J = 6,5Hz);
7,06 (1H, szingulett);
7,10- 7,50 (6H, multiplett);
8,19 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
146, példa (9-f(l-Metil-2-piridon-4-il)-metil]-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il}-ecetsav-(terc-butil)-észter ·· ···· ·· • · · · • · · · · · · • · · · · ······· · ··· « · ·
-246Α 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- ( terc-butil (-észtert és klór-(l-metil-2-piridon-4-il)-metánt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 87%-os hozammal, olaj alakjában.
147, példa (9-f(l-Metil-2-piridon-4-il(-metil1-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il(-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 146. példa szerint előállított (9-[(l-metil-2-piridon-4 — i1)-metil]-4-metil-l-(metil-tio) - karbazol-2-il]-ecetsav-terc-butil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 188-197°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), ö ppm:
2,16 (3H, szingulett);
2,88 (3H, szingulett) ;
3,46 (3H, szingulett);
4,14 (2H, szingulett);
5,91 (1H, dublettek dublettje,
6,17 (1H, szingulett) ;
6,22 (2H, szingulett) ;
7,08 ( 1H, szingulett);
-2477.18 (1Η, dublett, J = 7,OHz);
7,20-7,54 (3H, multiplett);
8.18 (1H, dublett, J = 8,1Hz).
148. példa í 9-(3,4-Diklór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-buti1)-észtért és 3,4-diklór-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
82%-os hozammal, olaj alakjában.
149. példa [9-(3,4-Diklór-benzil)-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 148. példa szerint előállított [9-(3,4-diklór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-buti1)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 110-120’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,02 (3H, szingulett);
2,89 (3H, szingulett);
-248-
4,20 (2H, szingulett);
6,30 (2H, szingulett);
6,80 (1H, dublettek dublettje,
7,07 (1H, szingulett);
7,21 (1H, dublett, J = 1,9Hz );
7,26- 7,50 (4H, multiplett);
8,19 (1H, dublett, J = 7,4Hz) .
150. példa ί9-(Metil-szulfonil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il 1 -ecetsav-etil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-meti1-1-(meti1-tio)-karbazol-2-i1]-ecetsav- ( terc-but i 1 ) -ész tért és metil-szulfonil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
95%-os hozammal, olaj alakjában.
151 példa í 9-(Metil-szulfonil)-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il 1 -ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 150. példa szerint előállított [9-(metilszulfonil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd
-249anyag alakjában, amely 217-218*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,22 (3H, szingulett);
2,78 (3H, szingulett) ;
3,53 (3H, szingulett);
4,15 (2H, szingulett);
7,30 (1H, szingulett);
7,37- 7,50 (2H, multiplett);
7,90 (1H, dublett, J = 7,6Hz ) ;
8,00 (1H, dublett, J = 8,1Hz).
152. példa
5-í9-(3,4-Diklór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-11-metill-lH-tetrazol
A 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 75., 76. és 77. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 149. példa szerint előállított [9-(3,4-diklór-benzil)-4-meti1-1-(met il-t io)-karbazol-2-il]-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 242-245°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
1,97 (3H, szingulett);
2,87 (3H, szingulett);
4,79 (2H, szingulett);
6,30 (2H, szingulett);
-2506,81 (1Η, dublettek dublettje, J = 8,6Hz, 1,9Hz) ;
7,05 (1H, szingulett);
7,18 (1H, dublett, J = 1,7Hz);
7,28-7,35 (5H, multiplett).
153, példa fl-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
a) 3-(Indol-3-il)-hexánsav-etil-észter
11,6 g (98,6 mmol) indol és 14,2 g (98,6 mmol) Meldrum-sav 300 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 10,7 g (148 mmol) butanált, majd
500 mg prolint adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot 200 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz ml etanolt és 2,5 g rézport adunk. A reakcióelegyet ezután 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a rézport kiszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 20,1 g (78%) cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
b) l,l-Bisz(metil-tio)-4-propil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-on
Az la) és lb) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok la) és lb) példában leírthoz hasonló ·· ···· ·· • · · · • · · · · • · · · · ······· ···· ···
-251relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) részben előállított 3-(indol-3-il)-hexánsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag alakjában.
c) f 2-Hidroxi-1,1-bisz(metil-tio)-4-propil-1,2.3,4-tetrahidrokarbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtér
Az ld) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok ld) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti b) lépés szerint előállított l,l-bisz(metil-tio)-4-propil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-ont és izopropil-acetátot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 81%-os hozammal, olaj alakjában.
d) [l-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
A 2. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 2. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti c) lépésben előállított [2-hidroxi-1 , l-bisz(meti1-1 io)-4-propil-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-il ] -ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 89%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
154. példa (l-Metil-karbazol-2-il)-tioacetomorfolid
a) 2-Aceti1-1-meti1-karbazol· • · · · ···· ··· ····
-2521,25 g (5,5 mmol), a 26. példában leírt módon előállított l-metil-karbazol-2-il-karbonsav 30 ml dietil-éterrel készült oldatához -78‘C-on 15 ml (22 mmol) 1,5 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután 0,5 n sósavba öntjük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a kapott szerves réteget egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograf ál juk , eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 1,08 g (88%) cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
b) (l-Metil-karbazol-2-il)-tioacetömörfölid
A 38. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 38. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított 2-acetil-1-metil-karbazolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 75%-os hozammal, olaj alakjában.
155. példa (1-Metil-karbazol-2-il)-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 154. példa szerint előállított (1-253metil-karbazol-2-il)-tioacetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 85%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 121*C-on bomlás közben olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,51 (3H, szingulett);
3,86 (2H, szingulett);
7,11 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
7,22 (1H, triplett, J = 7,9Hz)
7,3-7,5 (2H, multiplett);
7,88 (1H, dublett, J = 7,9Hz);
8,01 ( 1H, széles szingulett);
8,03 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
156. példa [9-(3-Nitro-benzil)-karbazol-2-il1-acetomorfolid
a) Karbazol-2-il-acetomorfolid
3,10 g (10 mmol), a 38. példában előállított (karbazol-2-il)-tioacetomorfolid 50 ml etanollal készült oldatához feleslegben vett 1 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes réteget ezután 0,5 n sósavval megsavanyítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80 térfogat% etil-254-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 2,54 g (86%) cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
b) Γ 9- ( 3-Nitro-benzil )-karbazol-2-in-acetomorfolid
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított (karbazol-2-il )-acetomorfolidot és 3 nitro-benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 83%os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
157. példa
Γ 9-(3-Nitro-benzil )- karbazol-2-il1-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 156. példa szerint előállított [9—(3—
-nitro-benzil)-karbazol-2-il]-acetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 81%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,55 (2H, szingulett);
5,17 (2H, szingulett);
6,9-7,4 (7H, multiplett);
7,6-7,9 (4H, multiplett).
158. példa í 9-(3-Acetamido-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-metil-észter
a) f9-(3-Nitro-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-metil-észter • · · ·
-255Az la) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok la) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 157. példa szerint előállított [9-(3-nitro-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, olaj alakjában.
b ) f 9-(3-Acetamido-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-metil-észtér
114 mg (0,30 mmol), a fenti a) lépésben előállított [9-(3-nitro-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsav-metil-észter 2 ml etanol:tetrahidrofurán = 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 20 mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, hidrogénáramban keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így egy aminvegyületet kapunk. Ezt a vegyületet 0,5 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget egymást követően híg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szülfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 110 mg (93%) cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
• · · * * ·· » »· * · * • · * · · »····*· ··«· *»·
-256159. példa
Γ 9 —(3-Acetamido-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 158. példa szerint előállított (9-(3-acetamidő-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 138140°C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,06 (3H, szingulett);
3,76 ( 2H, szingulett) ;
5,49 (2H, szingulett) ;
6,94 ( 1H, dublett, J = 7,3Hz ) ;
7,06 (1H, szingulett);
7,1-7 ,4 (6H, multiplett);
7,67 ( 1H, dublett, J = 7,9Hz ) ;
8,0-8,1 (2H, multiplett).
160. példa (9-f 4-(Benzil-oxi)-benzil1-karbazol-2-i1}-acetömörfolid
A 156b) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 156b) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-(benzil-oxi)-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
77%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
-257161, példa {9-Γ 4-(Benzil-oxi)-benzil1-karbazol-2-il)-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 160. példa szerint előállított {9—[4—
-(benzil-oxi)-benzil]-karbazol-2-il}-acetömörfölidőt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
90%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 169-171’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,81 (2H, szingulett);
4,98 (2H, szingulett);
5,44 (2H, szingulett);
6,85 (2H, dublett, J = 8,7Hz);
7,07 (2H, dublett, J = 8,7Hz);
7,1-7,5 (10H, multiplett);
8,0-8,1 (2H, multiplett).
162. példa
Γ 9 —(4-Hidroxi-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-meti1-észter a ) f 9 — Γ 4 —(Benzil-oxi)-benzi11-karbazol-2-i1}-ecetsav-met il-észter
Az la) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok la) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 161. példa szerint előállított {9-[4(benzil-oxi)-benzil]-karbazol-2-il}-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvanti• · · ·
-258tativ hozammal, olaj alakjában.
b) f 9-(4-Hidroxi-benzil)-karbazol-2-il 1 -ecetsav-metil-észter
Az 52. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 52. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépés szerint előállított (9-[4-(benzil-oxi)-benzil]-karbazol-2-il }-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 75%os hozammal, olaj alakjában.
163. példa
F 9 — (4-Hidroxi-benz i1)-karbazol-2-il1-ecetsav
Az 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 162. példa szerint előállított [9—(4— -hidroxi-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 216°Con bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,80 (2H, szingulett);
5,44 (2H, szingulett);
6,75 (2H, dublett, J = 8,5Hz);
7,02 (2H, dublett, J = 8,5Hz);
7,1-7,3 (2H, multiplett); 7,3-7,4 (3H, multiplett);
7,47 (1H, szingulett);
8,0-8,1 (2H, multiplett).
• · · • · · · • · · · · · ·
-259164, példa (9-í 3-(Benzil-oxi)-benzil1-karbazol-2-ill-acetomorfolid
A 156b) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 156b) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 3-(benzil-oxi )-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 79%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
165. példa < 9 — Γ 3 — (Benz il-oxi)-benzil1-karbazol-2-ilecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 164. példa szerint előállított {9—[3—
-(benz i1-oxi)-benz i1]-karbazol-2-il}-acetomorfolidőt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 89%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 154-156'C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,79 (2H, szingulett);
4,91 (2H, szingulett);
5,45 (2H, szingulett);
6,7-6,8 (2H, multiplett);
6,82 (1H, dublettek dublettje, J = 8,2Hz, 2,0Hz); 7,1-7,4 (10H, multiplett);
7,41 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
8,0-8,1 (2H, multiplett).
• · · ·
-260166, példa [9-(3-Hidroxi-benzil)-karbazol-2-il1-ecetsav-metil-észter
A 162. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 162. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 165. példa szerint előállított (9—[3—
-(benzil-oxi)-benzil]-karbazol-2-il}-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
167. példa f 9-(3-Hidroxi-benzil)-karbazol-2-ilΊ-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 166. példa szerint előállított [9-(3-hidroxi-benzil)-karbazol-2-il]-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 186187°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
3,79 (2H, szingulett);
5,47 (2H, szingulett);
6,54 (1H, szingulett);
6,7-6,8 (2H, multiplett);
7,12 (1H, triplett, J = 7,8Hz);
7,1-7,5 (5H, multiplett);
8,0-8,1 (2H, multiplett).
···· ··· ··
-261168, példa fl-(Metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 114. példa szerint előállított [l-(metil-tio )- 4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 160161°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ő ppm:
1,10 ( 3H, triplett, J = 7,3Hz)
1,8-1 ,9 (2H, multiplett);
2,34 ( 3H, szingulett);
3,16 (2H, triplett, J = 7,7Hz)
4,17 ( 2H, szingulett);
7,01 (1H, szingulett);
7,26 (1H, triplett, J = 7,7Hz)
7,43 (1H, triplett, J = 7,7Hz)
7,51 (1H, dublett, J = 7,7Hz);
8,05 (1H, dublett, J = 7,7Hz);
8,70 ( 1H, széles szingulett).
169. példa [l-(Metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-ill-ecetsav-izopropil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkal-262mazva, azonban a 114. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtért és
3-nitro-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 80%-os hozammal, olaj alakjában .
170. példa fl-(Metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 169. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 150’C-on bomlás közben olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3Hz);
1,8-2 ,0 (2H, multiplett);
2,02 (3H, szingulett);
3,21 (2H, triplett, J = 7,8Hz);
4,20 (2H, szingulett);
6,42 (2H, szingulett);
7,09 (1H, szingulett);
7,2-7,5 (5H, multiplett);
8,0-8,2 (3H, multiplett).
-263171, példa
2-ri-(Metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-in-3-(3-nitro-fenil)-propionsav-izopropi1-észtér
A 16. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 16. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 114. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropi1-észtért és 3-nitro-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, olaj alakjában .
172. példa
- Γl-(Metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propi1-karbazol— 2 — ill—3—(3-nitro-fenil)-propionsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 171. példa szerint előállított 2—[1—
-(metil-t io)-9-(3-nitro-benzil)-4-propi1-karbazol-2-il] - 3-(3-nitro-fenil)-propionsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,4Hz);
1,8-2,0 (2H, multiplett);
2,00 (3H, szingulett);
3,1-3,3 (3H, multiplett);
3,56 (1H, dublettek dublettje, J = 13,9Hz, 7,5Hz);
-264-
5,38 (1H, triplett; , J = 7,5Hz);
6,31 (1H, dublett, J = 17,4Hz);
6,40 (1H, dublett, J = 17,4Hz);
7,1-7,5 (7Η, multiplett);
7,18 (1H, szingulett);
7,9-8,2 (5H, multiplett).
173, példa [9-(3-Acetamidő-benzil)-l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-eeetsav-izopropil-észter
A 158. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 158. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 169. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-9-(3-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropi1-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
174, példa f 9-(3-Acetamidő-benzil)-l-(metil-tio) - 4-propil-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 173. példa szerint előállított [9—(3—
-acetamido-benzil)-1-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 130-134‘C-on bomlás közben olvad.
-265Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm: 1,14 (3H, triplett, J = 7,4Hz);
1,8-2,0 (2H, multiplett);
2,02 (3H, szingulett);
2,07 (3H, szingulett,;
3,20 (2H, triplett, J = 7,8Hz);
4,20 ( 2H, szingulett);
6,36 (2H, szingulett);
6,76 (1H, dublett, J = 7,3Hz,;
7,0-7,5 (6H, multiplett);
7,60 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
8,10 (1H, dublett, J = 8,0Hz);
8,40 ( 1H, széles szingulett).
175. példa íl-(Metil-tio)-9-(4-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 114. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtért és
4-nitro-benzil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 76%-os hozammal, olaj alakjában .
176. példa í1-(Metil-tio)-9-(4-nitro-benz il)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav t(4< · · 4 « ·*·
-266A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 175. példa szerint előállított [l-(metil-tiol)-9-( 4-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + (CDgJgCO, 270 MHz), δ ppm:
1 ,13 (3H, triplett, J = 7,3Hz)
1,8-2 ,0 (2H, multiplett);
1,99 (3H, szingulett);
3,20 (2H, dublettek dublettje,
4,18 (2H, szingulett) ;
6,43 (2H, szingulett);
7,08 (1H, szingulett) ;
7,18 (2H, dublett, J = 8,9Hz);
7,2-7 ,4 (1H, multiplett);
7,43 (1H, triplett, J = 7,5Hz)
8,0-8,2 (4H, multiplett)
177. példa f 9-(4-Acetamido-benzil )-!-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
A 158b) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 158b) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 175. példa szerint előállított [1•· ···· ·· ···· · ··· ·· ··· • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-267-(metil-tio)-9-(4-nitro-benzil)-4-propil-karbazol-2-il]-ecet sav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
178. példa í 9-(4-Acetamido-benzil)-1-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 177. példa szerint előállított [9-(4-acetamido-benzil )-1-(metil-tio)-4-propil-karbazol-2-il]ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 219-221’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3Hz);
1,8-2,0 (2H, multiplett);
2,12 (3H, szingulett);
2,15 (3H, szingulett);
3,20 (2H, triplett, J = 7,8Hz);
4,19 (2H, szingulett);
6,35 (2H, szingulett);
6,99 (2H, dublett, J = 8,5Hz);
7,08 (1H, szingulett);
7,26 (1H, triplett, J = 7,5Hz);
7,3-7,5 (4H, multiplett);
7,88 (1H, széles szingulett); 8,10 (1H, dublett, J = 7,5Hz).
• · ·
-268179. példa ί 9-(4-Klór-benzil)-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert és 4-klór-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 92%os hozammal, olaj alakjában.
180. példa f9-(4-Klór-benzil)-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 179. példa szerint előállított [9-(4-klórbnezil)- 4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(tercbutil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 80%-os hozammal, olaj alakjában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,99 (3H, szingulett);
2,89 (3H, szingulett) ;
4,19 (2H, szingulett) ;
6,33 (2H, szingulett) ;
6,95 (2H, dublett, J =
7,06 (1H, szingulett);
7,19 (2H, dublett, J = 8,4Hz) ;
• · · • · · · · · « « · · » · ······· ···· ·»·
-2697,2-7,4 (2Η, multiplett);
7,43 (1H, triplett, J = 7,6Hz);
8,19 (1H, dublett, J = 7,6Hz).
181. példa f 9-Benzil-6-metoxi-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-iiI-ecetsav-izopropil-észtér
A 114. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 114. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 5-metoxi-indolt és acetaldehidet használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 80%os hozammal, olaj alakjában.
182. példa [9-Benzil-6-metoxi-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 181. példa szerint előállított [9-benzil-6-metoxi-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 97%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 205-206°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,95 (3H, szingulett);
2,87 (3H, szingulett);
3,92 (3H, szingulett)
4,18 (2Η, szingulett);
6,34 (2H, szingulett);
7,0-7,3 (8H, multiplett);
7,70 (1H, dublett, J = 2,5Hz).
183. példa
Γ 9-Benzil-5-metoxi-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
A 114. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 114. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 4-metoxi-indolt és acetaldehidet használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
184. példa í 9-Benzil-5-metoxi-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 183. példa szerint előállított [9-benzil-5-metoxi-4-metil-l-( metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 214-216°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,91 (3H, szingulett)
2,99 (3H, szingulett)
3,99 (3H, szingulett)
• ·
-2714,15 (2Η, szingulett);
6,37 (2H, szingulett);
6,69 (1H, dublett, J = 8,1Hz);
6,9-7,1 (4H, multiplett);
7,1-7,3 (3H, multiplett);
7,32 (1H, triplett, J = 8,1Hz).
185. példa f 9-Benzil-6-hidroxi-4-metil-l-(metil-tio )-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
106 mg (0,24 mmol), a 181. példában előállított [9-benzil-6-metoxi-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észter 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,48 ml 1,0 mólos (0,48 mmol) metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adunk -78’C-on. A reakcióelegyet ezután 0’Cra melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a vizes réteget metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15 térfogatié etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 81 mg (79%) cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
186. példa [9-Benzil-6-hidroxi-4-met il-1-(meti1-1io )- karbazol-2-il1-ecetsav
-272Α 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 185. példa szerint előállított [9-benzil-6-hidroxi-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsavizopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 219-222*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,99 (3H, szingulett);
2,84 (3H, szingulett);
4,17 (2H, szingulett);
6,35 (2H, szingulett);
7,0- 7,4 (9H, multiplett);
7,69 (1H, szingulett).
187. példa
Γ 4-Izopropil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1 -ecetsav-izopropil-észtér
A 114. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 114. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban izobutiraldehidet használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
188. példa f 4-Izopropil-1-(met il-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait al• ·
-273kalmazva, azonban a 187. példa szerint előállított [4-izopropil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 171-173*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,47 (6H, dublett, J = 6,8Hz);
2,35 (3H, szingulett);
3,91 (1H, szeptett, J = 6,8Hz)
4,19 (2H, szingulett);
7,11 ( 1H, szingulett);
7,25 (1H, triplett, J = 7,7Hz)
7,43 (1H, triplett, J = 7,7Hz)
7,51 (1H, dublett, J = 7,7Hz);
8,14 ( 1H, dublett, J = 7,7Hz) ;
8,72 (1H, széles szingulett).
189. példa í9-Benzil-4-izopropil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 187. példa szerint előállított [4-izopropil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 83%-os hozammal, olaj alakjában.
-274190. példa f 9-Benzil-4-izopropil-1-(metil-tio)-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 189. példa szerint előállított [9-benzil-4-izopropi1-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 170-171°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1, 49 (6H, dublett, J = 6,8Hz);
1, 94 (3H, szingulett);
4, 00 (ÍH, szeptett, J = 6,8Hz);
4, 22 (2H, szingulett ) ;
6, 39 ( 2H, szingulett) ;
7,0-7,1 (2H, multiplett);
7,1-7,5 (7H, multiplett);
8,21 (ÍH, dublett, J = 7,9Hz ) .
191. példa
3-(l-Benzil-indol-3-il)-propionsav
1,00 g indol-3-il-propionsav 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát részletekben 460 mg (10,6 mmol) 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 4 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adagoljuk -5’C-on, és a kapott elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,8 g (10,6 mmol) benzil-bromidot adunk az elegyhez, amelyet
275szobahómérsékletre melegítünk, 10 percig keverünk, majd jeges vízbe öntünk, és 1 n sósavval megsavanyítunk. A vizes réteget metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú eletgyéböl átkristályosítjuk, így 1,15 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 121-122’C-on olvad.
192. példa (l-Benzil-indol-3-il)-tioacetomorfolid
A 4. és 90. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. és 90. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 3-acetil-indolt használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
193. példa (l-Benzil-indol-3-il)-ecetsav
A 39. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 39. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 192. példa szerint előállított (1-benzil-indol-3-il)-tioacetomorfolidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 76%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 155-156°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,82 (2H, szingulett);
-2765,30 (2Η, szingulett);
7,11-7,67 (10H, multiplett).
194. példa (l-Benzil-3-formil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter
a) (l-Benzil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter
Az la) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok la) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 67. példa szerint előállított (1-benzil-indol-6-il)-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 98%-os hozammal, olaj alakjában .
b) (l-Benzil-3-formil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter mg (0,09 mmol), a fenti a) lépésben előállított ( 1benzil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 18 mg (0,12 mmol) foszforil-oxi-kloridot adunk, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután feleslegben vett 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. A vizes réteget metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 23 mg (83%) cím szerinti vegyületet különítünk el olaj alakjában.
··*· ·*.·* ··« · « * *
-277195. példa (l-Benzil-3-formil-indol-6-ill-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 194. példa szerint előállított (1-benzil-3-formil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 92%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 162-163’C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,74 (2H, szingulett);
5,33 (2H, szingulett);
7,17-8,28 (9H, multiplett);
9,96 (1H, szingulett).
196. példa (3-Benzoil-l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter
A 194b) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 194b) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban Ν,N-dimetil-benzamidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 70%os hozammal, olaj alakjában.
197. példa (3-Benzoil-l-benzil-indol-6-il)-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 196. példa szerint előállított (3-benzo-278il-l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 90%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 195-196'C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,75 (2H, szingulett);
5,35 (2H, szingulett);
7,24-8,39 (14H, multiplett).
198. példa (3-Acetil-l-benzil-indol-6-il)-ecetsav-metil-észter
A 194b) példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 194b) példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban N,N-dimetil-acetamidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 75%os hozammal, olaj alakjában.
199. példa (3-Acetil-l-benzil-indol-6-il)-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 198. példa szerint előállított (3-aceti1-1-benzi1-indol-6-i1)-ecetsav-meti1-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 211-212°C-on olvad. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,50 (3H, szingulett);
3,73 (2H, szingulett);
5,33 (2H, szingulett);
• ·
-2797,14-7,35 (7Η, multiplett);
7,72 (1H, szingulett);
8,34 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
200. példa í 9-Benzil-l-(metil-szulfinil)-4-metil-karbazol-2-in-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban az alábbi 215. példa szerint előállított (9-benzil-l-metánszulf inil-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 96%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 210’C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (dg-DMSO, 270 MHz), δ ppm:
2,74 (3H, szingulett);
2,83 (3H, szingulett);
3,94 (1H, dublett, J = 16,0Hz)
4,30 (1H, dublett, J = 16,0Hz)
6,18 (2H, szingulett);
6,86 (2H, dublett, J = 7,26Hz)
7,01 (1H, szingulett);
7,17- 7,53 (6H, multiplett);
8,20 (1H, dublett, J = 7,88Hz)
201. példa f 9-Benzil-l-(metil-szulfoni1)-4-metil-karbazol-2-ill-ecetsav-izopropil-észtér • ·
-280100 mg (0,23 mmol), az alábbi 215. példában előállított [9-benzil-l-(meti1-szulfinil)-4-metil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észter 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 44 mg (0,25 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, a vizes réteget metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk.
A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 90 mg (87%) cím szerinti vegyületet különítünk el amorf szilárd anyagként.
202. példa í 9-Benzil-l-(meti1-szulfonil)-4-metil-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 201. példa szerint előállított (9-benzil-l-metánszulfonil-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 167-168°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,94 (3H, szingulett);
3,06 (3H, szingulett);
4,31 (2H, szingulett) • · • · · ·
-281-
6,25 (2H, szingulett);
6,77 (2H, dublett, J = 7,7Hz);
7,03 (1H, szingulett);
7,14- 7,46 (6H, multiplett);
8,20 (1H, dublett, J - 7,7Hz ) .
203, példa f 4,9-Dimetil-l-(metil-szülfinil)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
a) f 4 ,9-Dimetil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-meti1-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- izopropil-észtert és metil-jodidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 80%-os hozammal, olaj alakjában.
b) í4,9-Dimetil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
Az alábbi 215. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 215. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított [4,9-dimetil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 89%-os hozammal, olaj alakjában.
• · · ··· · · ··· • · · · ♦ ······· ···· ···
-282204, példa ί 4,9-Dimetil-1-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 203. példa szerint előállított [4,9-dimetil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 84%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 219-220“C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (dg-DMSO, 270 MHz), δ ppm:
2,79 (3H, szingulett);
3,13 (3H, szingulett);
3,85 (2H, széles szingulett);
4,41 (3H, szingulett) ;
6,89 (1H, szingulett);
7,28 (1H, triplett, J = 7,4Hz);
7,51 (1H, triplett, J - 7,4Hz);
7,63 (1H, dublett, J = 7,8Hz);
8,14 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
205. példa íl-(Benzil-tio)-4,9-dimetil-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
Az alábbi 216. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 216. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 203. példa szerint előállított [4,9-dimetil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il]-ecet• · · • · · ·
-283sav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 72%-os hozammal, olaj alakjában.
206. példa íl-(Benzil-tio)-4,9-dimetil-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 205. példa szerint előállított [l-(benzil-tio)-4,9-dimetil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 82%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely
187-188’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,85 ( 3H, szingulett);
3,83 (2H, szingulett);
3,90 (2H, szingulett);
4,32 ( 3H, szingulett) ;
6,93 -7,57 ' (9H, multiplett);
8,16 (1H, dublett, J = 7,9Hz)
207. példa [4,9-Dimetil-l-(izopropil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
Az alábbi 216. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 216. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 203. példa szerint előállított [4,9-dimetil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il]-ecet-284sav-izopropil-észtert és izopropil-jodidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 65%-os hozammal, olaj alakjában.
208. példa [4,9-Dimetil-l-(izopropil-tio)-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 207. példa szerint előállított [4,9-dimetil-l-(izopropil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 90%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 205-206 *C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
1,17 (6H, dublett, J = 6,73Hz ) ;
2,85 (3H, szingulett);
3,06 (1H, heptett, J = 6,7Hz ) ;
4,23 (2H, széles szingulett);
4,41 (3H, szingulett);
7,01 (1H, szingulett);
7,25- 7,54 (3H, múlt ipl ett) ;
8,15 ( 1H, dublett, J = 7,8Hz).
209. példa [4,9-Dimetil-l-(propil-t io)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észtér
Az alábbi 216. példában leírt eljárást követve, és a • · ·
-285kiindulási anyagok 216. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 203. példa szerint előállított [4,9-dimetil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert és propil-jodidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 69%-os hozammal, olaj alakjában.
210. példa
Γ 4,9-Dimet il-1-(propi1-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 209. példa szerint előállított [4,9-dimetil-1-(propil-tio )- karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 84%-os hozammal, szilárd anyag alakjában, amely
187-188’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
0, 94 (3H, triplett, J = 7,3Hz);
1, 56 (2H, szextett, J = 7,4Hz);
2, 66 (2H, triplett, J = 7,54Hz);
2, 85 (3H, szingulett);
4, 22 (2H, szingulett);
4, 44 (3H, szingulett);
7, 00 (1H, szingulett);
7, 24- -7,47 (3H, multipl ett) ;
8, 15 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
• · · ·· ··· • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-286211, példa f4-Metil-l-(metil-tio)-9-(2-fenetil)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav- (terc-butil(-észtert és 2-fenil-etil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 77%os hozammal, olaj alakjában.
212. példa í4-Metil-1-(metil-tio)-9-(2-fenetil)-karbazol-2-il]-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 211. példa szerint előállított [4-metil-l-(metil-tio)-9-(2-fenetil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 181-182°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,29 (3H, szingulett);
2,86 (3H, szingulett);
3,04 (2H, triplett, J = 8,1Hz);
4,25 (2H, szingulett);
5,17 (2H, triplett, J = 8,1Hz);
7,04 (1H, szingulett);
7,25 -7,36 (6H, multiplett);
• · · ·
-2877,51 (2Η, dublett, J = 3,3Hz);
8,17 (1H, dublett, J = 7,9Hz).
213. példa [4-Metil-1-(metil-tio)-9-(3-fenil-propil)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-1-(metil-tio,-karbazol-2-il]-ecetsav- ( terc-butil ) -észtert és 3-fenil-propil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk
74%-os hozammal, olaj alakjában.
214. példa
Γ4-Metil-l-(metil-tio)-9-(3-fenil-propil)-karbazol-2-il]-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 213. példa szerint előállított [4-metil-l-(metil-tio)-9-(3-fenil-propil)-karbazol-2-i1]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 155-156°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,13 (2H, triplett, J = 7,6Hz);
2,2 (3H, szingulett);
2,73 (2H, triplett, J = 7,6Hz);
-288-
2,84 (3H, szingulett);
4,22 (2H, szingulett);
4,94 (2H, triplett, J = 7,6Hz);
7,00 (1H, szingulett);
7,17- 7,48 (8H, multiplett);
8,14 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
215. példa [9-Benz i1-4-met il-1-(met il-szulf inil)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
1,00 g, a 115. példában leírthoz hasonló módon előállított [9-benzil-l-(metil-tio)-4-metil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észter 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 750 mg 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk részletekben, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 50-60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 719 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyag formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,23 (3H, dublett, J = 6,6Hz);
1,27 (3H, dublett, J = 6,6Hz);
2,51 (3H, szingulett) ;
2,91 (3H, szingulett) ;
-288-
4,18 (1H, dublett, J = 16,7Hz);
4,70 (1H, széles szingulett);
5,03 (1H, multiplett);
6,06 (2H, széles szingulett);
6,90- 7,50 (9H, multiplett);
8,22 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
216, példa í9-Benzil-4-meti1-1-(n-propil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
100 mg, a 215. példában előállított [9-benzil-4-metil-l-(metil-szulfinil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észter ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,1 ml vízmentes trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 2 ml metilén-dikloridban oldjuk. Az oldathoz 0,5 ml n-propiljodidot, 1 ml trietil-amint és 1 ml metanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk, és híg sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a fenti sorrendben. A kapott szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4-6 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 86 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyag alakjában .
····
-290Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
0,78 (3H, triplett, J = 7,4Hz);
1,22 (6H, dublett, J = 6,6Hz);
1,33 (2H, multiplett);
2,38 (2H, triplett, J = 7,4Hz);
2,89 (3H, szingulett);
4,12 (2H, szingulett) ;
5,04 (ÍH, multiplett);
6,42 (2H, szingulett);
6,95 -7,45 i (9H, multiplett);
8,19 (ÍH, dublett, J = 7,8Hz).
217, példa ί 9-Β6ηζϊ1-4-!ηβίϊ1-1-( n-propil-tio )-karbazol-2-il1- ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban 96 mg, a 216. példa szerint előállított [9-benzil-l-(n-propil-tio)-4-metil-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában, amely
190-193°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
0,81 (3H, triplett, J
1,38 (2H, multiplett) ;
2,41 (2H, triplett, J
2,94 (3H, szingulett) ;
4,25 (2H, szingulett);
*<«
-2916,46 (2Η, szingulett);
7,00-7,50 (9Η, multiplett);
8,24 (1Η, dublett, J = 7,8Hz).
218. példa í 9-Benzil-4-metil-l-(izopropil-tio)-karbazol-2-ill-ecetsav
A 216. és 217. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 216. és 217. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban izopropil-jodidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 207-210’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), ö ppm:
0,99 (6H, dublett, J = 6 ,6Hz) ;
2,89 (3H, szingulett);
2,90 (1H, multiplett);
4,23 (2H, szingulett);
6,41 (2H, szingulett);
7,00- -7,45 (9H, multiplet t);
8,28 (1H, dublett, J = 7 ,8Hz ) .
219. példa (9-Benzi1-1-hidroxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter
a) 10-Benzil-5-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-aTkarbazol-2-on
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban Y. Oikawa, M. Tanaka, H. Hirasawa és O. Yo-292nemitsu által a Chem. Pharm. Bull., 29. 1606 ( 1981 ) irodalmi helyen leírt módszerrel előállított 5-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-a]karbazol-2-ont használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában.
b ) (9-Benzil-l-hidroxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter mg, a 219a) példában leírt módon előállított 10-benzil-5-metil-2,3-dihdirofuro[2,3-a]karbazol-2-on 5 ml metanollal készült oldatához 0,5 ml 1 mólos metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk jeges hűtés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután feleslegben vett ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 83 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyag formájában. Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,80 (3H, szingulett);
3,75 ( 3H, szingulett) ;
3,82 (2H, szingulett) ;
6,00 (2H, szingulett) ;
6,72 (1H, szingulett);
7,10- 7,50 (8H, multiplett);
-2938,09 (1Η, szingulett);
8,16 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
220. példa (9-Benzil-l-metoxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter mg, a 219. példában előállított (9-benzil-l-hidroxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észter 4 ml dimetil-f ormamiddal készült oldatához 120 mg vízmentes kálium-karbonátot és 0,14 ml metil-jodidot adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15-20 térfogatié etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 84 mg cím szerinti vegyületet különítünk el szilárd anyagként.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,84 (3H, szingulett);
3,62 (3H, szingulett) ;
3,71 (3H, szingulett) ;
3,82 (2H, szingulett) ;
5,88 (2H, szingulett);
6,91 (1H, szingulett) ;
7,05- 7,45 (8H, multiplett);
8,17 (1H, dublett, J = 7,8Hz).
-294221. példa (9-Benzil-l-metoxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 220. példa szerint előállított 80 mg (9-benzil-l-metoxi-4-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában, amely 200-202*Con olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,84 (3H, szingulett);
3,63 (3H, szingulett);
3,85 (2H, szingulett);
5,87 (2H, szingulett);
6,91 (1H, szingulett);
7,05- 7,45 ( 8H, multiplett);
8,17 (1H, dublett, J = 7,8Hz)
222. példa {9-(4-(Metoxi-karbonil)-benzil1-1-metil-karbazol-2-il)-ecetsav a ) (9-(4-(metoxi-karbonil )- benzil1-1-met i1-karbazol-2-i11-ecetsav-metil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban (1-metil-karbazol-2-il)-ecetsav-metil-észtert és 4-(metoxi-karbonil)-benzil-bromidot használva kiindulási «· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·
-295anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
b) (9-í 4-(Metoxi-karbonil )-benzil1-1-metil-karbazol-2-il}-ecetsav
A 14. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 14. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben kapott {9-[4-(metoxi-karbonil)-benz il]-1-meti1-karbazol-2-il}-ecetsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 200-202’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,50 (3H, szingulett);
3,83 (2H, szingulett);
3,88 (3H, szingulett);
5,77 (2H, szingulett);
7,10- 7,45 (7H, multiplett );
7,98 (2H, dublett, J = 8, 0Hz ) ;
8,10 (1H, dublett, J = 8, 2Hz ) .
223. példa
Γ 9-(4-Karboxi-benzil)-1-metil-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 222. példa szerint előállított {9-[4-(metoxi-karbonil)-benz il]-1-metil-karbazol-2-il}-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet
-296kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 220-225’C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm;
2,52 (3H, szingulett);
3,82 (2H, szingulett);
5,80 (2H, szingulett);
7,10-7,50 (7H, multiplett);
7,93 (2H, dublett, J = 8,0Hz);
8,10 (1H, dublett, J = 8,2Hz).
224. példa
Γ 9 —(4-Karbamoil-benzil)-1-meti1-karbazol-2-il]-ecetsav
A 222. példában előállított {9-[4-(metoxi-karbonil)-benzil]-1-metil-karbazol-2-il}-ecetsavat metanolos ammóniával kezeljük szobahőmérsékleten, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 255-260’C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg + tetradeuterált metanol, 270 MHz), δ ppm:
2,50 (3H, szingulett);
3,86 (2H, szingulett);
5,78 (2H, szingulett);
7,10- 7,40 (7H, multiplett);
7,92 (2H, dublett, J = 8,0Hz);
8,06 (1H, dublett, J = 8,2Hz).
• · ···· ·· ···· · ·· · · ··· • · · · · · ·
-297225. példa (l-Benzil-indol-6-il)-akrilsav-metil-észter
A 35. és a 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 35. és 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban indol-6-il-karbaldehidet használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
3,79 (3H, szingulett);
5,33 (2H, szingulett);
6,40 (1H, dublett, J = 18 ,0Hz);
6,58 (1H, dublett, J = 3, 2Hz ) ;
7,10- •7,40 (8H, multiplett );
7,61 ( 1H, dublett, J = 8, 0Hz ) ;
7,88 (1H, dublett, J = 18 , 0Hz).
226. példa (l-Benzil-indol-6-il)-akrilsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 225. példa szerint előállított (1-benzil-indol-6-il)-akrilsav-metil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 202-204°C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
5,33 (2H, szingulett);
6,40 (1H, dublett, J = 18,0Hz);
-2986,57 (1Η, dublett, J = 3,2Hz);
7,10-7,50 (9H, multiplett);
7,86 (1H, dublett, J = 18,0Hz).
227. példa (l-Benzil-indol-6-il)-propionsav
A 36. és 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 36. és 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 225. példa szerint előállított (1-benzil-indol-6-i1)-akrilsav-metil-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 104-106’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,68 (2H, triplett, J = 8,0Hz);
3,02 (2H, triplett, J = 8,0Hz);
5,31 (2H, szingulett);
6,50 (2H, dublett, J = 3,2Hz);
6,89 (1H, dublett, J = 8,4Hz);
7,10- 7,40 (7H, multiplett);
7,58 ( 1H, dublett, J = 8,4Hz).
228. példa
N-[9-Benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il-aceti 11 -metil-szulfonamid mg (0,13 mmol), a 14. példában előállított [9-benzil-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 74,6 mg (0,26 mmol) karbo-299nil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 43,8 mg (0,26 mmol) metánszulfonamidot és 70,0 mg (0,26 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, és az elegyet először egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végezett lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így mg (80%) cím szerinti vegyületet különítünk el.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,93 (3H, szingulett);
2,91 (3H, szingulett);
3,22 (3H, szingulett);
4,10 (2H, szingulett);
6,35 (2H, szingulett);
6,97- 7,53 (9H, multiplett);
8,00 (1H, szingulett);
8,22 (1H, dublett, J = 7,9Hz
229. példa f 9-f 2 - (3-Klór-fenil)-etil]-4-met il-1-(metil-tio)-karbazol-2-il)-ecetsav
a) (9-[2-(3-Klór-fenil)-etill-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il1-ecetsav-(terc-butil)-észter • ·
-300Α 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban [4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-(terc-butil)-észtert és 2-(3-klór-fenil)-etil-bromidot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 73%-os hozammal, olaj alakjában.
b) f9-í2-(3-Klór-fenil)-etil1-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il)-ecetsav
A 3. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 3. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépés szerint előállított {9—[2—
-(3-klór-fenil)-etil]-4-metil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il}-ecetsav-(terc-butil)-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 171-178’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,29 (3H, szingulett);
2,86 (3H, szingulett);
2,95- 3,05 (2H, multiplett);
4,24 (2H, szingulett) ;
5,10- 5,20 (2H, multiplett);
7,05 (1H, szingulett);
7,13- 7,53 (7H, multiplett);
8,17 (1H, dublett, J = 7,9H
230. példa ri-(Metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il1-ecetsav
-301a) Γ1-(Indol-3-il)-2,2.2-trifluor-etil1-malonsav-dietil-észter
2,23 g (13,9 mmol) malonsav-dietil-észter 10 ml toluollal készült oldatához nitrogénáramban 400 mg (17,4 mmol) nátriumot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1,00 g (4,6 mmol) l-(indol-3-il)-2,2,2trifluor-etanol 6 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá.
A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml etanollal hígítjuk, híg sósavval megsavanyítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett lepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 1,49 g (91%) cím szerinti vegyületet különítünk el.
b ) 3-(Indol-3-il)-4,4,4-trifluor-vaj sav
A 109. és 110. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak az említett példákban leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított [l-(indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etil]-malonsav-dietil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyag alakjában.
• · ···« ·· ·*·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-302c) íl-(Metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il1-ecetsav-izopropil-észter
Az 1. és 2. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak az 1. és 2. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti b) lépésben előállított 3-(indol-3-il)-4,4,4-trifluor-vajsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
d) íl-(Metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti c) lépésben előállított [l-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 115-120’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,39 (3H, szingulett);
4,22 (2H, szingulett);
7,28- 7,56 (4H, multiplett);
8,28 (1H, dublett, J = 8,2Hz
8,88 ( 1H, szingulett).
231. példa
Γ9-Benzi1-1-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il1-ecetsav
-303a) Γ9-Ββηζil-1-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-i11-ecetsav-izopropil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 230. példa szerint előállított [l-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert és 3-nitro-benzil-kloridot használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 88%-os hozammal, olaj alakjában.
b) Γ 9-Benzil-l-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-ill-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépés szerint előállított [1-(metil-tio)-4-(trifluor-metil)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropi1-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 166-167’C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
1,97 (3H, sz ingulett);
4,24 (2H, szingulett);
6,40 (2H, szingulett);
7,03- 7,56 (9H, multiplett);
8,36 (1H, dublett, J = 8,1Hz)
232. példa f 4-(Metil-tio)-karbazol-3-il]-ecetsav • ·· · ·*· ·
-304a) [4-(Metil-tio)-karbazol-3-il1-ecetsav-izopropil-észtér
Az la), 34., 35., 36., lb), le), ld) és 2. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak az említett példákban leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban indol-2-il-karbonsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 77%-os hozammal, olaj alakjában.
b) r4-(Metil-tio)-karbazol-3-i11-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított [4-(met il-1 io)-karbazol-3-i1]-ecetsav-i zopropi1-észtért használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 200-210°Con bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), 6 ppm:
2,40 (3H, szingulett);
4,18 (2H, szingulett);
7,20-7,50 (5H, multiplett);
8,87 (1H, dublett, J = 8,0Hz).
233. példa [9-Benzi1-4-(metil-tio)-karbazol-3-il1-ecetsav
a) [9-Benzil-4-(metil-tio)-karbazol-3-il1-ecetsav-izopropil-észter
A 4. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási
-305anyagoknak a 4. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 232a) példában előállított [4-(metil-tio)-karbazol-3-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 91%-os hozammal, olaj alakjában.
b) [9-Benzil-4-(metil-tio)-karbazol-3-il1-ecetsav
A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított [9-benz i1-4-(metil-tio)-karbazol-3-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely
181-189°C-on bomlás közben olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg, 270 MHz), δ ppm:
2,42 ( 3H, szingulett);
4,22 (2H, szingulett);
5,51 (2H, szingulett);
7,10- 7,50 (10H, multiplett);
8,94 (1H, dublett, J = 7,9Hz)
234. példa [9-Benz il-1-(izopropil-tio)-karbazol-4-metil-2-il-met il1-1H-tetrazol
A 75., 76. és 77. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak az említett példákban leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 218. példában előw««
-306állított [9-benzil-l-(izopropil-tio,-4-metil-karbazol-2-il]-ecetsavat használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amely 231-232’Con olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (tetradeuterált metanol, 270
MHz), δ ppm:
1,03 (6H, dublett, J = 6,7Hz)
2,94 (4H, multiplett);
4,83 (2H, széles szingulett);
6,43 (2H, széles szingulett);
6,98- 7,47 (9H, multiplett);
8,21 (ÍH, dublett, J = 7,9Hz)
235. példa [9-Benz il-4-izopropil-1-(izopropil-tio)-karbazol-2-il 1 -ecetsav
a) Γ 9-Benzil-4-izopropil-1-(izopropil-tio)-karbazol-2-i11 -ecetsav-izopropil-észtér
A 216. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagoknak a 216. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a 189. példa szerint előállított [4-izopropil-l-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk 77%-os hozammal, olaj alakjában.
b) [9-Benzil-4-izopropi1-1-(izopropil-tio)-karbazol-2-i11 -ecetsav
-307A 26. példában leírt eljárást követve, és a kiindulási anyagok 26. példában leírthoz hasonló relatív arányait alkalmazva, azonban a fenti a) lépésben előállított [9-benzil-4-izopropil-l-(izopropil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként, a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív hozammal, szilárd anyag alakjában, amely 217-18*C-on olvad.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDClg és tetradeuterált metanol 20:1 térfogatarányú elegye, 270 MHz), 6 ppm:
0,98 (6H, dublett, J = 6,8Hz);
1,50 (6H, dublett, J = 6,8Hz);
2,80 (1H, kvintuplett, J = 6,8Hz) ;
3,99 ( 1H, kvintuplett, J = 6,8Hz ) ;
4,23 ( 2H, szingulett);
6,42 (2H, szingulett);
7,04- 7,42 (9H, multiplett);
8,20 ( 1H, dublett, J = 7,9Hz) .
A jelen találmány szerinti vegyületek a kívánt kezelésnek megfelelő formában adagolhatok. Például a jelen találmány szerinti vegyületek orálisan, így tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok alakjában, vagy parenterálisan intravénás injekció formájában vagy kúpok alakjában beadhatók. Ezeket a gyógyszerészeti készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeket egy vagy több adjuvánssal, így segédanyagokkal (például szerves segédanyagokkal, ezen belül cukorszármazékokkal, például lak• · ·· · · · · · · · · · ··· ·· · · · • · ·« · « · β · · a · ······· ···· ···
-308tózzal, szacharózzal, glükózzal, mannittal vagy szorbittal;
keményítőszármazékokkal, így kukoricakeményítővel, burgonyaliszttel, α-keményítővel, dextrinnel vagy karboxi-metil-keményítővel, cellulózszármazékokkal, így kristályos cellulózzal, kevés hidroxi-propil-csoporttal helyettesített cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, karboxi-metil-cellulózzal, karboxi-metil-cellulóz-kalciummal vagy belsőleg áthidalt karboxi-raetil-cellulóz-nátriummal; arabmézgával; dextránnal; és pullulánnal; szervetlen segédanyagokkal, ezen belül szi1ikátokkal, így könnyű kovasavanhidriddel, szintetikus alumínium-szilikáttal vagy magnézium-metakovasav-alumináttal; foszfátokkal, így kalcium-foszfáttal; karbonátokkal, így kalcium-karbonáttal; és szulfátokkal, így kalcium-szulfáttal); kenőanyagokkal (például fém-sztearátokkal, így sztearinsavval, kalcium-sztearáttal vagy magnézium-sztearáttal; talkummal; kolloidális kovasavval; viaszokkal, így méhviasszal vagy spermacetivel; bórsavval; adipinsavval; szulfátokkal, így nátrium-szulfáttal; glikollal;
fumársavval; nátrium-benzoáttal; DL-leucinnal; alifás savak nátrium-sóival; lauril-szulfátokkal , így nátrium-lauril-szulfáttal vagy magnézium-lauril-szulfáttal; szilikátokkal , így kovasavanhidriddel vagy kovasavhidráttal; és a fenti keményítőszármazékokkal); kötőanyagokkal (például polivinilpirrolidonnal, Macrogollal; és a fenti segédanyagokhoz hasonló vegyületekkel); szétesést elősegítő szerekkel (például a fentebb leírt segédanyagokkal; és kémiailag módosított keményítő-cellulózokkal, így kroszkarmelóz-nátrium-309mal, nátrium-karboxi-metil-keményítővel vagy áthidalt polivinilpirrolidonnal); stabilizátorokkal (például p-hidroxi-benzoátokkal, így metil-parabénnel vagy propil-parabénnel;
alkoholokkal, így klór-butanollal, benzil-alkohollal vagy fenil-etil-alkohollal; benzalkónium-kloriddal; fenolokkal, így fenollal vagy krezollal; timerozallal; dehidroecetsavval; és szorbinsavval); korrigálószerekkel (például édesítőanyagokkal, ecettel vagy illatanyagokkal, amelyeket hagyományosan használnak); hígítóanyagokkal és hasonlókkal keverjük .
A jelen találmány szerinti vegyületek bármely más alkalmas módon, így parenterálisan, intravénásán, szemcseppek, kúpok, dermális tapaszok és nyújtott hatóanyagleadású készítmények formájában is adagolhatok, amelyekhez megfelelő segédanyagokat, konzerválószereket, ízesítőanyagokat, színezőanyagokat és más komponenseket használunk, ahogy az megfelelő és/vagy kívánatos.
A dózis a beteg állapotától és korától valamint az adagolás módjától függ, például a jelen találmány szerinti vegyület napi dózisa orális adagolás esetén 0,01 és 1000 mg/kg testtömeg (előnyösen 0,05 és 200 mg/kg testtömeg) között változik egyetlen dózisként vagy osztott dózisok formájában.
Biológiai hatás
A jelen találmány szerinti vegyületek alloszterikus hatását az ml muszkarin receptorokon az alábbiakban leírtak
-310szerint határozhatjuk meg, noha az általunk ismertetett vizsgálatok nem szükségszerűen kimerítőek, és más vizsgálatok is alkalmazhatók, kívánság szerint, az alloszterizmus létezésének megállapítására.
Természetesen a jelen találmány bármely kísérő meghatározással, amint azt az alábbiakban leírjuk, valamint bármely vegyülettel, és bármely vegyület alkalmazásával számol, amely egy vagy több ilyen vizsgálatban alloszterikus hatást mutat.
A következő meghatározásokban szükséges, vagy legalábbis kívánatos olyan sejtvonalakat használni, amelyek csak egy típusú muszkarinreceptort, így például ml receptort fejeznek ki, és amelyek nem fejtenek ki nagy mértékű acetil-kolinészteráz hatást.
Egy alkalmas sejtvonal a CHO (Chinese Hamster Ovary), amelyet könnyű előállítani csupán egy receptor altípus kifejezésére .
CHO sejtmembránok előállítása
A szükséges nagy mennyiségű sejtmembrán előállításához 530 cm2 területű tenyésztő edényeket használtunk. Az ml, m2, m3 és m4 receptorokat kifejező CHO sejteket egymástól elkülönítve MÉM alfa közegben tenyésztettük, a közeg 10% fetális marhaszérumot és antibiotikumokat tartalmazott.
Amikor a sejtek összeolvadtak, azokat két alkalommal 10 ml mM-os HEPES pufferrel mostuk, amely 10 mM EDTA-t (pH
7,4)-t tartalmazott, majd a sejteket ugyanebbe a pufferbe
-311kapartuk, és Polytron (védjegy) homogenizátorral homogenizáltuk (5-6-os fokozaton 2x5 másodpercig). A 40 000 x g-n percig 4’C-on végzett centrifugálás eredményeként kapott membrán szemcséket ismét 20 mM HEPES pufferben szuszpendáltuk, amely puffer 0,1 mM EDTA-t tartalmazott (pH 7,4). A centrifugálást és újraszuszpendálást még két alkalommal megismételtük a sejtmembránok mosása érdekében. A membránfehérje mérése után (1 vagy 2 mg fehérje/ml) a membránokat
-70’C-on tároltuk.
A 3H-NMS kötődés ACh gátlása
Míg a közvetlen meghatározás az ACh (aceti1-kolin) kötődést csak a nagy affinitású helyekhez méri, addig az indirekt vizsgálat a hatásokat csak a kis affinitású helyeken határozza meg. Ezt úgy érjük el, hogy 0,2 mM GTP-t használunk a vizsgálathoz. Ebben a meghatározásban a H-NMS egy meghatározott koncentrációját (durván a Kd értéket) az ACh meghatározott koncentrációjának (kb. az IC^q értéknél) távollétében és jelenlétében inkubáljuk, és a vizsgálandó szer három koncentrációjának a hatását vizsgáljuk, szintén
ACh távollétében és jelenlétében.
A csak a 3H-NMS kötődésére gyakorolt hatás számítása a következőképpen történik: a szer jelenlétében történő kötődést a távollétében meghatározott kötődés százalékában fejezzük ki, és, ha a hatás gátló, az ICgQ értéket grafikusan o
becsüljük. A vizsgálat során mérést végzünk a JH-NMS egyetlen nagyon magas koncentrációjánál is (4 nM, kb. a Kd
-31230-szorosa), ami a Bmax (azaz a maximális kötődés) becslését teszi lehetővé. Feltéve, hogy a szer csak alloszterikusan o
hat, és csak a JH-NMS affinitását módosítja, nem gyakorolva hatást a Bmax-ra, a θΗ-NMS affinitása a szer jelenlétében becsülhető, és ezért az alloszterizmus is.
A hideg ACh kötődésére gyakorolt hatást az la), lb) és le) ábrákra utalással magyarázzuk meg. Ezek az ábrák elméleti adatokat, és az alábbiakban leírt transzformációk hatásait mutatják. Az la) és lb) ábrákon a 3H-NMS és a hideg ACh a Kd-értékének megfelelő koncentrációban van jelen; az la) ábrán a szer negatív alloszterikus hatást gyakorol a JH-NMS-re, míg az lb) ábrán pozitív alloszterikus hatást fejt ki a 3H-NMS-re. A bal táblák a vizsgálat során specifikusan kötődött H-NMS mennyiségét mutatják. Ha az ACh affinitását a vizsgálandó anyag csökkenti, amint az az la, ábra és lb) ábra felső tábláján látható, az ACh általi gátlás csökken, azonban a visszanyert beütések száma függeni fog a szernek egyedül a H-NMS kötődésére gyakorolt hatásától is. Az ACh kötődésére gyakorolt hatás kiszámításához az ACh gátló hatását először a saját kontrollja százalékában fejezzük ki, amelyet ACh távollétében mérünk.
Ezután feltételezzük, hogy a részleges gátlás azonos a részleges telítettséggel, és a szer jelenlétében mért gátlást a szer távollétében mért gátlás %-ában fejezzük ki. Ezen transzformációk eredményei a középső táblákon láthatók. Az
ACh-nak a szer jelenlétében mutaott gátlását a szer távollétében mutatott gátlás %-ában kifejezve a szernek a hideg *·· · · «·· • · · · · · · • * · » · ······· ···· ·*·
-313ACh kötődésére gyakorolt hatása ugyanazon a skálán látható, mint amelyen a ®H-NMS-re és a ®H-ACh-ra gyakorolt hatása, és ez általánosan előnyös.
Ha a ®H-NMS alkalmazott koncentrációja a közvetett meghatározásban megközelíti a Kd értéket vagy ennél kisebb, a fentebb leírt transzformáció a szer hatásának kvalitatív és félkvantitatív mérését teszi lehetővé. Ha a ^H-NMS egy nagyobb koncentrációját alkalmazzuk, vagy ha a szer pozitív alloszterikus hatást fejt ki a ^H-NMS-re, akkor ezen transzformáció eredményei félrevezetóek lehetnek. Ezt szemlélteti
O o az le) ábra, ahol a nagy H-NMS koncentráció és a H-NMS-re kifejtett pozitív alloszterikus hatás következtében a szer az ACh kötődésre gátló hatást fejt ki a kontroll gátlás százalékában kifejezve, még akkor is, ha a szer valójában pozitív hatást gyakorol az ACh affinitására. Ezt a gondot csökkenti vagy szünteti meg az ACh affinitásának és így az alloszterizmusnak a becslése. Feltételezzük, hogy az ACh egyetlen affinitási helyhez kötődik, azaz hogy a gátlási görbéjének meredeksége 1, és így a kontroll kötődés gátlási o
százalékából az ICgQ számítható. Ezt az értéket és a H-NMS affinitásának fentebb leírt becsült értékét használjuk az
ACh affinitás kiszámításához. A szer alloszterizmusát a HNMS-re és a hideg ACh-ra vonatkozóan az la)-lc) ábrák jobboldali táblái mutatják.
Az affinitási állandó (pKi) becslése
Ha a szernek a vizsgálatban alkalmazott három koncent• · · · ··· ·· « · · • · · · · · · • · · · · ······· ···· ···
-314rációja megfelelő, és a szer gátló hatást mutat, meg tudjuk becsülni a szer látszólagos kompetitív aktivitását (pKi) a o
H-NMS és a meleg és a hideg ACh vonatkozásában. Az alloszterizmus transzformáció a szer potenciáját a 3H-NMS és hideg ACh koncentrációjától függetlenül mutatja a vizsgálatban, o
és, a hideg ACh esetében a H-NMS kötődésére gyakorolt hatástól függetlenül is, de magábanfoglal valamennyi feltételezést. Mi a görbéről az adatot pICgQ értékként szeretjük leolvasni, és azután alakítjuk át pKi értékké, amelyhez a kompetitív antagonizmus elméletéből levezetett korrekciós faktorokat használunk, ez a korrekció a negatív alloszterikus szerek esetében is alkalmazható [Ehlert, Mól. Pharmacol. 33. 187 (1988)]. Annak érdekében, hogy a 3H-NMS koncentráció befolyását is figyelembe vegyük, a H-NMS-sel kapott pICgQ értékeket pKi értékekké alakítjuk a Cheng-Prussof egyenlet segítségével:
Ki = IC50/([3H-NMS]/Kd + 1)
Az ekvivalens korrekciós tényező a hideg ACh esetében:
Ki = IC5Q/([3H-NMS]/Kd + [ACh]/Ka + 1)
Gyakran nem lehetséges a pICgQ értékeket a görbéről leolvasni, mivel a gátlás nem éri el az 50%-ot (a gyenge szerekkel ez gyakran előfordul), de 50%-os gátlást kaphatunk az al1oszterizmus mérésével, ebben az esetben ezt az értéket a görbéről pKi értékként olvassuk le további transzformálás nélkül.
Nem-lineáris regressziós analízis alkalmazása pKi értékek és gyenge alloszterizumus becslésére
-315Noha a pKi értékek becslése a görbék vizuális vizsgálatával gyors és általában megfelelő, két olyan körülmény van, amely igazolja az időigényesebb görbe-illesztési eljárások alkalmazását. Előszöris világos és mennyiségileg meghatározható gátlási irány van az adatokban, még akkor is, ha a gátlás az 50%-ot nem is éri el. Másodszor, az adatok aspektusa azt sugallhatja, hogy a szer gyenge alloszterikus szerként hat. Ha a szer erős alloszterikus vagy kompetitív gátló, akkor maximálisan 100%-os gátlást okozhat, és a °HNMS-sel szembeni pKi értéknek megközelítőleg azonosnak kell lennie a meleg vagy hideg ACh-val szembeni pKi értékkel. Egy gyenge alloszterikus szer azonban a kötéseknek maximálisan
100-nál kisebb %-át fogja gátolni, és a pKi értékeknek a görbéről való egyszerű leolvasása aláértékeli a valódi pKi értékét. Ezért szükséges, a normál vizsgálati körülmények közötti adatok csekély számá adott, hogy a gátlási görbe meredekségét egységnyire összenyomjuk, és az illesztett becsült értékeket csak akkor fogadjuk el, ha standard hibájuk megfelelően alacsony (kb. 0,3 lóg egység a plCgg-re és a becsült érték 15%-a a maximális gátlásra vonatkozóan). Ha a %-os gátlási adatokat illesztettük, akkor a korrekciós tényezőt használjuk a pICgQ értékek pKi értékekké történő konvertálására.
Eljárás
A membránokat (10 pg fehérje) 30’C-on, 2 órán át 1,12 ml (3H-NMS) vagy 0,25 ml (3H-ACh) jelenlétében pufferben • · ·
-316inkubáljuk, amely 20 mM HEPES-t + 100 mM NaCl-ot + 10 mM MgClg-t (+0,2 mM GTP-t a 2H-NMS vizsgálatokban) tartalmaz, pH-ja 7,4. A kötődött radioligandumokat 0,1%-os polietiléniminbe áztatott Whatman GF/B üvegszálas szűrőkön át történő szűréssel összegyűjtjük, ehhez 30-helyes Brandel sejtösszegyűjtőt használunk, és a radioaktivitást folyadék szcintillációs számlálással mérjük. A nem-specifikus kötődést 1 μΜ QNB jelenlétében határozzuk meg.
Tervezés és analízis
A 2h-NMS vizsgálathoz 0,2 mM GTP-t és kb. 4 és 0,14 nM 2H-NMS koncentrációkat használtunk. Az ACh fix koncentrációja 30 μΜ. A teljes és nem-specifikus kötődéseket 4 nM 2H-NMS-sel mértük, hogy a Bmax~ot becsülni tudjuk. 0,15 nM ^H-NMS-t használva a kötődést ACh távollétében és jelenlétében önmagában, és négy szer 3-3 koncentrációjának jelenlétében, és a nem-specifikus kötődést csak QNB jelenlétében q
mértük. Minden pontot kétszeres ismétlésben (a 0,15 nM °HNMS-t önmagában négyszeres ismétlésben) mértünk.
Az adatokat a fentebb leírt módon analizáltuk, és a
Minitab programm alkalmazásával görbéket szerkesztettünk. Ahol lehetséges volt, az IC^q értékeket a görbék alapján vizuálisan becsültük.
Néhány találmány szerinti vegyületetre vonatkozó eredményt a Hatás táblázatban foglaltunk össze. Minden vegyületet 3 pg/ml koncentrációban vizsgáltunk.
-317Hatás táblázat
A vegyület példaszáma Az ACh kötődésére gyakorolt hatás
5 2,62
7 3,55
8 3,46
14 3,89
15 2,42
17 2,50
23 2,72
37 2,09
46 2,21
61 2,11
77 3,69
83 2,08
84 3,30
91 2,76
97 4,97
116 3,99
132 2,68
134 3,40
136 2,36
141 3,81
143 5,36
• ·· ·
-318Hatás táblázat (folytatás)
A vegyület példaszáma Az ACh kötődésére gyakorolt hatás
145 5,27
149 6,49
152 2,02
165 2,24
172 2,59
176 2,08
180 5,02
182 2,57
190 4,78
200 3,59
202 2,66
206 2,13
210 2,03
212 4,93
214 4,34
217 3,99
218 4,91
229 5,79
231 3,78
233 2,26
235 2,82
-319-

Claims (9)

Szabadalmi igénypontok:
1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport.
44. A 42. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben E jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, olyan 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az aralkilcsoportok és legalább egy β helyettesítővel helyettesített aralkilcsoportok közül választott helyettesítővei helyettesített, 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport vagy helyettesített 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport,
-335amely legalább egy, az aralkilcsoportok és legalább egy 0 helyettesítővel helyettesített aralkilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített.
45. A 42. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben E jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az aralkilcsoportok és legalább egy β helyettesítővei helyettesített aralkilcsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített, vagy 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport.
46. A 42. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben E jelentése közvetlen vegyértékkötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport.
47. Az előző igénypontok bármelyike szerint vegyület demencia kezelésére való alkalmazásra.
48. Az 1-46. igénypontok bármelyike szerinti vegyület
Alzheimer-kór és/vagy delírium kezelésére való alkalmazásra.
49. Az 1-46. igénypontok bármelyike szerinti vegyület a központi idegrendszer szedálására való alkalmazásra.
50. Az 1-46. igénypontok bármelyike szerinti vegyület
Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
e *»>
···· ··· 999«
-33651. [9-Benzil-4-metil-l-( izopropil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-Benzil-4-metil-l-(n-propil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-benzil-4-metil-l-(izobutil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-benzil-4-metil-1-(metil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
[9-benzil-4-metil-l-(benzil-tio)-karbazol-2-il]-ecetsav;
(9-benzil-4-metil-l-izopropoxi-karbazol-2-il)-ecetsav; [9-benzil-4-metil-1-(n-propoxi)-karbazol-2-ilJ - ecetsav; (9-benzil-4-metil-l-izobutoxi-karbazol-2-il)-ecetsav;
(9-benzil-4-metil-l-metoxi-karbazol-2-il)-ecetsav;
1-3 szénatomos, arilrésze a fentebb meghatározott.
29. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben az aralkilcsoportok helyettesitetlenek vagy legalább egy, a halogénatomok és nitrocsoportok közül választott helyettesítővel helyettesítettek.
30. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Y7, Y2 és Y4 jelentése hidrogénatom;
Y3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -(O)p-B^-T3 általános képletű csoport, amelyben T1 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport, • · · · · · · « · · · · ······· ···· · · ·
-329βΐ jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott a’ helyettesítővel helyettesített, és p értéke 0 vagy 1;
r! jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesitett aralkilcsoport vagy -B -COOH általános képletű csoport, amelyben B jelentese 1-4 szenatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy egy aminocsoporttal vagy védett aminocsoporttal helyettesített; r2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport vagy helyettesített aralkilcsoport;
vagy r! és r2 együtt (Id) általános képletű csoportot jelent [a képletben
R® jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R? jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -B®-T^ általános képletű csoport, amelyben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és
B^ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy helyettesítővel helyettesített;
-330• · · · · · · • · · · · · · • · · · · ······ · · · · ··· jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; és q 7 amikor R jelentése alkil-tio-csoport, R és R2 együtt laktoncsoportot jelent;
vagy p q
R és Ra együtt oxocsoportot jelent];
vagy
R4 és R2 együtt egy (le) általános képletű csoportot jelent [a képletben r!0 jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy -(Ο)ρ-Β4-Τ^ általános képletű csoport, ebben jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B4 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy Ύ helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti];
vagy
R4 és R2 együtt (Ic) általános képletű csoportot jelent [amelyben
R44 jelentése 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport vagy egy (O)p-B4-T^ általános képletű csoport, amelyben
T2 , B4 és p jelentése a fenti;
-331és rI® azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; és
X jelentése metiléncsoport, >NH vagy >N- csoport];
R3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; és az a’ helyettesítők hidroxilcsoportok, arilcsoportok és aralkilcsoportok; a γ helyettesítők hidroxilcsoportok, halogénatomok és arilcsoportok;
és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
31. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R^ jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom;
vagy
Rl és R2 együtt (If) képletű csoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, aralkilcsoport, olyan aralkilcsoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározott e helyettesítővel helyettesített, vagy aromás acilcsoport; yl jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy egy -E-COOH általános képletű csoport;
Y2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport vagy egy -E-COOH vagy -E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése tetrazolilcsoport ;
Y3 jelentése -E-COOH vagy -E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése a fenti;
• · · · · ······· ···· ···
-332Y4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és
E jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, az alábbiakban meghatározott helyettesítővel helyettesített, vagy 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, amely legalább egy, az alábbiakban meghatározottT ’ helyettesítővei helyettesített;
e helyettesítők halogénatomok és nitrocsoportok;
helyettesítők hidroxilcsoportok, aralkilcsoportok és helyettesített aralkilcsoportok;
és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
32. A 31. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R4 és R2 együtt (If) általános képletű csoportot jelent.
33. A 31. vagy 32. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben RJ jelentése aralkilcsoport, olyan aralkilcsoport, amely egy vagy több, az alábbiakban meghatározott 0 helyettesítővei helyettesített, vagy aromás acilcsoport;
0 helyettesítők halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok, védett aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok,
1 2 vegyület, amennyiben megfelelő, amelyben R és R együtt (Ib) általános képletű csoportot jelent.
23. A 22. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben rIO, rH, rI3 és azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport vagy egy -(O)p-B^-T® általános képletű csoport.
24. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R jelentese aralkilcsoport.
25. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R3 jelentése benzil- vagy fenetilcsoport.
26. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R3 jelentése benzil- vagy feneti1 csoport, amely legalább egy, a halogénatomok és nitrocsoportok közül választott helyettesítővel helyettesített.
27. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R3 jelentése benzilcsoport.
-32828. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben az arilcsoportot 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok és olyan 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok közül választjuk, amelyek legalább egy 0 helyettesítővel helyettesítettek, β helyettesítők:
halogénatomok, nitrocsoportok, hidroxilcsoportok, aminocsoportok, védett aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, karboxilcsoportok, karboxamidcsoportok és aralkoxicsoportok, ahol az aralkilcsoport alkilrésze
1 9
Y es Y együtt ketocsoportot jelenthet.
18. A 17. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az γΐ, Y3 , Y3, Y^ és az R helyettesítőkből álló csoport bármelyik tagja, amennyiben másképp nem határozzuk meg, és megfelelő, azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport.
19. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R^ és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport.
20. A 19. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben r! és R3 másikának a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport.
-32721. A 19. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben r! és R3 másikának a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
22. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti olyan
1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott a helyettesítővel helyettesített, és p értéke 0 vagy 1;
·♦ ·
-320r! és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport, helyettesített aralkilcsoport, oxazolilcsoport, helyettesített oxazolilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(A)p-B2-T2 általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom vagy kénatom,
T2 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B2 jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy az aminocsoportok, védett aminocsoportok, hidroxilcsoportok, védett hidroxilcsoportok, oxazolilcsoportok és helyettesített oxazolilcsoportok közül választott egy vagy több helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti; és r! és R2 másikának a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, helyettesített arilcsoport, aralkilcsoport vagy helyettesített aralkilcsoport ;
vagy r! és R2 együtt (la) általános képletű csoportot jelent, [a képletben
R^ és R^ ’ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
•β ··«· ·· · « « » * • · · · · · · · • ·«· · · · • · · · «
-321R8 és > azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egy -(0)p-(CHg)n~T3 általános képletű csoport, amelyben T3 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, és p értéke a fenti;
fi '
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
rt
R jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B3-T4 általános képletű csoport, amelyben
T4 jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilesöpört, és
B3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesitetlen vagy legalább egy <£ helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti;
R° jelentése hidrogénatom;
vagy amikor R9 jelentés 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, R7 és R8 együtt laktoncsoportot jelent
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
-322» ·«· · · « • · a · · tut ·· ·*·· ·♦· vagy
R3 és együtt oxocsoportot jelent]; vagy
Ra és R^ együtt egy (Ib) általános képletű csoportot alkot [a képletben rIO, rH, rI3 és r!3 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szülfonamidcsoport, vagy egy -(O)p-B^-T^ általános képletű csoport, ebben
T° jelentése karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazol ilcsoport ,
B^ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy cc helyettesítővel helyettesített, és p értéke a fenti];
vagy r! és R3 együtt egy (Ic) általános képletű csoportot jelent [a képletben r!4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil··»♦ • » * 4 ·« • * · * · • · · b ·«· **«« «««
-323csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy (O)p-B4-T® általános képletű csoport, ebben , B4 és p jelentése a fenti; r!5 és Rí8 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport;
X jelentése metiléncsoport, >NH csoport vagy >Ncsoport, és
W jelentése metiléncsoport, kénatom vagy egy >S-(O)q általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy W és X legalább egyikének a jelentése metiléncsoport];
R3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; és az cc helyettesítők: hidroxilcsoportok, arilcsoportok, aralkilcsoportok és helyettesített aralkilcsoportok;
és gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
1. (I) általános képletű vegyület, a képletben
Y4, Y2, Y2 és Y4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ketocsoporttal vagy legalább egy, a későbbiekben meghatározott cc helyettesítővel helyettesített, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B4-T4 általános képletű csoport, ebben
T4 jelentése karboxilcsoport, tiokarboxilcsoport, ditiokarboxilcsoport, védett karboxilcsoport, védett tiokarboxilcsoport, védett ditiokarboxilcsoport, szulfonamidcsoport, védett szulfonamidcsoport vagy tetrazolilcsoport,
B4 jelentése közvetlen vegyértékkötés,
2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, karboxilcsoportok, karboxamidcsoportok és araikoxlesöpörtök.
34. A 33. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
-333R2 jelentése aralkilcsoport, vagy olyan aralkilcsoport, amely egy vagy több 0 helyettesítővel helyettesített.
35. A 33. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R2 jelentése benzilcsoport vagy olyan benzilcsoport, amely egy vagy több 0 helyettesítővel helyettesített.
36. A 31-35. igénypontok bármlyike szerinti olyan vegyület, amelyben jelentése hidrogénatom, -E-COOH általános képletű csoport vagy -E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése tetrazolilcsoport.
37. A 36. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Y1 jelentése hidrogénatom.
38. A 31-37. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben Y2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -E-COOH általános képletű csoport vagy
-E-Tet általános képletű csoport, amelyben Tét jelentése tetrazolilcsoport.
39. A 38. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Y2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport
40. A 31-39. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben Y^ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
-33441. A 40. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
42. A 31-41. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben E jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy cr’ helyettesítővel helyettesített, 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport vagy helyettesített 1-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport, amely legalább egy cf’ helyettesítővel helyettesített, az cf’ helyettesítőket aralkilcsoportok és helyettesített aralkilcsoportok közül választjuk, amelyek legalább egy 0 helyettesítővel helyettesítettek .
43. A 42. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
E jelentése közvetlen vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport, helyettesített 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy cc ’ helyettesítővel helyettesített, vagy
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben W jelentése metiléncsoport vagy kénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben , Y2 , Y3 és Y4 legalább egyikének a jelentése ·«*« ·· ·»·· • · · « * ·· • · <« · « · • · · · · ···« ··· ···» »»·
-324karboxilcsoport, szulfonamidcsoport vagy -(O)p-B^-T^ általános képletű csoport.
4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Y*, Y2 , Y3 és Y^ legalább egyikének a jelentése egy -(O)p-B^-T^ általános képletű csoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan
19 x vegyület, amelyben R1 és R4 legalább egyikének a jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport vagy egy (Α,ρ-Βώ-Τώ általános képletű csoport.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R? jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport vagy egy -(O)p-B3-T^ általános képletű csoport.
γ
7. A 6. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R jelentése egy -(O^,-B3-T^ általános képletű csoport.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R^®, R^^, R^·2 és R^3 legalább egyikének a jelentése karboxi1csöpört, szulfonamidcsoport vagy egy -(Ο)ρ-Β^-Τθ általános képletű csoport.
9. A 8. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben rIO, rH, R^2 és R^3 legalább egyikének a jelentése egy —(Ο)ρ-Β^-Τθ általános képletű csoport.
-32510. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben jelentése karboxilcsoport, szulfonamidcsoport vagy egy -(O)-p-B^-T® általános képletű csoport.
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben A jelentése oxigénatom.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben jelentése karboxilcsoport, tiokarboxilcsoport, ditiokarboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben legalább egy T helyettesítő jelentése karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben és B3 vagy B^ jelentése, ahol jelen van, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy aralkilcsoporttal helyettesített .
15. A 14. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkiléncsoport 1 vagy 2 szénatomos.
16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0.
17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan
-326vegyület, amelyben az Y^ , Y3, Y3 , Y^ és az R helyettesítőkből álló csoport bármelyik tagja, amennyiben másképp nem határozzuk meg, és megfelelő, azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aralkil-oxi-csoport vagy aralkil-tio-csoport, és
[9-benzil-4-metil-l-(benzil-oxi)-karbazol-2-il]-ecetsav.
i-
HU9700248A 1994-07-27 1995-07-27 Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek HUT76923A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9415175A GB9415175D0 (en) 1994-07-27 1994-07-27 Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic use
GB9423948A GB9423948D0 (en) 1994-11-25 1994-11-25 Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76923A true HUT76923A (hu) 1998-01-28

Family

ID=26305347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700248A HUT76923A (hu) 1994-07-27 1995-07-27 Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5877199A (hu)
EP (1) EP0804416A1 (hu)
KR (1) KR970704687A (hu)
CN (1) CN1166169A (hu)
AU (1) AU686426B2 (hu)
CA (1) CA2196046A1 (hu)
CZ (1) CZ24197A3 (hu)
FI (1) FI970328A (hu)
HU (1) HUT76923A (hu)
MX (1) MX9700696A (hu)
NO (1) NO970308L (hu)
NZ (1) NZ290199A (hu)
RU (1) RU2152385C1 (hu)
WO (1) WO1996003377A1 (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0820441B1 (en) * 1995-04-10 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
AU4400597A (en) * 1996-10-08 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US6548296B1 (en) 1997-07-23 2003-04-15 Roche Diagnostics Gmbh Methods for identifying human cell lines useful for endogenous gene activation, isolated human lines identified thereby, and uses thereof
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ506260A (en) * 1998-02-23 2003-05-30 Univ South Alabama Indole-3-propionic acids, salts and esters thereof used as medicaments
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924962D0 (en) * 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE362468T1 (de) 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
ATE406371T1 (de) 2000-11-02 2008-09-15 Us Gov Health & Human Serv Wirkstoffe für die verminderung von amyloid precursor protein und die behandlung von schwachsinn, und deren verfahren der verwendung
DE10164564B4 (de) * 2001-12-14 2007-05-16 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
BR0314721A (pt) 2002-10-23 2005-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Compostos tricìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os
DE602004020332D1 (de) 2003-04-11 2009-05-14 Glenmark Pharmaceuticals Sa Neue heterozyklische verbindungen, die sich für die behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen eignen: verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
JP2007502251A (ja) * 2003-08-15 2007-02-08 ユニヴェルシテ・ラヴァル ２位官能化及び２，７位二官能化カルバゾール類のモノマー類、オリゴマー類、及びポリマー類
JP4908215B2 (ja) * 2003-09-12 2012-04-04 エリクサー ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 疾患の治療法
US20060074124A1 (en) * 2003-09-12 2006-04-06 Andrew Napper Methods of treating a disorder
CA2570363A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2006011024A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE534646T1 (de) 2004-10-29 2011-12-15 Zeria Pharm Co Ltd Carbazolderivat, solvat davon und pharmazeutisch unbedenkliches salz davon
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
MX2007007345A (es) 2004-12-17 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos.
US8097623B2 (en) 2005-01-19 2012-01-17 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
GB2422828A (en) * 2005-02-03 2006-08-09 Hunter Fleming Ltd Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
JP5990106B2 (ja) 2011-01-28 2016-09-07 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
CN103159934B (zh) * 2011-12-13 2016-01-13 海洋王照明科技股份有限公司 含并噻唑单元的聚合物及其制备方法和太阳能电池器件
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
CN104530007A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 湖南大学 一种单取代咔唑硫醚化合物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1675478A (en) * 1924-01-24 1928-07-03 Grasselli Dyestuff Corp Dyestuff intermediates
US3687969A (en) * 1970-06-02 1972-08-29 Sterling Drug Inc 9-aroyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3,3-dicarboxylic acids
DE2337154C2 (de) * 1973-07-18 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue Carbazolderivate
US4178289A (en) * 1978-06-26 1979-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Carbazole acetic acid derivatives
US4988820A (en) * 1986-02-21 1991-01-29 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano(1,2-B) indole-sulponamides
US5200419A (en) * 1990-05-21 1993-04-06 Warner-Lambert Company Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
TW239127B (hu) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
JPH06298732A (ja) * 1993-02-16 1994-10-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1166169A (zh) 1997-11-26
FI970328A0 (fi) 1997-01-27
AU686426B2 (en) 1998-02-05
NZ290199A (en) 1999-06-29
RU2152385C1 (ru) 2000-07-10
CZ24197A3 (en) 1997-08-13
KR970704687A (ko) 1997-09-06
US5877199A (en) 1999-03-02
CA2196046A1 (en) 1996-02-08
WO1996003377A1 (en) 1996-02-08
NO970308D0 (no) 1997-01-24
MX9700696A (es) 1997-04-30
EP0804416A1 (en) 1997-11-05
NO970308L (no) 1997-03-25
FI970328A (fi) 1997-03-27
AU3086695A (en) 1996-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76923A (hu) Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
JPH10503488A (ja) 複素環化合物、その製造及びその治療的用途
US6610708B1 (en) Cyclic amino compounds
CA2195845A1 (en) 1,2-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6673804B1 (en) Sulfonamide derivatives
TW200401770A (en) Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
HU224225B1 (hu) Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
HU225778B1 (en) Benzimidazol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2009534471A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン
JP2002284686A (ja) スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物
EP2192116A1 (en) Indazole acrylic acid amide compound
US5556864A (en) α-ω-diarylalkane compounds serotonin-2 receptor agonists
JP2009019013A (ja) 新規ヘテロアリールピペリジン誘導体
CA2310046A1 (en) Pyridylpyrrole derivatives
US6265418B1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
JP2000319250A (ja) スルホンアミド誘導体
JPH11310570A (ja) 環状アミノ化合物
JP2001163786A (ja) スルホンアミド誘導体を含有する酵素阻害剤
US8420654B2 (en) 1,5-Diphenyl-pyrrolidin-2-one compounds as CB-1 ligands
JP2001163885A (ja) スルホンアミド誘導体
ES2620520T3 (es) Derivados de aril-heterociclo pesticidas
JPH11209377A (ja) ピリジルピロール誘導体
TW200403232A (en) Medicinal compounds substituted with bicyclical amino groups
CZ20001733A3 (cs) Pyridylpyrrolové deriváty
CZ20003626A3 (cs) Sulfonamidové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal